Faculdade de Medicina Souza Marques Grupo de Assessoria em Alergia a Medicamentos da ASBAI Nacional e Regional Reações Adversas a Medicamentos (RAM)
RAM: todos os efeitos nocivos, não intencionais, e indesejáveis de uma medicação,
que ocorrem em doses usadas para prevenção, diagnóstico e tratamento.
Tipo A: Reações previsíveis, Tipo B: Reações “imprevisíveis”,
decorrentes da ação dependentes da susceptibilidade individual. farmacológica da droga, dose- Englobam as reações idiossincrásicas (ex. dependentes, mais comuns defeito enzimático) e de hipersensibilidade (cerca de 80% das RAM). (alérgicas e não-alérgicas). M. Morelo Demoly et al. ICON 2014. Allergy 2014;69(4):420-37 M. Morelo Reações do tipo Reações do tipo imediato (1-6h) não-imediato (>1h) Urticária Exantema Angioedema HISTÓRIA! HISTÓRIA! HISTÓRIA! maculopapular Choque anafilático SSJ, NET, DRESS M. Morelo Avaliação das RHM na fase aguda História detalhada das medicações (fazer linha do tempo).
Descrição dos sinais e sintomas
(tipo, início, localização, evolução).
Exame completo, com especial
atenção para a pele e mucosas.
Sinais de perigo e/ou gravidade.
M. Morelo
Demoly et al. ICON 2014. Allergy 2014;69(4):420-37
M. Morelo
Demoly et al. ICON 2014. Allergy 2014;69(4):420-37
M. Morelo Urticária / Angioedema • Pápulas pruriginosas de tamanhos variados, com edema central, circundado por eritema reflexo; • Duração fugaz e desaparecimento sem sequelas em 1 a 24h; • Pode ou não estar associada a angioedema (edema doloroso da derme inferior e tecido subcutâneo; desaparece mais lentamente; acomete face, língua, faringe, laringe, genitália); • Aguda ou crônica. • Pode haver envolvimento sistêmico (ANAFILAXIA).
M. Morelo
Ensina LF, Camelo-Nunes IC, Solé D. Alergia a Fármacos: Do Diagnóstico ao Tratamento. 2019 Exantema maculopular • Erupção aguda; máculas e/ou pápulas eritematosas com diferentes graus de confluência; persistência por dias; • 50 a 70% das crianças com EMP possuem etiologia infecciosa após investigação exaustiva. Em adultos, essa taxa é de 40%. • 4 a 14 dias após o início da terapêutica; • Fármacos mais comuns: beta-lactâmicos, outros antibióticos, AINEs.
M. Morelo
Ensina LF, Camelo-Nunes IC, Solé D. Alergia a Fármacos: Do Diagnóstico ao Tratamento. 2019 Exantemas bolhosos • Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET) = necrólise epitelial ou epidérmica • Geralmente causado por fármacos.
≠ Eritema multiforme major (EMM): lesões em alvo
típicas e atípicas, com mínimo descolamento epidérmico, e sem confluência das lesões. • Geralmente causado por infecções (especialmente vírus respiratórios e Mycoplasma pneumoniae). M. Morelo SSJ & NET • 1922: Stevens e Johnson descreveram uma “síndrome mucocutânea aguda com febre, estomatite grave, conjuntivite purulenta e necrose extensa da mucosa” em dois meninos.
• 1956: Alan Lyell descreveu 4 pacientes com
uma erupção que lembrava a pele escaldada, denominando-a necrólise epidérmica tóxica.
