Terapia Antimicrobiana c 1\1) Í rr (J I.

, f)
I :J

Dois anos constituem um longo período para se estar grávida - principalmente

quando os órgãos reprodutores permitem que a água do mar esteja em contato com
eles. A infecção pelos inúmeros micróbios que penetram pelos ovidutos, que se as-
semelham ao útero, da fêmea do tubarão (Squalus acanthias) pareceria um fim pro-
vável para a mãe e/ou para a maioria de seus sete "filhotes". Entretanto, os tubarões
não contraem infecções. O segredo de sua resistência está em um antibiótico de amplo
espectro denominado esqualamina, que está presente em todos os seus tecidos. Ele
ataca as membranas celulares dos micróbios, originando orifícios. A esqualarnina
foi sintetizada em laboratório e está sendo investigada para possível uso em seres
humanos.

Conhecimentos Indispensáveis Perguntas que Vamos Explorar

A Que termos são usados para discutir
bactericida versus bacteriostático (Capítulo 12) quimioterapia e antibióticos e o que eles
inibição competitiva (Capítulo 6) significam?
pressão osmótica (Capítulo 4) B Como se desenvolveram os agentes
síntese de ácido nucléico (Capítulo 2) quimioterápicos?
plasmidios de resistência (Capítulo 8) C De que maneira as expressões toxicidade
seletiva, espectro de atividade e mecanismos
de ação se aplicam aos agentes
antimicrobianos?
D Que tipos de efeitos colaterais estão
nquanto você jaz em um leito de hospital, sofrendo de alguma doença infeccio-
E sa, como é confortador saber-se capaz de se restabelecer, ingerir algumas cáp-
sulas e ter esperanças de se recuperar em breve! Mas as pessoas nem sempre pude-
associados aos agentes antimicrobianos?
E O que significa resistência antibiótica e como
ram fazer isto. No decorrer dos anos, pais ansiosos viram seus filhos morreremde os microrganismos a adquirem?
febres, diarréias, ferimentos infectados e de outras doenças. Cidades inteiras foram F Como são determinadas as sensibilidades dos
devastadas pela peste. Em meados do século XIV, mais de um quarto da população micróbios aos agentes quimioterápicos?
da Europa morreu de Peste Negra (peste bubônica) em apenas alguns anos. Mais G Quais são as características de um agente
pessoas morreram de infecção em períodos de guerra do que por meio de espadas antimicrobiano ideal?
ou balas. Até época relativamente recente, as únicas defesas contra as doenças in-
fecciosas eram tratamentos com chás de ervas e cataplasmas (embebição) ou a fuga
H Quais são as propriedades, usos e efeitos
da área onde a doença estava grassando. Armas modernas e eficientes contra os
colaterais dos agentes antimicrobianos?
micróbios - antibióticos e sulfas - não estavam disponíveis até o século XX. I Quais são as propriedades, usos e efeitos
Faça um retrospecto de sua vida. Houve ocasiões em que você poderia ter morrido colaterais dos agentes antifúngicos, antivirais,
se não houvesse medicamentos antimicrobianos? Com que idade você poderia ter antiprotozoários e anti-helmínticos?
morrido? Qual dos membros de sua farm1ia poderia não estar vivo agora? Felizmente, J Como surgem as infecções hospitalares
vivemos em tempos melhores no que se refere a doenças e mortes causadas por orga- resistentes às drogas e comoelas podem ser
nismos infecciosos. Nos Estados Unidos, a expectativa de vida de uma criança nascida tratadas e evitadas?
em 1850 era de menos de 40 anosrem 1900, de cerca de 50 anos; e, em 1990, de mais
de 70 anos. As doenças infecciosas ceifaram vidas de cerca de 1 em cada 100 residen-
tes dos Estados Unidos, anualmente, até 1900, mas apenas cerca de 1 em cada 300 em
1990. Embora os agentes antirnicrobianos ainda não salvem todos os pacientes, eles
diminuíram drasticamente a taxa de mortalidade por doenças infecciosas. Contudo, pode
voltar um período de mais doenças infecciosas, se os pacientes e a comunidade médica
não conseguirem manter a eficácia dos agentes antirnicrobianos. À medida que um
número maior de patógenos desenvolve resistência às drogas antirnicrobianas disponí-
veis, nossa capacidade de lutar contra as doenças infecciosas diminui.

Quimioterapia Antimicrobiana
o termo quimioterapia foi criado pelo médico e pesquisador
alemão Paul Ehrlich para descrever o uso de substâncias quími-
cas para matar organismos patogênicos sem prejudicar o hospe-
deiro. Atualmente, a quimioterapia se refere ao uso de substân-
cias químicas para tratar vários aspectos de doenças - aspirina
para dores de cabeça e inflamação, drogas para regular a função
do coração e agentes para livrar o corpo de células malignas. Com
esta ampla e moderna definição de quimioterapia, descrevemos
como agente quimioterápico qualquer substância química usada
na prática médica. Tais agentes são também referidos como dro-
gas.
Em microbiologia, nós nos dedicamos ao estudo dos agentes
antimicrobianos, um grupo especial de agentes quimioterápi-
cos usados para tratar doenças causadas por micróbios. Assim,
em termos modernos, um agente antimicrobiano é sinônimo de
agente quimioterápico, como Ehrlich originalmente o definiu.
Neste capítulo, levaremos em consideração uma variedade de
agentes antimicrobianos e alguns usados para tratar infecções por
helmintos.
Antibiose significa literalmente "contra a vida". Na década
de 1940, Selman Waksman, o descobridor da estreptomicina,
definiu um antibiótico como "uma substância química produzi-
da por microrganismos que tem a capacidade de inibir o cresci-
mento de bactérias, e mesmo de destruir bactérias e outros mi-
crorganismos em solução diluída". Contrariamente, os agentes
sintetizados em laboratório são denominados drogas sintéticas.
Alguns agentes antimicrobianos são sintetizados modificando-
se, por meio químico, uma substância de um microrganismo.
Mais freqüentemente, um precursor sintético diferente do natu-
ral é fornecido a um microrganismo, que então completa a sín-
tese do antibiótico. Os agentes antimicrobianos fabricados par-
cialmente por síntese em laboratório e parcialmente por micror-
ganismos são denominados drogas semi-sintéticas.
História da Quimioterapia
No decorrer da história, os homens sempre tentaram aliviar o
sofrimento com o tratamento da doença - freqüentemente in-
gerindo misturas de substâncias vegetais. Embora os antigos
egípcios usassem o bolor do pão para tratar ferimentos, eles não
tinham conhecimento algum dos antibióticos que o fungo con-
tinha. Pedaços de casca do salgueiro, que agora sabe-se que con-
têm um composto intimamente relacionado à aspirina, foram
usados para aliviar a dor. Partes da planta dedaleira foram usa-
das para tratar doenças cardíacas durante o século XVI, embora
o princípio ativo, a digitalis, não tivesse sido identificado. De
modo semelhante, extratos contendo quinina provenientes da
chinchona eram usados para tratar a malária.
Apesar de sua reputação pelo uso de rituais irrelevantes para
a cura de doenças, os curandeiros tradicionais das sociedades
primitivas, especialmente nos trópicos, são grandes conhecedo-
res das propriedades medicinais das plantas. Seus conhecimen-
tos têm sido transmitidos de geração a geração. Pelo fato de es-
tes curandeiros estarem desaparecendo, empresas farmacêuticas
estão tentando aprender com eles, fazem registros escritos de seus
tratamentos e estão testando também as plantas que eles usam.
Na civilização ocidental, a primeira tentativa sistemática para
descobrir substâncias químicas específicas para tratar doenças
infecciosas foi feita por Paul Ehrlich. '- (Cap. 1) Embora a des-
coberta do Salvarsan, em 1910, para o tratamento da sífilis, te-
'1'llllAl'IA AN'I'UIICIlOlUANA
Quando os Médicos Aprenderam a Curar
"A explicação era o verdadeiro objetivo da medicina. O que o
doente e sua farru1ia mais queriam era saber o nome da
doença, e então, se possível, o que a tinha causado, e,
finalmente, o mais importante de tudo, o que possivelmente
iria acontecer. (...) Gradualmente, percebemos que nós não
sabíamos muito sobre o que era realmente útil, que nada
podíamos fazer para alterar o curso da grande maioria das
doenças as quais estávamos tão ocupados analisando. (...) E
então surgiu a notícia explosiva da sulfanilamida, e o início da
verdadeira revolução na medicina. Lembro atônito quando os
primeiros casos de septicemia por pneumococos e
estreptococos foram tratados em Boston em 1937. O
acontecimento estava quase além da imaginação. Ali estavam
pacientes moribundos, que certamente teriam morri do sem
tratamento, melhorando a sua aparência em uma questão de
horas após Ihes ter sido administrado o medicamento e se
sentindo inteiramente bem já no dia seguinte."
- Lewis Thomas, 1983
nha sido de grande importância terapêutica, foram ainda mais im-
portantes os conceitos que ele desenvolveu para a nova ciência
da quirnioterapia. Ehrlich estava interessado nos mecanismos pe-
los quais as substâncias químicas se ligam aos microrganismos
e aos tecidos animais. Seus estudos sobre as substâncias quími-
cas que se ligam aos tecidos levaram aos corantes histológicos
que ainda hoje são usados.
Os progressos seguintes em quimioterapia foram o desenvol-
vimento quase concorrente das sulfas e dos antibióticos. Em
1935, Gerhard Domagk descobriu que o prontosil, um corante
vermelho, inibe o crescimento de muitas bactérias Gram-positi-
vaso No ano seguinte, Ernest Fourneau descobriu que a ativida-
de antimicrobiana se devia à fração sulfanilamida da molécula
do prontosil. Estas descobertas estimularam o desenvolvimento
de um grupo de substâncias denominadas sulfonamidas ou sul-
fas. À medida que o número de sulfas cresceu, tomou-se possí-
vel usá-Ias para atacar diretamente uma grande variedade de
patógenos.Contudo, a utilidade das sulfas é limitada. Elas não
atacam todos os patógenos, e, às vezes, causam lesões renais e
alergias. Mas elas salvaram muitas vidas e continuam a fazê-lo
ainda hoje.
Alexander Fleming percebeu que a capacidade do bolor Pe-
nicillium de inibir o crescimento de microrganismos deveria ser
explorada. Esta idéia o levou a identificar o agente inibidor que
ele chamou de penicilina. Em 1928, Fleming já havia observa-
do muitas vezes a contaminação de suas culturas bacterianas com
esse fungo, como o tinham feito muitos outros microbiologis-
tas. Contudo, em vez de reclamar a respeito de outra cultura
contaminada e de jogá-Ia fora, Fleming percebeu o tremendo
potencial deste achado acidental. Se somente a substância (pe-
nicilina) pudesse ser extraída e coletada em grandes quantida-
des, ela poderia ser usada no combate à infecção.
A idéia de Fleming não teve sucesso até o início de 1940,
quando Ernest Chain e Howard Florey finalmente isolaram a
penicilina e trabalharam com outros pesquisadores para desen-
volver métodos de produção em massa. Esta produção em mas-
sa ocorreu durante a Segunda Guerra Mundial e salvou a vida de
muitas pessoas cujos ferimentos foram infectados. Entretanto, os
suprimentos da droga eram limitados, e só foi posta à disposi-
ção dos civis após a guerra. No período pós-guerra, a pesquisa
_ 'l'IlllAl1lA AN'I'nm;UOIUANA
continuou rapidamente e novos antibióticos foram descobertos
um após o outro.
A introdução da penicilina e das sulfonamidas na década de
1930 pode ser considerada como o marco do início da medicina
moderna. Como o escritor médico Lewis Thomas disse: "Os
médicos podiam agora curar as doenças, e isto era espantoso,
principalmente para os próprios médicos."
Propriedades Gerais dos Agentes
Antimicrobianos
Os agentes antimicrobianos compartilham determinadas propri-
edades comuns. Podemos aprender muito quanto ao modo de
funcionamento destes agentes e por que eles às vezes não funci-
onam, considerando propriedades tais como a toxicidade seleti-
va, o espectro de atividade, o mecanismo de ação, os efeitos
colaterais e a resistência dos microrganismos a eles.
Toxicidade Seletiva
Algumas substâncias químicas com propriedades antimicrobia-
nas são tóxicas demais para serem ministradas internamente,
sendo usadas apenas em aplicação tópica - aplicação na super-
fície da pele. Para uso interno, uma droga antimicrobiana deve
ter toxicidade seletiva - quer dizer, deve causar danos aos
micróbios sem causar dano significativo ao hospedeiro. Algu-
mas drogas, tais como a penicilina, têm um amplo alcance entre
o nível de dosagem tóxica, que causa danos ao hospedeiro, e o
nível de dosagem terapêutica, que elimina com sucesso o or-
ganismo patogênico, se o nível for mantido por um certo perío-
do de tempo. A relação entre a toxicidade de um agente ao cor-
po e sua toxicidade a um agente infeccioso é expressa em ter-
mos de seu índice quimioterápico. Para um determinado agente,
o índice quimioterápico é definido como sendo a dose máxima
tolerável por quilo de peso do corpo dividida pela dose mínima,
por quilo de peso do corpo, que vai curar a doença. Deste modo,
um agente com um índice quimioterápico 8 seria mais eficiente
Bactérias
Micobactérias
Gram-negativas
Tobramicina
. I_I
Estreptomicina
.
Sulfonamidas
Cefalos orinas
. ,
Isoniazida Polimixinas
»> Fig. 13.1 Espectro de atividade dos antibióticos. Drogas de amplo espectro, tais como as tetraciclinas, afetam uma variedade de organismos
diferentes. As drogas de estreito espectro, tais como a isoniazida, afetam somente poucos tipos específicos de microrganismos.
e menos tóxico ao paciente do que um outro agente com o índi-
ce quimioterápico 1.
Para drogas que contenham arsênico, mercúrio e antimônio,
a dosagem deve ser calculada de maneira muito precisa, porque
estas substâncias são altamente tóxicas aos hospedeiros huma-
nos e a outros animais, tanto quanto aos patógenos. O tratamen-
to das infecções por vermes é especialmente difícil, porque o que
causa dano ao parasita também causará dano ao hospedeiro.
Contrariamente, os patógenos bacterianos podem freqüentemente
ser tratados pela interferência nas vias metabólicas não compar-
tilhadas pelo hospedeiro. Por exemplo, a penicilina interfere na
síntese da parede celular; não é toxica às células humanas, as
quais carecem de paredes, embora alguns pacientes sejam alér-
gicos à penicilina.
Espectro de Atividade
A gama de diferentes micróbios contra os quais um agente anti-
microbiano atua é chamada de espectro de atividade. Os agentes
que são eficazes contra um grande número de microrganismos de
uma ampla extensão de grupos taxonômicos, incluindo tanto bac-
térias Gram-positivas como Gram-negativas, são considerados
possuidores de um ainplo espectro de atividade. Os que são efi-
cientes apenas contra um pequeno número de microrganismos ou
um único grupo taxonômico possuem um estreito espectro de
atividade (~ Fig. 13.1). Alguns antibióticos comuns são classifi-
cados de acordo com o seu espectro de atividade no Quadro 13.1.
Uma droga de amplo espectro é particularmente útil quando
um paciente está seriamente doente com uma infecção causada
por um organismo não identificado. O uso desta droga aumenta
a chance de que o organismo será susceptível a ela. Entretanto,
se a identidade do organismo for conhecida, deve ser usada uma
droga de estreito espectro. O uso de tal droga reduz ao mínimo a
destruição da microbiota do hospedeiro, ou microbiota normal
- os micróbios nativos que ocorrem naturalmente dentro ou
sobre o hospedeiro, os quais às vezes competem com os orga-
nismos infecciosos e ajudam a destruí-los. O uso de drogas de
estreito espectro também diminui a probabilidade de os organis-
mos desenvolverem resistência às drogas.
Bactérias
Clamídias Rickétsias
Gram-positivas
Penicilinas
Tetraciclinas
 '1'llIlAl'IA AN'I'nm;nOIHANA

de sua contraparte nos animais. Esta diferença é explorada quan-

>- Quadro 13.1 Espectro de atividade de agentes do se exerce um efeito bactericida ou mortal, ou um efeito bac-
antimicrobianos selecionados teriostático ou inibidor do crescimento, efeito sobre as bactérias
com conseqüências mínimas para as células do hospedeiro .••
Agentes Agentes
(Cap. 12) Entretanto, o sistema imunológico do hospedeiro ou
Organismos de amplo de estreito
espectro= espectro as defesas fagocíticas devem ainda completar a eliminação dos
afetados
micróbios invasores.
Bacteróides e outros Cefalosporinas Lincomicina Aqui são discutidos cinco diferentes mecanismos de ação dos
anaeróbios agentes antimicrobianos: (1) inibição da síntese da parede celu-
Leveduras Cloranfenicol Nistatina lar, (2) destruição da função da membrana celular, (3) inibição
Bactérias Gentamicina Penicilina G da síntese de proteínas, (4) inibição da síntese de ácidos nucléi-
Gram-positivas Ampicilina Eritromicina cos e (5) ação como antimetabólitos (>- Fig. 13.2).
Bactérias Canamicina Polimixinas
Gram-negativas
Estreptococos e Tetracic1inas Estreptomicina Inibição da Síntese da Parede Celular
algumas bactérias Muitas células de bactérias e de fungos apresentam paredes ce-
Gram-negativas
lulares externas rígidas, ao passo que faltam paredes às células
Estafilococos, Tetracic1inas Vancomicina
enterococos e animais. Conseqüentemente, a inibição da síntese da parede ce-
alguns c1ostrídios lular causa, seletivamente, danos às células das bactérias e dos
fungos. As células bacterianas, especialmente as Gram-positivas,
*Os agentes de amplo espectro afetam a maioria das bactérias. apresentam uma elevada pressão osmótica interna. Sem uma
parede celular normal, estas células arrebentam quando subme-
tidas a uma baixa pressão osmótica dos líquidos do corpo. ••
(Cap. 4) Os antibióticos tais como a penicilina e a cefalosporina
Mecanismos de Ação contêm uma estrutura química denominada anel f3-lactâmico, que
Do mesmo modo que outros medicamentos, os agentes antimicrobi- se liga às enzimas que interligam os polipeptidoglicanos .•• (Cap.
anos são às vezes usados apenas porque agem sobre os microrganis- 4) Estes antibióticos, por interferirem nas ligações cruzadas dos
tetrapeptídios, impedem a síntese da parede celular (>- Fig. 13.3).
mos sem que saibamos como eles o fazem. As vidas de muitas pes-
Os fungos cujas paredes celulares não possuem peptidoglicanos
soas foram salvas por medicamentos cujas ações no nível celular
não são afetados por tais antibióticos.
nunca foram compreendidas. Entretanto, é sempre desejável se co-
nhecer o mecanismo de ação de um agente. Com tal conhecimento,
os efeitos das ações sobre os pacientes podem ser melhor monitora- Destruição da Função da Membrana Celular
dos e controlados e maneiras de melhorá-los podem ser encontradas. Todas as células são limitadas por uma membrana. Embora as
As drogas antimicrobianas geralmente atuam sobre uma es- membranas de todas as células sejam bastante semelhantes, as
trutura ou função microbiana importante que geralmente difere membranas das bactérias e dos fungos diferem suficientemente

1. Inibição da síntese da 2. Destruição da função da

parede celular membrana celular
Exemplos: penicilina, Exemplo: polimixina
bacitraci na, cefalospori na

