DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL

KÁTIA FARIAS E SILVA

CURSO DE APERFEIÇOAMENTO EM GASTROENTEROLOGIA

DEPARTAMENTO DE CLÍNICA MÉDICA

FACULDADE DE MEDICINA

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO

COORDENADOR:

Prof. Dr. Antônio José de Vasconcellos Carneiro

Rio de Janeiro

2010
 ii

DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL

KÁTIA FARIAS E SILVA

Monografia submetida ao Corpo Docente do curso de Aperfeiçoamento em

Gastroenterologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro,

como parte dos requisitos necessários para conclusão do curso.

________________________________________________

Prof Dr Antônio José de Vasconcellos Carneiro

COORDENADOR

_______________________________________________

________________________________________________

Rio de Janeiro

2010
 iii

Silva, Kátia Farias e

DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL

Monografia ( Gastroenterologia)

1. Doença Inflamatória Intestinal 2. Doença de Crohn 3. Colite Ulcerativa 4.Adultos

5.Crianças 6. Adolescentes 7. Revisão 8. Artigos Originais 9.Ileíte 10. Colite

I Universidade Federal do Rio de Janeiro

II Título
 iv

"Enquanto houver vontade de lutar, haverá esperança de vencer"

Santo Agostinho
 v

AGRADECIMENTOS

Este trabalho não seria possível sem o incentivo, conselhos e apoio dos meus

pais, José Ribamar e Celina, que sempre estiveram ao meu lado em todos os

momentos da minha vida e muito contribuíram para a minha carreira profissional

com seu exemplo de força, confiança e coragem, nunca desanimando diante dos

desafios da vida.

Ao Lucas e Pedro José, meus queridos filhos, minha alegria e inspiração,

participando intensamente do projeto e redação final e incentivadores para que eu

me habilite a realizar os procedimentos endoscópicos.

Ao prof. Antônio José de Vasconcellos Carneiro, coordenador deste curso,

exemplo de dedicação à pesquisa e atividades docente-assistenciais, incentivador

de todos os que passam pelo CAGE-Curso de Aperfeiçoamento em

Gastroenterologia, pela confiança e crítica construtiva, por me ajudar a encontrar

meu caminho dentro da Gastroenterologia Pediátrica e possibilitar um avanço na

minha formação profissional e a realização de um sonho : tornar-me endoscopista.

Aos colegas do CAGE que partilharam este convivívio neste tempo do curso.

À Lilian e ao Diego, secretários do CAGE pela solicitude, atenção, bom-humor

e companheirismo em todas as situações .

Aos amigos que tanto torceram por este trabalho, Nelson e Lúcia,Eugênia,PE.

Godwin e Pe. Pedro Antônio Bach NDS.

 vi
RESUMO

As doenças inflamatórias intestinais idiopáticas, compostas principalmente pela

doença de Crohn (DC), Retocolite Ulcerativa(RCUI) e Colite Indeterminada(CI) (quando
não é possível fazer a distinção entre elas), são distúrbios crônicos recorrentes e de
etiologia desconhecida.1,2,14,15,22
Através dos avanços tecnológicos em endoscopia e outros sofisticados métodos
de imagem que permitem a análise da vascularidade e mesentério adjacente podemos
hoje avaliar de forma mais precisa, a extensão e distribuição da doença, (bem como as
complicações decorrentes de sangramentos, estenoses, displasia e câncer) para decidir a
melhor conduta terapêutica possível.14,15,28
O estudo genético e a não resposta as drogas habituais fez crescer a pesquisa
nesse campo possibilitando novas formas de tratamento.7,13,14,15
Persistem como desafio a avaliação do intestino delgado, avaliação e correlação
da atividade com os achados endoscópicos, histopatológicos e laboratoriais. 2,14,28
A incidência de DC, particularmente em crianças e adolescentes aumentou muito
na última década, com as crianças tendo freqüentemente uma doença de extensão e
severidades maiores. Também observa-se que os casos são de maior gravidade na
Europa e Canadá.2,3,4,5
Apresentamos na presente monografia uma revisão sobre DII de causa
inespecífica, pelo desafio que representa para manejo e diagnóstico ainda nos dias atuais,
seus custos em saúde pública, caráter crônico, por necessitar de tratamento não só
clínico, mas cirúrgico, com cirurgias por vezes radicais e repercussões na qualidade de
vida dos pacientes; é de suma importância o conhecimento de ações terapêuticas para o
controle da doença, formas de diagnóstico precoce que impactem em prognóstico.
 viii

ABSTRACT

Idiopathic inflammatory bowel diseases, mainly composed by Crohn's disease (CD),

ulcerative colitis (UC) and Indeterminate Colitis (IC) (where it is not possible to distinguish
between them) are recurrent and chronic disorders of unknown etiology. 1,2,14,15,22
Through technological advances in endoscopy and other sophisticated imaging methods that
allow analysis of vascularity and adjacent mesentery, we can now assess more accurately the
extent and distribution of the disease (as well as complications of bleeding, stricture, dysplasia
and cancer) to decide the best treatment possible. 14,15,28
The genetic study and not the usual response to drugs has increased the research in this
field enabling new forms of treatment. 7,13,14,15
Remaining challenges the evaluation of the small intestine, evaluation and correlation of
activity with the endoscopic, histopathological and laboratory data.2, 14,28
The incidence of CHD, particularly in children and adolescents has increased over the
past decade, often with children having a disease extent and severity greater. Also observed that
cases are more severe in Europe and Canadá.2,3,4,5
We present a review of this monograph on IBD cause nonspecific, the challenge for
management and diagnosis even today, their costs in public health, chronic condition, because it
requires not only medical treatment, but surgery, sometimes with radical surgery and impact on
quality of life of patients, is of paramount importance to study the therapeutic actions to control
the disease, methods of early diagnosis which impact on prognosis.
 ix

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

UFRJ Universidade Federal do Rio de Janeiro

DC Doença de Crohn

RCUI Retocolite Ulcerativa Inespecífica

CI Colite Inespecífica

CD Crohn Disease

UC Ulcerative Colitis

IC Inespecific Colitis

MHC Molecule Histocompatibility Complex

TNF ALPHA Tumoral Necrosis Factor alpha

TNF alfa Fator de Necrose Tumoral alfa

PCR Proteína C Reativa

USG Ultrassonografia

5-ASA 5- acido aminossalicílico

IFN Interferon

IL Interleucina
 x

pág.

