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Farmacologia e

Toxicologia
Profa. Liliani Carolini Thiesen
Prof. Fábio Rodrigo Mesquita Borges

Indaial – 2020
2a Edição
Copyright © UNIASSELVI 2020
Elaboração:
Prof . Liliani Carolini Thiesen
a

Prof. Fábio Rodrigo Mesquita Borges

Revisão, Diagramação e Produção:


Centro Universitário Leonardo da Vinci – UNIASSELVI

Ficha catalográfica elaborada na fonte pela Biblioteca Dante Alighieri


UNIASSELVI – Indaial.

T439f

Thiesen, Liliani Carolini

Farmacologia e toxicologia. / Liliani Carolini Thiesen; Fábio


Rodrigo Mesquita Borges. – Indaial: UNIASSELVI, 2020.

206 p.; il.

ISBN 978-65-5663-020-5

1. Farmacologia. – Brasil. 2. Toxicologia. – Brasil. I. Borges, Fábio


Rodrigo Mesquita. II. Centro Universitário Leonardo Da Vinci.

CDD 615.1

Impresso por:
Apresentação
Caro acadêmico! Seja muito bem-vindo a nossa disciplina! Este
livro didático auxiliará seus estudos para que você compreenda melhor a
farmacologia e a toxicologia. As orientações contribuirão positivamente com
relação ao direcionamento do processo de ensino e aprendizagem.

A elaboração deste livro didático tem como finalidade direcionar


você a ordenar os conteúdos, aspectos práticos e teóricos que auxiliarão
no desenvolvimento global do seu estudo, agregando conhecimento e
possibilitando, no final do curso, sua inserção no mercado de trabalho,
através do seu mérito e dedicação.

Assim, convidamos você a conhecer brevemente cada unidade que


será abordada neste livro.

Na Unidade 1, você compreenderá os aspectos relacionados à


farmacologia, farmacocinética e farmacodinâmica, ou seja, você aprenderá
como os medicamentos agem no organismo, vias de administração, formas
farmacêuticas, seus benefícios e classes medicamentosas mais importantes.

Na Unidade 2, você compreenderá a história da toxicologia, suas


áreas de estudo, o status atual da toxicologia e os conceitos básicos que regem
essa ciência que estuda os compostos tóxicos.

Na Unidade 3, você compreenderá algumas vertentes da toxicologia,


com abordagem à toxicologia social, medicamentosa e ocupacional, com as
principais características e particularidades de cada uma.

Nesse contexto, delineamos os assuntos importantes a serem


conhecidos e, dessa forma, convidamos você para se inteirar e assimilar este
conhecimento.

Desejamos a você uma ótima leitura! Bons estudos!

Profa. Liliani Carolini Thiesen


Prof. Fábio Mesquita Borges

III
NOTA

Você já me conhece das outras disciplinas? Não? É calouro? Enfim, tanto para
você que está chegando agora à UNIASSELVI quanto para você que já é veterano, há
novidades em nosso material.

Na Educação a Distância, o livro impresso, entregue a todos os acadêmicos desde 2005, é


o material base da disciplina. A partir de 2017, nossos livros estão de visual novo, com um
formato mais prático, que cabe na bolsa e facilita a leitura.

O conteúdo continua na íntegra, mas a estrutura interna foi aperfeiçoada com nova
diagramação no texto, aproveitando ao máximo o espaço da página, o que também
contribui para diminuir a extração de árvores para produção de folhas de papel, por exemplo.

Assim, a UNIASSELVI, preocupando-se com o impacto de nossas ações sobre o ambiente,


apresenta também este livro no formato digital. Assim, você, acadêmico, tem a possibilidade
de estudá-lo com versatilidade nas telas do celular, tablet ou computador.
 
Eu mesmo, UNI, ganhei um novo layout, você me verá frequentemente e surgirei para
apresentar dicas de vídeos e outras fontes de conhecimento que complementam o assunto
em questão.

Todos esses ajustes foram pensados a partir de relatos que recebemos nas pesquisas
institucionais sobre os materiais impressos, para que você, nossa maior prioridade, possa
continuar seus estudos com um material de qualidade.

Aproveito o momento para convidá-lo para um bate-papo sobre o Exame Nacional de


Desempenho de Estudantes – ENADE.
 
Bons estudos!

IV
V
LEMBRETE

Olá, acadêmico! Iniciamos agora mais uma disciplina e com ela


um novo conhecimento.

Com o objetivo de enriquecer seu conhecimento, construímos, além do livro


que está em suas mãos, uma rica trilha de aprendizagem, por meio dela terá
contato com o vídeo da disciplina, o objeto de aprendizagem, materiais complementares,
entre outros, todos pensados e construídos na intenção de auxiliar seu crescimento.

Acesse o QR Code, que o levará ao AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo.

Conte conosco, estaremos juntos nesta caminhada!

VI
Sumário
UNIDADE 1 FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA ................................................................. 1

TÓPICO 1 PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA .......................................................... 3


1 INTRODUÇÃO ...................................................................................................................................... 3
2 HISTÓRIA DA FARMACOLOGIA ................................................................................................... 3
2 DIVISÃO DA FARMACOLOGIA ...................................................................................................... 6
3 INVESTIGAÇÃO FARMACOLÓGICA ............................................................................................ 6
4 CONCEITOS DE FARMACOLOGIA ................................................................................................ 9
5 FORMAS FARMACÊUTICAS .......................................................................................................... 14
RESUMO DO TÓPICO 1 ...................................................................................................................... 17
AUTOATIVIDADE ................................................................................................................................ 18

TÓPICO 2 PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA .................... 19


1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................... 19
2 FARMACOCINÉTICA ........................................................................................................................ 19
2.1 ENTERAL ........................................................................................................................................... 22
2.1.1 Via oral (pela boca, per os, P.O) .................................................................................................... 22
2.1.2 Via bucal e sublingual (S.L) ........................................................................................................... 22
2.1.3 Via retal (per rectum, P.R) ............................................................................................................. 23
2.1.4 Parenteral ......................................................................................................................................... 24
2.1.5 Intravascular .................................................................................................................................... 24
2.1.6 Injeção intra-arterial ....................................................................................................................... 25
2.1.7 Injeção intramuscular (I.M) e subcutânea (S.C) . ........................................................................ 25
2.1.8 Injeção intradérmica ou intracutânea (I.D) ................................................................................. 26
2.1.9 Vias menos utilizadas . ................................................................................................................... 26
2.2 ABSORÇÃO DE FÁRMACOS ......................................................................................................... 22
2.2.1 Biodisponibilidade . ........................................................................................................................ 28
2.2.1.1 Determinação de biodisponibilidade . ...................................................................................... 28
2.2.1.2 Bioequivalência ............................................................................................................................ 29
2.2.1.3 Equivalência terapêutica ............................................................................................................. 29
2.3 DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS ................................................................................................... 30
2.4 METABOLIZAÇÃO DE FÁRMACOS ............................................................................................ 30
2.5 EXCREÇÃO DE FÁRMACOS . ........................................................................................................ 32
3 FARMACODINÂMICA ..................................................................................................................... 34
RESUMO DO TÓPICO 2 ...................................................................................................................... 38
AUTOATIVIDADE ................................................................................................................................ 40

TÓPICO 3 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E CLASSES DE MEDICAMENTOS .......... 41


1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................... 41
2 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO .............................................................................................. 41
3 CLASSES MEDICAMENTOSAS ..................................................................................................... 44
3.1 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL (SNC) ............................... 45
3.2 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA CARDIO-VASCULAR ........................................... 45
3.3 ANTIBIÓTICOS ................................................................................................................................. 46

VII
3.4 ANTIFÚNGICOS ............................................................................................................................... 47
3.5 FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS ......................................................................................... 47
LEITURA COMPLEMENTAR .............................................................................................................. 50
RESUMO DO TÓPICO 3 ...................................................................................................................... 57
AUTOATIVIDADE ................................................................................................................................ 58

UNIDADE 2 TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE .................................... 59

TÓPICO 1 HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA ................................................................................. 61


1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................... 61
2 O PASSADO DA TOXICOLOGIA ................................................................................................... 62
3 TOXICOLOGIA MODERNA ............................................................................................................ 69
RESUMO DO TÓPICO 1 ...................................................................................................................... 75
AUTOATIVIDADE ................................................................................................................................ 76

TÓPICO 2 ASPECTOS E ÁREAS DE ESTUDO DA TOXICOLOGIA ........................................ 79


1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................... 79
2 ASPECTOS E ÁREAS DE ABRANGÊNCIA DA TOXICOLOGIA ............................................ 79
3 ÁREAS DE ATUAÇÃO DA TOXICOLOGIA ................................................................................ 82
3.1 TOXICOLOGIA AMBIENTAL . ....................................................................................................... 82
3.2 TOXICOLOGIA FORENSE .............................................................................................................. 83
3.3 TOXICOLOGIA OCUPACIONAL .................................................................................................. 83
3.4 TOXICOLOGIA DE ALIMENTOS .................................................................................................. 84
3.5 TOXICOLOGIA DE COSMÉTICOS ................................................................................................ 85
3.6 TOXICOLOGIA SOCIAL E DE MEDICAMENTOS .................................................................... 85
RESUMO DO TÓPICO 2 ...................................................................................................................... 88
AUTOATIVIDADE ................................................................................................................................ 89

TÓPICO 3 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA ............................................................ 91


1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................... 91
2 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA ............................................................................... 91
2.1 TOXICOCINÉTICA ........................................................................................................................... 91
2.2 TOXICODINÂMICA ....................................................................................................................... 102
2.3 MECANISMOS GERAIS DE INTERAÇÃO DO TOXICANTE . ............................................... 103
2.3.1 Interação com receptores ............................................................................................................. 103
2.3.2 Interferência nas funções e membranas excitáveis . ................................................................. 105
2.3.3 Inibição da fosforilação oxidativa . ............................................................................................. 105
LEITURA COMPLEMENTAR ............................................................................................................ 108
RESUMO DO TÓPICO 3 .................................................................................................................... 112
AUTOATIVIDADE .............................................................................................................................. 113

UNIDADE 3 TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL .......... 115

TÓPICO 1 TOXICOLOGIA SOCIAL .............................................................................................. 117


1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................. 117
2 TOXICOLOGIA SOCIAL ................................................................................................................. 118
3 DEPENDÊNCIA, ABSTINÊNCIA, TOLERÂNCIA E FATORES DE RISCO PARA O
USO DE DROGAS ............................................................................................................................ 121
4 SISTEMA DE RECOMPENSA CEREBRAL (NÚCLEO ACCUMBENS – ÁREA
TEGMANTAL VENTRAL) ............................................................................................................... 124
5 OPIOIDES ........................................................................................................................................... 126
5.1 MECANISMO DE AÇÃO DOS OPIOIDES . ................................................................................ 128

VIII
5.2 RECEPTORES OPIOIDES . ............................................................................................................. 128
5.3 MORFINA . ....................................................................................................................................... 129
5.4 CODEÍNA ......................................................................................................................................... 130
5.5 HEROÍNA ......................................................................................................................................... 131
5.6 COCAÍNA/CRACK ......................................................................................................................... 132
5.6.1 Toxicocinética cocaína/crack ....................................................................................................... 135
5.6.2 Toxicodinâmica cocaína/crack .................................................................................................... 136
5.7 ANFETAMINAS .............................................................................................................................. 137
5.6.3 Toxicocinética das anfetaminas .................................................................................................. 140
5.6.4 Toxicodinâmica das anfetaminas ............................................................................................... 141
5.6.5 LSD (Dietilamida do ácido lisérgico) ......................................................................................... 142
5.6.6 Toxicocinética do LSD .................................................................................................................. 143
5.7 CANNABIS SATIVA (MACONHA) ............................................................................................. 145
5.7.1 Toxicocinética da maconha . ........................................................................................................ 148
5.7.2 Toxicodinâmica da Cannabis sativa ........................................................................................... 149
RESUMO DO TÓPICO 1 .................................................................................................................... 151
AUTOATIVIDADE .............................................................................................................................. 152

TÓPICO 2 TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS .................................................................... 155


1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................. 155
2 BARBITÚRICOS ................................................................................................................................ 155
2.1 TOXICOCINÉTICA DOS BARBITÚRICOS ................................................................................. 158
2.2 TOXICODINÂMICA DOS BARBITÚRICOS ............................................................................... 159
2.3 INTOXICAÇÃO AGUDA POR BARBITÚRICOS ....................................................................... 161
3 BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ) ...................................................................................................... 161
3.1 TOXICOCINÉTICA DO BDZ . ....................................................................................................... 162
3.2 TOXICODINÂMICA DOS BDZ .................................................................................................... 163
3.3 INTOXICAÇÃO AGUDA POR BDZS .......................................................................................... 164
RESUMO DO TÓPICO 2 .................................................................................................................... 165
AUTOATIVIDADE .............................................................................................................................. 166

TÓPICO 3 TOXICOLOGIA OCUPACIONAL ............................................................................... 167


1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................. 167
2 EXPOSIÇÃO A SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS .............................................................................. 168
3 LIMITES DE EXPOSIÇÃO OCUPACIONAL .............................................................................. 168
2 DOENÇAS OCUPACIONAIS ......................................................................................................... 169
2.1 VIAS DE EXPOSIÇÃO .................................................................................................................... 170
2.2 DOENÇAS OCUPACIONAIS E DANOS AOS SISTEMAS DO CORPO HUMANO . .......... 170
2.3 TOXICOLOGIA EXPERIMENTAL – ESTUDOS COM ANIMAIS E ESTUDOS
EPIDEMIOLÓGICOS ...................................................................................................................... 171
2.4 MONITORAMENTO BIOLÓGICO E AMBIENTAL PARA A AVALIAÇÃO DA
EXPOSIÇÃO ..................................................................................................................................... 171
LEITURA COMPLEMENTAR ............................................................................................................ 174
RESUMO DO TÓPICO 3 .................................................................................................................... 181
AUTOATIVIDADE .............................................................................................................................. 182
REFERÊNCIAS ...................................................................................................................................... 185

IX
X
UNIDADE 1

FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA
OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM
A partir do estudo desta unidade, você será capaz de:

• conhecer a história da farmacologia e as suas divisões;

• aprender os conceitos da farmacologia e as formas farmacêuticas;

• compreender a diferença entre remédio, medicamento, fármaco e droga;

• aprender as formas farmacêuticas e a farmacodinâmica;

• conhecer as vias de administração de fármacos;

• estudar a farmacocinética e a farmacodinâmica;

• entender o sistema nervoso autônomo;

• explorar as diferentes classes de medicamentos.

PLANO DE ESTUDOS
Esta unidade está dividida em três tópicos, sendo que em cada um deles,
você encontrará atividades que o auxiliarão na compreensão dos conteúdos
apresentados.

TÓPICO 1 – PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA

TÓPICO 2 – PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E


FARMACODINÂMICA

TÓPICO 3 – SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E CLASSES


MEDICAMENTOSAS

CHAMADA

Preparado para ampliar seus conhecimentos? Respire e vamos


em frente! Procure um ambiente que facilite a concentração, assim absorverá
melhor as informações.

1
2
UNIDADE 1
TÓPICO 1

PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA

1 INTRODUÇÃO

Caro acadêmico! Seja bem-vindo a esta caminhada para estudar e


compreender o mundo da farmacologia.  A finalidade deste estudo é de que
você receba as informações e construa seu próprio conhecimento referente ao
tema central, para que consiga discutir sobre farmacologia nas diferentes áreas,
visando aprimoramento para sua trajetória profissional.

Você sabe o significado de farmacologia?


A palavra farmacologia tem origem grega φαραμkολογίαs.

Φαραμkο = Farmacon = Fármaco


Λογίαs = logos= Ciências

Em outras palavras, é a ciência que estuda as interações entre as substâncias


químicas (fármaco) e os sistemas biológicos.

A partir de agora, abordaremos e compreenderemos a história da


farmacologia e os conceitos farmacológicos. Vamos aos estudos!

2 HISTÓRIA DA FARMACOLOGIA

Desde o alvorecer da humanidade, os povos pré-históricos já tratavam


as doenças mediante o uso de ervas e substâncias de origem animal. As antigas
civilizações habitualmente utilizavam plantas em rituais, realizando uma mistura
de magia, religião e medicina para o tratamento de doenças.

O conhecimento acerca do poder curativo de certas plantas e substâncias


gerou vários registros escritos, um que podemos citar foi o Papiro Ebers, um dos
tratados médicos mais antigos e importantes que se conhece, escrito no Antigo
Egito, em torno de 1550 a.C. O papiro consiste num rolo de cerca de 20 metros
de comprimento e 30 cm de altura, com 110 páginas, contendo mais de 700
fórmulas mágicas e remédios populares. Atualmente, o Papiro Ebers encontra-se
em exposição na biblioteca da Universidade de Leipzig na Alemanha (SUAREZ,
s.d.).