Membrana celular bacteriana

4. Inibição da síntese de
ácidos nucléicos 3. Inibição da síntese
de proteínas
Exemplos: rifamicina
Exemplos: tetraciclina,
(transcrição), quinolonas
eritromicina,
(replicação do DNA)
estreptomicina,
cloranfenicol

5. Ação como
antimetabólitos

Exemplos: sulfonilamidas,
trimetoprim

> Fig. 13.2 Mecanismos de ação. São mostrados aqui os cinco principais mecanismos de ação pelos quais as drogas exercem seus efeitos anti-
microbianos sobre as células das bactérias.
 '1'llltAl)IA AN'I'UIICUOIUANA
Nada como uma Tigela de Sopa de Barbatana
de Tubarão
Os tubarões, além das suas poderosas mandíbulas e seu
temperamentoperverso, são conhecidos por sua extraordinária
resistência a tumores e infecções. A esqualamina, um
antioxidanteisolado de tubarões, mostra-se grande promissora
para ser usada como antibióticoe agente antitumoral.Em
experiênciascom animais, a esqualamina diminui o crescimento
de carcinoma do reto e certos tumores cerebrais. O mecanismo
de ação deste composto parece ser a sua capacidade de bloquear
a capacidadedo tumor de desenvolver seu próprio suprimento
sangüíneo.A esqualarninaapresenta também uma atividade
antibióticade amplo espectro. O composto mata as bactérias
atacando e fazendo orifícics na membrana celular. As
barbatanas do tubarão funcionam como matéria-primaque pode
ser comprada em mercearias chinesas e farmácias. Uma sopa
tradicionalé feita com as barbatanas do tubarão a fim de
proteger a saúde e acelerar a recuperaçãoquando se está doente.
das membranas de células animais para permitir uma ação sele-
tiva dos agentes antimicrobianos. Determinados antibióticos
polipeptídicos, tais como as polimixinas, atuam como detergen-
tes e alteram as membranas celulares das bactérias, provavelmen-
••
(a)
(b)
~ Fig. 13.3 Inibição da síntese da parede celular pela penicilina.
SEM da bactéria (a) antes e (b) após a exibição à penicilina (aumento
de 785 X). Observe a distorção da forma da célula, devido à quebra, pela
penicilina, das ligações cruzadas entre os tetrapeptídios na camada de
peptidoglicano da parede celular.
te ligando-se aos fosfolipídios da membrana. (Com esta altera-
ção, a membrana deixa de ser regulada pelas proteínas da mem-
brana e o citoplasma e as substâncias celulares se perdem.) Es-
tes antibióticos são especialmente eficientes contra bactérias
Gram-negativas que possuem uma membrana externa rica em
fosfolipídios .••• (Cap. 4) Os antibióticos polienos, tais como a
anfotericina B, se ligam a determinados esteróis presentes na
membrana de células de fungos (e de animais). Assim, as
polimixinas não atuam sobre os fungos e os polienos não atuam
sobre as bactérias.
Inibição da Síntese de Proteínas
Em todas as células, a síntese da proteína necessita não somente
das informações armazenadas no DNA mais diversas espécies
de RNA, porém também de ribossomos. As diferenças entre os
ribossomos bacterianos (70S) e os dos animais (80S) permitem
que agentes antimicrobianos ataquem as células bacterianas sem
causar danos significativos às células animais - quer dizer, com
toxicidade seletiva. Os antibióticos aminoglicosídios, tais como
a estreptomicina, têm seu nome derivado dos aminoácidos e das
ligações glicosídicas que eles contêm. Eles atuam na porção 30S
dos ribossomos bacterianos, interferindo na leitura (tradução)
acurada da mensagem do RNAm - isto é, a incorporação dos
aminoácidos corretos .••• (Cap. 7) O c1oranfenicol e a eritromi-
cina atuam na porção 50S dos ribossomos bacterianos, inibindo
a formação do polipeptídio em crescimento. Pelo fato de os ri-
bossomos das células animais serem constituídos de subunida-
des 60S e 40S, estes antibióticos têm pequeno efeito nas células
do hospedeiro. (As mitocôndrias, entretanto, que apresentam ri-
bossomos 70S, podem ser afetadas por tais drogas.)
Inibição da Síntese de Ácidos Nucléicos
As diferenças entre as enzimas utilizadas pelas células bacteria-
nas e animais para sintetizar os ácidos nuc1éicos proporcionam
um meio para a ação seletiva dos agentes antimicrobianos. Os
antibióticos da família da rifarnicina se ligam a uma RNA poli-
merase bacteriana e inibem a síntese do RNA. ••• (Cap. 7)
Ação como Antimetabólitos
Os processos metabólicos normais das células microbianas en-
volvem uma série de compostos intermediários denominados
metabólitos, que são essenciais para o crescimento e a sobrevi-
vência celular. Os antimetabólitos são substâncias que prejudi-
cam a utilização de metabólitos e que, portanto, impedem uma
célula de realizar as reações metabólicas necessárias. Os antime-
tabólitos funcionam de duas maneiras: (1) inibindo competiti-
vamente as enzimas e (2) sendo erroneamente incorporados em
moléculas importantes, tais como os ácidos nuc1éicos. Os anti-
metabólitos são estruturalmente similares aos metabólitos nor-
mais. As ações dos antimetabólitos são às vezes denominadas
mimetismo molecular, porque eles imitam a molécula normal,
impedindo que uma reação ocorra ou vá em outro sentido.
Na inibição competitiva, uma reação enzimática é inibida
por um substrato que se liga ao sítio ativo da enzima, mas não
Quando voluntários humanos submetem-se a uma dieta com
alimentos esterilizados, o número de bactérias resistentes em
suas fezes diminui 1.000 vezes.

NH2
-:;:?'
~ desenvolvimento destas terapias estão usando ácidos nucléicos
COOH
(a)
NH2 NH2
-:;:?' -:;:?'
~ ~
HO
S02NH2 COOH
(b) (c)
~ Fig. 13.4 Inibição competitiva. (a) Ácido para-aminobenzóico
(PABA), um metabólito requerido por muitas bactérias. (b) Sulfanila-
mida, uma sulfa. (c) Ácidopara-aminosalicílico (PAS). A sulfanilami-
da e o PAS agem como inibidores competitivos do PABA. Observe a
semelhança de estrutura entre os três compostos.
pode reagir. '- (Cap. 5) Enquanto este substrato competitivo
ocupa o sítio ativo, a enzima fica incapaz de funcionar e o
metabolismo diminuirá de intensidade ou mesmo cessará se
quantidades suficientes de moléculas enzimáticas forem inibi-
das. Considere a sulfanilamida e o ácido paracaminosalicílico
(PAS), que são, do ponto de vista químico, muito semelhantes
ao ácido para-aminobenzóico (PABA) (:> Fig 13.4). Eles ini-
bem competitivamente uma enzima que atua sobre o PABA.
Muitas bactérias precisam do PABA para fabricar o ácido fóli-
co de que elas necessitam para sintetizar os ácidos nucléicos e
outros produtos metabólicos. Quando a sulfanilarnida ou o PAS,
em vez do PABA, é ligado à enzima, as bactérias não podem
fabricar o ácido fólico. Faltam às células animais as enzimas
para fabricar o ácido fólico e elas precisam obtê-lo a partir da
HO H N
(a) (b)
~ Fig. 13.5 Análogos de bases. Bases dos ácidos nucléicos e seus análogos: moléculas tão similares em estrutura que podem ser incorporadas no
lugar da molécula correta, agindo assim como antimetabólitos. (a) Estrutura básica de unia purina. (b) Vidarabina, análogo da purina. (c) Estru-
tura básica de uma pirimidina. (d) Idoxuridina, análogo da pirimidina.
'fEllAl'IA AN'I'HIICIlOlUANA _
A Farmácia do Futuro: Drogae Antl-eeneo
As drogas do futuro farão muito mais do que tratar sintomas
- elas atacarão os genes causadores da doença. Muitas
empresas de biotecnologia que investiram seu futuro no
sintéticos a fim de impedir a expressão de genes específicos
envolvidos com AIDS, câncer e doenças inflamatórias.
Pensou-se que, devido à alta especificidade do 'alvo, as drogas
anti-senso produziriam poucos efeitos colaterais tóxicos.
Entretanto, estudos toxicológicos mostraram que as drogas
anti-senso podem produzir diminuição na contagem de células
sangüíneas em vários roedores e extrema hipotensão em
macacos. Existem três tipos básicos de drogas anti-senso.
Os compostos anti-senso clássicos são oligonucleotídios
específicos para genes pequenos que se ligam a regiões
complementares no RNAm e impedem a tradução das
proteínas. O segundo tipo de droga anti-senso utiliza
ribozimas, enzimas feitas pelo RNA, para destruir RNAm
específicos ligados aos oligonucleotídios anti-senso. A terceira
classe de drogas anti-senso oligonucleotídicas tem como alvo
tecidos e órgãos específicos.
dieta; deste modo, o seu metabolismo não é prejudicado por
estes inibidores competitivos.
Os antimetabólitos, tais como a vidarabina, análogo das pu-
rinas, e a idoxuridina, análogo das pirimidinas, são erroneamen-
te incorporados aos ácidos nucléicos. Estas moléculas são mui-
to semelhantes às purinas e às pirimidinas normais dos ácidos
nucléicos (:> Fig. 13.5). Quando incorporadas a um ácido nu-
cléico, elas alteram as informações que ele codifica, porque não
podem formar os pares de bases corretos durante a replicação e
a transcrição. Os análogos das purinas e pirimidinas são geral-
mente tóxicos tanto para as células animais quanto para os mi-
cróbios, porque todas as células usam as mesmas purinas e piri-
midinas para fabricar os nucleotídios. Estes agentes são extre-
mamente úteis no tratamento das infecções virais, porque os ví-
rus incorporam os análogos mais rapidamente do que o fazem
as células do hospedeiro, o que os toma mais severamente dani-
ficados.
H~I
N I
O~N
H
C
N -:::/ "'--CH
I II
HC~ /CH
HO H
(c) (d)
_ 'l'IIUAI)1A AN'I'UIICUOUIANA
Tipos de Efeitos Colaterais
Os efeitos colaterais dos agentes antimicrobianos sobre as pes-
soas infectadas (hospedeiros) se classificam em três categorias
gerais: (1) toxicidade, (2) alergia e (3) destruição da microbiota
normal. O desenvolvimento da resistência aos antibióticos pode
também ser considerado como um efeito colateral sobre os mi-
crorganismos. Como explicado posteriormente, a resistência
produz infecções que podem ser difíceis de tratar.
Toxicidade
Por sua toxicidade seletiva e mecanismo de ação, os agentes
antimicrobianos matam os micróbios sem causar sérios danos às
células do hospedeiro. Entretanto, alguns antimicrobianos exer-
cem realmente efeitos tóxicos nos pacientes que os receberam.
Estes efeitos tóxicos serão discutidos mais tarde juntamente com
os agentes específicos.
Alergia
Uma alergia é uma condição em que o sistema imunológico do
organismo responde a uma substância estranha, geralmente uma
proteína. Por exemplo, produtos de degradação da penicilina se
combinam às proteínas nos líquidos do organismo para formar
uma molécula que o corpo considera como estranha. As reações
alérgicas podem ser limitadas a moderados exantemas e cocei-
ras na pele, ou podem ameaçar a vida. Um tipo de reação alérgi-
ca ameaçadora da vida denominada choque anafilático (Cap. 18)
ocorre quando um indivíduo é submetido a uma substância es-
tranha à qual o seu organismo já se tomou sensibilizado - quer
dizer, uma substância à qual o indivíduo foi exposto e contra ela
desenvolveu anticorpos.
Destruição da Microbiota Normal
Os agentes antimicrobianos, especialmente os antibióticos de
amplo espectro, podem exercer seus efeitos adversos não somente
sobre os patógenos, mas também sobre a microbiota nativa -
os microrganismos que habitam normalmente a pele e os tratos
digestivo, respiratório e urogenital. Quando esta microbiota é
ResÍf;;têncía aos Antibióticos: Droqee em
Rações Animais
Nos últimos 50 anos, os antibióticos têm sido usados em
alimentos animais, não somente para evitar doenças, mas
também para promover o crescimento de animais de corte.
Os antibióticos são usados no alimento animal na proporção
de 2 a 50 gramas por tonelada para melhorar o crescimento e
urna quantidade que vai de 50 a 200 gramas por tonelada de
alimento quando se tem como alvo doenças específicas.
Depois que os animais foram alimentados com antibióticos
durante longos períodos de tempo, eles eliminam bactérias
resistentes em suas fezes. A transferência destas bactérias de
animais para os seres humanos ocorre quando as pessoas que
estão trabalhando com animais são infectadas em fazendas ou
abatedouros. As bactérias resistentes aos antibióticos penetram
na comunidade em grande proporção quando a carne é
preparada e consumida. Sem dúvida, o uso de antibióticos com
o objetivo de melhorar o crescimento dos animais de corte é
em parte responsável pelo aumento de bactérias
multirresistentes a drogas em nossas comunidades.
perturbada, outros organismos não sensíveis ao agente antimi-
crobiano, tais como o fungo Candida, invadem as áreas não ocu-
padas e se multiplicam rapidamente. A invasão pela substitui-
ção da microbiota é chamada superinfecção. As superinfecções
são difíceis de tratar porque os microrganismos são susceptíveis
a poucos antibióticos.
Embora o uso da penicilina por um curto período de tempo
geralmente não destrua de maneira severa a microbiota normal,
a ampicilina oral às vezes permite o desenvolvimento excessivo
de clostrídios produtores de toxinas. O uso da penicilina ou de
arninoglicosídios por um longo período pode abolir a microbio-
ta normal e permitir a colonização do intestino com bactérias
Gram-negativas e fungos resistentes, como a Candida. O iogur-
te com cultura viva (que contém lactobacilos) ou um preparado
denominado Lactinex (que contém microbiota normal) pode ser
administrado para contrabalançar os efeitos dos antibióticos. As
superinfecções orais e vaginais com espécies de Candida são
comuns após uso prolongado de agentes antimicrobianos tais
como as cefalosporinas, as tetraciclinas e o cloranfenicol. Um
antigo medicamento para este problema é lavar com suspensões
diluídas de culturas vivas de iogurte. O risco de superinfecções
graves é muito maior em pacientes hospitalizados que estão re-
cebendo antibióticos de amplo espectro, por duas razões. Pri-
meiro, porque os pacientes estão freqüentemente debilitados e
menos capacitados a resistir à infecção. Segundo, porque es-
tão em um ambiente onde prevalecem os patógenos resistentes
às drogas.
Resistência dos Microrganismos
Resistência de um microrganismo a um antibiótico significa que
um microrganismo antes susceptível à ação de um antibiótico não
é mais por ele afetado. Um fator importante no desenvolvimen-
to de cepas de microrganismos resistentes a drogas é que muitos
antibióticos são bacteriostáticos em vez de bactericidas. Infeliz-
mente, os micróbios com maior capacidade de recuperação es-
capam das defesas (Cap. 14) e desenvolvem resistência aos an-
tibióticos.
Yieqem Espacial para Micróbios
Há uma preocupação com o fato de que os astronautas que
viajam e ficam por longos períodos de tempo no espaço
possam ter dificuldade no tratamento de suas infecções
bacterianas devido à resistência aumentada aos antibióticos.
As bactérias isoladas em cosmonautas russos mostraram uma
resistência aumentada aos antibióticos após um vôo espacial
quando comparadas com as bactérias isoladas antes da missão.
Desde então, tem sido visto que o crescimento das bactérias
em ambiente de gravidade zero se dá mais rápido e as
bactérias apresentam paredes celulares mais espessas. O Dr.
James Jorgensen, do Centro de Ciências da Saúde da
Universidade do Texas, diz que o espessamento da parede
celular toma mais difícil a penetração dos antibióticos nos
micróbios - desta forma contribuindo para a perda de
sensibilidade aos antibióticos. Além disso, existem muitos
locais dentro dos limites do veículo espacial que permitem a
rápida disseminação de genes de resistência. Experimentos em
laboratórios espaciais no futuro planejam determinar se os
micróbios realmente se tomam mais resistentes aos
antibióticos em conseqüência da viagem espacial.
 TERAPIA AN'fIMICROBIANA

Como a Resistência é Adquirida o

Os microrganismos geralmente adquirem resistência aos antibió- 1& o
o

ticos por meio de modificações genéticas, mas às vezes eles o o o

fazem por mecanismos não-genéticos. A resistência não-genéti-
ca ocorre quando os microrganismos, como os que causam a
tuberculose, permanecem nos tecidos, fora do alcance dos agen-
tes antimicrobianos. Se os microrganismos isolados começam a
se multiplicar e liberar seus descendentes, tal geração ainda é
susceptível ao antibiótico. A este tipo de resistência poderia ser
dado o nome de evasão. Um outro tipo de resistência não-gené-
tica ocorre quando determinadas cepas de bactérias se transfor-
mam temporariamente em formas L, as quais carecem da maior
parte de suas paredes celulares .•• (Apêndice B) Durante várias
gerações, enquanto está faltando a parede celular, estes organis-
mos resistem aos antibióticos que atuam sobre as paredes celu-
lares. Entretanto, quando eles voltam a produzir paredes celula-
res, tornam-se novamente susceptíveis aos antibióticos.
A resistência genética aos agentes antimicrobianos decorre de
modificações genéticas seguidas pela seleção natural (~ Fig.
13.6) .•• (Cap. 8) Por exemplo, na maioria das populações bac-
terianas as mutações ocorrem espontaneamente, numa propor-
ção de 1 por 10 milhões até 10 bilhões de organismos. As bacté-
rias se reproduzem tão rapidamente que bilhões de organismos
podem ser produzidos em um curto período de tempo, e, entre
eles, haverá sempre alguns mutantes. Se acontecer de algum
mutante ser resistente a um agente antimicrobiano do meio am-
biente, esse mutante e seus descendentes terão maiores probabi-
lidades de sobreviver, ao passo que os organismos não-resisten-
tes morrerão. Após algumas gerações, a maioria dos sobreviven-
tes será resistente ao agente antimicrobiano. Os antibióticos não
induzem mutações, mas podem criar ambientes que favorecem
a sobrevivência de organismos mutantes resistentes.
A resistência genética em bactérias, onde ela é melhor com-
preendida, pode ser devida às modificações no cromossomo
bacteriano ou à aquisição de um DNA extracromossomial, ge-
ralmente em plasrnídios. (Os mecanismos por meio dos quais
ocorrem as modificações genéticas foram descritos nos Caps. 7
e 8). A resistência cromossomial é devida a uma mutação no
DNA cromossomial e, geralmente, só será efetiva contra um
o
o o
(a)
(b)
~ Fig. 13.6 Método de detecção de resistência genética. (a) Popula-
ção mista de bactérias de resistência variada a um novo antibiótico. (b)
O antibiótico é adicionado à placa de Petri. Somente aqueles microrga-
nismos com suficiente resistência sobreviverão. A introdução do anti-
biótico representa uma mudança no meio, mas ele não induz o apareci-
mento de organismos resistentes - eles já existiam.
único tipo de antibiótico. Tais mutações freqüentemente alteram
o DNA que dirige a síntese das proteínas ribossomiais. A resis-
tência extracromossomial se deve geralmente à presença de
tipos particulares de plasmídios de resistência (R), ou fatores
R. •• (Cap. 8) Não se sabe como se originaram os plasmídios de
resistência, mas eles foram descobertos na Shigella, no Japão,
em 1959. A partir desta data, muitos plasmídios R diferentes
foram identificados. Alguns plasmídios R transportam até seis
ou sete genes, cada um dos quais conferindo resistência a um
antibiótico diferente. Os plasmídios R também podem ser trans-
feridos de uma cepa ou espécie de bactérias para outra. A maio-
ria das transferências ocorre por transdução (transferência do
DN A do plasrnídio em um bacteriófago) e algumas ocorrem por
conjugação .•• (Cap. 8)

