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ROTEIRO DE ESTUDOS (AL)

1- EXPLIQUE QUAL A RELAÇÃO ENTRE O PKA DO ANESTÉSICO LOCAL, O pH DO TECIDO QUE ESTÁ SENDO
ANESTESIADO E A INTENSIDADE DO EFEITO E A DURAÇÃO DA ANESTESIA.

O equilíbrio das formas básicas e catiônicas em que se apresentam os anestésicos locais está na dependência
da constante da dissociação (pKa) de cada anestésico e do pH do meio. O anestésico local difunde-se através dos
tecidos e coberturas neurais na forma lipossolúvel, não ionizada. Na ausência de barreiras à difusão, ou quando
em contato direto com o nervo, a forma catiônica é da maior importância para estabelecer o bloqueio da
condução.
O interior da fibra nervosa tem pH em tomo de 7, o que permite o aparecimento de uma quantidade maior
de forma catiônica; essa forma catiônica interagiria com receptores de carga negativa existentes na superfície
interna da membrana e bloquearia os canais que dão passagem ao Na+. Como resultado, a membrana ficaria
incapacitada de despolarizar-se, já que os movimentos iônicos (entrada de sódio) que geram e alimentam os
fenômenos elétricos estão comprometidos.
Por outro lado, há provas de que o anestésico local de forma neutra pode produzir bloqueio. A benzocaína,
por exemplo, que não tem amina terciária e é pouco carregada em pH 7, tem efeito bloqueador, independente do
pH do meio externo; além disso, a permeabilidade da membrana nervosa ao sódio pode ser inibida seletivamente
por alcoóis alifáticos e por formas neutras de barbitúricos. Independentemente do mecanismo de ação molecular
desses compostos neutros, fica a certeza de que as moléculas anestésicas, para serem ativas, não precisam estar
eletricamente carregadas. Existe um ponto pacífico: os anestésicos locais agem bloqueando o fluxo de sódio para
dentro da célula e impedindo o potencial de ação.
Esses fármacos ligam-se mais firmemente ao estado inativado do canal, mantendo-os nessa conformação, e,
desse modo, estabilizam a membrana. Logo, quanto maior o contingente de canais de sódio no estado inativado,
maior a intensidade do bloqueio. Quanto maior a frequência de estímulos em determinada fibra, um maior
número de canais se abre, se fecha e se inativa. Com a frequência de estímulos aumentada, eleva-se, então, o
número de canais inativados que possuem maior afinidade pelos anestésicos locais; esse fenômeno é denominado
bloqueio de frequência (uso dependente ou fásico). Esse conceito é útil para entendermos a instalação do
bloqueio e, também, para compreendermos a cardiotoxicidade dos anestésicos locais. Certos fatores como
hipoxia, ritmos rápidos e acidose, que despolarizam a membrana, determinam maior impregnação do miocárdio
por esses fármacos. Quando uma concentração adequada de anestésico local chega à fibra nervosa, ocorre o
bloqueio de condução; não tendo efeito significativo na permeabilidade que a membrana em repouso oferece aos
íons de sódio e de potássio, os anestésicos locais não alteram o potencial de repouso, produzindo um bloqueio do
tipo não despolarizante.
Com sua administração, observam-se:
I. redução na altura de potencial de ação;
2. retardo no desenvolvimento desse potencial;
3. diminuição da velocidade de ccondução do impulso;
4. aumento do período refratário.
Para um axônio ser bloqueado é preciso que determinada concentração do agente anestésico atue sobre
