SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

El sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) participa de manera importante en la

fisiopatología de la hipertensión, la insuficiencia cardiaca congestiva, el infarto de miocardio y la
nefropatía diabética.

Elementos del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA).

El sistema yuxtaglomerular tiene 3 componentes: la
macula densa del túbulo contorneado distal, las células
yuxtaglomerulares de la arteriola aferente y las células
mesangiales extraglomerulares.

Las células de la macula densa vigilan el volumen del

filtrado glomerular y los niveles de sodio. Si la
concentración de sodio es menor del umbral específico,
las células de la macula densa hacen lo siguiente:

 Provocan la dilatación de las arteriolas glomerulares

aferentes para incrementar el flujo sanguíneo al
glomérulo.
 Inducen a las células yuxtaglomerulares a liberar la
enzima renina a la circulación.

Renina.
Es una enzima proteica que se sintetiza como una preproenzima que se procesan a prorrenina la cual
se activa para producir la renina activa; Tanto la prorrenina como renina se almacena en las células
yuxtaglomerulares que yacen en las paredes de las arteriolas aferentes, proximales a los glomérulos.

Su secreción está regulada por 3 mecanismos que son:

a. La vía de la macula densa. Aumentos en el flujo de NaCl a través de la mácula densa inhibe la
liberación de renina, la disminución en el flujo de NaCl estimula la liberación de renina. La
adenosina y prostaglandinas median la vía de la macula densa; la primera es liberada cuando el
transporte de NaCl aumenta, y las ultimas se libera cuando el transporte de NaCl disminuye.
b. Vía del barorreceptor intrarrenal. Aumentos y disminuciones en la presión arterial en los vasos
preglomerulares inhiben y estimulan la liberación de renina, respectivamente.
c. La vía del sistema nervioso simpático. Es mediada por la liberación de noradrenalina de los
nervios simpáticos postganglionares; activación de los receptores beta1 en las células
yuxtaglomerulares aumenta la secreción de renina.

La renina actúa enzimáticamente sobre otra proteína plasmática, una globulina el angiotensinógeno
(sustrato de renina). La renina persiste en la sangre durante unos 15 minutos y continúa provocando
la formación de angiotensina I.

El angiotensinógeno es una glucoproteína globular abundante, se sintetiza de manera primaria en el

hígado, aunque el mRNA que codifica para la proteína también es abundante en la grasa, algunas
regiones del sistema nervioso central y los riñones. Diversas hormonas estimulan su síntesis, entre
ellas glucocorticoides, hormona tiroidea y la angiotensina II misma.

La angiotensina II es una sustancia vasoconstrictora muy potente que también afecta a la función
circulatoria de otras maneras. No obstante, persiste en sangre solo durante 1-2 minutos porque se
inactiva rápidamente por muchas enzimas tisulares y sanguíneas que conocen colectivamente como
angiotensinasas. También influye en la corteza suprarrenal para que libere aldosterona, una hormona
que actúa sobre todo en las células de los túbulos contorneados distales para incrementar su
resorción de iones sodio y cloruro.

La angiotensina I presenta menos del 1% de la potencia de la angiotensina II sobre musculo liso,

corazón y corteza suprarrenal; por lo que se dice que es inactiva. La angiotensina III, también
denominada [des-Asp1] angiotensina II o angiotensina (2-8), puede formarse por el efecto de la
aminopeptidasa sobre la angiotensina II, o por el de la ECA sobre la [des-Asp1] angiotensina I.

La angiotensina III y la II causan efectos cualitativamente similares. La angiotensina II es casi igual de

potente que la III en la estimulación de la secreción de aldosterona; sin embargo, la angiotensina III
solo tiene 10 y 25% de la potencia de la II para aumentar la presión arterial y estimular la medula
suprarrenal, respectivamente.

La angiotensina (1-7) se forma por múltiples vías. La angiotensina I puede metabolizarse en

angiotensina (1-7) por la metaloendopeptidasa 24.15, endopeptidasa 24.11 y prolilendopeptidasa
24.26. La angiotensina II puede convertirse en angiotensina (1-7) por la prolilcarboxipeptidasa. La
ECA2 convierte la angiotensina I en angiotensina (1-9) y la angiotensina II en angiotensina (1-7).

