ESTUDO DIRIGIDO- QF2

1) Quais as principais estratégias utilizadas para a obtenção de novos

fármacos? Quais as  vantagens e desvantagens de cada uma delas?
As principais estratégias utilizadas para obtenção de novos fármacos são
quatro, por exemplo  melhoraria  dos  fármacos já existentes, nesse caso
tendo duas metodologias uma chamada de “mee too” e “me better''.
Vantagens:
     São métodos com o caminho mais rápido para a conquista de novos
fármacos, os custos são baixos, consegue aumentar a seletividade e a
potência dos fármacos por causa das alterações em fármacos já
existentes.
Desvantagens:
    É um modo bastante difícil, é preciso muito  planejamento para
identificar e reunir pesquisadores, médicos e estatísticos juntos que são
capazes de fazer todos os testes que a ANVISA solicita para liberar a
venda.
Pode  buscar fármacos pela busca sistemática através de testes
aleatórios em estratégias chamadas de química combinatória e em larga
escala.(High-Throughput Screening)
Vantagens:
       É provável a criação rápida de uma coleção de substâncias análogas
com variados  grupos          farmacofóricos ou conformações por meio da
química combinatória e  o descobrimento do fármaco é mais rápida, em
função do uso de testes em larga escala que possibilita  um método  rápido
na definição  da atividade de amostras de uma quimioteca combinatória.
Desvantagens:
            Apesar dos testes em longa escala havendo um enorme  número
de compostos com diferença estrutural, este método não trouxe
absolutamente a descoberta de novos fármacos porque é fundamental
levar em atenção as propriedades do ligante que surgem um fármaco. 
Pode- se basear também na exploração de informações biológicas seja
baseada no homem, animais ou outros organismo e em abordagens
racionais que tem a tem a SAR ou REA (relação estrutura atividade)   e
tem a QSAR ( relação estrutura atividade quantitativa) e a abordagem da
modelagem molecular.
      Abordagens racionais:
Vantagens:
      SAR ou REA: Tem uma menor demanda por dados, é mais ágil e mais
simples.
      QSAR: É provável  calcular o valor teórico de um parâmetro físico –
químico para um composto que não foi  sintetizado a partir do QSAR. A
questão da  escolha dos análogos é melhor na qual diminui  os custos do
desenvolvimento de fármacos.
Modelagem molecular:  A agilidade na avaliação de sistemas moleculares
complexos e simplicidade de compreensão.
Desvantagens:
  SAR ou REA: O impedimento  de prever a interação fármaco-receptor.
  QSAR:  Tem restrições  à abordagem do aspecto tridimensional das
 ligações fármaco-receptor.
Modelagem molecular: Manifesta  moléculas de interesse que não são
corretamente parametrizadas, na qual essa  estratégia não é adequada 
para a definição  de características onde efeitos eletrônicos são
prevalecentes.
Informações biológicas
Vantagens:
Rapidez, são simples e os  testes biológicos têm um baixo custo.
Desvantagens:
Quando não tem um planejamento pode ocorrer a demolição  do bioma e
como resultado  a extinção da espécie. 

2) Descreva os principais fatores que interferem na ação dos fármacos

citando a importância de  cada um deles. 
 
