O léxico genético da

dislexia
Silvia Paracchini, Thomas Scerri e Anthony
P. Monaco
Wellcome Trust Center para Genética Humana, Universidade de Oxford, Oxford OX3 7BN, Reino Unido; email:
silviap@well.ox.ac.uk , clicker@well.ox.ac.uk , anthony.monaco@well.ox.ac.uk

Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2007: 8: 57–79 Publicado pela primeira
Palavras-chave
vez online como Review in Advance em 19 de abril de 2007.
deficiência de leitura, estudos de associação, expressão gênica, epistasia, cognição,
migração neuronal
o Revisão Anual de Genômica e Genética Humana
está online no site genom.annualreviews.org Resumo

As habilidades de leitura são adquiridas apenas por meio de ensino e treinamento

10.1146 / annurev.genom.8.080706.092312 Copyright c
específicos. Uma proporção significativa de crianças falha em obter essas habilidades,
© 2007 por Anual Reviews. apesar das habilidades intelectuais normais e de uma oportunidade apropriada para
Todos os direitos reservados
aprender. A dificuldade em aprender a ler é atribuída a disfunções específicas do cérebro,
1527-8204 / 07 / 0922-0057 $ 20,00 que até agora permanecem pouco compreendidas. No entanto, reconhece-se que a base
neurológica da dislexia, ou incapacidade de leitura, é causada em grande parte por fatores
genéticos. Os estudos de ligação identificaram com sucesso várias regiões do genoma
humano que provavelmente abrigam genes de suscetibilidade à dislexia. Nos últimos anos,
houve avanços empolgantes com a identificação de quatro genes candidatos localizados em
três dessas regiões cromossômicas ligadas: DYX1C1 no cromossomo 15, ROBO1

no cromossomo 3 e KIAA0319 e DCDC2 no cromossomo 6. Os estudos funcionais

desses genes estão oferecendo novas idéias sobre os mecanismos biológicos
subjacentes ao desenvolvimento da dislexia e, em geral, da cognição.