El perfil farmacológico de la angiotensina (1-7) es diferente de la angiotensina II ya que genera la

liberación de vasopresina, estimula la biosíntesis de prostaglandina, despierta respuestas depresoras
cuando se microinyecta en ciertos núcleos del tallo encefálico, dilata algunos vasos sanguíneos y
ejerce una acción natriurética en los riñones. La angiotensina (1-7) también inhibe la proliferación de
células de musculo liso vascular. Efectos que se pueden mediar por receptor especifico de
angiotensina.
La angiotensina (3-8), también denominada angiotensina IV, es otro péptido de angiotensina más
activo biológicamente. En varios tejidos se detectan posibles receptores de angiotensina (3-8) y el
péptido estimula la expresión del inhibidor del activador de plasminógeno I en células endoteliales y
tubulares proximales, aunque en las células del músculo liso vascular y en los cardiomiocitos la
angiotensina II, en lugar del angiotensinógeno (3-8), media el aumento de expresión del inhibidor del
activador de plasminógeno 1.

Receptores de Angiotensina.
Los efectos de las angiotensinas se ejercen a través de receptores heptahelicoidales específicos
acoplados a proteína G. Los dos subtipos de receptores de angiotensina se designan en la actualidad
AT1 y AT2. Casi todos los efectos biológicos conocidos de la angiotensina II son mediados por el
receptor AT1.

El tipo AT1 es un receptor de membrana acoplado a proteínas G, y cuyos segundos mensajeros varían
generalmente. Tras unirse con la Angiotensina II, el receptor AT1 se acopla a proteínas del subtipo
Gq, que activa la fosfolipasa C, la cual induce incrementos de inositol trifosfato (IP3) y de diacilglicerol
(DAG) que causan un aumento del calcio intracelular, este último mediante la activación de la
proteincinasa C (PKC).
En otras células, como la renal o la hepática, el receptor AT1 se acopla a proteínas del subtipo Gi, que
actúa inhibiendo la adenilatociclasa y, por lo tanto, reduciendo el AMPc.
El receptor AT1 está altamente expresado en hígado, riñón, aorta, útero, ovario, bazo, pulmón,
glándula suprarrenal, glándula hipófisis y cerebro.

El receptor del tipo AT2 es también un receptor de membrana, pero se desconoce si está acoplado a
proteínas y cuáles son sus segundos mensajeros. Su función es desconocida y se ha implicado en el
crecimiento y desarrollo dada su amplia distribución en tejidos fetales, en vasodilatación, apoptosis y
efectos antioxidantes.

Funciones y efectos del SRAA.

La importancia de este sistema está en la regulación de la presión arterial tanto a corto como a largo
plazo. Cambios moderados de las concentraciones plasmáticas de angiotensina II incrementan de
manera aguda la presión arterial; desde el punto de vista molar la angiotensina II es unas 40 veces
más potente que la noradrenalina.
 Angiotensina II

Resistencia Función Estructura

periférica renal cardiovascular
alterada alterada alterada
Mecanismos

1. Vasoconstricción directa. 1. Efecto directo para 1. Efectos no mediados por

2. Aumento de la
neurotransmisión
noradrenérgica periférica:
 Incremento de la
liberación de NE.
 Disminución de la
recaptación de NE.
 Incrementar la capacidad
de respuesta vascular.
3. Aumento de la actividad
simpática.
4. Liberación de
catecolaminas.
aumentar la resorción de
Na.
2. Liberación de aldosterona
a partir de la corteza
suprarrenal.
3. Hemodinámica renal
alterada:
 Vasoconstricción renal
directa.
 Incremento de la
neurotransmisión
noradrenérgica en
riñones.
 Aumento del tono
simpático renal.
factores hemodinámicos:
 Expresión aumentada de
protooncogenes.
 Incremento de la
producción de factores
de crecimiento.
 Aumento de la síntesis
de proteína matriz
extracelular.
2. Efectos mediados por
factores hemodinámicos:
 Aumento de la poscarga.
 Aumento de la tensión
de la pared vascular.

Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECA).

La angiotensina II en sí tiene utilidad limitada en el tratamiento y no está disponible para uso
terapéutico. En su lugar el interés clínico se enfoca en los inhibidores del SRAA.

Propiedades farmacológicas clínicas IECA.

Se han sintetizados muchos inhibidores de la ECA, que pueden clasificarse en tres grupos amplios con
base a la estructura química:
En la actualidad hay muchos IECA y se diferencian por:
• Potencia.
• Inhibición directa o indirecta.
• Farmacocinética.
No se puede decir cual es el mejor porque todos tienen sus pro y sus contras.
• Vía de administración: oral.
• La presencia de alimento puede reducir la biodisponibilidad.
• A excepción del fosinoprilo y el espiraprilo, todos los IECA se eliminan por la vía renal.

