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PATOLOGIA MOLECULAR
BÁSICA

Apostila de apoio ao estudo da disciplina de


Patologia

Profa. Giseli Klassen

2008
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PATOLOGIA MOLECULAR BÁSICA- 2008


Fontes
Patologia - Bases Patológicas das doenças. Kumar V. et al. 7aed
Patologia. Rubin e Farber 4aed
O que é o estudo em Patologia?

A patologia deve ser encarada como uma introdução ao estudo abordando principalmente o
mecanismo de formação das doenças e também as causas, as características macro e
microscópicas e as conseqüências destas sobre o organismo. Deve ser encarada como uma
matéria interessante (pois representa o primeiro contato com a terminologia médica) e
importante (já que a compreensão do mecanismo de formação das doenças é que vai ser a
base para a boa prática clínica, potenciando diagnósticos e indicando terapêuticas.).
Para o bom clínico, a patologia representa um meio de apoio e de confirmação de
diagnósticos.
Para o patologista (profissional treinado para reconhecer morfologicamente as lesões), a
patologia é o estudo das lesões decorrentes das doenças. Mas para o bom patologista, mais
que um objetivo, o grande desafio é entender a doença (i.e., saber como e por que
determinadas lesões ocorrem em determinadas circunstâncias, e quais as suas
conseqüências.). Isto explica por que muitas vezes um quadro patológico muito ruim (para o
paciente) desperta nos patologistas exclamações com entusiasmo.
Para os cursos da área médica, a patologia é um importante elo entre as disciplinas básicas
(anatomia, histologia, embriologia, fisiologia, microbiologia, bioquímica e parasitologia) e as
profissionalizantes (clínicas, cirurgias, reprodução e inspeção de produtos de origem
animal).

Conceitos básicos comuns em patologia


ABCESSO
Foco de supuração no interior de um tecido ou órgão, ou seja um local com uma infecção
purulenta e necrose associada, restrita a um local.

ESTENOSE ou CONSTRIÇÃO:
-Estreitamento de um orifício natural ou de um órgão tubular.

FÍSTULAS:
Comunicação anômala entre uma estrutura e o exterior ou entre diversas estruturas ocas
entre si. Macro/Exemplo clássico : Fístula reto-vaginal ou reto- vesical ou ainda reto-uretral.

HÉRNIAS
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Protusão anormal de um órgão ou de uma parte de um órgão através da parede de contenção


de sua cavidade, habitualmente a cavidade abdominal, além dos seus limites normais.
Hérnia de hiato
Forma de hérnia através do hiato esofagiano, é geralmente representada por uma hérnia
pequena e intermitente de uma parte do estômago.

CISTO
Espaço fechado dentro de um tecido ou órgão, revestido de epitélio e geralmente, cheio de
líquido ou de outra substância.

PUS
O produto da necrose de liquefação em um exsudato rico em neutrófilos, dando um líquido
viscoso, de cor amarela pálida ou verde amarelada que varia com certos tipos de infecção
bacteriana.

I- ALTERAÇÕES DO CRESCIMENTO E DA DIFERENCIAÇÃO CELULAR

1.CRESCIMENTO ALTERADO
Trofos = nutrição plasis = crescimento
As alterações do crescimento dependem do tipo celular. Em qualquer alteração desse tipo
deve-se levar em consideração se o tecido possui a capacidade de divisão celular.

Primeiro alterações de crescimento que podem ocorrer na fase embrionária


AGENESIA:
-Ausência de iniciação do desenvolvimento órgão/normal patológico
-Macro: ausência total do órgão ou de parte dele.
· -Obs.: Letal quando o órgão afetado é único e essencial à
vida. -Exemplo: Anencefalia.

APLASIA:
· -Ausência de crescimento do órgão em início de
formação. Não aumenta o número de células do órgão por
falta de estímulos de replicação devido a alterações em
estruturais ou regulatórias de genes.
· -Macro: Só rudimentos do órgão ou tecido.
· -Obs.: Iniciou-se o desenvolvimento, porém interrompeu-o
precocemente. Letal quando o órgão afetado é único e
essencial. -Exemplo: Microcefalia.
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HIPOPLASIA:
· órgão menor e com função reduzida.
· - Iniciou-se o desenvolvimento, porem não foi
completado. Difere da hipotrofia por não ter atingido o
desenvolvimento completo. Fisiologicamente representa
menor gravidade que a agenesia e aplasia. Exemplos:
hipoplasia renal, testicular, ovariana.

ATROFIA ou HIPOTROFIA:

Ausência, privação ou deficiência de nutrição, geralmente


ocasiona apoptose e autofagia. Ocorre diminuição das
organelas na célula, além da redução do volume e função
celular.

Alterações após o nascimento

1.1. ATROFIA, HIPOTROFIA, HIPERPLASIA :

Esses termos são comumente associados a diminuição do volume celular (hipotrofia) e ou do


número de células. Alguns autores falam somente em atrofia celular.
Microscopicamente observa-se a redução global ou não principalmente do volume celular.
-Macro: diminuição de volume (involução) de órgão ou tecido previamente desenvolvido. Pode
ocorrer também redução do peso.

Atrofia Fisiológica: involução de tecidos ou órgãos. Exemplos: Timo no adulto, veias e


artérias umbilicais, útero após o parto, mamas após a lactação, ovários e endométrio na
menopausa, senilidade (cérebro e musculatura).

Atrofia "Patológica":Causas: Por desnutrição ou inanição. Observa-se diminuição da massa


muscular. Por perda de inervação, atrofia neurogênica ou neuropática, clássica na
poliomielite. Atrofia endócrina, exemplos, adrenais, tireóides e gônadas no hipopituitarismo;
Por compressão devido a distúrbios circulatórios causando atrofia isquêmica ou vascular;
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Por perda de irrigação sangüínea devido a aterosclerose ex: hipotrofia renal unilateral
devido a um ateroma na artéria renal. O outro rim pode sofrer hiperplasia e hipertrofia por
compensação.
Por inatividade ou desuso (amiotrofia clássica da imobilização e engessamento);
Por radiações ionizantes provocando anemia aplásica e trombocitopenia (exposição a
radionuclídeos fontes diretas como RaioX ou perto de usinas nucleares com vazamentos.

1.2.HIPERTROFIA

· -"Nutrição excessiva", ou melhor, sinalização excessiva significando aumento da síntese dos


constituintes celulares (Anabolismo>Catabolismo).

Em células que tem bloqueada sua capacidade para dividir-se (células pós mitóticas ou
permanentes ou perenes) ou em células com ciclo celular ativo, ocorre aumento expressivo do
volume celular normal.

- Micro: Aumento de volume das células que compõem o órgão, associado ao aumento do
estroma, com aumento da síntese intracelular.

Macro: Aumento de volume de um órgão por aumento da demanda funcional (adaptação)


(musculação) ou por aumento dos estímulos tróficos (ex.: hormonais).

Tipos especiais:

a)Hipertrofia Compensatória: Órgão par aumenta de volume e assume função do homólogo


alterado ou ausente; no fígado após hepatectomia parcial.

b)Hipertrofia Subcelular Do Retículo Endoplasmático Liso: Aumento do R.E.L. após a


administração de barbitúricos, esteróides, hidrocarbonetos (JONES & FAWCETT, 1966),
explicando a tolerância progressiva a estas substancias (aumento da capacidade de
detoxificação).

-Obs. : A hipertrofia e a hiperplasia podem ocorrer concomitantemente, como por exemplo,


no útero durante a gravidez.

c)Hipertrofia cardíaca
Resposta adaptativa à sobrecarga hemodinâmica, que ocorre associada a hipertensão crônica,
lesão do miocárdio, insuficiência valvular e outros estresses que aumentam a sobrecarga do
coração.
Inicialmente a hipertrofia reflete um mecanismo compensatório e potencialmente reversível,
mas com o estresse persistente sobre o coração, o miocárdio torna-se irreversivelmente
aumentado e dilatado.
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Principais Fatores envolvidos:


Angiotensina II – a ligação da AngII a seu receptor ativa um mecanismo intracelular de
transdução de sinal, que aumenta a atividade da cascata da proteína quinase ativada por
mitógenos (MAP-quinase) e aumenta a expressão gênica e a síntese de proteínas.
Expressão de genes fetais –Na hipertrofia cardíaca muitos dos genes que somente são
expressos no feto são re-expressos no adulto. Por exemplo, o fator natriurético atrial ANF é
expresso tanto no ventrículo quanto no átrio do feto, mas após o nascimento, a expressão do
ANF está restrita ao átrio. Entretanto, no ventrículo hipertrófico, o ANF é abundantemente
re-expresso e serve para reduzir a sobrecarga hemodinâmica através de seu efeito de
aumentar a excreção de cloreto sódio e água pelos rins.
Re-expressão de isoformas fetais de proteínas contráteis. Volta a ser expresso coração
doente a cadeia beta pesada da miosina (no adulto é expressa a isoforma alfa) que apresenta
baixa atividade de ATPase e velocidade mais lenta de encurtamento.

Alfa adrenérgicos e beta adrenérgicos estimulam a hipertrofia por receptores específicos


que ativam cascatas enzimáticas que culminam com a ativação de genes envolvidos com a
hipertrofia.

1.3 HIPERPLASIA

Aumento de volume e peso de um órgão por aumento da demanda funcional ou por aumento
de estímulos tróficos (ex.: hormonais) devido ao aumento do numero de células que o
compõem. Hiperplasia pode ser hormonal como a que ocorre do endométrio e causa
sangramentos menstruais anormais tendo como causa desequilíbrio entre a relação normal
entre estrógeno e progesterona entre outros hormônios sexuais. Também pode ser
compensatória no fígado após hepatectomia parcial.

A hiperplasia deve ser observada com cautela porque em um tecido com estímulos tróficos é
mais susceptível a neoplasia. A principal diferença é que na hiperplasia as células são todas
normais com organização tecidual preservada, relação núcleo citoplasma de 1:6 mantida.

Um exemplo importante de hiperplasia que se transforma em neoplasia é a hiperplasia


benigna da próstata. Essa alteração a acomete um grande número de homens após os 50 anos
de idade e ocorre devido ao elevado nível de andrógenos. Geralmente é feito
acompanhamento do crescimento do órgão e também dos níveis de PSA - antígeno prostático
específico que quando aumentado pode ser indicativo de câncer.

Também ocorre hiperplasia em locais onde há proliferação do papilomavirus humano o HPV


como uma tentativa de isolamento do vírus ou reação de ativação do ciclo celular causado
pelo tipo de vírus. As lesões são conhecidas vulgarmente por verrugas. As verrugas da pela
são geralmente benignas. Ao contrario daquelas localizadas em mucosas que tem alto
potencial carcinogênico.
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2. ALTERAÇÕES NA DIFERENCIAÇÃO CELULAR

2.1. METAPLASIA

· É uma substituição adaptativa reversível que só ocorre em tecidos renováveis (epitélios e


conjuntivos, nunca em músculo ou tecido nervoso.). A camada de células indiferenciadas de
reserva (células tronco) mudam de diferenciação celular diante de um fator de estresse que
esteja danificando as células habituais daquele epitélio.

-Tipos:
· Metaplasia Escamosa, Epidermóide ou Córnea:
Transformação do epitélio simples pseudoestratificado colunar ciliado com células
caliciformes das vias aéreas (nos fumantes crônicos e nas broncopneumonias parasitárias). O
epitélio colunar residente normal desse tecido é frágil diante da agressão mais comum, que é
a fumaça do cigarro, e morre. Em substituição a esse epitélio ocorre nas células tronco o
desligamento de genes específicos do epitélio colunar e o ligamento ou ativação da
transcrição de genes específicos de epitélio escamoso (mais resistente a agressão química).
Portanto ocorre a substituição de um epitélio normal por outro também normal. A célula
tronco se diferencia em outro tipo celular como meio de proteção a uma agressão. O novo
epitélio normalmente é mais resistente ao agente agressor. O que é anormal é o novo epitélio
no local agredido. Quando cessa o estímulo agressor o epitélio colunar volta a ser
diferenciado a partir das células tronco.

Outros exemplos : Metaplasia escamosa na bexiga e vias genitais (infecções, traumatismos,


intoxicação com Naftalenos clorados e administração de estrógenos), ductos das glândulas
salivares na sialolitíase (sialo=salivar litiase = cálculo ou vulgarmente “pedra”).

Metaplasia Óssea: Transformação do tecido conjuntivo frouxo ou cartilaginoso de


articulações cronicamente irritadas (ex.: traumas constantes) em tecido conjuntivo ósseo
(mais resistente ao ambiente adverso).

Metaplasia do tipo escamoso para colunar: como no caso do esôfago de Barret, no qual o o
epitélio escamoso esofágico é substituído por células colunares semelhantes a células
intestinais sob a influência do refluxo de ácido gástrico. Essas regiões são extremamente
susceptíveis ao câncer.

2.2 ANAPLASIA
-"Retrocesso da formação (i.e., na diferenciação)". Perda de diferenciação celular de um
tecido, esse tipo de alteração ocorre nas neoplasias.
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2.3.DISPLASIA:
As displasias podem ser conceituadas como uma resposta proliferativa atípica e irregular as
irritações crônicas, reversível, caracterizada por atipia celular (pleomorfismo e
hipercromasia). Tais displasias podem ser enquadradas também no grupo das lesões pré-
malignas. Ocorre um crescimento celular descontrolado, o tipo celular permanece o mesmo,
mas, alterado na forma e controle do ciclo celular. O controle do ciclo celular começa a ser
perdido, sendo o início de alterações como as observadas no câncer. As células começam a
replicar de modo mais independente e assim todo câncer tem inicio em uma displasia.
Portanto tecido ou células displásicas são um grave sinal de alerta. Entretanto nem toda
displasia se torna uma neoplasia estabelecida.

II LESÃO CELULAR REVERSÍVEL

Também chamada de degeneração celular. Ocorrem alterações nas membranas ou na


produção de ATP, mudando a forma e dificultando a função celular. Reversível desde que seja
possível para a celular retomar as funções normais de crescimento, ou seja quando o estímulo
que iniciou a lesão tenha desaparecido ou seja metabolizado e eliminado.

2.1.Tumefação hidrópica

É um aumento do volume celular devido aumento do teor de água. O citoplasma


aparece pálido e grande, com núcleo de localização normal. Ao ME as cisternas do ret.
endoplasmático aparece dilatado.
Causas: toxinas biológicas ou químicas, viroses, infecções bacterianas, isquemia, frio ou calor
excessivo.
Mecanismo: comprometimento da regulação do volume celular através do da interferência no
controle de concentrações iônicas no citoplasma. Agentes lesivos podem interferir no
funcionamento das bombas de sódio por
a) Aumentar a permeabilidade da membrana ao sódio superando a capacidade das bombas de
sódio em expulsar o íon.
b) Lesar as bombas de sódio diretamente
c) Interferir na síntese de ATP prejudicando o funcionamento indiretamente

O aumento de sódio intracelular leva aumento do teor hídrico para manter as condições
isosmóticas, provocando a tumefação celular.

Exemplos:
Alterações degenerativas no fígado após exposição a produtos tóxicos.
Alterações degenerativas do disco intervertebral devido a disfunções posturais podendo
causar lesão crônica e irreversível do disco (hérnia de disco).
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III. LESÃO CELULAR IRREVERSÍVEL

As alterações ocasionadas na estrutura e função de uma célula submetida a estresse agudo


superam sua capacidade reacional de adaptação e acarretam sua morte. As causas mais
comuns de morte celular incluem, vírus, redução na vascularização diminuindo o fluxo
sanguineo (isquemia) e agentes físicos como radiação ionizante, temperaturas extremas ou
substâncias tóxicas. A morte celular classifica-se em dois tipos, de acordo com os prováveis
mecanismos responsáveis pela perda de viabilidade, a necrose e apoptose.