M. Morelo SSJ & NET • Drogas mais comumente envolvidas: sulfonamidas, carbamazepina, barbitúricos, dipirona, alopurinol, penicilina, minociclina, oxicans, nevirapina, lamotrigina, sertralina, pantoprazol, tramadol. • Patogênese: apoptose celular maciça mediada pelo Fas/Fas-L e granulisina. • Susceptibilidade genética: HLA-B*1502, SJS & CBZ em chineses da etnia Han, tailandeses e indianos, mas NÃO em japoneses e europeus. HLA-B*5801, SJS/NET & alopurinol em chineses, japoneses, tailandeses, e em menor grau, europeus. • Papel do vírus e células Treg. M. Morelo LINHA DO TEMPO * D0 D13 D14 D15 D16 D20 D21 D40
Penicilina Lesões em benzatina Transferência Febre Amoxicilina tronco, Alta Fenobarbital + Para o HFSE + + Internação dorso, Hospitalar (11 dias) Diclofenaco Lesões odinofagia diclofenaco mãos, Lesões em bolhosas pés. mãos
* D21 – Internação no CETIP. Iniciado cefepime, clindamicina e IGIV 2g/kg
M. Morelo LINHA DO TEMPO D0 D3 D4 D15 D20 D21 D22 * D24
Penicilina Aparecimento Benzatina Lesões em Lesões em de Bolhas e Tiabendazol + Cefalexina Tiabendazol Lábios Lesões em MMII lesões em (3dias) Plasil® (7dias) (3 dias) Vagina tórax MMSS Face e + Ânus Dorso pescoço lidocaína
* D23 – Internada no Hospital Getulio Vargas Filho
SSJ & NET • Abordagem: 1) Diagnóstico precoce. 2) Suspensão imediata do(s) medicamento(s) suspeito(s). 3) Cuidados de suporte (hidroeletrolítico, nutricional, analgesia). 4) Isolamento do paciente. 5) Monitorização em UTI, se possível, Unidade de Queimados. 6) Cuidados com a pele. 7) Parecer para a Oftalmologia. M. Morelo Escore para avaliação da necrólise epidérmica tóxica (SCORTEN) Parâmetro SCORTEN Pontos SCORTEN Risco de Morte Idade > 40 anos 1 0-1 3,2% Presença de malignidade 1 2 12,1% Frequência cardíaca > 120 bpm 1 3 35,8% Área de superfície corpórea envolvida > 10% 1 4 58,3% Ureia sérica > 10 mmol/L (28 mg/dL) 1 >5 90 Glicose sérica > 14 mmol/L (252 mg/dL) 1 Bicarbonato sérico < 20 mmol/L (20 mEq/L) 1
M. Morelo SSJ & NET • Tratamento: 8) Corticosteroides (controverso, curto período, iniciar nas 1as 48h). 9) Talidomida (NÃO USAR! Estudo controlado randomizado mostrou aumento da mortalidade). 10) Infliximab (?) 10) IGIV (dose acumulada ≥ 2g/kg, no início do quadro).
M. Morelo Erupção pigmentar fixa por fármacos • Mais frequente em adultos; • Fármacos mais comuns: antibióticos (sulfas e tetraciclina), AINEs, sedativos, dapsona, quimioterápicos, anticonvulsivantes. • Aparece cerca de 2 sem após administração da medicação; • Lesão localizada, circunscrita, com formato redondo ou oval, de coloração eritematosa ou violácea, às vezes com vesículas e/ou bolhas; • Reaparece no mesmo local cada vez que o fármaco for administrado; • Patogênese: reação de hipersensibilidade tipo IVc M. Morelo
Felix MMR et al. Arq Asma Alerg Imunol 2017; 1(4): 410-6 Eritema pigmentar fixo bolhoso generalizado • As lesões são bem demarcadas. • O envolvimento de mucosa é raro ou mínimo. • Não há sintomas sistêmicos. • O fármaco suspeito já foi utilizado previamente (sensibilização), geralmente com sintomas mais leves.