SUMÁRIO

1.INTRODUÇÃO 1

2.ETIOLOGIA 1

3.EPIDEMIOLOGIA 3

4.FISIOPATOLOGIA 4

5.MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 5

5.1 COLITE ULCERATIVA 6

5.2 DOENÇA DE CROHN 6

6.DIAGNÓSTICO 8

6.1 EXAMES LABORATORIAIS 8

6.2 MARCADORES SOROLÓGICOS 9

6.3 EXAMES DE IMAGEM 10

6.4 EXAME ENDOSCÓPICO 10

6.5 EXAME PATOLÓGICO 11

7.TRATAMENTO CLÍNICO 12

7.1 ESTRATÉGIA DE TRATAMENTO 13

7.2 DROGAS USADAS NO MANEJO DA DII 14

8.TRATAMENTO CIRÚRGICO 19

8.1 COMPLICAÇÃO DO TRATAMENTO CIRÚRGICO 20

9. ATUALIDADE NA PESQUISA GENÉTICA NA DOENÇA

INFLAMATÓRIA INTESTINAL 20

10. CONCLUSÃO 21

11.BIBLIOGRAFIA 22
 1
1. INTRODUÇÃO

O termo Doença Inflamatória Intestinal (DII) num conceito abrangente pode

ter causas específicas (infecciosas, parasitárias, por irradiação, isquemia) ou
inespecíficas. Este último grupo “inespecífico” passou a responder no meio acadêmico e
nos consultórios pela sinonímia do termo DII a nível internacional e descreve um grupo
heterogêneo de patologias inflamatórias intestinais que envolvem alterações genéticas,
imunológicas, histopatológicas e clínicas que são classificadas no momento como
Retocolite Ulcerativa (RCUI), Doença de Crohn (DC) e Colite Indeterminada(CI), que
respondem por 80 a 90% dos casos, sendo o diagnóstico baseado em uma combinação de
parâmetros clínicos e resultados de procedimentos diagnósticos que não são definitivos e
onde muitas vezes pelas variações de extensão da lesão, severidade da doença,
superposição de variáveis, manifestações extraintestinais, e até mesmo pela evolução
clínica inesperada por falta de resposta ao tratamento, ocorre uma mudança de
diagnóstico e/ou prognóstico. Os 10 a 20% restantes são representados pelas colites
linfocítica e colagênica, bolsite ou pouchitis, doença de Behçet e enterocolite
eosinofílica.1,2

2.ETIOLOGIA

A etiologia deste grupo de doenças é desconhecida, mas os fatores

desencadeadores são multifatoriais. Fatores imunológicos têm sido amplamente
examinados e supõe-se que a DII seja resultado de hiperatividade intestinal do sistema
imunitário digestivo por ação de factores ambientais com tendência genética, mas não
está ainda definido o mecanismo básico envolvido. Elementos imunológicos humorais e
celulares estão comprovadamente participando da reação inflamatória na mucosa, tais
como, aumento de imunócitos formadores de IgG1 e IgG3, mastócitos, , linfócitos T e
outros, mas ainda não ficou estabelecida a importância de cada um 4,7,9..
Fig 1: complexo
histocompatibilidade
principal de 2
ou MHC
Imagens comparando as moléculas de MHC
I (1hsa) e MHC II (1dlh
Recentemente, uma equipe de médicos do
Canadá e E.U.A. descreveu que mutações
no gene IL23R, do cromossomo 1p31 (que
codifica uma subunidade do receptor para a
interleucina 23) estariam associadas a risco
aumentado ou reduzido de desenvolver uma
doença inflamatória intestinal. O achado
suporta a hipótese de que a DII teria uma
base genética para a sua etiologia e indica
novas linhas de pesquisa em busca de
tratamentos mais eficazes.( retirado do
Manual Merck)

Fig 2: Etiologia multifatorial da Doença

Inflamatória Intestinal Inespecífica

Dieta Stress

Drogas Predisposição
génetica

Infecções Alergenos

Imunidade
Alterada

Doença Inflamatória Intestinal

A pesquisa de possíveis agentes infecciosos incluiu bactérias entéricas, viroses,

clamídias e até micobactérias como possíveis desencadeadores da inflamação da mucosa
descontrolada e inapropriada nas paredes do intestino, que se torna depois independente
do agente inicial.4,5,14,15
 3

O fato da doença cursar com formação de granulomas ( particularmente na

DC), uma forma de defesa especifica do sistema imunitário contra algumas bactérias
intracelulares ou fungos. Uma teoria que tem sido suportada em alguns estudos
ultimamente é a de que o agente desencadeador seja o Mycobacterium avium-complexo.
Contudo é importante frisar que apesar de possivelmente desencadeada por um agente
infeccioso, a doença é devida a uma desregulação das defesas do próprio indivíduo
devido a factores genéticos (alguns genes do MHC) e não será causada pelo micróbio.
Em individuos sem essa susceptibilidade, esse microorganismo nunca causa a
doença.1,2,3,5 8

Os fatores dietéticos (substâncias químicas, dieta pobre de fibras) têm sido

também considerados, bem como a influência do fumo (que teria efeito protetor para
RCUI e maior risco de DC) e álcool como estímulos ambientais. Um fator psicogênico
também é citado em muitos estudos pois na instalação do quadro é verificado com
freqüência a existência de stress emocional e um perfil psicológico especial nestes
pacientes, que alguns estudos tentam evidenciar e caracterizar. 2,5,7,8,23
O fator genético aponta para uma herança poligênica. Os marcadores genéticos
estudados mostram um aumento de freqüência de antígenos HLA-D27 entre os
portadores de RCUI e espondilite anquilosante , e no Japão o antígeno mais freqüente
associado à RCUI é o HLA-B5-DR2. Nenhuma dessas hipóteses foi
comprovada.7,13,15,15,19,21,22

