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EPILEPSIA

E
CANNABIS
1
A epilepsia é uma condição neurológica bastante
comum, acometendo aproximadamente uma em
cada 100 pessoas.
É uma alteração temporária e reversível do
funcionamento do cérebro, que não tenha sido
causada por febre, drogas ou distúrbios
metabólicos.
A crise epiléptica, por sua vez, é um transtorno
neurológico causado pela hiperexcitabilidadede das
células cerebrais, ou seja, um aumento da atividade
elétrica dos neurônios na região cerebral.1
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FISIOPATOLOGIA - EPILEPSIA
• Descargas neurais excessivas em determinada população neuronal.
• Alterações das correntes iônicas a nível neuronal
• Entrada de sódio e cálcio: despolarização neuronal e aumento da excitabilidade.
• Alteração dos receptores de neurotransmissores por sua vez associadas a canais iônicos.
• Ocorre excitação excessiva pelo Glutamato ou falta de inibição do GABA.

Neurotransmissores excitatórios – Glutamato


Neurotransmissores inibitórios – GABA (ácido gama amino butírico)
Quais são os tipos de
epilepsia?
Dependendo da região cerebral
afetada, os tipos de
epilepsia podem ser divididos
em dois grandes grupos: as que
cursam com crises epilépticas
generalizadas e aquelas em
que ocorrem crises epilépticas
focais.
Cada um dos grupos apresenta
subdivisões de acordo com os
transtornos característicos de
cada tipo de epilepsia.3
CRISE EPILÉPTICA GENERALIZADA
• Tônico-clônica: o paciente
primeiro perde a consciência e cai,
ficando com o corpo rígido; depois,
as extremidades do corpo tremem
e contraem-se.
• Ausência: a pessoa apenas
apresenta-se “desligada” por
alguns instantes, podendo retomar
o que estava fazendo em seguida.

• mioclônica;
• atônica,
• tônica;
• clônica.

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CRISE EPILÉPTICA FOCAL
• Focal sem alteração do
conhecimento (focal
simples);
• Focal com alteração do
conhecimento (focal
complexa);
• Focal que evolui para
convulsiva bilateral (focal
com generalização
secundária).
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O diagnóstico de
epilepsia é dado
geralmente
quando um
mesmo indivíduo
apresenta duas ou
mais convulsões.
EEG, tomografia de
crânio,
Ressonância
Magnetica.
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MECANISMO DE AÇÃO:
EPILEPSIA E O SITEMA ENDOCANNABINOIDE
• Convulsões resultam na ativação excessiva sincronizada de diversos
neurônios, e em casos severos podem causar neurodegeneração.
• Frequentemente essa forma de ativação neuronal se inicia no hipocampo
ou na amídala, onde receptores CB1 são abundantes.
• A ativação desses receptores por endocanabinoides ou THC causa inibição
pré-sináptica, o que limita a propagação de atividade neuronal. O efeito
anticonvulsivo do CBD, que não ativa diretamente os receptores CB1, pode
ser o resultado da ação inibitória sobre o sistema de transporte que
remove (hidrólise enzimática) a anandamida do meio extracelular.
• Vantagem do tratamento de epilepsia com canabinoides é sua ação
neuroprotetora, que atua contra a neurodegeneração causada pelo
excesso de liberação de glutamato e a entrada de cálcio nos neurônios.