Captoprilo (Capoten).
E.S: Captopril Normon.
• Potente inhibidor de la ECA.
• Absorción: rápida por vía oral, proporciona 75% de biodisponibilidad.
• C.P máxima: 1 hora. Semivida: 2 horas.
• Eliminación: orina, 40-50% intacto.
• Presentación: comprimido.
• Concentración: 25 y 50 mg.
• Dosis:
 ICC: 6.25 a 150 mg 2-3 veces/día.
 HTA: 6.25 mg 3 veces/día o 25 mg 2 veces/día.
• No dosis mayores a 150 mg al día.
• Dar 1 hora antes de las comidas.

Enalaprilo (Vasotec).
E.S: Corvo, Nor-prilat o Enalapril Normon
• Profármaco que sufre hidrólisis por esterasas en hígado para producir enalaprilato.
• Absorción: con rapidez por vía oral, con biodisponibilidad de 60%.
• C.P máxima: antes de 1 hora, pero enalaprilato 3-4 horas.
• Semivida de enalaprilato 1.3 horas, pero enlazado con la ECA 11h.
• Eliminación: vía renal.
• Presentación: comprimidos o tabletas.
• Concentración: 5, 10, 20 mg.
• Dosis: 2.5 a 40 mg/día, en dosis única.
• En el inicio de tratamiento para ICC 2.5 mg en HTA 5 mg.
• Dosis inicial en HT que pierden agua o Na, uso diuréticos, ICC 2.5 mg.

Aplicaciones terapéuticas de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y resumen

clínico.
Los fármacos que interfieren en el sistema renina – angiotensina tienen importancia en el
tratamiento de la principal causa de mortalidad en las sociedades modernas: enfermedad
cardiovascular.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en hipertensión.

La inhibición de la ECA disminuye la resistencia vascular periférica y las presiones arteriales media,
diastólica y sistólica en diversos estados de hipertensión.
Los inhibidores de la ECA solos normalizan la presión arterial en alrededor del 50% de los pacientes
con hipertensión leve a moderada. En 90% de los enfermos con hipertensión leve a moderada, la
hipertensión se controlara mediante la combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueador de
los canales del Ca, un bloqueador de los receptores adrenérgicos β, o un diurético. Los diuréticos en
particular aumentan la respuesta antihipertensiva a los inhibidores de la ECA al hacer que la presión
arterial se torne dependiente de renina.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en la disfunción sistólica del ventrículo

izquierdo.
La disfunción sistólica del ventrículo izquierdo varía desde reducción asintomática y moderada del
rendimiento sistólico hasta deterioro grave de la función sistólica de dicho ventrículo con
insuficiencia cardiaca congestiva grado IV de la clasificación de New York Heart Association.

Ahora está claro que, a menos que este contraindicado, deben suministrarse inhibidores de la ECA a
todo paciente con alteraciones de la función sistólica del ventrículo izquierdo, independiente de si
presenta o no síntomas de insuficiencia cardiaca manifiesta.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en el infarto agudo del miocardio.

Diversos estudios han aportado pruebas convincentes de que los inhibidores de ECA disminuyen la
mortalidad global si el tratamiento se comienza en periodo muy cercano al infarto (antes y después).
Los efectos beneficiosos de los inhibidores mencionados en el infarto agudo del miocardio son
particularmente importantes en sujetos hipertensos y en diabéticos. Habrá que usar de inmediato en
la fase aguda del infarto del miocardio inhibidores de ECA junto con aspirina, trombolíticos y
antagonistas de receptores β adrenérgicos, salvo que estén contraindicados como es el caso de
choque cardiogénico o hipotensión profunda. En personas de alto riesgo por ejemplo un infarto o
disminución sistólica ventricular, habrá que continuar por largo tiempo el uso de los inhibidores
mencionados.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en la insuficiencia renal crónica.

La diabetes es el trastorno que origina en un 33% todas las nefropatías en etapa terminal. Está
demostrado que personas con diabetes tipo I y nefropatía diabética, el captopril evita o retrasa la
aparición de la nefropatía. Los efectos nefroprotectores de los inhibidores de ECA de los
bloqueadores de canales de calcio en diabetes pudieran ser adictivos.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en crisis renales por esclerodermia

Antes de la utilización de inhibidores de la ECA, los pacientes con crisis renales por esclerodermia
fallecían en el transcurso de varias semanas, en algunos estudios observacionales pequeños se ha
sugerido que el captopril mejoro mucho este pronóstico.
Efectos Adversos de los Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina.