57

RD: deficiência de
leitura
Linguagem
transparente: uma
idioma em que as letras ou
grupos de letras são
mapeados exclusivamente
para um único som de fala
do idioma falado. Por
exemplo, a combinação "gh"
sempre produz o mesmo
som em italiano, enquanto
em inglês pode produzir os
sons "g" como em
"fantasma" ou "ff" como em
"risada"
Fonema: a menor unidade
fonética do som da fala;
combinações de fonemas
formam palavras
Grafema: todas as letras e
combinações de letras que
representam um fonema
58
PREVALÊNCIA DA DISLEXIA
A deficiência de leitura (RD) é definida como uma
dificuldade inesperada na leitura e na ortografia que não
pode ser explicada por outras causas óbvias (49). O RD é
um dos distúrbios neurocomportamentais mais prevalentes
entre crianças em idade escolar, com uma frequência
relatada variando de 5% a 10% (73, 86) e até 17,5% (84).
Essa ampla gama é resultado de diferentes fatores,
incluindo características clínicas, como variação na
definição de RD e critérios de diagnóstico, mas também
outros aspectos, como a língua nativa (24). A frequência de
RD é maior em idiomas não transparentes (como o inglês)
em comparação com idiomas quase transparentes (como o
italiano), onde o diagnóstico depende quase exclusivamente
da velocidade de leitura (59).
Vários estudos sugeriram uma prevalência três a quatro
vezes maior de dislexia nos homens do que nas mulheres (32,
101), enquanto outros estudos relataram uma proporção de
gênero muito próxima de uma (20, 48, 86). Em alguns casos, o
excesso de homens pode ser explicado por um viés de
referência, com mais meninos encaminhados para clínicas (30,
101).
A DR geralmente é diagnosticada durante os primeiros anos
na escola, mas sinais precoces podem se manifestar em tarefas
relacionadas à linguagem em crianças em idade pré-escolar (28).
Apesar do florescimento dos programas de remediação comercial,
a maioria dos disléxicos continua tendo dificuldades de leitura ao
longo da vida adulta, afetando tanto suas realizações acadêmicas
quanto sua vida social e emocional (27).
Tabela 1 Terminologia usada para descrever unidades de linguagem escrita e falada
Item
As fotos
Palavras Livro
Grafemas B OO K
Fonemas /b/ / oo /
Paracchini · Scerri · Mônaco
A BASE NEUROLÓGICA DA DISLEXIA
A etiologia da DR permanece desconhecida e diferentes
teorias foram propostas para explicar as causas
neurológicas e cognitivas subjacentes (49, 78). Cada teoria
é apoiada por conjuntos alternativos de evidências
empíricas, representadas principalmente por diferentes
subgrupos de pacientes com DR, que mostram
características específicas. Os defensores da teoria
fonológica atribuem as causas do comprometimento da
leitura exclusivamente a um déficit cognitivo específico para
a representação e o processamento dos sons da fala (89,
90). Enquanto aprendem a ler, as crianças adquirem a
capacidade de dividir as palavras nos fonemas
constituintes, representados graficamente por letras nos
grafemas ( Tabela 1). O aprendizado da correspondência
grafema-fonema e, como conseqüência, o processo
completo de leitura, fica comprometido se os sons forem
mal representados, armazenados ou recuperados (9, 80).
Por outro lado, embora exista um consenso geral no
reconhecimento do déficit fonológico em indivíduos
disléxicos, isso geralmente é considerado um efeito
secundário de um comprometimento muito mais amplo. De
fato, três outras teorias (78) conectaram as causas do
comprometimento da leitura ao processamento auditivo
(96), processamento visual (61) e controle motor (68).
Embora cada uma das três teorias seja apoiada pela
identificação desses déficits em indivíduos afetados por DR
que não podem ser explicados pela teoria fonológica, os
críticos enfatizam o fato de que os déficits são detectados
apenas em subconjuntos
Exemplos
Cachecol
S C AR F
/k/ /s/ /k/ / ahr / /f/
da população disléxico (78). A teoria magnocelular é uma
tentativa de integrar todas essas observações, postulando
que falhas na via magnocelular afetarão as modalidades
sensoriais (visual, auditiva e tátil), bem como a regulação do
cerebelo, levando a um déficit de controle motor (92, 93).
No entanto, a teoria magnocelular não pode explicar a
ausência de distúrbios motores sensoriais em uma
proporção significativa de casos (80).
A existência de todas essas categorias de indivíduos
com DR demonstra quão complexo e variável o fenótipo
disléxico pode ser e quão difícil é dar uma definição precisa
da dislexia. O quadro é ainda mais complicado pela
coocorrência de DR com outros distúrbios, em particular
distúrbio de déficit de atenção / hiperatividade (TDAH) (107)
e comprometimento específico da linguagem (DEL) (7). Nos
dois casos, a principal questão subjacente é se a DisDis é
um distúrbio separado ou a manifestação de um déficit
comum prolongado. E, do ponto de vista genético, existem
os mesmos genes envolvidos no desenvolvimento de DR,
SLI e TDAH ou genes diferentes são responsáveis ​por cada
distúrbio específico?
AVALIAÇÃO DO FENÓTIPO PARA ESTUDOS
GENÉTICOS
Um aspecto crucial dos estudos genéticos é a definição
apropriada dos fenótipos para coletar a amostra ideal.
Idealmente, os indivíduos para os quais a DR pode ser
rastreada até causas específicas (presença de déficits
neurológicos específicos, privação social ou educacional)
devem ser excluídos, enquanto todos os casos em que há
um componente genético previsto (DR na história da
família) devem ser recrutados preferencialmente . Também
é importante obter uma amostra homogênea, apurada
através de critérios muito bem definidos. Mas que critérios
exatos podem ser usados ​para definir um fenótipo tão
complexo?
RD representa a cauda inferior de uma distribuição normal
da capacidade de leitura encontrada na população em geral
(85). Um limite é geralmente
aliado a estabelecer um ponto nessa distribuição abaixo do
qual um indivíduo é considerado disléxico. Uma maneira
comum de fixar esse limiar é usar a discrepância entre a
Via magnocelular: caminho
capacidade de leitura observada e a esperada com base na
responsável pela detecção
inteligência geral (QI) (98). Um escore de capacidade de de objetos e seus limites,
leitura de dois ou mais desvios-padrão (DPs) abaixo do bem como pela percepção
escore esperado é frequentemente adotado para apuração da da mudança de estímulo,
incluindo o movimento
amostra. Normalmente, um escore mínimo de QI também é
fixado, de modo que os indivíduos selecionados geralmente
têm problemas de leitura, apesar de um QI alto. Outro método
baseia-se na discrepância entre as habilidades reais de leitura
TDAH: transtorno de déficit de
e as expectativas com base na idade cronológica. atenção e hiperatividade
SLI: comprometimento específico da
linguagem
Uma vez estabelecidos os critérios de determinação
apropriados, é importante selecionar os fenótipos apropriados a
serem medidos para os estudos genéticos moleculares
subsequentes. Atualmente, a maioria dos estudos genéticos usa
uma bateria de testes psicométricos destinados a medir uma gama
de habilidades cognitivas relacionadas à leitura (15, 35, 43, 46,
76) ( Mesa 2). O resultado desses testes é medido como uma
variável contínua, refletindo o desempenho individual ao longo
de todo o espectro das habilidades de leitura. Portanto, eles
são adequados para análise genética através do uso de
abordagens quantitativas. Essas medidas de leitura
geralmente são altamente correlacionadas, embora os
indivíduos afetados possam mostrar perfis de desempenho
notavelmente variáveis ​em diferentes testes (13, 38, 63, 71).
Infelizmente, não existe um consenso universal sobre o
qual critérios precisos de verificação e testes psicométricos
devem ser aplicados, e diferentes grupos de pesquisa
geralmente usam uma seleção específica deles, muitas
vezes dependente do idioma da população em estudo. Em
alguns casos, os pesquisadores preferem realizar análises
genéticas de acordo com modalidades categóricas (afetadas
/ não afetadas) em vez de genética quantitativa, apesar de
usar testes psicométricos para determinar suas amostras
(82, 99).
A falta de medidas uniformes torna difícil comparar
estudos e realizar metanálises abrangentes em diferentes
amostras.
www.annualreviews.org • O léxico genético da dislexia 59.
Tabela 2 Medidas relacionadas à leitura para dissecar a cognição da leitura
Medidas
Leitura de uma palavra
Soletração
Decodificação fonológica Capacidade de converter seqüências de letras impressas em sons de fala
Codificação ortográfica
Escolha do homônimo
Consciência
fonológica
Nomeação automática
rápida
Herdabilidade:
proporção da variação
fenotípica entre indivíduos
que pode ser atribuída a
diferenças genotípicas
Locus de características
quantitativas (QTL): genes
envolvidos na determinação
diferenças individuais para
qualquer característica
quantitativa medida, cujos
extremos podem ser
classificados como um
distúrbio
60
Descrição Exemplo
Pede-se aos indivíduos que leiam em voz alta palavras não relacionadas, de dificuldade Cogumelo da cadeira
cada vez maior, até que algum limite de erro seja alcançado. Este é o teste mais do gato
usado para diagnosticar dislexia.
Teste a capacidade de soletrar palavras reais de dificuldade crescente e vários tipos. Este Laboratório de
teste também é usado para diagnosticar dislexia. Dicionário de
Televisão
Siglop
de acordo com regras fonéticas específicas. Normalmente, os testes envolvem a leitura de Dorkit
pseudopalavras. Pamdin
Teste a capacidade de reconhecer uma palavra como uma unidade sem fragmentá-la. Geralmente é Iate Salmão
testado pela leitura de palavras irregulares que não podem ser decodificadas apenas pelas regras
fonéticas.
No teste de "escolha forçada", os indivíduos são solicitados a identificar palavras Chuva ou runa?
reais de pseudopalavras que produziriam os mesmos sons. Fite ou luta?
Semelhante ao teste de codificação ortográfica de escolha forçada, exceto que as duas palavras Sete dias constituem a: semana
de teste são ambas palavras reais pronunciadas da mesma forma, mas com significados ou fraco?
diferentes.
Capacidade de reconhecer e manipular os menores componentes das palavras, os colher e cachorro
fonemas. Os indivíduos geralmente são solicitados a mover fonemas pela mesma
palavra ou trocá-los entre as palavras. Também conhecido como "Spoerism".
doon & spog
Capacidade de recuperar rapidamente os nomes dos estímulos apresentados visualmente
(números, cores, objetos). Essa habilidade está associada à fluência da leitura e está
relacionada à capacidade de linguagem.
OS COMPONENTES GENÉTICOS DA DISLEXIA (20). Esses valores s uggest t Esses fatores genéticos
contribuem significativamente para a DR, mas não podem
explicar completamente as causas desse distúrbio, o que
A RD é familiar e hereditária, sendo a história familiar um dos
provavelmente é resultado de múltiplas interações genéticas e
fatores de risco mais importantes (23, 75). A incidência de
ambientais.
DR entre irmãos de indivíduos afetados tem sido
A transmissão do RD em estudos familiares (74) e a
consistentemente relatada em aproximadamente 40% (31,
análise de regressão de dados gêmeos (22) não apenas
44, 75, 102). O agrupamento familiar é uma boa indicação de
confirma a alta herdabilidade do RD, mas também mostra que
que fatores genéticos estão envolvidos na etiologia do
é uma condição geneticamente heterogênea que geralmente
distúrbio, mas também pode indicar o efeito de fatores
não é herdada como característica mendeliana. Os estudos de
ambientais compartilhados. Os estudos com gêmeos foram
ligação confirmam essa heterogeneidade, identificando várias
cruciais para diferenciar a contribuição relativa da genética e
regiões genômicas que podem apresentar loci de
do meio ambiente. Um grande estudo de gêmeos afetados
características quantitativas de suscetibilidade (QTLs) para RD
por DR mostrou que a taxa de concordância em gêmeos
(33). Apesar do uso de diferentes abordagens, incluindo
monozigóticos, que possuem o mesmo histórico genético, foi
diferentes critérios de determinação de probandos, estruturas
de 68% em comparação com 38% em gêmeos dizigóticos,
familiares, tecnologias de genotipagem, software e algoritmos
que não são geneticamente mais parecidos que os irmãos
de análise e medidas fenotípicas, existe uma
não-gêmeos.
Paracchini · Scerri · Mônaco
consenso notável nas localizações genômicas dos QTLs
quando comparado com outras características complexas. De
fato, há fortes evidências de nove loci relativamente bem
definidos que abrigam genes de suscetibilidade à RD. Uma
compilação detalhada das regiões vinculadas de vários
estudos foi publicada recentemente (108). Aqui vamos nos
concentrar nos estudos genéticos relativos aos cromossomos
15, 3 e 6, porque essas são as regiões nas quais os genes
candidatos até agora foram propostos.
transportar duas translocações balanceadas diferentes, t (2;
15) (p13; q22) e t (2; 15) (q11; q21), envolvendo a região
15q21-22 (70). Uma das translocações ocorreu em quatro
SNP: Polimorfismo
membros da família, mas apenas um indivíduo apresentou
de nucleotídeo
evidências de dislexia. A outra translocação se único
correlacionou com problemas de leitura nos quatro
membros da família afetados (pai e três filhos). O ponto de
interrupção dessa translocação foi refinado por Taipale et al.
(95) e verificou-se que ocorreu em um intervalo
compreendendo os exons 8 e 9 de um novo gene em
15q21. Esse gene agora é conhecido como EKN1 ou

CROMOSSOMA 15 O Primeiro DYX1C1.

