FARMACODINÂMICA

Mecanismos de ação dos fármacos

Prof. Dr. Rogério Dias Renovato

 Definição
• Estudo dos efeitos Bioquímicos e Fisiológicos
das Substâncias e seus mecanismos de ação.
• A ação das drogas sobre um organismo pode
ser analisada como um todo, sobre um
determinado órgão, tecido ou em bases mais
restritas, considerar sua ação mais a nível
celular ou mesmo em estruturas
subcelulares.
 Os fármacos podem ser classificados de
acordo com a sua especificidade em dois
grandes grupos:

• Fármacos estruturalmente específicos

• Fármacos estruturalmente inespecíficos. Ex:
anti-ácidos; dimeticone; óleo mineral.
 Fármacos estruturalmente específicos
• A maioria das drogas apresenta alto grau de seletividade e
especificidade de ação, pois para produzir seus efeitos atuam em sítios
definidos, enquanto que a sua presença em outro tecido não leva a
nenhum efeito mensurável.
• Apresentam uma relação definida entre a estrutura química e a atividade
farmacológica exercida, isto é, droga com características estruturais
semelhantes possuem o mesmo tipo de atividade.
• Essas drogas podem interagir com:
– enzimas: inibidores da acetilcolinesterase, inibidores da monoaminoxidase,
inibidores da enzima conversora de angiotensina
– proteínas carreadoras: hemicolíneo
– ácido nucleicos: quimioterápicos.
– receptores farmacológicos.
 Fármacos estruturalmente inespecíficos

• As interações podem resultar de:

– reações químicas com pequenas moléculas ou íons do
organismo. Ex: anti-ácidos
– aumentam a pressão osmótica. Ex: sulfato de magnésio
– diminuem a tensão superficial. Ex: dimeticone
• Essas drogas necessitam de concentrações
relativamente grandes para produzirem seus
efeitos, não havendo normalmente uma relação
estrutura-atividade bem definida.
 Receptores Farmacológicos
• Os efeitos das drogas, em geral, resultam de interações com
componentes macromoleculares do organismo.Essas interações alteram
a função do receptor e desencadeiam mudanças bioquímicas e
fisiológicas que são características das drogas. Este conceito teve origem
nos experimentos de Erlich e Langley, no final do século XIX e início do
século XX. Erlich estava impressionado com a especificidade e toxicidade
de um grupos de produtos sintéticos orgânicos. Langley observou a
habilidade do curare em inibir a contração de músculos esqueléticos
causada por nicotina.
• O termo receptor foi utilizado para denotar o componente do organismo
com o qual o agente químico interagia.
• Surgiram dois corolários:
– A droga é capaz de alterar o processamento de uma função do organismo.
– A droga não cria efeitos, mas modula funções.
 Receptores Farmacológicos
• Os efeitos das drogas, em geral, resultam de interações com
componentes macromoleculares do organismo.
• Essas interações alteram a função do receptor e
desencadeiam mudanças bioquímicas e fisiológicas que são
características das drogas.
• Este conceito teve origem nos experimentos de Erlich e
Langley, no final do século XIX e início do século XX. Erlich
estava impressionado com a especificidade e toxicidade de
um grupos de produtos sintéticos orgânicos.
• Langley observou a habilidade do curare em inibir a
contração de músculos esqueléticos causada por nicotina.
 Receptores Farmacológicos
• O termo receptor foi utilizado para denotar o
componente do organismo com o qual o
agente químico interagia.
• Surgiram dois corolários:
– A droga é capaz de alterar o processamento de
uma função do organismo.
– A droga não cria efeitos, mas modula funções.
 Natureza dos Receptores
• As proteínas são a mais importante classe de
receptores. Ex: receptores para hormônios,
fatores de crescimento, neurotransmissores,
enzimas essenciais das vias metabólicas,
proteínas envolvidas nos processos de
transporte.
• As proteínas são servem como receptores
para substâncias endógenas regulatórias.
 Interação Droga-Receptor
• A interação droga receptor é, via de regra,
reversível. A ligação da droga aos receptores pode
envolver todo os tipos conhecidos de interações -
iônica, pontes de hidrogênio, hidrofóbica, van der
Waals,e covalente. Esses tipos de ligações podem
estar presentes em várias partes das moléculas,
levando à formação de um complexo entre droga e
receptor mais ou menos estável.
• É preciso haver uma certa complementaridade
entre droga e receptor. Quanto maior a
complementaridade maior a afinidade.
 Interação Droga-Receptor
• O primeiro modelo que tentou explicar o efeito biológico
causado pela interação droga-receptor foi o de Clark (1933).
• Segundo Clark a intensidade do efeito farmacológico é
proporcional `a fração de receptores ocupados e será
máximo quando todos os receptores estiverem ocupados.
• D + R Complexo D-R  Efeito
• A teoria de ocupação de Clark não explica por que certas
drogas jamais produzem a resposta máxima por mais que
suas concentrações sejam aumentadas, nem por que
algumas substância tem capacidade de se ligar aos
receptores sem ativá-los.
 Interação Droga-Receptor
• Ariens (1954) modificou a teoria da ocupação,
postulando que, para a produção de um efeito
biológico, a droga deve possuir duas propriedades:
afinidade pelo receptor, isto é, capacidade de
formar com ele um complexo, e atividade
intrínseca.
• Para Ariens, o efeito seria proporcional à fração de
receptores ocupados, mas também depende da
atividade intrínseca que pode variar de 0 a 1.
• Essa teoria permite distinguir entre agonistas fortes
e agonistas parciais:
 Acoplamento Receptor-Efetor