3.1.NECROSE

3.1.1.CLASSIFICAÇÃO
A necrose é conseqüência de uma lesão catastrófica aos mecanismos responsáveis pela
integridade celular. A necrose é a norma para identificação da morte celular.

a) Necrose por coagulação


O citoplasma quando corado de forma usual com hematoxilina-eosina apresenta-se com
aumento da eosinofilia devido ao aumento da basofilia e ocorre reação da eosina com
proteínas desnaturadas do citoplasma. Portanto em um corte histológico uma região de
isquemia vai aparecer corada de vermelho mais intensamente.
O núcleo pode apresentar alterações morfológicas típicas com diversos níveis de degradação
dependendo do estágio observado ao microscópio:
- picnose – núcleo menor e intensamente basofílico. Inicio da degradação nuclear
-cariorrexis – estágio intermediário. Núcleo picnótico fragmenta-se em muitos pedaços
pequenos espalhados pelo citoplasma. Esses 2 perfis também são visíveis em células
apoptóticas.
-cariólise – núcleo picnótico pode ser expulso da célula, ou com perda progressiva de
coloração. Estágio avançado de necrose, o núcleo já foi todo degradado.

O tecido necrótico na maioria das vezes é removido por uma reação inflamatória. Os
fibroblastos invadem o local e secretam colágeno tipo I que ocasiona uma fibroplasia local ou
a formação de uma cicatriz (evidenciável pelo patologista). Todavia, quando as áreas de
necrose por coagulação são particularmente grandes, como na oclusão da artéria coronária e
morte (infarto) de uma grande área do miocárdio, a região central pode ser inacessível ao
processo inflamatório. Nesse caso, o tecido necrótico permanecerá no local de origem, às
vezes durante anos. Inclusive detectável pelo patologista forense.

b)Necrose por liquefação


Os leucócitos polimorfonucleares da reação inflamatória aguda possuem hidrolases potentes
capazes de digerir as células mortas por completo. Em geral isso ocorre em resposta a uma
infecção bacteriana que produz morte rápida e dissolução do tecido, a denominada necrose
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por liquefação. O resultado final em geral é um abscesso. Também é designado o tempo


autólise das células.
A necrose por coagulação do cérebro, em virtude da oclusão da artéria cerebral, acompanha-
se, com freqüência, de decomposição rápida – necrose por liquefação - do tecido morto do
SNC. Devido provavelmente mas, não se sabe ao certo, a característica extremamente
lipídica dos componentes do SNC. Ver mecanismo da necrose coagulativa para entender
melhor.

c)Necrose gordurosa
Afeta o tecido gorduroso e com freqüência resulta de pancreatite ou traumatismo no tecido
adiposo. No pâncreas o processo começa quando as enzimas digestivas, em geral encontradas
apenas no duto pancreático e intestino delgado, são liberadas a partir dos dutos e células
acinares pancreáticas para dentro dos espaços extracelulares. Estas enzimas, após ativação
extracelular digerem adipócitos e inclusive o pâncreas, bem como tecidos circunjacentes da
seguinte maneira:
- as fosfolipases e proteases atacam a membrana plasmática das células adiposas, liberando
os TG estocados.
- a lipase pancreática hidrolisa os TG, produzindo ácidos graxos livres.
- os ácidos graxos reagem com cálcio abundante no meio extracelular em uma reação química
chamada de saponificação. Os sabões que formam se acumulam microscopicamente como
depósitos basofílicos amorfos na periferia das ilhas irregulares de células mortas.
Macroscopicamente a necrose gordurosa apresenta-se como uma área irregular, de coloração
esbranquiçada, tipo giz, ou gotas de vela derretida em um tecido aparentemente normal. No
caso da necrose gordurosa traumática, presume-se que os triglicerídeos e lipases são
liberados pelos adipócitos lesados.

d)Necrose Caseosa
É uma lesão característica da tuberculose. Essas lesões são chamadas granulomas. As células
mononucleares acumuladas que medeiam a reação inflamatória crônica contra as
micobactérias são mortas no centro desse granuloma. As células mortas permanecem de
forma indefinida como restos celulares amorfos e granulares. Macroscopicamente com
semelhança ao queijo cremoso, daí a designação de caseosa (caseos=queijo).

3.1.2 PATOGÊNESE DA NECROSE POR COAGULAÇÃO.


A manifestação de morte celular – necrose por coagulação-é a mesma, independentemente de
as células terem sido mortas por vírus, radiação ionizante, ou pela interrupção da
vascularização.
A membrana plasmática, por mecanismos ativos e passivos, mantém os numerosos gradientes
de concentração que caracterizam a diferença entre os meios intra e extracelular. O maior
gradiente observado em todos os seres vivos é o do cálcio. A concentração de íons cálcio nos
líquidos extracelulares está na faixa do milimolar (10-3M). Por outro lado, a concentração no
citosol é quase 10.000 vezes menor, da ordem de 10-7M. Esse enorme gradiente é mantido
tanto pela impermeabilidade passiva da membrana plasmática aos íons cálcio quanto pela
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expulsão ativa de cálcio existente na célula. Portanto não parece surpresa que a necrose por
coagulação acompanhe-se de acúmulo de cálcio nas células mortas.
Os íons cálcio são, biologicamente, bastante ativos, e seu acúmulo nas células mortas, ou em
processo de morte, pode, na realidade, contribuir para as transformações morfológicas que
caracterizam a necrose por coagulação. A seqüência de eventos que leva a necrose por
coagulação poderia, então ser descrita da seguinte forma:
a) Perda da capacidade da membrana plasmática em manter o gradiente de íons de cálcio
b) Influxo e acúmulo de íons cálcio na célula
c) Lesão irreversível e morte celular
d) Aspecto morfológico de necrose por coagulação

a) Lesão celular por isquemia


A interrupção do fluxo sangüíneo – isquemia - representa, provavelmente, a causa mais
importante de necrose por coagulação na patologia humana. A isquemia é mais grave que a
hipoxia por si só. Porque além do oxigênio, ocorre a diminuição do fluxo de nutriente
principalmente a glicose. A isquemia pode ocorrer devido a complicações da aterosclerose
que resultam, em geral, de lesão celular no cérebro, coração, intestino delgado, rins e
membros inferiores. Ou a qualquer fator que interrompa o fluxo sanguineo levando as células
irrigadas pelo vaso obstruído, a ausência total ou parcial de oxigênio (apoxia ou hipoxia) com
a conseqüente diminuição ou ausência de produção de ATP e colapso celular até a morte.
Os efeitos da lesão isquêmica são todos reversíveis, caso a isquemia seja de curta duração e
dependendo do tecido envolvido. Os miócitos cardíacos superam relativamente bem a
isquemia até 20 minutos. Já os hepatócitos suportam até 2 horas.

Alterações no metabolismo celular


A diminuição da síntese de ATP pela fosforilação oxidativa conduz a glicólise anaeróbica com
consumo do glicogênio e produção de ácido lático. Ocorre também a perda de potássio e
entrada de sódio e água, que produzem intensa tumefação celular (a célula fica volumosa
devido a entrada de água).

Alteração no metabolismo dos fosfolipídeos


A lesão da membrana plasmática na isquemia irreversível ocorre devido a 2 fatores
1) falta de ATP a qual leva a parada de funcionamento de proteínas que atuam como bombas
de íons, entre eles o cálcio. O cálcio acumulado no citosol, proveniente das organelas e do
meio extracelular ativa fosfolipases que degradam as membranas. Segundo essa hipótese, a
depleção de energia dissipa o gradiente mitocondrial, que permite a retenção de cálcio na
organela.
2) A diminuição da síntese de ATP na isquemia estaria também prejudicando a síntese de
fosfolipídeos.
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B)Radicais livres de oxigênio


Formas parcialmente reduzidas de oxigênio foram identificadas como causa provável de lesão
celular em um grande número de patologias.
O oxigênio tem um papel metabólico como aceptor final de elétrons na mitocôndria. A
citocromo oxidase catalisa a transferência de elétrons ao oxigênio produzindo água. A
energia resultante é aproveitada como um potencial eletroquímico através da membrana
mitocondrial interna. A redução parcial do oxigênio pode ocorrer produzindo formas
altamente reativas de oxigênio.
Existem 3 formas parcialmente reduzidas que são intermediárias entre o O2 e a H2O,
representando a transferência de um número variável de elétrons. Entre elas tem-se o
radical O2- , superóxido (um e-) ;
H2O2, peróxido de hidrogênio (dois e-) não é um radical livre por definição mas participa
ativamente dos processo de lesão e ·OH, o radical hidroxila (3 e-) ver a reação completa
abaixo:

1e 1e- + 2H+ 1e- 1e- + H+

Oxigênio H2O
Ânion radical Peróxido de Radical Água
Molecular
Superóxido Hidrogênio Hidroxila (H2O)
(O2)
(O2• -) (H2O2) (OH•)

Superóxido
Os ânions superóxidos produzidos no citosol ou mitocôndrias são catabolisados pela
superóxido dismutase. São formados uma molécula de peróxido de hidrogênio e uma molécula
de oxigênio a partir de duas moléculas de ânion superóxido.

Peróxido de hidrogênio
A maioria das células possui mecanismos eficientes para remoção do H2O2. Duas enzimas
diferentes reduzem o H2O2 a água: a catalase localizada nos peroxissomos e a glutationa
peroxidase no citosol e nas mitocôndrias. A glutationa peroxidase utiliza a glutationa
reduzida (GSH que é um tripeptídeo glutamato, cisteína e glicina) como co-fator, produzindo
duas moléculas de glutationa oxidada (GSSG) para cada molécula de H2O2. A GSSG é
novamente reduzida a GSH pela glutationa redutase, com o dinucletídeo de nicotinamida-
adenina-fosfato reduzida (NADPH) atuando como cofator.
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Radicais hidroxilas
Estes radicais são conhecidos por se formarem nos sistemas biológicos apenas de duas
maneiras: pela radiólise da água ou pela reação do peróxido de hidrogênio com o ferro
ferroso (reação de Fenton).

O papel do ferro
Existe um pool de ferro férrico livre que pode ser reduzido a ferroso por ânions superóxido.
O peróxido de hidrogênio, formado de modo direto ou pela dismutação de ânions superóxido,
reage então com o ferro ferroso e produz radicais hidroxilas.

Danos que os Radicais livres causam às macromoléculas


O radical hidroxila (•OH) é uma forma extremamente reativa e pode lesar membranas por
diversos mecanismos.

Peroxidação lipídica. O radical hidroxila remove um átomo de hidrogênio dos ácidos graxos
saturados dos fosfolipídeos de membrana. O radical lipídico livre, por sua vez, reage com o
oxigênio molecular e forma o radical peróxido lipídico livre. Este radical peróxido como o
radical hidroxila, tb pode funcionar como iniciador, removendo outro átomo de hidrogênio de
um segundo ácido graxo insaturado, ocorrendo assim uma reação em cadeia. Uma forma de
proteção é provida pela vitamina E que é lipossolúvel e encontra-se livre na membrana e é
capaz de inibir a continuidade da lipoperoxidação. Ver a figura abaixo.
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Ácido
Ascórbico

Ascorbato

Interações protéicas
Os radicais hidroxila promovem ligação cruzada de proteínas de membrana através da
formação de ponte dissulfeto (S-S).
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Lesão do DNA
Podem ocorrer quebras do filamento, modificações de bases. Na maioria dos casos, a
integridade do genoma pode ser reconstituída pelas diversas vias de reparação do DNA.

Como a radiação ionizante mata as células


Refere-se a capacidade de efetuar a radiólise da água e, por conseguinte, de formar
diretamente radicais hidroxila. Estes radicais produzem lesão como já explicado acima.

c) Lesão por reperfusão e oxigênio ativado


Parece paradoxal que as formas de oxigênio causem lesão celular quando está é atribuída ao
suprimento insuficiente de oxigênio. As formas tóxicas de oxigênio são geradas durante o
período de restauração do fluxo sangüíneo, ou reperfusão. Certos eventos ocorrem no
período de isquemia, o que resulta na superprodução de formas tóxicas de oxigênio ao se
restaurar o seu suprimento.
Uma fonte das formas de oxigênio ativado pode ser representada pelos neutrófilos.
Acredita-se que as alterações na superfície celulares ocorridas na isquemia e na reperfusão
induzam a aderência e a ativação dos neutrófilos circulantes. Essas células liberam formas de
oxigênio ativado e enzimas hidrolíticas em grandes quantidades, as quais podem lesar as
células previamente isquêmicas.

Mecanismo da lesão por reperfusão e oxigênio ativado


Parece paradoxal que as formas de oxigênio causem lesão celular quando está é atribuída ao
suprimento insuficiente de oxigênio. As formas tóxicas de oxigênio são geradas durante o
período de restauração do fluxo sangüíneo, ou reperfusão. Certos eventos ocorrem no
período de isquemia, o que resulta na superprodução de formas tóxicas de oxigênio ao se
restaurar o seu suprimento. Foram propostas duas fontes para as formas de oxigênio
ativado, a saber, a produção pela xantina oxidase intracelular e a liberação extracelular pelos
neutrófilos ativados.
Em algumas circunstâncias, como descrito na isquemia intestinal experimental, por exemplo, a
xantina desidrogenase pode ser convertida por proteólise, durante o período de isquemia em
xantina oxidase (flavoenzima que catalisa reação entre a hipoxantina em xantina no processo
de degradação das purinas produzindo tb água oxigenada H2O2).
O retorno do suprimento de oxigênio com a reperfusão possibilita que a enorme quantidade
de purinas derivadas do catabolismo do ATP durante a isquemia forneça substratos para a
atividade da xantina oxidase.
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AMP adenosina inosina hipoxantina

Hipoxantina xantina ácido úrico

XO H2O2 XO H2O2
H2O H2O
+ O2 + O2 (XO= xantina oxidase)

A xantina oxidase requer oxigênio para catalisar suas reações e as formas de oxigênio
ativado constituem os produtos secundários dessa reação.
Uma segunda fonte das formas de oxigênio ativado pode ser representada pelos neutrófilos.
Acredita-se que as alterações na superfície celulares ocorridas na isquemia e na reperfusão
induzam a aderência e a ativação dos neutrófilos circulantes. Essas células liberam formas de
oxigênio ativado e enzimas hidrolíticas em grandes quantidades, as quais podem lesar as
células previamente isquêmicas.

c) Mecanismo de lesão química


Muitas substancias químicas podem lesar quase qualquer célula no organismo. a ciência da
toxicologia tenta definir os mecanismos que determinam a especificidade da célula-alvo e o
mecanismo de ação dessas substâncias. As substancias químicas podem gerar lesão por 2
modos distintos. 1- as que interagem diretamente com constituintes celulares sem precisar
de ativação metabólica ou 1- as que por si só não são tóxicas mas quando são metabolizadas
tornam-se tóxicas. O mecanismo geral de morte celular é a necrose coagulativa.
Exemplo de susbstancias químicas tóxicas.
Tetracloreto de carbono- este composto é metabolizado pelo sistem oxigenase de função
mista (P450) do fígado até um íon cloreto e um redical triclometila bastante reativo.

P450
CCl4 + e- CCl3• + Cl-

Este radical assim como o radical hidroxila produz peroxidação lipídica que destrói a célula
hepática em horas. Ele reage com polissomos e assim diminuem a síntese de proteína. Com
isso pode diminuir a síntese de apoproteinas e causa esteatose (acúmulo de triglicerídeos –
ver adiante) ou ainda pode provocar lesão direta nas membranas ocasionando aumentoe de
permeabilidade para sódio e água provocado tumefação celular ou edema celular.

Acetaminofeno
Inócuo quando utilizado corretamente, porem em altas doses o produto metabolizado
conjuga-se com GSH tornando a célula susceptível a lesão por radicais livres
18

3.2. APOPTOSE

Mecanismo geneticamente programado de autodestruição. Pode ser fisiológico: morfogênese


do desenvolvimento (eliminação de membranas interdigitais, produzindo os dedos separados),
renovação celular, regulação imunológica com a deleção de células T auto-reativas no timo e
linfonodos, privação de hormônios e outros fatores tróficos (regressão das mamas e do
útero após a gestação, atrofia ovariana na menopausa).
ou patológico produtos químicos tóxicos como os benzopirenos (componente da fumaça do
cigarro) contaminantes ambientais, viroses, exposição à luz ultravioleta, radiação ionizante,
lesão celular tóxica, Câncer (na ausência de apoptose) – deleção de genes que induzem a
apoptose de células defeituosas mutagenizadas ou hiperexpressão de genes anti-apoptose.