M. Morelo Pustulose Exantemática Generalizada Aguda (PEGA) • Incialmente descrita por Baker e Ryan como psoríase pustulosa exantemática. • Em 1980, foi introduzido o termo pustulose exantemática generalizada aguda por C. Beylot. • Geralmente autolimitada, mas pode ter mortalidade de até 1-2%. • Medicamentos (90%): aminopenicilinas e macrolídeos;
M. Morelo
Ensina LF, Camelo-Nunes IC, Solé D. Alergia a Fármacos: Do Diagnóstico ao Tratamento. 2019 Pustulose Exantemática Generalizada Aguda (PEGA) • Erupção aguda com pústulas estéreis, eritema e edema; • Febre, ardência ou prurido; • Geralmente, inicia-se na face, tronco e áreas intertriginosas; • Acometimento de mucosa em até 20% (principalmente oral); • Leucocitose com predomínio de neutrófilos (pode ocorrer leve eosinofilia); • As pústulas aparecem em até 3 dias após a introdução do fármaco e desaparecem em 4-10 dias, com ligeira descamação; • Tratamento: suspender o fármaco; corticosteroides (?). M. Morelo
Ensina LF, Camelo-Nunes IC, Solé D. Alergia a Fármacos: Do Diagnóstico ao Tratamento. 2019 Doença do soro-símile • Mais frequente em população pediátrica; • Geralmente autolimitada; • 1 a 3 semanas após o início da terapêutica; • Diagnóstico clínico: febre, artralgia, exantema maculopapular ou urticariforme, angioedema; • Fármacos mais comuns: cefaclor e outros antibióticos beta-lactâmicos e não beta-lactâmicos.
Ensina LF, Camelo-Nunes IC, Solé D. Alergia a Fármacos: Do Diagnóstico ao Tratamento. 2019 Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DIHS) • 1994: Roujeau & Stern propuseram o termo “Síndrome de Hipersensibilidade”. • 1996: DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) • 1997: reativação do vírus herpes humano 6 (HHV-6) • 1998: HHV-6 & DIHS (Drug-induced Hypersensitivity Syndrome) • 2001, 2003, 2004, 2006: reativação de outros vírus (EBV, CMV, HHV-7)
Tohyama et al. British J Dermatol 2007;157:934-940
Síndrome de Hipersensibilidade Induzida por Drogas (SHID ou DRESS) • Causada por um número limitado de medicamentos (anticonvulsivantes, antiretrovirais, alopurinol, dapsona, sulfametoxazol). • Aparecimento tardio após o início da medicação (3 sem – 3 meses). • Curso prolongado, piora dos sintomas mesmo com a suspensão do fármaco implicado, períodos de exacerbações (flare-ups). • Associação com o desenvolvimento de doenças autoimunes, meses a anos após o quadro agudo.
M. Morelo Tohyama et al. British J Dermatol 2007;157:934-940 Síndrome de Hipersensibilidade Induzida por Drogas (SHID ou DRESS) • Manifestação cutânea: exantema maculopapular (que se inicia pela face, tronco e raiz dos membros); edema de face; lesões urticariformes, purpúricas ou em alvo (típicas ou atípicas);
• Manifestações extracutâneas: febre,
adenopatias, alterações hematológicas (linfocitose com linfócitos atípicos ou eosinofilia); disfunções orgânicas (fígado, rins, pulmões, coração). M. Morelo RegiSCAR
M. Morelo M. Morelo Síndrome do babuíno (Symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema –SDRIFE) • Envolvimento de áreas flexurais e intertriginosas (eritema bem delineado nas áreas perigenital, perianal, axilas); • O gênero masculino é mais afetado; • Poucas pústulas podem ocorrer; • Ausência de sinais e sintomas sistêmicos; • Principais fármacos: aminopenicilinas.
M. Morelo Reações fotoalérgicas sistêmicas • Reações fotoalérgicas ou fototóxicas ocorrem após a ingestão de um fármaco sensibilizante no qual a luz induz uma resposta imune ou fototóxica.
