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TRATAMENTO

FARMACOLÓGICO DA
OBESIDADE
Adrenérgica
5HT
Dopaminérgica

http://www.cellbiol.net/ste/alpobesity3.php
Medicamentos que reduzem a
ingestão alimentar

SACIETÓGENOS
SACIETÓGENOS

SÃO OS SEROTONINÉRGICOS E
DOPAMINÉRGICOS
Lorcaserina (Belviq®)

FDA aproved – 2012 – Belviq ®

ANVISA – aprovou o registro de Lorcaserina em


19/12/2016

Wilmar Accursio
Lorcaserina
• Existem 14 receptores diferentes para a serotonina.

• A Lorcaserina é um agonista subtipo seletivo com


afinidade 100 vezes maior para o receptor 5-HT2C

Wilmar Accursio
.

Vias saciedade
Lorcaserina
• Estudos de fase III - BLOOM (3182 pacientes) e
BLOSSOM (4008 pacientes), com duração de 52
semanas, ambos utilizaram 10 mg de Lorcaserina duas
vezes ao dia

• Mostrou perda média de peso de 8,2% no grupo da


droga ativa, versus 3,4% no grupo placebo.

Wilmar Accursio
Randomized Placebo‐Controlled Clinical Trial of Lorcaserin for Weight Loss in Type 2 Diabetes Mellitus: The
BLOOM‐DM Study

Obesity
Volume 20, Issue 7, pages 1426-1436, 6 SEP 2012 DOI: 10.1038/oby.2012.66
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1038/oby.2012.66/full#f2
Randomized Placebo‐Controlled Clinical Trial of Lorcaserin for Weight Loss in Type 2 Diabetes Mellitus: The
BLOOM‐DM Study

Obesity
Volume 20, Issue 7, pages 1426-1436, 6 SEP 2012 DOI: 10.1038/oby.2012.66
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1038/oby.2012.66/full#f3
From: A One-Year Randomized Trial of Lorcaserin for Weight Loss
in Obese and Overweight Adults: The BLOSSOM Trial

. 2011;96(10):3067-3077. doi:10.1210/jc.2011-1256

Figure Legend:
Body weight change from baseline to wk 52. Weight change by study visit: A, MITT/LOCF analysis; B, per-protocol
analysis; ▴, lorcaserin 10 mg BID; ○, lorcaserin 10 mg QD; ♢, placebo. Categorical weight loss: C, MITT/LOCF
analysis; D, per-protocol analysis; black bars, lorcaserin 10 mg BID; hatched bars, lorcaserin 10 mg QD; white bars,
placebo.

Date of download: 2/5/2017 Copyright © 2011 by The Endocrine Society


Lorcaserina
Estudo Multicêntrico placebo controlado para perda de
peso
• 3182 pacientes receberam Locarserina 10mg 2x/dia
ou placebo por 52 semanas

• Após 1 ano 47,5% dos pacientes com locarserina e


20,3% dos pacientes do grupo placebo haviam perdido
>5% do peso

• Em média : 5,8 ± 0,2 kg (Locarserina) e 2,2 ± 0,1 kg


(placebo)(p< 0,001)

Smith S.R., N Engl J Med 2010;363:245-56

Wilmar Accursio
Smith S.R., N Engl J Med 2010;363:245-56
Lorcaserina
Estudo Multicêntrico placebo controlado para perda de
peso

• Pacientes que mantiveram Lorcaserina no 2º ano


mantiveram mais peso que os que passaram para
placebo

• Efeitos colaterais : dor de cabeça, tontura e náusea,


semelhante ao placebo

Smith S.R., N Engl J Med 2010;363:245-56

Wilmar Accursio
Smith S.R., N Engl J Med 2010;363:245-56
Lorcaserina
• A fenfluramina, de saudosa memória, é um agonista
do receptor 5-HT2B que foi retirada do mercado
mundial por provocar lesões de válvulas aórtica e
mitral.

• As avaliações ecográficas feitas nos estudos com a


Lorcaserina não mostraram qualquer alteração valvar.

• BLOSSOM, BLOOM e Smith SR

Wilmar Accursio
Lorcaserina
Estudo Multicêntrico placebo controlado para perda de
peso

• Não houve valvulopatia em 2427 pacientes avaliados


no primeiro ano e nem nos 1127 no segundo ano

Smith S.R., N Engl J Med 2010;363:245-56

Wilmar Accursio
Lorcaserina

• Dose sugerida 10mg, 2 vezes ao dia

Wilmar Accursio
Lorcaserina
Efeitos colaterais eContraindicações
Efeitos colaterais :
cefaléia
náusea
boca seca
tonturas
fadiga
sonolência
obstipação

Contraindicações :
• Gravidez e amamentação
• Uso concomitante de inibidores de receptação de
serotonina