3
UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA

FIGURA 1 – PAPIRO EBERS

FONTE: <http://patologia.medicina.ufrj.br/images/_dep-patologia/historia_da_patologia/
historia_da_autopsia/Papiros/Papiro-Ebers.pdf>. Acesso em: 6 jul. 2019.

Claudio Galeno, um médico e filósofo romano de origem grega, se destacou


no período do Império Romano. Realizou vários estudos de Anatomia e Fisiologia,
descreveu detalhadamente os ossos do crânio, espinha dorsal e importância da
medula espinhal para os movimentos, o sistema muscular, gânglios nervosos, as
válvulas do coração e as diferenças estruturais entre veias e artérias. Descobriu
que a voz era controlada pelo cérebro, que as artérias transportam sangue,
demonstrou que a urina é segregada pelos rins e detalhou o mecanismo de
respiração. Foi o primeiro a refletir na base teórica da farmacologia, combatendo
as doenças por meio de substâncias ou compostos que antagonizavam os sinais e
sintomas das doenças. Galeno também escreveu sobre farmácia e medicamentos,
e em suas obras se encontraram cerca de quatro centenas e meia de referências a
fármacos (REBOLLO, 2006).

FIGURA 2 – RETRATO DE CLÁUDIO GALENO

FONTE: <https://biologo.com.br/bio/claudio-galeno/>. Acesso em: 6 jul. 2019.

4
TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA

Philippus Theophrastus Bombast von Hoheheim (1493-1541), conhecido


como Paracelsus, se destacou no século XVI, o qual questionou as doutrinas
provenientes da Antiguidade e procurou conhecer os componentes ativos dos
medicamentos. Foi o primeiro médico a descrever e tratar a sífilis com pequenas
doses de mercúrio. Além disso, foi um grande pioneiro no uso de minerais e
substâncias inorgânicas na farmacoterapia europeia, abrindo caminhos para a
pesquisa dos princípios ativos (SOUZA, s.d.).

UNI

A frase “Todas as substâncias são venenos, não existe nada que não seja
veneno. Somente a dose correta diferencia o veneno do remédio” foi descrita por Paracelsus.

FIGURA 3 – RETRATO DE PARACELSUS

FONTE: <http://www.imagick.com.br/?p=9472>. Acesso em: 15 ago. 2019.

No século XIX, através da descoberta da química orgânica, as primeiras


drogas puderam ser identificadas e isoladas, favorecendo a evolução para a
farmacologia moderna. A primeira droga isolada foi a morfina em 1805, por
Sertüner, que a extraiu da Papoula. Em 1847, Rudolf Buchheim (1820-1879) fundou
o primeiro Instituto de Farmacologia na Universidade de Dorpat, em Estônia,
dedicando-se a justificar os efeitos farmacológicos por meio das características
químicas das substâncias (ZANINI; SEIZI, 1994).

Já no início do século XX, com a era industrial e a vasta descoberta de


princípios ativos, surgiram as indústrias farmacêuticas, revolucionando o
mercado farmacêutico, produzindo medicamentos em escala industrial, bem
como a diversificação das formas farmacêuticas (ZANINI; SEIZI, 1994).

5
UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA

2 DIVISÃO DA FARMACOLOGIA

A farmacologia pode ser subdividida em vários ramos, sendo que essa


classificação é feita com base na evolução das técnicas, métodos farmacológicos e
ao tipo de estudo. Vamos agora entender esta classificação!

Farmacodinâmica: estuda o mecanismo de ação dos fármacos. É a área da


farmacologia que estuda os efeitos fisiológicos dos fármacos no organismo,
efeitos terapêuticos e efeitos tóxicos de uma droga.
Farmacocinética: estuda o destino do fármaco, ou seja, o caminho que o fármaco
faz no organismo. Que são: as vias de administração, absorção, distribuição,
metabolismo e excreção.
Farmacotécnica: estuda a arte de preparo e conservação das formas farmacêuticas
sob as quais os medicamentos são administrados: cápsulas, comprimidos,
suspensões etc.
Farmacognosia: estuda as substâncias ativas animais, vegetais e minerais no
estado natural e suas fontes.
Farmacoterapia: estuda a orientação do uso racional de medicamentos.
Fitoterapia: estuda o uso de fármacos de origem vegetal (plantas medicinais).
Farmacoepidemiologia: estuda as reações adversas dos medicamentos, do risco/
benefício e custo dos medicamentos numa população.
Farmacovigilância: estuda a detecção de reações adversas de medicamentos,
validade, concentração, apresentação, eficácia farmacológica, industrialização,
comercialização, custo, controle de qualidade de medicamentos já aprovados e
licenciados pelo Ministério da Saúde.
Farmacogenética: estuda os efeitos dos fármacos com relação à genética molecular,
inclusive a natureza genética das reações adversas às drogas.
Farmacogeriatria: estuda as variações da sensibilidade dos medicamentos,
absorção, metabolismo, toxicidade e excreção das drogas em pessoas idosas.
Farmacoeconomia: estuda os efeitos dos medicamentos em termos sociais e
econômicos, e, surge como nova disciplina importante na orientação de decisões
governamentais sobre a política de prescrição de medicamentos e de assistência
sanitária (SCHELLCK, 2005).

3 INVESTIGAÇÃO FARMACOLÓGICA

Caro acadêmico! Você já se perguntou como acontece o desenvolvimento


de um novo medicamento? Quais são as etapas que ocorrem até o novo
medicamento chegar às prateleiras das farmácias? Quanto tempo leva desde a
descoberta do princípio ativo até o medicamento ser lançado no mercado? Qual
órgão fiscaliza todo esse processo?

Todo medicamento que vai ser lançado no mercado passa por diversas
etapas de pesquisa, desenvolvimento e testes até ser aprovado pela ANVISA
(Agência Nacional de Vigilância Sanitária), órgão que fiscaliza a regulamentação
de fabricação e produção de medicamentos. O processo de regulamentação de
6
TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA

um medicamento é longo, rigoroso e caríssimo para as indústrias farmacêuticas,


pois todo esse processo dura, em média, 15 anos.

Primeiramente, inicia-se com as pesquisas em universidades e centros


de pesquisa identificando compostos naturais, isolados ou sintéticos e suas
atividades biológicas. A partir da descoberta de uma nova molécula com potencial
farmacológico, que seja candidata a se tornar uma nova droga, começam a realizar
os testes farmacotécnicos e otimização química visando a sua estabilidade,
efetividade e segurança (SANTOS, 2019, s.d.).

O potencial medicamento deve seguir, então, para os testes pré-clínicos


laboratoriais (in vitro) e em animais (in vivo), com o objetivo de avaliar a
toxicidade, a segurança e a eficácia do novo fármaco. Nessa etapa também
é avaliada a absorção e eliminação do fármaco no organismo, além das doses
eficazes (SANTOS, s.d.).

Após o fármaco apresentar eficácia e segurança nas doses testadas, o


dossiê de pesquisa é apresentado aos órgãos regulatórios e a comitês de ética em
pesquisa (CEP), que aprovam o novo medicamento, passando para a fase dos
testes clínicos, os quais visam testar o fármaco em seres humanos.

Os testes clínicos são divididos em três fases, de acordo com a BNDES


(2018):

Fase I – o medicamento é testado em um pequeno grupo de voluntários sadios. O


principal objetivo desta fase é verificar os efeitos indesejáveis, determinar a forma
de administração e verificar como o organismo reage ao medicamento.
Fase II – o medicamento é testado em um grupo de voluntários acometidos pela
doença investigada. Os objetivos dessa fase são avaliar sua eficácia, se ele possui
ação para a doença investigada, e definir seu regime terapêutico, sua dose e
intervalo de uso. Essa fase também permite obter informações mais detalhadas
sobre a segurança (toxicidade) em curto prazo. Somente se os resultados forem
bons passa-se para a fase seguinte.
Fase III – com a dose e o intervalo de uso estabelecido, o medicamento é testado
em um grupo maior de pacientes, avaliando novamente a eficácia e a segurança.
Nesta fase, ocorre a comparação com o tratamento padrão já existente ou placebo.
Normalmente, nos estudos desta fase os pacientes são divididos em dois grupos: o
grupo controle (recebe o tratamento padrão, já existente no mercado, ou placebo,
em casos de nova substância) e o grupo investigacional (recebe o novo fármaco).

7
UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA

UNI

Você sabia que os voluntários que participam dos testes clínicos são
denominados de sujeitos da pesquisa e assinam um Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido (TCLE)? O TCLE consiste no consentimento livre do envolvido manifestar seu
consentimento à participação na pesquisa após uma explicação clara, acessível e minuciosa
sobre os procedimentos a serem realizados na pesquisa, os possíveis riscos e benefícios
esperados, a assistência, a indenização de danos, a garantia do sigilo a sua privacidade e a
liberdade de recusar sua participação em qualquer fase da experiência (DINIZ, 2009).

Ao término dessa fase são encaminhados para ANVISA os resultados


de todas as fases pré-clínicas e estudos clínicos com a descrição dos processos
de produção do medicamento. Se a ANVISA estiver de acordo com os dados
submetidos referentes à qualidade, eficácia e segurança do medicamento, a
autorização para lançamento e comercialização é concedida, e o novo medicamento
estará disponível aos pacientes.

Após o medicamento estar no mercado, ocorre a pesquisa de pós-


comercialização. Essa pesquisa ocorre num período de 10 anos de comercialização
do medicamento, avaliando os efeitos crônicos e acumulação de dose em
pacientes usuários do medicamento. É a farmacovigilância, que acompanha esse
processo, para verificar o surgimento de novas reações adversas e/ou confirmação
da frequência de surgimento das já conhecidas e as estratégias de tratamento.
Esses estudos são essenciais principalmente para os medicamentos novos, pois
proporcionam a avaliação do seu uso em grandes populações (CECIERJ, 2019).

FIGURA 4 – INVESTIGAÇÃO FARMACOLÓGICA

FONTE: <https://temciencianoteucha.com/2015/10/25/como-nasce-um-medicamento-
parte-i/>. Acesso em: 25 nov. 2019.
8
TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA

4 CONCEITOS DE FARMACOLOGIA

Caro acadêmico! Acreditamos que já tenha reparado em algumas novas


palavras que são incomuns no nosso vocabulário, mas na área da farmacologia isso
ocorre com frequência. Assim, antes de embarcarmos no mundo da farmacologia,
vamos conhecer um pouco mais sobre os conceitos dessa área.

Os medicamentos são substâncias químicas que influenciam em processos


fisiológicos ou psicológicos, esses processos ocorrem devido à presença do
princípio ativo, substância responsável pela ação terapêutica, com composição
química e ação farmacológica conhecidas, é o principal agente do medicamento.
Quando o medicamento não possui o princípio ativo, são denominados de
medicamento placebo ou apenas placebo, utilizados quando há necessidade de
suprir fatores psicológicos (SCHELLCK, 2005).

Veremos agora as definições de droga, fármaco, remédio e medicamento


de acordo com Schellck (2005).

• Droga é qualquer substância exógena que ao ser introduzida no organismo


altera sua função resultando em mudanças fisiológicas ou comportamentais
(com ou sem efeito benéfico). Exemplo: cafeína, cocaína, nicotina.
• Fármaco é uma substância exógena, com estrutura química definida, que ao ser
introduzida no organismo promove uma ação benéfica, um efeito terapêutico.
Exemplo: ácido acetilsalicílico (princípio ativo da Aspirina®), diclofenaco de
sódio (princípio ativo do Cataflan®).
• Remédio é qualquer dispositivo que produz ações benéficas, bem-estar ao
paciente. Exemplos: chás, dietas, fisioterapia, atividade física, massagem,
acupuntura, medicina alternativa.
• Medicamento é toda substância, ou associação de substâncias contida em
um produto farmacêutico, empregada para modificar ou explorar sistemas
fisiológicos ou estados patológicos em benefício da pessoa a que se administra,
ou seja, é um produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com
finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico.

A palavra remédio é muito utilizada pelos leigos como sinônimo de


medicamento, mas como vimos anteriormente, as duas palavras possuem
significados diferentes. Assim, concluímos que todo medicamento é um remédio,
mas nem todo remédio é um medicamento.

Aliás, você sabe a diferença de medicamento de referência, similar e


genérico? De acordo com Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, artigo 3:

Medicamento de Referência – produto inovador registrado no


órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado
no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas
cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do
registro.

9
UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA

Medicamento Similar – aquele que contém o mesmo ou os


mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma
farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica,
preventiva ou diagnóstica, do medicamento de referência registrado
no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir
somente em características relativas ao tamanho e forma do produto,
prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos,
devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca;
Medicamento Genérico – medicamento similar a um produto de
referência ou inovador, que se pretende ser com este intercambiável,
geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção
patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a
sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela Denominação
Comum Brasileira (DCB) ou, na sua ausência, pela Denominação
Comum Internacional (DCI).

FIGURA 5 – MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA X SIMILAR X GENÉRICO DO PRINCÍPIO


ATIVO DA DIPIRONA

FONTE: <https://marcioantoniassi.wordpress.com/2014/01/25/genericos-x-similares-entenda-a-
diferenca-entre-os-medicamentos/>. Acesso em: 22 ago. 2019.

10
TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA

UNI

No Brasil, os medicamentos genéricos para serem comercializados devem ser


identificados na embalagem com uma tarja amarela, contendo a letra G maiúscula na cor
azul e a inscrição Medicamento Genérico, conforme a Lei dos Medicamentos Genéricos
(Lei nº 9.787, de 1999).

MEDICAMENTO GENÉRICO
Lei 9.787/99

FONTE: <http://momentosaudeufpel.blogspot.com/2012/04/como-identificar-um-
medicamento.html>. Acesso em: 24 ago. 2019.

Na farmacologia estudamos o medicamento num todo, sua composição


química, a ação esperada, seus efeitos desejáveis e indesejáveis e o modo de uso.
Com relação ao modo de uso, temos a posologia que está relacionada com o
estabelecimento das doses, a sua frequência de administração e a duração do
tratamento, ou seja, é a forma de utilizar o medicamento. Ela é definida através
da concentração terapêutica, que compreende a concentração plasmática mínima
do fármaco para fazer o efeito terapêutico e a concentração máxima tolerada, no
qual o fármaco apresentará efeitos tóxicos (SCHELLCK, 2005). Entre essas faixas
de concentração, encontra-se a janela terapêutica, conforme demonstrado na
Figura 6.

11
UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA

FIGURA 6 – CONCENTRAÇÃO TERAPÊUTICA DO FÁRMACO

FONTE: <https://farmaceuticodigital.com/2012/09/o-que-e-posologia.html>. Acesso em: 24


ago. 2019.

A partir disso são determinadas as doses, a dose terapêutica é a dose


administrada com a intenção de obter seus efeitos terapêuticos. A dose de
manutenção está relacionada às doses que serão administradas a fim de manter
a concentração plasmática do fármaco constante para uma melhor eficiência no
tratamento. A dose de ataque corresponde a uma única dose com concentração
superior ao que é normalmente administrado com a finalidade de obter uma
resposta mais rápida, seguida posteriormente de doses com concentrações
inferiores à de ataque. A dose tóxica está relacionada a uma dose que será
administrada numa concentração superior à terapêutica, podendo levar a um
quadro de intoxicação ou à morte. Existe ainda o efeito dose dependente, que é o
atingimento de efeitos farmacológicos decorrentes do aumento da dose utilizada
(SCHELLCK, 2005).

A eficácia farmacológica ocorre no pico de ação do fármaco, que é o efeito


máximo do fármaco, a ação farmacológica. A quantidade de fármaco (dose) que
produz o efeito farmacológico é denominada de potência (SCHELLCK, 2005).

A diminuição da resposta farmacológica que se deve à administração


repetida ou prolongada de alguns fármacos é denominada de tolerância
(SCHELLCK, 2005).

O medicamento pode causar efeitos indesejáveis, como já relatado


anteriormente, isso ocorre devido ao princípio ativo não possuir alta especificidade
ao sítio de ligação (local onde o fármaco se liga ao receptor), ou seja, acaba

12
TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA

interagindo em mais de um alvo farmacológico, ocasionando sintomas e reações


adversas (SCHELLCK, 2005).

Os efeitos colaterais, também chamados de efeitos secundários do


medicamento, são reações esperadas e explicáveis após o uso do medicamento,
relacionado ao mecanismo de ação ou propriedades químicas. Ocorrem devido
a não seletividade do fármaco, aparecem como efeito terapêutico. Um exemplo
disso é a diminuição da coagulação sanguínea que a Aspirina® causa (TAVEIRA;
GUIMARÃES, 2014).

A reação adversa medicamentosa (RAM) é qualquer resposta do


medicamento que seja nociva, não intencional, e que ocorra nas doses
normalmente utilizadas para profilaxia, diagnóstico e tratamento de doenças, ou
para a modificação de uma função fisiológica (ANVISA, 2004). Um exemplo disso
é a tosse seca intermitente que surge com o uso de Captopril. Por fim, os efeitos
idiossincrásicos são reações adversas raras, inesperadas e inexplicáveis após o
uso do fármaco (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014).