Combater Doençee no Jardim Zoológico: Não É um

Trabalho Fácil
Entrevieta
Rob Schumaker: Logo que entrei na jaula dos macacos naquela
manhã, percebi que um deles estava realmente doente. A primeira
coisa que percebi foi uma grande quantidade de fezes líquidas na
jaula. Os macacos colobus apresentam fezes na forma de pequenas
bolotas, e, assim, um deles estava definitivamente com problema.
Olhei para os animais para descobrir qual deles era. Nós, os
tratadores, como vocês sabem, olhamos para cada animal todos os Um dos macacos colo-
dias e, na verdade, passamos a conhecê-los bem. Imaginei que se bus preto e branco do
tratava de Emily. Sua face estava muito inchada - tanto que seus zoológico - ruminan-
olhos estavam quase fechados pelo inchaço. Sua cauda estava tes que dependem dos
imunda. Eu estava realmente preocupado. Emily é a fêmea mais micróbios de seu intes-
velha do grupo, o que faz dela o ceme das fêmeas. Pensamos, tino para ajudá-Ios a di-
gerir os alimentos.
também, que ela estivesse grávida.
Eu sou Rob Schumaker. Eu trabalho como tratador de macacos
e dos grandes símios no Jardim Zoológico Nacional de Smithsonian macacos a que me refiro são os colobus pretos e brancos:
em Washington, D.e. Estou estudando para me graduar em Colobus abyssinicus. São encontrados na África desde a Etiópia
zoologia, e tenho particular interesse pela microbiologia. Os até a Tanzânia e no Zaire. Sua dieta natural consiste de folhas e
__ 'l'IlUAI'IA AN'I'HIICUmUANA
frutos. Os macacos colobus vivem em grupo de dois até quinze ou
mais. Os machos são um tanto solitários, mas as fêmeas têm uma
sociedade altamente estruturada, com muitas regras.
Observei Emily um pouco mais. Aqui os veterinários fazem
visitas diárias, mas eu estava preocupado com Emily e não quis
esperar que eles viessem até nós. E, mesmo que pudesse ser muito
penoso para ela, decidimos colocá-Ia em uma jaula de transporte e
levá-Ia ao hospital. Tínhamos que descobrir qual era a sua doença.
Nossos grupos tinham sido sempre de bons colaboradores; até
aquele momento, tínhamos escapado de dificuldades que outras
colônias de macacos haviam experimentado.
Dr. Richard Montali: Estas outras dificuldades foram surtos
de disenteria causada pela bactéria Shigella. Ela é um problema
em muitas colônias de primatas, e, mesmo em bons zoológicos,
macacos e micos são freqüentemente portadores. Eu sou o Dr.
Richard Montali, o veterinário patologista do Zoológico Nacional.
Nosso zoológico não havia tido problemas com Shigella até 1984.
Agora, eu e o Dr. Mitchell Bush, o veterinário clínico do
zoológico, estamos fazendo um estudo intensivo de infecção por
Shigella. Duas vezes por ano examinamos cultura de fezes de
cada animal durante três dias consecutivos. Encontramos aS.
flexneri e a S. sonnei. Encontramos animais portadores. Até o
presente, nenhum dos tratadores a contraiu - embora um dos
veterinários a tivesse.
A Shigella poderia ter sido introduzida por seres humanos ou
por um novo animal. Realmente não sabemos. Entretanto,
estamos considerando a possibilidade de usar a vacina humana em
animais. Estamos em contato com o Johns Hopkins a respeito de
uma vacina contra Shigella, que eles estão desenvolvendo, e que
poderia ser aplicável aos nossos primatas. O Centro Médico do
Exército Walter Reed tem também sido bastante prestimoso. Nós
identificamos a bactéria da disenteria em nossos próprios
laboratórios, mas agora eles fazem culturas especiais para nós,
para caracterizar os organismos por espécie e mesmo por cepas. É
uma felicidade ter estes centros médicos próximo de nós.
Nós também identificamos outros patógenos nos animais do
zoológico em nossos laboratórios: Salmonella e Campylobacter,
parasitas. A adaptação ao tempo é muito importante. Por exemplo,
para isolar Yersinia pseudotuberculosis e Y. enterocolitica,
transmitidas por ratos, temos que fazer culturas durante 3 a 5 dias
seguidos. Mesmo assim, podemos encontrar o patógeno em
apenas um destes dias.
É terrível quando a população de um zoológico é vitimada por
uma doença como esta. Perdemos dois gibões (macaco do gênero
Hylobates) por causa da Shigella. Um era velho, o outro tinha
outros problemas subjacentes. Mas, mesmo que a mortalidade seja
baixa, ela abate a equipe e os outros animais - toda sua estrutura
pode ser destruída.
Uma vez diagnosticado que Emily tinha uma infecção por
Shigella, o tratamento era evidente. Os macacos colobus possuem
estômago do tipo ruminante, semelhante ao da vaca. Isto é, o
estômago tem vários compartimentos e é habitado por bactérias
simbióticas, que ajudam a decompor a celulose encontrada nas
plantas que os macacos comem. [Ver Capo 2.] Estes
microrganismos gastrintestinais muito especiais são adquiridos
pouco tempo depois do nascimento, pela manipulação de fezes de
outros animais e são essenciais para a vida. Um macaco colobus
desprovido de micróbios próprios não pode obter nutrientes
suficientes de seus alimentos para que sobreviva.
Quando estes animais recebem antibióticos, as populações
bacterianas que os ajudam a digerir seus alimentos são
destruídas. Salvá-Ios de uma possível morte por infecção
envolve expô-los a uma possível doença provocada pela má
nutrição. Assim, logo que a infecção pela Shigella esteja curada,
tentamos repopular o intestino com sucos estomacais, aspirados
de outros animais sadios. Infelizmente, esta técnica nem sempre
dá resultado. No caso de Emily, ela provou ser eficiente. Emily
tornou-se um animal muito fraco por um longo período. Ela
perdeu o filhote que estava gerando e também abortou nos dois
períodos seguintes de gravidez. Este ano, entretanto, ela teve um
filhote saudável.
Schumaker: Não obstante soubéssemos qual o microrganismo
que estava tornando Emily tão doente, estávamos ainda muito
preocupados com ela. Sua separação do grupo familiar poderia ser
muito estressante tanto para ela como para o seu grupo, e esse
estresse poderia ser a diferença entre recuperá-Ia ou não. Estar em
um hospital é também estressante para os pacientes animais -
eles não conseguem compreender onde estão ou por quê. Os
tratadores do hospital são muito bons, mas os animais não os
conhecem. E eles nem sempre sabem como falar com os animais
individualmente, ou quais são as suas necessidades específicas.
Assim, os tratadores de primatas vão aos hospitais e visitam seus
pacientes doentes. Eles lhes dão o alimento na boca, se necessário.
Montali: Os tratadores e a equipe de veterinários do zoológico
trabalham em conexão íntima. É importante que a equipe seja
educada e esteja consciente dos problemas potenciais. Por
exemplo, aprendemos a evitar exposições misturadas de diferentes
espécies de animais, porque alguns podem ser prejudicados pelo
alimento dos outros. Observamos algumas perdas na casa dos
pequenos mamíferos por causa de situação semelhante. Alguns
sagüis morreram de infecção pelo Streptococcus zooepidemicus,
Grupo C. Esta bactéria é um patógeno oportunista em seres
humanos e é transmitida por cavalos. Está presente, normalmente,
nos tratos respiratório e genital dos cavalos e pode algumas vezes
causar sérias infecções até neles mesmos. Em um pequeno
mamífero, como o sagüi, a infecção começa nos linfonodos e, em
seguida, se desenvolve em septicemia.
Como os sagüis adquiriram uma infecção eqüina?
Provavelmente, dos alimentos dados aos tatus com os quais
conviviam. Alimentamos os tatus com um produto cru preparado
com carne de cavalo, vendido comercialmente congelado. Em
uma exibição mista, tal como a que estamos falando, o sagüi deve
ter-se aproximado da comida do tatu e provado do alimento. Ou
pode ser que ele tenha apenas tocado a carne com as mãos e
colocado os dedos na boca. Embora o patógeno não afete os tatus,
ele mata alguns sagüis.
É fácil entender como a carne de cavalo podia estar
contaminada desta maneira. Vão muitos cavalos saudáveis para o
matadouro? Provavelmente não. E o controle de qualidade sobre
os alimentos destinados ao consumo animal é muito menos
rigoroso do que naqueles usados para consumo humano. Nossa
solução foi mudar a alimentação para carne de vaca e reorgariizar
as exposições mistas.
Rob Schumaker no
Zoológico Nacional
em Washington, D.e.

Schumaker: o zoológico desenvolveu um programa
cooperativo para reintroduzir o mico-leão-dourado ao seu habitat
nativo - o Brasil. São espécies em extinção na selva, mas que se
reproduzem bem em zoológicos, onde um número grande de
animais tem-se acumulado. Desenvolvemos aqui um programa de
estágio onde mantemos os micos-Ieões-dourados soltos ao ar
livre. Isto os ajuda a se adaptar às condições que encontrarão na
selva. Queremos que eles sobrevivam quando lá chegarem.
Montali: E queremos ter certeza de que eles não levam
qualquer doença, para a população selvagem, que possa matar o
que sobrou da população em extinção. No zoológico, os animais
podem adquirir parasitas e infecções não existentes em seus países
nativos. Uma barata pode escapar da gaiola de um animal asiático
para uma gaiola adjacente, onde um animal oriundo da América
do Sul vá comê-Ia, adquirindo assim um parasita de um
continente diferente. A barata alemã transfere um nematódio
intestinal, oriundo de seu hospedeiro original, o lêmure, para o
mico-Ieão. Assim, nós examinamos estes micos-leões
cuidadosamente antes de enviá-Ios para o Brasil. Também
eliminamos do programa animais com defeitos genéticos.
Schumaker: Nossos tratadores têm de ser extraordinariamente
cuidadosos para evitar a contaminação de nossos animais e deles
próprios. Onde quer que haja doenças, tomamos precauções
extras. Por exemplo, sempre usamos botas impermeáveis em volta
dos cercados - para lavá-I os e assim por diante. Quando Emily
ficou doente, montamos um lava-pés contendo uma solução
alvejante diluída, na porta de sua jaula. Os tratadores pisavam
nela ao entrar ou ao sair. (Não queríamos contaminar coisa
alguma fora daquele cercado.) Destinamos utensílios especiais
para aquela jaula em particular. Cuidávamos daquela jaula por
último e lavávamos todos os instrumentos com solução alvejante.
Tomamos cuidado especial ao esfregar ajaula, usando uma
solução anti-séptica especial.
Estas foram as precauções que tomamos além de nossos
procedimentos regulares. Nós geralmente limpamos diariamente o
interior das jaulas. Elas são esfregadas, lavadas com mangueiras e
desinfetadas. Fazemos revezamento entre três produtos: um
detergente anti-séptico; um alvejante, que é um bom removedor
de manchas; e UII} agente desodorizante.
Mecanismos de Resistência
Foram identificados cinco mecanismos de resistência, cada um
envolvendo a alteração de uma estrutura microbiana diferente.
Um deles envolve a alteração do alvo ao qual os angentes anti-
microbianos se ligam, processo que é geralmente causado por
uma mutação no cromossomo bacteriano. Os outros mecanismos
envolvem alterações na permeabilidade da membrana plasmáti-
ca, enzimas ou vias metabólicas, que são geralmente causadas
pela aquisição de plasmídios R. Os cinco mecanismos são, a
seguir, explicados.
1. Alteração dos alvos. Este mecanismo geralmente afeta os
ribossomos bacterianos. A mutação altera o DNA de tal
modo que a proteína produzida, ou o alvo, seja modifica-
do. Os agentes antimicrobianos não podem mais se ligar
ao alvo. A resitência à eritromicina, à rifamicina e aos
antimetabólitos se desenvolveu por este mecanismo.
2. Alteração da permeabilidade da membrana. Este meca-
nismo ocorre quando uma nova informação genética mo-
difica a natureza das proteínas na membrana. Tais altera-
ções modificam o sistema de transporte da membrana ou
os poros na membrana, e desta maneira um agente antimi-
crobiano não pode mais cruzar a membrana. Nas bactéri-
'1'llllAl)IA AN'I'Hm:UOIJlANA _
Um casal de micos-
leões-dourados sendo
aclimatado à vida ao ar
livre no Zoológico Naci-
onal antes de serem li-
bertados no Brasil.
No que se refere aos tratadores, sempre usamos máscaras com
filtros, a fim de não inalar qualquer material aerossol. Usamos
luvas, botas e aventais em serviço e não usamos qualquer roupa
de trabalho fora do edifício - há uma lavadora e uma secadora
no subsolo do edifício que usamos. Usamos nossas roupas
pessoais para entrar e sair.
Do mesmo modo que em nossa rotina básica controlamos os
macacos para termos certeza de que estão com boa saúde, nós
também nos controlamos. As fezes de todos os tratadores são
analisadas durante três dias consecutivos, duas vezes por ano.
Há um certo número de patógenos que podem ser transmitidos
reciprocamente entre o homem e os animais. Logo no início
deste século, por exemplo, a tuberculose era um problema tanto
entre os animais quanto entre os funcionários. Os tratadores a
transmitiam aos animais; os animais a transmitiam aos
tratadores. Mesmo hoje em dia, a tuberculose de mamíferos
pode ser um perigo para os tratadores, de modo que nós
realizamos periodicamente testes para o TB. Chegamos à
conlusão de que a transmissão da doença em um zoológico pode
se constituir em um problema duplo. E, uma vez que os animais
dependem completamente de nós, é nossa obrigação resolver
todos os problemas.
as, a resistência às tetraciclinas, às quinolonas e a alguns
aminoglicosídios ocorre por este mecanismo. A presença
da penicilina ou da cefalosporina pode sobrepujar parcial-
mente tal resistência porque estes agentes interferem na
síntese da parede celular.
3. Desenvolvimento de enzimas. Esta causa comum de resis-
tência pode destruir ou inativar os agentes antimicrobia-
nos. Uma enzima deste tipo é a l3-lactamase. Existem di-
versas 13-lactamases em diversas bactérias; elas são capa-
zes de romper o anel ê-lactâmico nas penicilinas e em al-
gumas cefalosporinas. Enzimas similares que podem des-
truir diversos aminoglicosídios e o cloranfenicol têm sido
encontradas em algumas bactérias Gram-negativas.
4. Alteração de uma enzima. Este mecanismo permite que
ocorra uma reação anteriormente inibida. Ele é exemplifi-
cado por um mecanismo encontrado entre determinadas
O custo total da resistência aos antibióticos nos Estados
Unidos é estimado entre 100 milhões a 30 bilhões de dólares
anualmente.
--~------------------------------------
_ '1'lmAI'IA AN'I'nIIc:JUmIANA
bactérias resistentes à sulfonainida. Estes organismos de-
senvolveram uma enzima que apresenta grande afinidade
pelo PABA e uma afinidade muito baixa pela sulfonami-
da. Conseqüentemente, mesmo na presença da sulfonami-
da, a enzima funciona suficientemente bem para permitir
que a bactéria realize o seu metabolismo.
5. Alteração de uma via metabólica. Este mecanismo despre-
za uma reação inibida por um agente antimicrobiano que
ocorre em outras bactérias resistentes à sulfonamida. Es-
tes organismos adquiriram a capacidade de usar o ácido
fólico do meio, anteriormente preparado, não mais neces-
sitando fabricá-lo a partir do PABA.
Drogas de Primeira, Segunda e Terceira Linhas
À medida que uma cepa de microrganismo adquire resistência a
uma droga, deve-se encontrar uma outra para tratar de maneira
eficiente as infecções resistentes. Se ocorrer desenvolvimento de
resistência a uma segunda droga, toma-se necessário uma ter-
ceira, e assim por diante. As drogas usadas no tratamento da
gonorréia ilustram esta questão. Antes da década de 1930, não
havia tratamento eficiente para a gonorréia. Foram então desco-
bertas as sulfonamidas para curar a doença. Após alguns anos,
desenvolveram-se cepas resistentes à sulfonamida, mas a peni-
cilina tomou-se logo disponível como "droga de segunda linha".
Durante décadas, desenvolveram-se cepas resistentes à penicili-
na que foram combatidas com doses muito grandes de penicili-
na. Por volta da década de 1970, algumas cepas de gonococos
desenvolveram a capacidade de produzir uma enzima (3-
lactamase, a qual destruiu completamente os efeitos da penicili-
na (;;..-Fig. 13.7). A espectinomicina "de terceira linha" está agora
sendo usada. À medida que começam a aparecer cepas resisten-
tes à espectinomicina, forçando os médicos a recorrer às drogas
"de quarta linha", ficamos a imaginar se o desenvolvimento de
novas drogas pode continuar assim indefinidamente.
Os organismos resistentes a drogas têm sido mais freqüente-
mente encontrados dentro dos hospitais, onde pacientes grave-
mente doentes, com resistência diminuída às infecções, servem
como hospedeiros convenientes. Entretanto, organismos cada vez
mais resistentes estão sendo isolados de infecções entre a popu-
lação geral, e o risco de se adquirir uma infecção resistente às
drogas está aumentando para todos. Ainda mais, muitos organis-
mos são resistentes a múltiplos antibióticos. As infecções cau-
sadas por tais organismos são particularmente difíceis de tratar.
Um novo uso para as sondas genéticas será o de investigar a re-
sistência de genes em organismos, com o fim de evitar o adia-
mento de um tratamento eficiente.
Penicilina ativa
j3-lactamase
;;..-Fig. 13.7 Efeito da p-lactamase sobre a penicilina. Muitas bactérias (estafilococos, estreptococos e gonococos) produzem esta enzima que
inativa a penicilina. A enzima pode '~ertransmitida por plasrnídios. As cefalosporinas, embora semelhantes em ação à penicilina, têm um anel
cíclico com estrutura diferente e são mais resistentes aos efeitos da enzima.
Resistência Microbiana
Os micróbios resistentes a desinfetantes, antibióticos ou anti-
sépticos não são criados, mas já estão presentes nas
populações microbianas. É o uso indevido destes compostos
que tende a selecionar e, desta forma, promover o crescimento
de organismos resistentes em nossos lares e hospitais. Através
dos mecanismos biológicos de competição microbiana e de
troca genética, os organismos resistentes podem se tomar
predominantes. Quando os'compostos antimicrobianos são
usados, eles devem apresentar concentrações que sejam fortes
o suficiente para matar os organismos mais insensíveis
presentes na população-alvo. Se esta situação não for
alcançada, então as bactérias menos sensíveis, livres da
competição, são capazes de prosperar.
Resistência Cruzada
Resistência cruzada é a resistência a dois ou mais agentes mi-
crobianos similares, por meio de um mecanismo comum. A ação
da (3-lactamase proporciona um bom exemplo de resistência cru-
zada. Em muitos casos, uma enzima que vai decompor um antibió-
tico (3-lactâmico também irá decompor vários outros antibióticos
(3-lactâmicos. A presença de tal enzirna daria a um microrganis-
mo resistência a todos os antibióticos que ela puder decompor.
Limitando a Resistência às Drogas
Embora, como vimos, a resistência às drogas não seja induzida
por antibióticos, ela é auxiliada pelos ambientes que contenham
os antibióticos. O progresso dos micróbios na aquisição de re-
sistência pode ser impedido de três maneiras. Primeiro, altos
níveis de antibiótico podem ser mantidos nos corpos dos paci-
entes por tempo suficiente para matar todos os patógenos, inclu-
sive os mutantes resistentes, ou inibi-los a fim de que as defesas
do organismo possam matá-los. É esta a razão pela qual seu mé-
dico o aconselha a tomar todo o antibiótico prescrito e não parar
de tomá-lo quando começar a se sentir melhor. O desenvolvimen-
to da resistência quando o medicamento é interrompido antes que
todos os patógenos sejam mortos é ilustrado na > Fig. 13.8.
Segundo, dois antibióticos podem ser administrados simul-
taneamente, de modo que eles possam exercer um efeito adicio-
nal denominado sinergismo. Por exemplo, quando a estrepto-
micina e a penicilina são combinadas em terapia, o dano causa-
do à parede celular pela penicilina permite uma melhor penetra-
o
S 3
II H-n=r
R-C-N CH
CH3
HOOC N
H COOH
Penicilina inativada
 TERAPIA ANTIMICROBIANA __

isoladamente. Este efeito depressivo, chamado antagonismo,

De acordo com o CDC, aproximadamente 50 milhões dos 150
milhões de receitas que prescrevem antibióticos para pacientes
não hospitalizados são desnecessárias.
ção da estreptomicina. Uma variação deste princípio é o uso de
um agente para destruir a resistência de micróbios a um outro
agente. Quando o ácido c1avulônico e uma penicilina chamada
amoxicilina são administrados juntos (Augmentin), o ácido
c1avulônico se liga fortemente às 13-lactamases e as impede de
inativar a amoxicilina. Entretanto, algumas drogas são menos
eficientes quando usadas em combinação do que quando usadas
pode ser observado quando drogas bacteriostáticas, como as te-
traciclinas, que inibem o crescimento, são combinadas com pe-
nicilinas bactericidas, que necessitam do crescimento para serem
eficazes.
Terceiro, os antibióticos devem ser limitados apenas a usos
essenciais. Por exemplo, a maioria dos médicos não prescreve
antibióticos para resfriados e outras doenças virais, exceto em
casos de pacientes com alto risco de infecções bacterianas se-
cundárias, porque as infecções virais não respondem aos antibi-
óticos. Restrições sobre o uso de antibióticos seriam particular-
mente de grande valor em hospitais onde os micróbios "esperan-
do para adquirir resistência" ocultam-se em ambientes cheios de
antibióticos. Ainda mais, o uso de antibióticos em rações animais