3.2.1. Morfologia da apoptose


Em contraste com a necrose (que ocorre em grande número de células) a apoptose ocorre em
células individuais contra um background de células viáveis. As células em apoptose tendem a
se apresentar com menor volume e destacada das células vizinhas vivas e normais, sendo
muitas vezes digerida por macrófagos residentes nos tecidos. A resposta inflamatória é
praticamente ausente. À microscopia eletrônica é possível observar condensação e
fragmentação nuclear, segregação das organelas em regiões distintas, formação de vesículas
na superfície celular com fragmentação formando corpos apoptóticos (blebs!!!). A
fragmentação do núcleo apresenta característica única porque a clivagem do DNA ocorre por
endonucleases específicas que reconhecem a região dos nucleossomos. A eletroforese
mostra bandas em forma de escada. Os corpos apoptóticos expõem fragmentos de
fosfolipídeos de fase interna que são reconhecidos por macrófagos e células vizinhas para
serem fagocitados, fazendo a organização do local.

3.2.2 Mecanismos de apoptose


As proteínas mediadoras da apoptose ou seja aquelas que executam a morte celular
pertencem a uma família de cisteína proteases conhecidas coletivamente como caspases. O
termo caspase vem de sua função de cisteína protease cujo aminoácido na proteína alvo de
clivagem é o ácido aspártico.

a)Via intrínsica
mitocondrial
O citocromo C (cit C) com sua função no transporte de elétrons é restrito a matriz
mitocondrial. Entretanto devido a lesões na membrana mitocondrial, por exemplo, por
exposição a radicais livres, medicamentos, produtos tóxicos, radiação, etc, podem provocar a
formação de poros na membrana mitocondrial externa e o citocromo C sair para o citosol. No
citoplasma então, o cit C liga-se a uma outra proteína a Apaf-1 e mais a primeira enzima da
cascata das caspases. Esse trio de proteínas ativa de maneira irreversível a apoptose.
Entretanto existe na superfície externa da mitocôndria uma proteína chamada Bcl2 que
forma de homodímeros e tenta bloquear poros formados na membrana, por causa dos fatores
19

de lesão e tem a função de evitar ao máximo a saída do cit C para o citosol, e ainda seqüestra
a Apaf-1. Sendo assim a proteína Bcl2 é uma proteína anti-apoptótica.
A proteína Bcl2 tem função antagonizada pela proteína Bax que forma heterotrímeros com
Bcl2, procurando evitar sua função. Bax é, portanto uma proteína apoptótica pq interfere
com a Bcl2, auxiliando a saída do cit C. Quando as caspases são ativadas desencadeiam a
ativação de proteínas que levam a degradação do citoesqueleto e do núcleo.

Por lesão do DNA


Diversos agentes que lesam o DNA, como radiação ionizante, compostos quimio-terapêuticos
e formas de oxigênio ativadas podem induzir apoptose. A proteína P53 é uma das proteínas
responsáveis pela monitoração de integridade do DNA. Quando detecta erros ou quebras na
dupla fita, esta proteína que é um ativador de transcrição, atua sobre a proteína p21 que
bloqueia o ciclo celular e ativa a transcrição para produção de uma proteína de reparo de
DNA. Quando o dano no DNA é muito grande, impossível de ser consertado, a proteína P53
ativa o promotor do gene bax produzindo a proteína Bax que tem ação antagonista sobre a
Bcl2 produzindo apoptose via mitocôndrial.

b)Via extrínsica
Lingantes FAs
Mediada por receptores na membrana que possuem domínios de morte. A célula alvo tem os
receptores FAS distribuídos ao longo da membrana (não estão agrupados). Quando essa
célula através do MHC apresenta um auto antígeno ou um antígeno tumoral uma célula T
citotóxica reconhece através do seu TCR o MHC e o antígeno. Essa interação ativa no
linfócito o gene Fas-L que produz a proteína Fas-L. Fas-L liga-se aos seus receptores
agrupando-os unindo os domínios de morte. Uma caspase que reconhece domínios de morte
agrupados é então ativada e assim desencadeia a apoptose.
Linfócitos T citotóxicos
Esse caso ocorre em especial na rejeição a transplantes, na qual o linfócito introduz através
de um perforina (poro na membrana) a proteína Gramzima B que ativa as caspases.
20
21

IV CALCIFICAÇÃO PATOLÓGIA

O depósito de sais de cálcio é um processo normal na formação óssea. Calcificação em outros


tecidos que não ósseo é patológico.

4.1.Calcificação distrófica
Depósito macroscópico de sais de cálcio em tecidos lesados chama-se calcificação distrófica.
Esse tipo de calcificação reflete não só a calcificação da célula mas tb a deposição
extracelular a partir da circulação do líquido intersticial. A calcificação distrófica requer a
permanência do tecido necrótico, é visível a olho nu e varia de um grão de areia a material
firme como rocha. A calcificação não acarreta conseqüências funcionais em muitas
localizações como nos casos de necrose caseosa da tuberculose no pulmão ou linfonodos.
Todavia, a calcificação distrófica pode ocorrer em locais críticos como nas válvulas
cardíacas. Nesses casos, a calcificação produz obstrução do fluxo sanguíneo porque produz
folhetos valvares inflexíveis e estreitamente dos orifícios valvares (estenose). A
calcificação distrófica na aterosclerose coronariana contribui para a estenose desses vasos.
A calcificação distrófica tb tem importância na radiografia para firmar diagnóstico. A
mamografia baseia-se principalmente na detecção de calcificações no câncer de mama. Tb na
calcificação do cérebro em lactantes devido à toxoplasmose congênita.

O mecanismo de calcificação envolve a exposição de fosfatos para o meio externo devido o


rompimento das membranas e também a exposição de fosfatidilserina que interage com
cálcio. Como o cálcio é abundante no meio, reage com os fosfatos. Uma enzima chamada
fosfatase permanece ativa, mesmo com a célula em necrose e produz íons fosfatos que
22

reagem com o cálcio, e assim ao longo do tempo, cálcio e fosfatos produzem cristais de
hidroxiapatita (o mesmo tipo de cristal que compõe os dentes e o tecido ósseo). A
calcificação em áreas de necrose produz muitos danos dependendo do local. Por exemplo,
dentro de placas de gordura na parede das artérias. O endurecimento do ateroma com o
passar do tempo pode produzir um trombo devido o rompimento da placa. O trombo
obstruindo a passagem do sangue pelo vaso, produz um infarto no tecido adjacente a
irrigação desse vaso. Exemplo clássico e mais comum é a calcificação de artérias coronárias
em locais de ateroma, rompimento da placa endurecida, formação de um coágulo sanguineo
devido a exposição de matriz conjuntiva que induz a agregação plaquetária. Obstrução do
vaso e infarto do miocárdio adjacente. Morte do paciente dependendo da extensão da
necrose isquêmica produzida. Prevenção, não fazer uso do tabaco e de bebidas alcoólicas,
bons hábitos alimentares, com controle dos níveis de colesterol LDL e triglicerídeos.
Atividades físicas saudáveis regulares. Acompanhamento anual quando acompanhado de casos
na família. Homens maior predisposição do que as mulheres (estrógenos tem função
protetora???).

4.2.Calcificação metastática
Ocorre devido hipercalcemia e por causa dela pode ocorrer calcificação em qualquer tecido
sadio. As causas da hipercalcemia podem ser devido a distúrbios no metabolismo do cálcio
como o que ocorre no hiperpatireoidismo ou ainda quando tumores ósseos lançam no sangue
grandes quantidades de cálcio.

V. ACÚMULOS INTRACELULARES

os acúmulos podem ocorrer por metabolismo anormal da célula como o que ocorre na
esteatose no abuso do álcool, quando ocorrem erros na dobra e transporte de proteínas, na
ausência congênita de uma enzima ou ainda por ingestão de materiais não digeríveis.

5.1. Lipídeos
Conceitos
O acúmulo intracelular de lipídeos é chamado de esteatose ou metamorfose gordurosa. Os
lipídeos comuns que se acumulam são os triglicerídeos e o órgão mais afetado é o fígado.
Podem ocorrer acúmulos de lipídeos subcutâneos conhecidos como xantomas em indivíduos
com problemas na metabolização da lipoproteína LDL.

Esteatose na subnutrição
Na subnutrição protéica o metabolismo nos hepatócitos fica muito prejudicado devido a
deficiência na síntese de proteínas inclusive as apoproteínas. Deste modo, faltando o
carreador de triglicerídeos para o sangue, estes ficam aprisionados dentro da célula
ocasionando a esteatose. É um paradoxo que o indivíduo tem nutrição deficiente, mas
apresenta o fígado gorduroso. Este estado pode até levar a hepatomegalia com distensão
abdominal intensa e edema subcutâneo. O edema subcutâneo tem como causa a produção
deficiente de albumina. A albumina é responsável pela manutenção da pressão osmótica do
23

plasma, ou seja, auxilia no retorno do líquido intersticial para a circulação sangüínea. Deste
modo o indivíduo subnutrido apresenta um aspecto de abdômen distendido e edema
sistêmico, muitas vezes até parecendo saudável, principalmente em crianças pequenas.

Esteatose no alcoolismo
O etanol é metabolizado principalmente no fígado pelas enzimas álcool desidrogenase e
acetaldeídeo desidrogenase. A reação dessas enzimas com seus substratos o etanol e o
acetaldeídeo consomem nicotinamida adenina dinucletídeo oxidado (NAD) produzindo a forma
reduzida (NADH). O consumo exagerado e prolongado do etanol em qualquer de suas formas
produz portanto alterações metabólicas aumentado os níveis de cofatores reduzidos e deste
modo conduzindo o metabolismo para o armazenamento, ou seja, o aumento do poder redutor
na célula reduz a oxidação de ácidos graxos e aumenta a biossíntese de lipídeos. Por sua vez
parece que ao longo do tempo e ainda não comprovado o acetaldeídeo poderia produzir em
alguns pacientes lesões irreversíveis nos sinusóides hepáticos prejudicando a saída das
lipoproteínas. Por isso ao longo do estado crônico da doença os lipídeos se acumulam nos
hepatócitos. Com a diminuição do suprimento de lipídeos para os tecidos muscular e
gorduroso aumenta o catabolismo periférico aumentando ainda mais os lipídeos que chegam
ao fígado. Nesse estágio o fígado do paciente pode apresentar aumento de até três vezes no
volume, aspecto macroscópico amarelo alaranjado. As células são difíceis de reconhecer, o
hepatócito passa a assemelha-se a um adipócito. Surpreendentemente, os pacientes com
esteatose hepática alcoólica não complicada apresentam poucos sintomas. Os níveis de
bilirrubina são normais bem como de aminotransferases. Todas essas alterações são
reversíveis. Além disso, pode ocorrer esteatose também no paciente obeso ou com diabetes.
Hepatite alcoólica
Alguns pacientes podem nessa etapa ou ainda logo em um consumo agudo de etanol
apresentar hepatite através de uma lesão necrosante hepática, com resposta inflamatória
neutrofílica e fibrose. Esse estágio pode surgir subitamente sem alterações nos hábitos do
alcoólatra e ainda não sabe exatamente as causas. O paciente ao contrário da esteatose que
é assintomática apresenta mal estar, anorexia, dor abdominal e icterícia. A atividade da
aspartato aminotransferase é elevada bem como da fosfatase alcalina. Ocorre fibrose com
produção de colágeno e infiltração inflamatória intensa.O prognóstico é sombrio podendo
chegar a insuficiência hepática e morte. No estágio agudo a mortalidade varia de 10 a 30%.
Se o paciente sobreviver e continuar consumindo etanol, o estágio agudo pode ser seguido de
hepatite alcoólica persistente, com progressão para cirrose em 1 a 2 anos em alguns
pacientes. Uma pequena quantidade de pacientes se recupera sem seqüelas. A grande maioria
evolui para problemas graves em mais ou menos tempo.
Cirrose hepática
Cerca de 15% dos pacientes a necrose hepatocelular, a fibrose e a regeneração produzem a
formação de septos fibrosos que circundam os nódulos hepatocelulares, constituindo as
características que definem a cirrose. Este estágio é irreversível e somente curável com
transplante hepático.
24

5.2 Proteínas
As proteínas logo quando são produzidas devem sofrer o dobramento adequado, isso é feito
através de proteínas chamadas chaperonas. Quando ocorrem danos nas proteínas as
chaperonas podem remontar a proteína ou então a proteína danificada é conduzida a um
proteasoma depois de sofrer ubiquitinação.

Doenças
no enfizema pulmonar ocorre a dobra extremamente demorada da proteína alfa 1
antitripsina no fígado devido a mutações no gene dessa proteína. Essa demora faz que a
proteína se concentre no reticulo endoplasmático e não seja secretada. A deficiência dessa
enzima é principalmente deletéria no tecido pulmonar causando o enfizema. O tecido
pulmonar precisa dessa enzima para inibir as enzimas que são liberadas por leucócitos. A
elastase danifica o tecido pulmonar tornando os alvéolos extremamente bolhosos, volumosos
e com perda de função.
Na fibrose cística a proteína do canal de cloro com uma mutação tem dificuldade de se
dissociar da chaperona atrasando a sua dobra normal. Assim o transporte de íons cloreto é
danificado e nos pulmões os íons cloreto ficam dentro da célula, isso induz a entrada de sódio
e água na célula. A conseqüência é a desidratação da camada mucosa que reveste as células
epiteliais, o muco fica desidratado dificultando a respiração.
Alzheimer causado por acúmulo de proteína APP (função desconhecida) que sofre clivagem
errada e se acumula na forma de agregados amilóides (αβ) que geram neurodegeneração e
inflamação no SNC.

VI. ENVELHECIMENTO CELULAR


Diversas modificações metabólicas ocorrem com o passar do tempo e conduzem ao
envelhecimento. Fatores ambientais e genéticos influenciam esse processo. Destacando o
envelhecimento do processo de multiplicação observa-se um mecanismo que envolve os
telômeros. A cada divisão celular ocorre uma replicação incompleta das extremidades do
cromossomo (encurtamento telomérico) o que, em ultima instância à parada do ciclo celular.
Telômeros são pequenas seqüências repetidas de DNA (TTAGGG) presentes nas
extremidades do cromossomos sendo importantes para assegurar a replicação completa
dessas e protege-las da fusão ou da degradação. Quando as células somáticas se multiplicam
uma pequena porção do telômero não é duplicado, tornando-se progressivamente mais curto.
Conforme os telômeros encurta, as extremidades dos cromossomos não podem mais ser
protegidas e são vistas como DNA enfraquecido, dando o sinal para que o ciclo celular seja
interrompido. Nas células germinativas os telômeros são mantido íntegros pela ação da
telomerase e nas células tronco também existem um ´pouco de atividade dessa enzima.

VII. INFLAMAÇÃO AGUDA

Inflamação é a reação de um tecido e de sua microcirculação a uma lesão patogênica.


Caracteriza-se pela formação de mediadores inflamatórios e movimentação de líquido e
leucócitos do sangue para os tecido extravasculares. Geralmente a inflamação é uma
25

expressão da tentativa do hospedeiro de localizar e eliminar células com alteração


metabólica, partículas estranhas, microrganismos ou antígenos.
Os sinais clínicos de inflamação foram citados no segundo século d.C. por Aulus Celsus
que descreveu os quatro sinais cardinais da inflamação rubor, (eritema), calor (temperatura
elevada no local), tumor (edema e acúmulo de células) e dor (algia).
As características mais importantes na inflamação aguda incluem
1) acúmulo de líquido e componentes do plasma no tecido afetado
2) estimulação intravascular das plaquetas e,
3) presença de leucócitos polimorfonucleares
Por outro lado, os componentes celulares característicos da inflamação crônica são os
linfócitos, plasmócitos e macrófagos.

7.1 Permeabilidade vascular e edema

Primeira fase – EDEMA - Existe movimentação contínua de líquidos do meio intravascular


para o espaço extravascular, nas condições fisiológicas normais. O líquido que provém da
porção arterial do capilar (14ml/min) conduz nutrientes e oxigênio para as células e retorna
com metabólitos através da porção capilar venosa (12 ml/min) e linfática (2ml/min).