Wilmar Accursio
FLUOXETINA

SERTRALINA
DROGAS QUE PRODUZEM GANHO DE PESO

• Clozapine Carbamazepine
• Risperidone (Risperdal) Gabapentin (Neurontin)
• Olanzapine (Zyprexa) Valproate (Depakote/Depakene)
• Quetiapine (Seroquel) Progestational steroids
• Haloperidol Progestogen Contraceptives
• Amytriptyline (Triptanol) α-blocker?
• Imipramine (Tofranil) β-blocker?
• Nortriptyline (Pamelor) Aripiprazol (Abilify)
• Fluoxetine? Pregabalina (Lyrica)
• Sertraline?
• Paroxetine
• Clomipramina (Anafranil)

Wilmar Accursio
Inibidores Seletivos da Recaptação de
Serotonina (ISRS)

Fluoxetina Sertralina

 Usualmente utilizados para depressão, TOC,


bulimia

Wilmar Accursio
ISRS

Mecanismo
Inibea AgRP inibe a formação do
antagonista do MC4R

Estimula POMC liberação de αMSH


(agonista MC4R)

Drugs 2007; 67 (1)

Wilmar Accursio
 45 obesos
 Grupo placebo x fluoxetina
60mg/d por um ano
 Orientação nutricional

-4,6kg

-8,2kg

AmWilmar Accursio
J Clin Nutr 1991
Efeitos adversos

Wilmar Accursio
Sertralina

Estudos mostram eficácia

Síndromedo Comer Noturno (Night Eating


Syndrome-NES)

Transtorno do Comer Compulsivo (Binge


Eating Disorder-BED)

Wilmar Accursio
• Redução da frequência
de binges
• Perda de peso quando
comparada ao placebo

Wilmar Accursio
 Estudo de 12 semanas
 Obeso controle x obeso NES
 Dose sertralina: 50-200mg/d (média 188mg/d)
 Diminui freqüência de número de ingestão alimentar noturna,
diminui % de calorias consumidas após o jantar
 Diminui peso nos indivíduos obesos quando comparado a
placebo
 Perda média de peso : 4,8 ± 2,6 kg

Wilmar Accursio
placebo

sertralina

Wilmar Accursio
Conclusões
 Redução do score da NES
 Redução do número de despertar e ingestão
calórica noturna
 Efeito principalmente nas primeiras duas semanas
 Diminuição de peso no grupo sertralina nos
sobrepesos ou obesos (-2,9 x -0,3 Kg)
 Dose média: 126mg/d

Wilmar Accursio
FLUOXETINA
• Inibidor seletivo da recaptação de serotonina

• Perda de peso dose dependente

• Sem fenômeno de adição a longo prazo

• Dose : 20a 80 mg . Melhores doses 40 a 80mg

Obes Surg. 2005 Sep;15(8):1185-91.

Arch Intern Med. 2004 Jul 12;164(13):1395-404.

Am J Psychiatry. 1999 Aug;156(8):1170-6


FLUOXETINA

• Funciona melhor em não depressivos

• Eficácia por 6 meses a 1 ano

• Maior chance de ganho de peso quando usado por mais de 1 ano

• Pode ser usada para manutenção de peso quando não vinha sendo
usada antes como tratamento – dose de 60mg/dia

Obes Surg. 2005 Sep;15(8):1185-91.

Arch Intern Med. 2004 Jul 12;164(13):1395-404.

Obes Res. 1993 Mar;1(2):92-8.


SERTRALINA
• Inibidor seletivo da recaptação de serotonina

• Efeito dose dependente

• Não promove adição

• Dose : 50 a 400 mg - melhor efeito acima de 150 mg

Hum Psychopharmacol. 2006 Apr;21(3):181-8.

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008 Aug 1;32(6):1599-605


SERTRALINA

• Efeito comprovado quando utilizado por até 24 semanas

• Maior chance de ganho de peso quando usado por mais de 1 ano

• Maior chance de ganho de peso que Fluoxetina

Hum Psychopharmacol. 2006 Apr;21(3):181-8.

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008 Aug 1;32(6):1599-605


Efeitos colaterais - Serotoninérgicos

Enjôo inicial Náuseas


Boca seca Cefaléia
Sonolência Insônia

Sudorese aumentada
Hiperprolactinemia
Diminuição de libido
Retardo da ejaculação
Serotoninérgicos - Indicações

Compulsão
Gula
Comedores noturnos
Ingesta associada à ansiedade
Falta de Saciedade
Depressão associada à Obesidade
BUPROPIONA
Vias saciedade
Bupropiona
 Estrutura química semelhante à dietilpropiona:

Bupropriona Dietilpropriona

 Inibidor da recaptação de norepinefrina e dopamina

 Aprovada pelo FDA : tratamento de depressão e cessação


tabagismo

Wilmar Accursio
Mecanismo

Norepinefrina
 Diminuição da expressão de NPY

Dopamina
 Age via receptor D2:Ativação dos neurônios
POMC e inibição da expressão do RNA m do
NPY

Neuropsychopharmacology (2007) 32, 822–834


Wilmar Accursio
 Obesos deprimidos randomizados para placebo vs
bupropiona SR 300mg/d

 26 semanas

 Perda de peso maior no grupo bupropriona vs placebo


(-5,8kg vs -2,8kg) naqueles que completaram o estudo

 Perda de pelo menos 10% do peso inicial ocorreu em


maior proporção no grupo bupropriona vs placebo

Wilmar Accursio
OBESITY RESEARCH Vol. 10 No. 10 October 2002 Wilmar Accursio
 Obesos randomizados para placebo,
bupropiona SR 300 ou 400mg/d.