Gene Candidato
A primeira QTL de suscetibilidade a RD a ser implicada foi
no cromossomo 15 (88). Inicialmente, foi relatado que um
locus RD residia próximo ao centrômero do cromossomo 15
(88), mas esse achado não pôde ser replicado (6, 35, 46,
82) Um locus no meio do braço longo do cromossomo 15
(15q15.2-15q21.2) foi encontrado em vários estudos
subsequentes (46, 62,
67, 82). Além disso, foram relatadas duas famílias
finlandesas com membros afetados por DR
Sequenciação do DYX1C1 O cDNA de 20 indivíduos
disléxicos não relacionados de ascendência finlandesa
revelou 8 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), que
foram então genotipados em mais 35 disléxicos e 113
controles ( Tabela 3) ( 95) A análise de associação desses
SNPs revelou maior frequência dos alelos -3A e 1249T no
grupo dislexia, com valores de P de 0,006 e 0,02,
respectivamente. Em um segundo conjunto de análise de
associação de 54 disléxicos e 82 controles, os valores de P
foram de 0,02 e 0,1 para -3A e 1249T,

Tabela 3 Estudos de associação de DYX1C1

Valores P significativamente reportados uma para SNPs ou

haplótipos individuais dentro DYX1C1

Desordem de País de

Referência Proband origem - 3G> A 1249G> T - 3G> A: 1249G> T

Taipale et al. (95) Dislexia Finlândia 0,002 (A) 0,006 (T) 0,015 (A: T)

Scerri et al. (81) b Dislexia UK n/s 0,0076 (G) 0,0140 (G: G)

0,0182 (G: T)

Wigg et al. (105) Dislexia Canadá c 0,021 (G) n/s 0,026 (G: G)

Cope et al. (17) Dislexia UK n/s n/s n/s

Marino et al. (62) Dislexia Itália n/s n/s n/s

Meng et al. (65) Dislexia US c n/s n/s n/t

Bellini et al. 4) Dislexia Itália n/s n/s n/t

Ylisaukko-Oja et al. Autismo Finlândia n/s n/s n/s

(110)

Wigg et al. (106) TDAH Canadá c n/s n/s n/t

uma Valores de P significativos (<0,05) para associação a características ruins.

b Análise do subgrupo RD grave (134 famílias).

c Maioria provavelmente caucasiana européia e inglês de primeira língua. Abreviações: n / s = não

é significativo, n / t = não testado.

www.annualreviews.org • O léxico genético da dislexia 61

 respectivamente. A análise de haplótipos desses dois SNPs
revelou associação significativa dos
- 3A: haplótipo 1249T com RD. A transversão -3G> A está
dentro de um local putativo de ligação ao fator de
transcrição e a transversão 1249G> T resulta em um
produto proteico truncado com a perda de 4 aminoácidos.
Postulou-se que esses dois SNPs são funcionalmente
relevantes para a suscetibilidade de DR (95), embora
estudos adicionais não tenham confirmado a associação
entre esses alelos e DR (veja abaixo).
Pouco se sabe atualmente sobre DYX1C1.
O gene consiste em 10 éxons e codifica para uma proteína
de 420 aminoácidos que se localiza no núcleo celular (95).
A expressão do gene ocorre em vários tecidos, incluindo o
cérebro, embora os dados sobre a expressão em áreas
específicas do cérebro sejam limitados. Dyx1c1,
o ortólogo do mouse de DYX1C1, codifica uma proteína de
420 aminoácidos que possui pelo menos 79% de identidade
de sequência com a forma humana. As formas humana e
camundonga da proteína contêm três domínios de repetição
de tetratricopeptídeo (TPR) em seu terminal (95) que
geralmente mediam interações proteína-proteína (8). Foi
demonstrado, por meio de triagem de dois híbridos de
levedura, que a proteína Hspinteracting (CHIP) do mamífero
U-box C-terminal se liga ao DYX1C1 no mouse (52). A
interação foi mediada pela proteína chaperona da proteína
70 de choque térmico (hsp70). Devido à semelhança
estrutural entre Dyx1c1 e XAP2, outra proteína contendo o
domínio TPR que se liga ao CHIP, foi postulado que o
DYX1C1 pode se comportar de maneira semelhante ao
XAP2 na inibição da atividade da ubiquitina ligase do CHIP
(52). Foi sugerido que o comprometimento dessas proteínas
pode levar ao aumento da inibição da atividade da
ubiquitina ligase,
Taipale et al. (95) relataram que a taxa de divergência
de codificação era aproximadamente três vezes maior em DYX1C1
negativa, a variação genética na
comparado com
FOXP2, um gene implicado na fala e
62 Paracchini · Scerri · Mônaco
idioma (58). No entanto, observou-se (34) que este relatório
é enganoso porque eles não consideraram a taxa de
mutação local (isto é, das variantes não codificantes) de DYX1C1
ao fazer seus cálculos. Além disso, em outro estudo que
analisou 103 genes de codificação de proteínas, incluindo DYX1C1,
de humanos, chimpanzés, gorilas e orangotangos para
aprimoramentos específicos do ser humano nas alterações de
aminoácidos em comparação com os macacos, DYX1C1 não
mostrou nenhum sinal signi fi cativo (56).
Tentativas de replicação DYX1C1
Associações
Vários estudos subsequentes tentaram replicar a
associação inicial de DYX1C1 com RD (95) ( Tabela 3). A
análise de DYX1C1
As variantes foram conduzidas em várias populações
testando sua associação com inúmeras características
relacionadas à leitura (categóricas ou quantitativas), mas
até agora nenhum dos alelos (-3A ou 1249T) nem o
haplótipo -3A: 1249 alcançaram significância para
replicação ( Tabela 3) ( 4, 17, 62, 65, 81, 105). De fato,
alguns grupos encontraram associação com baixo
desempenho de leitura com os alelos alternativos (-3G e
1249G) (81, 105). Um desses estudos também encontrou
associação com um SNP anteriormente não testado
(rs11629841) e haplótipos, incluindo esse SNP (105), mas
novamente estes não foram replicados em um estudo
independente subsequente (17).
Existem vários pontos que podem explicar a falta de
consistência em todos esses estudos. Primeiramente,
deve-se notar que, para a família em que a dislexia
segregava com a translocação t (2; 15) (q11; q21), uma das
crianças que possuía baixa capacidade de leitura também
apresentava inteligência abaixo do normal (95); portanto, RD
pode ter sido um aspecto de um déficit cognitivo mais amplo.
E segundo, o desenho do estudo de caso-controle original foi
abaixo do ideal. As amostras de caso e controle do estudo
que encontraram associações com os -3A e 1249Talleles
tiveram origem nas mesmas famílias, em vez de não estarem
relacionadas. Apesar de todos esses estudos de replicação
DYX1C1 ainda pode contribuir para a RD. Ainda é possível
que existam diferentes variantes causais dentro desse gene
nas populações estudadas, e que as diferentes linguagens
ou variações no desequilíbrio de ligação (LD) possam
explicar resultados inconsistentes.
A população finlandesa, na qual o estudo inicial foi
realizado, é um isolado genético (1) estabelecido há cerca
de 10.000 anos, com um número limitado de fundadores,
que passou por vários gargalos, o mais recente ocorrido no
início do século XVIII. século (18). Nessas populações, as
regiões de LD geralmente se estendem ainda mais,
tornando-as ideais para mapeamento de baixa resolução.
Portanto, uma variante genética causal na população
finlandesa pode estar em LD significativa com um fundo
genético específico (por exemplo, o
- 3A: haplótipo 1249T) a alguma distância. Testar
populações mais heterogêneas não captará
necessariamente esse mesmo sinal de associação, pois o
LD em toda a região seria mais fraco.
O autismo e o TDAH, dois distúrbios do
desenvolvimento neurológico com etiologias genéticas
complexas, também foram associados ao 15q (2, 97). Os
indivíduos autistas têm graves prejuízos sociais e de
linguagem, mas às vezes possuem habilidades avançadas
de leitura (100). Indivíduos com TDAH são caracterizados
por desatenção, hiperatividade e impulsividade e correm
maior risco de desenvolver dislexia (107). Adequadamente, DYX1C1
Outra evidência de ligação no locus DYX5 veio das
variantes estão sendo genotipadas em amostras com cada
um desses distúrbios. Até agora, nem um estudo finlandês
de controle de casos autistas (110) nem um estudo familiar
de TDAH (106) encontraram evidências de associação com
qualquer SNP isolado DYX1C1. Contudo, a análise de um
marcador haplotípico compreendendo seis SNPs
DYX1C1 revelou uma transmissão enviesada significativa (valor
P = 0,009) de um haplótipo com uma frequência de 41% para o
TDAH como característica categórica (106). A análise
quantitativa subsequente da associação produziu resultados
significativos para a transmissão tendenciosa do mesmo
haplótipo para várias características do TDAH, mas não para as
características relacionadas à leitura que foram
medido nesta amostra de TDAH. Portanto, testando DYX1C1
variantes em outras amostras de TDAH parecem
justificadas.
Desequilíbrio de ligação
Em resumo, a falta de repetições consistentes da
(LD): Diz-se que dois loci
associação original encontrada entre DYX1C1 e RD sugere estão em forte
fortemente que as duas variantes (-3A e 1249T) não desequilíbrio de ligação se
contribuem significativamente para RD. Portanto, não é houver pouca (ou
nenhuma) recombinação
possível afirmar que DYX1C1 é o gene responsável pelo
ancestral entre eles
QTL observado em 15q21. Pode muito bem ser o gene
causal do fenótipo observado na família com a translocação
t (2; 15) (q11; q21), mas seu papel na influência da
capacidade de leitura na população em geral parece
improvável.
CROMOSSOMO 3: UMA HISTÓRIA PARA UMA
FAMÍLIA ÚNICA
o DYX5 o locus no cromossomo 3p12-q13 não atraiu tanta
atenção quanto o locus no cromossomo 15. Poucos estudos
analisaram essa região. A ligação foi relatada pela primeira
vez em uma grande família finlandesa de quatro gerações,
com 21 indivíduos gravemente disléxicos. A dislexia
segregou de maneira aparentemente autossômica dominante
nessa família, sugerindo uma mutação em um único gene
(69). Através de uma abordagem de varredura em todo o
genoma, descobriu-se que um haplótipo de 20 cM de
comprimento que atravessava o centrômero do cromossomo
3 era compartilhado por 19 dos 21 indivíduos disléxicos.
varreduras em todo o genoma realizadas por Fisher et al.
(2002) em duas amostras independentes de famílias
britânicas e americanas. Embora as amostras do Reino
Unido mostrassem algum sinal de ligação em 3p13, o sinal
mais significativo veio da amostra dos EUA, onde a região
vinculada estava no outro braço do cromossomo (3q13). o DYX5
a região também mostrou ligação com o distúrbio do som da
fala, que compartilha déficits fonológicos com RD (91) Um
gene candidato foi identificado dentro do intervalo crítico
quando um indivíduo com dislexia apresentou translocação t
(3; 8) (p12: q11) isso inclui o DYX5
região (50). O ponto de interrupção da translocação no
cromossomo 3 interrompeu o primeiro íntron de
www.annualreviews.org • O léxico genético da dislexia 63.
 ROBO1, ortólogo para o Rotunda de Drosophila gene.
Hannula-Jouppi et al. (50) retornaram à família
finlandesa original e observaram que os 19 indivíduos
disléxicos apresentavam um haplótipo raro ROBO1, que não
foi detectado nas outras amostras examinadas, incluindo os
controles e os demais membros da família. Análise de
expressão gênica realizada em linfócitos de quatro
pacientes afetados
membros da família mostraram que a transcrição de ROBO1
deste haplótipo estava ausente ou atenuado. Eles
concluíram que a dislexia pode ser causada por uma
redução na expressão gênica de ROBO1.
ROBO1 é amplamente expresso no cérebro ( Figura 1), e
seu papel no desenvolvimento do cérebro faz dele um
candidato atraente para DR.
robô no Drosophila codifica um receptor transmembranar que
controla a orientação do axônio através