3.EPIDEMIOLOGIA

A incidência e prevalência da DII variam grandemente com a localização

geográfica. A freqüência ou prevalência (por 100.000 habitantes) varia de 35 a 100 para
RCUI e de 10 a 100 para a DC5,6
A incidência varia de 0,5 a 13 para RCUI e de 0,08 a 7 para DC. Os vários
estudos epidemiológicos apontam historicamente a Escandinávia, Inglaterra, Itália,
 4
Canadá e Estados Unidos como países e regiões de alta incidência (6-13 para RCUI e 5-7
para DC), sul da Europa, África do Sul , Austrália e Nova Zelândia como de incidência
intermediária( 2-6 RCUI a 0,9 a 4,0 a DC); Ásia e América do Sul como de baixa
incidência (0,5 a < 1,0 para RCUI e 0,08 – 0,05 para DC).4,14,15,28
A incidência em crianças com DC varia de 4,9 a 4,56 por 100.000 e entre 2,2 a
2,1 por 100.000 para a RCUI considerando dados de Wisconsin e Estocolmo. A taxa de
prevalência da DII em crianças é de 18 a 30 por 100.000. Embora a idade de
apresentação na faixa etária pediátrica tenha um pico de incidência entre 13-15 anos, não
é incomum o achado em crianças menores tanto de DC(2 meses-15 anos) como RCUI(6
meses a 13 anos). Homens e mulheres são igualmente afetados.
A incidência da DII, de maneira geral tem aumentado em todo o mundo,
especialmente por causa do aumento no número de pacientes com DC sugerindo além de
melhores métodos de diagnóstico a participação de fatores ambientais ainda não bem
identificados, porém certamente ligados ao estilo de vida urbano.5,6,

4.FISIOPATOLOGIA

Sugere-se que as DII decorram de anormalidades imunológicas celulares, porém

a patogênese permanece desconhecida28.
A anormalidade na imunorregulação da mucosa intestinal, por reatividade
anormal dos linfócitos T da mucosa gastrointestinal a uma microflora normal não
patogênica, ou a fatores ambientais causaria inflamação intestinal crônica não infecciosa
levando ao comprometimento da mucosa do trato digestório, principalmente mucosa
íleocólica e retal, com alteração da motilidade e desaparecimento das haustrações,
redução do calibre e do comprimento do cólon teriam como conseqüência a diarréia (em
geral com muco e pus e sangue), dor abdominal em cólica, tenesmo, perda ponderal e
náuseas. Pelas úlceras há perda de proteínas e por perda de área colônica útil, há redução
de absorção de água e sódio. Se está acometido o íleo terminal também estão
comprometidos a absorção das vitaminas lipossolúveis e gorduras .4,14,15
A idade de início da doença está entre os 15 e os 30 anos, tendo um segundo pico
entre os 60 e os 80 anos. Não há predominância de sexo, mas uma possível associação
com certas síndromes genéticas e maior prevalência na população judaica,
5
particularmente os de origem européia (Ashkenazi). O risco de um parente de primeiro
grau desenvolver DII tem sido estimado em 7,8% entre pacientes judeus e de 5,2% entre
não judeus e seus familiares.2,4,8,9,37
A importância da suscetibilidade genética é reforçada pelos estudos em irmãos e
familiares portadores de DII, sendo muito maior a taxa de doença concordante entre
gemelares na DC que na RCUI.14,15
A mortalidade é baixa e geralmente acontece nos primeiros anos da doença. Isto
ocorre quando há alterações nutricionais, podendo causar desidratação e anemia, que
aumentam a morbidade gerada pelas crises de diarréia 34. Nas doenças de longa duração a
mortalidade está associada ao risco de câncer de cólon.5,14,15,37

5.MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

As principais DII são Doença de Crohn (DC) e Retocolite Ulcerativa Inespecífica

(RCUI) e Colite Indeterminada (CI) quando não é possível em dados clínicos,
laboratoriais , endoscópicos e patológicos definir entre uma e outra. Levando em conta
que ambas, DC e RCUI , são doenças crônicas, cíclicas, recorrentes, com fases de
acalmia e frequentes surtos, a intensidade dos sintomas e localização dos segmentos
acometidos não só permite a classificação em relação à gravidade como define o
tratamento a ser iniciado.

Fig. 3: Localizações mais comuns da Doença Inflamatória Intestinal

6
 5.1 COLITE ULCERATIVA

Distúrbio inflamatório idiopático crônico, com inflamação restrita à mucosa e

suas criptas; em geral começa no reto e pode estender-se até o cólon proximal e tem
caráter evolutivo. A manifestação clínica mais comum é diarréia com sangue nas fezes;
pode também haver tenesmo, dor abdominal e evacuação noturna. Início insidioso ou
caracterizado por colite fulminante (febre, anemia, hipoalbuminemia, leucocitose e fezes
sanguinolentas). Em crianças deve-se ter atenção ao comprometimento do crescimento e
retardo da puberdade embora sejam sinais mais acentuados na DC. 14,15,28,39
Manifestações extra-intestinais: pioderma gangrenoso, hepatite crônica,
colangite esclerosante, espondilite anquilosante e eritema nodoso. 14,15,28,39
O diagnóstico diferencial principal é com colite de Crohn, colite infecciosa e
parasitária, colite alérgica, colite eosinofílica, colite isquêmica, colite colagenosa e
linfocítica, síndrome de Behçet e amiloidose.14,15,28,39
Geralmente o tratamento é voltado para o controle dos sintomas e redução das
recorrências, além de resultar em melhora dos sintomas articulares. Em casos intratáveis,
está indicada a colectomia. Deve ser feito acompanhamento psicológico. As
complicações mais freqüentes são hemorragias, perfuração megacolon tóxico e câncer.39

5.2 DOENÇA DE CROHN

Acomete qualquer porção do trato digestório, da boca ao ânus, de forma

transmural. Nos adultos 50% apresenta a forma ileocólica, 30% a ileal e 20% apenas o
cólon. Quadro clínico mais freqüente é diarréia, dor abdominal e perda de peso. Sinais e
sintomas sistêmicos são mais comuns na DC do que na RCUI, como febre, fadiga, déficit
do crescimento. Pode haver doença perianal – pólipos, fístulas e abscessos, assim como
fístulas entero-entérica, entero-colônica, entero-cutânea, entero-vaginal e entero-vesical.
Com o tempo, a doença inflamatória passa a ser estenosante. No acometimento do
intestino delgado predominam os sintomas obstrutivos (por fibroestenose) e no
acometimento do cólon predominam diarréia, sangramento e cólica. Entre crianças, a
manifestação mais comum é a ileocolite, em 30% há acometimento do intestino delgado,
em 30% esôfago, estômago e duodeno e em 10-15 % apenas o cólon, mas muitas vezes
 7
o que chama atenção para o diagnóstico, ao contrário do adulto são a febre, anemia,
déficit do crescimento, e a dor abdominal e não a diarréia.4,14,15,37