 Após 24 semanas, grupo placebo foi


randomizado para receber bupropiona SR
300 ou 400mg/d

 327 iniciaram o estudo, 192 completaram


48 semanas (taxa de abandono 41%)

Wilmar Accursio
7,5%
8,6%

24ª semana: Placebo 5% x Bup 300mg/d 7,2% x Bup 400mg/d 10,1%

OBESITY RESEARCH Vol. 10 No. 7 July 2002


Wilmar Accursio
Efeitos adversos

Wilmar Accursio
Bupropiona 300mg/dia

J Clin Psychiatry. 2013 Apr; 74(4): 400–406.


Bupropion for Weight Loss: An Investigation of Efficacy and Tolerability in Overweight and Obese Women

Bupriona iniciaram com100mg


Aumentaram aos poucos até 200mg x 2/dia Obes Res. 2001 Sep;9(9):544-51.
BUPROPIONA
• Inibidor seletivo da recaptação de Dopamina e Norepinefrina ,
pouca ação sobre serotonina

• Efeito dose dependente

• Não promove tolerância, nem adição

• Dose : 150 a 450 mg - melhor efeito acima de 200mg


Efeitos colaterais - Bupropiona

Enjôo inicial Agitação


Boca seca Cefaléia
Insônia

Sudorese aumentada
Diminuição de libido
Melhi]ora da Libido
Retardo da ejaculação
Em quem utilizar bupropiona?
Tabagista com depressão

TCAP ou hábito beliscador

Preferívelcomo antidepressivo para não induzir a ganho


de peso como outras drogas

Contraindicação: epilépticos, bulimia e anorexia

Dose: 300 a 400mg/d

Wilmar Accursio
Sacietógenos - Associações Possíveis
➢*Orlistat

➢Sibutramina – redundância?

➢Fitoterápicos

➢Ansiolíticos
Medicamentos que reduzem
a ingestão alimentar

Serotoninérgico e Adrenérgico
Sibutramina é o único
representante
Sibutramina
Duplo Mecanismo de Ação

Reduz o declínio
Aumenta a saciedade
adaptativo na taxa
e sensação de
metabólica durante a
plenitude 1
redução do peso 2,3

1. Hansen DL, Toubro S, Stock MJ, et al., Intl J Obes Relat Metab Disord. 1999;23:1016-1024.
2. Hansen DL, Toubro S, Stock MJ, et al., Am J Clin Nutr. 1998;68:1180-1186.
3. Walsh KM, Leen E, Lean MEJ Int J Obes Metab Disord. 1999;23:1009-1015.
Sibutramina

Efeito sacietógeno e diminui compulsões


alimentares

Efeito anorexígeno para alguns pacientes

Efeito termogênico
Sibutramina
Ef Sacietógeno – Anorexígeno

Inibe recaptação de Nor adrenalina e


de serotonina
Sibutramina

Wilmar Accursio
Sibutramina -Efeito Termogênico

Interação serotoninérgica e
nor-adrenérgica central, que aumenta
o tônus adrenérgico nos tecidos
termogênicos

Eleva o gasto energético em 3% por dia


Sibutramina

Efeito é dose dependente

Apresentações de 10 e 15mg

Dose de 10mg é pequena para muitos pacientes

Dose de15 mg tem eficiência maior que 50% em


relação à de 10mg
Perda de peso dose dependente
Sibutramina
Efeito máximo ocorre entre 7 e
15 dias

Há 10% de pacientes não


respondedores
Estudos Clínicos / Meta-análise com a
Sibutramina

1. STORM (Sibutramina +
Programa Auxiliar Abrangente)
2. Meta-Análise de Cinco Estudos
Sobre a Sibutramina

3. Estudo sobre a Prática Médica


Geral no Reino Unido
1. Estudo STORM
(Sibutramina + Dieta + Exercícios)

Sibutramina
Completaram o Duplo-cego,
10 mg,
período inicial randomizado
período de 6 meses
n=499 (82%) n=467 (77%)
aberto, n=605

32 pacientes não
106 pacientes saíram emagreceram o suficiente

Sibutramina Placebo
10–20 mg, n=352 n=115

18 meses depois:
69% obtiveram 5% de redução do peso
46% obtiveram 10% de redução do peso

James WPT, Lancet 2000;356:2119-25.