Estrutura das macromoléculas envolvidas:O reconhecimento do
fármaco (micromolécula) pela biomacromolécula depende do arranjo
espacial dos grupamentos funcionais e das propriedades de superfície da
micromolécula, que devem ser complementares ao sítio de ligação
localizado na macromolécula, o sítio receptor.
Reconhecimento molecular ligante-receptor: A capacidade do fármaco
em afetar um determinado receptor relaciona-se à afinidade do fármaco
(probabilidade de ocupar um receptor a qualquer instante) e à eficácia
intrínseca (atividade intrínseca — grau em que o ligante ativa receptores e
conduz à resposta celular). A afinidade e a atividade de um fármaco são
determinadas por sua estrutura química.
Estrutura do composto bioativo: Relações de atividade biológica, com
mudanças na estrutura química, a ação terapêutica de fármacos resulta de
interações destes com sistemas biológicos e é dependente de fatores
relacionados com sua estrutura química, e consequentemente de suas
propriedades fisico quimicas, os fatores de caráter eletrônico, hidrofóbico
ou estérico, influenciam a interação do fármaco com a biofase e a sua
distribuição nos compartimentos que compõem o sistema biológico. Assim,
dois fármacos estruturalmente semelhantes, diferenciando-se apenas por
um átomo ou posição que este ocupa na molécula, podem apresentar
diferenças quanto às suas propriedades físico-químicas e,
consequentemente, quanto à atividade biológica, tanto do ponto de vista
quantitativo como qualitativo.
Propriedades fisico-químicas:
pka: fator que influencia diretamente na solubilidade do fármaco, uma vez
que o fármaco precisa ser lipossolúvel o suficiente para atravessar as
membranas biológicas e exercer a sua atividade no sítio de ação.
logP: Medida da lipofilia de uma dada molécula: Relação entre a
preferência de uma molécula de se dissolver em água ou octanol. Quanto
maior o logp, mais lipofílica será a molécula.
 Estes fatores, somados, interferem tanto em propriedades
farmacocinéticas quanto farmacodinâmicas.
3) O que seria um resultado Falso positivo e um Falso negativo no
processo de desenvolvimento  de fármacos? 
Os resultados falso positivo são aqueles que podem gerar interpretação
errônea sobre o acometimento do paciente por um problema de saúde que
ele não apresenta ou significar falha terapêutica, enquanto os resultados
falso negativos podem ocasionar o não tratamento de um problema de
saúde que pode agravar, gerando complicações futuras para paciente,
médico e laboratório.
Vários medicamentos podem causar interferências biológicas (in vivo) e
analíticas (in vitro) que impactam os exames laboratoriais. Quando um
medicamento induz a alteração de um marcador biológico por meio de
mecanismo fisiológico ou farmacológico, ocorre a interferência in vivo ou
reação adversa ao medicamento.

4) O que você entende por variáveis dependentes e independentes

utilizadas em modelos de  predição de atividade de fármacos? O que
você entende por descritor molecular? 
Variáveis dependentes corresponde a variáveis que estão sendo testadas e
medidas em um experimento científico, pelo qual o seu valor é determinado
por outras variáveis. Enquanto que, variáveis independentes são variáveis
que são alteradas ou controladas em um experimento científico para testar
os efeitos sobre a variável dependente, de modo em que, seus valores não
dependem de nenhuma variável. Por fim, o descritor molecular (como por
exemplo, a lipofilicidade, grau de ionização, efeito indutivo, dentre outros) é
o produto final de um processo lógico e matemático que muda a
informação química codificada dentro de uma representação de uma
molécula em um número útil ou o resultado de algum experimento
padronizado.

5) O que são grupos rígidos e flexíveis em uma molécula? Cite exemplos.

Quando tem um grupo rígido apresenta instaurações ou seja ligações,

duplas e triplas na qual irá conferir uma maior rigidez ao composto por
exemplos, amidas, ésteres, sistemas conjugados alifáticos, sistemas de
anéis aromáticos e heteroaromáticos. E os grupos flexíveis eles não
apresentam insaturações, diante disso são saturados e apresentam só
ligações simples, na qual permite um giro na molécula através do seu eixo
possibilitando o próprio ligante ser capaz de assumir diferentes
conformações, com isso o mesmo ligante pode  ser capaz de ligar-se a
diferentes tipos de receptores, tendo como exemplos derivados de
histamina e dopamina. 
 