O acúmulo de líquidos nos tecidos ocorre em função de alterações na anatomia e função da


microvasculatura. Isso ocorre devido a mediadores vasoativos provenientes de fontes
plasmáticas e celulares ligam-se a receptores nas células do músculo liso e células endoteliais
provocando:

1) vasodilatação das arteríolas – aumenta o fluxo sanguíneo tecidual, uma condição conhecida
como hiperemia. A vasodilatação ocorre em resposta a mediadores específicos e é
responsável pelo menos em parte pelo eritema e calor encontrados nos locais de lesão.
2) aumento da permeabilidade da barreira de células endoteliais – provoca a saída de líquido
para o meio extravascular. Isto ocasiona aumento da viscosidade do sangue e estase local.

Mediadores vasoativos do plasma


O plasma contém as três principais cascatas de enzimas em estado de inatividade, cada uma
delas compostas de uma série de proteases ativadas em série. Esses sistemas inter-
relacionados compreendem (1) a cascata de coagulação, (2) geração de cininas e (3)
complemento.

Fator de Hageman e as Cininas e cascata da coagulação:


Estas vias envolvem as seguintes proteínas que são sintetizadas no fígado e circulam de
forma inativa no plasma: Fator XII (Fator Hageman), pré-calicreína, cininogênio de alto peso
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molecular (CAPM) plasminogênio, proteínas da cascata da coagulação e proteínas do sistema


complemento.

O fator de Hageman (XII) é ativado por exposição com superfícies com carga
negativa, como as membranas basais, enzimas proteolíticas, lipopolissacarídeos bacterianos e
substâncias estranhas (inclusive cristais de urato na gota).
Na ativação do fator XII ocorre a produção do fator XIIa que atua em duas vias em
paralelo:
Em uma via ele ativa a cascata da coagulação ativando o fator XI produzindo XIa e assim
por diante até ativar a pró-trombina (II) produzindo trombina. A trombina atua estimulando
o endotélio a produzir óxido nítrico (produz vasodilatação) estimula a aderência de monócitos
e neutrófilos sobre o endotélio, estimula agregação plaquetária e estimula a proliferação
celular de células da musculatura lisa. E ainda continuando a cascata da coagulação, a
trombina cliva o fibrinogênio produzindo a fibrina que como o nome já diz são fibras
protéicas que atuam como uma rede facilitando a agregação plaquetária e formando um
tampão plaquetário que bloqueia a hemorragia ou seja, é um tampão hemostático.
Por outro lado, em uma segunda via paralela a cascata do coagulação, o fator XIIa atua (2)
na cascata das cininas sobre a pré-calicreína produzindo calicreína, esta por sua vez atua
sobre o CAPM que libera um nonapeptídeo, a bradicinina, que induz o aumento da
permeabilidade vascular atuando sobre o endotélio, efeitos estes semelhantes aos da
histamina. A calicreína também atua amplificando o sistema por ser um potente ativador do
fator XII. A calicreína também atua no sistema fibrinolítico ativando o plasminogênio em
plasmina que produz degradação da rede de fibrina, e deste modo fazendo um controle sobre
a cascata da coagulação. Os produtos de degradação da fibrina ativam o sistema
complemento clivando C3 e C5 produzindo C3a e C5a (opsoninas). Essas moléculas aumentam a
permeabilidade vascular na pele.

.Sistema complemento:
O sistema complemento consiste em um grupo de 20 proteínas plasmáticas. Os componentes
do sistema complemento, além de serem uma fonte de mediadores vasoativos, constituem
parte integrante do sistema imunológico e têm grande importância na defesa do hospedeiro
contra a infecção bacteriana.
As proteínas envolvidas são ativadas em série por três vias convergentes, denominadas
clássica, alternativa e de ligação de lectina atuam como:
• Uma fonte de mediadores vasoativos: anafilatoxinas
• São quimioatrativos de leucócitos
• Induzem fagocitose leucocitária
• E promovem lise celular.

São produzidos pela cascata moléculas com uma ligação tioéster que são C3a e C5a.
C3b que reagem com as proteínas de bactérias para que estas sejam digeridas por
27

macrófagos. Ou sej, é uma marcação de superfície indicando ao macrófago algo para ser
englobado e digerido. O revestimento do patógeno com uma molécula capaz de incrementar a
fagocitose é denominado opsonização, e a molécula conhecida como opsonina.
A molécula de C5b serve como um núcleo na superfície das membranas das células-
alvo para a ligação em série de C6, C7 e C8 bem como para a polimerização das moléculas de
C9.Ocorre assim a formação de um complexo macromolecular lipossolúvel, formador de poro,
denominado complexo de ataque à membrana (membrane attack complex- MAC).A agregação
do MAC altamente lipofílico na superfície das células-alvo cria um orifício cilíndrico, um
efeito capaz de ocasionar lise celular.
As bactérias Gram-negativas são protegidas pela ação citolítica do MAC por uma camada
de peptídeoglicano. Todavia, a lisozima, uma enzima que presente nos grânulos das células
fagocitárias, é capaz de causar a clivagem da camada de peptídeoglicano. Após exposição da
bactéria a lisozima, o MAC insere-se na membrana celular e então começa a lise bacteriana.

Mediadores vasoativos derivados de células

Mediadores primários são aqueles que estão prontos, estocados no interior de células
específicas e que são liberados imediatamente no início do processo inflamatório.
Mediadores secundários são aqueles que precisam ser sintetizados no decorrer do processo
inflamatório, isto é requerem ativação de enzimas específicas para que sejam produzidos.
Estas moléculas atuam na manutenção do processo inflamatório.

Células inflamatórias produtoras de mediadores vasoativos primários


Plaquetas
A plaqueta é derivada de uma célula precursora na medula óssea tem ± 2mm de
diâmetro, sem núcleo e que contém, serotonina, histamina, cálcio e ADP (adenosina
difosfato), fibrinogênio, proteínas da cascata de coagulação, e outros peptídeos.
Quando as plaquetas entram em contato com colágeno (após lesão vascular por
exposição de proteínas da matriz intersticial), ou trombina (após ativação da cascata da
coagulação no sangue) ocorre, adesão, agregação e desgranulação plaquetária no local da
lesão.

Mastócitos
Os mastócitos localizam-se no tecido conjuntivo do corpo humano. Os mastócitos têm grande
prevalência ao longo das mucosas do pulmão e trato gastrintestinal e derme. Essa
distribuição coloca o mastócito na interface entre os antígenos do ambiente e o hospedeiro,
participando em diversas condições alérgicas e inflamatórias.
Quando um mastócito ou basófilo sensibilizado pela IgE é estimulado com antígeno, ou ainda
exposição ao frio, ou calor intensos e traumatismos, diversos mediadores inflamatórios
contidos nos grânulos citoplasmáticos são secretados nos tecidos. Esses grânulos contêm
histamina, mucopolissacarídeos ácidos (inclusive heparina), proteases.
28

A histamina atua através de receptores H1 específicos na parede vascular. A estimulação


dos mastócitos e basófilos também promove a liberação de produtos do metabolismo do
ácido araquidônico, inclusive os leucotrienos C4, D4 e E4. Estes produtos promovem a
contração do músculo liso e aumentam a permeabilidade vascular na pele.

Células endoteliais:
Uma das funções mais importantes das células endoteliais é a regulação da perfusão tecidual
em condições fisiológicas e patológicas. Esta regulação é mediada pela secreção de
substâncias vasoconstritoras e vasodilatadoras, bem como pela influência das vias de
agregação plaquetária e coagulação.
Os mediadores vasoativos mais importantes das células endoteliais incluem a
prostaglandina I2 (PGI2), óxido nítrico (NO) e endotelina.
A PGI2, um mediador metabólito do ácido araquidônico, possui efeito vasodilatador e anti-
agregante potente.
O óxido nítrico (nitric oxide- NO) é gás vasodilatador que inibe a agregação plaquetária e
estimular o relaxamento do músculo liso. O óxido nítrico é sintetizado in vivo a partir da L-
arginina e é o composto ativo produzido por diversas substâncias vasodilatadoras de
utilização clínica. A endotelina consiste em um peptídeo de baixo peso molecular produzido
pelas células endoteliais que induz vasoconstrição prolongada da musculatura lisa vascular.

7.2. Recrutamento e ativação leucocitária e fagocitose

A segunda fase da resposta inflamatória aguda envolve o acúmulo de leucócitos em


especial os leucócitos polimorfonucleares (PMN), nos locais de lesão tecidual. Verifica-se
acúmulo de muitos PMN logo nos primeiros minutos e estendendo-se às primeiras 24 horas
após a lesão. Os mediadores primários responsáveis pelo recrutamento dos leucócitos
consistem em compostos solúveis de baixo peso molecular coletivamente fatores
quimiotáticos. Estes fatores são formados em concentração elevada nos locais de lesão
tecidual, com o gradiente diminuindo à medida que se afasta do tecido lesado.
As respostas fisiológicas aos leucócitos circulantes expostos aos fatores
quimiotáticos são as seguintes:
 Rolagem das células ao longo da parede vascular
 Adesão dos leucócitos ao endotélio ou membrana basal vascular
 Quimiotaxia, a migração unidirecional em direção a concentrações crescentes de agente
quimiotático solúvel. Haptotaxia, quimiotaxia ao longo de um gradiente quimiotático fixo
na superfície das células.
 Ativação leucocitária e diapedese. Requer a ativação leucocitária (ver ativação
leucocitária abaixo)
 Fagocitose

Rolagem
O fluxo sanguíneo das vênulas, em circunstâncias normais, caracteriza-se por uma
corrente central de elementos formados e uma zona periférica clara de plasma. Quando
29

ocorre a vasodilatação após a lesão, o fluxo sanguineo diminui no local e os leucócitos


aparecem na região periférica que era previamente acelular. Esse processo é denominado
marginação ou rolagem.
Essa etapa e as posteriores de adesão e migração são possíveis porque existem
moléculas de adesão celular. Estas moléculas são glicoproteínas principalmente seletinas
ligadas na membrana que promovem aderência e promovem a ligação da célula fagocitária às
paredes vasculares.

Seletinas: São moléculas de adesão intercelular. Por exemplo, as células endoteliais não
ativas guardam receptores de seletivas em organelas. Quando há liberação de histamina essa
organela libera os receptores para a superfície da célula. Assim os leucócitos que sempre
expressam seletivas podem se ligar as células endoteliais ativas no processo chamado
rolagem.

Adesão
A adesão das células inflamatórias ao endotélio ou membrana basal vascular é crítica para o
recrutamento destas células circulante aos locais de lesão tecidual.
Moléculas de adesão celular:

INTEGRINAS: Estas moléculas de adesão transmembrana são compostas de subunidades α e


β, dispostas como heterodímeros. As integrinas atuam na regulação das interações entre a
adesão célula-matriz e célula-célula. As integrinas são em geral inativas nos leucócitos
circulantes e sofrem mudança conformacional proveniente da ligação de fatores
quimiotáticos (C3b, C5a LTB4etc) tornando-as aptas para a ligação ao seu receptor no
endotélio vascular.

MOLÉCULAS DE ADESÃO DA SUPERFAMÍLIA DAS IMUNOGLOBULINAS: Certas


moléculas de adesão intercelulares (p. Ex., ICAM-1,-2) são membros da superfamília das
imunoglobulinas e auxiliam a localizar os leucócitos nas áreas de lesão tecidual.

Quimiotaxia
Quimiotaxia refere-se ao processo de migração celular dirigido, uma atividade dinâmica e
dependente de energia. Célula projeta um pseudópodo na direção do crescente gradiente
quimiotático. A parte dianteira do pseudópodo sofre alterações acentuadas nos níveis de
cálcio intracelular que provoca a contração das proteínas citoesqueléticas. Este processo
está relacionado com a fagocitose.

Os fatores quimiotáticos mais importantes:

• C3a, C5a, derivados do complemento (opsoninas).


• Produtos bacterianos e mitocondriais
 Produtos do metabolismo do ácido araquidônico, em especial o leucotrieno B4 (ver a
seguir)
30

 Quimiocinas, em especial a IL-8


 Citocinas (quimiocinas)

Ativação leucocitária e diapedese


Os leucócitos polimorfonucleares, mastócitos, células fagocitárias mononucleares e plaquetas
são componentes celulares importantes da reação inflamatória. Essas células, uma vez
estimuladas, liberam mediadores inflamatórios que podem causar lesão tecidual, destruir um
agente lesivo,.

As vias intracelulares comuns relacionadas com a ativação da célula inflamatória incluem as


seguintes :
Por exemplo, a ligação de um fator quimiotático com seu receptor específico na
membrana celular resulta na formação de complexo ligante-receptor. A proteína reguladora
guanina nucleotídeo (proteína G) acopla o complexo ligante-receptor e ativa enzimas
específicas associadas à membrana plasmática do leucócito, inclusive fosfolipase C. Por sua
vez, a fosfolipase C hidrolisa o fosfoinositídeo na membrana plasmática (PIP2), e assim forma
dois metabólitos potentes, diacilglicerol e trifosfato de inositol. O trifosfato de inositol
libera cálcio armazenado no retículo endoplasmático e mitocôndrias. A liberação do cálcio
intracelular em conjunto com o influxo de íons cálcio a partir do meio extracelular, aumenta o
cálcio livre citosólico, um evento fundamental pra a ativação da maioria das células
inflamatórias.
 Ativação da fosfolipase A2 e fosfolipase D
 Ativação da proteína quinase C e outras proteínas quinases.
 Reunião de elementos do citoesqueleto: o sistema microtubular e os complexos actina-
miosina são fundamentais para a secreção de grânulos citoplasmáticos e para a quimiotaxia
de neutrófilos e outras células inflamatórias.

A fosfolipase A2 libera ácido araquidônico das membranas. Este composto é substrato para
as lipoxigenases que produzem leucotrienos, e também é substrato para as cicloxigenases
(Cox1, Cox2 e outras?) que em diversas etapas produzem as prostaglandinas. Prostaglandinas
e leucotrienos são mediadores de dor, febre, vasodilatação e vasoconstrição.

O ácido araquidônico é um ácido graxo de 20 carbonos que no leucócito inativo se encontra


ligado a membrana interna através de fosfatidilserina. Quando o leucócito é ativado ocorre
liberação de cálcio no citoplasma que ativa a fosfolipase A2 como dito acima. O ácido
araquidônico é substrato para a lipoxigenase produzindo leucotrienos como o LTB4 que faz
quimiotaxia e ativa leucócitos. E outros leucotrienos são produzidos e atuam fazendo
vasoconstrição e vasodilatação, agregação plaquetária. Por outro lado as cicloxigenases
utilizam o ácido araquidônico para produzir diversas prostaglandinas. Alguns exemplos. Até o
momento são bem conhecidas as cicloxigenases Cox1 e Cox2. A cox1 presente em plaquetas e
leucócitos produz tromboxano A2 (plaquetas) e prostaglandinas de dor e febre a PGD2. O
tromboxano atua como vasoconstritor. As células endoteliais produzem prostaciclinas como a
PGI2 que atua como vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária. Esses dados são
31

importantes para compreender porque o uso de alguns anti-inflamatórios inibidores


especificamente da cox2 podem causar infarto do miocárdio em algumas pessoas.

Atividade Bactericida das Células Inflamatórias


A atividade bactericida dos PMN e macrófagos é mediada, pelo menos em parte, pela
produção de formas de oxigênio reativo e produtos de reação com estes. E também pela ação
de hidrolases e outras enzimas que destroem parede celular e compostos químicos estranhos.

Morte bacteriana pelas formas de oxigênio ativado

.Ânion superóxido (O2-)


A fagocitose, além de liberar grânulos enzimáticos nos fagolissomos, ativa o dinucleotídeo de
nicotinamida-adenina-fosfato (NADPH) na membrana celular dos PMN. A NADPH oxidase é
um complexo de transporte de elétrons com múltiplos componentes que reduz o oxigênio
molecular ao ânion superóxido, O2-.

Peróxido de oxigênio (H2O2)


O O2- é reduzido para H2O2 pela reação superóxido dismutase na superfície celular e dentro
dos fagolissomos.

Ácido hipocloroso
O H2O2 pode reagir com a mieloperoxidase na presença de halogênio para formar o ácido
hipohalogenoso. O halogênio mais proeminente nos sistemas biológicos é o cloro e, por
conseguinte, verifica-se produção do ácido hipocloroso (HOCl) após estimulação dos
neutrófilos. Este ácido (o componente primário da água sanitária) é um oxidante mais potente
que o próprio peróxido de hidrogênio e parece ser o principal agente bactericida produzido
pelas células fagocitárias.