1. Estudo STORM
(Sibutramina + Dieta + Exercícios)
Controle + Dieta e Exercícios Sibutramina + Dieta e Exercícios

104
102
100
98
96
94
92
90
Meses
88
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Após 18 meses, aprox. 43% dos pacientes tratados com sibutramina mantiveram
80% ou mais do seu peso no 6º mês, comparados a 16% no grupo-controle.

James WPT, Lancet 2000;356:2119-25.


2. Meta-Análise de 5 Estudos com a Sibutramina
Controle (n= 531) Sibutramina 15 mg (n= 1121)

100
< 5% > 5% > 10%
80 76%
Respondedores (%)

63%
60

37%
40
31%
24%
20
8%
0

Astrup A, Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25(Suppl 2):S104 Abstract P266.
Estudos de 12 meses controlados com placebo; os dados apresentados acima referem-se à sibutramina 15 mg.
3. Prática Médica Geral no Reino Unido

Placebo Sibutramina 10 mg Sibutramina 15 mg


(n = 157) (n = 154) (n = 153)
0
Alteração média no peso (%)

-2

-4
*
-6
*
-8
Mês de tratamento
-10
0 2 4 6 8 10 12
* p < 0,001 x placebo

Smith IG, J Fam Pract 2001;50:505-12.


1. Estudo STORM
Manutenção do Peso: Sibutramina x Placebo
Sibutramina + Dieta e Exercícios
106
104
102
100
98
96
94
92
90
Meses
88
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Adaptado de James WPT, Lancet 2000; 356:2119-25.


Sibutramina – receituário B2
Termo de
responsabilidade
para Sibutramina
Quais São Os Principais Efeitos
Colaterais?
Sistema Incidência Efeitos Indesejáveis

Freqüente Taquicardia
Palpitações
Cardiovascular
 PA / hipertensão
Vasodilatação
Muito freqüente Constipação
Gastrointestinal Náusea
Freqüente Piora de hemorróidas

Resumo das Características do Produto Sibutramina (SmPC).


Quais São Os Principais Efeitos
Colaterais?
Sistema Incidência Efeitos Indesejáveis

Muito freqüente Boca seca


Insônia
SNC Freqüente Tontura
Parestesias
Cefaléia
Ansiedade

Pele Freqüente Sudorese

Funções Distorção do paladar


Freqüente
sensoriais

Resumo das Características do Produto Sibutramina (SmPC).


Sibutramina – Efeitos colaterais

Obstipação intestinal +++


Insônia +++
Cefaléia ++
Boca seca +/++
Elevação da pulsação +/++
Depressão 0/+

Elevação da pressão arterial*


Sibutramina – Efeitos colaterais

Se não houver efeitos colaterais nas 2


primeiras semanas , é pouco provável
que ocorram depois
Sibutramina – Contra-indicações

Hipertensão arterial não controlada

Insuficiência coronariana

Depressão medicada é contra-indicação


relativa e depende das medicações que
serão associadas
Sibutramina – Contra-indicações

Não apresenta fenômeno de tolerância


ou demora para acontecer

Pode ser utilizada por longo prazo


( 18 a 24 meses)

Boa opção para doença crônica


Sibutramina – Associações possíveis

➢Orlistat

➢*Sacietógenos , embora para muitos seja


redundância

➢Fitoterápicos

➢Ansiolíticos
Medicamentos que reduzem
a ingestão alimentar

Adrenérgico e Dopaminérgico
Lisdexanfetamina
(Venvanse®)
Lisdexanfetamina: droga
para “compulsão” ou para
Obesidade ??
Falsas ideias de
compulsão
Transtornos
alimentares
associados a compulsão
Binge eating
• Transtorno da compulsão alimentar
periódica (TCAP)

• Característica central do transtorno são


• episódios de compulsão alimentar

• paciente ingere uma quantidade excessiva de


alimentos

• curto intervalo de tempo

• seguido de uma sensação de perda de controle


sobre o seu comportamento alimentar.
Binge eating
• O comportamento alimentar no TCAP é
caracterizado :
• ingestão de grande quantidade de alimentos em um período de
tempo delimitado (até duas horas)

• acompanhado da sensação de perda de controle sobre o quê ou o


quanto se come

• esses episódios devem ocorrer pelo menos dois dias por semana
nos últimos seis meses

• não acompanhados de comportamentos compensatórios


dirigidos para a perda de peso (vômitos, laxantes, diuréticos)
Binge eating
• Quem apresenta este distúrbio sofre por causa
dele

• aproximadamente 50% dos comedores


compulsivos (Binge Eating) obesos apresentam
depressão

• apenas 5% dos obesos sem estes distúrbio são


deprimidos.
Quando o centro é a
Compulsão.
Bulimia e Binge Eating Disorder (BED)
FDA: TCAP/Binge, não
OBESIDADE

ANVISA: TDAH
Lisdexanfetamina Venvanse ®
- A LDX é uma molécula terapeuticamente inativa, uma pré
droga

Após ingestão oral, a LDX é convertida em

- l-lisina e d-anfetamina ativa nas hemácias

- Depois as hemácias liberam a d-anfetamina para a


circulação
Lisdexanfetamina
- Hidrolizada nas hemácias (mesmo se Htc
baixo)

- Sem metabolização hepática

- Eliminação predominantemente renal


p<0,001
Binge eating : dose a ser utilizada
• As doses mais efetivas para Binge eating foram

• 50 e 70 mg

JAMA Psychiatry. 2015 Mar;72(3):235-46.