Fig 4:Acima a distribuição da Doença de

Crohn gastrointestinal baseado em dados da
Associação Americana de
Gastroenterologia ilustração da doença de
Crohn forma estenosante
fonte:pt.wikipedia.org/wiki/Doença_de_Crohn

O diagnóstico diferencial principal é com a RCUI, e também colites infecciosas

e parasitárias, tuberculose intestinal, apendicite, amiloidose, gastrenterite eosinofílica,
gravidez ectópica, endometriose, vasculites sistêmicas (Poliarterite nodosa lúpus
eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, esclerodermia, dermatomiosite), síndrome de
Behçet, neoplasias intestinais, ileíte isquêmica e enterite actínica.4,5,14,15,37
Manifestações extradigestivas são as que comprometem as articulações do
joelho e a sacroilíaca, e no adulto a mais freqüente é a espondilite anquilosante. Todas
 8
elas evoluem independentemente do quadro digestivo. Podem ocorrer também lesões
dermatológicas como eritema nodoso e pioderma gangrenoso, lesões orais como aftas e
estomatites, lesões oculares como uveíte; baqueteamento digital (raro e reversível).
A DC pode estar associada a doenças hepáticas como hepatite autoimune,
colangite esclerosante, urolitíase e esteatose hepática. Apresenta uma baixa mortalidade,
mas uma alta morbidade com má qualidade de vida. O risco para desenvolvimento de
neoplasia é menor do que o encontrado para a RCUI.28
A DC pode ser classificada conforme a localização em gastroduodenal (30-40%),
jejunoileal(15-20%) ileal(30-35%), ileocolonica(50-60%), colonica(15-20% ) e
periretal(20-30%); em relação ao comportamento biológico em não-
perfurante(inflamatória), estenosante, e fistulizante ou penetrante. As fístulas podem ser
entero-entéricas, enterovaginais, enterocutâneas, perfuração livre para o peritôneo.(1 a
2% dos casos).14,15,28,37
As complicações mais freqüentes são hemorragia, obstrução, perfuração,
ascessoas, formação de fistulas, megacolon tóxico e carcinoma.4,14,16

6.DIAGNÓSTICO

O quadro clínico da DII pode variar de leve a muito grave. O diagnóstico é

baseado nos achados clínicos, laboratoriais, exames de imagem, endoscópicos, e achados
histopatológicos e pode inicialmente ser impossível determinar se se trata de um quadro
de DC ou RCUI , sendo denominada Colite Inespecífica. (CI). Com o surgimento de
novos sintomas, conforme a duração da doença, localização, extensão, atividade da
doença e presença ou não de complicações, sintomas extraintestinais a definição pode ser
feita. É importante ressaltar que a melhora clínica dos sintomas após uma crise pode não
estar ocorrendo a nível endoscópico e histológico e por isso cada vez mais as técnicas de
cromatografia e magnificação de mucosa ajudam a termos a precisa situação do
diagnóstico de doença ativa ou em controle , já que a estratégia de tratamento difere.

6.1 EXAMES LABORATORIAIS

Orientam na avaliação do grau de atividade da doença, estado nutricional do

paciente, além de auxiliar no diagnóstico diferencial com outras doenças . São indicados:
 9

• Hemograma completo (avaliar anemia ferropriva ou megaloblástica, leucocitose,

linfopenia), contagem de plaquetas (trombocitopenia).
• VHS, proteína C reativa( PCR), alfa 1 glicoproteína ácida para confirmar
resposta inflamatória sistêmica
• Dosagem de proteínas totais e frações (hipoalbuminemia)
• Ferritina e saturação da Transferrina
• Dosagem de sódio, potássio, cálcio e magnésio para avaliar distúrbios
secundários à diarréia
• Provas de função hepática e provas de colestase
• Parasitológico de fezes (3 amostras)
• Dosagem de alfa 1 antitripsina fecal
• Coprocultura
• Pesquisa de Criptosporidium e Isospora belli
• Pesquisa de Gordura fecal

6.2 MARCADORES SOROLÓGICOS

Além desses devemos solicitar quando necessário para ajuda na definição diagnóstica
os anticorpos p ANCA ( anticorpo anticitoplasma de neutrófilo)- padrão perinuclear e
ASCA( anticorpo anti-Saccharomyces cerevisae, sendo o primeiro mais encontrado
na RCUI (em cerca de 70% dos casos) que na DC (em apenas 6% dos casos). Em
adultos com Colite Indeterminada o achado de pANCA+/ASCA- prediz RCUI em
64%, enquanto p ANCS-/ASCA+ sugere DC em 80% .3,14,15,39

Outros marcadores citados na literatura são: anti-OmpC, anti I2 e os marcadores

genéticos NOD2/CARD15(Polimorfismo múltiplo).14,15
 10

6.3 EXAMES DE IMAGEM

Na radiografia de abdômen podemos observar osteopenia, sacroileíte,

anquilose de corpos vertebrais, cálculos biliares e renais, dilatação de alças
intestinais com níveis hidroaéreos, edema de alças ( que quando com diâmetro
superior a 6 cm caracterizam megacólon) , apagamento do músculo Ileopsoas
(abscesso retroperitoneal).14,15,37

O trânsito de delgado e o clister opaco podem mostrar acometimento

segmentar com áreas de mucosa preservada, ulcerações, trajetos fistulosos variados,
estenoses segmentares. .14,15,39

A ultrassonografia (USG) abdominal auxilia na investigação diagnóstica

de massa ou coleções abdominaise/ou pélvicas, mas a presença de gases pode
prejudicar a visualização. A USG tansretal auxilia na avaliação de trajetos
fistulosos. .14,15,39