Há também as interações medicamentosas, que ocorrem quando


administramos mais de um medicamento concomitantemente, ocasionando um
aumento ou diminuição do efeito terapêutico. A interação medicamentosa pode
promover um aumento de toxicidade de um fármaco. Por exemplo, pacientes
que fazem uso de varfarina podem ter sangramentos se passarem a usar um
anti-inflamatório não esteroide (AINE) sem reduzir a dose do anticoagulante.
O álcool reforça o efeito sedativo de hipnóticos e anti-histamínicos (TAVEIRA;
GUIMARÃES, 2014).

A interação medicamentosa pode reduzir a eficácia de um fármaco, por


exemplo, o uso de antibiótico com anticoncepcional oral, que provoca alterações
na absorção intestinal dos anticoncepcionais orais, diminuindo a eficácia
contraceptiva (SILVA; ROCHA, 2013). Há interações que podem ser benéficas, por
exemplo, o uso de anti-hipertensivos e diuréticos, visto que o uso de diuréticos
potencializa o efeito do anti-hipertensivo.

UNI

Lembrando que as interações medicamentosas também podem ocorrer


com alimentos e bebidas. Por exemplo, a tetraciclina sofre quelação por alimentos lácteos,
sendo excretada nas fezes, sem produzir o efeito antimicrobiano desejado.

13
UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA

5 FORMAS FARMACÊUTICAS
Caro acadêmico! Você viu que a farmacotécnica estuda os fármacos
nas formas farmacêuticas, analisando sua estabilidade, absorção e sua ação
terapêutica. Para que o fármaco possua sucesso terapêutico são adicionados
outros componentes a ele, denominados de adjuvantes ou excipientes, que são
matérias-primas que irão favorecer ou melhorar a sua estabilidade, o sabor, o
odor, facilitar a administração, dar volume a forma farmacêutica, entre outras
funções. São eles que dão forma e estado final ao medicamento (TAVEIRA;
GUIMARÃES, 2014).

Existem várias formas farmacêuticas para preparar um fármaco. Um


mesmo princípio ativo, por exemplo, o diclofenaco de sódio, pode ser apresentado
em várias formas farmacêuticas distintas para diferentes vias de administração
ou para a mesma via. Os motivos de produzir diferentes formas farmacêuticas
são para uma fácil administração, diferentes doses o tempo de ação, local de ação,
proteção da substância ativa contra as barreiras do organismo, que dificultam a
sua entrada ou inativam o fármaco, por exemplo, o suco gástrico do estômago.
Existem as formas farmacêuticas sólidas, líquidas e semissólidas (TAVEIRA;
GUIMARÃES, 2014). Vamos agora conhecê-las!

As formas farmacêuticas sólidas são as mais usualmente conhecidas. Os


comprimidos são uma mistura de pós e/ou grânulos, contendo o fármaco e seus
adjuvantes, que passam por um processo de compressão. Apresentam inúmeras
vantagens, como estabilidade físico-química; economia na preparação; boa
apresentação; precisão na dosagem, fácil administração e fácil manuseio (FERRAZ,
s.d.). As desvantagens são a perda do fármaco pela ação do suco gástrico; a não
desintegração do comprimido; e a irritação do trato gastrointestinal.

As cápsulas são preparações farmacêuticas constituídas por um invólucro


de formato cilíndrico ou ovoide, contendo substâncias ativas. O envoltório que
forma a cápsula pode ser tanto duro quanto mole, as cápsulas duras são feitas
de gelatina e as moles de glicerina. Elas têm como objetivo eliminar o sabor e/
ou odor desagradável, bem como facilitar a deglutição e a liberação do fármaco
(TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014).

As drágeas são comprimidos com revestimento açucarado. É o uso desse


revestimento em que se dá a nomenclatura a esse tipo de forma farmacêutica.
Para um entendimento melhor, podemos exemplificar as drágeas com confetes
de chocolate. Um exemplo de medicamento com essa forma farmacêutica é
a Neosaldina®. A drágea geralmente é utilizada para administração oral de
medicamentos irritantes da mucosa gástrica (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014).

14
TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA

FIGURA 7 – EXEMPLOS DE FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS

FONTE: <https://farmaceuticodigital.com/2014/10/formas-farmaceuticas.html>. Acesso em: 25


ago. 2019.

Os supositórios são formas farmacêuticas sólidas destinadas à inserção


nos orifícios corporais, onde se fundem, amolecem ou dissolvem, exercendo
efeito local ou sistêmico. A vantagem dessa forma está relacionada a crianças que
não conseguem ou possuem dificuldade para engolir formas orais. Os óvulos são
muito parecidos com os supositórios, apresentam formato ovoide, difundem-se
ou se dispersam e são utilizados na aplicação vaginal (TAVEIRA; GUIMARÃES,
2014).

Já as formas farmacêuticas semissólidas normalmente são utilizadas para


aplicação na pele ou em mucosas, possuindo ação local ou penetração percutânea
dos medicamentos, podem ainda exercer ação emoliente ou protetora. Dentre
essas formas existem os cremes, géis, pastas, pomadas e emplastros (TAVEIRA;
GUIMARÃES, 2014).

Os cremes são emulsões do tipo óleo/água ou água/óleo, contendo o


princípio ativo imerso neles. As pomadas são preparações oleosas de consistência
semissólida destinadas a serem aplicadas sobre a pele ou sobre determinadas
mucosas, possuem características adesivas ou oclusivas a fim de exercer uma
ação local. Os géis são dispersões de pequenas ou grandes moléculas em um
veículo aquoso que adquire consistência semelhante de geleia, após ajustar o pH.
A pasta é uma preparação que possui 20% de sólido, em que o pó é disperso em
um ou mais excipientes, possuindo efeito secante. Devido a essa característica é
utilizado rigorosamente na pele, já que a penetração do fármaco é dificultada.
Os emplastros, por fim, consistem em um suporte com função adesiva à pele,
contendo uma base com um ou mais princípios ativos (TAVEIRA; GUIMARÃES,
2014).

As formas farmacêuticas líquidas são mais utilizadas em crianças e


idosos, devido à fácil administração quando comparadas às formas farmacêuticas
sólidas tradicionais. Por serem líquidas, aceitam uma variação de dosagem pela
mudança do volume a ser administrado.

As soluções são preparações farmacêuticas líquidas, sendo sistemas


monofásicos e termodinamicamente estáveis. Os elixires são soluções

15
UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA

hidroalcoólicas edulcoradas com açúcar, apresentado graduações alcoólicas na


faixa de 20 a 30%. Os xaropes são preparações farmacêuticas aquosas, límpidas,
altamente viscosas que contêm alta concentração próxima à saturação de açúcar.
A suspensão é um sistema heterogêneo de dispersão mecânica em que a fase
externa é liquida e a fase interna ou dispersa é constituída por sólidos insolúveis
(TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014).

16
RESUMO DO TÓPICO 1
Neste tópico, você aprendeu que:

• A farmacologia é a ciência que estuda as interações entre as substâncias


químicas (fármaco) e os sistemas biológicos. Está subdividida em classes, na
qual cada uma estuda uma função.

• A investigação farmacológica passa pela fase pré-clínica (estudo da substância


em animais e in vitro). A fase clínica (humanos) é dividida em três fases:
Fase I – testada em voluntários sadios, dose, avaliação, efeitos adversos; Fase
II – testada em voluntários doentes, dosagem mais eficaz e segura; Fase III –
Triagem Clínica.

• Eficácia Farmacológica: é o efeito máximo do fármaco.

• Potência: quantidade do fármaco (dose) que produz efeito.

• Tolerância: é a diminuição da resposta fármaco lógica que se deve à


administração repetida ou prolongada de alguns fármacos.

• As formas farmacêuticas são os estados físicos finais dos medicamentos,


podendo ser sólido, líquido e semissólido. Visam facilitar a administração e
atingir a disponibilidade biológica desejada.

17
AUTOATIVIDADE

1 Diferencie os conceitos de droga, fármaco e medicamento.

2 Com relação à linguagem farmacológica, relacione a coluna da direita com


os números da coluna da esquerda:

(2) São reações esperadas e explicáveis que aparecem


após o uso do fármaco devido a sua não seletividade, ( ) Tolerância.
aparecem lateralmente com o efeito terapêutico.
(4) São reações inesperadas e inexplicáveis que aparecem
( ) Efeitos colaterais.
após o uso do fármaco.
Processo pelo qual só se consegue o mesmo efeito
fármaco lógico, com a administração de doses cada vez ( ) Potência.
mais altas do fármaco.
(3) Propriedade de um fármaco que em pequena
( ) Efeitos adversos.
quantidade produz efeito farmacológico máximo.
(5) Efeito máximo do fármaco, produzindo sobre uma
( ) Eficácia farmacológica.
ação.

3 Conforme a Lei dos medicamentos genéricos, descreva as características de


um medicamento genérico.

18
UNIDADE 1
TÓPICO 2

PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

1 INTRODUÇÃO
Caro acadêmico! Neste tópico abordaremos os princípios da
farmacocinética e farmacodinâmica.

A farmacocinética é o estudo do destino dos fármacos no organismo após


sua administração e abrange os processos de absorção, distribuição, metabolização
e excreção. A ideia de “cinética” está relacionada à movimentação dos fármacos
pelo organismo (NUNES, 2018).

Já a farmacodinâmica estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos


fármacos e seus mecanismos de ação. Fornece as bases para a utilização terapêutica
e racional de um fármaco e o desenvolvimento de agentes terapêuticos novos e
mais eficazes (SCHELLCK, 2005).

Assim, a abordagem da farmacocinética pode-se resumir a “o que o


organismo faz com o fármaco”, o que a distingue da farmacodinâmica, que
aborda “o que o fármaco faz com o organismo”.

Vamos aos estudos!

2 FARMACOCINÉTICA

A farmacocinética estuda a maneira como os processos de absorção,


distribuição, metabolismo (ou biotransformação) e excreção determinam o
destino das moléculas das drogas dentro dos organismos vivos. Descreve, ainda,
os efeitos dos processos (ADME) corporais nas moléculas das drogas, como uma
função do tempo (isto é, medidos com o passar do tempo) (SCHELLCK, 2005).

19
UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA

UNI

Caro acadêmico! Os quatro processos destacados se referem como processos


ADME, que quer dizer:
A = Absorção
D= Distribuição
M = Metabolismo
E = Excreção
Mais adiante, abordaremos cada um desses processos.

Segundo Rang e Dale (2012), na prática, a farmacocinética tem como foco


as concentrações do fármaco no plasma sanguíneo, que é facilmente obtido por
venopunção, pois assume-se que as concentrações plasmáticas apresentem uma
relação evidente com as concentrações de um fármaco no líquido extracelular que
envolve as células, as quais expressam receptores e outros alvos com os quais as
moléculas do fármaco interagem. No caso de alguns fármacos, as concentrações
plasmáticas também são utilizadas na prática clínica de rotina para individualizar
a dose, com a finalidade de alcançar o efeito terapêutico desejado, ao passo em
que os efeitos adversos são minimizados em cada paciente, uma abordagem
denominada monitoração terapêutica do fármaco (frequentemente abreviada como
MTF).

Como já estudado anteriormente, o objetivo do tratamento medicamentoso


é prevenir, curar ou controlar doenças. Para atingir esse objetivo, doses adequadas
do fármaco devem ser oferecidas ao tecido-alvo, de forma a serem obtidos níveis
terapêuticos, porém não tóxicos. O clínico necessita reconhecer que a velocidade
do início da ação, a intensidade do efeito e a duração da ação do fármaco são
controladas pelos quatro processos fundamentais do movimento e da modificação
do fármaco no organismo. Primeiro a absorção do fármaco a partir do local de
administração (entrada) permite o acesso do agente terapêutico (seja direta ou
indiretamente) no plasma. Segundo, o fármaco pode, então, reversivelmente
sair da circulação sanguínea e distribuir-se nos líquido intersticial e intracelular
(distribuição). Terceiro, o fármaco pode ser metabolizado no fígado ou em outros
tecidos. Finalmente, o fármaco e seus metabólitos são eliminados do organismo
(saída) na urina, na bile ou nas fezes, completando assim os processos ADME
(HOWLAND; MYCEK, 2007).

Quando falamos de absorção nos referimos à passagem das moléculas da


droga através de diversas membranas mucosas, ele ou tecido subcutâneo para
a circulação sanguínea. A distribuição refere-se ao transporte dessas moléculas
através da circulação sistêmica para os diversos compartimentos fluidos, tecidos
e sistemas de órgãos que constituem seus sítios de ação. Por fim, a ação do
fármaco necessita ser interrompida por meio do metabolismo (biotransformação)
do fármaco e da eventual excreção de seus metabólitos para fora do organismo

20
TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

(SCHELLCK, 2005).

Para que ocorram esses processos cinéticos, as moléculas dos fármacos


necessitam possuir a capacidade de atravessar barreiras biológicas, tais como a
membrana plasmática das células, o endotélio das paredes dos vasos capilares, as
membranas mucosas etc. (SCHELLCK, 2005).

a. Vias de administração dos fármacos

Conforme já fora mencionado, a absorção é o primeiro dos processos


cinéticos. Para que a absorção das moléculas dos fármacos ocorra, primeiramente
o fármaco necessita ser introduzido ou administrado ao organismo (SCHELLCK,
2005).

A determinação de qual via de administração será utilizada se dá


primariamente pelas propriedades do fármaco (ex.: hidro ou lipossolubilidade,
ionização etc.) e pelos objetivos terapêuticos (ex.: a necessidade de um início
rápido da ação ou a necessidade de administração por longo tempo ou restrição
de acesso a um local especifico). Há duas vias principais de administração de
fármacos, enteral e parenteral (HOWLAND; MYCEK, 2007). Vamos então
conhecer as principais vias de administração.

FIGURA 8 – PRINCIPAIS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

FONTE: Whalen et al. (2016, p. 4)

21
UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA

2.1 ENTERAL

A administração enteral é a via mais segura, comum, conveniente e


econômica de administrar os medicamentos. Veremos que o medicamento poderá
ser deglutido, por via oral, ou poderá ser colocado sob a língua (sublingual), entre
a bochecha e a gengiva (bucal) ou no ânus (retal), facilitando a absorção direta na
circulação sanguínea (WHALEN et al., 2016).

2.1.1 Via oral (pela boca, per os, P.O)

O processo cinético da absorção pode ser apresentado de uma maneira


melhor se utilizarmos o exemplo da administração por via oral. A administração
do fármaco oralmente é a via mais comum, mas também é a mais variável e
envolve o caminho mais complicado até os tecidos. É geralmente considerada
a via mais conveniente e aceitável de administrar um medicamento, já que o ato
de engolir é a maneira natural de ingerir alimentos ou bebidas. Além disso, a
maioria dos leigos não requer a ajuda de um profissional da saúde para tomar
medicamentos pela boca (mas com injeções, por exemplo, eles podem precisar de
assistência). Alguns fármacos são absorvidos no estômago; no entanto, o duodeno
é o principal local de entrada na circulação sistêmica devido a sua maior superfície
absortiva. A partir do estômago e do intestino delgado, as moléculas das drogas
precisam, então, atravessar uma série de membranas biológicas e barreiras para
alcançar a circulação porta hepática. A maioria dos fármacos absorvidos no trato
gastrintestinal (TGI) entram na circulação portal e encontra o fígado antes de ser
distribuída na circulação geral (HOWLAND; MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005).

A biotransformação de primeira passagem ou metabolismo de primeira


passagem, no intestino ou no fígado, limita a eficácia de vários fármacos quando
administrados por via oral. A ingestão de fármacos com alimento no estômago
retarda o esvaziamento gástrico de forma que os fármacos que são destruídos
pelo ácido e se tornam indisponíveis para a absorção. Em circunstâncias gástricas
normais, o esvaziamento levará até quatro horas, e o tempo de trânsito pelo
intestino delgado levará outras seis horas para se completar (HOWLAND;
MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005).

Como já abordado no Tópico 1, o revestimento entérico do fármaco


o protege do meio ácido e pode evitar a irritação gástrica. Dependendo da
formulação, a liberação do fármaco pode ser prolongada, produzindo um efeito
de liberação sustentada. Formas de administração líquidas são as fórmulas orais
que melhor são absorvidas (SCHELLACK, 2005).

2.1.2 Via bucal e sublingual (S.L)

As membranas da mucosa oral possuem um grande suprimento sanguíneo,


proporcionando, portanto, uma superfície de absorção altamente vascularizada.

22
TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

Fármacos lipossolúveis podem ser rapidamente absorvidos diretamente para a


circulação sistêmica, pois o retorno venoso para o coração se dá por meio da veia
cava superior, evitando, assim, a circulação porta hepática (SCHELLACK, 2005).

ATENCAO

Você sabe a diferença entre substâncias lipossolúveis e hidrossolúveis?