ele, reduzindo o seu potencial de ação em 50% do valor normal. Essa concentração é chamada de concentração
anestésica mínima (Cm), e deve ser atingida em I O minutos após a administração do anestésico.
Fatores que interferem na concentração anestésica mínima:
I. Tamanho da fibra: fibras nervosas poucas calibrosas são bloqueadas por concentração menores de
anestésicos (Cm baixa). As fibras A6 e C, que são mais delgadas e estão ligadas à condução da dor, são as primeiras
a serem bloqueadas. As fibras Aa e Ap. ligadas à condução de impulsos motores e de sensibilidade tátil e
proprioceptiva, só mais tarde apresentam evidências de bloqueio. O fato de umas fibras estarem bloqueadas
enquanto outras ainda conduzem estímulos constitui o que se chama "bloqueio diferencial". A ordem de
desaparecimento das sensações após bloqueio pode sofrer alguma variação, mas, em geral, obedece a esta
cronologia: primeiro, abolição da dor, calor e frio; depois, a abolição da sensibilidade tátil, seguida da abolição da
sensação proprioceptiva e depressão profunda; finalmente, há o desaparecimento da atividade motora. Se a
concentração anestésica não for suficiente, algumas sensações podem ser abolidas sem que outras o sejam.
Assim, concentrações baixas podem abolir a dor sem interferir na atividade motora: haverá analgesia, mas os
movimentos são conservados na área anestesiada. O bloqueio diferencial é mais fácil de ser observado no período
de recuperação, quando as diversas funções começam a se restabelecer, na ordem inversa do seu
desaparecimento.
2. Tipo de anestésico: a concentração anestésica mínima varia de um anestésico para outro. No Quadro
48.1 estão as concentrações de diversos agentes, necessárias para reduzir em 50% o potencial de ação do nervo
ciático da rã. Estudos em animais mostram que em concentrações equipotentes o grau de bloqueio motor da
ropivacaína é menos pronunciado que o da bupivacaína, porém a ropivacaína tem maior potência em bloquear as
fibras A5 e C. Essas características, se confirmadas, tornar-se-ão valiosas em pacientes obstétricas.
3. pH: a concentração anestésica mínima sofre variações com o pH. Como já foi referido, em nervos com
os revestimentos fibrosos intatos, os anestésicos locais são mais eficazes em pH alcalino (predomínio da forma
básica); se o nervo for desprovido de seus revestimentos, a eficácia anestésica será maior em pH ácido
(predomínio da forma catiônica).
4. Hiponatremia: quanto menor o teor de sódio que banha o nervo, maior a potência do anestésico local
(menor Cm). A própria hiponatremia pode produzir bloqueio semelhante ao produzido pelos anestésicos locais. As
preparações comerciais de anestésicos locais de mais alta concentração possuem baixo teor de sódio, o que
contribui para aumentar sua potência.
5. Mielina: os nervos mielinizados têm condução saltatória, isto é, o impulso elétrico pula de um nódulo
de Ranvier para outro, sem que se despolarize a porção da membrana recoberta por mielina. Campos elétricos
poderosos podem dar origem a uma condução saltatória que não se faz necessariamente de um nódulo para o
nódulo vizinho, podendo, ao contrário, saltar um ou até dois nódulos. Para se obter com segurança o bloqueio em
um nervo mielinizado, a Cm do anestésico local deve estar presente numa extensão que inclua três nódulos. Como
a distância intermodal varia de 0,5 a 2 mm, é aconselhável que o anestésico seja exposto numa extensão de 6 mm
ou, para maior segurança, de 10 mm.