A importância dos mecanismos dependentes de oxigênio na destruição bacteriana pelas


células fagocitárias é exemplificada na doença granulomatosa crônica da infância. Crianças
com esta doença apresentam uma deficiência hereditária da NADPH oxidase. Esse defeito
resulta na incapacidade de produzir ânion superóxido e o peróxido de hidrogênio durante a
fagocitose. Os indivíduos com esse distúrbio apresentam maior suscetibilidade às infecções
recorrentes, em especial quando causadas por cocos Gram-positivos. Da mesma forma,
pacientes com deficiência de mieloperoxidase mostram-se incapazes de produzir HOCl e
experimentam maior incidência de infecções causadas pelo fungo Cândida albicans.

VIII. INFLAMAÇÃO CRÔNICA

A inflamação crônica pode ser uma seqüela da inflamação aguda ou então a resposta
imunológica contra um antígeno estranho. O processo pode tornar-se crônico caso a resposta
inflamatória seja incapaz de eliminar o agente agressor ou levar o tecido lesado ao seu
32

estado normal. A inflamação crônica serve, primariamente, para conter e remover um agente
ou processo patológico intratecidual.
Os componentes celulares da resposta inflamatória crônica são (1) macrófagos, (2)
plasmócitos, (3) linfócitos, e, em certas condições, (4) eosinófilos. A inflamação crônica é
mediada por mecanismos imunológicos ou não e mostra-se, com freqüência, associada a
respostas de reparação, como tecido de granulação e fibrose.

O macrófago é a célula básica na regulação das reações que evoluem para a inflamação
crônica. Ele funciona como fonte de mediadores inflamatórios e imunológicos. Os macrófagos
regulam as respostas linfocitárias aos antígenos e secretam mediadores que modulam a
proliferação e função dos fibroblastos e células endoteliais, além de gerar mediadores
inflamatórios.
Os linfócitos são células características das reações inflamatórias crônicas e realizam
funções vitais nas respostas imunológicas humorais e mediadas por células. Os linfócitos T
não só funcionam na regulação da ativação e recrutamento dos macrófagos, através da
secreção de mediadores específicos (linfocinas), como também modulam a produção de
anticorpos e a citotoxidade mediada por células.

8.1. Inflamação Crônica como Resposta Primária

Observa-se a resposta inflamatória crônica em associação a certas neoplasias


malignas. Nesse caso, a presença de células inflamatórias crônicas, em especial macrófagos e
linfócitos T, pode corresponder à expressão morfológica de uma resposta imune contra o
câncer. Muitas doenças auto-imunes, inclusive a artrite reumatóide, tireoidite crônica e
cirrose biliar primária, caracterizam-se por uma resposta inflamatória crônica nos tecidos
afetados. Acredita-se que a resposta auto-imune seja responsável pela lesão celular nos
órgãos afetados. Podem-se verificar graus variáveis de fibrose, dependendo da extensão da
lesão tecidual, da persistência do estímulo patológico e da resposta inflamatória.

8.2. Inflamação granulomatosa

Os neutrófilos em geral removem os agentes que incitam a resposta inflamatória


aguda por fagocitose e digestão. Quando as substâncias capazes de provocar a reação
inflamatória aguda não podem ser digeridas pelos neutrófilos reativos pode ocorrer um
círculo vicioso de fagocitose, incapacidade de digestão, morte do neutrófilo e liberação do
agente agressor, não digerido. O material agressor, uma vez livre do neutrófilo, é novamente
fagocitado por um neutrófilo recém-recrutado. O resultado é ma inflamação aguda
destrutiva e persistente. O mecanismo capaz de lidar com substâncias indigeríveis, é a
inflamação granulomatosa.
Os macrófagos e linfócitos constituem as principais células envolvidas na inflamação
granulomatosa. Os macrófagos têm maior longevidade do que os neutrófilos. Se não forem
eliminados pelo agente nocivo que incita a reação inflamatória, eles seqüestram o agente em
33

seu citoplasma por períodos indefinidos, evitando assim que o agressor continue a provocar a
reação inflamatória aguda.
Os macrófagos são células móveis que migram continuamente através do tecido
conjuntivo extravascular do organismo. Seu recrutamento para os locais de lesão, bem como
sua ativação, são regulados pela geração local de fatores quimiotáticos: produtos bacterianos
(p.ex., LPS) e citocinas secretadas pelos linfócitos T ativados.
Os macrófagos após fagocitarem as substâncias que não conseguem digerir, perdem
sua mobilidade e acumulam-se no local da lesão. Sofrem então uma alteração característica
em sua estrutura e transformam-se em células epitelióides. Estas últimas apresentam um
citoplasma bem mais pálido que os monócitos e macrófagos teciduais e são assim
denominados devido a sua semelhança com as células epiteliais. As coleções nodulares de
células epitelióides formam os granulomas, que representam os marcos morfológicos da
inflamação granulomatosa.
Os granulomas são pequenos (2 mm) coleções de células epitelióides que, com
freqüência, são rodeadas por um halo de linfócitos. As células epitelióides, ao contrário dos
monócitos circulantes, possuem vacúolos e numerosos grânulos lisossômicos. Além disso, os
granulomas são povoados por células gigantes multinucleadas, formadas pela fusão do
citoplasma dos macrófagos. Estas células podem conter até 50 núcleos separados. A célula é
denominada célula gigante tipo Langehans quando os núcleos ficam dispostos ao redor da
periferia da célula em um padrão em ferradura. O agente patogênico estranho (p. ex. Silica
ou esporo de Histoplasma) ou outro material indigerível é identificado dentro do citoplasma
da célula gigante multinucleada, quando então se utiliza a designação célula gigante tipo corpo
estranho. As células gigantes não possuem atividade funcional. Todos os outros tipos
celulares característicos da inflamação crônica, inclusive linfócitos, eosinófilos e
fibroblastos, também podem ser encontrados no granuloma.
Apesar da vida longa dos macrófagos nas reações granulomatosas, essas células se
renovam bem lentamente. O agente agressor pode ser liberado após a morte do macrófago e
continuar assim a provocar reação inflamatória aguda em granulomas e continuar assim a
provocar reação inflamatória aguda em granulomas já existentes há meses ou anos. Por
conseguinte, muitas reações granulomatosas apresentam números variáveis de PMN. A
renovação das células epitelióides também é influenciada pela toxicidade do agente agressor.
Quanto mais inerte o agente, mais lenta a renovação das células.
O destino da reação granulomatosa é influenciado não só pela citoxicidade do agente
agressor, mas também pela sua imunogenicidade. Sensibilidade imunológica pode desenvolver-
se contra um agente nocivo que é lentamente liberado pelos macrófagos e células
epitelióides. Em especial, as respostas imunológicas mediadas por células contra o agente
agressor podem modificar a reação granulomatosa pelo recrutamento e ativação de mais
macrófagos e linfócitos.
Esse tipo de inflamação é típico da resposta tecidual desencadeada por micoses,
tuberculose, hanseníase, esquistossomose e existência de material estranho (p. ex., sutura ou
talco). Ela associa-se, de forma característica, com áreas de necrose caseosa produzida por
agentes infecciosos, em particular Mycobacterium tuberculosis.
34

8.3 Ateroesclerose
A ateroesclerose é uma doença de artérias elásticas e musculares de grande e médio calibre,
responsável pela maioria dos acidentes isquêmicos de tecidos nobres como o miocárdio. As principais
artérias acometidas são as coronárias, a aorta, as ilíacas, renais, carótidas, vertebrais, cerebrais,
esplênica, poplíteas, femorais e mesentéricas.
Primeiramente devemos diferenciar a aterosesclerose da arterioesclerose. A arterioesclerose é uma
patologia progressiva dos vasos sangüíneos, que resulta do envelhecimento e endurecimento
progressivo da parede dos vasos com o decorrer da idade do paciente. Ou seja, é uma doença mais
comum no paciente com idade avançada (porém não exclusiva). Há a arterioesclerose hialina (causada
por diabetes e doença hipertensiva benigna) e a arterioesclerose hiperplásica (em resposta à doença
hipertensiva maligna).
A ateroesclerose tem origem inflamatória decorrende do acúmulo progressivo de colesterol
LDL oxidado na região subendotelial (por debaixo da túnica íntima), acompanhado de processos
responsivos do sistema imune, resultando em uma placa lipídica fibroinflamatória (ateroma). Essa
placa acaba por obstruir o lúmen vascular, parcial ou totalmente, promovendo hipóxia tecidual,
isquemia e, às vezes, necrose.
Os eventos responsáveis pela patogenia do ateroma são resultados de vários fatores de risco
acumulados e que têm resultado à longo prazo (a literatura mostra que a placa leva em torno de 30
anos para se completar).

Fisiopatologia

Em algumas artérias do organismo há locais propícios onde a lesão pode se desenvolver.


Todos ser humano possui, desde a infância, na parede das grandes artérias estruturas chamadas de
estrias gordurosas. Essas estrias são lesões planas ou discretamente elevadas, de conteúdo lipídico
intra- e extracelular (células endoteliais). Além disso, na túnica íntima há as chamadas massas celulares
(coxins), representadas por áreas esbranquiçadas e espessas em pontos de bifurcação das artérias (onde
o fluxo fica turbilhonar e quebram-se as forças de cisalhamento). São compostas de leiomiócitos,
fibras de colágeno tipo I, elastina e fibroblastos; há ausência de lipídios. Ambas as lesões podem dar
origem aos ateromas, no entanto, a epidemiologia mostra que há uma maior prevalência das estrias
gordurosas na etiologia da ateroesclerose.
Quando há perda da integridade do endotélio, abre-se uma via para a deposição de lipídios
(como se fosse um bolso). A integridade pode ser perdida em decorrência de múltiplos fatores, tais
como: radicais livres provenientes dos metabólitos do cigarro; da intensa força do fluxo turbilhonar
nas áreas de bifurcação, sobretudo nos pacientes hipertensos; trauma endovascular; microrganismos
(CMV, Chlamydophila pneumoniae, Helicobacter pylori, entre outros); etc.
O paciente deslipidêmico porta uma grande quantidade da lipoproteína LDL, portadora de
colesterol. Esse LDL pode ser oxidado pelos radicais livres e por outros agentes (como os produtos
do metabolismo dos próprios macrófagos como O2- e ClO-) que influenciem no estado redox do
sangue. Uma vez oxidado, o LDL tem a propriedade de se acumular nas regiões onde houve perda da
integridade do endotélio. Posteriormente pode ser fagocitado pelos macrófagos do tecido conjuntivo
subintimal (inicia-se um processo vicioso de inflamação crônica). É importante ressaltar que o LDL
que não está oxidado não pode ser fagocitado, uma vez que somente o LDL oxidado tem receptores
de membrana nos macrófagos. Esses fagócitos permanecem com inúmeros grânulos de LDL não
degradados no seu citoplasma e por esse motivo são denominados de células espumosas. Quando a
lesão é submetida ao exame histopatológico e corada pela técnica de hematoxilina e eosina, o
citoplasma demonstra inúmeras imagens negativas de lipídios dispersas no citosol, conferindo à célula
uma arquitetura bolhosa, lembrando uma esponja e em razão disso ela é denominada de espumosa.
35

Essas células muitas vezes não conseguem dar cabo de toda a demanda de colesterol oxidado
existente no local (dependendo da concentração plasmática que o paciente portar). O LDL pode então
não só permanecer dentro dos macrófagos como também começar a se acumular dentro dos
leiomiócitos (por absorção e não por fagocitose). Essas células musculares lisas podem sofrer
hiperplasia em decorrência de fatores de crescimento, como o PDGF (liberado quando as plaquetas se
ligam ao endotélio lesado), FGF e TGF-α. As células musculares lisas também são responsáveis por
síntese de colágeno e proteoglicanos, que dão uma maior resistência à lesão.
Os macrófagos podem ser submetidos a um depósito tão intenso de LDL que podem entrar
em processo necrótico. Uma vez mortas, essas células depositarão restos celulares na região
subintimal. As quimiocinas MCP-1 (CCL2) são então liberadas no sangue e se ligam nos receptores
CCR2 dos monócitos circulantes, recrutando uma nova safra desses fagócitos que migrarão para o
tecido conjuntivo subintimal no intuito de fagocitar uma maior quantidade de LDL oxidado (o
monócito no tecido conjuntivo é denominado macrófago após a diapedese). Desta forma, desenvolve-
se um círculo vicioso que contibui com a maior quantidade de células e consequentemente com o
aumento da placa e da obstrução vascular.
Além disso, com o desenvolvimento do ateroma, o endotélio é induzido a expressar mais
moléculas de adesão celular, como o VCAM-1, que dá suporte a migração de monócitos e linfócitos T
ao tecido conjuntivo. Os macrófagos também secretam IL-1 e TNF-α, que além de promoverem a
secreção de proteína C reativa (CRP) no fígado, também contribuem para a adesão de outros
leucócitos no endotélio. Esses leucócitos podem ainda, estimulados por fatores de crescimento em
lesões mais avançadas, promover a transcrição de fatores fibrogênicos, no intuito de elaborar uma
matriz extracelular mais densa no local (conferindo maior resistência ao ateroma).
O papel dos linfócitos: tanto linfócitos T CD4+ (TH1) e CD8+ (citotóxicos) são recrutados para
o ateroma. Tanto a resposta imune celular quando a humoral serão ativadas (o que é uma característica
das inflamações crônicas). Essas células produzem citocinas como o IFN-γ e linfotoxina, que podem
estimular ainda mais a ativação dos leucócitos e as moléculas de adesão endotelial. Os antígenos que
desencadeiam esse processo são derivados de bactérias, vírus, proteínas do choque térmico e os
próprios antígenos da parede vascular modificada pelo processo ateromatoso.
Com o passar do tempo, esses depósitos vão se tornando inabsorvíveis pelo organismo. Como
há intenso extravazamento de Ca++ intra- e extracelular, o aparecimento de calcificações distróficas
são comuns em estágios avançados.
Além disso, os pacientes com hiperglicemia associada aos altos níveis de LDL uma via extra
para a formação do ateroma. As lipoproteínas LDL têm a propriedade de se ligar à glucose (quando a
glicemia está superior a 126mg/dL), formando um produto de glicação. Como conseqüência do
aumento dos níveis de glucose no sangue, as células beta das ilhotas de Langerhans do pâncreas
liberam uma maior quantidade de insulina no plasma (hiperinsulinemia responsiva para o receptor
GluT-4). As células endoteliais são estimuladas (por esses altos níveis de insulina) a expressar
receptores de membrana específicos para esses carboidratos que conjugados ao LDL, constituindo um
alvo molecular para a entrada do LDL na íntima (os chamados alvos RAGE-AGE) e
consequentemente, o desenvolvimento da placa ateromatosa. Isso justifica um dos motivos, dentre
muitos, o porquê dos pacientes com história mórbida pregressa de Diabetes Melito tipo II, resistência
à insulina e síndrome metabólica (em parte) terem uma maior predisposição a desenvolver doença
arterial coronariana.