Efficacy and safety of lisdexamfetamine for treatment of adults with
moderate to severe binge-eating disorder: a randomized clinical trial.
OBESIDADE :Dose a ser utilizada
• A menor dose que fizer efeito

• Venvanse ®
• 30 – 50- 70 mg

• R$ 380 por mês em média (2017)

JAMA Psychiatry. 2015 Mar;72(3):235-46.


Efficacy and safety of lisdexamfetamine for treatment of adults with moderate to severe
binge-eating disorder: a randomized clinical trial.
Venvanse – receituário
controlado A
Venvanse ® – efeitos colaterais
• Cefaleia
• Boca seca
• Insonia
• Náusea
• Irritabilidade
• Fadiga
• Ansiedade e sensação de nervosa
• Sudorese aumentada
• Aumento de FC
• Elevação de PA
• Obstipação
• Diarreia
Neuropsychopharmacology (2016) 41, 1251–1260
Official journal of the American College of Neuropsychopharmacology
Contraindicações / Alertas bula
- Arterioesclerose avançada

- Doença cardiovascular sintomática

- Hipertensão moderada a grave

- Hipertireoidismo

- Hipersensibilidade conhecida ou reação de idiossincrasia a aminas simpatomiméticas

- Glaucoma

- Pacientes com histórico de abuso de drogas;

- Durante ou dentro do prazo de 14 dias após a administração de inibidores da monoamina oxidase


(podem ocorrer crises hipertensivas)

Alertas
Epilepsia
T. psicótico, Comportamento agressivo, TAB, Tiques
Uso ISRS: risco sind serotoninergica

http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=433
4952015&pIdAnexo=2629456
Medicamentos que reduzem a
ingestão alimentar

TOPIRAMATO
TOPIRAMATO

Anticonvulsivante

Tratamento da Enxaqueca

Perda de peso
TOPIRAMATO

Mecanismo de ação é através da


modulação de receptores GABA
Mecanismo

 Modula positivamente os receptores GABAa:


 Redução de ingesta alimentar à noite

 Redução da ingesta durante o período de deprivação


calórica poderia explicar a manutenção da perda de
peso.

 Modula negativamente os receptores


glutamatérgicos:
 Redução do comportamento compulsivo na BED e
outros distúrbios alimentares

Wilmar
Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 8(12),Accursio
(2010)
Vias saciedade
 385 pacientes randomizados para placebo ou
topiramato (64,96,192 ou 384mg/d)

 Inicialmente 16mg/d com aumento progressivo de


32mg/sem até dose desejada

 Efeito colateral: dose era reduzida para anterior

Wilmar Accursio
TPM:64mg -5%
21% abandonaram estudo por
96mg -4,8%
efeitos colaterais (parestesia e disfunções
192mg -6,3%
cognitivas)
384mg -6,3%
Wilmar Accursio
A 6‐Month Randomized, Placebo‐Controlled, Dose‐Ranging Trial of Topiramate for Weight Loss in Obesity

Pacientes que
começaram o protocolo

Pacientes que
terminaram o protocolo

Obesity Research
Volume 11, Issue 6, pages 722-733, 6 SEP 2012 DOI: 10.1038/oby.2003.102
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1038/oby.2003.102/full#f4
1289 pacientes em 4 grupos: placebo,
topiramato 96, 192 ou 256mg/d

Se efeitos adversos: redução da dose

Tempo médio de 1 ano

Wilmar Accursio
Melhora da PA e tolerância a glicose

Parestesias – 5% abandono
17% abandono por sintomas cognitivos/psiquiátricos

Wilmar Accursio
Topiramato – dose

100 a 300 mg/dia


200mg seria um alvo – pelos trabalhos
Iniciar com 25 mg e aumentar LENTAMENTE
Pode levar até 2 meses para atingir a dose terapêutica mais alta

Nomes comerciais
Topamax – Amato
Topiramato
Topiramato – efeitos colaterais

Rush cutâneo
Sonolência
Parestesias de extremidades
Lentificação e diminuição de reflexos
Diminuição de concentração e memória
Tremores
A 6‐Month Randomized, Placebo‐Controlled, Dose‐Ranging Trial of Topiramate for Weight Loss in Obesity

A maioria dos pacientes que tiveram pelo menos 1 efeito colateral do SNC
apresentaram o sintoma até a 8ª semana.