2- CITE 3 AL AMINOÉSTER E 3 AL AMINOAMIDAS RELACIONANDO SUA METABOLIZAÇÃO COM REAÇÕES


ALÉRGICAS.

As manifestações alérgicas ligadas ao uso de anestésicos locais são raras e restringem-se aos agentes do grupo
éster, não havendo relato desses problemas com agentes do grupo amida. Por medida de segurança, aconselha-se
não usar anestésico local do grupo éster em pacientes com história de alergia a um agente do mesmo grupo,
devido ao risco de sensibilidade cruzada. Se um paciente sofre manifestações alérgicas à procaína, por exemplo,
deve-se evitar o emprego de tetracaína nesse paciente. As manifestações alérgicas mais frequentes incluem
edema, rinite e broncoespasmo. Muitos dos fenômenos atribuídos a alergia ou sensibilidade são decorrentes de
níveis sanguíneos elevados do agente administrado. Situações dramáticas, como colapso cardiovascular e parada
cardíaca, não devem ser relacionadas, prima facie, com reações anafiláticas, porque a maior probabilidade é de
que estejam ligadas a níveis sanguíneos tóxicos. Uma substância (metilparabeno), incluída como preservativo em
muitas soluções de anestésicos locais, tem sido responsabilizada pelo desencadeamento de fenômenos de
hipersensibilidade. Como o metilparabeno é derivado do ácido para-aminobenzoico, é possível que ocorra
sensibilidade cruzada com a procaína. Os fenômenos alérgicos que ocorrem com anestésicos do grupo éster não
resultam da~ drogas originais, e são atribuídos ao ácido para-aminobenzoico, metabólito comum à procaína, à
clorprocaína e
à tetracaína.
3- QUAL A FUNÇÃO DA ASSOCIAÇÃO DO AL COM:
a) GLICOSE; glicose é adicionada à bupivacaína para aumentar a baricidade da solução, tornando-a hiperbárica em
relação ao líquor, o que permite maior controle da dispersão intratecal do anestésico.
b) BICARBONATO DE SÓDIO; O bicarbonato adicionado aos anestésicos locais aumenta o pH do meio e,
consequentemente, haverá maior proporção da droga na forma não-ionizada, o que aumenta a velocidade de
ação da anestesia (redução da latência). Porém, a adição de concentrações excessivas de bicarbonato à solução
pode levar à precipitação do anestésico local, porque a forma não-ionizada do AL é menos solúvel em água que o
sal de hidrocloreto.
c) ADRENALINA: A adrenalina atua como um vasoconstritor, minimizando o efeito vasodilatador de alguns
anestésicos locais (como a lidocaína), por isso reduz a taxa de absorção da droga para a circulação sistêmica,
aumentando o efeito local. Através da vasoconstrição local, a adrenalina também reduz a perda sanguínea em
casos de trauma.

4- EXPLIQUE DETALHADAMENTE A AÇÃO FARMACOLÓGICA DO AL NO NERVO NOCICEPTIVO.

Os anestésicos locais bloqueiam a ação de canais iônicos na membrana celular neuronal, impedindo a
neurotransmissão do potencial de ação. A forma ionizada do anestésico local liga-se de modo específico aos canais de sódio,
inativando-os e impedindo a propagação da despolarização celular. Porém, a ligação específica ocorre no meio intracelular,
por isso é necessário que o anestésico local em sua forma molecular ultrapasse a membrana plasmática para então bloquear
os canais de sódio. É provável que exista um segundo mecanismo de ação dos AL, que envolve a inativação dos canais de
sódio pela incorporação de moléculas de AL na membrana plasmática (teoria da expansão da membrana plasmática). Esse
segundo mecanismo de ação seria gerado pela forma não ionizada dos anestésicos locais, atuando de fora para dentro. As
fibras nervosas possuem sensibilidades diferentes aos anestésicos locais, sendo as fibras pequenas mais sensíveis que as
grandes, e as fibras mielinizadas são bloqueadas mais rapidamente que as não mielinizadas de mesmo diâmetro. O bloqueio
das fibras nervosas ocorre gradualmente, iniciado com a perda de sensibilidade à dor, à temperatura, ao toque, à
propriocepção e finalmente perda do tônus músculo esquelético. Por essa razão os indivíduos podem ainda sentir o toque no
momento em que a dor já está ausente após aplicação do anestésico local.

5- CITE ALGUNS SINAIS DE INTOXICAÇÃO COM OS AL.