Substâncias lipossolúveis se dissolvem em lipídios e substâncias hidrossolúveis são solúveis
em água.

A administração bucal consiste em borrifar ou colocar o fármaco entre a


mucosa jugal (bochecha) e a mucosa mastigatória (gengiva). Para a administração
sublingual, o fármaco é colocado embaixo da língua. Os fármacos que são
administrados por essa via precisam ser solúveis na saliva e devem ser ativos em
concentrações muito baixas (SCHELLACK, 2005).

A colocação sob a língua permite ao fármaco difundir-se através dos


capilares e, assim, entrar diretamente na circulação sistêmica. A administração
de um fármaco por essa via também possui a vantagem de que o fármaco não
passa pelo intestino e pelo fígado e, assim, evita a biotransformação de primeira
passagem (HOWLAND; MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005).

2.1.3 Via retal (per rectum, P.R)

O uso dessa via de administração relativamente impopular, desconfortável


e pouco ortodoxa, é indicado nos casos de estado de inconsciência, náuseas e
vômitos, estados febris e convulsivos, e outras situações em que há o perigo de
aspiração ou quando a administração via oral necessita ser evitada por causa de
irritação gástrica, disfagia e outros problemas clínicos. A droga ativa é formulada
dentro de um supositório retal ou pode estar disponível na forma de enema retal
(SCHELLACK, 2005).

A taxa de absorção retal é lenta, pois a superfície de absorção do reto é


pequena, devido à ausência de vilosidades intestinais. Anatomicamente falando,
o sangue venoso da porção distal do reto é drenado pelas veias retais inferior
e média, enquanto o sangue do reto proximal é drenado para o sistema porta
hepático por meio da veia retal superior. As veias retais inferior e média, entretanto,
desembocam diretamente na veia cava inferior, por meio da veia hipogástrica,
efetivamente evitando o sistema porta hepático. A existência de uma rica
anastomose (comunicação) entre as três veias retais, produzindo uma importante
área de anastomose porta-cava (uma vez que a circulação porta hepática pode ser

23
UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA

desviada de maneira significante), tem significância clínica. Portanto, cinquenta


por cento (50%) da drenagem da região retal não passa pela circulação portal;
assim, a biotransformação dos fármacos pelo fígado é minimizada. Tanto a via
de administração sublingual quanto a retal têm a vantagem adicional de evitar
a destruição do fármaco pelas enzimas intestinais ou pelo pH no estômago
(HOWLAND; MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005).

A via retal também é útil se o fármaco provoca vômito quando


administrado oralmente ou se o paciente já se encontra vomitando. O diazepam
e o metronidazol são particularmente bem absorvidos pela mucosa retal. Muitas
drogas antipiréticas, anti-inflamatórias, antieméticas, anticonvulsivantes e
broncodilatadores podem ser encontrados na forma de supositórios retais.
Supositórios devem ser cuidadosamente inseridos na porção distal do reto, logo
acima do esfíncter anal interno e do anel anorretal (HOWLAND; MYCEK, 2007;
SCHELLACK, 2005).

2.1.4 Parenteral

A administração parenteral assegura o melhor controle sobre a dose real


de fármaco administrada ao organismo. É utilizada para administrar fármacos
que são pouco absorvidos no TGI e para aqueles que são instáveis no TGI, como
a insulina. As três principais vias parenterais são a intravascular (intravenosa ou
intra-arterial), a intramuscular e a subcutânea. Cada via apresenta suas vantagens
e desvantagens (HOWLAND; MYCEK, 2007).

2.1.5 Intravascular
A injeção intravenosa (I.V) é a via parenteral mais comum. Para fármacos
que não são absorvidos por via oral, em geral, não há outra escolha. O fato de
o fármaco ser injetado nas veias periféricas das extremidades superiores, ou
por meio de cateteres venosos centrais, que fornecem uma entrada direta na
circulação pulmonar e sistêmica pela veia cava superior, sem passagem pelo TGI,
evita completamente a necessidade de absorção da droga e, por conseguinte, a
biotransformação de primeira passagem pelo fígado. Essa via permite um efeito
rápido e um grau de controle máximo sobre os níveis circulantes do fármaco,
portanto, muito útil para drogas que têm uma curta meia-vida de eliminação
e para aquelas que requerem uma titulação muito cuidadosa de suas doses,
necessitando, portanto, de infusões intravenosas contínuas (HOWLAND;
MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005).

24
TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

UNI

Meia-vida é o tempo gasto para que a concentração plasmática de um


fármaco no organismo se reduza à metade.

Essa via de administração é indicada quando a absorção pelos tecidos


está comprometida de alguma maneira (por ex.: em vítimas de traumas por
queimadura, pacientes hipovolêmicos e pacientes em insuficiência cardíaca
severa) ou quando a condição de um paciente demanda uma resposta imediata,
essa via de administração também é de grande utilidade. É preciso menos de
um minuto (vinte segundos quando o funcionamento cardíaco está perfeito) para
que a dosagem administrada se misture suficientemente com o volume de sangue
circulante (SCHELLACK, 2005).

No entanto, diferente dos fármacos usados no TGI, os que são injetados


não podem ser retirados com estratégias como vômito ou ligação a carvão
ativado. A injeção I.V tem a seu desfavor algumas possíveis adversidades, como
a possibilidade de introduzir bactérias por meio de contaminação no local da
injeção. Pode também produzir hemólise ou causar outras ações adversas por
liberação muito rápida de altas concentrações do fármaco ao plasma e aos tecidos.
Por isso, a velocidade de administração deve ser cuidadosamente controlada.
Preocupações similares se aplicam aos fármacos injetados por via intra-arterial
(HOWLAND; MYCEK, 2007).

2.1.6 Injeção intra-arterial

Nos casos em que se deseja o efeito localizado de um fármaco em apenas


um órgão específico, pode-se optar por injetar o fármaco na corrente sanguínea
arterial. Os carcinomas são, às vezes, tratados dessa maneira, pela injeção do
fármaco oncostático no suprimento de sangue arterial apropriado (SCHELLACK,
2005).

2.1.7 Injeção intramuscular (I.M) e subcutânea (S.C)

Essas duas vias fazem uso do suprimento de sangue do tecido adiposo


subcutâneo e do tecido muscular esquelético para a absorção das moléculas dos
fármacos, e são amplamente indicadas. A absorção pela via intramuscular é mais
rápida do que a absorção de uma injeção subcutânea, isso ocorre em virtude do
tecido muscular esquelético receber um suprimento maior de sangue do que
a gordura subcutânea. Fármacos de depósito podem ser injetados no músculo
para estender a duração de sua atividade por horas, dias ou semanas. A severa

25
UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA

vasoconstrição ou a hipoperfusão retardarão a absorção das moléculas a partir


desses tecidos (SCHELLACK, 2005).

Segundo Howland e Mycek (2007), fármacos administrados por via I.M


podem ser soluções aquosas ou preparações especializadas de depósito, com
frequência uma suspensão do fármaco em um veículo não aquoso. A absorção
dos fármacos em solução aquosa é rápida, enquanto a preparação tipo depósito é
lenta. À medida que o veículo difunde para fora do músculo, o fármaco precipita
no local da injeção. O fármaco, então, se dissolve lentamente, fornecendo uma
dose sustentada durante um período de tempo estendido.

A via subcutânea minimiza os riscos associados à injeção intravascular. A


injeção S.C, assim como a injeção I.M, requerem absorção e é um pouco mais lenta
do que a I.V, e, como citado anteriormente, um pouco mais lenta que a própria
I.M (HOWLAND; MYCEK, 2007).

2.1.8 Injeção intradérmica ou intracutânea (I.D)

Indicada para processos que envolvem reações imunológicas (exemplo:


testes de sensibilidade, alergia e tuberculose), aplicação de vacinas e anestésico
local. Locais mais comuns para injeção I.D são: parte ventral do antebraço e ventral
superior do tórax; parte superior das costas; parte superior dorsal dos braços. O
volume injetado deve ser muito pequeno (menos de 0,2 ml) e é administrado
dentro da pele (SCHELLACK, 2005).

2.1.9 Vias menos utilizadas

• Injeção intra-articular: em casos de artrite, fármacos podem ser injetados nos


espaços articulares para um efeito localizado (SCHELLACK, 2005).
• Intratecal/intraventricular: utilizada quando há necessidade de administração
de fármacos diretamente no líquido cérebro-espinhal. Por exemplo, a
anfotericina B é usada no tratamento da meningite criptocócica (SCHELLACK,
2005).
• Inalação: essa via produz efeito tão rápido quanto à intravenosa, sua oferta é
através da superfície da membrana mucosa do trato respiratório e do epitélio
pulmonar (HOWLAND; MYCEK, 2007).
• Tópica: essa via possui efeito localizado do fármaco, diretamente na pele ou
mucosa (HOWLAND; MYCEK, 2007).

2.2 ABSORÇÃO DE FÁRMACOS

Segundo Howland e Mycek (2007), absorção é a transferência de um


fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea. A velocidade
e a eficiência da absorção dependem da via de administração. Para a via I.V, toda

26
TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

a dose do fármaco alcança a circulação sistêmica. A liberação do fármaco por


outras vias pode resultar em absorção parcial e, consequentemente, em menor
biodisponibilidade. Por exemplo, a via oral exige que o fármaco se dissolva nos
líquido GI e, então, penetre as células epiteliais da mucosa intestinal; doenças ou a
presença de alimentos podem afetar esse processo. Dependendo das propriedades
químicas, os fármacos podem ser transportados desde o TGI por difusão passiva
ou por transporte ativo. A maioria dos fármacos tem acesso ao organismo por
difusão passiva. Fármacos lipossolúveis movem-se facilmente através da maioria
das membranas biológicas, enquanto os hidrossolúveis penetram através de
canais aquosos. A entrada de fármacos através de transporte ativo é dependente
de energia e movido pela hidrólise de trifosfato de adenosina (ATP). O transporte
ativo é capaz de mover fármacos contra um gradiente de concentração.

De acordo com Howland e Mycek (2007), os fatores físicos que influenciam


a absorção são:

• Fluxo de sangue no local de absorção: o fluxo de sangue para o intestino é


muito maior do que o fluxo para o estômago; assim, a absorção no intestino é
maior do que a que ocorre no estômago.

NOTA

O estado de choque hipovolêmico reduz drasticamente o fluxo sanguíneo aos


tecidos cutâneos, minimizando a absorção de administrações subcutâneas.

• Área ou superfície disponível para absorção: como o intestino tem uma


superfície rica em microvilosidades, ele apresenta uma superfície cerca de
1.000 vezes maior do que a do estômago; assim, a absorção de fármacos através
do intestino é mais eficiente.

• Tempo de contato com a superfície de absorção: se um fármaco se desloca


muito rápido ao longo do TGI, como ocorre em uma diarreia intensa, ele não
é bem absorvido. Ao contrário, qualquer retardo no transporte do fármaco do
estômago para o intestino reduz a sua velocidade de absorção.

27
UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA

NOTA

O tônus parassimpático acelera o esvaziamento gástrico, enquanto o tônus


simpático [causado pelo exercício ou por emoções estressantes] o retarda. Assim, a presença
de alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gástrico. Portanto,
quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral é absorvido mais lentamente. É
importante ressaltar que existem exceções, visto que alguns fármacos são recomendados
com alimentos para evitar irritação gástrica ou até mesmo melhorar a absorção.

2.2.1 Biodisponibilidade
Biodisponibilidade é a fração do fármaco administrado que alcança a
circulação sistêmica na forma química inalterada. Por exemplo, se 100 mg de um
fármaco forem administrados por via oral, e 70 mg desse fármaco forem absorvidos
inalterados, a biodisponibilidade é 70%. Apenas uma fração da dose da droga
alcança de fato a circulação sistêmica depois da administração oral. Uma razão
para isso é que nem todas as moléculas da droga são de fato absorvidas no trato GI
(por causa do tamanho das moléculas, seu grau de ionização e lipossolubilidade, a
qualidade do fluxo sanguíneo mesentérico etc.). Outro fator muito importante é a
biotransformação das moléculas da droga na sua primeira passagem pelo fígado.
Todas as moléculas da droga absorvidas passam pelo fígado uma primeira vez. O
fígado pode até eliminar uma porcentagem significativa das moléculas da droga
em seu caminho para a veia cava inferior. Em suas passagens subsequentes pelo
fígado, frações menores da droga absorvida serão biotransformadas (HOWLAND;
MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005).

2.2.1.1 Determinação de biodisponibilidade


A determinação da biodisponibilidade é realizada através da comparação
dos níveis plasmáticos do fármaco após sua administração através de uma via
de administração (por ex.: administração oral) com os níveis plasmáticos do
fármaco obtidos por injeção I.V, na qual o fármaco entra na circulação em sua
totalidade. Quando o fármaco é administrado por via oral, apenas uma fração
da dose aparece no plasma. Lançando a concentração plasmática do fármaco
contra o tempo, é possível mensurar a área sob a curva (ASC). Essa curva reflete
a extensão da absorção do fármaco (HOWLAND; MYCEK, 2007).

Fatores que influenciam a biodisponibilidade

A) Biotransformação hepática de primeira passagem. Quando um fármaco é absorvido


a partir do TGI, ele entra na circulação portal antes de entrar na circulação
sistêmica. Se o fármaco é rapidamente biotransformado pelo fígado, a

28
TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

quantidade de fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica


diminui.
B) Solubilidade do fármaco. Fármacos muito hidrofílicos (afinidade pela água)
são pouco absorvidos devido a sua inabilidade em atravessar as membranas
celulares ricas em lipídeos. Paradoxalmente, fármacos que são extremamente
hidrofóbicos (avessos à água) são pouco absorvidos, pois são totalmente
insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, não tem acesso à
superfície das células. Para que um fármaco seja bem absorvido, ele deve ser
basicamente hidrofóbico, mas ter alguma solubilidade em soluções aquosas.
C) Instabilidade química. Alguns fármacos são instáveis no pH do conteúdo gástrico.
Outros, são destruídos no TGI pelas enzimas.
D) Natureza da formulação do fármaco. A absorção do fármaco pode ser alterada
por fatores não relacionados com a sua estrutura química. Por exemplo, o
tamanho da partícula, o tipo de sal, o polimorfismo cristalino e a presença de
excipientes (como os agentes aglutinantes e dispersantes) podem influenciar a
facilidade da dissolução e, por conseguinte, alterar a velocidade de absorção
(HOWLAND; MYCEK, 2007, p. 7).

2.2.1.2 Bioequivalência

Dois fármacos relacionados são considerados bioequivalentes caso


apresentem biodisponibilidades comparáveis e tempos similares para alcançar o
pico de concentração plasmática (HOWLAND; MYCEK, 2007).

NOTA

Dois fármacos com biodisponibilidades significativamente diferentes são


denominados de bioenequivalentes.

2.2.1.3 Equivalência terapêutica

São considerados terapeuticamente equivalentes dois fármacos que


possuem eficácia e segurança comparáveis. A eficácia clínica frequentemente
depende tanto da concentração plasmática máxima como do tempo necessário
para atingir o pico de concentração após a administração. Portanto, dois fármacos
que possuem bioequivalência podem não possuir equivalência terapêutica
(HOWLAND; MYCEK, 2007).

29
UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA

2.3 DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS

O segundo processo cinético do farmacocinética é a distribuição


(movimento do fármaco). Na distribuição, os fármacos atingem a circulação
sanguínea sistêmica e são conduzidos até as células dos tecidos e/ou no
interstício (HOWLAND; MYCEK, 2007). Nesse processo, os fármacos podem
ser encontrados na forma livre ou ligados a proteínas plasmáticas (geralmente
albumina). A corrente sanguínea conduz o fármaco não só para os seus sítios de
ação, bem como para os sítios de eliminação (SCHELLACK, 2005).

NTE
INTERESSA

Você sabia? O fármaco na forma livre é ativo, atua no seu sítio de ação (alvo),
proporcionando sua atividade biológica. Já os que estão ligados a proteínas plasmáticas
são inativos e precisam se desconectar de suas ligações para serem eliminados.

O caminho do fármaco do plasma para o interstício depende de vários


fatores, tais como fluxo sanguíneo, permeabilidade capilar, grau de ligação do
fármaco às proteínas plasmáticas e tissulares e as propriedades físico-químicas
do fármaco (HOWLAND; MYCEK, 2007).

A dimensão da quantidade total do fármaco no organismo pela quantidade


livre no plasma é chamada de volume de distribuição (Vd):

Vd = quantidade no organismo/quantidade no plasma

Fármacos que entram no compartimento intracelular apresentam volumes


maiores de distribuição, já os fármacos ligados a proteínas plasmáticas mostram
volumes menores de distribuição (SCHELLACK, 2005).