Dia
O
Organismos
,,
, intermediários
,,
,, ,,
,, ,,
Organismos altamente, ,Organismos altamente
sensíveis ' I resistentes

(a)

Dia
3

(b)

Dia Dia
Se o curso
6 10
completo do
tratamento
com os antibióti-
cos terminou
Organismos
altamente
resistentes

Se os antibióticos

*
(c) (e) Recorrência com organismos resistentes
. forem interrompidos
prematuramente

Dia
10

Pode também disseminar-se

para outros hospedeiros,
causando mais infecções
resistentes a drogas

(d) Término do tratamento bem-sucedido

:» Fig. 13.8 Efeitos da paralisação prematura do tratamento antibiótico. (a) Os organismos presentes antes de o tratamento se iniciar têm
diferentes sensibilidades ao antibiótico que será usado. (b) e (c) À medida que o tratamento continua, aqueles organismos mais sensíveis ao an-
tibiótico morrem primeiro, deixando os organismos mais resistentes como sobreviventes. (d). Terminando todo o curso do tratamento, morrem
também os organismos mais resistentes. (e) Se os antibióticos são interrompidos muito cedo, os organismos resistentes remanescentes sobrevive-
rão e se multiplicarão, levando a uma infecção que será difícil ou impossível de curar usando-se o mesmo antibiótico. Os microrganismos podem
então se disseminar para outros hospedeiros.
__ 'l'IlUAI)IA AN'I'nIWItOlUl\NA

poderia ser afastado; veja o boxe "Resistência aos Antibióticos:

Drogas em Rações Animais" .

./ Todos os compostos antimicrobianos são adequadamente

chamados de antibióticos? Por que sim, ou por que não?
./ Quando você deve escolher um antibiótico de estreito espectro em
vez de um de amplo espectro? Por quê?
./ O que é superinfecção? Como é adquirida?
./ Se a exibição aos antibióticos não causa o aparecimento de
mutações resistentes a drogas, por que nós encontramos mais
cepas resistentes a drogas hoje em dia?

Determinação das Sensibilidades

Microbianas aos Agentes
Antimicrobianos
Os microrganismos variam em suas sensibilidades a diferentes (a)
agentes quimioterápicos e as susceptibilidades podem mudar com
o decorrer do tempo. Em condições ideais, o antibiótico apro-
priado para tratar uma infecção específica deveria ser determi-
nado antes que qualquer antibiótico fosse administrado. Às ve-
Controle negativo
zes, um agente apropriado pode ser prescrito tão logo o agente .-------------------------~
etiológico seja identificado em uma cultura de laboratório. Fre-
qüentemente, são necessários testes para mostrar qual é o anti- Cefalexina (8)
biótico que mata o organismo. Diversos métodos - difusão em
disco, método de diluição e métodos automatizados - estão Penicilina (R)
disponíveis para este fim.
Meticilina (8)

Método da Difusão em Disco Ampicilina (8)

No método da difusão em disco ou método de Kirby-Bauer,
uma quantidade padrão do organismo causador da doença é es-
palhada uniformemente sobre uma placa de ágar. Em seguida,
diversos discos de papel de filtro impregnados com concentra-
ções específicas de agentes quimioterápicos selecionados são
colocados na superfície do ágar (> Fig. 13.9a). Finalmente, a
cultura com os discos antibióticos é incubada.
Durante a incubação, cada agente quimioterápico se difunde,
a partir do disco, em todas as direções. Os agentes com pesos
moleculares mais baixos se dispersam mais depressa do que
aqueles com peso molecular mais alto. Áreas claras denomina-
das zonas de inibição aparecem no ágar em volta dos discos onde
os agentes inibem o crescimento do organismo. O tamanho de
uma zona de inibição não constitui necessariamente uma medi-
da do grau de inibição devido a diferenças de velocidades de
difusão dos agentes quimioterápicos. Um agente de grande peso
molecular poderia ser um poderoso inibidor, mesmo que pudes-
se se difundir apenas a uma pequena distância e produzir uma
pequena zona de inibição. Foram estabelecidas medidas padro-
nizadas de diâmetros de zonas para os meios individuais, quan-
tidades de microrganismos e concentrações de droga, correlacio-
nadas aos diâmetros das zonas, a fim de se determinar se os or-
ganismos são sensíveis, moderadamente sensíveis ou resisten-
tes à droga.
Mesmo quando a inibição tenha sido adequadamente inter-
pretada em um teste de difusão em disco, o agente quimioterá-
pico mais inibidor pode não curar uma infecção. O agente inibi-
rá provavelmente o organismo causador, mas poderá não matar
Cefotaxima (8)
Diluição crescente ~
(b)
> Fig. 13.9 Método da difusão em disco (Kirby-Bauer) para a de-
terminação da sensibilidade microbiana a vários antibióticos. (a)
Uma placa de Petri é pré-semeada (estriamento) com o organismo a
ser testado. Discos de papel de filtro, cada um contendo uma quanti-
dade determinada de um antibiótico específico, são colocados sobre
o meio, e o antibiótico se difunde em todas as direções. Após incuba-
ção, uma zona clara de não-crescimento ao redor do disco (zona de
inibição) representa a inibição do organismo pelo antibiótico testado.
Áreas não-claras indicam resistência ao antibiótico. A maior zona de
inibição nem sempre indica o antibiótico mais eficaz, uma vez que
diferentes moléculas não se difundem com a mesma velocidade no
meio. Também, algumas drogas não se comportam da mesma manei-
ra nos organismos vivos e sobre o ágar. Entretanto, os diâmetros das
zonas de inibição, quando comparados com medidas padrão, ajudam
a indicar se um organismo é sensível ou resistente à droga. (b) A con-
centração inibitória mínima (MIC) testa a susceptibilidade microbia-
na. Uma placa de microdiluição padrão com orifícios rasos que con-
têm diluições crescentes (concentrações decrescentes) de um antibió-
tico selecionado em caldo é inoculada com a bactéria teste. A placa é
incubada; a menor concentração que impede o crescimento (pontos
nos orifícios) é a MIC. A bactéria testada nesta placa é sensível (S)
para todos os antibióticos, com exceção da penicilina (R). O controle
negativo contém somente caldo.

quantidade suficiente do organismo para controlar a infecção. Um
agente bactericida é, freqüentemente, necessário para eliminar
um organismo infeccioso, e o método de difusão em disco não
garante que o agente bactericida será identificado. Ainda mais,
resultados obtidos in vivo (em um organismo vivo) diferem com
freqüência dos que são obtidos in vitro (em recipiente de labora-
tório). Os processos metabólicos no corpo de um organismo vivo
podem inativar ou inibir um composto antirnicrobiano.
Método da Diluição
o método da diluição para testar a sensibilidade antibiótica foi
praticado, pela primeira vez, em tubos de caldos de cultura; ele
é agora realizado em orifícios rasos ou placas padronizadas (>-
Fig. 13.9b). Neste método, uma quantidade constante de inóculo
bacteriano (espécime) é introduzida em uma série de caldos de
cultura contendo concentrações decrescentes de um agente qui-
mioterápico. Após incubação (16 a 20 horas), os tubos ou os
orifícios são examinados, e é observada a mais baixa concentra-
ção do agente que impede o crescimento visível (indicado pela
turbidez ou depósitos em pontos dos organismos em crescimen-
to). Esta concentração é a concentração inibitória mínima
(MIe) para um determinado agente atuando sobre um micror-
ganismo específico. Este teste pode ser feito para di versos agen-
tes simultaneamente, usando-se diversos conjuntos de tubos ou
orifícios, mas ele gasta tempo e, portanto, é dispendioso.
Encontrar um agente inibidor pelo método da diluição não é
mais comprobatório de que ele matará o organismo infeccioso
no paciente do que encontrá-lo pelo método de difusão em dis-
co. Entretanto, o método de diluição dá um segundo teste para
fazer a distinção entre agentes bactericidas que matam micror-
ganismos e agentes bacteriostáticos que apenas inibem seu cres-
cimento. Amostras provenientes dos tubos onde não houve cres-
cimento, mas que podem conter microrganimos inibidos, podem
ser usadas para inocular meios que não contenham agente qui-
mioterápico. Neste teste, a concentração mais baixa do agente
quirnioterápico que não permita qualquer crescimento na segunda
inoculação ou subcu/tura constitui a concentração bactericida
mínima (MBC). Assim, podem ser determinados tanto um efi-
(a)
~ Fig.13.10 Sistema automatizado para identificar microrganismos
Uma amostra contendo o(s) organismo(s) é automaticamente inoculada nos orifícios de uma fina placa de plástico, cada um contendo um reagen-
te químico específico. (b) São realizados testes em uma câmara de inoculação, e os resultados são lidos e registrados por computador. Estão dis-
poníveis bandejas para uma grande variedade de testes de identificação e determinação da sensibilidade antimicrobiana.
TERAPIA ANTIMICROBIANA __
ciente agente quimioterápico quanto uma concentração apropri-
ada para controlar uma infecção. Esta concentração deve ser
mantida nos locais da infecção, pois é a concentração mínima
que vai curar a doença.
Poder de Destruição do Soro
Ainda um outro método para determinar a eficiência de um agente
o
quimioterápico é o de medir seu poder de destruição no soro.
Este teste se executa obtendo-se uma amostra de sangue do pa-
ciente enquanto o mesmo está recebendo um antibiótico. Adicio-
na-se uma suspensão bacteriana a uma quantidade conhecida do
soro do paciente (plasma sangüíneo menos os fatores da coagu-
lação). O crescimento (turvação) observado no soro após a in-
cubação significa que o antibiótico não é eficiente. A inibição
do crescimento sugere que a droga está agindo e que outras de-
terminações quantitativas devem ser feitas para identificar a mais
baixa concentração que ainda proporciona ao soro um poder
destrutivo.
Métodos Automatizados
Os métodos automatizados (>- Fig. 13.10) são atualmente dis-
poníveis para identificar organismos patogênicos e determinar
quais os agentes antimicrobianos que os combaterão com efici-
ência. Um destes métodos faz uso de bandejas dotadas de peque-
nos orifícios nos quais uma quantidade medida de inóculo é au-
tomaticamente distribuída. Até 36 organismos oriundos de dife-
rentes pacientes podem ser inoculados na mesma bandeja. Es-
tão disponíveis bandejas contendo diversas espécies de meios
apropriados para identificar membros de diferentes grupos de
microrganismos, tais como bactérias Gram-positivas, Gram-ne-
gativas, anaeróbias e leveduras. As bandejas estão também à
disposição para se determinar a sensibilidade dos organismos a
uma variedade de agentes antimicrobianos.
As bandejas são introduzidas em uma máquina que mede o
crescimento microbiano. Algumas máquinas fazem isto usando
um raio de luz para medir a turvação. Outras usam meios que
contêm carbono radioativo. Os organismos que se desenvolvem
(b)
e determinar sua sensibilidade a vários agentes antimicrobianos. (a)
_ TERAPIA AN'fIMICROBIANA
em tais meios liberam dióxido de carbono radioativo no ar, e um
dispositivo selecionador o detecta automaticamente. As máqui-
nas variam em grau de automação e na velocidade com que os
resultados se tomam disponíveis. Algumas necessitam de técni-
cos para executar algumas etapas; outras fornecem um resulta-
do computadorizado impresso que é transmitido ao quarto do
paciente. Algumas máquinas fornecem resultados entre 3 e 6
horas, e a maioria os fornece no dia seguinte, embora os orga-
nismos de crescimento lento necessitem de 48 horas.
Os métodos de automação tomam a identificação laboratori-
al dos organismos e suas sensibilidades aos antimicrobianos mais
. bem a estes critérios. Mas poucos, se é que há algum, vão ao
eficientes e menos dispendiosas. Com os resultados dos testes
de laboratório à mão, o médico pode então escolher uma droga
apropriada, com base na natureza do patógeno, a localização da
infecção e outros fatores como, por exemplo, as alergias do pa-
ciente. Os métodos de automação permitem aos médicos pres-
crever um antibiótico apropriado mais cedo em uma infecção,
em vez de prescrever um antibiótico de amplo espectro, eriquanto
estão aguardando os resultados do laboratório.
Atributos de um Agente
Antimicrobiano Ideal
Tendo examinado as várias características dos agentes antimi-
crobianos e dos métodos de determinar as sensibilidades dos
microrganismos, podemos agora listar as características de um
agente antimicrobiano ideal:
1. Solubilidade nos fluidos do corpo. Os agentes devem se
dissolver nos líquidos orgânicos para que sejam transpor-
tados pelo corpo e alcancem os organismos infecciosos.
Mesmo os agentes usados de forma tópica devem se dis-
solver nos fluidos do tecido lesado para que sejam efica-
zes; não devem, entretanto, se ligar com firmeza demasi-
ada às proteínas do soro.
2. Toxicidade seletiva. Os agentes devem ser mais tóxicos
para os microrganismos do que para as células do hospe-
deiro. De maneira ideal, deve haver uma grande diferen-
ça entre a concentração tóxica para os microrganismos
e a concentração que causa danos às células do hospe-
deiro.
3. Toxicidade não facilmente alterada. O agente deve man-
ter uma toxicidade padrão e não se tomar mais ou menos
tóxico por interações com alimentos, outras drogas ou con-
dições anormais tais como diabetes e doença renal no hos-
pedeiro.
4. Não-alergênico. O agente não deve provocar uma reação
alérgica no hospedeiro.
5. Estabilidade: manutenção de uma concentração terapêu-
tica constante no sangue efluidos tissulares. O agente deve
ser suficientemente estável nos fluidos do corpo para ter
atividade terapêutica durante muitas horas; deve ser degra-
dado e eliminado vagarosamente.
Aproximadamente 40% dos antibióticos fabricados nos
Estados Unidos são administrados a animais. Embora alguns
sejam usados para combater infecções, a maioria é misturada
no alimento a fim de promover o crescimento.
6. Resistência pelos microrganismos não facilmente adqui-
rida. Deve haver poucos (ou nenhum) microrganismos
com resistência ao agente.
7. Vida longa em prateleiras. O agente deve manter suas
propriedades terapêuticas por um longo período de tempo
com um mínimo de procedimentos especiais, tais como
refrigeração ou proteção contra a luz.
8. Custo razoável. O agente deve ser accessível aos pacien-
tes que o necessitam.
Muitos agentes antimicrobianos se adaptam razoavelmente
encontro de todos os critérios para os agentes antimicrobianos
ideais. À medida que melhores drogas forem sendo descobertas,
a busca por elas continuará.
Agentes Antibacterianos
Muitos dos agentes antimicrobianos são agentes antibacterianos;
assim, começaremos com eles o nosso "catálogo" de agentes
antimicrobianos, chamando a atenção para o fato de que alguns
são também eficientes contra outros micróbios. Os agentes anti-
bacterianos podem ser classificados de diversas maneiras; esco-
lhemos usar seus mecanismos de ação. Um outro meio de grupar
os antibióticos é pelos microrganismos que os produzem (Qua-
dro 13.2).
Seja um Deeoobridori
Os micróbios do solo são boas fontes de antibióticos.
Companhias farmacêuticas pagam pessoas para trazer
amostras de solo de todas as partes do mundo na esperança de
encontrar micróbios produtores de antibióticos novos e úteis.
Velhos cemitérios, refugos de vida selvagem, pântanos e
pistas de campo de aviação têm sido vasculhados. Tente
coletar amostras de solo de alguns lugares que lhe interessem.
Usando técnicas assépticas, semeie a superfície de uma placa
de Petri com ágar nutriente com um caldo de cultura contendo
um microrganismo tal como a E. coZi. Faça estrias
complementares de maneira que toda a superfície seja
inoculada igualmente como um gramado. Você pode tentar
diferentes microrganismos em diferentes placas. Então,
pulverize pequenas quantidades de sua amostra de solo sobre
cada placa inoculada. Incube as placas ou deixe-as à
temperatura ambiente e examine-as diariamente.
Desenvolveram-se áreas claras em torno de algumas das
colônias que tenham crescido a partir das partículas de solo?
Se assim for, estas áreas correspondem aos locais onde os
antibióticos naturais se difundiram para o ágar e impediram as
bactérias da "relva" de fundo de se desenvolver. Parabéns,
você encontrou um antibiótico!
Inibidores da Síntese da Parede Celular
Penicilinas
As penicilinas naturais, tais como a penicilina G e a penicilina
V, são extraídas de cultura do mofo Penicillium notatum. A des-
coberta, por volta dos anos 50, de que certas variedades de Sta-
phylococcus aureus eram resistentes à penicilina despertou o
impulso para que se desenvolvessem penicilinas semi-sintéticas.
 '1'llUAI'IA AN'I'HllnUmll\Nll __

infecções. Por exemplo, pacientes com lesões cardíacas (em es-

~ Quadro 13.2 Micróbios selecionados que servem
pecial, malformações ou válvulas artificiais) ou doenças cardía-
como fonte de antibióticos
cas são especialmente susceptíveis à endocardite, uma inflama-
ção do revestimento do coração, causada por infecção bacteria-
Micróbios Antibióticos
na. Os organismos tendem a atacar a superfície das válvulas
Fungos danificadas. Para prevenir tais infecções, os pacientes susceptí-
Aspergillus fumigatus Fumagilina veis freqüentemente recebem penicilina antes de cirurgias ou
Espécies de Cephalosporium Cefalosporinas procedimentos dentários (mesmo em limpeza) que possam libe-
Penicillium griseofulvum Griseofulvina rar bactérias na corrente sangüínea.
Penicillium notatum e P. chrysogenum Penicilina