Muito poucos tiveram novos sintomas após a dose final ter sido tateada.

Na 8ª semana 50% do grupo placebo e 60 a 80% do grupo tratado tiveram sintomas do SNC

Obesity Research
Volume 11, Issue 6, pages 722-733, 6 SEP 2012 DOI: 10.1038/oby.2003.102
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1038/oby.2003.102/full#f6
Topiramato – eficiência

Média /baixa

Coadjuvante nas doses


mais bem suportadas
NALTREXONA
Naltrexona
↓ auto-inibição da POMC
mediada pela β-endorfina

β-endorfina α-MSH

Bupropiona
↑ DA no POMC supera
resistência à leptina
↑ α-MSH

Wilmar Accursio
Medicamentos que reduzem a
ingestão alimentar através da
diminuição da ansiedade

EMPÍRICOS
Tratamento Farmacológico da Obesidade
Ansiolític
Passiflora : 100 a 500mg/dia
Valeriana : 200 a 600mg/dia

Cloxazolan : 1 a 3 mg/dia
Clordiazepóxido : 4 a 10mg/dia
ORLISTAT
Inibe absorção da gordura ingerida na refeição em que
for utilizado, por inibição seletiva da lipase
gastrointestinal, impedindo a hidrólise de triglicérides
no lúmen intestinal

Absorção sistêmica < 1%

Ação é dose dependente e tem variações


individuais.
A inibição média é de 30%
FISIOLOGIA DA ABSORÇÃO DE GORDURA
INIBIÇÃO DA ABSORÇÃO DE
GORDURA POR XENICAL
MECANISMO DE AÇÃO DO ORLISTAT
Na presença de Orlistat ocorre a inibição parcial das lipases

DUODENO
A partir do Orlistat
pâncreas

Gordura
Lipase (triglicérides)

Mucosa Mucosa
Duodenal Duodenal

Wilmar Accursio
PERDA DE PESO INDUZIDA POR XENICAL
EFEITO DE XENICAL NA EXCREÇÃO
DE GORDURA FECAL
Wilmar Accursio
Dose = 120mg , 3 vezes/dia
Efeito = 85% de qualquer dose superior
Doses maiores = mais efeitos colaterais

Perda de 10% do peso corporal em 1 ano,


com 3 tomadas diárias (placebo perde 6%)

Papel complementar
Para manutenção
Para dislipidemia associada
Liraglutide

Wilmar Accursio
GLP-1

• O GLP-1 é produzido pelas células


neuroendócrinas da mucosa intestinal e
sua secreção no período pós-prandial é
estimulada por nutrientes.

Wilmar Accursio
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GLP-1:efeitos • Estimula a secreção de insulina
de modo glicose dependente e
diminui a secreção de glucagon

• Retarda o esvaziamento gástrico

14:16:20
• Diminui a ingesta alimentar e
aumenta a saciedade

• Estimula a função das células 


e preserva (ou até aumenta )a
massa destas céls em modelos
animais
134
World J Diabetes. 2016 Dec 15;7(20):572-598.
Glucagon-like peptide 1 in the pathophysiology and pharmacotherapy of clinical obesity.
Central and peripheral effects of glucagon-like peptide 1. Ex
vivo and in vivo studies in rodents, and observational and
interventional studies in man have allowed the characterization
of numerous central and peripheral effects of GLP-1. Peripheral
effects of GLP-1 may be classed broadly as pancreatic or extra-
pancreatic. Pancreatic effects of GLP-1 act to promote insulin
secretion (incretin effect). Extra-pancreatic effects of GLP-1
include: (1) regulation of energy metabolism and nutrient storage
(liver, muscle and fat); (2) efficient nutrient handling (stomach
and GIT); and (3) others: Cardiovascular repair, blood pressure
control, diuresis[].

World J Diabetes. 2016 Dec 15;7(20):572-598.


Glucagon-like peptide 1 in the pathophysiology and pharmacotherapy of clinical obesity.
Glicose 75 g VO – Obesos secretam menos GLP-1 que magros

Pós prandial - GLP-1 pode ser maior ou igual em magros e Obesos


dependendo de vários fatores com IMC, composição da refeição,etc

Embora secreção de GLP1 pós prandial em Obesos


possa ser igual , a saciedade não é – RESISTENCIA
DE RECEPTOR DE GLP1 na Obesidade

World J Diabetes. 2016 Dec 15;7(20):572-598.


Glucagon-like peptide 1 in the pathophysiology and pharmacotherapy of clinical obesity.
Alteração de receptores de
GLP1
Secundaria a
• Hiperinsulinismo
• Resistencia à ação da Leptina
• Diminuição da secreção de Grelina

Wilmar Accursio
Ativação visual de áreas de recompensa

Ingesta espontânea Ingesta espontânea


de alimentos de alimentos

As respostas alteradas do sistema nervoso


central em regiões do cérebro envolvidas nas
recompensas em obesos são revertidas pela
ativação do receptor de GLP-1.