2.4 METABOLIZAÇÃO DE FÁRMACOS


Os fármacos são eliminados normalmente por dois processos: a
biotransformação e/ou excreção. A biotransformação (metabolismo) é o conjunto
de alterações que ocorre no fármaco dentro do organismo, visando aumentar a
polaridade (solubilidade em água) e facilitando a excreção. O fígado é o principal
local de metabolização dos fármacos, mas pode ocorrer em outros tecidos.
No fígado, as enzimas microssomais são as responsáveis pelo processo de
biotransformação (HOWLAND; MYCEK, 2007).

30
TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

Após as reações de metabolização, todos os compostos formados tendem


a ser mais hidrossolúveis e com menor atividade biológica. As reações de
metabolização dos fármacos ocorrem em duas fases. Na Fase I ocorrem reações
de oxidação, redução e hidrólise. Essas reações fornecem grupos funcionais que
produzem metabólitos mais polares e hidrossolúveis. O metabólito produzido
pode ser inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original
(pró-fármaco ou pró-droga). Na Fase II, ocorrem reações de conjugação, em
que grandes grupamentos químicos são ligados à molécula formada na fase I,
conforme exemplo na Figura 9, aumentando assim a solubilidade em água e
facilitando a excreção do metabólito pelos rins (SCHELLACK, 2005).

NOTA

Quando o próprio metabólito é a forma ativa, o composto original é


denominado pró-droga. Assim, as pró-drogas são fármacos convertidos em substâncias
fármaco logicamente ativas após a biotransformação. Temos como exemplo o
medicamento Enalapril.

Como abordado anteriormente, vários sistemas enzimáticos atuam nas


reações da Fase I, tais como: o citocromo p450, as monoamino-oxidase (MAO) e as
flavinas mono-oxigenases (FMO). Nas reações de Fase II atuam o Uridinadifosfato
glicuronil transferase (UGT), N-acetiltransferase (NAT), Glutation-S-transferase
(GST) e Sulfotransferase (ST) (MATUO, 2011).

Vale ressaltar que o Citocromo P450 é conhecido como o principal


responsável por modificar as estruturas químicas dos fármacos, atuando na
ativação ou eliminação dos fármacos nas reações de Fase I (MATUO, 2011).

UNI

O Citocromo P450 (CYP) possui diversas isoformas, aproximadamente 4000


diferentes sequências já foram identificadas. Devido à ampla multiplicidade de formas do
Citocromo P450 foi criada uma nomenclatura para a subdivisão e classificação destas
isoformas, divididas em famílias e subfamílias. Por exemplo: a CYP 3A4 corresponde à
isoforma 4, da subfamília A e família 3 (MATUO, 2001).

31
UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA

FIGURA 9 – EXEMPLO DE METABOLIZAÇÃO DE FASE I E II COM O FÁRMACO ÁCIDO


ACETILSALICÍLICO

FONTE: Boas (2004, p. 15)

Vale lembrar que um mesmo fármaco pode sofrer várias metabolizações


em diversas vias no organismo, e que não necessariamente em ambas as fases ou
na ordem que elas se apresentam.

2.5 EXCREÇÃO DE FÁRMACOS


Após as metabolizações dos fármacos, ocorre a secreção. A principal
excreção acontece nos rins através da urina, mas outros órgãos podem realizar
a eliminação do fármaco, tais como o pulmão, o intestino e a bile (fezes) e as
secreções corporais (suor, lágrima e saliva) (WHALEN; KAREN, 2016).

32
TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

FIGURA 10 – ESQUEMA DEMONSTRANDO OS PROCESSOS ADME DA


FARMACOCINÉTICA

FONTE: <https://luizcarlosfarmaceutico.webnode.com/news/fases-farmaceuticas/>. Acesso em:


21 ago. 2019.

O conhecimento da farmacocinética é fundamental para o desenvolvimento


de fármacos, tanto para se entender os testes pré-clínicos de toxicidade e toda a
farmacologia animal quanto para decidir sobre o esquema posológico apropriado
para ser empregado em ensaios clínicos para testar a sua eficácia (RANG; DALE,
RITTER, 2012).

Um entendimento dos princípios gerais da farmacocinética é importante


para os clínicos, que precisam entender como se chegou às recomendações
de dosagens para os fármacos licenciados, para que sejam utilizados de
modo adequado. Os clínicos também precisam entender os princípios da
farmacocinética para identificar e avaliar possíveis interações medicamentosas.
Eles também precisam ser capazes de interpretar as concentrações do fármaco
para monitoração terapêutica do fármaco (MTF) e para ajustar o esquema posológico
de maneira racional. Em especial, para o tratamento de pacientes em estado muito
grave, os clínicos frequentemente precisam individualizar o esquema posológico
dependendo da rapidez com que se precisa alcançar uma concentração plasmática
terapêutica e do comprometimento da depuração do fármaco por causa de doença
renal ou hepática (RANG; DALE, 2012).

33
UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA

3 FARMACODINÂMICA

A farmacodinâmica estuda a relação do fármaco com o organismo,


bem como o local de ação, mecanismo de ação, relação entre concentração do
fármaco e magnitude do efeito, os efeitos e a variação das respostas aos fármacos
(WHALEN; KAREN, 2016).

A maior parte dos fármacos necessita ligar-se a um receptor para promover


seu efeito. Os receptores são proteínas que possuem um ou mais sítios de ligação
que, quando ativados por substâncias endógenas, são capazes de ativar uma
resposta fisiológica, ou que podem também reagir com substâncias exógenas, que
tenham características químicas e estruturais similares às substâncias endógenas
(BOAS, 2004).

UNI

Substâncias endógenas são substâncias oriundas do interior do organismo.


Substâncias exógenas são substâncias que têm origem fora do organismo.

A ligação química que ocorre entre o fármaco e o receptor pode ser


reversível (não covalente) ou irreversível (covalente). A maioria das ligações são
reversíveis e dinâmicas. A força de ligação é reflexo da afinidade do fármaco
pelo receptor, ou seja, fármacos com alta afinidade possuem maior tendência de
se ligar aos receptores do que fármacos com baixa afinidade. Quanto maior for a
afinidade do fármaco, mais forte será sua ligação, por conseguinte, mais potente
será a ação do fármaco. Os fármacos que se ligam irreversivelmente só perdem a
atividade após uma nova síntese do receptor (SCHELLCK, 2005).

34
TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

FIGURA 11 – INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR

FONTE: <https://www.msdmanuals.com/pt/casa/medicamentos/fármaco din%C3%A2mica/


seletividade-do-local>. Acesso em: 21 ago. 2019.

De acordo com Rang e Dale (2011), há quatro tipos de receptores que


atuam como alvos farmacológicos:

Receptores: são os elementos sensores no sistema de comunicação


química que gerenciam a função de todas as distintas células do organismo,
sendo mensageiros químicos de hormônios, neurotransmissores ou autacoides (e
drogas que agem como agonistas ou antagonistas destas substâncias).
Canais Iônicos: são portões presentes nas membranas celulares, que
seletivamente permitem a passagem de determinados íons ao ligar-se com o
fármaco.
Enzimas: normalmente, a molécula do fármaco é um substrato análogo
que age como um inibidor competitivo da enzima. Alguns fármacos ligam-
se diretamente a enzimas celulares alterando a função destes catalisadores e
modificando diretamente uma via metabólica.
Moléculas arreadoras (transportadoras): a movimentação de íons,
pequenas moléculas ou fármacos se dá através da ligação de proteínas carreadoras
de membrana, alterando o transporte através desta.

35
UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA

FIGURA 12 – TIPOS DE ALVOS PARA FÁRMACOS


ENZIMAS
Inibição da reação
Inibidor normal
RECEPTORES Abertura/fechamento
Direito dos canais iônicos
Substrato Produção
Ativação/inibição falso de metabólito anormal
de enzimas
Agonista Mecanismos Modulação
de transdução dos canais iônicos Produção
Pró-fármaco
Transcrição da substância ativa
do DNA
TRANSPORTADORES
Nenhum efeito
Antagonista Bloqueio dos mediadores endógenos
Transporte
normal

CANAIS IÔNICOS Bloqueio do


Inibidor ou
transporte
Permeabilidade
Bloqueadores
bloqueada
Substrato Acúmulo de composto
falso anormal
Aumento ou redução
Molduladores da probabilidade
Agonista/substrato normal Produto anormal
de abertura
Antagonista/Inibidor Pró-fármaco

FONTE: Katzung (2014, p. 26)

A interação de um receptor com a molécula de um fármaco pode ou


não resultar na ativação desse receptor, sendo essas moléculas denominadas de
agonistas ou antagonistas. Os agonistas são fármacos que provocam atividade
celular máxima (atividade intrínseca = 1), ou seja, possuem afinidade pelo
receptor e produzem efeito máximo. Os antagonistas competitivos são fármacos
que bloqueiam o receptor impedindo que o agonista tenha ação farmacológica
(atividade intrínseca = 0), ou seja, o antagonista tem afinidade pelo receptor, mas
não produz resposta direta.

Ainda temos o agonista parcial, como o nome já diz, irá produzir


parcialmente a ação, ou seja, possui afinidade pelo receptor, mas não produz
efeito máximo (atividade intrínseca entre 0 e 1) (SCHELLCK, 2005).

36
TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

FIGURA 14 – RESUMO DA AÇÃO DOS AGONISTAS E ANTAGONISTAS

FONTE: <http://anestesiologia.paginas.ufsc.br/files/2015/02/Fármaco dinamica-texto.pdf>.


Acesso em: 26 mar. 2020.

37
RESUMO DO TÓPICO 2
Neste tópico, você aprendeu que:

• Farmacocinética é o estudo do destino dos fármacos no organismo após sua


administração e abrange os processos de absorção, distribuição, metabolização
e excreção (ADME). A ideia de “cinética” (movimento) está relacionada à
movimentação dos fármacos pelo organismo.

• A absorção é o primeiro dos processos cinéticos. Para que a absorção dos


fármacos aconteça, o medicamento precisa primeiramente ser introduzido ou
administrado ao organismo.

• A via de administração é determinada primariamente pelas propriedades do


fármaco e pelos objetivos terapêuticos. Há duas vias principais de administração
de medicamento, a enteral (via oral, via sublingual, via retal) e parenteral (via
intramuscular, via subcutânea, via intravenosa).

• A distribuição é a passagem do fármaco absorvido da corrente sanguínea


para os tecidos, órgãos e fluidos corporais. A distribuição é afetada por fatores
fisiológicos e pelas propriedades físico-químicas do fármaco.

• A biotransformação ou metabolização consiste numa modificação química


estrutural do fármaco, gerando outra substância, essa será mais polar e mais
solúvel na água do que o fármaco original.

• O fígado é o principal órgão de metabolização de 1ª passagem.

• A excreção é a eliminação do fármaco do organismo, seja na forma inalterada


ou na forma de metabólitos ativos e/ou inativos. As vias de excreção são os
rins (principal órgão), pulmão, suor, glândulas lacrimais e salivares, e tubo
digestivo (fezes e excreção biliar).

• A farmacodinâmica estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e


seus mecanismos de ação.

• Os receptores são proteínas possuidoras de um ou mais sítios que, quando


ativados por substâncias endógenas, são capazes de desencadear uma resposta
fisiológica.

• Sítios de ação: locais onde as substâncias endógenas ou exógenas (fármacos)


interagem para promover uma resposta fisiológica ou fármaco lógica.

• Para produzir efeito farmacológico, o fármaco precisa ter duas características:


afinidade pelo receptor (capacidade de se ligar) e atividade intrínseca (depois

38
de se ligar no receptor tem que ter capacidade de ativar o efeito fármaco lógico).

• Agonista tem afinidade pelo receptor e produz efeito máximo.

• Agonistas parciais têm afinidades pelo receptor e não produzem efeito máximo.

• Antagonistas têm afinidades pelo receptor, mas não produzem respostas diretas.
Bloqueiam o receptor impedindo que o agonista tenha ação farmacológica.

39
AUTOATIVIDADE

1 Que via de administração tem maior probabilidade de submeter uma droga


a um efeito de primeira passagem?

a. ( ) Via intravenosa.
b. ( ) Via inalação.
c. ( ) Via oral.
d. ( ) Via sublingual.
e. ( ) Via intramuscular.

2 Com relação às vias de administração de medicamentos, classifique V para


as sentenças verdadeiras e F para as falsas:

( ) A via oral é usualmente a mais segura, além de ser considerada a mais


econômica e adequada para a administração de medicamentos.
( ) A via intramuscular é utilizada quando a substância é muito irritante à
mucosa gástrica e de fácil absorção.
( ) A via subcutânea é indicada quando se quer uma absorção muito rápida,
sendo que as drogas podem ser irritantes aos tecidos.
( ) Na intravenosa, os medicamentos possuem efeitos mais rápidos.
( ) Na via respiratória por inalação, as drogas devem ser voláteis e tem-se a
vantagem de a absorção ser imediata.

3 Podemos dizer que um antagonista farmacológico é um fármaco que:

a) ( ) Tem afinidade pelo receptor e possui atividade intrínseca (eficácia).


b) ( ) Tem afinidade pelo receptor, mas não possui atividade intrínseca.
c) ( ) Impede a ação de um outro fármaco através de sua destruição.
d) ( ) Aumenta a excreção de outro fármaco.
e) ( ) Nenhuma das alternativas.

40
UNIDADE 1
TÓPICO 3

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E


CLASSES DE MEDICAMENTOS

1 INTRODUÇÃO
O sistema nervoso é dividido em Sistema Nervoso Central (SNC) (cérebro
e medula óssea) e o Sistema Nervoso Periférico (neurônios localizados fora do
cérebro e da medula espinhal). O sistema nervoso periférico está subdividido em
aferente (que carregam impulsos para o SNC) e eferente (que carregam impulsos
a partir do SNC). Esta última pode ser tanto somática (envolvido no controle
voluntário de funções como a contração dos músculos esqueléticos, responsável
pela locomoção) quanto autônomo involuntário (regulando as necessidades
diárias e as exigências das funções corporais vitais, como por exemplo, a
frequência cardíaca). Veremos adiante, de forma mais detalhada, o sistema
nervoso autônomo.

Neste tópico, nós abordaremos também resumidamente as classes


medicamentosas.

Vamos aos estudos!

2 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO


O Sistema Nervoso Autônomo (SNA) coordena a regulação e a integração
das funções corporais de forma inconsciente, ou seja, sem a participação do
encéfalo. Ele é dividido em três subdivisões: simpático (SNAS), parassimpático
(SNAP) e o sistema entérico (SNAE). Os dois primeiros estabelecem um vínculo
entre o sistema nervoso central e os órgãos periféricos (RANG; DALE, RITTER,
2012).

De acordo com Rang, Dale e Ritter (2012), os principais processos de


regulação que o SNA faz são: a contração e o relaxamento da musculatura lisa
de vasos e vísceras; as secreções exócrinas e algumas endócrinas; os batimentos
cardíacos; e o metabolismo energético.

41
FIGURA 15 – REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DO SNA

FONTE: <https://www.anatomiadocorpo.com/sistema-nervoso/autonomo-simpatico-
parassimpatio/>. Acesso em: 28 ago. 2019.

42
O SNA possui dois tipos de neurônios, o pré-ganglionar e o pós-ganglionar.
No SNAS, os neurônios pré-ganglionares se originam das regiões torácica e
lombar da medula espinhal e realizam sinapses em duas cadeias de gânglios
que correm paralelos em cada lado da medula espinhal. Os pós-ganglionares se
estendem desses gânglios até o tecido que eles inervam e regulam. No SNAP,
os neurônios pré-ganglionares se originam nas áreas cranial e sacral da medula
espinhal e fazem sinapse nos gânglios dos órgãos efetores. Os dois principais
neurotransmissores que atuam no sistema autônomo são a acetilcolina (ACH) e a
norepinefrina ou noradrenalina (NOR) (SCHELLACK, 2005).

FIGURA 16 – VIA AUTÔNOMA

FONTE: <https://docplayer.com.br/5040021-Sistema-nervoso-autonomo.html>. Acesso em: 29


ago. 2019.

Os neurotransmissores promovem respostas excitatórias ou inibitórias


entre neurônios que se comunicam por sinapses químicas. Normalmente, os
neurotransmissores são produzidos e armazenados em vesículas no corpo
da célula neuronal que, posteriormente, são liberadas na fenda sináptica por
exocitose (HOWLAND; MYCEK, 2007).

Vamos ver agora alguns exemplos de neurotransmissores e o seu local de


ação, demonstrados no quadro a seguir.

QUADRO 1 – NEUROTRANSMISSORES E SEUS LOCAIS DE AÇÃO


Neurotransmissor Local de ação
Acetilcolina SNC, nervos parassimpáticos
SNC, células cromafins do trato digestivo, células
Serotonina (5-Hidroxitriptamina)
entéricas
GABA SNC
Glutamato SNC
Aspartato SNC
Glicina Espinha dorsal
Histamina Hipotálamo
Epinefrina
Medula adrenal, algumas células do SNC
(adrenalina)

43
Norepinefrina (noradrenalina) SNC, nervos simpáticos
Dopamina SNC
Adenosina SNC, nervos periféricos
ATP Nervos simpáticos, sensoriais e entéricos
Óxido Nítrico SNC, trato gastrointestinal

FONTE: Adaptado de Garriba (2011)

Depois de transmitida, a ação é finalizada pela quebra (metabolismo)


do neurotransmissor ainda na sinapse ou no axônio terminal. São exemplos de
enzimas que realizam este metabolismo de neurotransmissores (e seus análogos)
(RANG; DALE, 2011):

• Acetilcolinesterase – inativa a acetilcolina.