Estreptomicetos
Streptomyces nodosus Anfotericina B
Streptomyces venezuelae Cioranfenicol
Streptomyces erythreus Eritromicina
Streptomyces griseus Estreptomicina
Streptomyces kanamyceticus Canamicina
Streptomyces fradiae Neomicina
Streptomyces noursei Nistatina
Streptomyces antibioticus Vidarabina
Actinomicetos
Espécies de Micromonospora Gentamicina
Outras bactérias
Bacillus licheniformis Bacitracina
Bacillus polymyxa Polimixinas
Bacillus brevis Tirocidina
A primeira destas foi a meticilina, que é eficiente contra orga-
nismos resistentes à penicilina, pelo fato de não ser degradada
pela enzima 13-lactamase. Outras penicilinas semi-sintéticas, in-
cluindo a nafcilina, a oxacilina, a ampicilina, a amoxicilina, a
carbenicilina e a ticarcilina, surgiram em rápida sucessão. Cada
uma é sintetizada pela adição de uma cadeia lateral especial a
um núcleo de penicilina (~ Fig. 13.11). Tanto as penicilinas
naturais como as semi-sintéticas são bactericidas.
A penicilina G, a penicilina natural mais freqüentemente uti-
lizada, é administrada por via parenteral- quer dizer, por uma
via diferente da entérica, tal como por via intramuscular ou en-
dovenosa. Quando administrada por via oral, a maior parte dela
é degradada pelos ácidos estomacais. A penicilina é rapidamen-
te absorvida pelo sangue, atinge sua concentração máxima e é
excretada, a menos que se combine com um agente tal como a
procaína, que toma a excreção mais vagarosa e prolonga a sua
atividade.
A penicilina G é o medicamento de escolha para o tratamento
de infecções causadas por estreptococos, meningococos, pneumo-
cocos, espiroquetas, clostrídios e bastonetes aeróbios Gram-posi-
tivos. É também apropriada para tratar infecções causadas por al-
gumas variedades de estafilococos e gonococos que não sejam a
ela resistentes. Pelo fato de conservar sua atividade na urina, é
apropriada para o tratamento de algumas infecções do trato uriná-
rio. As infecções causadas por organismos resistentes à penicilina
G podem ser tratadas com penicilinas semi-sintéticas tais como a
nafcilina, a oxacilina, a ampicilina ou a amoxicilina. A carbenici-
lina e a ticarcilina são especialmente úteis no tratamento de infec-
ções por Pseudomonas. A alergia à penicilina é rara entre crian-
ças, mas ocorre em I a 5% dos adultos. As penicilinas são geral-
mente não-tóxicas, mas grandes doses podem ter efeitos tóxicos
sobre os rins, fígado e sistema nervoso central.
Além de seu uso no tratamento de infecções, as penicilinas
são também usadas profilaticamente - quer dizer, para evitar
Cefalosporinas
As cefalosporinas naturais, derivadas de diversas espécies do
fungo Cephalosporium, possuem ação antimicrobiana limitada.
Sua descoberta levou ao desenvolvimento de um grande núme-
ro de derivados semi-sintéticos bactericidas da cefalosporina C
natural. O núcleo de uma cefalosporina é bastante semelhante
ao da penicilina; ambas contêm anéis 13-lactâmicos (~ Fig.
13.11). As cefalosporinas semi-sintéticas, do mesmo modo que
as penicilinas semi-sintéticas, diferem na constituição de suas
cadeias laterais. As cefalosporinas freqüentemente usadas inclu-
em a cefalexina (Keflex), a cefradina e o cefadroxil, todas as
quais são bastante bem absorvidas pelo intestino e, deste modo,
podem ser administradas por via oral. Outras cefalosporinas, tais
como a cefalotina (Keflin), a cefapirina e a cefazolina, devem
ser administradas por via parenteral, geralmente nos músculos
ou nas veias.
Embora as cefalosporinas não sejam geralmente a primeira
droga considerada no tratamento de uma infecção, elas são fre-
qüentemente usadas quando alergias ou toxicidade impedem o
uso de outras drogas. Mas, pelo fato de as cefalosporinas serem
estruturalmente semelhantes à penicilina, alguns pacientes que
são alérgicos à penicilina podem também ser sensíveis às cefa-
losporinas. Não obstante, as cefalosporinas respondem por um
quarto a um terço das despesas de farmácia em hospitais ameri-
canos, principalmente porque elas apresentam um espectro de
atividade bastante amplo, raramente causam efeitos colaterais
graves e podem ser usadas profilaticamente em pacientes sub-
metidos a cirurgias. Infelizmente, elas são às vezes usadas quando
um agente menos caro e de espectro menos amplo seria tão efi-
ciente quanto elas.
O desenvolvimento de novas variedades de cefalosporinas
parece ser uma corrida contra a capacidade das bactérias de ad-
quirir resistência a variedades mais antigas. Quando os organis-
mos se tomaram resistentes às cefalosporinas iniciais "de primei-
ra geração", foram produzidas cefalosporinas "de segunda gera-
ção", incluindo a cefuroxima e o cefaclor ()õ> Fig. 13.11). Ago-
ra, cefalosporinas "de terceira geração", tais como a ceftriaxona
e a cefalexina, são usadas contra organismos resistentes a dro-
gas mais antigas. Estas drogas são particularmente eficientes (por
enquanto) quando se trata de infecções hospitalares resistentes a
muitos antibióticos. Elas estão sendo experimentadas em paci-
entes com AIDS e outras imunodeficiências. (Não confunda es-
tas com as drogas de segunda e terceira linhas anteriormente
descritas, as quais não derivam umas das outras.)
Os efeitos adversos provocados pelas cefalosporinas tendem
a ser reações locais, tais como irritação no local da injeção ou
náusea, vômitos e diarréia, quando a droga é administrada por
vial oral. Dos pacientes alérgicos à penicilina, 4 a 15% também
o são às cefalosporinas. Ainda mais, as cefalosporinas mais re-
centes têm pouco efeito sobre os organismos Gram-positivos, os
quais podem causar superinfecções durante o tratamento das
infecções por Gram-negativos.
__ '1'EUAPIA AN'I'nIlCU08lANA

Penicilina Cefalosporina

o
S
R-C-N
II HJ=!=:t CH 3
3

N
O ~ COOH
~ Anel 13-
lactâmico
Estrutura básica Estrutu ra básica

(R = sítios para ligações de cadeias laterais)

Penicilinas naturais Primeira geração

\\· o
11 H 0- 1 ~ H s
Cefalotina
(cocos Gram-positivos)

O 'I _ ~ CH2-C-N~

O
Penicilina G
(cocos Gram-positivos) S
CH2-C-N--r-T~

O
)-N,
O
11
CH2-O-C-CH3

\\ o COONa

0
IIH S
'I _ ~ O-CH2-C-N~ Penicilina V Cefazolina
(ácido-resistente) (cocos Gram-positivos)
O
O
N\ II H s
I /N-CH2-C-N--r-T~ N-N

Penicilinas sem i-sintéticas

N=N . )-N, \I 11
O CH2-S~S~CH 3
COONa
O-CH3 O
- II H s Segunda geração

~
v » C-N~
Meticilina
(penicilinase-resistente)
pCH3
Cefuroxima

o-
O-CH3 O N O
O 11 II H S (amplo espectro)
C-C-N--r-T~
o I I j-N, ~O

O
H 11 H S Ampicilina O CH2-O-C,
~ ;} ?-C-N~ (amplo espectro, COONa NH2
ácido-resistente)
NH2 O

NH
2 O Cefaclor
O

O~ ;}
H
?-C-N~
COONa
11 H

O
S
Carbenicilina
(amplo espectro)
0
'I _ ~
\\1 I1H
~-C-Nn-I

O ~CI
S (amplo espectro)

COONa

NH2 O Terceira geração

HO
0 ~ ;}
1
~-C-N~
11 H s
Amoxicilina
\\
NH2 O
s
0
(amplo espectro) I II H
O 'I _ ~ ~-C-Nn-I

Cefalexina
O ~CH3
COONa
(amplo espectro)

Ceftriaxona
(amplo espectro)

~ Fig. 13.11 Penicilinas. Comparação das moléculas de penicilina e cefalosporina com anéis j3-lactâmicos (azul). A cefalosporina difere ligei-
ramente no anel ligado (vermelho) e tem dois sítios para ligação da cadeia lateral (púrpura), em vez do que ocorre na molécula da penicilina.

Outros Agentes Antibacterianos que Atuam sobre as
Paredes Celulares
Os carbapenens representam um novo grupo de antibióticos
bactericidas com estrutura de duas partes. A primaxina, um
carbapenem típico, é constituída de um antibiótico [3-lactâmico
(imipenem), que interfere na síntese da parede celular, e da ci-
lastatina sódica, um composto que impede a degradação da droga
nos rins. Como grupo, os carbapenens possuem um espectro de
atividade extremamente amplo.
A bacitracina, um pequeno polipeptídio bactericida, derivado
da bactéria Bacillus licheniformis, é usada somente em lesões e
ferirnentos da pele ou das membranas mucos as porque é fracamen-
te absorvida e tóxica para os rins. A vancomicina é uma molécula
grande e complexa, produzida pelo actinomiceto do solo Strep-
tomyces orientalis. Pode ser usada para tratar infecções causadas
por estafilococos e enterococos resistentes à meticilina -.É também
a droga de escolha contra colites pseudomembranosas induzidas
por antibióticos (enterites com formação de uma falsa membrana
no intestino). Por ser fracamente absorvida pelo trato gastrintesti-
nal, deve ser administrada por via endovenosa. A vancomicina é
Papel do Clostridium difficile nas Doenças Intef>tinaif>
Aeeoctedee a Antibióticof>
A terapia antibiótica algumas vezes tem seu lado negativo. Hoje,
o Clostridium difficile é um dos mais importantes patógenos
bacterianos intestinais no mundo desenvolvido, em termos de
prevalência e gravidade da doença. Entretanto, o C. difficile causa
doença intestinal em pacientes aos quais os antibióticos foram
administrados. (Algumas exceções a esta regra existiram na era
pré-antibiótica, e explicações, não completamente convincentes,
são apresentadas para elucidar esses casos.)
Este patógeno é um bastonete anaeróbio Gram-positivo. O C.
difficile foi originalmente descrito em 1935, mas não foi
definitivamente associado com doenças até 1978. Durante a
década de 1950, especialmente, o Staphylococcus aureus foi
acusado de causar infecções que hoje sabemos serem devidas ao
C. difficille. O C. difficile é agora conhecido como o principal
patógeno hospitalar e é reconhecido como a causa comum de
colite associada a antibióticos. O C. difficile é encontrado em 15 a
25% dos pacientes com diarréia associada a antibióticos; 50 a
75% dos pacientes com colite; e mais de 90% dos pacientes com
colite pseudomembranosa (PMC). Nos indivíduos com PMC, uma
pseudomembrana fibrosa cobre a mucos a do cólon, devido ao
líquido contendo fibrina que ali se acumula.
O organismo é raramente encontrado em pessoas saudáveis,
com exceção dos recém-nascidos, entre os quais ele ocorre
freqüentemente, mas sem causar danos. Estes recém-nascidos
podem atuar como reservatórios para o C. difficile e podem
facilmente disseminá-lo a outros, em hospitais ou em casa. Ele
desaparece à medida que as crianças se aproximam dos 6 a 12
meses de idade. Crianças mais velhas raramente desenvolvem
problemas com o C. difficile, apesar do freqüente uso de
antibióticos. Adultos mais velhos são mais propensos a
desenvolver a doença, mas o fator idade não foi ainda explicado.
A PMC pode se desenvolver em pacientes que sofreram cirurgias
abdominais ou intestinais e naqueles cuja microbiota
gastrintestinal foi alterada pelo uso de antibióticos.
O C. difficile é um anaeróbio estrito moderado. É largamente
distribuído na natureza, sendo encontrado no solo e nas fezes de
animais como vacas e cavalos. Um vez estabelecido em um
TERAPIA ANTIMICROBIANA _
bastante tóxica, causando perda da audição e danos renais, espe-
cialmente em pacientes mais velhos, se a droga não for cuidado-
samente monitorada.
Desintegradores das Membranas
Celulares
Polimixinas
Cinco polimixinas, designadas A, B, C, D e E, foram obtidas da
bactéria do solo Bacillus polymyxa. As polimixinas B e E são
clinicamente as mais comuns. São geralmente aplicadas de ma-
neira tópica, freqüentemente com bacitracina, para tratar infec-
ções da pele causadas por bactérias Gram-negativas, tais como
as Pseudomonas. Usadas internamente, as polimixinas podem
causar entorpecimento das extremidades, sérios danos renais e
parada respiratória. São administradas por meio de injeção quan-
do o paciente está hospitalizado e quando a função renal pode
ser monitorada.
ambiente, o C. difficile é difícil de ser removido. Pode persistir em
enfermarias de hospitais ou em asilos por meses ou anos, apesar
dos vigorosos esforços para a sua erradicação. Os organismos
podem ser recolhidos de chão, "comadres", roupas de cama e
mesmo de paredes dos quartos de pacientes infectados.
A clindarnicina é o antibiótico mais freqüentemente associado
a infecções por C. difficile, seguida pela ampicilina e as
cefalosporinas. Estas drogas são freqüentemente administradas a
pacientes que vão sofrer cirurgia abdominal, com a finalidade de
diminuir a microbiota normal. O C. difficile é normalmente muito
sensível a estes antibióticos, mas sobrevive formando esporos.
Depois que a droga é interrompida, eles se regeneram e podem
apresentar supercrescirnento no trato intestinal, mas eles não
invadem os tecidos.
Virtualmente todas as cepas de C. difficile produzem duas
toxinas, mas as cepas variam grandemente quanto à quantidade de
toxina produzida. A toxina A, freqüentemente chamada
enterotoxina, tem efeito citotóxico (mata as células) e é
responsável pela maioria dos sintomas observados. A toxina B,
chamada citotoxina, é consideravelmente mais citotóxica, mas não
é ativa no trato gastrintestinal. O mecanismo de ação destas
toxinas não está ainda completamente esclarecido.
Os sintomas da colite incluem cólicas abdominais, diarréia,
febre (até 106°P ou 41,1 "C), desequilíbrio eletrolítico, megacólon
tóxico (uma aguda dilatação do cólon) e mesmo perfuração do
cólon. O 'antibiótico vancomicina é o mais eficiente no tratamento
e é quase 100% eficaz enquanto a perfuração não ocorrer. A febre
desaparece em intervalos de 24 a 48 horas e a ação intestinal
normal é recuperada em 5 a 7 dias. Entretanto, a recidiva é
freqüente, devido às formas esporuladas. A vancomicina custa 4
vezes o seu peso equivalente em ouro. O preço do tratamento
varia de 200 a 600 dólares. O metronidazol é também usado,
devido às suas propriedades antianaeróbicas.
A observação endoscópica das pseudomembranas no cólon é
considerada diagnóstico para uma grave doença por C. difficile. A
confirmação normalmente necessita o isolamento do organismo a
partir de amostras de fezes e a identificação das toxinas por
ELISA e ensaios em cultura de tecidos. A toxina A é tão potente
que uma molécula é suficiente para causar as mudanças
observadas nas células cultivadas.
__ l'llUAI'IA AN'IUIICUOIUANA
Tirocidinas
As tirocidinas são polipeptídios cíclicos obtidos do Bacillus
brevis. A primeira a ser descoberta foi a tirotricina, da qual de-
rivam a tirocidina e a gramicidina (assim denominada em ho-
menagem a Hans Gram, o criador do método de Gram). Todas
são altamente tóxicas, mas podem ser usadas em aplicações tó-
picas para prevenir o crescimento bacteriano, especialmente de
cocos Gram-positivos.
lnibidores da Síntese de Proteínas
Aminoglicosídios
Os aminoglicosídios são obtidos de várias espécies dos gêneros
Streptomyces e Micromonospora. A primeira, a estreptomici-
na, foi descoberta por volta dos anos 40 e foi eficiente contra
um certo número de bactérias. Desde então, muitas bactérias a
ela se tornaram resistentes. Ainda mais, a estreptomicina pode
causar danos aos rins e ao ouvido interno, às vezes causando
ressonância permanente nos ouvidos e vertigens. Em conseqüên-
cia, este composto só é usado agora em situações especiais e,
geralmente, em combinação com outras drogas. Por exemplo,
pode ser usada juntamente com as tetraciclinas para tratar a pes-
te e a tularemia e com a isoniazida e a rifampina para tratar a
tuberculose.
Outros aminoglicosídios, tais como a neomicina, a canami-
cina, a amicacina, a gentamicina, a tobramicina e a netilmicina,
também apresentam indicações especiais e apresentam graus
variados de toxicidade aos rins e ao ouvido interno. No grau mais
baixo, menos tóxico, doses de aminoglicosídios tendem a ser
bacteriostáticos. São geralmente administrados por via intramus-
cular ou endovenosa, pelo fato de serem pouco absorvidos quan-
do administrados por via oral.
Uma importante propriedade dos aminoglicosídios é a sua
capacidade de agir sinergisticamente com outras drogas - um
aminoglicosídio associado a uma outra droga freqüentemente
controla melhor uma infecção do que uma ou outra poderiam
fazer isoladamente. Por exemplo, a gentamicina e a penicilina
ou a ampicilina são eficientes contra os estreptococos penicilino-
resistentes. Em outras ações sinergísticas, a gentamicina ou a
tobramicina se associam à carbenicilina ou à ticarcilina para
controlar infecções por Pseudomonas, especialmente em paci-
entes queimados, e os aminoglicosídios se associam às cefalos-
porinas para controlar infecções por Klebsiella.
Outras aplicações para os aminoglicosídios incluem o trata-
mento de infecções ósseas e de articulações, peritonite (inflama-
ção da membrana que reveste a cavidade abdominal), abscessos
pélvicos e muitas infecções hospitalares. Nas infecções dos os-
sos e das articulações, a gentamicina e a tobramicina são especi-
almente úteis por poderem penetrar nas cavidades articulares.
Pelo fato de a peritonite e os abscessos pélvicos serem graves e
freqüentemente causados por uma mistura de enterococos e bac-
térias anaeróbias, o tratamento com aminoglicosídio se inicia
geralmente antes que os organismos sejam identificados. A ami-
cacina é especialmente eficiente no tratamento das infecções
hospitalares resistentes a outras drogas. Não deve ser usada em
situações menos urgentes, pelo receio de que os organismos se
tornem resistentes a ela também.
Os arninoglicosídios freqüentemente causam danos às célu-
las renais, facilitando a excreção de proteínas pela urina, e seu
uso prolongado pode matar as células renais. Estes efeitos são
mais pronunciados em pacientes idosos e naqueles com doenças
renais preexistentes. Alguns aminoglicosídios danificam o VIII
nervo craniano; a estreptomicina causa tontura e distúrbio no
equilíbrio e a neomicina causa perda da audição.
Tetraciclinas
Diversas tetraciclinas são obtidas de espécies de Streptomyces,
dos quais foram originalmente descobertas. As tetraciclinas ge-
ralmente usadas incluem a própria tetraciclina, a clortetraciclina
(Aureomicina) e a oxitetraciclina (Terramicina). As tetracicli-
nas semi-sintéticas mais recentes incluem a minociclina
(Minocina) e a doxiciclina (Vibrarnicina). Todas são bacterios-
táticas em doses normais e prontamente absorvidas pelo trato
digestivo, tornando-se amplamente distribuídas nos tecidos e
fluidos do corpo (com exceção do líquido cerebroespinhal).
O fato de as tetraciclinas apresentarem o mais amplo espec-
tro de atividade de qualquer antibiótico é uma faca de dois gu-
mes. Elas são eficazes contra infecções por muitas bactérias
Gram-positivas e Gram-negativas e são indicadas no tratamento
de infecções causadas por rickéttsias, clamídias, micoplasma e
alguns fungos. Mas, pelo fato de possuírem tão amplo espectro
de atividade, elas destroem a microbiota intestinal normal e fre-
qüentemente provocam graves distúrbios gastrintestinais.
Superinfecções recalcitrantes por Proteus, Pseudomonas e Sta-
phylococcus tetraciclina-resistentes, bem como infecção por fun-
gos, também podem ocorrer.
As tetraciclinas podem também provocar uma variedade de
efeitos tóxicos, de moderados a graves. Naúsea e diarréia são
comuns, e, às vezes, observa-se grande sensibilidade à luz. A
droga pode também provocar pústulas que se formam na pele.
Os efeitos sobre o fígado e os rins são mais sérios. O dano ao
fígado pode ser fatal, especialmente em pacientes com infecções
graves ou durante a gravidez. Os danos renais podem levar à
acidose (baixo pH sangüíneo) e à excreção de proteínas e glico-
se. Pode ocorrer anemia, mas é rara. A tetraciclina pode também
interferir na eficácia das pílulas anticoncepcionais.
Ocorrem manchas nos dentes (~Fig. 13.12) quando crian-
ças com menos de cinco anos de idade recebem tetraciclina ou
quando suas mães a receberam durante a última metade da ges-
tação. Tanto os dentes transitórios (dentes de leite) quando os
permanentes serão matizados porque os germes de ambos os ti-
pos de dentes se formam antes do nascimento. A tetraciclina
administrada durante a gestação pode levar à formação anormal
dos ossos do crânio fetal e a uma conformação anormal per-
);>- Fig. 13.12 Manchas nos dentes causadas pela tetracidina. Se a
condição resulta da ingestão da tetraciclina durante a gravidez, ambas
as dentições, a de leite e a permanente, serão afetadas, uma vez que·os
germes dos dois conjuntos de dentes se formam no feto.

