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Dra Mara Morelo

Setor de Alergia e Imunologia Pediátrica – HFSE


Faculdade de Medicina Souza Marques
Grupo de Assessoria em Alergia a Medicamentos da ASBAI Nacional e Regional
Reações Adversas a Medicamentos (RAM)

RAM: todos os efeitos nocivos, não intencionais, e indesejáveis de uma medicação,


que ocorrem em doses usadas para prevenção, diagnóstico e tratamento.

Tipo A: Reações previsíveis, Tipo B: Reações “imprevisíveis”,


decorrentes da ação dependentes da susceptibilidade individual.
farmacológica da droga, dose- Englobam as reações idiossincrásicas (ex.
dependentes, mais comuns defeito enzimático) e de hipersensibilidade
(cerca de 80% das RAM). (alérgicas e não-alérgicas).
M. Morelo
Demoly et al. ICON 2014. Allergy 2014;69(4):420-37
M. Morelo
Reações do tipo Reações do tipo
imediato (1-6h) não-imediato (>1h)
Urticária Exantema
Angioedema HISTÓRIA! HISTÓRIA! HISTÓRIA! maculopapular
Choque anafilático SSJ, NET, DRESS
M. Morelo
Avaliação das RHM na fase aguda
História detalhada das medicações
(fazer linha do tempo).

Descrição dos sinais e sintomas


(tipo, início, localização, evolução).

Exame completo, com especial


atenção para a pele e mucosas.

Sinais de perigo e/ou gravidade.


M. Morelo

Demoly et al. ICON 2014. Allergy 2014;69(4):420-37


M. Morelo

Demoly et al. ICON 2014. Allergy 2014;69(4):420-37


M. Morelo
Urticária / Angioedema
• Pápulas pruriginosas de tamanhos variados, com edema central,
circundado por eritema reflexo;
• Duração fugaz e desaparecimento sem sequelas em 1 a 24h;
• Pode ou não estar associada a angioedema (edema doloroso da
derme inferior e tecido subcutâneo; desaparece mais lentamente;
acomete face, língua, faringe, laringe, genitália);
• Aguda ou crônica.
• Pode haver envolvimento sistêmico (ANAFILAXIA).

M. Morelo

Ensina LF, Camelo-Nunes IC, Solé D. Alergia a Fármacos: Do Diagnóstico ao Tratamento. 2019
Exantema maculopular
• Erupção aguda; máculas e/ou pápulas eritematosas com diferentes
graus de confluência; persistência por dias;
• 50 a 70% das crianças com EMP possuem etiologia infecciosa após
investigação exaustiva. Em adultos, essa taxa é de 40%.
• 4 a 14 dias após o início da terapêutica;
• Fármacos mais comuns: beta-lactâmicos, outros antibióticos, AINEs.

M. Morelo

Ensina LF, Camelo-Nunes IC, Solé D. Alergia a Fármacos: Do Diagnóstico ao Tratamento. 2019
Exantemas bolhosos
• Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise
epidérmica tóxica (NET) = necrólise epitelial ou
epidérmica
• Geralmente causado por fármacos.

≠ Eritema multiforme major (EMM): lesões em alvo


típicas e atípicas, com mínimo descolamento
epidérmico, e sem confluência das lesões.
• Geralmente causado por infecções (especialmente
vírus respiratórios e Mycoplasma pneumoniae).
M. Morelo
SSJ & NET
• 1922: Stevens e Johnson descreveram uma
“síndrome mucocutânea aguda com febre,
estomatite grave, conjuntivite purulenta e
necrose extensa da mucosa” em dois
meninos.

• 1956: Alan Lyell descreveu 4 pacientes com


uma erupção que lembrava a pele escaldada,
denominando-a necrólise epidérmica tóxica.