Dados experimentais de RT-PCR

KIAA0319
3
DCDC2

Tálamo
1
Expressão genética relativa

0
Córtex Córtex Córtex Córtex Córtex Córtex Córtex Córtex Hipo-tálamo Amígdala Hippo-
pré-frontal frontal temporal parietal temporal temporal occipital visual campus
superior superior medial inferior primário

Lobo
Lóbulo
frontal Parietal
Lobo
lobo Lobo
parietal
frontal
frontal parietal

Lobo
occipital
Temporal
lobo
lóbulo
Cerebellum
Tálamo

Cérebro inteiro Seção intermediária

figura 1

Padrões de expressão de genes candidatos no cérebro. Os níveis de expressão relativa de diferentes genes em vários tecidos foram
determinados utilizando PCR em tempo real (RT-PCR) e microarranjos. O primeiro gráfico mostra os resultados de um experimento de
RT-PCR realizado por Meng et al. (66), que ilustra os níveis de expressão de KIAA0319 e DCDC2 em várias regiões do cérebro em
relação ao tálamo, e o segundo gráfico representa dados obtidos de um experimento de microarranjo disponível ao público (94),
mostrando os níveis de expressão relativa de KIAA0319 e ROBO1 em várias regiões do cérebro em relação ao tálamo.

64 Paracchini · Scerri · Mônaco

 a linha média (55). No entanto, várias questões
relacionadas a este estudo permanecem sem solução.
Primeiro, a contribuição da translocação para o
desenvolvimento da dislexia é questionável, porque um
membro da família apresentava dislexia grave, mas não
carregava a translocação (50). Segundo, a análise da
expressão foi realizada em cDNAs derivados de linfócitos
de apenas quatro indivíduos disléxicos, deixando em aberto
as seguintes perguntas: se os resultados são
representativos de ( a) os outros membros afetados da
família e ( b) o nível de expressão de
que o efeito de ROBO1 pode estar restrito a essa família
incomum, será interessante ver se alguma associação pode
ser detectada nas amostras que mostraram ligação ao
cromossomo 3 (35, 91). A identificação da (s) variante (s)
funcional (is) responsável (s) por reduzir a expressão de ROBO1
forneceria evidências para apoiar um nexo de causalidade
com a dislexia.
CROMOSSOMO 6 Dois Candidatos a um

ROBO1 no cérebro (34). Além disso, a redução no nível de
expressão do alelo associado à dislexia foi extremamente
variável entre os quatro indivíduos, dificultando a explicação
de um fenótipo uniformemente grave. É importante que
esses achados sejam replicados em outras amostras.
Embora seja possível
Locus
A história do cromossomo 6 é a mais intrigante até agora.
Sinais positivos de ligação no braço curto do cromossomo 6
têm sido consistentemente relatados em estudos
independentes. A atenção concentrada de vários grupos
nesse locus resultou na identificação de

Experiência de microarray

2.0

1.8

1.6 KIAA0319
1.4 ROBO1

1.2
Tálamo
1.0

0,8

0,6

0,4

0,2

00
Olfativo Córtex Temporal Lobo Lobo Cere- Pons Medulla Cérebro Cérebro Hipo-tálamo
Amyg- Pedúnculos
de Cereellum
lâmpada pré-frontal lobo parietal occipital bellum oblon- inteiro fetal dala Núcleo subtalâmico

gata
Expressão genética relativa

Lobo
Lóbulo
frontal Parietal
Lobo
lobo Lobo
parietal
frontal
frontal parietal

Temporal
lobo
lóbulo

Cerebellum
Tálamo

Cérebro inteiro Seção intermediária

figura 1

( Contínuo )

www.annualreviews.org • O léxico genético da dislexia 65

Tabela 4 Diferentes critérios empregados para os estudos de associação do locus do cromossomo 6

Gene Pais de Definição de Composição da Seleção de gravidade Amostra após

Referência associado origem fenótipo amostra critério seleção

Deffenbacher et al. DCDC2 NOS b Quantitativo 349 nuclear Um irmão com pontuação grave em pelo 114 famílias