manente do crânio. A capacidade dos íons cálcio de formar com-
plexo com a tetraciclina é a responsável por tais efeitos nos os-
sos e dentes. Pelo fato de esta reação destruir o efeito antibiótico
da droga, os pacientes não devem consumir leite ou qualquer
outro produto derivado de leite com a droga ou por algumas horas
após tê-Ia ingerido. Algumas hortaliças, tais como a couve, tam-
bém possuem um elevado teor de cálcio e devem ser evitadas
quando se tomam tetraciclinas.
Cloranfenicol
O cloranfenicol, originalmente obtido de culturas de Strep-
tomyces venezuelae, é agora completamente sintetizado em la-
boratório. Do mesmo modo que as tetraciclinas, ele é bacterios-
tático, rapidamente absorvido pelo trato digestivo, distribui-se
amplamente pelos tecidos e apresenta um amplo espectro de ati-
vidade. É usado para o tratamento da febre tifóide, infecções
provocadas por cepas de meningococos e de Haemophilus influ-
enzae resistentes à penicilina, abscessos cerebrais e infecções
graves causadas por rickéttsias.
O cloranfenicol causa danos à medula óssea de duas manei-
ras. Provoca anemia aplástica reversível, relacionada à dose, na
qual as células da medula óssea produzem muito poucos eritró-
citos e, às vezes, também muito poucos leucócitos e plaquetas.
O término do uso da droga normalmente permite que a medula
óssea recupere sua função normal. Provoca também uma ane-
mia aplástica permanente, não relacionada à dose, devido à des-
truição da medula óssea. A anemia aplástica aparece dias a me-
ses após a interrupção do tratamento e é mais comum entre os
recém-nascidos. A anemia aplástica é geralmente fatal, a menos
que um transplante bem-sucedido de medula óssea seja realiza-
do. É observada em apenas 1 entre 25.000 a 40.000 pacientes
tratados com cloranfenicol. Seu uso prolongado pode provocar
inflamação do nervo óptico e de outros nervos, distúrbios de
orientação, delírio e sintomas gastrintestinais, de moderados a
graves. Uma vez que o cloranfenicol é, às vezes, receitado ou
vendido sem prescrição médica fora dos Estados Unidos, você
deve ser cauteloso e conhecer a identidade do antibiótico que
adquire, em outros países. Nos Estados Unidos, o cloranfenicol
é uma droga de última escolha.
Outros Agentes Antibacterianos que Afetam
a Síntese de Proteínas
Macrolídeos A eritromicina, um macrolídeo (composto com um
grande anel) comumente usado, é produzida por diversas cepas
de Streptomyces erythreus. A eritromicina exerce um efeito
bacteriostático, é prontamente absorvida e alcança a maioria dos
tecidos e fluidos corporais (com exceção do líquido cerebroes-
pinhal). É recomendada para o tratamento de infecções causa-
das por estreptococos, pneumococos e corinebactérias, mas é
também eficiente contra algumas infecções por Mycoplasma,
Chlamydia e Campylobacter. A eritromicina é de maior valor no
tratamento de infecções causadas por organismos penicilino-re-
sistentes ou em pacientes alérgicos à penicilina. Infelizmente, a
resistência à eritromicina freqüentemente surge durante o trata-
mento. O tratamento antibiótico duplo - eritromicina e uma
outra droga - é freqüentemente usado em pacientes com doen-
ça semelhante à pneumonia e que talvez seja a doença dos legio-
nários. Diversos antibióticos combatem outras pneumonias, mas
a eritromicina é o único antibiótico comum que combate a do-
ença dos legionários. A eritromicina é um dos antibióticos me-
TERAPIA ANTIMICROBIANA __
Antibióticos e Acne
Baixas doses de tetraciclinas e eritromicina eliminam as
bactérias da pele, principalmente o Propionibacterium acnes,
e reduzem a liberação de lipases microbianas, que contribuem
para a inflamação da pele. Esta terapia é usada para tratar a
acne, mas a sua eficácia não foi provada. Estudos que
pretenderam determinar a eficácia dos antibióticos na terapia
da acne têm sido inúteis porque lhes faltam controles
convenientes; falham em caracterizar adequadamente o tipo e
a gravidade dos casos e pelo emprego de outras terapias
concomitantes. Alguns estudos têm mostrado que doses baixas
de muitos antibióticos podem levar ao aparecimento de cepas
resistentés aos antibióticos. Os benefícios dos antibióticos para
pacientes com acne valem o risco de promover o
desenvolvimento de microrganismos resistentes?
nos tóxicos geralmente usados. Moderados distúrbios gastrintes-
tinais são observados em 2 a 3% dos pacientes que a recebem.
Lincosamidas A lincomicina é produzida pelo Streptomyces
lincolnensis, e a clindamicina é um derivado semi-sintético que
é mais completamente absorvido e menos tóxico que a lincomi-
cina. Ambas as drogas, que são coletivamente denominadas
lincosarnidas, exercem efeito bacteriostático. A lincomicina pode
ser usada para tratar uma variedade de infecções, mas não é sig-
nificativamente melhor do que outros antibióticos largamente
usados, e os microrganismos rapidamente se tornam resistentes
a ela. A clindamicina é eficiente contra Bacteroides e outros
anaeróbios, exceto o Clostridium difficile, o qual se estabelece
como superinfecção durante a terapia com clindamicina. As to-
xinas do C. difficile podem causar uma colite (inflamação do
intestino grosso) grave e algumas vezes fatal, a menos que diag-
nosticada precocemente e tratada com vancomicina oral.
Inibidores da Síntese dos Ácidos Nucléicos
Rifampina
Dentre as rifamicinas produzidas pelo Streptomyces mediterra-
nei, somente a rifampina semi-sintética é atualmente usada.Fa-
cilmente absorvida pelo trato digestivo, exceto quando ingerida
após uma refeição, ela alcança todos os tecidos e fluidos do cor-
po. A rifampina bloqueia a transcrição do RNA. Embora seja
bactericida e tenha um amplo espectro de atividade, é aprovada
nos Estados Unidos somente para tratamento da tuberculose e
para eliminar meningococos da nasofaringe de portadores.
A rifampina pode causar danos ao fígado, mas geralmente só
o faz quando são administradas doses excessivas aos pacientes
com doenças hepáticas preexistentes. Sua capacidade de intera-
gir com outras drogas é incomum, e as possibilidades de tais
interações devem ser consideradas antes que a droga seja admi-
nistrada. Tomar rifampina concomitantemente com contracep-
tivos orais implica risco aumentado de gravidez e de distúrbios
menstruais. As doses de anticoagulantes devem ser aumentadas
enquando o paciente estiver tomando rifampina, para alcançar o
mesmo grau de redução na coagulação sangüínea. Finalmente,
viciados em drogas recebendo metadona às vezes sofrem sinto-
mas de abstinência se lhes é administrada rifampina sem aumento
da dose de metadona. Uma possível explicação para esses diver-
_ l'llllAl)IA AN1'UIICUOUIANA
Síndrome do Homem Vermelho
Foi demonstrado que a rifampina causa a chamada síndrome
do homem vermelho. Neste distúrbio, que ocorre com altas
doses do antibiótico, produtos metabólicos coloridos da droga
se acumulam no organismo e são eliminados pelas glândulas
sudoríparas. Ela é caracterizada pela coloração laranja-
brilhante ou vermelha da urina, saliva e lágrimas, bem como
da pele que parece uma lagosta cozida. As secreções
vermelhas da pele podem ser retiradas por lavagem, mas o
dano hepático causado pela droga é reparado vagarosamente.
sos efeitos é que a rifampina estimula o fígado a produzir maio-
res quantidades de enzimas que estão envolvidas no metabolis-
mo de uma diversidade de drogas.
Quinolonas
As quinolonas, um novo grupo de bactericidas sintéticos, aná-
logos do ácido nalidíxico, são eficientes contra muitas bactérias
Gram-positivas e Gram-negativas. O mecanismo de ação das
quinolonas é o de inibir a síntese do DNA bacteriano pelo blo-
queio da DNA girase, a enzima que desenrola a dupla hélice do
DNA, etapa preparatória para a sua replicação. São exemplos
deste grupo de antibióticos a norfloxacina, a ciprofloxacina e a
enoxacina. São especialmente eficientes no tratamento da diar-
réia dos viajantes e em infecções do trato urinário causadas por
microrganismos multirresistentes.
Um processo recente produziu uma classe de antibióticos hí-
bridos. Um destes, uma combinação da quinolona com a cefa-
losporina, está atualmente sendo testada. Quando a enzima 13-
lactamase atua sobre o componente cefalosporina, a quinolona
é liberada da molécula híbrida e fica disponível para matar os
organismos resistentes à cefalosporina. O uso destes antibióti-
cos sinergísticos de ação dupla pode também impedir ou retar-
dar o desenvolvimento de resistência aos antibióticos.
Antimetabólitos e Outros Agentes
Antibacterianos
Sulfonamidas
As sulfonamidas, ou sulfas, constituem um grande grupo de agen-
tes bacteriostáticos inteiramente sintéticos. Muitos são derivados
dasulfanilamida, uma das primeiras sulfonarnidas (l> Fig. 13.4b).
Em geral, as sulfonarnidas administradas oralmente são pronta-
mente absorvidas e se distribuem amplamente pelos tecidos e flui-
dos corporais. Agem bloqueando a síntese do ácido fólico, o qual
é necessário para fabricar as bases nitrogenadas do DNA. As sul-
fonarnidas têm sido atualmente substituídas em grande parte por
antibióticos, porque os antibióticos são mais específicos em seus
mecanismos de ação e menos tóxicos que as sulfonarnidas.
Quando as sulfonamidas entraram em uso pela primeira vez,
por volta dos anos 30, freqüentemente causavam danos renais.
As formas mais recentes destas drogas geralmente não causam
danos renais, mas ocasionalmente promovem náusea e exante-
ma cutâneo. Determinadas sulfonarnidas são ainda usadas para
suprimir a microbiota intestinal antecedendo uma cirurgia de
cólon. São também usadas para tratar algumas espécies de me-
ningites, porque penetram no fluido cerebroespinhal com maior
facilidade do que o fazem os antibióticos. O cotrimoxazol
(Septra), uma combinação de sulfametoxazol e trimetoprim, é
usado para tratar infecções do trato urinário e algumas outras
infecções. O cotrimoxazol é uma droga de escolha primária para
o controle da pneumonia por Pneumocystis, uma complicação
causada por fungos, comum em pacientes com AIDS. Infelizmen-
te, ambas as drogas são tóxicas à medula óssea e podem provo-
car náuseas e exantema cutâneo.
Isoniazida
A isoniazida é um antimetabólito de duas vitaminas, a nicotina-
mida e o piridoxal. Ela se liga e inativa a enzima que converte a
vitamina em moléculas úteis. Este agente bacteriostático sintéti-
co, que tem pouco efeito sobre a maioria das bactérias, é efici-
ente contra a micobactéria que causa tuberculose. A isoniazida
é completamente absorvida no trato digestivo e alcança todos os
tecidos e fluidos do corpo. Pelo fato de as micobactérias presen-
tes em qualquer infecção normalmente incluírem alguns orga-
nismos isoniazida-resistentes, ela é geralmente administrada jun-
to com um outro agente como a rifampina ou o etambutol (a ser
discutido na seção seguinte). Suplementos dietéticos de nicoti-
narnida e piridoxal também devem ser dados com a isoniazida.
Etambutol
O agente sintético etambutol é eficiente contra determinadas
cepas de micobactérias que não respondem à isoniazida. O etam-
butol é bem absorvido e alcança todos os tecidos e fluidos do
corpo. Contudo, as bactérias adquirem resistência ao mesmo com
bastante rapidez, e, assim, ele é usado com outras drogas, tais
como a isoniazida e a rifampina.
Nitrofuranos
Os nitrofuranos são drogas antibacterianas que penetram nas
células susceptíveis e, aparentemente, danificam os sistemas
respiratórios microbianos. Centenas de nitrofuranos foram sin-
tetizados desde que o primeiro foi obtido em 1930. Apenas al-
guns destes são usados atualmente. Doses orais de nitrofuranto-
ína (Furadantin) são bacteriostáticas em pequenas doses, facil-
mente absorvidas e rapidamente metabolizadas. Esta droga é
especialmente usada no tratamento de infecções urinárias agu-
das e crônicas. A baixa incidência de resistência a toma um agente
profilático ideal para evitar recaídas. Infelizmente, 10% dos pa-
cientes apresentam náuseas e vômitos como efeito colateral e
devem, então, ser tratados com um antibiótico. Um outro
nitrofurano, o nifuratel, possui as mesmas vantagens clínicas da
nitrofurantoína, com uma incidência mais baixa de efeitos cola-
terais gastrintestinais. Infelizmente, esta droga barata e eficien-
te não se apresenta disponível atualmente.
As estruturas químicas, os usos e os efeitos colaterais dos
agentes antibacterianos estão resumidos na l> Fig. 13.13.
 Método
Comum de
Agente Usado para Tratar Administração* Efeitos Colaterais

Agentes que inibem a síntese da parede celular

Penicilina (natural) Grande variedade de infecções, principalmente IM,a Relativamente poucos
de bactérias Gram-positivas efeitos colaterais, mas
podem ocorrer alergias
Penicilina (semi-sintética) Infecções resistentes à penicilina natural a,EV Mesmos da penicilina
natural
Cefalosporinas Grande variedade de infecções quando alergia EV,IM,a Relativamente não-tóxico,
ou toxicidade torna os outros agentes inadequados mas pode levar à
superinfecção
Carbapenens Infecções mistas, infecções nosocomiais, EV Reações alérgicas,
infecções de etiologia desconhecida superinfecções,
apoplexia com privação
de sentido, distúrbios
gastrintestinais
Bacitracina Infecções da pele (aplicação tópica) T Tóxica para os rins no
caso de uso interno
C H /s,
2 5'CH-CH-C CH
COOH CH3/ I 11 I 2
NH2 N-CH-CO-Leu
H~ 0"'----N~SCH2CH2NHCH=NH

HC~
D-t"P I
I o-Phe-r-r+lia-r-+Asp o-oju
CH3 I I I
Imipenem lIe-D-Om-Lys-lIe
(um carbapenem) Bacitracina
Agentes que interferem na função da membrana celular

Polimixinas Infecções da pele (aplicação T, EV. Altamente tóxica quando

tópica, com bacitracina) do uso interno
Tirocidinas Infecções da pele causadas por cocos T,EV Altamente tóxica quando
Gram-positivos (aplicação tópica)" do uso interno

___ Leu _

Om D-Phe

Vai
I \ Pro

( )
Tyr Phe

\ Gin
/
D-Phe
----- Asn-----

Tirocidina

Antimetabólitos e outros agentes

Sulfonamidas Algumas espécies de meningites e para suprimir a a,EV Formas iniciais causavam
microbiota intestinal antes de cirurgia de cólon danos renais, mas as em
uso atualmente não mais
causam danos aos rins
Isoniazida Tuberculose (usada com etambutol) a Pode causar deficiência
de piridoxina
Etambutol Tuberculose (usada com isoniazida) a
Nitrofurantoína Infecções do trato urinário a Náusea e vômito

.rr
Q
CH20H C2H5
N02 o CH=N o
I I

Q H-C-NH-(CH) -NH-C-H I Ii
I 22 I N-C

C2H5 CH20H
I ~NH

S02 C-N-NH H2C-C~

I II I 2 o
NH2 o H
Etambutol Nitrofurantoína
Sulfanilamida Isoniazida
(uma sulfonamida)

'1M = intramuscular 0= oral

EV = endovenoso T = tópico
~ Fig. 13.13 Drogas antibacterianas selecionadas.
 Método
Comum de
Agente Usado para Tratar Administração* Efeitos Colaterais

Agentes que inibem a síntese de proteínas

Estreptomicina Tuberculose (usada com isoniazida e rifampina) IM,O Danos renais e ao ouvido
interno
Gentamicina e outros Infecções antibiótico-resistentes e infecções 1M, T (queimaduras) Graus variados de danos
aminoglicosídios hospitalares (usada sinergisticamente com renais e ao ouvido interno
outras drogas)
Tetraciclinas Infecções bacterianas de amplo espectro o Manchas nos dentes; causa
e algumas infecções fúngicas sintomas gastrintestinais;
pode levar à superinfecção
Cloranfenicol Infecções bacterianas de amplo espectro; abscessos o Pode danificar a medula
cerebrais e infecções penicilina-resistentes óssea e causar anemia
aplástica
Eritromicina Infecções por bactérias Gram-positivas, o Um dos antibióticos menos
algumas infecções penicilina- tóxicos comumente
resistentes e doença dos legionários usados

OH
I
NH

OH
HO

CH3
HO

O o

HO NH2
o
HO
CH2
=r) 2

o
NH2

o CH OCH3 ?~OH .
~3C~~OH
VNH-CH3

CH3 ~-~ OH Tetraciclina

o CH3
Eritromicina Gentamicina

NH

"
H2:~r):C-NH O~0:Q=HN-CH;H

H2N-C-NH OH o OH/H o OH
"
NH OH CH3
c"", o CHpH

Cloranfenicol Estreptomicina

Agentes que inibem a síntese dos ácidos nucléicos

Rifampina Tuberculose e para eliminar o Urina, saliva, lágrimas e

meningococos da nasofaringe pele com coloração
laranja brilhante ou
vermelha; danos hepáticos;
muitos distúrbios quando
usada com outros agentes
Quinolonas Infecções do trato urinário, diarréia do o Náusea; dor de cabeça
viajante; eficaz contra muitos e outros distrúrbios do
organismos resistentes a drogas sistema nervoso

HO

o
HOOC~F

l~~Nl
1\ CH I NH
CH=N-N N-CH3 HC~CH
2 2
~

0-----4---'.;
"-J
Ciprofloxacina
(uma quinolona)

Rifampina

~ Fig. 13.13 (Cont.)