A Tomografia Computadorizada é o método de escolha na avaliação das

complicações extramurais além de avaliar o comprometimento da parede das alças
através da utilização de contrastes orais. .14,15,39

A ressonância Magnética tem maior precisão nas lesões pélvicas e no

estabelecimento da relação entre fístulas perirretais e musculatura esfincteriana
anal. .14,15,39

6.4 EXAME ENDOSCÓPICO

 A retossigmoidoscopia é útil na avaliação ambulatorial, mas é essencial a
realização de colonoscopia e endoscopia alta ( na presença de sintomas digestivos
altos) sendo os achados mais comuns erosões, enantema, pregas mucosas espessadas

11

com granulosidades e até ulcerações longitudinais e aftosas além de estreitamento do

antro.37

A Colonoscopia avalia a extensão da doença, na RCUI há inflamação difusa,

e.g. começa na região anal e progride proximalmente, o padrão vascular da mucosa
está perdido e com petéquias e sangramentos visíveis pois há grande aumento da
friabilidade. O edema faz a diminuição das pregas e haustrações e particularmente na
DC são mais comuns os pseudopólipos. Deve ser evitada a colonoscopia apenas na
colite ativa pelo risco de perfuração.

Fig 5:Aspectos endoscópico na Doença de Crohn

fonte:pt.wikipedia.org/wiki/Doença_de_Crohn

O exame com Cápsula Endoscópica não é o mais indicado a não ser para
localização do local sangramento quando isto não puder ter sido feito pela endoscopia e
colonoscopia pois podem-se perder áreas acometidas pela velocidade com que passa a
cápsula.

6.5 EXAME PATOLÓGICO

 Na RCUI a macroscopia mostra edema de mucosa e perda do padrão
vascular normal podndo haver uma granulação fina ulcerações superficiais e
exsudatos com pontos sangrantes difusamente. Os achados microscópicos são pela
infiltração neutrofílica das criptas frequentemente acompanhada de asbcessos de

12

cripta, depleção da células de mucina e células inflamatórias na lâmina própria.5,14,15,39

Na DC há edema mural importante e pode ser visto estreitamento da luz

intestinal. O mesentério também está espessado e edemaciado com linfonodos
aumentados. Lesões aftosas podem coalescer e formar lesões mais profundas. Na
microscopia os achados são dependentes da duração da doença e em geral há
infiltração transmural profunda do intestino por linfócitos, histiócitos e células
plasmáticas. A inflamação é característicamente extensiva à submucosa e vê-se
edema, deposição de colágeno e dilatação linfática. Fissuras na muscular própria da
mucosa podem ser vistas e esta alteração é tão marcante que permite o diagnóstico de
DC mesmo na ausência dos granulomas característicos, que está presente apenas em
40%% dos casos.4,14,15,28

7.TRATAMENTO CLÍNICO

As opções terapêuticas disponíveis para o tratamento das doenças inflamatórias

intestinais, doença de Crohn (DC) e colite ulcerativa (CU) promovem remissão das
crises, mas não a cura da doença. O tratamento convencional consiste no uso de drogas
antiinflamatórias onde as mais conhecidas são a sulfassalazina, o ácido 5-aminosalicílico
(5-ASA), os corticosteróides e os agentes imunossupressores e imunorreguladores
(azatioprina, mercaptopurina, methotrexate e ciclosporina) Muitos estudos estão sendo
realizados em busca de novos tratamentos, entre eles: citocinas e anticitocinas (IL-1, IL-
2, IL-10, IL-11, IL-12, IL-18), interferon-alfa e gama (IFN-α e IFN-γ), supressores do
TNF-α (talidomida, extrato polifenol de chá verde), vitamina D, antioxidantes,
antibióticos, nicotina e óleo de peixe.10,11
As mesmas drogas são usadas para tratar retocolite hemorrágica e doença de
Crohn, embora os objetivos sejam diferentes. Na manutenção o tratamento de escolha
deve levar em conta a doença de base; aminosalicilatos são altamente benéficos na RCUI
mas virtualmente pouco efetivos na DC onde os imunossupressores têm melhor resposta.
Aminosalicilatos exercem seu efeito antiinflamatório diretamente nas lesões. Várias
13
preparações orais e retais tem sido desenvolvidas para que a molécula ativa que estimula
o receptor nuclear PPAR-gama seja liberada no sítio do segmento afetado.
O tratamento a longo prazo parece ter impacto na diminuição da transformação
maligna.
Os esteróides sistêmicos ainda são a principal linha de tratamento para as
exacerbações da RCUI e DC, levando a remissões em 60 a 90% dos casos, porém não
devem ser usados para manutenção pelos efeitos colaterais.
Imunossupressores como azatioprina e 6- mercaptopurina e também
methotrexate, em alguns casos são usados particularmente nos pacientes
corticoresistentes, corticodependentes e com formas altamente recorrentes. Estas drogas
estabilizam os pacientes em cerca de metade dos casos e necessitam de monitoramento
regular por vários anos especialmente pelo status hematológico. Ciclosporina é usada
intravenosa na RCUI severa.
Os imunobiológicos tiveram grande impacto no tratamento das formas graves,
particularmente na DC. 5,12,14,27,28,31,33

7.1 ESTRATÉGIA DE TRATAMENTO

Em relação à estratégia de tratamento temos a abordagem Step up, onde as

drogas vão das mais comumente usadas , os aminossalicilatos- progredindo para a
associação com corticóides, a seguir substituição destes por imunossupressores e
finalmente a introdução dos anticorpos monoclonais anti- TNF-alfa (Infliximab,
Azalimumab) e outro caminho Top down, onde inicia-se o tratamento pelos anticorpos
monoclonais anti-TNF alfa e a partir daí passa-se ao imunossupressor e por vezes chega-
se ao ponto do controle clínico com aminossalicilatos, ou mantem-se o
acompanhamento e faz-se novo ciclo de tratamento com imunossupressor ou anti-TNF-
alfa a cada recaída.9
Vários trabalhos apontam para melhores resultados, com a estratégia Top down e,
apesar de ser uma droga mais cara, os medicamentos com anti-TNF- alfa determinariam
um custo menor em termos de saúde pública levando em conta o menor tempo de
internação e melhor resolução das complicações particularmente sangramentos e
fístulas.9

14
7.2 DROGAS USADAS NO MANEJO DA DII

Discorreremos a seguir sobre as drogas que são empregadas no controle tanto

da Doença de Crohn(DC) quanto da Retocolite Ulcerativa (RCUI), pois as medicações
são basicamente as mesmas.