(19) famílias uma menos uma característica nucleares

KIAA0319

Francks et al. (39) KIAA0319 Reino Unido Quantitativo 264 nuclear Um irmão com pontuação grave em uma 126 famílias

famílias medida composta de características nucleares

que contribuem principalmente para a

ligação

KIAA0319 NOS b 159 famílias 124 famílias

nucleares nucleares

Cope et al. (16) KIAA0319 Reino Unido Categórico 223 casos / 273

controles

Reino Unido 143 trios

Meng et al. (66) DCDC2 NOS b Quantitativo 153 nuclear

famílias

Schumacher et DCDC2 Alemanha Categórico 137 trios Probandos com deficiências 47 trios
al. (83) ortográficas graves

Alemanha 239 trios 64 trios

Harold et al. (51) KIAA0319 Reino Unido Amostra quantitativa como

Francks et al. (39)

Reino Unido Categórico 350 caixas / 273

controles c

uma Usado para análise de ligação.

b Amostras derivadas da coleção CLDRC.

c Amostra de caso-controle estendida de Cope et al. (16)

não um, mas dois genes candidatos à suscetibilidade à RD: KIAA0319

candidato dislexia desafiador. No entanto, vários estudos de
e DCDC2. Os dois genes compartilham muitas semelhanças: associação não apenas conseguiram detectar sinais
são fisicamente próximos, são expressos no cérebro ( Figura positivos nesse locus, como os confinaram dentro do DCDC2
1), mostram funções semelhantes e foram identificadas de
e KIAA0319 genes separados por menos de 200 kb ( Figura
forma independente por pelo menos dois grupos diferentes ( Quadro
4) 2).
Deffenbacher et al. (19) encontraram evidências de
A presença de um QTL de suscetibilidade no associação nos dois genes em uma amostra de famílias de
cromossomo 6p foi relatada pela primeira vez por Smith et gêmeos dizigóticos coletadas no Colorado Learning
al. (87) e, em seguida, replicado por outros estudos usando Disabilities Research Center (CLDRC) (21). Sua análise de
abordagens categóricas (46, 47, 99) e quantitativas (11, 12, ligação sugeriu que as habilidades ortográficas e
36, 43, 54) ( Figura 2). Também existem alguns relatos fonológicas são influenciadas por este QTL. Como a ligação
negativos (29, 76, 82), que podem refletir a foi mais forte em famílias com os escores fenotípicos mais
heterogeneidade genética do fenótipo disléxico. Embora graves, eles limitaram sua análise quantitativa de
bem definido, o intervalo 6p tem mais de 16Mb de associação às famílias com os indivíduos mais severamente
comprimento e contém várias centenas de genes, fazendo a afetados. Eles genotiparam 31 SNPs que
busca pelo

66. Paracchini · Scerri · Mônaco

 Cromossomo 6

Região vinculada
p23 - p21.3

Organização genômica

KAAG1 GPLD1 TTRAP

DCDC2 NRLS2L ALDH5A1 KIAA0319 THEM2

50 kb

Resultado da associação

Figura 2

Resultados de estudos de associação no locus do cromossomo 6. Os estudos de ligação identificaram uma região de consenso no
cromossomo 6p23-21.3 que foi implicada em abrigar variantes de susceptibilidade à deficiência de leitura (DR). Estudos de associação
detectaram sinais positivos dentro do DCDC2 e
KIAA0319 genes, localizados a 200 kb um do outro. Os pontos, triângulo e barras representam os SNPs, deleção e região genômica,
respectivamente, que produziram a associação mais significativa com RD. Os marcadores dos estudos de Meng et al. (66) e Schumacher et
al. (83) são mostrados em vermelho e os marcadores dos estudos de Francks et al. (39), Cope et al. (16) e Harold et al. (51) estão em verde.

mediu 10 genes e descobriu que 8 SNPs dentro DCDC2 produziu

foi consistente nas diferentes medidas de leitura e ficou
associação entre diferentes fenótipos e com diferentes
abordagens analíticas (valores de P na faixa de
0,001-0,05). Associação convincente também foi detectada
no KIAA0319 / TTRAP / THEM2
cluster (valores de P em torno de 0,01). Em um estudo
subsequente, Francks et al. (39) realizaram análises de
associação de genes expressos no cérebro dentro do locus
6p em uma amostra de 89 famílias do Reino Unido. O sinal
mais forte (P = 0,0004) neste estudo estava no KIAA0319 /
TTRAP / THEM2 agrupamento de genes. A associação foi
replicada em coleções independentes de famílias do Reino
Unido e Estados Unidos, as últimas selecionadas da
coleção CLDRC. A Associação
mais forte nas subamostras selecionadas por gravidade.
Um haplótipo específico (marcado pelos três SNPs:
rs4504469, rs2038137 e rs2143340) abrangendo uma
região de 77 kb de LD nos três genes foi associado à
dislexia nas famílias do Reino Unido e dos EUA. No
entanto, o LD forte na região impediu o aprimoramento da
associação através de um mapeamento genético adicional,
e a falha em detectar qualquer mutação perturbadora
deixou em aberto a questão de qual dos três genes estava
implicado no efeito QTL.
Cope et al. (16) também encontraram forte associação
nessa região em uma amostra completamente independente
do Reino Unido ao usar uma definição categórica de dislexia.
A associação foi