As concentrações tóxicas do fármaco no sangue podem ser devidas a injeções repetidas ou ser resultado
de uma injeção IV única e inadvertida. A aspiração antes de cada injeção é fundamental. Os sinais, os sintomas e o
tempo da toxicidade sistêmica dos anestésicos locais são imprevisíveis. Deve-se considerar o diagnóstico em
qualquer paciente com alteração do estado mental ou instabilidade cardíaca após a injeção do anestésico local. Os
sintomas do SNC (seja excitação ou depressão) podem ser aparentes, mas também podem ser sutis, não
específicos ou ausentes. O tratamento da toxicidade sistêmica dos anestésicos locais inclui a manutenção da via
aérea, o apoio à respiração e à circulação, o controle de convulsões e, se necessário, a ressuscitação
cardiopulmonar. A infusão de emulsão lipídica a 20% (tratamento de resgate lipídico) é um recurso valioso. Dentre
os sinais clínicos de intoxicação estão o formigamento de lábios e língua, zumbidos, distúrbios visuais, convulsões, depressão
cardiovascular, inconsciência, coma e parada cardio respiratória. Por ser um depressor da membrana celular, devemos estar
atentos para certas reações aparentemente excitatórias que o paciente intoxicado pode apresentar, e lembrar que estes
fenômenos “excitatórios” sempre são resultado de depressão do sistema nervoso central (SNC), e não devem ser utilizados
outros agentes depressores no seu tratamento. A toxicidade cardíaca se dá em doses maiores que as que causam efeito
tóxico no sistema nervoso central(SNC), gerando diminuição da força contrátil e depressão da condução do estímulo no
coração. Os canais rápidos de sódio são bloqueados, afetando a despolarização do miocárdio, diminuindo a velocidade de
condução.

INTOXICAÇÃO POR ANESTÉSICOS LOCAIS


A rápida elevação da concentração plasmática é um dos principais fatores envolvidos na intoxicação. A
concentração plasmática do anestésico local está diretamente ligada à dose administrada, além de relações com
absorção sistêmica, local da injeção, distribuição tecidual, eliminação da droga e adição ou não de agentes
vasoativos. A vascularização do tecido anestesiado influencia a absorção do AL e é maior em ordem decrescente
nos bloqueios de nervo intercostal, bloqueios caudal e peridural, bloqueio de plexo braquial, femoral e ciático.
Níveis elevados podem produzir efeitos indesejados em sistemas elétricos sensíveis, dos quais os mais
importantes são o sistema nervoso central e o cardiovascular. A relação é linear entre a absorção sistêmica e o
nível plasmático e independe da concentração da droga ou da velocidade da injeção.Alguns fatores ligados à droga
interferem diretamente na intoxicação por AL, como lipossolubilidade, potência e ligação proteica. Agentes mais
potentes e mais lipossolúveis (bupivacaína, levobupivacaína, ropivacaína) têm aumentada toxicidade
cardiovascular, assim como neurológica, sendo a bupivacaína o mais cardiotóxico, cuja dose tóxica leva ao
repentino colapso cardiovascular com arritmias cardíacas e resistência à ressuscitação.Alguns fatores podem
piorar a cardiotoxicidade dos ALs: fatores ligados ao paciente, como a idade, principalmente nos seus extremos;
gestantes são mais susceptíveis à intoxicação por AL pela baixa proteinemia, com consequente aumento da fração
livre da droga no plasma; deficiência de pseudocolinesterase; disfunção hepática; insuficiência renal; insuficiência
cardíaca; uso de medicações cardiodepressoras e antiarrítmicos, como digitálicos, beta-bloqueadores,
bloqueadores dos canais de cálcio, mexiletina e amiodarona; uso de bloqueadores de H1 que competem pelo
mesmo sítio de ligação dos ALs no fígado para sua metabolização. O uso de benzodiazepínicos e anticonvulsivantes
pode retardar, mascarar ou eliminar os sintomas iniciais da intoxicação por AL, aumentando o limiar convulsivo. O
cloranfenicol, meperidina e a prometazina podem potencializar o efeito dos ALs por um mecanismo desconhecido.
Outros fatores que podem interferir são o local de administração e velocidade de administração, febre,
hidratação, instabilidade hemodinâmica, choque, tireotoxicose e anemia grave.