A) Aminossalicilatos

A.1) Sulfassalazina

Tem boa atividade nos pacientes portadores de doença com atividade

moderada de RCUI e de DC. Composta pela sulfapiridina ligada ao ácido 5-
aminosalicilico (5-ASA) através de um radical AZO é a droga mais usada no tratamento
da DC e RCUI na indução e manutenção de remissão clínica.14,15,39
É pouco absorvida no trato gastrointestinal alto sendo clivada por
bactérias colônicas com atividade azorredutase em sulfapiridina (absorvida na mucosa
colônica e acetilada no fígado, originando o 5-ASA). Estudos demonstraram que o 5-
ASA é funcionalmente ativo, bloqueando a produção de prostaglandinas e leucotrienos,
inibindo o peptídeo bacteriano capaz de induzir a quimiotaxia dos neutrófilos e a
secreção de adenosina induzida, que retira os metabólicos reativos do oxigênio e talvez
inibindo a ativação do fator nuclear K-beta30.Tem ação antiinflamatória na mucosa
colônica e apenas 10% é absorvida para a circulação sistêmica. A fração sulfapiridina é
responsável pelos efeitos colaterais, a maioria dose- dependentes (náuseas, vômitos,
anorexia, cefaléia, anemia hemolítica) porém podem ocorrer efeitos secundários à
hipersensibilidade, que são mais raros e graves (hepatite, pneumonia, rash cutâneo,
febre, agranulocitose, oligospermia, pancreatite) e ainda anemia megaloblástica por
deficiência de folato (por competição). Dose: 2 a 4 g/dia , 3 a 4 vezes ao dia 3, 14,15,39
 15
A.2)Acido 5-aminosalicílico

Por não possuírem o radical sulfa, são indicados para pacientes que
apresentaram efeitos colaterais à sulfassalazina.
Nos últimos 15 anos uma variedade de novos compostos de 5-aminosalicilatos
têm sido avaliados13,17,42. Em geral compostos de 5-aminosalicilatos podem ser
selecionados com base na localização da doença. Para pacientes com doença colônica
distal, supositórios ou enemas podem ser úteis. Compostos orais com 5-ASA são
apropriados para doença colônica proximal. Estes incluem sulfasalazina, olsalazina e
mais recentemente a balsalazida. Formulações tópicas podem ser usadas sozinhas ou em
combinação com formulações orais, quando a doença é limitada ao cólon esquerdo.
Formulações orais de liberação lenta ou pH dependentes podem fornecer concentrações
terapêuticas para o cólon proximal ou íleo distal. Assim, comprimidos, revestidos de
eudragst, liberam a mesalamina em pH acima de 7, no íleo ou no ceco (Asacol®,
Asalit® e Pentasa®). Formulações com revestimento de etilcelulose permitem a
absorção de água. A água dissolve o 5-ASA que se difunde para fora do comprimido e
penetra na luz intestinal. A olsalazina é constituída por 2 moléculas de 5-ASA unidas por
um elo azo que utiliza o princípio da redutase bacteriana azo para fracionar a molécula
em dois componentes idênticos.5,12,14,27,28,31,33,39
No Brasil, temos disponível a mesalamina (5-ASA) sob a forma de
comprimido, supositório e enema.39

B)Corticosteróides

Corticosteróides têm sido empregados quando o 5-ASA se mostra ineficiente.

Eles provavelmente agem pelas mesmas propriedades funcionais relativas dos processos
inflamatórios. Parecem controlar a doença de uma maneira complexa, que pode incluir a
modulação de fosfolipase A2, interleucina 1 (IL-1), fator alfa de necrose tumoral (TNF-
á), molécula-1 de aderência aos leucócitos endoteliais (ELAM-1) e molécula-1 de
aderência intercelular (ICAM-1) e a lise dos linfócitos e dos eosinófilos. O uso tópico de

16

corticosteróides, como enemas de hidrocortisona, podem ser usados como alternativa ao

5-ASA para doentes com proctite ulcerativa ou colite ulcerativa distal. Prednisona ou
prednisolona oral são usadas com moderação em colites severas, 60 a 80 mg/dia, sendo a
administração intravenosa reservada para pacientes graves que requerem
hospitalização30. Cuidados especiais devem ser tomados no uso prolongado de
corticosteróides, pois não é infreqüente o aparecimento de hipertensão arterial, diabetes e
osteoporose.

Buscando minimizar estes efeitos colaterais, novos corticosteróides tem sido

usados. A budesonida possui 100 vezes mais afinidade pelos receptores esteróides do
que a hidrocortisona, é pouco absorvida pelo tubo digestivo e apresenta grande
metabolização hepática de primeira passagem. Tem sido usada por via oral na dose de 9
mg/dia V.O. e sob a forma de enemas com bons resultados para o tratamento de colite
distal, com doses de 2mg/100ml de enema, 2 vezes ao dia23.

Os enemas não devem ser utilizados na manutenção de remissão. 14,15,32, 34,39

c) Agentes imunossupressores e imunorreguladores

Tem-se expandido o papel dos imunomoduladores no tratamento de pacientes

com DII. Estes agentes são geralmente úteis para pacientes nos quais a dose de
corticosteróide não pode ser diminuída ou descontinuada. Estas drogas, da mesma forma
que os corticosteróides, expõem os doentes ao risco de infecção oportunista.