./ Por que o antibióticocom a maior zona de inibiçãonão
necessariamenteé o melhor para ser usado em determinadopaciente?
./ Que efeitos colaterais prejudiciais podem aparecer quando da
administração da tetraciclina? Quais os cuidados que devem ser
tomados quando se está ingerindo esta droga?
./ O que é um anel B-lactâmico? Onde ele é encontrado? Qual a sua
importância?
./ Que organismos sofrem ação da isoniazida e do etambutol? Eles
são antibióticos? Qual é o mecanismo de ação da isoniazida?
Agentes Antifúngicos
Os agentes antifúngicos estão sendo usados com maior freqüên-
cia, devido ao surgimento de cepas resistentes e ao aumento do
número de pacientes imunossuprimidos, especialmente aqueles
com AIDS. Pelo fato de os fungos serem eucariontes e, desse
modo, serem similares às células humanas, o tratamento com
antifúngicos freqüentemente causa efeitos colaterais tóxicos. Em
níveis menos tóxicos, muitas infecções sistêmicas por fungos são
lentas na resposta. Ainda mais, não há testes de laboratório dis-
poníveis para determinar a susceptibilidade e os níveis terapêu-
ticos apropriados. A despeito destas dificuldades, numerosas
drogas eficazes estão se tornando disponíveis, muitas delas sem
receita médica.
Imidazóis e Triazóis
Os imidazóis e triazôis compreendem um grande grupo de
fungicidas sintéticos aparentados. Diversos agentes, incluindo o
clotrimazol, o cetoconazol, o miconazol e o fiuconazol, são de
uso corrente, muitos à disposição sem receita. Os imidazóis e
triazóis parecem afetar as membranas plasmáticas dos fungos,
interrompendo a síntese dos esteróis da membrana. Todos estes
agentes são usados topicamente, em cremes e soluções, para
controlar infecções da pele causadas por fungos (dermatornico-
ses) e infecções causadas pela levedura Candida na pele, unhas,
boca e vagina. O cetoconazol tem sido também administrado por
via oral para tratar infecções sistêmicas causadas por fungos,
especialmente quando outros agentes antifúngicos não foram
eficientes. Alguns pacientes, entretanto, apresentam irritações
cutâneas de suaves a graves com tais agentes tópicos. Ainda mais,
podem ocorrer interações potencialmente graves da droga, es-
pecialmente com determinados anti-histamínicos e imunossu-
pressores.
Polienos
A farm1ia de antibióticos polienos é constituída por agentes an-
tifúngicos que contêm, pelo menos, duas duplas ligações. A an-
fotericina B e a nistatina são dois dos mais comuns antibióticos
polienos.
Anfotericina B O antibiótico fungicida anfotericina B (Fungizo-
na) é derivado do Streptomyces nodosus. A droga se liga ao
ergosterol da membrana plasmática (um esterol que se cristali-
za) encontrado em células de fungos, algumas algas e protozoá-
rios, mas não em células humanas. A anfotericina B aumenta a
permeabilidade da membrana, de modo que a glicose, o potás-
sio e outras substâncias essenciais extravasem da célula. A dro-
ga é fracamente absorvida pelo trato digestivo, e, assim, é apli-
cada por via endovenosa. Mesmo assim, apenas 10% da dose
administrada é encontrada no sangue. A excreção persiste por
'l'IlllJU'lllllN'I'nIl(~UOJnllNA __
até 3 semanas após a interrupção do tratamento, mas não se sabe
onde a droga é retida durante este intervalo.
A anfotericina B é a droga de escolha no tratamento da mai-
oria das infecções sistêmicas provocadas por fungos, especial-
mente criptococose, coccidioidomicose e aspergilose. Embora
não se saiba se os fungos tenham desenvolvido resistência ao
agente, os efeitos colaterais são numerosos e, às vezes, graves .
Incluem sensações cutâneas anormais, febre e calafrios, náuse-
as e vômitos, dores de cabeça, depressão, lesões renais, anemia,
ritmos cardíacos anormais e mesmo cegueira. Pelo fato de algu-
mas infecções causadas por fungos serem fatais sem tratamen-
to, os pacientes, especialmente os imunocomprometidos ou os
que têm AIDS, têm pouca chance, a não ser arriscar-se a estes
terríveis efeitos colaterais.
Nistatina O polieno antibiótico nistatina (Micostatin) é produ-
zido pelo Streptomyces noursei. Esta droga apresenta o mesmo
mecanismo de ação que a anfotericina B, mas é também eficien-
te em aplicações tópicas no tratamento das infecções por
Candida. Pelo fato de não ser absorvida pela parede intestinal,
pode ser ministrada por via oral para tratar superinfecções fún-
gicas no intestino, que freqüentemente ocorrem após tratamento
prolongado com antibióticos. A nistatina recebeu seu nome do
Departamento de Saúde do Estado de Nova York, onde ela foi
descoberta.
Griseofulvina
A griseofulvina, originalmente derivada do Penicillium
griseofulvum, é usada principalmente para infecções superfici-
ais provocadas por fungos. Esta droga fungistática é incorpora-
da a novas células que substituem as células infectadas; interfe-
re no desenvolvimento do fungo, provavelmente danificando o
aparelho mitótico usado na divisão celular. Embora a griseoful-
vina (Fulvicin) seja pouco absorvida no trato intestinal, ela é
administrada oralmente e parece alcançar os tecidos-alvo atra-
vés da perspiração. É ineficiente contra bactérias e a maioria dos
agentes fúngicos sistêrnicos, mas é muito útil em uso tópico em
infecções fúngicas da pele, cabelo e unhas. A maioria das infec-
ções se cura dentro de quatro semanas, mas infecções recalci-
trantes associadas às unhas podem persistir mesmo após um ano
de tratamento. As reações à griseofulvina são geralmente limi-
tadas a moderadas dores de cabeça, mas podem incluir distúrbi-
os gastrintestinais, principalmente quando é necessário tratamen-
to prolongado.
Outros Agentes Antifúngicos
Aflucitosina é uma droga sintética usada para tratar infecções
causadas por Candida e diversos outros fungos. Esta pirirnidina
fluorada é transformada no corpo em fluorouracil, análogo do
uracil, e, em conseqüência, interfere com a síntese dos ácidos
nucléicos e das proteínas. A droga pode ser administrada oral-
mente e é muito bem absorvida, mas 90% da quantidade admi-
nistrada é encontrada inalterada na urina dentro de 24 horas. Pelo
fato de ser menos tóxica e de causar menos efeitos colaterais do
que a anfotericina B, a flucitosina deve ser dada no lugar da an-
fotericina B sempre que possível.
O tolnaftato (Tinactina) é um fungicida tópico comum que é
conseguido facilmente sem prescrição. Embora o seu mecanis-
mo de ação ainda não seja conhecido, ele é eficaz no tratamento
de várias infecções cutâneas, incluindo o pé-de-atleta e a cocei-
ra de jóquei.
 TEUAPIA ANTUnCUOBIANA
A terbinafina (Lamisil), um fungicida relativamente novo, foi
aprovado para uso tópico em infecções da pele e candidíase eu-
tânea. Pelo fato de ser absorvida diretamente pela pele, ela al-
cança níveis terapêuticos em muito menos tempo que os agen-
tes administrados oralmente, tais como a griseofulvina.
Agentes Antivirais
Até pouco tempo, não havia agentes quirnioterápicos eficientes
à disposição contra os vírus. Uma das razões para a dificuldade
de se encontrar tais agentes é que o agente deve atuar nos vírus
dentro das células sem afetar, de maneira grave, as células do
hospedeiro. Os agentes antivirais disponíveis no momento ini-
bem alguma fase da replicação viral, mas não matam os vírus.
VírU5 Reeietente» a Dro{Ja5
Acumulam-se evidências de que os vírus, como as bactérias,
podem desenvolver resistência aos agentes quimioterápicos.
Tem sido observado em pacientes com AIDS e com o vírus do
herpes e citomegalovírus corriresistência ao aciclovir.
Algumas cepas de laboratório do vírus que causa a AIDS têm
se tornado resistentes à azidotimidina (AZT), a droga mais
eficiente, atualmente, para o tratamento da doença. A
resistência aos agentes quimioterápicos é um problema maior
em relação aos vírus do que com as bactérias, pelo fato de
haver poucos agentes antivirais à disposição. Quando uma
bactéria se torna resistente a um antibiótico, um outro
normalmente pode ser encontrado ao qual a bactéria é
susceptível. Infelizmente, este não é o caso dos vírus, e
devemos esperar que a biotecnologia possa nos ajudar na
batalha contra os vírus resistentes às drogas.
Análogos das Purinas e Pirimidinas
Diversos análogos das purinas e pirimidinas são agentes antivi-
rais eficientes. Todos fazem com que o vírus incorpore informa-
ções errôneas (o análogo) no ácido nucléico e, em conseqüên-
cia, interfira com a replicação do vírus .•• (Cap. 7) As drogas
incluem a idoxuridina, a vidarabina, a ribavirina, o aciclovir e o
ganciclovir.
A idoxuridina e a trifluridina, ambas análogas da tirnina, são
administradas em gotas nos olhos para tratar inflamação da cór-
nea causada pelo vírus do herpes. Não devem ser usados por via
interna porque reprimem a medula óssea.
A vidarabina (ARA-A), um análogo da adenina, vem sendo
usada com sucesso para o tratamento da encefalite viral, uma
inflamação do encéfalo causada pelo vírus do herpes e pelo ci-
tomegalovírus. Não é eficiente contra as infecções por cito me-
galovírus adquiridas antes do nascimento. A vidarabina é me-
nos tóxica que a idoxuridina ou a citarabina, mas algumas vezes
causa distúrbios gastrintestinais.
A ribavirina (Virazol), um nucleotídio sintético, análogo da
guanina, bloqueia a replicação de determinados vírus. Sob for-
ma de aerossol, pode combater os vírus da influenza; sob a for-
ma de ungüento, pode ajudar a curar lesões herpéticas. Embora
seja de baixa toxicidade, pode provocar defeitos congênitos e não
deve ser administrada a mulheres grávidas. Descobriu-se ser
eficiente contra os hantavírus como aqueles que causaram o surto
mortal da doença respiratória na reserva Navajo, na região do
Four Corners, no sudoeste americano, em 1993 .•• (Cap. 21) A
ribavirina tem mostrado atividade contra uma ampla variedade
de vírus não relacionados, gerando esperanças de se encontrar
um agente antiviral de amplo espectro.
O aciclovir (Zovirax), um análogo da guanina, é muito mais
rapidamente incorporado nas células infectadas por vírus do que
nas células normais. Assim, é menos tóxico do que os outros
análogos. Pode ser aplicado de maneira tópica ou administrado
por via oral ou endovenosamente. É especialmente eficiente para
aliviar dores e para promover a cura de lesões primárias em um
caso novo de herpes genital. É administrado profilaticamente para
reduzir a freqüência e gravidade de lesões recorrentes, que apa-
recem periodicamente após um primeiro ataque. Entretanto, não
impede o estabelecimento de vírus latentes em células nervosas.
O aciclovir é mais eficiente do que a vidarabina contra a encefa-
lite herpética e o herpes neonatal, uma infecção adquirida por
ocasião do nascimento, mas não é eficiente contra outras infec-
ções causadas pelo vírus do herpes.
O ganciclovir é um análogo da guanina semelhante ao aci-
clovir. A droga é ativa contra diversas espécies de infecções por
herpesvírus e em particular para infecções oculares por citome-
galovírus em casos de AIDS.
Amantadina
A amina tricíclica amantadina impede os vírus da influenza A
de penetrarem nas células. Administrada oralmente, é prontamen-
te absorvida e pode ser usada desde alguns dias antes até uma
semana após a exibição ao vírus da influenza A, para reduzir a
incidência e gravidade dos sintomas. Infelizmente, causa insô-
nia e ataxia (incapacidade de coordenar os movimentos volun-
tários), especialmente em pacientes idosos, os quais são com
freqüência severamente afetados pela gripe. A rimantadina, uma
droga similar à amantadina, pode ser eficiente contra uma maior
variedade de vírus, e menos tóxica também.
o Tratamento da AIDS
v ários agentes estão sendo testados para o tratamento da AlDS.
Novas informações a respeito da AIDS, suas complicações e seu
tratamento estão se tornando possíveis com grande rapidez.
Vamos considerar a AIDS, os agentes usados para tratá-Ia e as
ramificações dos profissionais da área da saúde no Capo 18.
lnterferons e lmunoestimuladores
As células infectadas por vírus produzem uma ou mais proteí-
nas coletivamente mencionadas interferons (Cap. 16). Quando
liberadas, estas proteínas fazem com que as células vizinhas pro-
duzam proteínas antivirais, que impedem que estas células se
tornem infectadas. Assim, os interferons representam uma defe-
sa natural contra a infecção viral. Alguns interferons estão atu-
almente sendo geneticamente produzidos e analisados como agen-
tes antivirais. Alguns resultados positivos têm sido obtidos no
controle da hepatite viral crônica e verrugas e interrompendo cân-
ceres relacionados com vírus, tais como o sarcoma de Kaposi.
Pelo fato de as células produzirem interferons naturalmente,
um possível meio de combater os vírus é induzir as células a
produzir interferons. O RNA de fita dupla sintético tem mostra-
do aumentar a quantidade de interferon no sangue. Experimen-
tos com esta substância em macacos infectados por vírus mos-
trou um aumento suficiente da participação do interferon no
impedimento da replicação viral.
Dois outros agentes, o levamisol e o inosiplex, parecem esti-
mular o sistema imunológico a resistir a infecções virais e ou-