Interacciones Farmacológicas.
• Antiácidos = disminuye la absorción y Biodisponibilidad del farmaco
• Capsaicina = Aumenta la Tos.
• AINES = disminuye la respuesta antihipertensiva.
• Diuréticos ahorradores de K así como los complementos de K exacerban la hiperpotasemia
inducida por IECA.
• IECA aumentan las concentraciónes de digoxina y litio lo que aumenta la hipersensibilidad
al alopurinol.

Antagonistas no péptidos de los receptores de Angiotensina II (ARA II).

Los bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARA II), que se utilizan en seres humanos, se ligan al
receptor AT1 con gran afinidad y muestran una selectividad por dicho receptor mayor de 10,000
veces, que para el receptor AT2. Los límites de afinidad del receptor de AT1 por ARA II son
candesartán = omesartán > irbesartán = eprosartán > telmisartán = valsartán = EXP 3174 (metabolito
activo de losartán) > losartán. La unión de ARII al receptor AT1 es competitiva, pero la inhibición de
ARA II de las respuestas biológicas a la angiotensina II suelen ser insalvables; es decir, es imposible
restaurar la respuesta máxima a la angiotensina II en presencia de ARA II, sea cual sea la
concentración de dicha angiotensina que se agrega al preparado experimental. De los ARA II
disponibles hoy en día, el candesartán ocupa el lugar predominante como supresor de la respuesta
máxima a la angiotensina II, en tanto que es menor el bloqueo “insalvable” por acción de irbesartán,
eprosartán, telmisartán y valsartán.
Los bloqueadores del receptor de angiotensina inhiben in vitro e in vivo de manera potente y
selectiva casi todos los efectos biológicos de la angiotensina II, incluidos los inducidos por ella: 1)
contracción del músculo de fibra lisa de vasos, 2) respuestas presoras rápidas, 3) respuestas presoras
lentas, 4) sed, 5) liberación de vasopresina, 6) secreción de aldosterona, 7) liberación de
catecolaminas suprarrenales, 8) intensificación de la neurotransmisión noradrenérgica, 9)
intensificación del tono simpático, 10) cambios en la función renal y 11) hipertrofia e hiperplasia de
células.

La biodisponibilidad de los ARA II recién ingeridos por lo común es pequeña (< 50%; excepto el
irbesartán [70%] y su unión con proteínas es grande [90%])

Prototipo
Cilexetilo de candesartán. (Atacand). El cilexetilo de candesartán es un profármaco éster
inactivo, que se hidroliza completamente hasta su forma activa de candesartán, durante la
absorción desde el tubo digestivo. Tres a cuatro horas después de la ingestión del fármaco se
alcanzan en plasma niveles máximos, y la semivida plasmática es de unas 9 h. La desaparición
del candesartán desde el plasma se debe a la eliminación por riñones (33%) y a la excreción
por la bilis (67%). Su depuración desde el plasma es modificada por la insuficiencia renal, pero
no por la insuficiencia hepática leve o moderada. El cilexetilo de candesartán debe
administrarse por vía oral una o dos veces al día, con una dosis total diaria de 4 a 32
miligramos.

Irbesartán (AVAPRO). En promedio, 1.5 a 2 h después de la ingestión del irbesartán se

alcanzan valores máximos en plasma, y la semivida plasmática va de 11 a 15 h. el fármaco se
metaboliza en parte hasta un conjugado glucoronido, y el compuesto original y el conjugado
se eliminan por riñones (20%) y se excretan por la bilis (80%). La desaparición del irbesartán
desde el plasma no se altera por insuficiencia renal o hepática leve o moderada. Su posología
ingerible es de 150 a 300 mg una vez al día.