1 - Azatioprina e seu metabótico ativo 6-mercaptopurina têm sido usados como

agentes imunossupressores para pacientes com DII, apesar dos riscos aumentados para
linfoma22. Estudos clínicos têm demonstrado que estes agentes são eficientes para manter
a remissão, mas não são efetivos no controle dos casos agudos. Entre os efeitos colaterais
relata-se a supressão medular, devendo-se, portanto, monitorar rigorosamente a
contagem dos leucócitos. O mecanismo de ação desta droga permanece desconhecido,
mas pode incluir a supressão da geração específica de células T. É uma droga análoga da

17

purina, que inibe competitivamente a biossíntese dos nucleotídeos da purina, mas seu
mecanismo de ação não é totalmente conhecido. Apresenta dois tipos de efeitos
colaterais: "alérgicos" (não dose dependente): pancreatite, hepatite, febre, rash, náuseas,
diarréia e mal-estar; e "não alérgicos" (presumidamente dose dependente): leucopenia e
algumas formas de hepatite.5,12,14,27,28,39

Fraser et al (2002) avaliaram a eficácia da azatioprina no tratamento da DII.

Colheram informações dos pacientes atendidos na clínica Oxford IBD de 1968 até 1999.
O paciente com remissão foi definido como sendo aquele que não precisou de
corticoesteróide oral por, no mínimo, 3 meses e o paciente com recidiva como aquele
que precisou de corticoesteróide oral ou procedimento cirúrgico. De 2205 pacientes
revisados, 622 foram tratados com azatioprina. Concluíram que a azatioprina é um
tratamento efetivo para DC e CU e que sua eficácia é razoavelmente bem sustentada por
no mínimo cinco anos com toxicidade mínima, sem óbitos por sepsis devido à
neutropenia10.

As principais indicações são:

• na RCUI e DC corticodependentes pois potencializam a ação dos

corticosteróides permitindo a redução da dose e até mesmo a retirada dos
mesmos.
• No fechamento de fístulas e lesões perineais na Doença de Crohn.
• Indução de remissão e manutenção

A dose inicial preconizada é de 50 mg/dia independente do peso do paciente,

sendo aumentada até o máximo de 1,5 mg/kg/dia para a 6-mercaptopurina e 2,5
mg/kg/dia para a azatioprina. Os efeitos terapêuticos só se tornam evidentes 3 meses
depois de iniciado o tratamento, atingindo o efeito máximo em 6 meses. A duração do
tratamento é controversa na literatura, alguns autores recomendam tempo mínimo de 2
anos e outros tratamento por tempo indeterminado.39

2 - Methotrexate, antagonista do ácido fólico, tem sido usado para a doença de Crohn,
mostrando-se menos útil para a colite ulcerativa. O mecanismo de ação parece ser a

18

inibição da IL-1 através do mimetismo molecular com diidrofolato redutase. Fraser et al

(2002) reviram 70 pacientes, 48 com DC e 22 com CU. A duração média do tratamento
foi de 17 semanas e a dose média usada foi de 20mg/semana. A remissão aconteceu em
34 dos 55 pacientes que completaram 3 meses de tratamento (62%). Após parada do
tratamento de 1 ano, apenas 12% dos pacientes mostravam-se assintomáticos11.

3 - Ciclosporina: pode ser efetiva no tratamento de colites ulcerativas severas, em

pacientes hospitalizados que necessitam de proctocolectomia. Este agente age,
provavelmente, pelo bloqueio da ativação dos linfócitos. O mecanismo de ação parece
ser a transcrição inibida de interleucina-2 e de seu receptor nos linfócitos T auxiliares e a
produção de fatores que ativam as células B e de gama-interferon pela células T
auxiliares. Altas doses podem alcançar o controle da doença. É indicada quando a terapia
com altas doses de corticosteróides não alcançou resultado. Ciclosporina é usualmente
administrada por 7 a 10 dias, por via intravenosa na dose de 4mg/kg/dia e depois por via
oral5,20,27. Os efeitos adversos associados à ciclosporina incluem hipertensão,
nefrotoxicidade, tremores, hiperplasia gengival, hirsutismo, disfunção hepática (rara) e
crises convulsivas.

4-Outros imunomoduladores: Tacrolimus (FK 506), é um macrolídeo com

propriedades semelhantes a ciclosporina; é usado na dose de 0,15 a 0,31mg/kg/dia V.O e
está indicado na DC fistulizante de difícil controle com acometimento extenso de
intestino delgado. Micofelonato mofetil promove a supressão dos linfócitos T
citotóxicos e da formação de células B ativadas e é usado na DC ou RCUI
corticodependentes, dose habitual 500 mg duas vezes ao dia e permite diminuição da
dose de corticóide para manter o paciente assintomático. O uso de Talidomida, com
potente inibidor de TNF-alfa na dose de 50 a 100 mg ao deitar tem sido usado com
cuidado devido ao seu efeito colateral de teratogenicidade, neuropatia periférica,
dermatite e sedação excessiva , particularmente nos casos de DC fistulizante de difícil
controle ,onde outras terapias falharam com bons resultados em relatos de casos
isolados.5,14,15,28,39

19

d) Imunobiológicos

Os imunobiológicos , anticorpos monoclonais anti-TNF alfa tiveram grande

impacto na melhora da atividade da Doença de Crohn conforme vários trabalhos na
literatura, porém há menos relatos disponíveis no tratamento da RCUI. .5,12,14 Na Doença
de Crohn está estabelecido naqueles pacientes mais graves e com complicações
(hemorragias, fístulas perianais) seja feita uma infusão (5 mg/kg) e repetida com 2 e 6
semanas após a dose inicial. Alguns autores sugerem repetir de 8 em 8 semanas. A
resposta favorável em pacientes com DC refratária ou com fístulas está em torno de
70%. O uso de imunossupressor concomitante é citado por alguns relatos como benéfico
porém o mesmo não foi observado em outros estudos e portanto permanece por ser
estabelecido.17,18
O uso na RCUI crônica ou fulminante sugere que 50 a 75% respondam a uma
infusão inicial de Infliximab, mas que repetidas infusões são necessárias para manter a
resposta, e a despeito do tratamento cerca de 33% vão precisar de colectomia em 1 ano.
Na experiência pediátrica foi observada resposta de até 82% em um follow-up de
2 anos e remissão mantida em 62%, porém com a necessidade e infusões repetidas.31,33
Os efeitos colaterais são usualmente reações menores como rash cutâneo, febre,
infecções do trato respiratório (bronquite, faringite), cefaléia, dor abdominal e menos
comuns tontura, dor torácica, artralgia, reação de hipersensibilidade, abscessos
(abdominais ou perineais), pneumonia, furunculose, anemia hemolítica, lúpus induzido
por droga, reativação de tuberculose latente e possível desenvolvimento de
linfoma.5,12,28,31
Pelo desenvolvimento de anticorpos anti anti-TNF alfa com o uso do Infliximab
que é um anticorpo quimérico (70% humano 30% rato) tem-se desenvolvido o anticorpo
monoclonal inteiramente humano Adalimumab, para os casos de resposta pobre ao
Infliximab ou Nazalimumab. Outra alternativa é o Certolizumab39 ou ainda se associar
imunossupressor, alguns estudos no entanto afirmam esta estratégia não melhora o
resultado34,35,36,37, enquanto outros apontam para um “efeito ponte” que permite a