www.annualreviews.org • O léxico genético da dislexia 67

 detectado com um desenho clássico de estudo de
caso-controle e confirmado por teste de desequilíbrio de
transmissão. Notavelmente, uma das associações mais
fortes foi detectada com o mesmo alelo do rs4504469 KIAA0319 significativamente com um haplótipo de dois marcadores no
SNP codificante, que definiu o haplótipo de risco identificado
por Francks et al. (39)
Com o KIAA0319 / TTRAP / THEM2
agrupamento de genes associado ao RD em três amostras
independentes, parecia que a busca pelo DYX2 o (s) gene (s)
de suscetibilidade estava chegando ao fim. No entanto, dois
estudos trouxeram DCDC2 de volta ao centro das atenções.
Meng et al. (66) relataram associação com
DCDC2 em outro conjunto de famílias derivadas da coleção
CLDRC. Em um estudo anterior, este grupo de pesquisa
encontrou um sinal de associação positiva (P = 0,0007) entre
a medida de escolha ortográfica e JA04, um marcador
microssatélites localizado no primeiro exon de
KIAA0319. Eles genotiparam 149 SNPs nos 1,5 Mb ao redor
do JA04 em 153 famílias (54). O pico quantitativo de
associação mais significativo (P = 0,0003) estava entre um
SNP localizado no íntron 6 do DCDC2 e o fenótipo de
pontuação discriminante (uma medida composta ponderada
dos subtestes de leitura e ortografia). Não foi detectada
associação com a escolha ortográfica ou qualquer outro
fenótipo. Eles também detectaram uma deleção intrônica de
2445 pb em 10 famílias. A exclusão remove uma região de
168 pb contendo um microssatélite. Quando a análise foi
realizada reunindo a deleção com alelos microssatélites
raros, associação significativa (P = 0,00002) foi detectado
com o fenótipo de escolha do homônimo. No entanto, nem a
própria deleção nem os alelos microssatélites individuais
mostraram evidências de associação por si mesmos.
Portanto, é possível que essa associação seja impulsionada
pelos raros alelos microssatélites em alguns indivíduos que
apresentam pontuações extremas em um fenótipo muito
específico. Portanto, atualmente, o papel funcional da
exclusão é baseado exclusivamente nessa associação.
Suporte adicional para DCDC2 como um gene candidato
vem de um estudo de Schumacher et al. (83) Usando uma
definição categórica de dislexia
68 Paracchini · Scerri · Mônaco
com base nas habilidades ortográficas, eles encontraram
associação com marcadores no DCDC2 gene em duas
amostras independentes de descendência alemã, mais
íntron 7. A associação foi mais forte nos pacientes mais
afetados de ambas as amostras. A exclusão intrônica não foi
testada, mas eles analisaram os três SNPs que definem o KIAA0319
haplótipo de risco sem detectar nenhuma associação.
KIAA0319 ou DCDC2? Tomados em conjunto, esses
relatórios levam à questão de qual gene, KIAA0319 ou DCDC2,
é responsável pelo efeito QTL no cromossomo 6p? Ainda
não é possível excluir nenhum dos genes como candidato à
suscetibilidade à DR, e há boas razões para acreditar que
ambos os genes podem contribuir para o efeito QTL. Como
os dois genes estão localizados tão próximos, é razoável
argumentar que as associações detectadas nos dois genes
são simplesmente o sinal de uma única mutação funcional,
ainda não identificada. No entanto, a falta de LD significativa
entre os dois genes (51) torna improvável. Por outro lado, a
coexistência de dois genes candidatos no mesmo locus
pode explicar por que a região 6p foi tão consistentemente
ligada em muitas amostras diferentes e é perfeitamente
compatível com um modelo para um distúrbio multifatorial.
Então, por que há falta de uniformidade entre os
diferentes estudos? Existem várias explicações para esses
resultados aparentemente inconsistentes. O mais óbvio é
que os vários estudos foram conduzidos usando critérios
heterogêneos, tanto em termos de seleção de amostra
quanto de estratégia analítica, o que pode ser crítico na
determinação de diferentes resultados ( Quadro 4) Devido a
essas diferenças, é difícil comparar diretamente esses
achados. Uma explicação plausível é que diferentes
subgrupos de pacientes disléxicos são determinados pelo
efeito de um ou outro gene. Se, por exemplo, o DCDC2 Como
o gene afeta mais especificamente o processo subjacente
ao fenótipo de ortografia, explicaria por que DCDC2
está associado à dislexia no alemão
amostra, que foi selecionada por ser prejudicada na
capacidade ortográfica. A esse respeito, a amostra do
Colorado é emblemática. Três estudos diferentes usaram
esta amostra e três resultados diferentes foram mostrados;
um estudo detectou associação com KIAA0319 ( 39), um com DCDC2
desenvolvimento de RD em ambas as amostras do Reino
(66) e um com os dois genes (19). Como isso é possível?
Todas as famílias do Colorado foram recrutadas usando o
mesmo critério, mas, apesar de uma sobreposição significativa
da amostra, o subconjunto exato de famílias usadas por cada
um dos três estudos diferia. Meng et al. (66) encontraram
associação com DCDC2 em uma amostra de 153 famílias,
enquanto os outros dois estudos obtiveram seus resultados
mais significativos em subgrupos de famílias selecionadas
pela gravidade do fenótipo. Francks et al. (39) detectou
associação no
KIAA0319 gene que utiliza 124 famílias com as pontuações
mais negativas em uma medida composta de leitura de uma
única palavra e decodificação fonológica, porque essas
medidas apresentaram os maiores picos de ligação na amostra
do Colorado. Deffenbacher et al. (19) empregaram 114 famílias
que tiveram pelo menos um filho com escore grave em pelo
menos um dos fenótipos e encontraram associação sugestiva
com ambos os genes. Essa imagem não apenas apóia a idéia
de que ambos os genes são possíveis candidatos, mas também
mostra como a análise é sensível a diferenças sutis na
composição da amostra, especialmente se o tamanho da
amostra for relativamente pequeno.
Outro fator que dificulta a comparação direta entre os
vários estudos é o uso de diferentes conjuntos de SNPs
empregados por cada grupo de pesquisa. Para resolver
esse problema, um esforço colaborativo (51) analisou a
mesma seleção de KIAA0319 e DCDC2
marcadores em ambas as amostras do Reino Unido
anteriormente empregadas por Francks et al. (39) e Cope et al.
(16) Eles analisaram todos os marcadores que anteriormente
mostraram associação dentro
DCDC2, incluindo a deleção intrônica (66) e o haplótipo de
dois marcadores (83). Além disso, um novo conjunto de KIAA0319
gene em todas as linhas celulares selecionadas. Esses
marcadores foram analisados ​(51). Nenhum dos DCDC2 marcadores
resultados sugerem que o efeito do haplótipo de risco pode
mostraram associação significativa, enquanto alguns dos
SNPs recém-genotipados no KIAA0319 o gene mostrou a
mais forte
até agora detectada (valores de P < 0,0001). Curiosamente,
os sinais de associação mais significativos foram agrupados
em poucos kilobases ao redor do primeiro KIAA0319 exon.
Os dados sugerem que KIAA0319 está envolvido no
Unido. Em particular, sugere a presença de uma mutação
funcional localizada nas seqüências reguladoras próximas
aos 5 ′ fim do KIAA0319.
Apesar DCDC2 parece não ter uma grande influência sobre a
DR nessas amostras, seu papel na etiologia da dislexia não
pode ser excluído.
EXPRESSÃO GÊNICA COMO MECANISMO
CHAVE
Uma resposta definitiva para resolver o debate entre os dois
genes e entender como um histórico genético pode afetar
as habilidades de leitura viria da identificação das mutações
causais subjacentes às associações detectadas no KIAA0319
e DCDC2.
Até agora, não foram encontrados efeitos funcionais de
nenhum dos marcadores associados. No entanto, alguns
progressos foram feitos para a
KIAA0319 gene. Paracchini et al. (72) levantaram a hipótese
de que o haplótipo anteriormente associado à dislexia (39)
afetaria a expressão gênica. Eles testaram esta hipótese em
linhas celulares linfoblastóides e neuroblastomas
heterozigotas para o haplótipo de risco comparando o nível
de transcrição gerado a partir do cromossomo portador do
haplótipo de risco versus cromossomos portadores de
outros haplótipos. A estratégia experimental consistiu em
medir quantitativamente a abundância relativa dos dois
alelos de SNPs localizados na transcrição ou próximos às
regiões reguladoras de um gene específico por
espectrometria de massa. Um nível mais baixo dos alelos
no haplótipo de risco foi observado consistentemente para
todos os SNPs testados no KIAA0319
ser explicado pela presença de uma ou mais variantes que
reduzem a expressão do KIAA0319 gene, de acordo com os
resultados da associação de Harold et al. (51)
www.annualreviews.org • O léxico genético da dislexia 69
 Como discutimos anteriormente, uma expressão gênica
reduzida também foi associada ao haplótipo de risco para o ROBO1 especializadas (53). Defeitos na migração neuronal são a
gene (50). Mesmo que esses achados ainda estejam aguardando
uma replicação adicional, eles apóiam a idéia de que a regulação
alterada da expressão gênica poderia ser um tema comum para
genes envolvidos na dislexia.
RD é uma característica complexa, que deve resultar do
efeito concomitante de vários fatores genéticos e
ambientais. Prevê-se que cada um desses fatores contribua
com um pequeno efeito para a característica geral, criando
assim um continuum de habilidades na população em geral.
Uma variante genética de suscetibilidade será relevante
para uma disfunção, dependendo da arquitetura epistática
do genoma. Um fator sutil, como a variação no nível de uma
proteína específica, se combinado com outros elementos,
pode ser suficiente para desempenhar um papel no
desenvolvimento de uma característica complexa (57). Já
foi demonstrado que a variação alélica que influencia a
expressão gênica é uma característica comum do genoma
humano (60, 109), e essa variação pode contribuir
significativamente para a variabilidade humana. Portanto,
MIGRAÇÃO NEURONAL: O CAMINHO DOS
GENES À COGNIÇÃO
Os genes candidatos discutidos até agora foram propostos
com base em abordagens de mapeamento genético e
análise estatística. Mas como esses genes podem ser
relevantes para o desenvolvimento de DR? Em outras
palavras, o que esses genes fazem? A resposta não será
apenas a chave para entender o mecanismo biológico que
leva à dislexia, mas também fornecerá ferramentas
essenciais para penetrar no labirinto da cognição (34). Há
evidências de que todos os quatro candidatos são
necessários durante o desenvolvimento do cérebro e todos
parecem participar de caminhos envolvidos no crescimento
do axônio e na migração neuronal (41).
A migração neuronal é uma etapa fundamental no
desenvolvimento do neocórtex, resultando na
70 Paracchini · Scerri · Mônaco
organização dos neurônios em seis camadas laminares
causa de várias síndromes humanas com sintomas de
epilepsia e retardo mental (5, 64). Curiosamente,
anormalidades na migração neuronal foram implicadas na
dislexia por estudos anatômicos conduzidos por Galaburda
e colegas de trabalho em cérebros post-mortem (40, 42). O
córtex cerebral derivado de indivíduos diagnosticados com
DR mostrou consistentemente a presença de grupos de
células extraviados (heterotopias) resultantes de migração
neuronal anormal, localizada principalmente no hemisfério
esquerdo ao redor da f silvânia, uma região
tradicionalmente associada à linguagem. Mais de 20 anos
depois, esses achados ainda permanecem restritos aos oito
cérebros analisados ​nos estudos originais, porque uma
investigação semelhante não foi repetida. Contudo, FLNA) gene
(37). Foi demonstrado que pacientes com HPN apresentam
déficits nas habilidades de leitura, apesar da inteligência
normal (14).
ROBO1 é amplamente expresso no sistema nervoso em
desenvolvimento, e o papel de seus homólogos nos
invertebrados e nos vertebrados está bem estabelecido (55).
Ele codifica um receptor de orientação que é essencial para
direcionar o crescimento do axônio e do dendrito durante a
formação da rede neuronal. O super-quimico extracelular Fenda
atua como um ligante para Robô. o Slit-Robo O sistema de
orientação controla o crescimento do axônio através das
comissuras do cérebro e da medula espinhal (77), e estudos
in vitro demonstraram que a família Slit também atua como
repelente na migração neuronal (104).
As funções exatas dos outros três candidatos ( DCDC2,
KIAA0319, e DYX1C1)
ainda não foram elucidados, mas todos demonstraram estar
envolvidos na migração neuronal guiada pela glia durante a
formação do córtex (66, 72, 103) ( Figura 3). Para testar um
possível papel desses candidatos em neurônios
 Ao controle Kiaa0319 RNAi Dcdc2 RNAi Dyx1c1 RNAi