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Existem mais de 550
compostos químicos e
mais 100 fitocanabinóides
isolados da cannabis,
incluindo
Δ 9-tetra-hidrocanabinol
(THC) e canabidiol
(CBD). Sabe-se que o THC
produz os principais
efeitos psicotrópicos da
cannabis, enquanto o CBD
não parece ter efeitos
semelhantes. Apesar dos 2
compostos serem
psicoativos.
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DESCOBERTAS RECENTES:
Embora o mecanismo de ação anticonvulsivante
do CBD não tenha sido totalmente elucidado,
discutimos os dados mais recentes disponíveis,
incluindo sua baixa afinidade pelos receptores
endocanabinóides e a possível modulação indireta
desses receptores através do bloqueio da quebra
da anandamida. Alvos adicionais incluem a
ativação do potencial receptor transitório do
vanilóide tipo 1 (TRPV1), ação antagonista no
GPR55, direcionamento de canais de sódio
anormais, bloqueio dos canais de cálcio do tipo T,
modulação dos receptores de adenosina,
modulação do canal seletivo de ânion dependente
de voltagem (VDAC1) e modulação da liberação
do fator de necrose tumoral alfa.

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Um resumo das evidências científicas atuais
sobre o canabinóide, canabidiol (CBD) no que
diz respeito à sua relevância para a epilepsia e
outros distúrbios neuropsiquiátricos
selecionados. Resumimos as apresentações de
uma conferência na qual os participantes
convidados revisaram aspectos relevantes da
fisiologia, mecanismos de ação, farmacologia e
dados de estudos com modelos animais e seres
humanos. A cannabis tem sido usada para
tratar doenças desde os tempos antigos. O Δ
(9) -Tetra-hidrocanabinol (Δ (9) -THC) é o
principal ingrediente psicoativo e o CBD é o
principal ingrediente não psicoativo da
cannabis. A maconha e o Δ (9) -THC são
anticonvulsivantes na maioria dos modelos
animais, mas podem ser proconvulsivantes em
alguns animais saudáveis. Os efeitos
psicotrópicos de Δ (9) -THC limitam a
tolerabilidade.

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EFICÁCIA DO CANABINÓIDE EM MODELOS ANIMAIS DE
CONVULSÕES E EPILEPSIA
* Indica um efeito preconvulsivo

Canabinoide Vegetal Modelo Eficácia

Ataque generalizado SIM

Δ 9 -tetra-hidrocanabinol (Δ 9 -THC)
Epilepsia no lobo temporal SIM

Ataque generalizado (MES, PTZ, graveto SIM


de amígdalas)

Apreensão parcial com generalização SIM


Agonistas sintéticos do CB1R secundária
(por exemplo, WIN55-212)
Epilepsia do lobo temporal SIM

Epilepsia de ausência Efeito Misto

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* Indica um efeito preconvulsivo

Canabinoide Vegetal Modelo Eficácia

Apreensão generalizada NÃO *

Epilepsia de ausência NÃO

Antagonistas de CB1R sintéticos Crises parciais com generalização NÃO *


(por exemplo, SR141716A) secundária

Epiletogênese SIM

Apreensão generalizada SIM


9 9
Δ -tetrahydrocannabivarin (Δ -
THCV)

Ataque generalizado SIM

Convulsões do lobo temporal / status SIM


Canabidiol (CBD) epilepticus
Crises parciais com generalização SIM
secundária

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* Indica um efeito preconvulsivo

Canabinoide Vegetal Modelo Eficácia

Ataque generalizado SIM

Convulsões do lobo temporal / status SIM


epilepticus
Cannabidavarin (CBDV) Crises parciais com generalização SIM
secundária

Crises parciais com generalização SIM


secundária

Ataque generalizado SIM

Canabinol (CBN)

Ataque generalizado SIM

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EPILEPSIA – LENNOX GASTAUT
• 225 pacientes ( 2 a 55 anos)
Duplo cego randomizado
• Doses de 10 a 20 mg/Kg/dia
• 14 semanas

Resultados
Redução da frequência das crises:
41,9% - pacientes com 20 mg/Kg/dia;
37,2% - pacientes com 10 mg/Kg/dia;
17,2% - Pacientes com Placebo;

Efeitos colaterais:
• Sonolência
• Diminuição do apetite
• Diarreia
• Aumento da concentração da enzima aminotranferase no fígado (9%).