Droga Droga

Receptor Receptor

Transdução do Sinal Transdução do Sinal

Efetor Efetor 1 Efetor 2

EFEITO EFEITO 1 EFEITO 2

Netter’s Illustrated Pharmacology – Basic Principles – fig. 1-11
 Acoplamento Receptor-Efetor

Droga Droga

Receptor 1 Receptor 2

Transdução de Sinal

Efetor 1 Efetor 2

EFEITO 1 EFEITO 2
 Estéreo-química e ocupação tri-
Sítio de ligação dimensionalSítio de ligação

Um enantiômero ocupa totalmente o . . . enquanto que o outro

sítio do receptor. . . enantiômero ocupa apenas
Netter’s Illustrated Pharmacology – Basic Principles – fig. 1-10
 Agonistas
• Agonistas totais: drogas que se ligam a receptores
fisiológicos e mimetizam os efeitos das substâncias
endógenas, e possuem atividade intrínseca igual a
100%.
• Agonistas parciais: são os que não conseguem
produzir a resposta máxima que pode ser obtida
por mais que se aumente a dose, e caracterizam-se
por possuir atividade intrínseca maior que zero e
menor que 100%.
 Agonistas

Ligante Droga
endógeno Complexo (agonista Complexo
ligante-receptor ) droga-
receptor

Receptor

Ativação do Ativação do
Receptor Receptor

EFEITO EFEITO

Netter’s Illustrated Pharmacology – Basic Principles – fig. 1-8

 Agonistas

Ligantes endógenos causam efeitos celulares Adição de agonistas aumenta o número de interação
particulares ligante-receptor, aumentando o efeito cumulativo

EFEITO EFEITO EFEITO EFEITO EFEITO EFEITO EFEITO EFEITO EFEITO

Netter’s Illustrated Pharmacology – Basic Principles – fig. 1-8

 Antagonistas
• Antagonistas: drogas que se ligam a
receptores fisiológicos, mas não mimetizam
os efeitos das substâncias endógenas, mas
interferem na ligação desta com o seu
receptor. A sua atividade intrínseca é nula.
 Antagonistas

Antagonista
Ligante
endógeno Complexo
ligante-
receptor
Receptor

Ativação do Não há
Receptor ativação
EFEITO
Netter’s Illustrated Pharmacology – Basic Principles – fig. 1-9
 Antagonistas

Ligantes endógenos causam efeitos celulares Adição de antagonistas bloqueia as interações

particulares ligante-receptor, reduzindo o efeito cumulativo

EFEITO EFEITO EFEITO EFEITO

Netter’s Illustrated Pharmacology – Basic Principles – fig. 1-9

 Antagonistas Reversíveis

Antagonista Reversível Função Exemplo

Antagonistas colinérgicos Reduz secreções Atropina
muscarínicos Tratamento da asma Ipratrópio
Usado no parkisonismo Trihexyphenidy