6) Diferencie aspectos conformacionais dos configuracionais de
fármacos. Cite exemplos. 
Os aspectos conformacionais ocorrem quando se observa variações do
arranjo espacial de moléculas envolvendo a rotação de ligações covalentes
sigmas, associadas a energia inferiores à 10 kcal mol, e quando isso acontece
essas moléculas podem assumir conformações. Esse tipo particular de
estereoisomeria é extremamente relevante para o reconhecimento molecular
de uma micromolécula endógena (p. ex. a dopamina, serotonina, acetilcolina,
histamina) ou exógena, e com isso, permite explicar as diferenças de atividade
biológica, dependentes da modulação de diferentes subtipos de receptores.
Um exemplo de aspectos conformacionais é a Acetilcolina, uma molécula
endógena capaz de sensibilizar dois subtipos de receptores: os nicotínicos e
os muscarínicos. Com isso, esse neurotransmissor promove diversos efeitos
biológicos, que são decorrentes de suas interações que envolvem distintos
arranjos espaciais dos grupamentos farmacofóricos com o sitio receptor
correspondente, isto é, as regiões químicas pela qual a acetilcolina interage
com os receptores muscarínicos ou nicotínicos, que correspondem ao
grupamento acetato e grupamento amônio quaternário. Entre as diferentes
conformações que a molécula de acetilcolina pode assumir, está à
conformação denominada sinclinal, onde, os grupos apresentam um ângulo de
60 graus entre si, neste caso, esse neurotransmissor interage com os
receptores nicotínicos. Outra conformação que a acetilcolina pode adotar é a
antipereplanar, onde, ocorre afastamento máximo entre os grupos, e essa
molécula endógena é responsável pelo reconhecimento molecular do subtipo
muscarínico. Por outro lado, os aspectos configuracionais podem ser de dois
tipos: configuração absoluta e configuração relativa. Quando se trata de
configuração absoluta se refere a relevância da estereoquímica, uma vez, que
a quiralidade dos fármacos é de suma importância, devido a possibilidade de
influenciar tanto na fase farmacocinética, quanto na fase farmacodinâmica, de
modo que, o eutômero é o enantiômero terapeuticamente útil do fármaco, que
apresenta maior afinidade e potência pelos receptores-alvo, enquanto, que o
ligante de menor afinidade ao biorreceptor, é denominado distômero. Um
exemplo, em relação a configuração absoluta é da talidomida,  onde, o
enantiômero (S) é seletivamente oxidado, levando a formação de espécies
eletrofílicas reativas do tipo areno-óxido, que reagem com nucleofílos bio-
orgânicos, induzindo a teratogenicidade. Em contrapartida, o antípoda (R) é
responsável pela atividade terapêutica. No entanto, quando se trata da
configuração relativa se refere a diferença espacial (Cis, Trans, E-Z) dos
fármacos envolvidos nas interações com o sítio receptor, de forma que, as
alterações da configuração relativa dos grupamentos farmacofóricos de um
ligante alicíclico ou olefínico também podem repercutir diretamente no seu
reconhecimento pelo biorreceptor, uma vez que as diferenças de arranjo
espacial dos grupos envolvidos nas interações com o sítio receptor implicam
em perda de complementariedade e consequente redução de sua afinidade e
atividade intrínseca. Um exemplo clássico que ilustra a importância da
isomeria geométrica (Cis, Trans, E-Z) na atividade biológica de um fármaco diz
respeito ao desenvolvimento estrogênio sintético, E-dietilestilbestrol, cuja
configuração relativa dos grupamentos para-hidroxifenila mimetiza o arranjo
molecular do ligante natural, isto é, o hormônio estradiol, necessário ao seu
reconhecimento pelos receptores de estrôgenio intracelular. O estereoisômero
Z do dietilestilbestrol possui distância entre estes grupamentos farmacofóricos
inferior àquela necessária ao reconhecimento pelo biorreceptor e,
consequentemente, apresenta atividade estrogênica 14 vezes menor do que o
isômero E correspondente.

7) Quais as principais estratégias para a realização de um estudo

de REA? Cite exemplos.  
A relação Estrutura-Atividade (REA) é o estudo das relações estrutura-
atividade de um composto protótipo e de seus análogos para determinar as
partes da estrutura do protótipo que são responsáveis por sua atividade
biológica, isto é, seu farmacóforo. Dessa forma, as informações obtidas neste
estudo são usadas para desenvolver um novo fármaco que possui atividade
aumentada, atividade diferente de um fármaco existente, poucos efeitos
colaterais indesejáveis e maior facilidade de administração ao paciente.
Portanto, REA são determinadas fazendo-se pequenas alterações na estrutura
do protótipo, seguidas de avaliação do efeito que isto teve sobre a atividade
biológica. E estas alterações podem ser classificadas como: a dimensão e a
conformação do esqueleto do carbono; a natureza e o grau de substituição e a
estereoquímica do protótipo. Com relação a dimensão e a conformação do
esqueleto do carbono, pode-se realizar alterando o número de grupamentos
metileno nas cadeias e nos anéis, aumentando ou diminuindo o grau de
insaturação ou introduzindo ou removendo um sistema de anel. Exemplo
disso, é a substituição do átomo de enxofre do antipsicótico clorpromazina por
-CH2-CH2- produz o antidepressivo clomipramina. Em contrapartida, a
alteração da natureza e o grau de substituição, pode ser, através da
introdução de grupamentos halogênios, por exemplo, o anti-hipertensivo
clonidina com a substituição o,- dicloro é mais potente do que o análogo p,m-
dicloro. Por fim, a alteração na estereoquímica do protótipo pode promover
atividades  biológicas diferentes para o mesmo composto. 