Fatores de Risco

Comuns em todas as idades, desde crianças a pacientes idosos, essas estrias apresentam relação
com a formação da placa ateromatosa na presença dos fatores de risco na história mórbida familiar do
36

paciente (herança genética, sexo masculino), história mórbida pregressa (hipertensão, diabetes, idade
avançada, etc.), bem como nas condições e hábitos de vida (tabagismo, sedentarismo, deslipidemia,
dieta não balanceada, obesidade visceral, síndrome metabólica, estresse, etc.).
Outros fatores associados incluem os elevados níveis de fibrinogênio plasmático,
hiperatividade plaquetária, aumento do estresse oxidativo, baixos níveis de agentes anti-oxidantes
(como o ascorbato e o α-tocoferol), níveis de estrogênio diminuídos (isso justifica porque as mulheres
têm uma certa proteção contra a formação desses ateromas antes do climatério), baixos níveis do
eicosanóide ômega 3, homocisteinemia (mais do que 100µmol/L), baixos níveis de HDL (pois ele é
doador de apoproteínas e retira LDL dos tecidos para levar ao fígado, onde esse colesterol será
substrato para a formação dos sais biliares que são secretados no duodeno) e principalmente a
resistência à insulina. O consumo moderado e severo de álcool também parece ter um papel
importante no desenvolvimento da placa ateromatosa.
É de extrema importância abordar esses fatores de risco na anamnese dos nossos pacientes,
sobretudo nos pacientes obesos, do sexo masculino e/ou com idade superior a 40 anos. A orientação
a respeito das doenças cardiovasculares é de extrema importância pelo profissional de saúde visto que
essas doenças são a principal causa de morbi-mortalidade no nosso país e no mundo.
Marcadores Moleculares

A proteína C reativa (CRP), apesar de ser um marcador inespecífico de inflamação, tem


concentrações plasmáticas elevadas nos pacientes com ateroesclerose. Quando os macrófagos estão
ativos, eles secretam uma grande quantidade de IL-1, IL-6 e TNF-α. Quando essas citocinas passam
pelo fígado e são reconhecidas pelas células de Kupffer, os hepatócitos liberam a CRP em altos níveis
na circulação.
O inibidor da ativação do plasminogênio (PAI-1) é um marcador de função hemostática e
trombótica. O plasminogênio é convertido a plasmina por ação da calicreína. Essa plasmina é
responsável pela fibrinólise dos trombos que podem ocluir uma coronária, por exemplo. Além disso, a
plasmina atua no sistema complemento, promovendo a quebra da fração C3 em C3a e C3b,
funcionando como um fator quimiotático inflamatório. Portanto, altos níveis de PAI-1, que inibe a
formação da plasmina, podem contribuir para a oclusão de vasos e consequentemente, para o infarto
agudo do miocárdio.
Existe uma lipoproteína LDL alterada molecularmente, que contém a apo B-100 ligada à
apoproteína A, denominada de Lp(a). Essa Lp(a) quando elevada no sangue, contribui para o
desenvolvimento de acidentes vasculares isquêmicos como IAM e AVC, independente dos níveis
plasmáticos de LDL e de colesterol total. O mecanismo fisiopatológico dessa lipoproteína permanece
desconhecido.

8.4. Manifestações sistêmicas da inflamação


O objetivo da resposta inflamatória é (1) limitar a área de lesão, (2) remover o agente
patológico agressor e também o tecido lesado e (3) restaurar a função tecidual. Todavia, em
certas condições, a lesão local pode causar efeitos sistêmicos proeminentes, por si só
debilitantes. Muitas vezes, estes efeitos resultam da entrada de um agente patogênico na
corrente sangüínea, um quadro conhecido como sépsis. Este evento pode resultar na ativação
sistêmica dos sistemas de mediadores no plasma e nas células inflamatórias. Por outro lado, a
lesão local pode ser grave e levar à liberação de mediadores inflamatórios, em especial
37

citocinas, para dentro da circulação, provocando assim efeitos sistêmicos. As manifestações


sistêmicas mais proeminentes da inflamação são as seguintes:
 Linfadenite
 Febre
 Choque
 Leucocitose
 Leucopenia
 Resposta da fase aguda

.Linfadenite
A inflamação aguda e crônica localizadas acarretam reação nos linfócitos e linfonodos que
drenam o tecido afetado. Os mediadores inflamatórios gerados nos locais de lesão, bem
como os restos necróticos, drenam para o sistema linfático e acabam alcançando os
linfonodos regionais. Por conseguinte, lesão grave causa inflamação secundária dos canais
linfáticos (linfangite) e linfonodos (linfadenite). Essa resposta representa uma reação
inespecífica contra mediadores liberados no tecido lesado ou então uma resposta imunológica
contra determinado antígeno estranho. Na prática clínica, os canais linfáticos inflamados
manifestam-se na pele como estrias eritematosas, e os próprios linfonodos apresentam-se
aumentados de volume e dolorosos. Os linfonodos, à microscopia óptica, exibem hiperplasia
dos folículos linfóides e proliferação de fagócitos mononucleares nos seios (sinus
histiocytosis). A presença de linfonodos palpáveis e dolorosos encontra-se mais comumente
associada a processos inflamatórios, enquanto os linfonodos fixos e indolores são mais
característicos de neoplasias.

Febre
A febre é o marco clínico da inflamação. Há evidência de que a liberação de pirogênio
exógenos (moléculas que causam febre) pelas bactérias, vírus ou células lesadas afete
diretamente, o centro termorregulador hipotalâmico. Na realidade, eles estimulam a
produção de pirogênios endógenos, a saber, IL-1, IL-6 e TNF-α. A IL-1 é uma proteína de 15
kDa liberada pelos macrófagos após exposição a endotoxina bacteriana, vírus ou produtos
linfocitários. A IL-1 estimula a síntese de prostaglandinas nos centros termorreguladores
hipotalâmicos, alterando assim o “termostato” que controla a temperatura corporal. Os
inibidores da cicloxigenase (p. ex. aspirina) bloqueiam a resposta da febre ao inibirem, no
hipotálamo, a síntese de PGE2 estimulada pela IL-1. Os TNF-α e a IL-6 também aumentam a
temperatura por ação direta sobre o hipotálamo. Além disso, o TNF-α promove a liberação
de IL-1 a partir dos macrófagos, e tanto a IL-1 como o TNF- α induzem a síntese hepática
de IL-6.

Choque
O TNF-α é um dos mediadores primários das citocinas associado à resposta inflamatória,
protegendo o hospedeiro contra a infecção bacteriana. Todavia, nos casos de lesão ou
infecção tecidual maciça que se dissemina ao sangue (sépsis), pode haver formação de
38

quantidade significativa de TNF-α na circulação. Nesses casos, mesmo pequenas quantidades


desta citocina podem exercer efeitos deletérios no paciente. A vasodilatação sistêmica, com
aumento da permeabilidade vascular e perda de volume intravascular, pode acarretar
hipotensão e choque. Os casos graves cursam com ativação sistêmica das vias de coagulação,
o que acarreta formação de microtrombos em todo o organismo, com consumo dos
componentes da coagulação e predisposição subseqüente a hemorragia. Este quadro foi
denominado coagulação intravascular disseminada e pode resultar em falência múltipla de
órgãos e morte do paciente.

Leucocitose
Leucocitose é definida como o aumento no número de leucócitos circulantes que em geral
acompanha a inflamação aguda. A leucocitose apresenta-se como aumento de duas a três
vezes no número de leucócitos: os PMN são quase sempre as células predominantes
(neutrofilia). O aumento no número de PMN imaturos (formas “em bastão”) também ocorre
no sangue periférico.
A neutrofilia relaciona-se, quase sempre, com infecções bacterianas e lesão tecidual.
Ela tem como causa a liberação de mediadores específicos (IL-1 e TNF-α) pelos macrófagos
e talvez outras células que promovem, a princípio, uma liberação acelerada dos PMN a partir
da medula óssea. A seguir, os macrófagos e linfócitos T são estimulados a produzir um grupo
de proteínas, conhecidas como fatores estimuladores de colônias, que induzem a proliferação
das células precursoras hemopoiéticas da medula óssea.
Ás vezes, os níveis de leucócitos circulantes e de seus precursores atingem taxas
muito elevadas, de até 100.000 células/ µL. Às vezes, é difícil diferenciar essa situação,
conhecida como reação leucemóide, da leucemia.
As viroses, ao contrário das infecções bacterianas (inclusive mononucleose
infecciosa), caracterizam-se por um aumento absoluto no número de linfócitos circulantes
(linfocitose). As infestações parasitárias e certas reações alérgicas causam aumento no
número de eosinófilos no sangue periférico (eosinofilia). Os eosinófilos, que constituem
normalmente 1 a 3% dos leucócitos periféricos, podem alcançar taxas de até 90% em certas
parasitoses, em particular a triquinose (causada por nematódeo Trichinella spiralis).

.Leucopenia
Leucopenia é definida como uma diminuição absoluta no número de leucócitos circulantes. A
leucopenia pode ser ocasionalmente encontrada nos casos de inflamação crônica, em especial
no pacientes desnutridos ou nos que apresentam patologia crônica debilitante como neoplasia
disseminada. Os mecanismos responsáveis pela supressão da leucopoiese ainda não forma
bem definidos.
39

IX. NEOPLASIAS

9.1 TUMORES BENIGNOS VERSUS MALIGNOS

Por definição os tumores benignos não invadem os tecidos adjacentes nem se


disseminam (metastizam) para locais distantes. Permanecem como crescimento excessivo
localizado na área em que surgem. Como regra, os tumores benignos são mais diferenciados
do que os malignos exibindo grande semelhança com o tecido de origem. Por outro lado os
tumores malignos, ou cânceres tem a propriedade de invadir tecidos contíguos e metastizar
para locais distantes, onde subpopulações de células malignas estabelecem residência,
crescem novamente e mais uma vez invadem tecidos.
Na maioria das circunstâncias os tumores malignos matam o hospedeiro, enquanto os
benignos o poupam. Entretanto tumores benignos em localizações críticas podem ser fatais.
Assim um meningioma (tumor intracraniano benigno das meninges) pode matar por exercer
muita pressão sobre o cérebro. Um tumor mesenquimatoso benigno no átrio esquerdo
(mixoma) pode resultar em morte súbita ao bloquear o orifício da válvula mitral.

CLASSIFICAÇÃO DAS NEOPLASIAS

A nosologia dos tumores reflete conceitos históricos, jargão técnico, localização,


origem, indicadores de comportamento biológico. A linguagem da classificação dos tumores
não é totalmente lógica nem consistente, mesmo assim serve como meio de comunicação.

9.2.Tumores Benignos
O principal termo descritivo de qualquer tumor é a sua célula ou tecido de origem. A
classificação dos tumores benignos constitui a base para os termos que descrevem suas
variantes malignas. Os tumores benignos são identificados pelo sufixo “oma”, precedido da
referência à células ou tecido de origem.
Exemplo, tumor benigno que se assemelha a condrócitos é chamado condroma. Se o tumor
tiver alguma semelhança com o precursor do condrócito, é denominado condroblastoma. Os
tumores de origem epitelial recebem uma variedade de nomes, com base naquilo que se
acredita seja sua característica proeminente. Assim, um tumor benigno de epitélio escamoso
pode ser denominado epitelioma ou, quando ramificado, papiloma. Os tumores benignos que
surgem do epitélio glandular, como no cólon ou nas glândulas endócrinas, são denominados
adenoma (por ex. adenoma da tireóide, um adenoma de células das ilhotas do pâncreas).
Os tumores benignos que se originam de células germinativas e contem derivados de
diferentes camadas germinativas são denominados teratomas.
40

9.3.Tumores malignos

Em geral, os correspondentes malignos dos tumores benignos recebem o mesmo nome, porém
com o sufixo “carcinoma” para referir-se a tumores epiteliais e “sarcoma” para aqueles de
origem mesenquimatosa. Por exemplo, um tumor maligno do estômago é um adenocarcinoma
gástrico ou adenocarcinoma do estômago. Um carcinoma de células escamosas é um tumor
invasivo da pele ou uma neoplasia que surge no epitélio escamoso metaplásico do brônquio ou
endocérvix. O carcinoma de células transicionais é uma neoplasia maligna da bexiga. A
persistência de certos termos históricos contribui para a confusão. O hepatoma do fígado, o
melanoma da pele, o seminoma do testículo e o tumor linfoproliferativo, linfoma, são todos
altamente malignos. Os tumores do sistema hematopoiético representam um caso especial em
que a relação com o sangue é indicada pelo sufixo “emia”. Assim a leucemia refere-se a uma
proliferação maligna de leucócitos. Os tumores malignos diferem do tecido de origem tanto
do ponto de vista morfológico quanto funcional, embora o diagnóstico preciso da sua origem
não dependa apenas da sua localização, mas também de uma semelhança histológica e
citológica com determinado tecido normal. Algumas das características histológicas que
indicam malignidade incluem:- anaplasia ou atipia celular – ausência de características
diferenciadas, e em geral o grau de anaplasia relaciona-se com a gravidade do tumor. A
evidência citológica de anaplasia inclui (1) variação no tamanho e forma das células e núcleos
(pleomorfismo), (2) núcleos aumentados e hipercromáticos com cromatina agregada, (3)
mitoses atípicas e (4) células bizarras, incluindo células gigantes tumorais.- atividade
mitótica – mitoses numerosas, porém não é uma regra geral.- invasão – característico do
processo maligno, sobretudo dos vasos sanguíneos e linfáticos.- metástases estudado em
detalhes a seguir.

9.4. Mecanismos moleculares do câncer

Fonte diversos trabalhos científicos citados no texto


A pesquisa do câncer nos últimos anos tem proporcionado bases de conhecimento
demonstrando que o câncer é uma doença envolvendo mudanças dinâmicas no genoma. Tais
mudanças proporcionam o crescimento celular descontrolado evoluindo para um tumor
inicialmente benigno normalmente de bom prognóstico. A evolução para um tumor maligno
pode ter conseqüências muito ruins para saúde da paciente levando-a a morte dependendo
do local, de quando foi diagnosticada, idade da paciente entre outros fatores. HANAHAN E
WEINBERG 2000 sugerem que o câncer ocorre devido a manifestações de 6 alterações
essenciais na fisiologia celular que coletivamente direcionam o crescimento maligno:
1. Capacidade adquirida de auto-suficiência para fatores de crescimento.
2. Insensibilidade a sinais antiproliferativos.
3. Capacidade adquirida de evitar a apoptose
Diversos modelos demonstram a importância desses mecanismos na tumorigênese.
Linfomas foliculares podem se originar da translocação do gene bcl2 provocando a sua
hiperexpressão (VAUX et al 1988). Tumores em que o supressor tumoral Rb foi
funcionalmente inativado apresentam crescimento lento e altos níveis de células apoptóticas.
41

A inativação adicional do gene do supressor tumoral p53 acelerou o crescimento do tumor e


diminuiu drasticamente a ativação da apoptose

4. Potencial replicativo sem limites.


Desde 1971 já se estudava o potencial replicativo limitado das células (OLOVNIKOV,
1971). A parada no crescimento celular após um número de duplicações é chamada de
senescência. Os telômeros estão envolvidos nesse processo. Eles formam as pontas dos
cromossomos e são compostos de milhares de repetições de 6 pb, e a cada ciclo de replicação
celular são perdidas 50-100 pb dessa região do DNA. O encurtamento progressivo tem sido
atribuído a inabilidade das DNA polimerases replicarem completamente as pontas 3’ do DNA
durante a fase S. A perda sucessiva de DNA leva inevitavelmente a morte da célula .
As células tumorais propagadas em cultura são imortalizadas sugerindo que o limite no
potencial replicativo é um fenótipo adquirido durante a progressão tumoral e é essencial para
malignidade do tumor. A manutenção dos telômeros é evidente em todos os tipos de células
tumorais nos quais 85- 90% voltam a expressar a enzima telomerase que tem a capacidade
de adicionar hexanucleotídeos nas pontas do DNA telomérico (BRYAN E CECH, 1999).

5. Angiogênese.
Oxigênio e nutrientes são essenciais para função e sobrevivência celulares em uma
distância máxima de 100 µm de um capilar. O processo de angiogênese é transitório e
cuidadosamente regulado ocorrendo sempre que há necessidade por exemplo após uma lesão
ou processo inflamatório. A capacidade de expansão dos tumores depende da angiogênese
habilidade essa adquirida no decorrer da proliferação patológica. A angiogênese surge em
lesões pré-malignas de cervix, mama e pele (melanócitos).