tras infecções. Ambos parecem estimular preferentemente a ati-
vidade dos leucócitos chamados linfócitos T do que estimular a
liberação de interferon. O levamisol parece ser eficiente
profilaticamente, reduzindo a incidência e a gravidade das infec-
ções respiratórias superiores crônicas, que são provavelmente de
natureza viral. Reduz também os sintomas dos distúrbios auto-
imunológicos, tais como a artrite reumatóide, na qual o corpo
reage contra seus próprios tecidos. O inosiplex tem ação mais
específica: estimula o sistema imunológico a resistir à infecção
a determinados vírus que causam resfriados e gripes.
Embora os esforços para melhorar as terapias antivirais pelo
aumento das defesas naturais tenham sido algumas vezes bem-
sucedidos, nenhuma tem ainda uso disseminado. Mais pesqui-
sas são necessárias para identificar ou sintetizar agentes eficien-
tes, para se determinar como eles atuam e descobrir como po-
dem ser usados com maior eficiência.
Agentes Antiprotozoários
Embora muitos protozoários sejam organismos de vida livre,
alguns são parasitas dos seres humanos. O parasita que causa a
malária invade os glóbulos vermelhos e faz com que o paciente
sofra de febre alternando com calafrios. Outros protozoários
parasitas causam infecções intestinais ou do trato urinário. Fo-
ram descobertos diversos agentes antiprotozoários que são bem-
sucedidos no controle ou mesmo na cura da maioria das infec-
ções por protozoários, mas alguns apresentam efeitos colaterais
um tanto desagradáveis.
Quinina
A quinina, proveniente da casca da chinchona (nativa do Peru e
da Bolívia, mas agora cultivada exclusivamente na Indonésia),
foi usada durante séculos para tratar a malária. Um dos primei-
ros agentes quimioterápicos a aparecer com uso difundido, é atu-
almente usada apenas para tratar a malária causada por cepas de
parasitas resistentes a outras drogas.
Cloroquina e Primaquina
Atualmente, os agentes antimaláricos mais comumente usados
são os agentes sintéticos c1oroquina (Aralen) e primaquina. A
cloroquina parece interferir na síntese de proteínas, especialmente
nos glóbulos vermelhos, onde penetra mais prontamente do que
o faz em outras células. A droga pode se concentrar em vacúo-
los no interior do parasita e impedi-l o de metabolizar a hemo-
globina. A cloroquina é usada para combater infecções ativas.
O parasita da malária se mantém nos glóbulos vermelhos e pode
provocar recaídas quando se multiplica e é liberado no plasma
sangüíneo. Uma combinação de cloroquina e primaquina pode
ser usada profilaticamente para proteger pessoas que visitem ou
trabalhem em regiões do mundo onde a malária ocorre e que,
assim, correm o risco de ser infectadas. Entretanto, as drogas
devem ser administradas tanto antes quanto depois de se entrar
em uma zona afetada pela malária. Um novo agente profilático,
a mefloquina (Lariam), provou ser eficiente contra variedades
resistentes.
Metronidazol
O irnidazol sintético metronidazol é eficiente no tratamento das
infecções por Trichomonas, que causam secreção e coceira va-
ginal. É também eficaz contra infecções intestinais causadas por
---------
TERAPIA ANTUnCROBIANA __
;... Fig. 13.14 Língua pilosa preta, uma reação ao metronidazol
(Flagyl). As papilas na superfície da língua tomam-se aIongadas e cheias
de um produto de degradação da hemoglobina, que escurece a língua.
amebas e pela Giardia. Embora o metronidazol (Flagil) contro-
le estas infecções, ele não impede o crescimento excessivo de
Candida. Pode também causar defeitos congênitos e câncer e
pode ser passado às crianças pelo leite matemo. O metronidazol
às vezes provoca um efeito colateral fora do comum denomina-
do "língua pilosa preta" ou "língua com pelagem marrom", por-
que degrada a hemoglobina e deixa depósitos nas papilas (pe-
quenas saliências) na superfície da língua (> Fig. 13.14).
Outros Agentes Antiprotozoários
Uma diversidade de outros compostos orgânicos foi considera-
da como eficiente no tratamento de determinadas infecções cau-
sadas porprotozoários. A pirimetamina interfere na síntese do
ácido fólico, que os protozoários patogênicos necessitam em
maiores quantidades do que as células do hospedeiro. É usada
juntamente com a sulfanilamida para tratar algumas infecções
por protozoários, tais como a toxoplasmose. A pirimetamina
(Daraprim) também pode ser usada profilaticamente para evitar
a malária.
A suramina sódica, um composto contendo enxofre, pode ser
administrada por via endovenosa para tratar a doença do sono
africana (tripanossomíase) e outras infecções por tripanossomas.
O nifurtimox, um nitrofurano, é usado contra os tripanossomas
que causam a doença de Chagas. Compostos de arsênico e anti-
mônio, embora muito tóxicos, têm sido usados com algum su-
cesso contra infecções amebianas e por leishmânias refratárias.
O isotionato de pentamidina é usado para tratar a tripanossomí-
ase africana e como droga de segunda escolha para a pneumonia
por Pneumocystis, uma complicação fúngica da AIDS.
Agentes Anti-helmínticos
Diversos helrnintos podem infectar os seres humanos. Uma va-
riedade de agentes anti-helmínticos está disponível para ajudar
o corpo a se livrar destes parasitas indesejáveis.
Niclosamida
A niclosamida interfere no mecanismo dos carboidratos e, em
conseqüência, faz com que o parasita libere grande quantidade
de ácido lático. A droga pode também inati var produtos fabrica-
dos pelo verme para resistir à digestão pelas enzimas proteolíti-
_ '1'llllJU'IJl AN'I'UnnWnIANJl
cas do hospedeiro. É eficaz principalmente no tratamento das
infecções por tênias.
Mebendazol
O imidazol mebendazol (Vermox) bloqueia a captura de glico-
se pelos nematódios parasitas. É útil no tratamento de infecção
por triquiúros, oxiúros e ancilóstomos. Entretanto, pode causar
danos aos fetos e, portanto, não deve ser administrado a mulhe-
res grávidas.
Outros Agentes Anti-helmínticos
A piperazina (Antepar), um composto orgânico simples, é uma
poderosa neurotoxina que paralisa os músculos da parede do
corpo dos nematódios e é útil no tratamento de infecções por
Ascaris e oxiúros. Embora a piperazina exerça seu efeito nos ver-
mes no intestino, se absorvida, pode alcançar o sistema nervoso
humano e provocar convulsões, especialmente em crianças.
O composto ivermectina, desenvolvido originalmente para o
tratamento de nematódios parasitas em cavalos (e amplamente
usado para evitar infecções por vermes do coração em cães), foi
considerado como sendo extremamente eficiente contra a
Onchocerca volvulus em seres humanos. As infecções provoca-
das por este nematódio, disseminado em muitas partes da Áfri-
ca, causam perda progressiva da visão, conhecida como
oncocercíase ou cegueira do rio.
A );>- Fig. 13.15 apresenta as estruturas químicas, os usos e os
efeitos colaterais dos agentes antifúngicos, antivirais, antiproto-
zoários e anti-helmínticos.
.I A maioria dos agentes antifúngicos também mata bactérias, ou
vice- versa?
.I Que dificuldades resultam do fato de os protozoários parasitas e
os helmintos terem muitas das vias bioquímicas dos seres
humanos?
Problemas Especiais com Infecções
Hospitalares Resistentes a Drogas
Tão logo os agentes antibacterianos se tornaram disponíveis,
organismos resistentes começaram a aparecer. Um dos primei-
ros sucessos no tratamento das infecções bacterianas foi o uso
da sulfonamida para tratar infecções causadas por estreptococos
hemolíticos. Foi então descoberto que a sulfadiazina é útil na
prevenção de febre reumática oriunda de infecções estreptocó-
cicas recorrentes. Logo surgiram cepas de estreptococos resis-
tentes às sulfonamidas. Epidemias (principalmente em instala-
ções militares durante a Segunda Guerra Mundial) causadas por
cepas resistentes provocaram muitas mortes. Estas epidemias
foram mantidas sob controle quando a penicilina se tornou dis-
ponível, mas logo estreptococos penicilino-resistentes foram
encontrados.
Esta cadeia de acontecimentos se observou repetidamente. À
medida que novos antibióticos se desenvolviam, surgiam cepas
de estreptococos resistentes a muitos deles. Acontecimentos se-
melhantes levaram à emergência de cepas antibiótico-resisten-
tes de muitos outros organismos, incluindo estafilococos, gono-
cocos, Salmonella, Neisseria e especialmente Pseudomonas. As
infecções por Pseudomonas são atualmente um dos grandes pro-
blemas em hospitais. Muitos destes organismos são agora resis-
tentes a diversos antibióticos diferentes, e novas cepas resisten-
tes estão constantemente sendo encontradas.
Por que os organismos resistentes estão sendo mais freqüen-
temente encontrados em pacientes hospitalizados do que em
pacientes externos? Esta pergunta pode ser respondida observan-
do-se o ambiente hospitalar e os pacientes com probabilidade de .
serem hospitalizados. Primeiro, apesar dos esforços para se man-
terem as condições sanitárias, um hospital proporciona um am-
biente onde as pessoas doentes vivem em contato íntimo e onde
muitas diferentes espécies de agentes infecciosos estão constan-
temente presentes, espalhando-se facilmente. Segundo, os paci-
entes hospitalizados tendem a estar mais gravemente doentes do
que os pacientes externos; muitos apresentam resistência dimi-
nuída à infecção devido à sua doença ou porque receberam dro-
gas imunossupressoras. Finalmente, e mais importante, os hos-
pitais caracteristicamente fazem uso intensivo de uma varieda-
de de antibióticos. Pelo fato de muitas infecções estarem sendo
tratadas e de diferentes antibióticos estarem sendo usados, os
organismos resistentes a um ou mais antibióticos têm probabili-
dade de emergir. As cepas resistentes podem se espalhar rapida-
mente entre os pacientes.
O tratamento das infecções resistentes cria um ciclo vicioso.
Se pode ser encontrado um antibiótico para o qual o microrga-
nismo é sensível, a droga passa a ser usada para tratar a infec-
ção. Entretanto, algumas cepas do organismo que são resisten-
tes ao novo antibiótico podem proliferar e necessitar tratamento
com uma outra droga nova. Estabelece-se um ciclo recorrente
em que novos antibióticos são usados e os organismos
susbseqüentemente desenvolvem resistência a eles.
A prevenção de infecções causadas por cepas de microrga-
nismos resistentes a antibióticos é uma tarefa difícil, mas di-
versas linhas de orientação devem ser seguidas. Primeiro, o uso
de antibióticos deve ser limitado a situações em que o paciente
não tenha possibilidade de se recuperar sem tratamento por an-
tibióticos. Segundo, testes de sensibilidade devem ser realiza-
dos e os pacientes devem receber somente um antibiótico ao
qual se saiba ser o organismo sensível. Terceiro, quando são
usados antibióticos, eles devem ser continuados até que os or-
ganismos estejam completamente erradicados do corpo do pa-
ciente. O uso de dois antibióticos em conjunto, como foi des-
crito anteriormente no capítulo referente às quinolonas, é es-
pecialmente proveitoso ();>- Fig. 13.16). Finalmente, qualquer
paciente com uma doença infecciosa deve ficar isolado dos
outros pacientes.
 l'llRAI>IA AN'I'nIlCUOIUANA __

Método
Comum de
Agente Usado para Tratar Administração* Efeitos Colaterais

Agentes antifúngicos

Clotrimazol Infecções da pele e das unhas o Irritação da pele

Miconazol Infecções da pele e sistêmicas T,EV Intensa coceira, náusea,

resistentes a outros agentes febre, tromboflebite
Anfotericina B Infecções sistêmicas EV Febre, calafrios, náusea,
vômitos, anemia,
danos renais, cegueira
Nistatina Infecções por Candida, T
superinfecções intestinais
Griseofulvina Infecções da pele, cabelos e unhas T,O Dor de cabeça moderada,
inflamação dos nervos,
distúrbios gastrintestinais
Flucitosina Candida e algumas infecções sistêmicas o Menos tóxica que a maioria
dos agentes antifúngicos

o N HO
CH3
o -oOH NH2
CH3

ao
::r ::r ::r ::r ::r ::r

OLO o
OH OH
OH

I COOH
o OH OH OH OH o OH
Clotrimazol Miconazol
Anfotericina B

HO

CH3
CH3

CH3
::r ::r ::r ::r

OH
::r ::r

OH
0-0 CH3

OH

o
COOH
o OH OH OH OH o OH CI

Nistatina Griseofulvina Flucitosina

Agentes anti-helmínticos

Niclosamida Infecções por tênias o Irritação do intestino

Piperazina Infecções por oxiúros e Ascaris O Pode causar convulsão em
crianças
Mebendazol Infecções por Trichuris, O Pode causar danos ao
oxiúros e ancilóstomos feto se administrado em
mulheres grávidas
Ivermectina Infecções por Onchocerca volvulus (causa O Mínimo
cegueira do rio), infecções pelo verme do
coração em animais

Niclosamida Piperazina Mebendazol

.'IM = intramuscular 0= oral

EV = endovenoso T = tópico

~ Fig. 13.15 Drogas antifúngicas, antivirais, antiprotozoários e antí-helmíntícas selecionadas.

__ TERAPIA ANTUnCnOBIANA

Método
Comum de
Agente Usado para Tratar Administração* Efeitos Colaterais

Agentes antivirais

Idoxuridina Infecções da córnea T Supressão da medula óssea

Ganciclovir Infecções oculares por CMV na AIOS EV Supressão da medula óssea
Vidarabina Encefalite viral T,EV Menos tóxica que os outros
agentes antivirais
Ribavirina Lesões herpéticas (aplicação tópica), T Pode causar defeitos·
gripe (em aerossol) congênitos se administrado
a mulheres grávidas
Aciclovir Infecções pelo vírus do herpes; EV,O,T Menos tóxico que os
menor severidade dos sintomas outros análogos
Amantadina Infecções pelo vírus da influenza A para impedir O Insônia e ataxia 11
a entrada nas células (preventivo) I
p.,
o o
11

I'(NH

I o 0:'> H2N-C
Ií N>

=q
N'~O N'N
N N N

"1(j H2~N
HN:X >

HOH2C,",<-J
N
HO

CH20H
~
HO HO HO OH

Idoxuridina Ganciclovir Vidarabina Ribavirina

sE~'
N

HN:X >
HN2 A N N

HOCH2 o
""CH,.....- 'CH
I
2

Amantadina Aciclovir

Agentes antiprotozoários

Quinina Malária resistente a outros agentes O

Cloroquina Malária O Dor de cabeça, coceira
Primaquina Com cioroquina para impedir recidiva de malária O Náusea discreta e dor
abdominal
Pirimetamina Infecções por vários protozoários O Grandes doses danificam a
medula óssea
Metronidazol Infecções por Trichomonas, Giardia e amebas O,EV,T Língua pilosa preta

CH30~

yN~
NH
I
CH3CH(CH,)3NH2

Quinina Cloroquina Primaquina

Pirimetanima Metronidazol

~ Fig.13.15 (Cont.)
 '1'llIllU'IA AN'I'HllfIlOlnANA __

(a) Um único antibiótico 13-lactâmico contra (b) Terapia antibiótica dupla contra bactérias (c) Terapia antibiótica dupla contra bactérias
bactérias produtoras de 13-lactamase produtoras de 13-lactamase não-produtoras de 13-lactamase

"'\!!!l"~!M;~-r.i:L\V13-lactamase

Os organismos são incapazes

de produzir 13-lactamase e,
portanto, não podem
quebrar o anel 13-lactâmico.

O anel A quinolona
13-lactâmico permanece "<,
é quebrado, inativa. ""
e quinolona ativa
é liberada.

o anel se quebra,
inativando o
antibiótico
13-lactâmico.

Os organismos são
mortos ou suprimidos;
a quinolona não é
liberada, assim não se
Os organismos desenvolvem cepas
são mortos ou resistentes à quinolona.
suprimidos.

Os organismos se multiplicam;
a infecção continua.

>- Fig. 13.16 Uso de terapia com dois antibióticos para erradicar infecções resistentes a cepas.

Recapitulação
Quimioterapia Antimicrobiana
o Quimioterapia é o uso de qualquer agente químico no tratamento
de doenças.
o Um agente quimioterápico,
mico usado na prática médica.
ou droga, é qualquer agente quí-
o Um agente antimicrobiano é um agente químico usado para
tratar uma doença causada por um micróbio.
o Um antibiótico é uma substância química produzida por micror-
ganismos que inibe o crescimento ou destrói outros microrganis-
mos.
o Uma droga sintética é aquela produzida em laboratório.
o Uma droga semí-sintética é uma droga feita parcialmente pelo
microrganismo e parcialmente por síntese em laboratório.
História da Quimioterapia
Os primeiros agentes quimioterápicos foram preparados de mis-
turas de plantas usadas por sociedades primitivas.
o A pesquisa de Paul Ehrlich por "balas mágicas" foi a primeira
tentativa sistemática para descobrir agentes quimioterápicos.
Acontecimentos subseqüentes incluíram o desenvolvimento das
sulfas, da penicilina e de muitos outros antibióticos.
Propriedades Gerais dos Agentes
Antimicrobianos
Toxicidade Seletiva
o Toxicidade seletiva é a propriedade dos agentes antimicrobia-
nos que lhes permite exercer maiores efeitos tóxicos sobre os
micróbios do que sobre os hospedeiros.
O nível de dosagem terapêutica de um agente antimicrobiano
é a concentração durante um período de tempo necessário para
eliminar um patógeno.
o O índice quimioterápico é uma medida da toxicidade de um
agente para o corpo em relação a sua toxicidade para um orga-
nismo infeccioso.
Espectro de Atividade
o o espectro de atividade de um agente antimicrobiano se refere
à variedade de microrganimos sensíveis ao agente. Um agente
 'I'I;UAI'IA AN'l'mWUOIUANA
de amplo espectro ataca muitos diferentes microrganismos. Um
agente de estreito espectro ataca apenas poucos organismos di-
ferentes.
Mecanismos de Ação
Os agentes que matam as bactérias são bactericidas; aqueles que
inibem o crescimento bacteriano são bacteriostáticos.
Os agentes que inibem a síntese da parede celular permitem que
a membrana celular do micróbio afetado se rompa e libere o con-
teúdo celular.
Os agentes que destroem a função da membrana celular dissol-
vem a membrana ou interferem nos movimentos das substâncias
para dentro e para fora das células.
Os agentes que inibem a síntese de proteínas impedem o cresci-
mento dos micróbios, destruindo os ribossomos ou interferindo
de algum outro modo com o processo de tradução.
Os agentes que inibem a síntese de ácidos nucléicos interferem
com a síntese do RNA (transcrição) ou do DNA (replicação) ou
destroem as informações que estas moléculas possuem ..
Os agentes que atuam como antimetabólitos afetam os metabó-
litos normais através da inibição competitiva das enzimas micro-
bianas ou por terem sido erroneamente incorporados em molé-
culas importantes, tais como os ácidos nucléicos.
Tipos de Efeitos Colaterais
Os efeitos colaterais dos agentes antimicrobianos no hospedeiro
incluem a toxicidade, a alergia e a destruição da microbiota nor-
mal.
As reações alérgicas aos agentes antimicrobianos ocorrem quando
o corpo reage ao agente como uma substância estranha.
Muitos agentes antimicrobianos atacam não somente o organis-
mo infeccioso, mas também a microbiota normal. Podem ocor-
rer superinfecções com novos patógenos quando a capacidade
de defesa da microbiota normal está destruída.
Resistência dos Microrganismos
Resistência a um antibiótico significa que um microrganismo,
anteriormente susceptível à ação de um antibiótico, não é mais
por ele afetado.
A resistência não-genética ocorre quando os microrganismos fi-
cam isolados do antibiótico ou sofrem uma modificação tempo-
rária, como por exemplo a perda de suas paredes celulares, o que
os toma não-susceptíveis à ação antibiótica.
A resistência genética ocorre quando os organismos sobrevivem
à exibição a um antibiótico, devido à sua capacidade genética de
evitar danos pelo antibiótico. À medida que os organismos sus-
ceptíveis morrem, os sobreviventes resistentes se multiplicam
descontroladamente e aumentam em número.
A resistência cromossomial é devida a uma mutação no DNA
microbiano; a resistência extracromossomial é devida ao
plasmídio de resistência (R) ou fatores R.
Os mecanismos de resistência incluem alteração de receptores,
das membranas celulares, das enzimas ou das vias metabólicas.
A resistência cruzada é a resistência contra dois ou mais agen-
tes antimicrobianos semelhantes.
A resistência a drogas pode ser minimizada (1) pelo tratamento
continuado com um antibiótico apropriado com dosagem de ní-
vel terapêutico até que todos os organismos causadores da doen-
ça sejam destruídos; (2) usando dois antibióticos que exerçam
sinergismo, um efeito adicional; e (3) usando antibióticos somen-
te quando absolutamente necessários.
Determinação das Sensibilidades Microbianas
aos Agentes Antimicrobianos
A sensibilidade dos micróbios aos agentes quimioterápicos é
determinada por sua exibição aos agentes em cultura de labora-
tório.
Método da Difusão em Disco
No método da difusão em disco (Kirby-Bauer), discos de pa-
pel de filtro impregnados com antibióticos são colocados em
placas de ágar inoculadas com uma camada do organismo em
teste. As sensibilidades às drogas são determinadas pela compa-
ração do tamanho das zonas claras ao redor dos discos com um
quadro de medições padrão.
Método da Diluição
No método da diluição, um inóculo constante é colocado em
caldo de cultura ou em pequenos orifícios com diferentes quan-
tidades conhecidas dos agentes quimioterápicos. A concentra-
ção inibitória mínima (MIC) do agente é a mais baixa concen-
tração na qual não é observado nenhum desenvolvimento do or-
ganismo. A concentração bactericida mínima (MBC) do agente
é a mais baixa concentração na qual a subcultura do caldo não
permite qualquer crescimento.
Poder de Destruição do Soro
No método de destruição pelo soro, uma suspensão bacteriana
é adicionada ao soro de um paciente colhido enquanto o pacien-
te está recebendo um antibiótico, e se observa se os organismos
estão mortos.
Métodos Automatizados
Os métodos automatizados permitem a rápida identificação dos
microrganismos e a determinação de suas sensibilidades aos agen-
tes antimicrobianos.
Atributos de um Agente
Antimicrobiano Ideal
Um agente antimicrobiano ideal é solúvel nos líquidos do corpo,
apresenta toxicidade seletiva e não é alergênico; pode ser manti-
do em uma concentração terapêutica constante no sangue e nos
líquidos do corpo; tem poucas probabilidades de induzir resis-
tência; tem uma longa vida média em prateleira; e é de custo ra-
zoável.
Agentes Antibacterianos
Os agentes antibacterianos inibem a síntese da parede celular,
destroem as funções da membrana celular, inibem a síntese de
proteínas, inibem a síntese de ácidos nucléicos ou agem de algu-
ma outra maneira para matar as bactérias.
Agentes Antifúngicos
Os agentes antifúngicos aumentam a permeabilidade da membra-
na plasmática, interferem com a síntese dos ácidos nucléicosou
de alguma forma interferem nas funções celulares.
Agentes Antivirais
Os agentes antivirais têm sido difíceis de ser descobertos, por-
que eles devem causar danos aos vírus no interior da célula sem
danificar severamente as células do hospedeiro.
A maioria dos agentes antivirais é formada por análogos de ba-
ses púricas e pirimídicas.
O interferon é liberado pelas células infectadas por vírus e esti-
mula as células vizinhas a produzir proteínas antivirais. Os in-
terferons estão sendo produzidos por engenharia genética e sen-
do testados no tratamento de infecções virais e no câncer.