TOXICIDADE NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL


Os ALs cruzam a barreira hematoencefálica, levando a alterações precoces que podem se manifestar como
sintomas gustativos, auditivos, visuais, queda do nível de consciência, convulsões e coma, seguidos de sintomas
cardiovasculares que podem ir de arritmias cardíacas a colapso cardiovascular e, eventualmente, morte.
Historicamente, anestésicos locais têm sido usados para tratar status epilepticus por causa do seu efeito
concentração dependente nas convulsões. Em baixos níveis sanguíneos, ALs diminuem o fluxo sanguíneo cerebral,
o metabolismo e a atividade elétrica, sendo potentes anticonvulsivantes. Ao contrário, em altos níveis, atuam
como pró-convulsivantes, usualmente levando a convulsões generalizadas. Se o nível sérico da droga continua a
aumentar, ambas as vias do SNC são bloqueadas, tanto a excitatória quanto a inibitória, resultando em
generalizada depressão do SNC.Portanto, baixas doses podem produzir depressão do SNC e doses mais altas
podem resultar em excitação do SNC e convulsões. O efeito estimulatório é o resultado de mais sensibilidade dos
neurônios inibidores corticais aos bloqueadores de impulso, causando depressão dos centros inibitórios cerebrais.
Essa estimulação pode causar as convulsões tônico-clônicas. Um sistema circulatório hiperdinâmico pode
aumentar os efeitos tóxicos dos ALs ao causar aumento do fluxo sanguíneo e distribuição ao cérebro e diminuir
sua depuração devido à distribuição para regioes longe do fígado. Assim, por exemplo, as convulsões aumentam a
frequência cardíaca, a pressão arterial e o débito cardíaco e diminuem a depuração corpórea total. A medida que
os níveis plasmáticos vao aumentando, os centros cognitivos e do raciocínio são deprimidos. Nesse momento,
podem ocorrer tontura, zumbido, entorpecimento da língua, dormência perioral e gosto metálico - que não é
inteiramente uma manifestação central, mas pode representar o efeito direto do anestésico local sobre o tecido
altamente vascularizado da cavidade oral. Se a quantidade de anestésico local aumentar mais, podem surgir as
convulsões, a inconsciência, o coma, a parada respiratória e, finalmente, a depressão cardiovascular. As
convulsões são tipicamente de duração curta e autolimitadas. Entretanto, a parada respiratória é comum por
causa da depressão do centro respiratório que acompanha a convulsão e a falta de drive respiratório. A progressão
do quadro com hipóxia, cianose e parada cardíaca é facilitada pela combinação deletéria de consumo aumentado
de oxigênio, causado pelos movimentos convulsivos, e diminuição da oferta (depressão respiratória).

TOXICIDADE NO SISTEMA CARDIOVASCULAR (SCV)


Anestésicos locais produzem depressão direta do miocárdio, retardam a condução do impulso elétrico pelo
nó átrio-ventricular (AV) e prolongam o período refratário. Uma dose de 5 mcg/mL de sangue de lidocaína é capaz
de produzir depressão miocárdica. A cardiotoxicidade da bupivacaína é aumentada em modelos animais pela
presença de hipóxia ou acidose. A biossíntese de proteínas é um processo que consome ATP e muito sensível à
hipóxia. Depressão miocárdica induzida por altas concentrações de bupivacaína pode, em parte, ser explicada pelo
prejuízo do metabolismo da energia celular. Se aumentarmos a concentração a partir desse nível, podem surgir
bradicardia, inotropismo negativo, vasodilatação periférica progredindo para fibrilação e assistolia, esta última
podendo ser difícil de ser revertida.A neurotoxicidade dos ALs podem produzir aumento do tônus simpático sobre
o coração, o que poderia ser a principal causa de arritmias cardíacas.Uma desordem importante causada pela
administração de grandes quantidades de prilocaína e/ou lidocaína é a meta-hemoglobinemia, caracterizada pela
conversão da hemoglobina em meta-hemoglobina em grande quantidade. A meta-hemoglobina é incapaz de se
ligar ao oxigênio e transportá-lo aos tecidos, promovendo anemia funcional e hipóxia tecidual. Em geral, doses
acima de 600 mg de prilocaína são necessárias para o desenvolvimento de meta-hemoglobinemia clinicamente
significativa em pacientes adultos sem doenças prévias. O metabolismo hepático da prilocaína resulta na formação
de ortotoluidina, que é a responsável pela oxidação da hemoglobina para meta-hemoglobina. A meta-
hemoglobinemia associada ao uso de prilocaína é espontaneamente reversível na maioria dos casos, entretanto,
nos casos mais graves ocorre cianose, que não responde bem ao oxigênio. Nestes casos, a terapia de escolha é a
administração endovenosa de azul de metileno, na esperança de deslocar a ortotoluidina da molécula de
hemoglobina.A condição ganha importância com o uso de EMLA em pediatria. A mistura, que traz a prilocaína em
sua fórmula, pode causar meta-hemoglobinemia, caso não se respeitem as doses recomendadas.