Antagonistas de Tratamento de Atenolol, propranolol

Adrenoceptores hipertensão Salbutamol,
Tratamento da asma terbutalina
Antagonista de Dopamina Tratamento da Haloperidol
esquizofrenia
Antagonistas de Receptores Tratamento de úlceras Cimetidina,
H2 da Histamina gástricas e duodenais famotidina,
nizatidina, ranitidina

Netter’s Illustrated Pharmacology – Basic Principles – fig. 1-23

 Antagonista Irrevesível

Antagonista Reversível Função Exemplo

Antagonista irreversível Controlo de hipertensão Fenoxibenzamina

causado por excesso de
(adrenoceptor α ) liberação de catecolamina
(feocromocitoma)

Netter’s Illustrated Pharmacology – Basic Principles – fig. 1-23

 Classificação de Receptores
• Receptores como Enzimas: são receptores
para hormônios peptídeos que regulam o
crescimento, diferenciação e
desenvolvimento. Estão localizados na
membrana plasmática e ligado a proteínas
quinases que atuam por fosforilação de
proteínas-alvo. Esses alvos podem ser
enzimas, proteínas regulatórias, proteínas
estruturais.Ex: receptores de insulina,
linfocinas.
 Vias do Segundo Mensageiro

4 - Receptor Tirosina Kinase

Fator de
Crescimento
Proteína
adaptad
ora

Proteína G
monomérica

MAP
Núcleo Fatores de kinase
transcrição Efeito
DNA
Síntese
mRNA
proteica
Netter’s Illustrated Pharmacology – Basic Principles – fig. 1-13
 Classificação de Receptores
• Receptores que são canais de íons: seus
sinais são transmitidos através da alteração
do potencial de membrana ou composição
iônica. Ex: receptores nicotínicos e
GABAérgicos.
 Vias do Segundo Mensageiro
1 – Ligante de
Ca2+
Canal Iônico
Ligante de
canal de Ca2+

Aumento de Ca2+

Ca-Calmodulina
CaM kinase Dedicada CaM kinase
Multifuncional

Efeito Efeito
Netter’s Illustrated Pharmacology – Basic Principles – fig. 1-13
 Canais iônicos
Um exemplo de canal iônico
controlado por ligante:
Modelo do receptor nicotínico da
acetilcolina (visão lateral)

O receptor é composto de 5 unidades:

2 α, 1 β, 1 δ, e 1 γ
ou 1ε Visão extracelular
(”superior”) do
receptor da acetilcolina
Na+

Canal iônico
Ligand-
binding
pocket Ligante

Na+
Abertura
Canal do canal

Influxo iônico

Netter’s Illustrated Pharmacology – Basic Principles – fig. 1-14

 Classificação de Receptores
• Receptores acoplados a proteínas G:
promovem a ligação do GTP às proteínas G,
ativando-as.Ex: receptores de aminas
biogênicas, eicosanóides.
 Vias do Segundo Mensageiro

2A- Receptor acoplado a

proteína G
Adenilato
Receptor
ciclase

γ
β
α α α
Proteína G
AMPc ATP

RR R R

C C C C
PKA Inativa PKA Ativa
Efeito
Netter’s Illustrated Pharmacology – Basic Principles – fig. 1-13
Protein-
Coupled
Receptor

Netter’s Illustrated Pharmacology – Basic Principles – fig. 1-15

 Classificação de Receptores
• Receptores como fatores transcripcionais:
proteínas de ligação ao DNA que regulam a
transcrição de genes específicos. Ex:
receptores de retinóides, hormônios
esteróides, hormônio tireóides.
 Vias do Segundo Mensageiro

3 – Receptor de proteína no núcleo

Hormôni
o

Núcleo
Efeito

DNA
Síntese
mRNA
proteica
Netter’s Illustrated Pharmacology – Basic Principles – fig. 1-13
 Receptores Nucleares
Um par de receptores
do ácido retinóico
(dímero) acoplando-se
a uma dupla-hélice de
DNA