• Monoaminoxidade (MAO) – inativa noradrenalina e serotonina.
• Catecol-O-metiltransferase (COMT) – inativa noradrenalina e serotonina.

Os produtos do metabolismo são levados de volta ao axônio terminal para


reciclagem. Pode também ocorrer reabsorção do neurotransmissor íntegro pelo
axônio terminal (RANG; DALE, 2011).

FIGURA 17 – FENDA SINÁPTICA

FONTE: <https://alunosonline.uol.com.br/biologia/neurotransmissores.html>. Acesso em: 30 ago.


2019.

3 CLASSES MEDICAMENTOSAS
Caro acadêmico! Existe uma ampla diversidade de classes medicamentosas,
as quais agem no sistema nervoso central, endócrino, digestivo, pulmonar,
cardiovascular, em processos inflamatórios, em hospedeiros, entre outros sítios de
ação. Além disso, são estudados seus mecanismos de ação, seus feitos terapêuticos,
metabólitos, efeitos adversos, interações e toxicidade. Abordaremos resumidamente
44
algumas classes medicamentosas.

3.1 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO


CENTRAL (SNC)
Os fármacos que afetam o SNC atuam em alguma etapa do processo
de neurotransmissão, pode ser tanto na pré-sinapse como na pós-sinapse. O
tratamento do Parkinson, por exemplo, é direcionado para o controle de déficit
de dopamina, do excesso de acetilcolina e para os tremores musculares. Assim,
o principal medicamento para essa patologia é a levodopa ou L-dopa, que é um
precursor metabólico da dopamina, sua ação é restabelecer os níveis de dopamina
nos centros extrapiramidais (HOWLAND; MYCEK, 2007).

A ansiedade está associada ao aumento nas concentrações de serotonina e


noradrenalia nas sinapses cerebrais. Em vista disso, os fármacos ansiolíticos têm por
ação diminuir as concentrações desses neurotransmissores. As principais classes
medicamentosas para esse tratamento são os benzodiazepínicos (alprazolam),
os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (fluoxetina) e inibidores da
recaptação de serotonina e noradrenalina (Venlafaxina). Já na depressão ocorre
o contrário da ansiedade, há uma diminuição na concentração de serotonina
e noradrenalina, o objetivo terapêutico é aumentar as concentrações desses
neurotransmissores na fenda sináptica. As principais classes medicamentosas
para o tratamento da depressão são os antidepressivos tricíclicos (imipramina), os
inibidores seletivos da recaptação de serotonina e os inibidores da monoaminoxidase
(exemplo: moclobemida) (KATZUNG, 2014).

3.2 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA CARDIO-


VASCULAR

Os agentes anti-hipertensivos atuam produzindo efeitos ao interferirem


nos mecanismos normais de regulação da pressão arterial. De acordo com Katzung
(2014), dispomos de quatro tipos de anti-hipertensivos, são eles:

• Diuréticos: reduzirão a pressão arterial principalmente por meio da diminuição


de sódio corporal e diminuição do volume sanguíneo. Como exemplos dessa
classe temos os tiazídicos (hidroclorotiazida), diuréticos de alça (furosemida),
espirolactona e eplerenona.
• Agentes simpaticoplégicos: são fármacos que baixarão a pressão arterial
por meio da redução da resistência vascular periférica, diminuição da função
cardíaca e aumento do acúmulo venoso nos vasos. Como exemplos dessa classe
temos a cloridina, metildopa, reserpina e guanetina.
• Vasodilatadores diretos: esses fármacos reduzirão a pressão arterial ao
relaxarem o músculo liso vascular, relaxando assim os vasos de resistência e em
graus variáveis, aumentando também a capacitância vascular. Como exemplos
dessa classe temos verapramil, minoxidil, hidralazina e diltiazem.

45
• Agentes que bloqueiam a produção ou ação da angiotensina: reduzirão a
resistência vascular periférica e o volume sanguíneo. Como exemplos dessa
classe temos o captopril e a losartana.

Além disso, a atuação desses fármacos por diferentes mecanismos permite a


associação de dois ou mais fármacos para o tratamento da hipertensão, aumentando
a eficácia e diminuindo assim a toxicidade em alguns casos.

3.3 ANTIBIÓTICOS
Os antibióticos são substâncias naturais ou sintéticas que atuam sobre
microrganismos, inibindo o seu crescimento ou causando a sua eliminação. Eles
podem ser classificados como bactericidas, quando ocasionam a morte da bactéria,
ou bacteriostáticos, quando propiciam a inibição do crescimento microbiano
(WALSH, 2003), ou seja, exercem efeito prevenindo ou tratando doenças infecciosas.

A atividade específica desses fármacos vem de sua seletividade para alvos


que são exclusivos dos microrganismos procariotas e fungos, protegendo assim
nossas células da ação desses fármacos (KATZUNG, 2014).

Os antibióticos de origem natural e seus derivados semissintéticos e


sintéticos diferem uns dos outros quanto as suas propriedades químicas, seus
espectros e mecanismos de ação. As principais classes de antibióticos em uso
clínico são: β-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapeninas, oxapeninas
e monobactamas), tetraciclinas, aminoglicosídeos, macrolídeos, peptídios
cíclicos (glicopeptídeos, lipodepsipeptídeos), estreptograminas, sulfonamidas,
fluoroquinolonas, oxazolidinonas e entre outros (lincosamidas, cloranfenicol,
rifamicinas etc.) (KATZUNG, 2014).

FIGURA 18 – PRINCIPAIS ANTIBIÓTICOS, ALVOS E MECANISMOS DE AÇÃO DOS


AGENTES ANTIMICROBIANOS
Antibióticos Alvo Mecanismo de ação
β-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, Enzima transpeptidase Inibição da formação de ligação cruzada entre cadeias de
carbapeninas, monobactamas) peptideoglicano, impedindo a formação correta da parede
celular bacteriana.
β-lactâmicos (oxapeninas, sulfoxapeninas) Enzima β-lactamase Inibição da enzima de resistência bacteriana, que degrada
antibióticos β-lactâmicos.
Macrolídeos, lincosamidas, estreptograminas Subunidade 50S ribossômica Inibição da síntese proteico basteriana.
(dalfopristina e quinupristina), cloranfenicol,
oxazolidinonas (linezolida)
Aminoglicosídeos, tetraciclinas Subunidade 30S ribossômica Inibição da síntese proteica basteriana.
Glicopeptídeos (vancomicina, teicoplanina) Dipeptídeo terminal D-Ala-D-Ala do Complexação com as cadeias peptídicas não ligadas e bloqueio
peptideoglicano da transpeptidação, impedindo a formação correta da parede
celular bacteriana.
Peptídeos não ribossomais (bacitracina, Membrana plasmática Afetam permeabilidade da membrana bacteriana por
gramicidina C, polimixina B) facilitares o movimento descontrolado de íons através da
membrana.
Lipodepsipeptídeos (daptomicina) Membrana plasmática Afeta permeabilidade da membrana bacteriana e bloqueia
síntese de ácido pipoteicoico, componente da membrana
externa de bactérias Gram positivo.
Rifampicina RNA polimerase dependente de DNA Inibição da síntese de RNA.
Fluroquinolonas Enzima DNa girase Bloqueio da replicação e reparo do DNA.
Sulfonamidas Enzima di-hidropteroato sintetase Bloqueio da formação de cofatores do ácido fólico, importantes
para síntese de ácidos nucleicos.

FONTE: Guimarães, Momesso e Pupo (2010, p. 669)

46
3.4 ANTIFÚNGICOS
Os antifúngicos são fármacos utilizados no tratamento das micoses
subcutâneas, cutâneas e sistêmicas. Os fármacos de uso mais frequente são
a anfotericina B e os “azois” (cetoconazol, fluconazol e itraconazol). Estas
duas classes de medicamentos têm como alvo a membrana celular dos fungos
(HOWLAND; MYCEK, 2007).

O mecanismo de ação da anfotericina B baseia-se na ligação da droga ao


ergosterol da membrana celular dos fungos sensíveis, formando poros ou canais,
resultando em um aumento na permeabilidade da membrana que permite o
extravasamento de diversas pequenas moléculas, levando à morte celular fúngica
(HOWLAND; MYCEK, 2007). A anfotericina B é um potente fungicida de largo
espectro de ação, porém possui efeitos adversos significantes como nefrotoxicidade
e febre com calafrios. A farmacocinética deste fármaco não permite administração
via oral sendo administrado por via intravenosa (GOODMAN; GILMAN, 1996).
A nistatina é um antifúngico semelhante à anfotericina B, mas seu uso é restrito
para via tópica devido ao fato de possuir toxicidade sistêmica (HOWLAND;
MYCEK, 2007).

O cetoconazol foi o primeiro da classe dos “azois” a ser utilizado por


via oral. O mecanismo de ação dessa classe baseia-se na inibição da esterol-14-
α-desmetilase, bloqueando, assim, a desmetilação do lanosterol em ergosterol,
desorganizando a estrutura e a função da membrana, bem como inibindo o
crescimento da célula antifúngica (HOWLAND; MYCEK, 2007).

3.5 FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS


Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) representam uma ampla
classe heterogênea de fármacos, muito disseminado no mundo. São empregados
no tratamento da dor aguda e crônica decorrente de processo inflamatório, nas
osteoartrites, artrite reumatoide e distúrbios musculoesqueléticos. Esses fármacos
são ácidos orgânicos fracos que possuem um ou mais anéis aromáticos ligados
a um grupamento ácido funcional (MONTEIRO et al., 2008) e exercem efeito
antipirético (controle da febre), analgésico e anti-inflamatório. O mecanismo
envolvido no efeito desses medicamentos está relacionado com a inibição da
síntese de prostaglandinas mediante ao bloqueio da ciclooxigenase1 (COX-1) e
ciclooxigenase2 (COX-2), criando subgrupos de AINE seletivos e não seletivos
para COX-2 (BATLOUNI, 2010).

47
FIGURA 19 – CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA DOS PRINCIPAIS AGENTES ANTI-
INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (s)

FONTE: MONTEIRO et al. (2008, p. 54)

Com relação à farmacocinética, esses fármacos são bem absorvidos e sua


biodisponibilidade não é considerada modificada pela presença de alimentos.
O metabolismo ocorre, em grande parte, pelas famílias CYP3A ou CYP2C das
enzimas P450 do fígado. A principal via de eliminação é a excreção renal, mas
quase todos os AINEs sofrem graus variáveis de excreção biliar e reabsorção
(circulação entero-hepática). Ligam-se amplamente na albumina plasmática
(KATZUNG, 2014).

Os efeitos colaterais dos AINEs por vezes são muito semelhantes, isso se
deve à inibição de prostaglandinas. Os principais efeitos colaterais são gastrite,
disfunção plaquetária, comprometimento renal e asma (KATZUNG, 2014).

48
UNI

Para saber mais sobre outras classes de medicamentos e aprofundamento


deste conteúdo, acesse a Biblioteca Virtual da Uniasselvi, através do site https://portal.
uniasselvi.com.br/graduacao/alunos/bibliotecas/biblioteca-virtual e pesquise livros de
Farmacologia.

49
UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA

LEITURA COMPLEMENTAR

INTERAÇÕES DE MEDICAMENTOS COM ÁLCOOL: VERDADES E


MITOS

Lenita Wannmacher

O que é considerado como verdade?

O emprego de bebidas alcoólicas está genericamente contraindicado


durante a gestação, pois não se identificou limiar seguro para o álcool na gênese
da síndrome alcoólica fetal que pode ocorrer em até 30% dos filhos de mães
dependentes de álcool. A síndrome completa associa-se a uso crônico de álcool
(consumo de 48 ou mais gramas de álcool/dia) pela gestante no primeiro trimestre
da gravidez, não se excluindo efeitos parciais com a ingestão de menores doses ou
em segundo e terceiro trimestres de gestação. As peculiaridades farmacocinéticas
da gestante podem afetar as características do álcool, contribuindo para a
neurotoxicidade que se estabelece durante o desenvolvimento fetal. O efeito
teratogênico do álcool em humanos é dose-dependente. Os neonatos de mães
alcoolistas estão sob maior risco de síndrome fetal do que os de bebedoras
moderadas.

Outro fato inconteste é que o uso concomitante de álcool com outros


depressores do sistema nervoso central exacerba efeitos, tais como sedação,
prejuízo de coordenação motora e de memória, risco de quedas etc., pelo que
deve ser desaconselhado o emprego simultâneo.

O que é considerado um mito?

Um conceito arraigado entre os leigos é de que não se deva utilizar qualquer


quantidade de bebida alcoólica durante o tratamento com antimicrobianos
porque aquela prejudica a eficácia desses. Em realidade, não há em geral
interferência com a eficácia de antimicrobianos. Outras razões, no entanto, podem
justificar está recomendação. A primeira é de que não parece lógico estar sob
tratamento para uma doença infecciosa e utilizar álcool com objetivo recreacional,
especialmente se houver risco de intoxicação alcoólica. A outra consiste na
contraindicação específica de uso de bebida alcoólica concomitante ao de alguns
antimicrobianos, como metronidazol, cloranfenicol e sulfas, pois causam reação
similar à do dissulfiram (ver adiante), em presença de álcool. Ainda, se a ingestão
corresponder a grande volume de líquido (de cerveja, por exemplo), a sobrecarga
hídrica aumentará filtração glomerular e diurese, acelerando a excreção renal de
fármacos ativos.

Também há relação entre uso abusivo de álcool, nicotina, cocaína e


maconha e suscetibilidade aumentada a infecções. Essas substâncias interagiriam
com receptores específicos em células do sistema imune, produzindo

50
TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA

imunomodulação. Álcool exerce efeito imunomodulador, embora não mediado


por receptor.

Assim, não é proibitivo o uso social de álcool, pois não está relacionado
à perda de eficácia dos antimicrobianos em geral. No entanto, o uso abusivo é
totalmente desaconselhado.

Para compreender essas interações – tanto sinergias quanto antagonismos


– é preciso considerar sua classificação pelo modo de atuação:

Farmacocinética – em que o álcool acelera o esvaziamento gástrico, altera


a biotransformação de fármacos (exemplo: interação de álcool com metronidazol
– efeito tipo dissulfiram) ou sua excreção.
Farmacodinâmica – em que o álcool interfere em sítio de ação dos fármacos,
por meio de modificação em receptores, neurotransmissores ou efetores.
Interações de efeito – quando o álcool reforça ou inibe os efeitos de outros
fármacos, atuando em sítios diferentes e por mecanismos diversos (exemplo:
sinergia dos efeitos de depressores do sistema nervoso central, como sedativos,
opioides, anestésicos gerais etc.).

Do ponto de vista clínico, interessa saber se a interação será benéfica ou


prejudicial, o que vale tanto para sinergias como para antagonismos. Para não
falar apenas dos efeitos maléficos do álcool, a ingestão moderada e sistemática
de bebidas alcoólicas em pacientes cardiopatas tem sido associada com baixa
mortalidade em doença coronariana, reforçando a ação de outros fármacos
destinados ao controle dessa condição. Um estudo transversal cruzado investigou
a interação entre moderada quantidade de vinho com ácidos graxos ômega-3
(ácido alfa-linolênico) provenientes da dieta em pacientes coronariopatas. Nos
pacientes que tomavam vinho, as concentrações de ômega-3 foram maiores do
que nos que não o faziam. Atribuiu-se ao vinho um efeito protetor comparável ao
da ingestão de peixe. Também se relataram interações com flavonoides e outros
componentes polifenólicos do vinho tinto.

Como antisséptico, o álcool destrói muitos microrganismos encontrados na


pele. Associado ao iodo (álcool iodado), em concentrações ótimas, ou em solução
aquosa (70% p/v), constitui-se num dos mais eficazes antissépticos disponíveis.
Pela vasodilatação que determina, aumentando a dissipação de calor corporal,
pode ser considerado um agente antifebril, reforçando o efeito de antitérmicos.
Em pacientes com dor crônica refratária a outras medidas, o bloqueio anestésico
definitivo é obtido com injeção direta de altas concentrações de álcool nos nervos
periféricos (neurólise).

Ao contrário, exacerba os efeitos do aumento da secreção gástrica em


doença péptica. A exposição crônica induz alterações hepáticas que variam
desde infiltração gordurosa subclínica até hepatites clinicamente identificáveis e
esteatose, evoluindo com frequência para cirrose. As alterações hepáticas, mesmo
subclínicas, podem ser detectadas laboratorialmente por elevação de gama-

51
UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA

glutamiltransferase (GGT), cuja dosagem se tornou teste de triagem diagnóstica.