8) Quais os aspectos que são analisados pelas regras de

Lipinski?  
A regra dos cinco de Lipinski é uma regra prática para avaliar a semelhança
com o medicamento ou determinar se um composto químico com uma
determinada atividade farmacológica ou biológica tem propriedades químicas
e físicas que tornaria uma droga provavelmente ativa por via oral em
humanos. Elas são baseadas nas propriedades físico- químicas de
compostos. Os aspectos analisados são:
 Doadores e aceitadores de ligação de hidrogênio: indica o número
de doadores e aceitadores de hidrogênio presentes na molécula
que podem fazer ligação de hidrogênio, principalmente átomos de
nitrogênio e oxigênio.
 Log P: é a lipofilicidade de um composto, que consiste na sua tendência
para uma partição numa matriz lipídica apolar contra uma matriz aquosa.
Os valores de partição podem ser expressos em termos de Log P, que é o
coeficiente de partição de um composto entre octanol e uma fase aquosa.
 Massa molecular: É a massa da molécula medida em unidades de massa
atômica.

Uma absorção e permeabilidade adequadas são esperadas para moléculas

que apresentem características semelhantes em relação a esses aspectos.

9) Qual a importância da construção de mapas farmacofóricos no

processo de otimização de  moléculas?  
São importantes porque através desse mapeamento é possível planejar
moléculas mais eficazes, visto que a molécula é otimizada para reagir com o
sítio ativo da melhor forma possível. Essa representação gráfica permite
identificar o tipo de interação molecular (doadores de ligação de hidrogênio,
aceitadores de ligação de hidrogênio e interação lipofílica) naquela posição
específica, e, quando são produzidos derivados, são feitas modificações para
que aquelas interações estejam localizadas na mesma posição do composto
inicial. Além disso, pode-se fazer incrementos para melhorar ainda mais a
interação desses compostos.

10) Descreva as principais diferenças nos estudos de SAR, QSAR

e Modelagem molecular.
O Structure Activity Relationships (SAR), compreende o estudo das
relações estrutura-atividade de uma molécula e de seus análogos com o
intuito de determinar quais os grupos farmacofóricos são encarregados de
promover a atividade biológica da molécula. Sendo assim, os efeitos
biológicos de um novo composto químico podem ser previstos a partir da
sua estrutura molecular, utilizando dados de outros compostos
semelhantes. Isso acontece pelo fato que compostos semelhantes
apresentam  propriedades físicas e biológicas similares, coexistindo uma
relação entre as estruturas moleculares e a sua atividade biológica,
princípio esse denominado de Relação Estrutura-Atividade (SAR). Já o
método Quantitative structure–activity relationship (QSAR), estabelece uma
relação matemática (quantitativa) sob a forma de equação entre a atividade
biológica e os parâmetros físico-químicos mensuráveis, como exemplo a da
lipofilicidade, conformação e distribuição eletrônica, podendo medir ou
calcular estes parâmetros para um grupo de compostos e relacionar seus
valores à atividade biológica destes compostos através de equações
matemáticas usando-se métodos estatísticos. Sendo assim o SAR é um
método qualitativo, com capacidade de fornecer uma noção dos fatores
regendo a afinidade/atividade de moléculas, sendo considerado mais
simples do que o método QSAR por não possuir uma  série de moléculas e
por consequência, detém uma menor demanda por dados ao se comparar
com o Quantitative structure–activity relationship. O SAR tende a ser mais
ágil, já que o QSAR é submetido a procedimentos estatísticos mais
robustos para validação. Vale ressaltar que o QSAR é um modelo
preditivo,  fornecendo uma medida mensurável precisa da
afinidade/atividade de compostos. A modelagem molecular caracteriza-se
como uma ferramenta indispensável para o processo de descoberta de
novos fármacos, como também na otimização de um protótipo já existente
ou obtido pelo próprio estudo de modelagem molecular. A modelagem
molecular permite a visualização tridimensional (3D), analisando o potencial
de ligação do complexo fármaco-receptor e  avaliando o encaixe do
fármaco no sítio-ativo do receptor através do fornecimento de informações
sobre os requisitos estruturais essenciais que permitem essa interação de
encaixe, diferentemente dos métodos SAR e QSAR que buscam prever a
afinidade/atividade de compostos baseados só pela estrutura de ligante.
Além disso, a maioria dos programas de modelagem molecular são
capazes de desenhar a estrutura molecular e realizar cálculos de
otimização geométrica e estudos de análise conformacional. Este estudo de
análise conformacional permite determinar as conformações de mínima
energia, de modo que, estes indicam como os grupamentos funcionais
estão orientados. Desse modo, apresentam aspectos relevantes de como a
molécula pode interagir com um receptor específico, o que não é mostrado
pelos métodos de SAR e QSAR. 
 11)Diferencie os processos de desenvolvimento de fármacos
LBDD e SBDD.  
O LBDD: a estrutura da biomacromolécula alvo eleito e de seus homólogos
não são conhecidas, envolvendo estudos tendo como base as
características multifuncionais de ligantes e seus homólogos bioativos
conhecidos, sendo estabelecido por uma metodologia Structure Activity
Relationships (SAR) ou Quantitative structure–activity relationship (QSAR).
O SBDD: se tem conhecimento da estrutura 3D do receptor-alvo ou de um
homólogo. Como também, o conhecimento da estrutura da
biomacromolécula alvo ou de um homólogo deste, permite o planejamento
racional de fármacos, de modo em que, a partir do conhecimento do sítio
ativo pode-se planejar compostos complementares geometricamente,
estericamente e eletrostaticamente.