Devinsky, O. (2018). Effect of Cannabidiol on Drop Seizures in the Lennox–Gastaut Syndrome. New England Journal of Medicine, 378(20), 1888–1897. 16
EPILEPSIA - DRAVET
• 120 pacientes (2 a 18 anos)
• Doses de 20 mg/Kg/dia
• 14 semanas

Resultados
Frequência mensal das crises:
43,9% - pacientes com 20 mg/Kg/dia;
21,8% - pacientes com placebo;
5% dos pacientes controlaram 100% as crises epiléticas;

Devinsky, O., (2017). Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. New England Journal of Medicine, 376(21), 2011–2020.
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EPILEPSIA - DRAVET
Efeitos colaterais: Brandos a moderados

• Sonolência 36%
• Diarreia 31%
• Diminuição do apetite 28%
• Fadiga 20%
• Febre 15%
• Vômitos 15%
• Letargia 13%
• Infecção no Trato Respiratório 11%
• Convulsão 11%

Devinsky, O., (2017). Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. New England Journal of Medicine, 376(21), 2011–2020.
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EPILEPSIA – LENNOX GASTAUT
• 171 pacientes (2 a 55 anos)
• Doses de 20 mg/Kg/dia
• 14 semanas
Resultados
Redução da frequência das crises:
• 43,9% - pacientes com 20 mg/Kg/dia
• 21,8% - pacientes com placebo

Efeitos colaterais:
Brandos a moderados
• Sonolência
• Diminuição do apetite
• Diarreia
• Febre
• Vômitos

Thiele, E. A (2018). Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised,
double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet, 391(10125), 1085–1096. 19
EPILEPSIA
Recomendação
• Posologia a
Iniciar a dose com 5,0 mg CBD/Kg/dia (dividida 2x ao dia)
aumentar para 10,0 mg/Kg/dia depois de 1 semana. (dividida 2x ao dia)
Se persistirem os sintomas, aumentar a dose até 20 mg/Kg/dia

• Testes de função hepática b


Realizar no início,
2 semanas após o início da terapia
2 semanas após cada incremento da dose.
a) Devinsky, O. (2018). Effect of Cannabidiol on Drop Seizures in the Lennox–Gastaut Syndrome. New England Journal of Medicine, 378(20), 1888–1897.

b) Association Britsh Neurologists interim guidelines December 2018: Use of cannabis-based products in neurology
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INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
• Dados sugerem que o CBD atuam como inibidores enzimáticos das isoenzimas do CYP450
(ex: CYP3A4 e CYP2C19) Por esse motivo a co-administração de canabinoides com outros
medicamentos indutores ou inibidores do citocromo, deve ser iniciada com cautela.

• Importante conhecer a farmacocinética dos medicamentos para ajuste da dose.

• Devido a falta de experiência com medicamentos à base de cannabis, ainda podem existir
interações não descobertas e não mencionadas até o presente momento.

• Diferentes medicamentos a base de cannabis podem apresentar diferentes razões de


concentração de canabinoides, o que pode alterar as interações medicamentosas.

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TABELA - INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM CANABIDIOL (CBD)
Interação
Interação Explanação
medicamentosa
Um estudo (n = 39 adultos e 42 crianças) constatou um aumento nos
níveis séricos de anticonvulsivantes quando prescritos
Aumento da
concomitantemente ao CBD.
concentração e Topiramato, Rufinamida,
Anticonvulsivantes a aumento das LFT’s de
Zonisamida Eslicarbazepina
alguns
anticonvulsivantes. Clobazanb Fenitoínac

No entanto, os níveis estavam todos dentro da faixa terapêutica.