Também se elevam bilirrubinas e transaminases, e diminui a atividade de
protrombina.

Interações clinicamente relevantes

Farmacocinética

O álcool é absorvido no estômago e, predominantemente, no intestino


delgado. Sua biodisponibilidade é de 100%. A presença de alimento retarda o
esvaziamento gástrico, diminuindo a velocidade de absorção e produzindo
menor intensidade de efeitos. Distribui-se amplamente no organismo, atingindo
concentrações cerebrais semelhantes às plasmáticas. A biotransformação hepática
do álcool envolve duas enzimas: álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase.
A primeira metaboliza o álcool a acetaldeído, substância tóxica e carcinogênica.
Numa segunda etapa, acetaldeído transforma-se em acetato que, por sua vez, é
facilmente metabolizado em água e CO2. Enzimas do sistema citocromo P450
(CYP2E1) e catalase também metabolizam álcool em acetaldeído. Todavia, CYP2E1
somente se ativa depois de a pessoa ter consumido grande quantidade de álcool,
e catalase metaboliza somente pequena fração de álcool no organismo. Álcool
também pode interagir com ácidos graxos, formando ésteres que contribuem
para o dano hepático e pancreático.

A eliminação obedece à cinética de ordem zero. O fígado só consegue


metabolizar uma quantidade fixa na unidade de tempo, aproximadamente 10 ml
por hora, em média. Se o indivíduo ingeriu 40 ml, a meia-vida será de duas horas.
Para 80 ml, a meia-vida será de quatro horas.

Etanol altera a expressão ou a atividade de algumas enzimas utilizadas


na biotransformação de vários fármacos. Em uso crônico, induz a atividade
microssomal, determinando maior metabolismo de alguns fármacos. Em caso
de sobrecarga aguda de álcool, há competição por sistemas detoxificadores
hepáticos, com diminuição do metabolismo de certos medicamentos.

Etanol induz a enzima CYP2E1, envolvida na formação do metabólito


hepatotóxico de paracetamol. Por isso, no decorrer de anos, associou-se dano
hepático a uso de paracetamol em pacientes alcoolistas.

Ensaios randomizados e controlados por placebo mostraram que a ingestão


repetida de dose terapêutica de paracetamol durante 48 horas por pacientes com
alcoolismo grave não produziu aumento em aminotransferases hepáticas, tempo
de protrombina e outros parâmetros bioquímicos, nem manifestações clínicas
adversas em comparação ao placebo. Em vários estudos, dose única de 1-2 gramas
de paracetamol, administrada a pacientes alcoólicos para estudar metabolismo,
não causou danos hepáticos. Assim, o uso terapêutico de paracetamol em
alcoolistas é razoável. Para controle de dor crônica nesses indivíduos, paracetamol
deve ser preferido ao uso prolongado de anti-inflamatórios não esteroides.

52
TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA

Interação pouco comum é a que ocorre entre álcool e dissulfiram,


caracterizada por rubefação, cefaleia, náuseas e vômitos, e taquicardia (reação
Antabuse). Baseado nisso, dissulfiram tem sido usado no manejo de pacientes
com dependência alcoólica. Dissulfiram interfere no metabolismo do álcool por
meio da inibição irreversível da enzima acetaldeído desidrogenase, levando ao
aumento de acetaldeído, responsável pelos sintomas desagradáveis.

Reações similares às do dissulfiram em presença de álcool ocorrem com


os medicamentos vistos no Quadro a seguir.

O álcool afeta a ação de histamina porque ambos têm enzimas


metabolizadoras em comum, tais como a aldeído desidrogenase e a aldeído
oxidase. O acetaldeído pode competir com aldeídos derivados do metabolismo de
histamina. Antagonistas H2 influenciam o metabolismo do álcool por inibição de
enzimas que o biotransformam no fígado e no estômago. A diminuída atividade
da desidrogenase alcoólica aumenta as concentrações de etanol, resultando em
diminuição de habilidades psicomotoras.

Álcool também interfere no metabolismo de metilfenidato. Em pequeno


ensaio clínico cruzado18, metilfenidato foi administrado 30 minutos antes de
etanol, 30 minutos depois de etanol e sem etanol a 10 homens e 10 mulheres
sadios. Etanol antes e depois de metilfenidato aumentou significativamente as
concentrações plasmáticas desse em relação ao valor sem álcool, bem como as
médias das áreas sob a curva correspondentes. Efeitos estimulantes foram mais
relatados por mulheres de que por homens.

Medicamentos que aceleram o esvaziamento gástrico (metoclopramida,

53
UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA

eritromicina, ácido acetilsalicílico) aumentam a absorção de álcool no intestino


delgado, influenciando o metabolismo de primeira passagem do álcool e
aumentando suas concentrações plasmáticas 16. Ao contrário, simpaticomiméticos,
anticolinérgicos e opioides reduzem a absorção de etanol e retardam o pico
plasmático. Dentre fármacos que têm metabolismo reduzido por sobrecarga
aguda de álcool estão varfarina, tolbutamida e doxiciclina. A não detoxificação
resulta em aumento das concentrações, com maior risco de efeitos tóxicos.

Farmacodinâmica

O álcool pode induzir tolerância fármaco dinâmica, associada ao


desenvolvimento de dependência física. Na vigência de tolerância pode haver
concentrações plasmáticas muito altas com mínima ou até nenhuma expressão
clínica de intoxicação. Não há, entretanto, tolerância aos efeitos letais do álcool.
Existe tolerância cruzada entre álcool e outros depressores generalizados do
SNC, como barbitúricos e benzodiazepínicos, o que permite que nos processos
de desintoxicação do álcool sejam utilizados fármacos similares do ponto de vista
fármaco dinâmico – habitualmente diazepam – que competem pelo mesmo sítio
de ação e facilitam o processo controlado de abstinência sem sintomas exagerados.
Benzodiazepínicos constituem os agentes de escolha para o tratamento da
síndrome de abstinência alcoólica. Quando comparados com placebo ou outros
fármacos, benzodiazepínicos – particularmente os de longa ação (clordiazepóxido,
oxazepam) – demonstraram eficácia em desfechos clínicos: gravidade dos
sintomas de abstinência, ocorrência de delirium e convulsões, entre outros. A
preferência por agentes de longa ação, além da eficácia propriamente dita, leva
em conta o potencial de abuso, o qual parece maior para agentes de curta ação.

Interações de efeito

Depressores do sistema nervoso central – anestésicos gerais, analgésicos


opioides, antipsicóticos, anticonvulsivantes, anti-histamínicos, hipno-sedativos e
antidepressivos e outros psicotrópicos – podem apresentar interações sinérgicas
com álcool, aprofundando a depressão central.

Diferentemente de anti-histamínicos H1 que mostram sedação aumentada


e desempenho psicomotor alterado pelo uso de álcool, desloratadina, em dose
única, não potenciou os efeitos depressores do álcool. Em estudo cruzado,
duplocego e controlado por placebo, 25 adultos foram alocados para receber
desloratadina administrada sozinha e com álcool e placebo sozinho e com álcool.
Os resultados de cinco testes não mostraram diferenças significativas entre
desloratadina sozinha e com álcool versus placebo sozinho e com álcool. No
entanto, houve diferenças entre desloratadina e placebo sozinhos versus ambos
com álcool (P < 0,01). Os efeitos adversos foram de leve a moderada gravidade.

Anticonvulsivantes também têm sido preconizados para tratamento da


abstinência alcoólica. Propalada vantagem desses agentes seria a ausência de
interação com álcool e de indução de dependência física. Em estudo duplocego,

54
TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA

35 indivíduos alcoolistas receberam 1200 mg de gabapentina (n=18) ou placebo


(n=17) por oito dias. Não houve efeito de gabapentina sobre a compulsão para
beber ou o padrão de uso do álcool, mas ela foi tão bem tolerada quanto o placebo
sob uso concomitante de álcool.

Já ensaio clínico brasileiro, randomizado, duplocego e controlado por


placebo, avaliou o efeito do tratamento de gabapentina na redução de consumo
e compulsão por álcool em 60 homens que ingeriam 165-170 g/dia de álcool e
foram previamente desintoxicados. Após 28 dias de tratamento, o grupo que
recebeu gabapentina reduziu significativamente o número de drinques por dia
e a percentagem de dias de ingestão pesada de álcool (P = 0,02 para ambos os
desfechos) e aumentou a percentagem de dias de dias de abstinência (P = 0,008) em
comparação ao grupo placebo. O perfil de segurança do tratamento foi favorável.

Outro estudo corroborou a boa tolerabilidade do fármaco concomitante


com álcool, mas não demonstrou eficácia no tratamento da dependência e da
abstinência.

Naltrexona, antagonista de opioides, contrapõe-se ao efeito do álcool,


provavelmente por reduzir sintomas prazerosos desencadeados pelo uso de
bebidas alcoólicas. Em um estudo, naltrexona diminuiu os efeitos do álcool sobre
excitação, elevação do humor, compulsão e bem-estar. Os efeitos de naltrexona
são mais acentuados em indivíduos com polimorfismos genéticos.

É comum o uso recreacional combinado de vários psicotrópicos. Em estudo


cruzado, duplocego e controlado por placebo, os usos combinado e isolado de
álcool e 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA – ecstasy) foram avaliados com
respeito à capacidade de dirigir e no desempenho de outras tarefas relacionadas
ao dirigir. O álcool interfere com tal desempenho, bem como o ecstasy, em menor
grau. Este significativamente moderou a alteração do álcool no teste de direção
em estrada, mas não o impedimento de outras tarefas induzido por álcool.

Estudo similar mostrou aumento de 13% nas concentrações plasmáticas de


MDMA depois do uso de álcool, enquanto as concentrações de álcool decresceram
de 9% a 15%, depois da administração de MDMA. A combinação induziu euforia
e “bem-estar” mais duradouros do que os vistos com cada um deles isoladamente.
MDMA reverteu a sedação induzida por álcool, mas não reduziu os sintomas de
embriaguez ou o impedimento no desempenho psicomotor.

Etanol aumenta os efeitos de ivermectina e loperamida sobre o sistema


nervoso central. Acentua a tendência a sangramento digestivo decorrente do
uso de ácido acetilsalicílico e anti-inflamatórios não esteroides, porque destrói a
barreira de muco gástrico e aumenta a retrodifusão de íons hidrogênio.

Em revisão sistemática sobre interações com analgésicos, os autores


encontraram relatos de caso de interações entre álcool e anti-inflamatórios não
esteroides, anti-hipertensivos, metotrexato em altas doses, lítio e depressores do

55
UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA

sistema nervoso central. Ao contrário, não se encontrou evidência de que ingestão


alcoólica recente possa exacerbar a hepatotoxicidade de paracetamol.

Conclusões

• Ingestão de álcool, como sobrecarga aguda ou em uso crônico, tem potencial de


interação com medicamentos, atuando por mecanismos diferentes.
• As consequências clínicas das interações são bilaterais: álcool interferindo com
o efeito de outros fármacos ou esses interferindo com os efeitos do álcool.
• As interações podem ser fármaco cinéticas, fármaco dinâmicas e de efeito.
• Interações fármaco cinéticas resultam em:
- interferência na velocidade de esvaziamento gástrico: aumento (metoclopramida,
eritromicina, ácido acetilsalicílico) e diminuição (simpaticomiméticos,
anticolinérgicos e opioides), acarretando maior ou menor absorção de álcool,
respectivamente;
- interferência na biotransformação hepática, havendo indução (por exemplo,
paracetamol), inibição (com antagonistas H2, por exemplo) ou competição
em sobrecarga alcoólica por enzimas que detoxificam outros fármacos (como
varfarina, tolbutamida e doxiciclina);
- interferência na biotransformação do álcool, com acúmulo de acetaldeído,
responsável pela reação tipo dissulfiram (como metronidazol);
• Interações fármaco dinâmicas resultam em: tolerância cruzada entre álcool
e outros depressores do SNC, pois competem pelo mesmo sítio de ação e
facilitam o controle da abstinência alcoólica.
• Interações de efeito resultam em:
- acentuação dos efeitos de outros depressores do sistema nervoso central
(antidepressivos, hipno-sedativos, anticonvulsivantes etc.) e dos efeitos
adversos de outros fármacos (ácido acetilsalicílico, anti-inflamatórios não
esteroides);
- inibição de efeitos de dependência e abstinência alcoólica (gabapentina,
naltrexona);
• O reconhecimento de potenciais interações entre álcool e medicamentos, as
quais sejam capazes de gerar danos, deve desestimular o uso de polifarmácia
em indivíduos sabidamente etilistas.
• A atenção para preparações medicamentosas que contenham álcool permite
evitar o uso em indivíduos mais suscetíveis à sua presença, como crianças,
gestantes e idosos.

FONTE: Disponível em: <http://www.ufrgs.br/boletimcimrs/2007-Intera%C3%A7%C3%B5esmedi


camentosx%C3%A1lcool.pdf>. Acesso em: 21 ago. 2019.

56
RESUMO DO TÓPICO 3
Neste tópico, você aprendeu que:

• O Sistema Nervoso Autônomo regula as condições internas do organismo,


transmite todas as informações do SNC para o restante do corpo, exceto
para a inervação motora da musculatura esquelética. Controla funções que
não requerem controle do consciente. Ex.: frequência cardíaca e respiratória,
pressão arterial. E é dividido em SN parassimpático (resposta ao estresse) e
simpático (homeostase do descanso).

• Os neurotransmissores promovem respostas excitatórias ou inibitórias entre


neurônios que se comunicam por sinapses químicas.

• Os fármacos, que afetam o SNC, atuam em alguma etapa do processo de


neurotransmissão, pode ser tanto na pré-sináptica como na pós-sináptica.

• O principal medicamento para Parkinson é a levodopa, que é um precursor


metabólico da dopamina e sua ação é restabelecer os níveis de dopamina.

• A ansiedade está associada a um aumento nas concentrações de serotonina


e noradrenalia nas sinapses cerebrais. Na depressão ocorre uma diminuição
de concentração desses neurotransmissores. As principais classes
medicamentosas para esses tratamentos são os benzodiazepínicos, os
inibidores seletivos de recaptação de serotonina, os inibidores de recaptação
de serotonina-norepinefrina, os antidepressivos tricíclicos e os inibidores da
monoaminoxidase.

• As classes de anti-hipertensivos são os diuréticos, agentes simpaticoplégicos,


vasodilatadores diretos e os agentes que bloqueiam a produção ou ação da
angiotensina.

CHAMADA

Ficou alguma dúvida? Construímos uma trilha de aprendizagem


pensando em facilitar sua compreensão. Acesse o QR Code, que levará você
ao AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo.

57
AUTOATIVIDADE

1 Quando ouvimos expressões como: “Meu coração disparou”, “Fiquei tão


nervoso que comecei a suar”, “Senti a boca seca”, sabemos que essas reações
são características de um estado emocional alterado e que são controladas
sob a ação do(s):

a) ( ) Sistema nervoso autônomo.


b) ( ) Sistema nervoso somático.
c) ( ) Hormônios da tireoide.
d) ( ) Nervos do cerebelo.
e) ( ) Centro nervoso medular.

2 Quais são os principais neurotransmissores do S. N. Autônomo?

a) ( ) Dopamina e Serotonina.
b) ( ) Noradrenalina e Glutamato.
c) ( ) GABA e Histamina.
d) ( ) Aceltilcolina e Norepinefrina.
e) ( ) Epinefrina e Adenosina.

3 Quais são as classes de anti-hipertensivos disponíveis para o uso clínico?

58
UNIDADE 2

TOXICOLOGIA: DA
ANTIGUIDADE À ATUALIDADE

OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM
A partir do estudo desta unidade, você será capaz de:

• relacionar os principais personagens associados ao desenvolvimento da


toxicologia;

• compreender as principais descobertas científicas da toxicologia;

• analisar o aspecto social, econômico e político da toxicologia;

• correlacionar os achados toxicológicos da Antiguidade com a toxicologia


atual.

PLANO DE ESTUDOS
Esta unidade está dividida em três tópicos, sendo que em cada um deles,
você encontrará atividades que o auxiliarão na compreensão dos conteúdos
apresentados.

TÓPICO 1 – HISTÓRIA DA TOXICOLOGIA

TÓPICO 2 – ASPECTOS E ÁREAS DE ESTUDO DA TOXICOLOGIA

TÓPICO 3 – CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

CHAMADA

Preparado para ampliar seus conhecimentos? Respire e vamos


em frente! Procure um ambiente que facilite a concentração, assim absorverá
melhor as informações.

59
60
UNIDADE 2
TÓPICO 1

HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA

1 INTRODUÇÃO
“Em vez de raízes, um bebezinho extremamente feio saiu da terra. As
folhas cresciam diretamente de sua cabeça. Ele tinha a pele verde-clara malhada
e era visível que berrava a plenos pulmões.