A atividade do sistema nervoso central em


regiões envolvidas no processamento de
recompensas mostra respostas aumentadas
em indivíduos obesos quando expostos a
imagens relacionadas a alimentos (AII)
associadas com o aumento do consumo de
alimentos ad libitum quando comparados ao
controle magro saudável (ai). Antagonista GLP-1

Uma resposta revertida após a administração


de um análogo GLP-1 com reduções
concomitantes na ingestão de alimentos ad
libitum (B), este efeito antagonizado pelo pré-
tratamento com o antagonista GLP-1 Extendin
World J Diabetes. 2016 Dec 15;7(20):572-598.
9-39 (EX9-39) Glucagon-like peptide 1 in the pathophysiology and pharmacotherapy of clinical obesity.
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GLP-1
• Para contornar essa limitação foram seguidas três estratégias:

1) o desenvolvimento de agonistas do receptor do GLP-1

2) a síntese de análogos do GLP-1 resistentes à inativação


enzimática (em conjunto conhecidos como incretinomiméticos)

3)a criação de agentes inibidores da DPP-IV

Wilmar Accursio
Análogo
de GLP-1

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Liraglutide: análogo do GLP-1 de ação
prolongada
7 9
• Absorção mais lenta

14:16:20
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp

C-16 fatty acid (palmitoyl) Val

Glu Ser • Estabilidade metabólica


Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu

Phe
37 • ½ vida plasmática mais
Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
longa

Based on natural • Estabilidade contra a


GLP-1 DPP-IV 143
(97% homology)
Knudsen et al. J Med Chem 2000;43: 1664-1669.
Liraglutide
• É um análogo do GLP-1 administrado por via subcutânea em
dose única diária e que foi testado em pacientes obesos não
diabéticos.

• Em um estudo de fase II, 564 pacientes foram randomizados


para doses de 1.2, 1.8, 2.4, 3.0 mg ou placebo.

• A perda de peso foi superior ao placebo em


4.8 Kg no grupo que usou 1.2 mg de Liraglutide e
7.2 Kg no grupo que usou 3.0 mg
Durante as 20 semanas do estudo.
Nenhum dos grupos apresentou hipoglicemia.

Wilmar Accursio
Já se sabia que o efeito perda
de peso era dose dependente
Já se sabia que o efeito era dose
dependente

Mas a liberação era para


Diabetes
Houve necessidade de aprovar
para perda de peso
International Journal of Obesity (2012) 36, 843–854
International Journal of Obesity (2012) 36, 843–854
Efeitos colaterais:

• Hipoglicemia

14:16:20
• Gastrointestinais (nauseas,
diarreia e vomitos foram
comuns, mas parecem não ter
afetado a taxa de abandono no
follow-up

152
% pacientes com náusea

Náusea é dose dependente


Perda de peso com Liraglutide
• Perda de peso igual em normoglicêmicos e pré-diabéticos

• Queda de glicemia em diabéticos e pré diabéticos

• Leve queda em normoglicêmicos, com raras hipoglicemias

N Engl J Med. 2015 Jul 2;373(1):11-22


Wilmar Accursio
Gliflozinas
inibidores da SGLT-2

&

REDUÇÃO de PESO

Wilmar Accursio
Gliflozinas
Inibidores de SGLT – 2
Inibe reabsorção tubular renal de glicose através destes
receptores

Glicosúria aumentada

Perda significante de peso

Perda de Sódio levando a diminuição de Pressão Arterial

Duração maior do efeito de perda de peso e controle glicêmico

Canagliflozina – Dapagliflozina - Empagliflozina


Perda de peso esperada pela
glicosúria é menor do que a
realmente observada

A perda calórica pela glicosúria


é de , ao menos, 206 kcal/dia
O que deveria leva a uma perda de
11kg em 90 semanas, ao invés de
2 a 3 kg observado que seria
resultado de um déficit calórico de
51 kcal/dia
Há um aumento
compensatório
da ingesta de calorias em
13%, a partir da 10ª semana
Papel dos inibidores de SGLT -2
no tratamento da obesidade

• Complementar – como monoterapia não será


suficiente

• Sugestão é deixar para os momentos de platô e ou


na manutenção de peso

• Associar anorexígeno ou sacietógeno quando a


fome/ingesta começar a aumentar

Wilmar Accursio
METFORMINA

&

REDUÇÃO de PESO

Wilmar Accursio
É UMA AJUDA NO CONTROLE PONDERAL
A ativação do complexo 1 mitocondrial leva a um aumento da concentração
de ATP celular, e faz com que a relação AMP/ATP fique equilibrada

AMPK é HUB, um sensor crítico da homeostase de energia celular e integra uma multipla rede de
sinalização com efeitos diferentes em diferentes orgãos