20
transição para imunossupressor, e ainda que potencializa o efeito do anti-TNF
alfa,27,28,31,33,34,35

e) Outras terapias

O uso de probióticos consiste em oferecer ao paciente bactérias não-patogênicas

que irão modificar a flora intestinal substituindo as cepas mais agressivas. As formas de
apresentação incluem cápsulas, envelopes em pó e líquidas contendo 109 a 1011 unidades
com o Lactobacillus, Bifidobacterium Saccharomyces boulardii e Streptococcus
sallivarius . Os bons resultados inicialmente demonstrados em ensaios experimentais não
se reproduziram na prática clínica passando a ser mais uma terapia coadjuvante.5,10,11,12,14
O uso do Fator Estimulante do Crescimento de Granulócitos e oxigênio
hiperbárico e ainda cola de fibrina tem sido relato em alguns casos , mais ainda são
poucos estudos com resultados que não permitem estabelecer sua indicação.
A terapia nutricional e psicológica são essenciais para manter a qualidade de vida
do paciente e diminuir as chances de recaídas.10,11

f) Antibióticos

Os antibióticos de amplo espectro que são ativos contra os entéricos Gram-

negativos e flora anaeróbia podem ser benéficos na diminuição da atividade da doença
em alguns pacientes mas são mais eficazes para as complicações supurativas (abscesso,
fístula infectada). O metronidazol e o ciprofloxacino mostraram-se benéficos na doença
de Crohn,e estão indicados pelo ECCO consensus on Crohn’s disease- statment 9G)
especialmente na colite de Crohn e tem se mostrado particularmente útil para tratar o
envolvimento perianal. A neuropatia com o uso prolongado do metronidazol,
manifestada principalmente por parestesias, é um efeito colateral comum e
potencialmente sério, sendo reversível quando a droga é suspensa. Há alta incidência de
recorrência da doença de Crohn após a suspensão da terapia com antibióticos.5,33

8.TRATAMENTO CIRÚRGICO

O tratamento cirúrgico da RCUI hemorrágica refratária ao tratamento clínico

consiste na colectomia ou, mais radicalmente, ileoprotectomia seguida de anastomose
21
ileoanal com ressecção e costuma ser curativo. O tratamento cirúrgico de DC consiste na
ressecção dos segmentos mais afetados quando ocorrem complicações severas tais como
perfuração, obstrução, ausência de resposta ao tratamento clínico e, na faixa etária
pediátrica, comprometimento grave de crescimento. A freqüência de indicação cirúrgica
aumenta com a duração da doença.7,14,15,28

8.1.COMPLICAÇÃO DO TRATAMENTO CIRÚRGICO

Trombose venosa mesentérica com extensão no sistema Porta é uma conhecida

complicação da proctocolectomia total com anastomose ileoanal em adultos. Em
pacientes pediátricos é rara. 7,14,15,28

9.ATUALIDADE NA PESQUISA GENÉTICA NA DOENÇA

INFLAMATÓRIA INTESTINAL

A pesquisa na suscetibilidade genética das doenças inflamatórias intestinais (DII)

tem sido intensa e cerca de 10 regiões cromossômicas foram identificadas bem como o
mapeamento genético levou à identificação de um número de gens de suscetibilidade
incluindo CARD15, DLG5, OCTN1 e 2, NOD1, HLA, e TLR4. O CARD 15 (também
conhecido como NOD2), é indubitavelmente o mais largamente replicado e entendido
até o presente e é responsável por estimular peptídeos antimicrobianos incluindo alpha-
defensinas (também chamadas criptidinas) que protegem o hospedeiro contra invasões
da mucosa intestinal.7,13,14,15
 A pesquisa genética em DII avançou nosso entendimento da heterogeneidade
clínica da doença e iniciou uma intrínseca busca de interações complexas entre fatores de
risco e do meio ambiente que possam trazer novas perspectivas ao tratamento. Gens
também interferem no metabolismo de drogas e podem influenciar a resposta clínica e a
toxicidade relacionada a elas. Grandes passos foram dados na farmacogenética com
respeito ao uso de esteróides, imunossupressores e anti –TNF alfa e espera-se que a
identificação de marcadores genéticos possa ter impacto no diagnóstico molecular
precoce e prognóstico dos pacientes com doença inflamatória intestinal.19,20,21,22

22

10. CONCLUSÃO

O diagnóstico, manejo e tratamento das DII persiste um desafio e o crescente

aumento na incidência e severidade observada nas DII em todo o mundo, (sendo a
incidência na DC de duas a quatro vezes maior que na RCUI) faz com que seja
imperativo o alerta e atualização de todos os profissionais de saúde, principalmente o
médico para a realização do diagnóstico precoce que minimiza as complicações e
impacta na qualidade de vida dos pacientes. A descoberta de um marcador genético
poderá ajudar o médico no acompanhamento desses pacientes.

A adesão ao tratamento persiste uma preocupação, bem como a definição

histológica e clínica da atividade da doença pelo prognóstico diferenciado e a longo
prazo maior incidência de câncer. A busca por tratamentos alternativos ao já padronizado
, bem como o melhor entendimento da fisiopatologia já vem trazendo avanços no manejo
e pesquisa do DII.

As diferenças de apresentação do quadro em crianças são bem estabelecidas e o

pediatra na ausência do sintoma clássico de febre, diarréia com muco , pus e sangue e
perda de peso acentuada; deve estar alerta para a detecção do quadro na criança ou
adolescente que simplesmente não cresce e não ganha peso.
 23
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