6. Invasão e metástases.
O tumor inicial ou primário a medida que vai crescendo invade os tecidos adjacentes e
pode mover-se para locais distantes formando novas colônias que são chamadas de
metástases. Essas massas tumorais distantes são a causa de morte em 90% dos casos de
câncer (HANAHAN e WEIBERG 2000).
Muitas classes de proteínas envolvidas na manutenção das células unidas formando um
tecido estão alteradas em células possuindo capacidade invasiva ou metastática. Entre as
proteínas incluem-se as moléculas de adesão célula-célula (CAMs) membros da família das
imunoglobulinas e a família de caderinas cálcio dependentes. Fazem parte ainda as proteínas
de interação célula-matriz extracelular como as integrinas. Todas essas interações de
aderência comunicam sinais regulatórios para as células. Estudos revelam que a arquitetura
do tecido regula a sensibilidade para estímulos apoptóticos exógenos. Uma das interações
largamente estudada é das E-caderinas, moléculas expressas nas células epiteliais. O
acoplamento entre caderinas em células adjacentes resulta em sinalização antiproliferação
ou manutenção de G1 via contato citoplasmáticos. As E-caderinas são perdidas na maioria dos
carcinomas por mecanismos que incluem inativação ou metilação do gene da E-caderina, ou
proteólise do domínio extracelular da E-caderina .
42

9.4.1- Oncogenes e genes supressores de tumor

Fontes- Bases da Oncologia – Brentani et al, Patologia – e Rubin

O câncer como uma doença genética

Todos os tecidos vivem constantemente em equilíbrio entre proliferação celular e


morte celular. Esse equilíbrio é conseguido por meio de sinais moleculares intra e
extracelulares. Quando esse equilíbrio é perdido forma-se uma massa de células com
crescimento exagerado constituindo um tumor primário. Ou seja as células tumorais são
capazes de se dividir na ausência de sinais positivos para proliferação e readquirem
características de células primordiais, alterando sua forma com intensa atividade nuclear. A
progressão do crescimento tumoral produz células com funções novas para aquele tipo
celular, como produção de fatores de crescimento vascular, enzimas proteolíticas de matriz
extracelular e esses eventos conduzem a perda de adesão entre as células do tecido inclusive
com extravasamento de células na corrente sangüínea, desse modo disseminando o tumor
para outros locais formando as metástases.
O câncer tem como origem células com alterações genéticas e ou epigenéticas iniciais
e ao longo do tempo novas alterações vão ocorrendo, tendo deste modo uma população celular
com diferentes características e grande potencial de crescimento e invasão ou seja a
formação de um tumor maligno.
As alterações genéticas relacionadas ao câncer podem ser herdadas ou mais
comumente adquiridas somaticamente durante a vida do indivíduo.
O tumor de cólon retal é um exemplo de como o acúmulo de pequenas alterações pode
culminar no desenvolvimento do câncer. Indivíduos sofrendo de polipose adenomatosa familial
(FAP) carregam alterações no gene APC (Adenomatous poluposis coli) que gera a formação de
múltiplos pólipos. Pólipos são tumores benignos de epitélio estratificado que ao sofrerem
mutações somáticas.
O modelo de FAP começa com a alteração cromossômica 5q com a perda do gene APC
produzindo de um epitélio normal a um epitélio hiperproliferativo ou hiperplásico. No
cromossomo 12p ocorre a ativação do proto-oncogene Ras produzindo um adenoma (tumor
benigno de epitélio glandular), outras mutações e a mutação com perda da proteína P53
produz um adenocarcinoma. A partir daqui o tumor maligno vai ampliar o leque de mutações
até se espalhar para outros locais secundários.
O câncer é uma doença genética e as primeiras evidências disso surgiram nas décadas
de 1950 e 1960. Ao se observar células tumorais ao microscópio algumas alterações
cromossômicas podiam ser associadas a certos tipos de câncer. A primeira evidência foi
obviamente macroscópica e não a nível genético demonstrando relação do denominado
cromossomo Filadélfia, resultante da troca recíproca entre os cromossomos 9 e 22, e
pacientes com leucemia mielóide crônica.
43

Nas últimas duas décadas do século XX se tornou possível identificar os genes


envolvidos no controle da proliferação celular divididos em classes funcionais: proto-
oncogenes, genes supressores de tumor, genes de reparo de DNA
Os proto-oncogenes estão relacionados com a proliferação celular e quando alterados
são chamados de oncogenes. Os genes supressores de tumor são repressores da proliferação
exagerada e sua inativação está associada com perda de função.

Oncogenes
Os proto-oncogenes se transformam em oncogenes por ativação que envolve: mutação
na estrutura do gene produzindo uma proteína mutante ou mutações sem alterar a estrutura
do gene mas sim produzindo várias cópias do gene, ou mudando o gene de lugar de um
cromossomo para outro ou ainda alterando a expressão do gene sendo que qualquer um
desses modos de alteração produzem aumento na quantidade da proteína.
Os proto-oncogenes são classificados em quatro grupos de acordo com seu modo de
atuação na proliferação celular: 1) fatores de crescimento, 2) receptores para fatores de
crescimento, 3) transdutores de sinal e 4) fatores de transcrição.
Os fatores de crescimento estimulam a célula a se dividir, na ausência dessas
proteínas a celular normal sai do seu ciclo de divisão e entra em um estado quiescente
conhecido como G0. As mutações nesses tipos de genes aumentam a quantidade de proteínas
produzida sem alterar sua estrutura molecular. Um exemplo é o oncogene sis que codifica
para uma das cadeias do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e a célula
mutada fica sob controle autócrino independente da regulação externa.
A segunda classe de oncogenes corresponde aos receptores para fatores de
crescimento presentes na superfície da célula. Esses receptores são proteínas
transmembrana com um domínio externo ao qual se liga o fator de crescimento. A interação
essas duas proteínas desencadeia uma cascata de reações intracelulares. Exemplo o
oncogene c-erb que codifica o receptor de EGF (fator de crescimento epidermal).
A terceira classe de oncogenes compreende as proteínas localizadas na face interna
da membrana citoplasmática, as quais são envolvidas no processo de sinalização intracelular.
Essas proteínas atuam como transdutoras ou amplificadoras do sinal desencadeado pela
ligação do fator de crescimento ao seu receptor. Essas proteínas comumente sofrem
alterações estruturais que fazem com que emitam sinais proliferativos, mesmo na ausência
de estímulo externo. Exemplo clássico de proto-oncogene dessa classe é o ras.
A quarta classe de proto-oncogenes engloba proteínas nucleares que agem como
fatores de transcrição que regulam diretamente a expressão gênica. Essas proteínas
possuem domínios protéicos capazes de interagir com a região promotora dos genes assim
como com outros membros do mecanismo de transcrição da célula. Os fatores de transcrição
freqüentemente relacionados à formação de tumores são as proteínas das famílias myc, fos
e jun.

Ativação dos proto-oncogenes


44

Alteração na estrutura do gene:


30% do tumores humanos são provenientes de uma mutação de ponto no gene ras
preferencialmente nos códons 12, 13 e 61. Uma dessas mutações pontuais produzem a
proteína Ras alterada. A proteína Ras ao receber um estímulo externo sofre a troca de GDP
por GTP e nessa forma fica ativada. Sua ativação desencadeia uma cascata de sinais que
chegam ao núcleo ativando myc que ativa a transcrição e a proliferação celular. Na proteína
Ras normal ocorre a rápida clivagem autocatalítica de GTP em GDP, restaurando a proteína
inativa. A proteína Ras mutada em determinados aminoácidos específicos que se localizam no
sítio de clivagem autocatalítica produzem uma proteína Ras sempre ligada a GTP e portanto
sempre ativa independente de sinais hormonais externos.
As mais freqüentes são as translocações e amplificações.
A translocação ocorre pela quebra de DNA com a realocação de um gene por exemplo
myc para um outro cromossomo em especial na região que codifica para as cadeias pesadas
de imunoglobulinas. Nesse local os genes são constitutivos, ou seja não dependem de ativação
externa. O gene myc nesse novo local torna-se portanto ativado sempre que os genes
vizinhos são ativados, independente de sinais externos. Esse tipo de alteração é visível
microscopicamente com alteração no tamanho e bandeamento dos cromossomos e ocorre
comumente no linfoma de Burkit.
Esse mesmo linfoma pode ocorrer por amplificação gênica, nesse caso ocorre a
multiplicação do número de cópias do gene myc no seu mesmo local de origem. Já foram
descritos linfomas com mais de 700 cópias do gene myc.
Um outro exemplo importante de amplificação gênica ocorre com os genes das
ciclinas. Existem várias ciclinas que atuam em diferentes pontos do ciclo celular fazendo a
progressão de uma etapa para outra. As ciclinas atuam em conjunto com quinases dependente
de ciclinas e a duas juntas fosforilam proteínas importantes para progressão do ciclo celular.
Normalmente as ciclinas são rapidamente degradadas, entretanto quando alterações
oncogênicas ocorrem o ciclo celular permanece sempre ativo devido ao aumento na
quantidade de ciclinas.

Genes supressores de tumor


Este grupo de genes tem importante papel no controle do ciclo celular. Ou seja sua
ação suprime ou estaciona o crescimento celular que só deve ocorrer de acordo com sinais
moleculares específicos extremamente controlados. Alguns produtos desses genes são muito
bem estudados e clássicos como a proteína P53 e a proteína RB.
A proteína P53 é conhecida como guardiã do genoma. Quando ocorrem lesões no DNA devido
por exemplo, a radiação branda, radicais livres como radicais hidroxila ou peróxido de
hidrogênio, ocorre a rápida expressão da proteína P53. A P53 é uma proteína ativadora da
transcrição de alguns genes bem específicos. Na situação de dano ao DNA ela ativa a
transcrição e produção de uma proteína inibidora de ciclinas, bloqueando assim o ciclo celular
e também ativa o gene que codifica para uma proteína de reparo do DNA. Assim os danos
podem ser consertados enquanto a célula está estacionada em G1. Após o conserto por
exemplo de dímeros de timina que são comuns devido a exposição aos raios ultravioleta,
45

ocorre a diminuição da proteína P53 e a célula volta ao normal. Caso o dano no DNA seja
muito extenso e impossível o conserto, a proteína P53 ativa a expressão e produção da
proteína Bax. Esta proteína como já mencionado acima antagoniza a atividade da proteína
Bcl2 (proteína anti-apoptose) levando a célula a morte por ativação das caspase e levando a
célula a apoptose. Desse modo uma célula com danos no DNA deve morrer para evitar danos
futuros. Quando ocorre uma mutação que produza a proteína P53 defeituosa ou faltando a
ocorrência de câncer é quase certa. Alterações no gene da P53 estão presentes na maioria
dos tipos de câncer.
Outro gene supressor de tumor muito importante é o que codifica para a proteína RB.
Essa proteína foi estudada primeiro em crianças com um tumor raro de retina o
retinoblastoma. Essa proteína quando a célula está em G1 está hipofosforilada. E nessa
forma ela seqüestra fatores de transcrição importantes para passagem da fase G1 para S no
ciclo celular. Quando ocorre um estimulo externo e ativação das ciclinas ocorre a
fosforilação da proteína RB que com essa mudança de cargas libera os fatores de
transcrição. Diversos tipos de câncer estão relacionados a alterações no gene da proteína
RB.

9.4.2 -Epigenética e câncer

Os mecanismos moleculares que levam ao câncer incluem amplificação gênica, deleções


mutações de ponto, perda de heterozigosidade e rearranjos cromossômicos. Além desses
tem-se destacado o estudo de alterações epigenéticas.
Epigenética é o termo aplicado a mudanças hereditárias na expressão de um gene
sem alteração na seqüência de DNA. Nos últimos 10 anos, diversos trabalhos indicam que as
mudanças epigenéticas têm um papel essencial na tumorigênese. As principais alterações
epigenéticas que ocorrem durante o desenvolvimento de um tumor são anormalidades na
metilação de genes supressores tumorais e modificações das histonas na cromatina . O
padrão de metilação em células normais é conservado depois da replicação e divisão celular
por DNA metilases como a DNMT1 . A atividade de metilase no genoma de mamíferos é
predominante em dinucletídeos CG hemimetilado. O processo de metilação do DNA envolve a
adição de um grupo metil para citosinas específicas. A reação ocorre por ataque nucleofílico
através do grupo SH de uma cisteína no sítio ativo da enzima na posição C6 da citosina alvo
criando a protonação do carbono C5 para o qual será finalmente transferindo o grupo metila
de um doador S-adenosil L-metionina Apesar da diversidade entre promotores, genes
transcritos pela RNA polimerase II podem ser classificados em 2 grupos diferentes de
acordo com a distribuição de CpG dinucletídeos. Em uma classe a freqüência de CpGs é a
mesma que a encontrada no genoma em geral que é em torno de 1 para cada 100 nucleotídeos.
Esta classe inclui genes cuja expressão é restrita a um limitado de tipos celulares como a
alfa-fetoproteína, caseína (camundongo). Por outro lado alguns genes pertencendo ao
segundo grupo apresentam na região 5’ aproximadamente 1 kb do início do gene uma
freqüência de CpGs 10 vezes mais freqüente que no restante do genoma. Essas regiões são
chamadas de Ilhas de CpG Aproximadamente 60% dos genes humanos são associados com
46

ilhas CpG, isso inclui os genes constitutivos e aqueles tecido-específicos. De uma maneira
geral, a metilação do DNA impede a expressão gênica. A metilação do DNA inibe a
transcrição gênica através de dois mecanismos. Primeiramente os dinucleotídeos CG
metilados interferem na ligação dos fatores de transcrição ao promotor do gene. E além
disso as citosinas metiladas são reconhecidas por proteínas que se ligam ao grupamento metil
(“methyl binding proteins”) e competem com os fatores de transcrição pelo sítio do
promotor. As “methyl binding proteins” podem ainda atrair complexos protéicos contendo co-
repressores e histona deacetilases.

X. DISTÚRBIOS CIRCULATÓRIOS

10. 1. EDEMA
Acúmulo anormal de líquido (água + sais ± proteínas) no compartimento extracelular
intersticial e / ou nas cavidades corporais.
60% do peso corporal = água
Nomenclatura:
• Prefixo HIDRO + Cavidade afetada (exemplos: Hidrotórax, hidroperitonio, hidrartro,
hidrocele, hidrocefalia, etc...);
• "EDEMA DE + Órgão afetado" ou Órgão HIDRÓPICO. (ex.: edema pulmonar ou pulmão
hidrópico);
• ANASARCA ("Ana" = sobre + "sarx" = carne) = edema generalizado.
ASCITE (gr. "Askytes" /lt. "Ascitis" = tumefação abdominal) : o mesmo que
hidroperitonio.

Mecanismos envolvidos: (agindo isoladamente ou concomitantemente)

Saída excessiva de líquido, por:


Aumento da Permeabilidade Vascular: causando edema local, com tendência a formar
Exsudato(alto teor de proteínas/ 3g%, alta densidade/ 1020, alta celularidade e aspecto
turvo, se coagulando quando exposto ao ar longamente). Macromoléculas passam para o
interstício, diminuindo a Pressão Coloidosmótica intravascular e aumentando a Pressão
Coloidosmótica intersticial.

Causas: Inflamações, intoxicações, toxemias, alergias, hipóxia.

Retorno deficiente do filtrado, por:


Aumento da Pressão Hidrostática a nível da extremidade venular do capilar: causando
edema local ou geral, com tendência a formar Transudato(baixo teor de proteínas/ 1g%,
baixa densidade/ 1010 a 1018, pequena celularidade e aspecto límpido). Aumenta o tempo de
filtração [transudação] e diminui o tempo de reabsorção.
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Causas: Obstáculos ao fluxo venoso (Trombose; embolia; compressão venosa por abscessos,
granulomas, tumores, útero gravídico, cirrose hepática, etc... ; força da gravidade x postura)

Diminuição da Pressão coloidosmótica intravascular: causando edema geral, com tendência a


formar transudato. A diminuição dos colóides intravasculares reduz a atração do líquido
durante a fase de reabsorção na extremidade venular do capilar.

Causas: Hipoproteinemias por perda (Albuminúria, verminoses, gastroenteropatias) ou por


deficiência de síntese (Desnutrição, hipotireoidismo, cirrose hepática).

Diminuição da drenagem linfática: causando edema local, com tendência a formar


transudato (neste caso chamado de "LINFEDEMA").