Losartán (COZAAR). En promedio, 14 % de una dosis de losartán ingerido se transforma en el

metabolito acido 5-carboxilico que ha sido llamado EXP 3174, más potente que el losartán,
como antagonista del receptor AT1. El metabolismo de losartán hasta la forma EXP 3174 y
 metabolitos inactivos es mediado por citocromo P450, 2C9 y CYP3A4. Una a tres horas
después de la ingestión, se obtienen los valores plasmáticos máximos del losartán y de EXP
3174, y las semividas plasmáticas son de 2.5 y 6 a 9 h. la eliminación de losartán y de EXP
3174 desde el plasma (de 600 y 50 ml/min, respectivamente) se debe a “expulsión” por los
riñones (75 y 25 ml/min, respectivamente) y por el hígado (metabolismo y excreción por la
bilis). La desaparición de losartán y EXP 3174 desde el plasma es modificada por la
insuficiencia hepática, pero no por la renal. El losartán debe ingerirse una o dos veces al día y
su dosis total será de 25 a 100 mg/día. Además de ser un ARB, el losartán es un antagonista
competitivo del receptor del tromboxano A2 y atenúa la agregación plaquetaria. Así mismo,
EXP 3179, un metabolito activo del losartán, reduce el aumento de mRNA de COX-2 y la
generación de prostaglandinas dependiente de ciclooxigenasa (COX)

Aplicaciones terapéuticas de antagonistas del receptor de angiotensina II. Todos los bloqueadores del
receptor de angiotensina (ARA II) están aprobados para el tratamiento de la hipertensión. Además, el
irbesartán y el losartán se aprobaron para la nefropatía diabética, el losartán para profilaxis de la
apoplejía y el valsartán para pacientes con insuficiencia cardiaca que no toleran inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina (ECA). La eficacia de los ARA II para disminuir la presión arterial
es comparable a la de otros antihipertensores establecidos, con un perfil de efectos adversos similar
al del placebo. Se dispone asimismo de ARA II en combinaciones de dosis fijas con hidroclorotiazida.

Efectos adversos. La incidencia de interrupción del uso de bloqueadores del receptor de angiotensina
(ARA II) por la aparición de reacciones adversas es similar a la del placebo. A diferencia de los
inhibidores de ECA, los ARA II no originan tos, y la incidencia de angioedema con ARA II es mucho
menor que con los inhibidores mencionados. Tal como ocurre con los inhibidores de ECA, los ARA II
tienen capacidad teratógena y es mejor no utilizarlos antes del segundo trimestre del embarazo. Los
ARA II deben utilizarse con cautela en personas cuya presión arterial o función renal dependen
netamente del sistema renina-angiotensina. En tales pacientes, los ARA II originan hipotensión,
oliguria, hiperazoemia progresiva o insuficiencia renal aguda. Pueden causar hiperpotasemia en
sujetos con nefropatía o en individuos que reciben complementos de potasio o diuréticos
ahorradores de este ion. Los ARA II intensifican el efecto hipotensor de otros antihipertensores,
efecto deseable pero que a veces obliga a hacer ajustes de las dosis.
Diferencias entre IECA y ARA II
Un aspecto problemático es decidir si los ARA II muestran equivalencia en su eficacia terapéutica con
los inhibidores de ECA en algunos aspectos importantes:

1) los ARA II disminuyen la activación de los receptores AT1 con mayor eficacia que los inhibidores de
ECA. Estos últimos aminoran la biosíntesis de angiotensina II, producida por la acción de ECA en la
angiotensina I, pero no inhiben otras vías que no dependen de ECA y que generan angiotensina II. Los
ARA bloquean al receptor de AT1, razón por la cual las acciones de la angiotensina II a través del
receptor mencionado son inhibidas independientemente de la vía bioquímica que culmine en la
formación de angiotensina II.
2) A diferencia de los inhibidores de ECA, los ARA II activan de manera indirecta los receptores AT2.
Los inhibidores de ECA incrementan la liberación de renina; no obstante, dado que dichos inhibidores
bloquean la conversión de angiotensina I en angiotensina II, la inhibición de ECA no se acompaña de
mayores niveles de angiotensina II. Los ARA también estimulan la liberación de renina; de todas
maneras, en el caso de los ARA II ello se traduce en un incremento muy importante en los niveles
circulantes de angiotensina II. Debido a que los receptores AT2 no son bloqueados por los ARA II
disponibles clínicamente, esta concentración mayor de angiotensina II está disponible para activar
receptores AT2.
3) Los inhibidores de ECA pueden incrementar los niveles de angiotensina (1-7), en mayor grado que
los ARII. La ECA participa en la depuración de angiotensina (1-7), de suerte que la inhibición de la
enzima convertidora de angiotensina puede incrementar los niveles de angiotensina (1-7) en mayor
grado de cómo lo hacen los ARA II.
4) Los inhibidores de ECA incrementan los niveles de diversos sustratos de ECA, incluidos bradicinina