13 crianças receberam CBD e clobazam simultaneamente, após quatro
semanas de tratamento.
Aumento das
Clobazam b concentrações de
clobazam 77% - sonolência, ataxia e irritabilidade.
Sintomas aliviados com uma redução na dose de clobazam.b
a. Gaston TE, Bebin EM, Cutter GR, Liu Y, Szaflarski JP, Program UC. Interactions between cannabidiol and commonly used antiepileptic drugs. Epilepsia. 2017;58(9):1586-92.
b. Geffrey AL, Pollack SF, Bruno PL, Thiele EA. Drug-drug interaction between clobazam and cannabidiol in children with refractory epilepsy. Epilepsia. 2015;56(8):1246-51.
c. Rong C et al. Drug-drug interactions as result of co-administering THC and CBD with other psychotropic agents. Expert Opinion on Drug Safety. 2018; 17: 51-54. 22
TABELA - INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM TETRAIDROCANABINOL (THC)
Interação Interação Explanação
medicamentosa
Anfetaminas, Aumentos dos efeitos A combinação de THC com anfetaminas, metilfenidato ou
metilfenidato e estimulantes das modafenil causou um aumento significativo na frequência cardíaca
modafenil a,d anfetaminas e pressão arterial.
Redução da O indinavir e THC competem pelo CYP3A4, reduziu a Cmáx em
concentração de indinavir 14,1% do primeiro. No entanto, apesar da diminuição dos níveis
Indinavir e
séricos é improvável que isso afete a eficácia antirretroviral.
Efeito sinergético com THC combinado com morfina teve um ligeiro aumento do efeito
opióides. analgésico comparada à morfina isoladaf. Um segundo sobre dor
Opióides f
crônica descobriu que THC vaporizado em combinação com
morfina ou oxicodona teve uma redução nas classificações de dor
sem alterar os níveis plasmáticos de opióides g
Propranolol g Redução dos efeitos do O propranolol administrado a 6 indivíduos saudáveis antes de
cannabis fumar THC bloqueou os efeitos cardiovasculares no THC. Não
houve aumento da frequência cardiaca e da pressão arterial. g
a. Evans MA et al. Effects of marihuana-dextroamphetamine combination. Clin Pharmacol Ther 1976; 20: 350-8.
b. Dumont GJ, Kramers C, Sweep FC, et al. Cannabis coadministration potentiates the effects of "ecstasy" on heart rate and temperature in humans. Clin Pharmacol Ther 2009; 86: 160-6.
c. Kollins SH, Schoenfelder EN, English JS, Holdaway A, et al. An exploratory study of the combined effects of orally administered methylphenidate and delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) on
cardiovascular function, subjective effects, and performance in healthy adults. J Subst Abuse Treat. 2015;48(1):96-103.
d. Sugarman DE, Poling J, Sofuoglu M. The safety of modafinil in combination with oral 9-tetrahydrocannabinol in humans. Pharmacol Biochem Behav. 2011;98(1):94-100.
e. Kosel BW, Aweeka FT, Benowitz NL, et al. The effects of cannabinoids on the pharmacokinetics of indinavir and nelfinavir. AIDS 2002; 16: 543-50.
f. Naef M et al. The analgesic effect of oral delta-9-tetrahydrocannabinol (THC), morphine, and a THC-morphinecombination in healthy subjects under experimental pain conditions. Pain 23 2003; 105:
g. Sulkowski A et al. Propranolol effects on acute marihuana intoxication in man. Psychopharmacology 1977; 52: 47-53
RECOMENDAÇÕES
Diante de um quadro de convulsão
Deite a pessoa de lado para que não
engasgue com a própria saliva ou
vômito;
Remova todos os objetos ao redor
que ofereçam risco de machucá-la;
Afrouxe-lhe as roupas;
Erga o queixo para facilitar a
passagem do ar;
Não introduza nenhum objeto na
boca nem tente puxar a língua para
fora;
Leve a pessoa a um serviço de
saúde tão logo a convulsão tenha
passado.

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Obrigado!

Renan Abdalla
Médico
CRM/PR 42232

@abdallarenan
@drrenanabdalla
@clinicarenasce

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