M. Morelo
SSJ & NET
• Drogas mais comumente envolvidas: sulfonamidas, carbamazepina,
barbitúricos, dipirona, alopurinol, penicilina, minociclina, oxicans,
nevirapina, lamotrigina, sertralina, pantoprazol, tramadol.
• Patogênese: apoptose celular maciça mediada pelo Fas/Fas-L e
granulisina.
• Susceptibilidade genética: HLA-B*1502, SJS & CBZ em chineses da
etnia Han, tailandeses e indianos, mas NÃO em japoneses e
europeus. HLA-B*5801, SJS/NET & alopurinol em chineses, japoneses,
tailandeses, e em menor grau, europeus.
• Papel do vírus e células Treg. M. Morelo
LINHA DO TEMPO
*
D0 D13 D14 D15 D16 D20 D21 D40

Penicilina
Lesões em
benzatina Transferência
Febre Amoxicilina tronco, Alta
Fenobarbital + Para o HFSE
+ + Internação dorso, Hospitalar
(11 dias) Diclofenaco Lesões
odinofagia diclofenaco mãos,
Lesões em bolhosas
pés.
mãos

* D21 – Internação no CETIP. Iniciado cefepime, clindamicina e IGIV 2g/kg


M. Morelo
LINHA DO TEMPO
D0 D3 D4 D15 D20 D21 D22 * D24

Penicilina
Aparecimento
Benzatina Lesões em Lesões em
de Bolhas e
Tiabendazol + Cefalexina Tiabendazol Lábios Lesões em MMII
lesões em
(3dias) Plasil® (7dias) (3 dias) Vagina tórax MMSS
Face e
+ Ânus Dorso
pescoço
lidocaína

* D23 – Internada no Hospital Getulio Vargas Filho


SSJ & NET
• Abordagem:
1) Diagnóstico precoce.
2) Suspensão imediata do(s) medicamento(s) suspeito(s).
3) Cuidados de suporte (hidroeletrolítico, nutricional, analgesia).
4) Isolamento do paciente.
5) Monitorização em UTI, se possível, Unidade de Queimados.
6) Cuidados com a pele.
7) Parecer para a Oftalmologia.
M. Morelo
Escore para avaliação da necrólise epidérmica tóxica (SCORTEN)
Parâmetro SCORTEN Pontos SCORTEN Risco de Morte
Idade > 40 anos 1 0-1 3,2%
Presença de malignidade 1 2 12,1%
Frequência cardíaca > 120 bpm 1 3 35,8%
Área de superfície corpórea envolvida > 10% 1 4 58,3%
Ureia sérica > 10 mmol/L (28 mg/dL) 1 >5 90
Glicose sérica > 14 mmol/L (252 mg/dL) 1
Bicarbonato sérico < 20 mmol/L (20 mEq/L) 1

M. Morelo
SSJ & NET
• Tratamento:
8) Corticosteroides (controverso, curto período, iniciar nas 1as 48h).
9) Talidomida (NÃO USAR! Estudo controlado randomizado mostrou
aumento da mortalidade).
10) Infliximab (?)
10) IGIV (dose acumulada ≥ 2g/kg, no início do quadro).

M. Morelo
Erupção pigmentar fixa por fármacos
• Mais frequente em adultos;
• Fármacos mais comuns: antibióticos (sulfas e tetraciclina),
AINEs, sedativos, dapsona, quimioterápicos,
anticonvulsivantes.
• Aparece cerca de 2 sem após administração da medicação;
• Lesão localizada, circunscrita, com formato redondo ou
oval, de coloração eritematosa ou violácea, às vezes com
vesículas e/ou bolhas;
• Reaparece no mesmo local cada vez que o fármaco for
administrado;
• Patogênese: reação de hipersensibilidade tipo IVc
M. Morelo

Felix MMR et al. Arq Asma Alerg Imunol 2017; 1(4): 410-6
Eritema pigmentar fixo bolhoso generalizado
• As lesões são bem demarcadas.
• O envolvimento de mucosa é raro ou mínimo.
• Não há sintomas sistêmicos.
• O fármaco suspeito já foi utilizado
previamente (sensibilização), geralmente com
sintomas mais leves.