FÍGADO
Cell Metabolism 2014 20, 953-966DOI: (10.1016/j.cmet.2014.09.018)
Metformina inibe o complexo 1 mitocondrial levando a uma queda da concentração
de ATP celular, aumenta a relação AMP/ATP , o que ativa a AMP-activated protein kinase (AMPK)

AMPK é HUB, um sensor crítico da homeostase de energia celular e integra uma multipla rede de
sinalização com efeitos diferentes em diferentes orgãos

Inibe produção de ATP


mitocondrial
e, por consequência, ROS

Estimula AMPK

Altera relação
AMP/ATP

FÍGADO

Cell Metabolism 2014 20, 953-966DOI: (10.1016/j.cmet.2014.09.018)


METFORMINA & REDUÇÃO de PESO
• Metformina regula a interação da resistência à
insulina com AMPK de uma maneira tecido
dependente

• Metformina reduz a ingestão diminuindo os


peptídeos orexigenos NPY e AgRP no hipotálamo.

• Isto eleva o pró hormônio PRÓ-ÓPIO-


MELANOCORTINA (POMC) anorexígeno e
regulador de peso

Curr Opin Endocrinol Obes 2014 Oct;21(5):323-9

Curr Diab Reports 2014;14:490


Endocr Pract. 2016 Aug;22(8):999-1007

Diabetic Med 1998;15:651-656

Wilmar Accursio
METFORMINA & REDUÇÃO de PESO

• Aumenta sensibilidade
hipotalâmica à Leptina com
consequente diminuição da
Leptina circulante.

• Diminui produção de leptina


pelo adipócito antes da perda
de peso.

Curr Opin Endocrinol Obes 2014 Oct;21(5):323-9

Curr Diab Reports 2014;14:490

Endocr Pract. 2016 Aug;22(8):999-1007

Diabetic Med 1998;15:651-656

Wilmar Accursio
METFORMINA & REDUÇÃO de PESO
• GLP-1 é produzido na célula L do trato
gastrointestinal

• Metformina aumenta a secreção de GLP-1

• GLP-1 reduz o apetite agindo sobre


atividade da AMPK hipotalâmica

• O GLP-1 elevado retarda motilidade e


esvaziamento gástrico

• Isto reduz a absorção de carboidratos e da


glicose circulante

Curr Diab Reports 2014;14:490 Endocr Pract. 2016 Aug;22(8):999-1007


Diabetic Med 1998;15:651-656
Curr Opin Endocrinol Obes 2014 Oct;21(5):323-9

Wilmar Accursio
METFORMINA & REDUÇÃO de PESO

• Redução da esteatose hepática

• Por aumento na oxidação de gorduras


e diminuição da lipogênese via
elevação de AMPK

• atividade de AMPK estimula captação


de glicose pelo músculo e a capacidade
do mesmo em utilizar Triglicérides

Curr Opin Endocrinol Obes 2014 Oct;21(5):323-9

Curr Diab Reports 2014;14:490

Endocr Pract. 2016 Aug;22(8):999-1007

Diabetic Med 1998;15:651-656

Wilmar Accursio
Redução de Peso
• É pequena

• Diabetes Prevention Programa – em 3 anos - tratamento com


metformina de 1700 mg / dia - perda de peso de 2,9 vs. 0,42
kg no grupo controle.

• O efeito da perda de peso persistiu até 8 anos.

• Maior eficiência para não voltar a ganhar


Curr Opin Endocrinol Obes 2014 Oct;21(5):323-9
Exp Clin Endocrinol Diabetes 2013; 121:27–
31
Diabetes Care 2012; 35:731–737.

Obesity 2012; 21:93–100.

Wilmar Accursio
METFORMINA

Nos casos de obesidade visceral

Principalmente se houver hiperinsulinismo comprovado

Aumenta sensibilidade à Insulina

leve anorexia
METFORMINA

Dose = 500 a 850 mg antes do almoço e jantar

Tatear dose

Colaterais : diarréia, gases, enjôo, hipoglicemia


Pharmacological Management of Obesity: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline
Advantages and Disadvantages Associated with Weight Loss Medications

Drug Advantages Disadvantages


Phentermine Inexpensive ($) Side effect profile
Greater weight lossa No long-term datab

Topiramate/phentermine Robust weight lossa Expensive ($$$)

Long-term datab Teratogen


Lorcaserin Side effect profile Expensive ($$$)
Long-term datab
Orlistat, prescription Nonsystemic Less weight lossa
Long term datab Side effect profile

Orlistat, over-the-counter Inexpensive ($) Less weight lossa

Side effect profile


Natrexone/bupropion Greater weight lossa Side effect profile

Food addiction Mid-level price range ($$)

Long-term datab
Liraglutide Side effect profile Expensive ($$$)
Long-term datab Injectable

a Less weight loss = 2–3%; greater weight loss = >3–5%; robust weight loss = >5%.
b Long term is 1–2 years.
Medicações
disponíveis
nos USA
Medicamentos que reduzem
a ingestão alimentar

Adrenérgicos

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