6- FALE SOBRE AS DIFERENTES SENSIBILIDADES DAS FIBRAS NERVOSAS A AÇÃO DOS AL.

Os ALs atuam na membrana celular ligando-se reversivelmente a um receptor específico no poro dos canais de
sódio (Na+) dos nervos. 1 O processo de condução de fenômenos excitatórios através do nervo é resultado de
fenômenos eletroquímicos. A condutibilidade se dá através de uma diferença de potencial da membrana, que tem
seu interior mais negativo que o exterior, estabelecido principalmente pela bomba de sódio e potássio,
transportando sódio para o meio extracelular e potássio para o meio intracelular. 2 AL impedem a geração e
condução de impulsos nervosos ao interferir na permeabilidade da membrana ao sódio, bloqueando esses canais
e impedindo a condução de estímulo na fibra nervosa.1 A gradação de bloqueio nervoso é afetada pelo diâmetro
do nervo. Quanto maior o diâmetro da fibra nervosa, maiores as concentrações de fármaco para atingir um
bloqueio eficiente. 3

O primeiro passo na sequência dos eventos que originam o fenômeno doloroso é a transformação dos
estímulos agressivos em potenciais de ação que, das fibras nervosas periféricas, são transferidos para o sistema
nervoso central.
Os receptores específicos para a dor estão localizados nas terminações de fibras nervosas Ad e C e,
quando ativados, sofrem alterações na sua membrana, permitindo a deflagração de potenciais de ação.
As terminações nervosas das fibras nociceptivas Ad e C (nociceptores) são capazes de traduzir um
estímulo agressivo de natureza térmica, química ou mecânica, em estímulo elétrico que será transmitido até o
sistema nervoso central e interpretado no córtex cerebral como dor. As fibras Ad são mielinizadas e as fibras C não
são mielinizadas e possuem a capacidade de transmitir estímulos dolorosos em diferentes velocidades. As fibras
Ad, em função da presença da bainha de mielina, transmitem o estímulo doloroso de forma rápida, enquanto as
fibras C são responsáveis pela transmissão lenta da dor. Ambas são classificadas em subtipos Ad1, Ad2, C1 e C2. O
tipo de fibra nociceptiva parece estar envolvido com alterações periféricas distintas nas diversas síndromes
dolorosas, e poderá, no futuro, contribuir para o tratamento mais eficaz da dor.
 Os nociceptores, então, são sensibilizados pela ação de substâncias químicas, denominadas algiogênicas,
presentes no ambiente tissular: acetilcolina, bradicinina, histamina, serotonina, leucotrieno, substância P, fator de
ativação plaquetário, radicais ácidos, íons potássio, prostaglandinas, tromboxana, interleucinas, fator de necrose
tumoral (TNFa), fator de crescimento nervoso (NGF) e monofosfato cíclico de adenosina (AMPc).
Quando o estímulo provoca a lesão tecidual, há o desencadeamento de processo inflamatório seguido de
reparação. As células lesadas liberam enzimas de seu interior, que no ambiente extracelular degradam ácidos
graxos de cadeia longa e atuam sobre os cininogênios, dando origem à formação de cininas. As cininas são
pequenos polipeptídeos da a2-calicreína presente no plasma ou nos líquidos orgânicos. A calicreína é uma enzima
proteolítica que é ativada pela inflamação e outros efeitos químicos ou físicos sobre o sangue ou os tecidos. Ao ser
ativada, a calicreína atua imediatamente sobre a a 2-globulina, liberando a cinina denominada calidina, que é,