Cortical
prato

Intermediário
zona

Ventricular
zona

Figura 3

Interferência de RNA (RNAi) de Kiaa0319, Dcdc2, e Dyx1c1 interrompe a migração no neocórtex de ratos em desenvolvimento. Imagens de
seções de neocórtex embrionário de rato são mostradas quatro dias após a eletroporação dos vetores de RNA em gancho de cabelo curto
(shRNA) e um vetor EGFP, conforme descrito por Bai et al. (3) No experimento de controle, onde as células foram transfectadas com um shRNA
neutro, a maioria dos neurônios migrou para longe da zona ventricular e muitos atingem a placa cortical. Neurônios transfectados com vetores
shRNA contra Kiaa0319, Dcdc2, e Dyx1c1 migram anormalmente e são presos nas zonas ventricular e intermediária. Crédito: Joe LoTurco,
Universidade de Connecticut.

migração, eles foram testados por interferência de RNA in
utero (RNAi) (3) no desenvolvimento de neocórtex cerebral
de ratos. Com essa técnica, é possível inibir a atividade de
um gene selecionado apenas nos neurônios que estão se
preparando para migrar para seus destinos finais na
estrutura multicamada do córtex. Até agora, um número
KIAA0319 é ​uma proteína de membrana com um grande
domínio extracelular, caracterizado por cinco domínios de
doença renal policística (PKD), originalmente descritos na
Interferência de RNA
proteína PKD1 (10) e implicados nas funções de adesão
(RNAi): a introdução de uma
celular. O RNAi do rato Kiaa0319 resultou em uma redução molécula de RNA em uma
significativa na distância migrada pelos neurônios, que célula para causar a

limitado de genes foi descrito para direcionar a migração permaneceram principalmente dentro da zona proliferativa degradação do mRNA celular
complementar, levando à
neuronal e, surpreendentemente, esses três candidatos a ventricular (72) ( Figura 3).
destruição de uma atividade
RD estão de alguma forma envolvidos nesse evento crucial
genética específica
para o correto desenvolvimento do córtex. O fenótipo observado sugere que a falha no processo de
migração pode ser causada por uma associação defeituosa
entre os neurônios em migração e os gliadores radiais.
DCDC2 contém dois domínios domínios peptídicos e Portanto, é possível que os domínios PKD do KIAA0319 Síndrome do córtex

pertence à família de proteínas do DCX, que tem um papel sejam responsáveis ​por mediar a adesão adequada entre duplo: um distúrbio de
migração neuronal
bem reconhecido na migração neuronal (45). DCX é uma os neurônios e a glia radial. Um envolvimento da
caracterizado pelo
proteína citoplasmática que regula a organização dos
aparecimento de uma
microtúbulos durante a migração neuronal. Mutações em DCX, camada extra de neurônios
principalmente localizados dentro dos domínios peptídicos KIAA0319 gene na migração neuronal também foi apoiado sob o córtex normal

da doublecortina, causam a síndrome do duplo-córtex e por dados de hibridação in situ, que mostraram que KIAA0319
desumanos de lisencefalia, dois defeitos de migração tem um padrão de expressão espaço-temporal muito distinto
Lisencefalia: um distúrbio de
neuronal (25). Perda local de função de Dcdc2 induzida por no cérebro fetal de camundongos e humanos. Em particular, KIAA0319
migração neuronal em que os
RNAi resulta em migração anormal, caracterizada por uma é expresso no neocórtex em desenvolvimento quando ocorre
neurônios não se organizam em
progressão reduzida da distância percorrida pelos neurônios migração neuronal (72).
uma estrutura de seis camadas,
em migração (66) ( Figura 3). resultando em uma superfície
cerebral lisa

A estrutura do DYX1C1 não se relaciona às propriedades de

adesão celular ou às alterações citoesqueléticas.