Causas: Linfangites; compressão e/ou invasão com bloqueio de vias linfáticas por neoplasias,
granulomas, abscessos, etc...; infestação com filarídeos [Wulchereria brancofti e
Parafilariabovis];

Características Macroscópicas:
Anasarca/ edema no tecido subcutâneo - "Sinal de Cacifo"(Compressão digital depressão de
retorno lento).
Visceral - Aumento de volume e peso, diminuição de consistência, aspecto liso e brilhante,
palidez (em conseqüência da compressão vascular), com vasos linfáticos acinzentados
distendidos na serosa

Conseqüências:

Lembrar que o edema é uma alteração reversível.

o Benéficas:
 Diluição de toxinas bacterianas e de metabólitos tóxicos;

 Dispersão de colônias bacterianas e facilitação da fagocitose;

o Maléficas:
 Dependem principalmente do órgão afetado e da intensidade do processo. O
hidrotórax, o edema pulmonar ou o de glote dificultam ou impedem uma aeração adequada e
podem levar à asfixia. O hidropericardio pode provocar tamponamento cardíaco (i.e., limitar a
expansão diastólica), levando rapidamente à morte. O edema cerebral quando intenso e agudo
determina hipertensão craniana e às vezes até mesmo herniação de tonsilas cerebelares pelo
forame magno. Já o edema do tecido subcutâneo não determina por sí só riscos para a vida
do indivíduo
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10.2.Hiperememia

Define-se como a quantidade de sangue excessiva em um órgão. Pode ser causada por um
aumento do suprimento sangüíneo pelo sistema arterial (hiperemia ativa) ou pelo impedimento
da saída do sangue venoso (hiperemia passiva ou congestão).

Hiperemia ativa

É o aumento da oferta de sangue para um órgão geralmente como uma resposta fisiológica a
uma demanda funcional maior como no caso do coração e do músculo esquelético durante o
exercício. Uma função útil seria a perda de excesso de calor por exemplo nos estados febris.
Além disso durante o exercício físico a oferta de oxigênio pode aumentar até 20 vezes
devido ao aumento do fluxo de sangue. O rubor em processos inflamatórios também é devido
a hiperemia por dilatação dos vasos sangüíneos.

Hiperemia passiva (congestão)

Excesso de sangue venoso em um órgão. Do ponto de vista clínico a congestão passiva aguda é
conseqüência da insuficiência aguda do ventrículo esquerdo. O resultante ingurgitamento
venoso do pulmão determina acúmulo de um transudato (líquido com pouca densidade em
proteínas) nos alvéolos, uma afecção denominada edema pulmonar.

O aumento generalizado da pressão venosa, por causa da insuficiência cardíaca crônica,


acarreta lentidão do fluxo venoso e o conseqüente aumento no volume de sangue em muitos
órgãos, incluindo o fígado, baço e rins.

A congestão passiva também pode ser restrita a um membro ou órgão como resultado da
obstrução localizada da drenagem venosa. O exemplos são a tromboflebite na perna com o
resultante edema da extremidade inferior, e a trombose das veias hepáticas que determina
congestão passiva crônica do fígado.
49

10.3.Hemorragia
Hemorragia (sangramento) é a saída de sangue do compartimento vascular para fora do corpo
ou para fora do espaço vascular do corpo. A causa mais comum é o traumatismo. Uma artéria
pode romper-se por vários motivos por laceração. Por exemplo, a aterosclerose grave pode
enfraquecer tanto a parece da aorta abdominal que ela abaúla e forma um aneurisma, que
depois rompe e sangra para o espaço retroperitoneal. Além disso, o aneurisma pode complicar
uma artéria cerebral congenitamente frágil (aneurisma sacular) e provocar uma hemorragia
subaracnóidea.
Qualquer traumatismo mínimo nos pequenos vasos e capilares provado por um movimento
anormal requer um sistema de coagulação íntegro para impedir a hemorragia. Dessa forma a
redução grave no número de plaquetas (trombocitopenia) ou a deficiência de um fator da
coagulação (fator VIII na hemofilia) associa-se com hemorragias espontâneas sem relação
com qualquer traumatismo evidente.
Algumas definições:
Hematoma= hemorragia nos tecidos moles, profundos ex. contusão
Hemotórax=hemorragia na cavidade pleural
Hemopericárdio=hemorragia no espaço pericárdico
Hemartrose= hemorragia no espaço articular
Púrpura=hemorragia superficial difusas de até 1 cm, comum nos idosos.
Equimose= hemorragia superficial após uma contusão com uma mancha inicial roxa que fica
esverdeada e depois amarela antes de desaparecer devido a oxidação lenta da bilirrubina
liberada da hemoglobina dos eritrócitos decompostos. Um bom exemplo de equimose é o olho
roxo ou a canela roxa após bater em alguma coisa no caminho.
Petéquia= hemorragia puntiforme na pela ou conjuntiva. Represente ruptura capilar e corre
nas coagulopatias ou vasculites

10.4.INFARTO:

Conceito: Necrose que se instala após interrupção do fluxo sangüíneo.


Classificação:

Infarto Branco ou Anêmico ou Isquêmico:

Área de necrose de coagulação (isquêmica) ocasionada por hipóxia letal local, em território
com circulação do tipo terminal. A causa é sempre arterial (oclusão trombo-embólica,
compressiva). Os órgãos mais comumente lesados são os rins, o baço, o coração e o cérebro.

Características morfológicas:

de 0 a 6 horas - Sem alterações visíveis, mesmo à microscopia óptica;


de 6 a 12 horas - Área pálida pouco definida, com ou sem estrias hemorrágicas (resto de
sangue X paredes vasculares lesadas pela anóxia);
50

de 12 a 24 horas - Área pálida delimitada por halo hiperêmico - hemorrágico, cuneiforme,


com base voltada para a cápsula do órgão e vértice para o vaso ocluído;
do 5o dia em diante - Proliferação fibro e angioblástica (avermelhamento leve centrípeto
com posterior cicatrização e retração cicatricial).

Infarto Vermelho ou Hemorrágico: Área de necrose edematosa e hemorrágica, ocasionada


por hipóxia letal local, em território com circulação preferencialmente do tipo dupla ou
colateral. Tanto a oclusão arterial como a venosa podem causar infartos vermelhos.

A oclusão arterial, mesmo em órgãos de circulação terminal como o baço, pode provocar
também infartos vermelhos quando a área de necrose isquêmica é pequena e a hemorragia da
periferia invade a área isquêmica. Além disso, o deslocamento de um embolo com restituição
do fluxo sangüíneo após o aparecimento de necrose (infarto branco ou isquêmico inicial)
determina hemorragias na área necrosada ("infarto vermelho secundário" - comuns no
cérebro e cerebelo). Nos órgãos de circulação dupla (ex: pulmões e fígado) e nos de
circulação única, mas com anastomoses arterio - arteriais (como nos intestinos), a oclusão de
um ramo arterial faz com que o sangue que chega pela irrigação colateral nem sempre tenha
pressão de perfusão suficiente para manter a nutrição e oxigenação. Assim, com a hipóxia,
ocorre abertura de esfíncteres pré-capilares, com hiperemia e hemorragia capilar associada
ao infarto.

A obstrução venosa (causa mais comum de infarto vermelho) vista nas torções de vísceras
determina hipertensão vênulo-capilar, com edema, hemorragia e necrose. Outros órgãos
comumente acometidos são: testículos, tumores pediculados, encéfalo e intestinos. O infarto
vermelho é, a despeito do tipo de circulação dupla, raríssimo no fígado. Os infartos
vermelhos não são tão bem delimitados quanto os brancos, em virtude da infiltração de
sangue do parênquima adjacente à necrose.

Conseqüências: Dependem basicamente da extensão do infarto e do órgão acometido. Variam


de insignificantes (infarto esplênico, por exemplo) a gravíssimos (infartos no miocardio, nos
pulmões, nas alças intestinais, e no cérebro). Em geral há dor local ou irradiante, alguma
febre, aumento na velocidade de hemossedimentação e de enzimas (transaminases,
fosfatases, desidrogenases, etc...) e às vezes até icterícia (nos infartos vermelhos extensos

10.5.TROMBOSE:
"A trombose é uma conseqüência de 3 tipos de alterações, agindo isolada ou
simultaneamente:
. Alterações da parede vascular ou cardíaca;
. Alterações reológicas ou hemodinâmicas;
. Alterações na composição sangüínea com hipercoagulabilidade."
"Tríade de VIRCHOW "
51

Classificação:

Quanto à localização:
Venosos: Geralmente vermelhos e localizados predominantemente dos membros inferiores
(Flebotrombose humana). São úmidos e gelatinosos, associam-se às flebectasias e à estase
prolongada, mas podem advir também de flebites. Representam aproximadamente 70% das
tromboses no ser humano (AMORIM et alii, 1960).
Cardíacos: Murais (principalmente no endocárdio da aurícula direita e no ventrículo
esquerdo) ou valvulares (principalmente na aórtica e na mitral). Representam
aproximadamente 20% das tromboses no ser humano (AMORIM et alii, 1960).
Arteriais: Geralmente brancos, acometendo mais comumente as coronárias, as cerebrais, as
ilíacas e as femurais no ser humano, representando apenas 10% das tromboses nessa espécie
(AMORIM et alii, 1960); a aorta, a celíaca e a gástrica no cão (Spirocercalupi); as
mesentéricas [principalmente a cranial], a renal, a esplênica e a cecal média nos eqüinos
(Strongylusvulgaris).

Quanto ao efeito de interrupção do fluxo sangüíneo:


Oclusivos ou ocludentes: obstruem totalmente a luz vascular. É relativamente comum tanto
nas tromboses arteriais (ateroscleróticas) quanto nas venosas.
Murais, parietais, ou semi-ocludentes: obstruem parcialmente a luz vascular. Comuns na
trombose arterial e na cardíaca. A trombose venosa mural é rara ou não existe.(?)
Canalizado: Trombo oclusivo que sofreu proliferação fibroblástica e neovascularização,
restabelecendo pelo menos parte do fluxo sangüíneo.

Quanto à presença de infecção:


Séptico: quando o trombo sofreu colonização bacteriana ou quando se formou às custas de
um processo inflamatório infectado (Ex.: Endocardite valvular).
Asséptico.

Etiopatogenia: A trombose é uma conseqüência de 3 tipos de alterações agindo isolada ou


simultaneamente:
1)Alterações da parede vascular ou cardíaca;
2)Alterações reológicas ou hemodinâmicas;
3)Alterações na composição sangüínea com hipercoagulabilidade.

Alterações da parede vascular ou endocardíaca:


Evidenciável na maioria das tromboses arteriais e cardíacas, e em algumas venosas.
Causas: Traumas (punções muito repetidas, por exemplo), localização de bactérias na
superfície vascular, infecções virais de células endoteliais, migração de parasitos na parede
vascular (angeites e endocardites), arteriosclerose, infarto no miocardio, erosões vasculares
decorrentes de infiltrações neoplásicas.
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Mecanismo: Lesão endotelial ou endocardíaca provocando exposição do colágeno


subendotelial, com conseqüente adesão e agregação plaquetária, e desencadeamento do
processo de "coagulação", além da contração das células endoteliais ou endocardíacas.

.Alteraçõe hemodinâmicas:
Por estase ( velocidade do fluxo): Importante principalmente na trombose venosa. A
estase altera o fluxo lamelar fazendo com que as células (inclusive plaquetas) que ocupavam a
corrente axial passem à corrente marginal, facilitando o contato plaquetas - endotélio, ao
tempo que concentra os fatores da coagulação.
Por turbulência: Predispõem à deposição de plaquetas (por alterar o fluxo lamelar com
modificação da corrente axial em marginal) e por traumatizar a íntima cardiovascular,
facilitando a exposição do colágeno subendotelial. Por esse motivo é consideravelmente maior
a freqüência de trombose nas áreas de estenose e bifurcação vasculares.

Alterações sangüíneas
Um dos fatores mais importantes na trombogênese.é a Hipercoagulabilidade.

Destino dos trombos:


Lise: Ação da Plasmina (Fibrinolisina) sobre alguns dos fatores da coagulação (V, VII, XII e
protrombina), fibrinogênio e fibrina digerindo-os. Impede também a ressíntese da fibrina
(impossibilita a polimerização), inibe a agregação plaquetária com efeito anti-trombina
direto. A possibilidade e a velocidade da lise dependem do volume do trombo e da
conservação parcial do fluxo (fonte de fatores fibrinolíticos).

Canalização: Ocorre quando os vasos neoformados na fase de organização anastomosam-se,


permitindo o restabelecimento parcial do fluxo sangüíneo (auxiliado pela fibrose e retração
do trombo). Calcificação: Comum nos trombos sépticos e nos organizados , principalmente nos
venosos (formando os "flebólitos") que podem permanecer firmes na parede vascular ou
desprender-se e cair na corrente circulatória.

Embolização: Muito freqüente. Decorrem da fragmentação ou descolamento de trombos


inteiros. É favorecida pelo amolecimento puriforme, pela fragilidade na fixação do trombo,
pelo retardamento na lise ou na organização, pela compressão da região, pelo esforço e
aumento do fluxosangüíneo, etc...

10.6.CHOQUE

A pressão arterial depende do rendimento cardíaco e do tônus vasomotor periférico. Uma


grande redução em um desses dois elementos, sem uma elevação compensatória do outro,
causa a hipotensão sistêmica. É importante ter em mente também que 90% da área vascular
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geral corresponde à microcirculação (Hershley, 1964). Com base nessas informações os


fatores determinantes potenciais do choque podem ser agrupados assim:

Diminuição da função miocardíaca (Choque Cardiogênico)

Diminuição da capacidade cardíaca: Infartos no miocárdio.

Obstrução ao fluxo sangüíneo: Embolia pulmonar grave, pneumotórax, tamponamento


cardíaco.

Diminuição do retorno venoso

Diminuição do volume sangüíneo (Choque Hipovolêmico):

Por perdas extensas de líquido: Hemorragia grave (Choque Hemorrágico), queimaduras


extensas, Por seqüestro interno:Ascite, hemotórax e hemoperitonio. Traumatismos graves
(Choque Traumático), depressão do SNC, dor intensa, bloqueadores ganglionares e anti-
hipertensivos, retirada abrupta de líquido ascítico (dilatação vascular “ex-vácuo”),Anafilaxia
(Choque Anafilático), e infecções graves com bactérias Gram positivas (Choque Septicêmico).

10.7. EMBOLIA
Qualquer massa líquida, sólida ou gasosa na circulação sanguinea que possa causar obstrução
dos vasos, produzindo isquemia local ou então ativação da coagulação de modo sistêmico.
Exemplos, embolia gasosa, (mergulhadores), pós-parto (líquido amniótico), gordurosa,
(fratura de grandes ossos liberando medula óssea ex: fratura do fêmur), por metástases no
câncer, podendo causar trombose na fase final do tumor maligno. Entretanto 99% dos casos
de embolia são provenientes de êmbolos formados por trombos em veias de médio calibre
localizado internamente nos membros inferiores que se movimentam e podem alcançar o
coração, os pulmões (embolia pulmonar). Dependendo do tamanho do embolo a embolia
pulmonar bloqueando o ramo maior da artéria pode provocar morte súbita em minutos por
parada cardíaca (5% dos casos) ou então hipertensão pulmonar (trombos pequenos). Ainda os
trombos formados podem alcançar as carótidas causando embolia cerebral fatal dependendo
do tamanho e localização final do embolo.
Os trombos podem ainda ser formados dentro das cavidades cardíacas devido a
aterosclerose, doença de chagas, lesões valvulares e o deslocamento desses trombos
superiores podem ter como conseqüências, infarto intestinal, renal ou ainda gangrena em
membros inferiores ao atingir artérias das pernas. A gangrena nesse caso asséptica
(diferente da causada por Clostridium perfringens – gangrena úmida) chamada de gangrena
seca pode levar a morte caso o membro isquêmico não seja rapidamente reconhecido e
amputado. Os produtos da necrose maciça podem levar a morte pela liberação de tecido
necrosado na circulação sangüínea causando coagulação intravascular disseminada e choque.
A embolia pode causar choque. Quando macromoléculas como as do líquido amniótico, ou
fragmentos de medula óssea (fratura do fêmur), ou ainda gases, como o retorno rápido a
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superfície após mergulho a grandes profundidades, (enfim grandes quantidades de


substâncias estranhas na circulação sangüínea) pode ocasionar a ativação da cascata da
coagulação de modo sistêmico. Isso ocasiona grandes áreas de isquemia na
microvascularização produzindo múltiplos focos de infarto tecidual. Após o esgotamento das
proteínas da cascata da coagulação podem ocorrer hemorragias, e ainda a fibrinólise causa
deslocamento de grandes massas protéicas. Todos esses fatores quando iniciados em
conjunto são irreversíveis só podendo ser evitados no início do processo quando os sintomas
são taquicardia e palidez devido a vasoconstrição periférica. Caso contrário o processo é
irreversível.