M. Morelo
Pustulose Exantemática Generalizada Aguda
(PEGA)
• Incialmente descrita por Baker e Ryan como psoríase
pustulosa exantemática.
• Em 1980, foi introduzido o termo pustulose
exantemática generalizada aguda por C. Beylot.
• Geralmente autolimitada, mas pode ter mortalidade
de até 1-2%.
• Medicamentos (90%): aminopenicilinas e macrolídeos;

M. Morelo

Ensina LF, Camelo-Nunes IC, Solé D. Alergia a Fármacos: Do Diagnóstico ao Tratamento. 2019
Pustulose Exantemática Generalizada Aguda
(PEGA)
• Erupção aguda com pústulas estéreis, eritema e edema;
• Febre, ardência ou prurido;
• Geralmente, inicia-se na face, tronco e áreas intertriginosas;
• Acometimento de mucosa em até 20% (principalmente oral);
• Leucocitose com predomínio de neutrófilos (pode ocorrer leve
eosinofilia);
• As pústulas aparecem em até 3 dias após a introdução do fármaco e
desaparecem em 4-10 dias, com ligeira descamação;
• Tratamento: suspender o fármaco; corticosteroides (?).
M. Morelo

Ensina LF, Camelo-Nunes IC, Solé D. Alergia a Fármacos: Do Diagnóstico ao Tratamento. 2019
Doença do soro-símile
• Mais frequente em população pediátrica;
• Geralmente autolimitada;
• 1 a 3 semanas após o início da terapêutica;
• Diagnóstico clínico: febre, artralgia, exantema
maculopapular ou urticariforme, angioedema;
• Fármacos mais comuns: cefaclor e outros antibióticos
beta-lactâmicos e não beta-lactâmicos.

Ensina LF, Camelo-Nunes IC, Solé D. Alergia a Fármacos: Do Diagnóstico ao Tratamento. 2019
Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DIHS)
• 1994: Roujeau & Stern propuseram o termo “Síndrome de
Hipersensibilidade”.
• 1996: DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
• 1997: reativação do vírus herpes humano 6 (HHV-6)
• 1998: HHV-6 & DIHS (Drug-induced Hypersensitivity Syndrome)
• 2001, 2003, 2004, 2006: reativação de outros vírus (EBV, CMV, HHV-7)

Tohyama et al. British J Dermatol 2007;157:934-940


Síndrome de Hipersensibilidade Induzida por
Drogas (SHID ou DRESS)
• Causada por um número limitado de medicamentos
(anticonvulsivantes, antiretrovirais, alopurinol, dapsona,
sulfametoxazol).
• Aparecimento tardio após o início da medicação (3 sem – 3 meses).
• Curso prolongado, piora dos sintomas mesmo com a suspensão do
fármaco implicado, períodos de exacerbações (flare-ups).
• Associação com o desenvolvimento de doenças autoimunes, meses a
anos após o quadro agudo.

M. Morelo
Tohyama et al. British J Dermatol 2007;157:934-940
Síndrome de Hipersensibilidade Induzida por
Drogas (SHID ou DRESS)
• Manifestação cutânea: exantema
maculopapular (que se inicia pela face,
tronco e raiz dos membros); edema de face;
lesões urticariformes, purpúricas ou em alvo
(típicas ou atípicas);

• Manifestações extracutâneas: febre,


adenopatias, alterações hematológicas
(linfocitose com linfócitos atípicos ou
eosinofilia); disfunções orgânicas (fígado,
rins, pulmões, coração).
M. Morelo
RegiSCAR

M. Morelo
M. Morelo
Síndrome do babuíno
(Symmetrical drug-related intertriginous and flexural
exanthema –SDRIFE)
• Envolvimento de áreas flexurais e intertriginosas
(eritema bem delineado nas áreas perigenital,
perianal, axilas);
• O gênero masculino é mais afetado;
• Poucas pústulas podem ocorrer;
• Ausência de sinais e sintomas sistêmicos;
• Principais fármacos: aminopenicilinas.

M. Morelo
Reações fotoalérgicas sistêmicas
• Reações fotoalérgicas ou fototóxicas ocorrem após a ingestão de um
fármaco sensibilizante no qual a luz induz uma resposta imune ou
fototóxica.