Molécula do
hormônio

Proteína
Acoplament Regulatória
oe
dimerização
Retículo
Núcleo endoplasmátic
o

DNA Elementos da resposta

hormonal
Transcrição gênica

mRN Síntese
A proteica
Netter’s Illustrated Pharmacology – Basic Principles – fig. 1-17
 Classificação de Receptores
• Receptores colinérgicos: neurotransmissor envolvido
– acetilcolina.
• Receptores adrenérgicos: neurotransmissor
envolvido – noradrenalina, adrenalina.
• Receptores dopaminérgicos: neurotransmissor
envolvido – dopamina.
• Receptores serotoninérgicos: neurotransmissor
envolvido – serotonina (5HT)
• Receptores histaminérgicos: neurotransmissor
envolvido - histamina
 Subtipos de Receptores
• Receptores colinérgicos: muscarínicos e
nicotínicos.
• Receptores adrenérgicos: alfa adrenérgicos
(alfa1, alfa 2; beta adrenérgicos (beta 1, beta
2, beta 3).
• Receptores dopaminérgicos: D1, D2, D3 e D4.
 Subtipos de Receptor

Glicosilação
S S Ponte dissulfeto

D1 D2
S S S S

COOH
COOH

Netter’s Illustrated Pharmacology – Basic Principles – fig. 1-7

 Subtipos de Receptor

D3 D4
S S S S

COOH
COOH

Netter’s Illustrated Pharmacology – Basic Principles – fig. 1-7

 Transdução Farmacológica
• Após a interação da droga com o receptor, os
sinais são transmitidos ou transcritos sob
forma de sinais ( mensagens) intracelulares,
através de segundos mensageiros ou
moléculas de informação, tais sinais
culminam então na resposta final da célula
Receptores e Transdução Molécula sinalizadora
(ligante)

Uma molécula sinalizadora no

sítio de seu receptor Bolso ligante-sítio

Domínio
extracelular

Localização do
receptor na
membrana

Domínio intra-
celular com
atividade
enzimática

Transdução do Sinal
Citoesqueleto

Segundo
mensageiro

Fatores de
transcrição
Efeitos
celulare
s

Alterações da expressão gênica

Netter’s Illustrated Pharmacology – Basic Principles – fig. 1-6
 Acoplamento Receptor-Efetor

Droga Droga

Receptor 1 Receptor 2

Transdução de Sinal

Efetor 1 Efetor 2

EFEITO 1 EFEITO 2
 Segundos Mensageiros
• AMP cíclico: sintetizado pela adenil ciclase em resposta à ativação de
receptores, dentre eles aqueles acoplados às proteínas G. A hidrólise do
AMPc é catalisada pela enzima fosfodiesterase. O AMPc pode ativar
proteínas quinases, que regulam outras proteínas por simples
fosforilação.
• Cálcio:a concentração de cálcio intracelular pode ser regulada por
proteínas quinases dependentes de AMPc, proteínas G, K ou pelo
próprio Calcio. O cálcio regula a atividade celular por interação com
outras proteínas mediadoras, como a proteína quinase C e a
calmodulina. A ativação da proteína quinase C pelo cálcio é
potencializada por diacilglicerol, um outro segundo mensageiro
produzido pela fosfolipase C.
• inositol 1,4,5 trifosfato (IP3): produto da hidrólise de lipídeo de
membrana, fosfatidilinositol 4,5-bifosfato, esta reação é catalisada pela
fosfolipase C. A fosfolipase C pode ser ativada por proteínas G ou por
fosforilação de resíduos de tirosina.
 Regulação de Receptores
• Estimulação continuada por agonistas resulta
num estado de dessensibilização, também
chamado de down regulation ou
refratariedade.Ex: broncodilatadores em
asma brônquica.
• Hiperatividade ou supersensibilidade pode
ocorrem em casos de tratamento a longo
prazo com antagonistas.
 Up-regulation and Down-regulation of
Receptor

Netter’s Illustrated Pharmacology – Basic Principles – fig. 1-18