12)Faça textos descrevendo a forma de proceder um estudo LBDD e

outro SBDD.
 
 LBDD (Planejamento baseado na estrutura do ligante): você desenvolve
quando não há dados sobre a estrutura tridimensional do receptor alvo,
tampouco de homólogos seus. Logo, vamos nos basear na estrutura do
ligante e nessa circunstância geralmente fazemos uma relação estrutura-
atividade qualitativa (SAR/REA) ou relação estrutura-atividade quantitativa
(QSAR/REAQ) , que será então, empregada no planejamento de novos
compostos bioativos. Na prática de como proceder ao LBDD, existem
alguns cenários que você pode seguir.

·         Cenário 1: definição da doença que é o estudo da doença para qual você

quer produzir um fármaco e escolher um alvo , depois você gera uma
diversidade molecular, que é justamente os análogos que você produz do seu
composto protótipo, faz testes de validação do modelo e se tudo ocorrer bem
você vai para os ensaios pré-clínicos. Lembrando que dentro de cada fase
possui subfases.

Definir doença   Geração de diversidade molecular          Testes        Ensaios pré-

clínicos

                                                                                    

Definição da              Seleção de compostos            Ensaios         

Doença-alvo                    de referência             farmacológicos
 
Definição do              Construção de modelo                Validação dos
Receptor-alvo                SAR OU QSAR               modelos           SESIM
 

Compostos de            Planejamento e síntese         Identificação de

   Referência                         dos compostos           um candidato
 
 Quando a identificação de um candidato der errado, você vai ter que planejar a
síntese de novas moléculas.

·         Cenário 2:  nessa prática é quando você já possui um problema e já possui um

composto protótipo e esse já é um candidato a fármaco que você pode produzir
uma série derivada de seu candidato, planejar suas sínteses de seus
derivados,  constrói um modelo de QSAR e vai para os ensaios farmacológicos.
Se der positivo, você chegou em um candidato, se não volta para construir um
novo modelo.  No cenário 1, o processo é mais planejado do que o cenário 2.

    SBDD (Planejamento baseado na estrutura do receptor): para você desenvolver

essa metodologia você tem que ter o conhecimento tridimensional  da estrutura
do receptor alvo ou de um homólogo. A partir disso, você tem que identificar a
cavidade, que é um sítio ativo para interação daquele seu candidato a fármaco,
ou seja, a partir da cavidade de ligação podemos planejar compostos
complementares geometricamente, estericamente e eletrostaticamente. Na
prática, para proceder o SBDD sempre vai haver uma sequência a ser seguida.
Primeiramente, definição do problema, Geração de diversidade molecular,
Teste de validação dos modelos e ensaios pré-clínicos, mais nesse caso na
etapa de definição do problema, você terá que ter um conhecimento da
estrutura do receptor- alvo 3D e a partir daqui você vai poder ter auxílio de
ferramentas baseadas na estrutura do ligante para produzir um composto de
referência. Em seguida, faz o estudo de docking para ver se o composto tem
capacidade de se ancorar no sítio ativo caracterizando esse reconhecimento e
envia para os ensaios farmacológicos e valida. Se der tudo positivo, você
chega a um candidato e envia para os ensaios pré-clínicos, se não volta para o
planejamento e síntese dos compostos.