• A reação fotoalérgica provoca dermatite (eczema) em áreas expostas
à luz e pode aumentar mesmo com a interrupção da medicação. • A reação fototóxica causa lesões tipo queimadura bem delimitadas, com ou sem vesículas, e que levam à hiperpigmentação residual. Geralmente, melhoram rapidamente após a interrupção do fator causal (luz, medicação). M. Morelo Reação de hipersensibilidade Intervalo entre a administração Fármacos mais comuns Proporção de casos induzidos até a reação por fármacos URTICÁRIA/ANGIOEDEMA, ANAFILAXIA Tipicamente em 1h Penicilinas, cefalosporinas, Geralmente espontâneo ou AINEs NÃO induzido por fármacos SSJ/NET 4-28 dias Alopurinol, anticonvulsivantes, Mais frequentemente induzido sulfonamidas (ATB), nevirapina por fármacos AINEs-oxicams PEGA 1-12 dias Beta-lactâmicos, macrolídeos, A grande maioria induzida por diltiazem, terbinafina, fármacos (hidroxi) cloroquina VASCULITE 7-21 dias Beta-lactâmicos, AINEs, Raramente induzido por sulfonamidas (ATB), fármacos cefalosporinas DRESS 2-8 semanas Anticonvulsivantes, alopurinol, A grande maioria induzida por dapsona, sulfonamidas (ATB) fármacos SDRIFE Até 7 dias Beta-lactâmicos A grande maioria induzida por fármacos EXANTEMA MACULOPAPULAR 4-14 dias Antibióticos, anticonvulsivantes, Geramente infeccioso, doenças alopurinol, AINES exantemáticas EFD 30 min-8h após a Sulfonamidas (ATB), AINEs, A grande maioria induzido por readministração barbituratos, tetraciclinas, fármacos carbamazepina, metamizole REAÇÕES FOTOALÉRGICAS SISTÊMICAS Dias-anos AINEs, prometazina, Mais frequentemente induzido clorpromazina por fármacos
M. Morelo M. Morelo Reações Cutâneas Graves a Medicamentos Características PEGA SSJ/NET DRESS/SHID Início das lesões 48h 1 a 3 semanas 2 a 8 semanas Febre +++ +++ +++ Edema facial ++ - +++ Pústulas +++ - + Bolhas + +++ + Lesões mucosas +/- +++ +/- Adenomegalia + - +++ Acometimento de + +++ +++ outros órgãos Relação com ? 50 a 80% >90% medicamentos Histopatologia Pústula subcorneal Necrose de queratinócitos Infiltrado linfocitário Taxa de mortalidade ? 5 a 40% 10% M. Morelo Ensina LF, Camelo-Nunes IC, Solé D. Alergia a Fármacos: Do Diagnóstico ao Tratamento. 2019 Mensagens Finais • As reações de hipersensibilidade a medicamentos dependem das propriedades das drogas e da susceptibilidade individual, que está relacionada à genética e alguns cofatores, como as infecções virais. • As farmacodermias graves compreendem: as reações bolhosas (SJS/NET), a pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA) e a DRESS. • A SJS/NET e a DRESS são emergências clínicas, com morbimortalidade alta. Diante da suspeita clínica, a internação hospitalar é obrigatória. • A abordagem do paciente inclui anamnese detalhada e exame físico minucioso. Avaliar relação temporal entre o surgimento dos sintomas e introdução de medicamentos (linha do tempo). Interromper o(s) medicamento(s) suspeito(s) imediatamente.
M. Morelo Obrigada! Setor de Alergia e Imunologia Pediátrica do HFSE • Monica Soares • Mara Morelo • Jaqueline Vianna • Raquel Grinapel • José Roberto Coelho Residentes • Mayara da Mata • Paula Caus • Thaissa Zoner • Ana Carolina Teixeira • Carolina Crespo • Leandro Fleury Setor de Alergia e Imunologia Clínica do HFSE • Andreia Garcês