www.annualreviews.org • O léxico genético da dislexia 71


Epistasia: a interação entre
dois ou mais genes para
controlar um único fenótipo
72
manutenção. No entanto, estudos de RNAi mostraram que DYX1C1
mutações internacionais foram identificadas para qualquer
é necessário para a migração neuronal. Especificamente, o
RNAi contra o DYX1C1 atrasa os neurônios na camada
e DCDC2) são apoiados por evidências genéticas
profunda, impedindo-os de alcançar a placa cortical (103) ( Figura
3). Além disso, muitos dos neurônios atrasados ​finalmente
atingem um posicionamento anormal ou produzem
heterotopias que se assemelham àquelas observadas nos
cérebros disléxicos pós-morte (42).
Mas como os genes de migração neuronal geral podem
ser ligados especificamente à dislexia, em vez de mostrar
associação com um fenótipo mais extenso? Podemos
esperar detectar seu efeito na migração neuronal apenas na
região do córtex que controla as vias de leitura. No entanto,
mesmo que os padrões exatos de expressão dos genes
candidatos a RD no cérebro humano permaneçam
elucidados, não há evidências que sugiram que a expressão
desses genes seja restrita a áreas corticais específicas ou
limitada à embriogênese ( Figura 1).
Por outro lado, alguns genes têm padrões de expressão
variáveis ​em diferentes áreas corticais (26), e é possível que
suas interações epistáticas com os candidatos a RD estejam
na base da dislexia (79). A epistasia também pode explicar
a comorbidade com outros distúrbios cognitivos. Enquanto
algumas interações gene-gene podem causar dislexia,
outras interações diferentes, mas parcialmente sobrepostas,
podem influenciar diferentes funções cognitivas. Assim,
parece valer a pena testar os candidatos a RD que
apresentam comorbidades com dislexia para outros
distúrbios cognitivos, como DEL e TDAH.
CONCLUSÃO: O PAPEL DA GENÉTICA NA
DESCOBERTA DA BIOLOGIA DA DISLEXIA
Os quatro genes candidatos para RD representam um
avanço importante não apenas para a genética da dislexia,
mas também para o campo da neurociência em geral. O
envolvimento dos quatro candidatos no desenvolvimento do
cérebro e seu possível papel na migração neuronal
fornecem uma dica para desvendar as funções cognitivas
do cérebro. Embora nenhuma função
Paracchini · Scerri · Mônaco
um dos quatro genes candidatos, é encorajador que dois
dos candidatos ( KIAA0319
convincentes em amostras independentes (16,
39, 65, 83). A identificação das variantes genéticas causais
será um dos objetivos finais do consórcio NeuroDys
recém-formado ( http://www.neurodys.com). O NeuroDys é
um projeto multidisciplinar, agrupando 13 grupos de
pesquisa de 10 países europeus. Terá acesso a quase
4.000 crianças com DR para testes genéticos, superando a
limitação recorrente da falta de energia devido ao pequeno
tamanho da amostra. Além disso, a análise será realizada
com critérios homogêneos em todas as amostras de
diferentes países, eliminando assim a discrepâncias
introduzidas por abordagens separadas.
O isolamento das variantes genéticas funcionais de RD
marcará apenas o começo da compreensão da ligação
entre genética e funções cognitivas. Será interessante ver
se diferentes origens genéticas, caracterizadas pelas
combinações de vários alelos de risco, se traduzem em
fenótipos distinguíveis e podem explicar parcialmente a
variação na gravidade da deficiência.
Outra questão é se o perfil genético desses locais se
correlaciona com anormalidades na estrutura ou função do
cérebro. Estudos de neuroimagem de indivíduos portadores
de diferentes variantes de risco podem revelar como a
genética contribui para moldar o cérebro e influenciar sua
atividade. Além disso, esses alelos podem contribuir para
diferenciar a resposta de um indivíduo em relação a
exposições externas, fornecendo uma ferramenta
importante para estudar as interações entre os ambientes e
a etiologia da DR. O NeuroDys tem o potencial de resolver
esses problemas, graças à ampla variedade de
conhecimentos dos participantes, que variam da genética às
ciências cognitivas e à imagem cerebral.
As respostas a essas perguntas fornecerão as
ferramentas necessárias para divulgar as vias neurais que
contribuem para a leitura e, finalmente, melhorarão os
diagnósticos e
tratamento da dislexia, levando em consideração a a genética começou a desvendar o quadro complexo da

individualidade de cada paciente. Mesmo se as respostas capacidade de leitura e está desempenhando um papel crucial no

ainda estiverem longe, parece que entendimento da dislexia.

RESUMO DE PONTOS

1. O DYX1C1, DCDC2, KIAA0319, e ROBO1 genes, propostos como suscetíveis

candidatos, parecem estar implicados no desenvolvimento do cérebro. Em particular, DCDC2, KIAA0319, e DYX1C1
demonstrou estar envolvido na migração neuronal.

2. Ambos os candidatos ( DCDC2 e KIAA0319) no cromossomo 6 locus foram encontrados para

estar associado a RD em pelo menos duas amostras independentes.

3. Associação com DYX1C1, o primeiro candidato proposto, não foi convincente

replicado.

4. Nenhuma mutação funcional foi identificada para nenhum dos quatro candidatos.

5. A alteração na expressão gênica foi proposta como um possível mecanismo que interrompe as funções corretas
de dois candidatos ( ROBO1 e KIAA0319).

6. Espera-se que nenhum gene isolado, mas sim a epistasia de múltiplos fatores, desempenhe um papel importante no

desenvolvimento de DR.

QUESTÕES FUTURAS

1. Como os genes expressos em diferentes regiões do cérebro e envolvidos em mecanismos gerais, como a
migração neuronal, afetam especificamente uma função cognitiva distinta?

2. Alelos de risco específicos estão correlacionados com alterações cerebrais específicas ou subgrupos de fenótipos de RD?

3. Os candidatos a RD são relevantes para outros distúrbios cognitivos?

AGRADECIMENTOS

SP, TS e APM são suportados pelo Wellcome Trust. Desejamos agradecer a Javier Alegre pela ajuda na anotação de Figura
1, Joe LoTurco, por fornecer imagens dos experimentos com RNAi, e Dianne Newbury e Simon Fisher, por fazer sugestões
úteis ao manuscrito.

3. Descreve o mesmo
procedimento técnico
LITERATURA CITADA
usado para mostrar que o

1. Arcos-Burgos M, Muenke M. 2002. Genética de isolados populacionais. Clin. Genet. 61: 233–
KIAA0319,
47
DCDC2, e
2. Bacchelli E, Maestrini E. 2006. Distúrbios do espectro do autismo: avanços genéticos moleculares.
DYX1C1
Sou. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 142: 13–23 os candidatos estão

envolvidos na
3. Bai J, Ramos RL, Ackman JB, Thomas AM, Lee RV, LoTurco JJ. 2003. O RNAi revela que a doublecortina é
migração neuronal.
necessária para a migração radial no neocórtex de ratos. Nat. Neurosci.
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em QTL examina a
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fortemente um locus do
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www.annualreviews.org • O léxico genético da dislexia 77


95 DYX1C1 é o primeiro
gene de suscetibilidade à
dislexia a ser relatado.
Esses achados
permanecem
controverso devido aos
resultados inconsistentes
obtidos nos estudos de
acompanhamento.
78
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RECURSOS RELACIONADOS

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www.annualreviews.org • O léxico genético da dislexia 79

 Revisão Anual de

Genômica e Genética

Humana

Conteúdo Volume 8, 2007

Evolução humana e sua relevância para a epidemiologia genética

Luca, Cavalli-Sforza, Luigi 11

Duplicação de genes: uma busca pela diversidade fenotípica e causa de

Doença Humana
Bernard Conrad e Stylianos E. Antonarakis 17

Reparo de ruptura de fita de DNA e doença genética humana

Peter J. McKinnon e Keith W. Caldecott 37.

O léxico genético da dislexia

Silvia Paracchini, Thomas Scerri e Anthony P. Monaco 57

Aplicações da interferência de RNA em sistemas de mamíferos

Scott E. Martin e Natasha J. Caplen 81

A fisiopatologia da síndrome do X frágil

Olga Penagarikano, Jennifer G. Mulle e Stephen T. Warren 109

Mapeamento, Mapeamento Fino e Dissecção Molecular de Quantitativos

Trait Loci em Animais Domésticos
Michel Georges 131

Genética do hospedeiro de doenças micobacterianas em ratos e homens:

Estudos Genéticos Avançados de BCG-osis e Tuberculose

A. Fortin, L. Abel, JL Casanova e P. Gros 163

Computação e Análise de Alinhamentos Genômicos de Sequências Múltiplas

Mathieu Blanchette 193

microRNAs em fisiologia de vertebrados e doenças humanas

Tsung-Cheng Chang e Joshua T. Mendell 215

Sequências repetitivas em genomas complexos: estrutura e evolução

Jerzy Jurka, Vladimir V. Kapitonov, Oleksiy Kohany e Michael V. Jurka 241

Distúrbios congênitos da glicosilação: uma família de doenças em rápida expansão

Jaak Jaeken e Gert Matthijs 261

v
 Anotação de genes de RNA não codificadores

Sam Grifths-Jones 279

Usando a genômica para estudar como a cromatina influencia a expressão gênica

Douglas R. Higgs, Douglas Vernimmen, Jim Hughes e Richard Gibbons 299

Amostragem em vários estágios para estudos genéticos

Robert C. Elston, Danyu Lin e Gang Zheng 327

Os inquietantes fundamentos éticos e jurídicos da grande escala

Biobanks genômicos
Henry T. Greely 343

Índices

Índice Cumulativo de Autores Contribuintes, Volumes 1–8 365

Índice acumulado de títulos de capítulo, volumes 1–8 368

Errata

Um log online de correções para Revisão Anual de Genômica e Genética Humana

capítulos podem ser encontrados em http://genom.annualreviews.org/

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