• A reação fotoalérgica provoca dermatite (eczema) em áreas expostas


à luz e pode aumentar mesmo com a interrupção da medicação.
• A reação fototóxica causa lesões tipo queimadura bem delimitadas,
com ou sem vesículas, e que levam à hiperpigmentação residual.
Geralmente, melhoram rapidamente após a interrupção do fator
causal (luz, medicação).
M. Morelo
Reação de hipersensibilidade Intervalo entre a administração Fármacos mais comuns Proporção de casos induzidos
até a reação por fármacos
URTICÁRIA/ANGIOEDEMA, ANAFILAXIA Tipicamente em 1h Penicilinas, cefalosporinas, Geralmente espontâneo ou
AINEs NÃO induzido por fármacos
SSJ/NET 4-28 dias Alopurinol, anticonvulsivantes, Mais frequentemente induzido
sulfonamidas (ATB), nevirapina por fármacos
AINEs-oxicams
PEGA 1-12 dias Beta-lactâmicos, macrolídeos, A grande maioria induzida por
diltiazem, terbinafina, fármacos
(hidroxi) cloroquina
VASCULITE 7-21 dias Beta-lactâmicos, AINEs, Raramente induzido por
sulfonamidas (ATB), fármacos
cefalosporinas
DRESS 2-8 semanas Anticonvulsivantes, alopurinol, A grande maioria induzida por
dapsona, sulfonamidas (ATB) fármacos
SDRIFE Até 7 dias Beta-lactâmicos A grande maioria induzida por
fármacos
EXANTEMA MACULOPAPULAR 4-14 dias Antibióticos, anticonvulsivantes, Geramente infeccioso, doenças
alopurinol, AINES exantemáticas
EFD 30 min-8h após a Sulfonamidas (ATB), AINEs, A grande maioria induzido por
readministração barbituratos, tetraciclinas, fármacos
carbamazepina, metamizole
REAÇÕES FOTOALÉRGICAS SISTÊMICAS Dias-anos AINEs, prometazina, Mais frequentemente induzido
clorpromazina por fármacos

M. Morelo
M. Morelo
Reações Cutâneas Graves a Medicamentos
Características PEGA SSJ/NET DRESS/SHID
Início das lesões 48h 1 a 3 semanas 2 a 8 semanas
Febre +++ +++ +++
Edema facial ++ - +++
Pústulas +++ - +
Bolhas + +++ +
Lesões mucosas +/- +++ +/-
Adenomegalia + - +++
Acometimento de + +++ +++
outros órgãos
Relação com ? 50 a 80% >90%
medicamentos
Histopatologia Pústula subcorneal Necrose de queratinócitos Infiltrado linfocitário
Taxa de mortalidade ? 5 a 40% 10% M. Morelo
Ensina LF, Camelo-Nunes IC, Solé D. Alergia a Fármacos: Do Diagnóstico ao Tratamento. 2019
Mensagens Finais
• As reações de hipersensibilidade a medicamentos dependem das propriedades
das drogas e da susceptibilidade individual, que está relacionada à genética e
alguns cofatores, como as infecções virais.
• As farmacodermias graves compreendem: as reações bolhosas (SJS/NET), a
pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA) e a DRESS.
• A SJS/NET e a DRESS são emergências clínicas, com morbimortalidade alta.
Diante da suspeita clínica, a internação hospitalar é obrigatória.
• A abordagem do paciente inclui anamnese detalhada e exame físico minucioso.
Avaliar relação temporal entre o surgimento dos sintomas e introdução de
medicamentos (linha do tempo). Interromper o(s) medicamento(s) suspeito(s)
imediatamente.

M. Morelo
Obrigada!
Setor de Alergia e Imunologia Pediátrica do HFSE
• Monica Soares
• Mara Morelo
• Jaqueline Vianna
• Raquel Grinapel
• José Roberto Coelho
Residentes
• Mayara da Mata
• Paula Caus
• Thaissa Zoner
• Ana Carolina Teixeira
• Carolina Crespo
• Leandro Fleury
Setor de Alergia e Imunologia Clínica do HFSE
• Andreia Garcês

maramorelo@gmail.com

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