assim, convertida em bradicinina por enzimas teciduais. Uma vez formada, a bradicinina provoca intensa dilatação
arteriolar e aumento da permeabilidade capilar, contribuindo para a propagação da reação inflamatória.
Também, a ação da fosfolipase A na membrana celular provoca a liberação de ácido araquidônico. Este é
metabolizado por três sistemas enzimáticos principais: a cicloxigenase, de cuja atuação obtêm-se as
prostaglandinas, os tromboxanos e as prostaciclinas; a lipoxigenase, que provoca a produção de leucotrienos e
lipoxinas; e o citocromo P-450, que origina os denominados produtos da via da epoxigenase. Essas substâncias,
sobretudo as prostaglandinas E2 (PGE2), promovem diminuição do limiar de excitabilidade dos nociceptores.
Do mesmo modo, células inflamatórias, macrófagos e leucócitos liberam citocinas que vão contribuir para
a migração de novas células para o local da lesão. Há produção e liberação de interleucina-1 e 6, fator de necrose
tumoral, selectina, fatores quimiotáticos, óxido nítrico e substâncias oxidantes. Novos receptores, então, são
recrutados e passam a fazer parte do processo inflamatório. A substância P e a neurocinina A produzem
vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular, contribuindo também para a manutenção do processo
inflamatório.
A bradicinina, a prostaglandina E2, o fator de crescimento nervoso (NGF) e as interleucinas, contudo,
parecem exercer papel fundamental na nocicepção periférica. A prostaglandina e a bradicinina causam alterações
em receptores específicos (TRPV1) acoplados a canais iônicos ligante-dependente via ativação do AMPc, e das
proteínas cinases A (PKA) e C (PKC), reduzindo o tempo pós-hiperpolarização da membrana neural, causando
redução do limiar para disparo da fibra nervosa.
As neurotrofinas aumentam a síntese, o transporte axonal anterógrado e quantidade de SP e CGRP nas
fibras C tipo 1 e reduzem a atividade do ácido gama-aminobutírico (GABA), tanto nas terminações nervosas
periféricas quanto nas centrais. Ao lado disso, provocam mudanças nos receptores vanilóides (VR1) de fibras
Ad acoplados a canais iônicos ligante-dependente e acionam as proteínas cinases ativadas por mitógenos (MAPK)
que podem fosforilar o AMPc e iniciar a transcrição genética responsável por alterações fenotípicas, as quais
contribuem para a amplificação da eficácia sináptica.
A persistência da agressão causa modificações no sistema nervoso periférico e sensibilização de fibras
nervosas, com conseqüente hiperalgesia e aumento dos níveis de AMPc e cálcio nos nociceptores. Esse fenômeno
ocorre por ação dos mediadores inflamatórios e conseqüente atividade espontânea dos neurônios, aumento da
resposta a estímulos supraliminares e diminuição do limiar de ativação dos nociceptores. Um tipo particular de
nociceptor é referido como nociceptor silente, o qual é ativado após inflamação ou depois de ter ocorrido lesão
tissular. As estimativas são de que 40% das fibras C e 30% das fibras Ad contribuem com nociceptores silentes.
Após a liberação dos produtos químicos da lesão, esses receptores previamente silenciosos são ativados por
estímulos térmicos e mecânicos e desenvolvem descargas espontâneas, tornando-se capazes de responder de
maneira intensa a estímulos nociceptivos e não-nociceptivos.

BONS ESTUDOS!!!

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