A professora tirou um vaso de plantas grandes sob a bancada e mergulhou


nele a mandrágora, cobrindo-a com o composto escuro e úmido até ficarem
apenas as folhas visíveis. Depois, limpou as mãos, fez sinal com o polegar para os
alunos e retirou os abafadores dos ouvidos.

— As nossas mandrágoras são apenas mudinhas, por isso seus gritos ainda
não dão para matar — disse ela calmamente como se não tivesse feito nada mais
excitante do que regar uma begônia. — Mas, elas deixarão vocês inconscientes
por várias horas, e como tenho certeza de que nenhum de vocês quer perder o
primeiro dia na escola, certifiquem-se de que seus abafadores estão no lugar antes
de começar a trabalhar. Chamarei sua atenção quando estiver na hora da saída”.
(Harry Potter e a Câmara Secreta – J. K. Rowling)

O texto anterior foi retirado do universo fantástico de Harry Potter, criado


pela escritora inglesa J. K. Rowling. Se você não leu ou assistiu a saga de Harry
Potter, com certeza, você já ouviu falar dele! Existe forma melhor de começar a
estudar toxicologia do que falar sobre Harry Potter e a mandrágora?

Neste tópico iremos “viajar” na história da toxicologia e entender como


esta ciência evoluiu e se mesclou com a farmacologia e outras ciências para
constituir o que consideramos hoje como toxicologia moderna. Além disso,
veremos a utilização tanto benéfica como maléfica dos chamados “venenos” de
diferentes origens: vegetal, animal e mineral, além dos sintetizados pelo homem.

61
UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE

Então, vamos começar a nossa viagem pelo tempo para entender o


fascinante universo da toxicologia!

Bom estudo!

2 O PASSADO DA TOXICOLOGIA
Além de Harry Potter, em algum outro filme, série, site ou livro, você
ouviu falar desta planta exótica? Não? Então, vamos começar falando dela e
assim despertar o nosso “apetite” pela toxicologia!

A mandrágora (Mandragora officinarum) é uma planta que foi bastante


utilizada na Idade Média e durante o Renascimento, fortemente associada a cultos
praticados por feiticeiras e magos. A mandrágora é uma fonte de substâncias
(alcaloides tropânicos), que tanto em baixas quanto em altas doses pode fazer
com que o indivíduo vivencie diversas situações que vão desde a diminuição da
secreção salivar e sudorese até alucinações que fazem com que o indivíduo possa
ver e conversar com pessoas ausentes ou animais que não existem (MARTINEZ;
ALMEIDA; PINTO, 2009; BURRESSON; COUTEUR, COUTEUR, 2006).

DICAS

Quer saber um pouco mais sobre a estrutura, extração, propriedades físico-


químicas e farmacológicas dos alcaloides tropânicos? Então dê uma “olhada” no link a
seguir, uma aula bem interessante sobre estes alcaloides! Disponível em:
https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/1735922/mod_resource/content/1/Alcaloides%20
%202016.pdf.

Ainda falando sobre a mandrágora, ela também aparece em livros


bíblicos, como Gênesis e Cantares, que relatam que o seu uso possui propriedades
afrodisíacas (MARTINEZ; ALMEIDA; PINTO, 2009; BURRESSON, J.; COUTEUR,
2006):

“Raquel: Ora dá-me as mandrágoras de teu filho. Lia: E já pouco que


hajas tomado o meu marido, tomarás também as mandrágoras de meu filho?
Raquel: Por isso ele se deitará contigo esta noite, pelas Mandrágoras de teu filho”
(GÊNESIS, 30:14 apud MARTINEZ; ALMEIDA; PINTO, 2009, s.p.).

“As mandrágoras exalam o seu perfume, e às nossas portas há toda sorte


de excelentes frutos, novos e velhos; eu vos reservei ó meu marido” (CANTARES,
7:13 apud MARTINEZ; ALMEIDA; PINTO, 2009, s.p.).

62
TÓPICO 1 | HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA

A seguir, você pode observar uma ilustração medieval que ensina como
realizar a coleta da mandrágora com o auxílio de um cão, que de acordo com as
lendas medievais, só poderia ser retirada da terra com o auxílio deste animal.

FIGURA 1 – COLHEITA DE MANDRÁGORA

FONTE: <https://veja.abril.com.br/blog/jardineiro-casual/fatos-e-mitos-sobre-a-mandragora-
planta-magica-de-hogwarts/>. Acesso em: 26 mar. 2020.

Na próxima figura, você pode observar a beleza da Mandrágora, apesar


de perigosamente venenosa.

FIGURA 2 – MANDRÁGORA

FONTE: <https://veja.abril.com.br/blog/jardineiro-casual/fatos-e-mitos-sobre-a-mandragora-
planta-magica-de-hogwarts/>. Acesso em: 26 mar. 2020.
63
UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE

Agora que vimos quão fascinante pode ser a toxicologia, começando pela
mandrágora, vamos aprender um pouco mais sobre a história desta ciência. A
história da toxicologia é tão antiga quanto a própria história da humanidade, uma
vez que o ser humano necessitava se alimentar, ele se expunha a consumir produtos
que encontrava e estavam ao seu alcance. Assim conheceu o envenenamento de
sua pior forma: através de seus efeitos mortais (BARLY et al., 2014).

O primeiro registro associado à descrição da utilização de venenos pela


humanidade é o papiro de Ebers, datado de cerca de 1500 a.C., este papiro
apresenta diversas informações sobre venenos, como a cicuta e o acônito, além de
metais, como o cobre e o chumbo. O papiro de Ebers encontra-se atualmente na
Universidade de Leipzig, na Alemanha, e você pode ver uma reprodução dele a
seguir, retirada do próprio site da universidade.

FIGURA 3 – PAPIRO DE EBERS

FONTE: <https://www.ub.uni-leipzig.de:9000/54d8b146f3e91b134c000038/
apps/55327c81569c2c2d3d000ed3/en.html>. Acesso em: 27 nov. 2019.

Posteriormente, o livro de Jó, do Velho Testamento, datado de cerca de


1.400 a.C., relata o uso de flechas envenenadas e cerca de 1.000 anos depois (400
a.C.), Hipócrates, o pai da medicina, discorre sobre a utilização de venenos,
acrescentando conhecimentos sobre a biodisponibilidade destes, e princípios
relacionados ao que hoje conhecemos como toxicologia clínica (CASARETT;
DOULL, 2012).

64
TÓPICO 1 | HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA

Teofrasto, que viveu entre 370 a 286 a.C., um discípulo do filósofo


Aristóteles, relatou em seu livro ”De Historia Plantarum”, diversas plantas que
possuíam características venenosas (CASARETT; DOULL, 2012). Discórides, um
médico que pertencia à corte de Nero (imperador de Roma), tentou classificar os
venenos de acordo com o reino ao qual pertenciam (animal, vegetal e mineral), o
que ficou publicado em seu livro: De materia medica (CASARETT; DOULL, 2012).

No século II a.C., Mitrídates VI, conhecido como rei do ponto, possuía


medo extremo de ser envenenado, o que fazia com que ele tomasse pequenas
doses de substâncias tóxicas com o propósito de habituar-se a estas e assim,
tornar-se imune. Este rei experimentou, com o auxílio de médicos e botânicos de
sua corte, a utilização de venenos em prisioneiros de guerra, utilizando antídotos
nos homens recém-envenenados, o que permitiu a ele conhecer novos compostos
que eram antídotos a estes venenos (CASARETT; DOULL, 2012).

Obviamente, a toxicologia teve seu uso relacionado a diversos fins,


inclusive associado a fins políticos. Um dos exemplos da utilização de venenos
em execuções promovidas pelo Estado foi o filósofo Sócrates, que viveu entre
470 a 399 a.C. e foi condenado à morte por envenenamento com cicuta por
desafiar o Estado ateniense e perturbar os concidadãos, uma vez que se utiliza da
filosofia como um direito e dever do conceito de cidadania (GOTO, 2010; OGA;
CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Esta passagem da história foi retratada pelo
pintor Jacques Louis David (1748-1825), nesta belíssima obra neoclássica que se
encontra no Metropolitan Museum of Art em Nova York:

FIGURA 4 – PINTURA DEMONSTRANDO A EXECUÇÃO DE SÓCRATES COM CICUTA

FONTE: <https://www.metmuseum.org/art/collection/search/436105>. Acesso em: 1 dez. 2019.

Em diversas cidades e civilizações, o uso de maneira indiscriminada de


venenos causou a morte de inúmeros indivíduos, por exemplo, em Roma, durante

65
UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE

o século IV a.C. Esse uso foi realizado em larga proporção até que Sulla (cônsul
romano) elaborou uma lei denominada Lex Cornelia (aproximadamente em 82
a.C.), que visava punir os envenenadores (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO,
2008).

A classificação dos venenos também é datada de tempos bastante


remotos. O primeiro a classificar os venenos como de origem vegetal, mineral
e animal, foi Dioscórides, conforme já pontuamos anteriormente. Ele classificou
como exemplos de venenos de origem animal os venenos de víboras, sapos e
salamandras, os venenos tóxicos originários de plantas como pertencentes ao reino
vegetal, citando como exemplo o ópio e a cicuta e, por fim, os venenos minerais,
nos quais se incluíam o chumbo, o cobre e o antimônio (OGA; CAMARGO;
BATISTUZZO, 2008).

Dioscórides viveu no século I d.C. e escreveu uma obra intitulada De


Materia Medica, que versava sobre ervas e remédios e foi amplamente utilizada
até o século XVII (ELÍA, 2009). O livro de Dioscórides possui mais de 600 imagens
de plantas e animais, mostrando as espécies descritas em vários idiomas.

Durante os séculos XVII e XVIII, a toxicologia mostrou lenta evolução


e baseava-se no empirismo (observação e correlação dos eventos) (OGA;
CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A partir de Avicena (980-1037) a toxicologia
volta a ganhar força com o reconhecimento da toxicidade do ópio por este
pesquisador, que amplamente fazia uso desta substância e de acordo com alguns
autores, sua morte deveu-se à “overdose” de ópio (DUARTE, 2005).

Outro expoente da toxicologia na Idade Média foi Maimônides (1135-1204


d.C.), que escreveu um tratado sobre intoxicações ocasionadas por insetos, cobras
e cachorros loucos (Poisons and their antidotes – 1198). Sua obra foi de grande
importância para a toxicologia, pois ele descreve, pela primeira vez, o fenômeno
da biodisponibilidade ao observar que determinados produtos, como o leite e a
manteiga, são capazes de alterar o processo de absorção intestinal (CASARETT;
DOULL, 2012).

Catarina de Médici, rainha consorte da França, no início do período do


Renascimento e com o pretexto de tratar os pobres e doentes, utilizava diversas
misturas tóxicas e acompanhava a rapidez de resposta destes agentes, a eficácia,
o grau de resposta das partes do corpo e, por fim, os relatos das vítimas. Com
isso, Catarina começa a detalhar os conceitos que veremos mais adiante de início
de ação de um agente toxicante, potência, local de ação e especificidade de ação e
sinais e sintomas clínicos (CASARETT; DOULL, 2012).

Assim como todas as ciências, a Idade Média confere obscurantismo para


o desenvolvimento do conhecimento, mergulhando a Europa em uma idade de
trevas. Desta forma, a sociedade europeia, durante a Idade Média, considera
um risco normal o envenenamento, sendo plenamente aceito pela sociedade.
Com exceção do tratado escrito por Maimônides descrito anteriormente, pouco

66
TÓPICO 1 | HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA

se evoluiu em termos do conhecimento sobre toxicologia neste período (OGA;


CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

Já no início do período seguinte, o Renascimento, que se estende


do século XV ao século XVI, envenenadores surgem na Itália, assassinando
grande quantidade de pessoas. Nessa época, merece destaque uma senhora
chamada Giullia Toffana, a qual preparava um cosmético que possuía arsênico,
denominado Acqua Toffana. Acredita-se que madame Giullia tenha matado mais
de 600 pessoas com seu perfume feito com arsênico, que era livremente vendido
na Itália (GUPTA, 2016).

O “cosmético” Acqua Toffana, aparentemente, era vendido em frascos de


vidros disfarçados, onde se dizia conter “Maná de São Nicolás”, um óleo que se
acreditava ser milagroso para doenças ósseas.

DICAS

Quer conhecer mais sobre o Maná de São Nicolás? Então confira no link um
texto interessante sobre esse óleo. Acesse: https://es.aleteia.org/2017/05/09/el-misterioso-
aceite-de-los-huesos-de-san-nicolas/.

FIGURA 5 – ACQUA TOFFANA

FONTE: <http://curiosities137.rssing.com/chan-4378685/latest.php>. Acesso em: 26 mar. 2020.

Ainda durante o Renascimento, surge um personagem de extrema

67
UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE

importância para o desenvolvimento da toxicologia, autor da seguinte frase:


“Todas as substâncias são venenos; não há nenhuma que não seja um veneno.
A dose correta distingue o veneno do remédio”. O autor desta frase é Philippus
Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim, conhecido como Paracelso
(1493-1541). Paracelso desenvolveu estudos que misturavam conceitos de
medicina e alquimia, entremeando conceitos que envolviam a magia e a filosofia,
relacionados com a mais pura ciência. Paracelso realizou estudos impactantes e
revolucionários para a época, postulando conceitos que até hoje são utilizados
junto à farmacologia, a toxicologia e a terapêutica. Paracelso foi também o autor do
estudo mais completo sobre toxicologia ocupacional realizado até então, no qual
abordava as doenças ocupacionais observadas em mineiros (OGA; CAMARGO;
BATISTUZZO, 2008; CASARETT; DOULL, 2012). Com todas estas contribuições,
Paracelso constitui-se em uma das figuras mais importantes para o estudo da
Toxicologia e da Farmacologia.

Em 1700, mais estudos relacionados à Toxicologia Ocupacional são


levados a cabo por Bernardino Ramazzini, através da publicação do livro
“Morbis Artificum Diatriba”, traduzido para o português como “As doenças dos
trabalhadores”. Justamente pela publicação deste livro, Ramazzini é considerado
o “Pai da Medicina do Trabalho” (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). O
Ministério do Trabalho brasileiro, juntamente à Fundacentro (Fundação Jorge
Duprat Figueiredo de Segurança e Medicina do Trabalho), em comemoração aos
seus 50 anos, publicou a 4ª edição deste livro clássico da Toxicologia Ocupacional.

DICAS

Ficou curioso para ver quais as doenças que afetavam os trabalhadores e quais
eram os ofícios naquela época? No link a seguir, você tem acesso ao livro “As doenças dos
trabalhadores”. Disponível em: http://www.fundacentro.gov.br/biblioteca/biblioteca-digital/
publicacao/detalhe/2016/6/as-doencas-dos-trabalhadores.

O século XVIII chegou e com ele o Iluminismo, responsável por impulsionar


as ciências de modo geral e com elas a toxicologia ganha força, apoiada no
crescimento da química orgânica. Entre os séculos XVIII e XIX, diversos nomes
despontam na toxicologia, como Magendie (1783-1885), Orfila (1787-1853) e
Claude Bernard (1813-1878), expoentes que foram responsáveis por formular os
conceitos básicos de ciências, como a farmacologia, a terapêutica experimental e
a toxicologia ocupacional (CASARETT; DOULL, 2012).

Orfila, um médico espanhol que servia à corte francesa, escreveu “Traitè


de Toxicologie” (Tratado de Toxicologia), na qual, utilizando material de autópsia
e análises químicas de envenenamentos, destaca a importância da Toxicologia
Forense, Clínica e da Química Analítica. Estes conceitos básicos postulados por
68
TÓPICO 1 | HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA

Orfila persistem até hoje, no que conhecemos como Toxicologia Forense (OGA;
CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; CASARETT; DOULL, 2012).

Magendie estudou os mecanismos envolvidos na ação da emetina e


estricnina. Ele estudou os processos que envolviam a absorção destes compostos
e sua distribuição pelo organismo (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008;
CASARETT; DOULL, 2012). Magendie foi mestre de um brilhante aluno que
também revolucionaria a toxicologia: Claude Bernard. A maior contribuição
deste brilhante pupilo à toxicologia foi a introdução do conceito de toxicidade
de substâncias em determinados órgãos-alvo, destacando-se o estudo do curare e
sua ação sobre a placa motora muscular, possibilitando a aplicação em pacientes
em procedimentos cirúrgicos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

Por fim, antes de falarmos sobre a toxicologia pós-Segunda Guerra


Mundial (toxicologia moderna), merecem destaque os cientistas germânicos
Oswald Schmiederberg (1838-1921) e Louis Lewin (1850-1929). Schmiederberg
foi responsável pela formação de diversos cientistas que trabalharam em
importantes laboratórios de toxicologia e farmacologia em diversos países e
Lewin foi responsável pela publicação de diversos trabalhos que iniciaram o
estudo da toxicologia, por exemplo, o estudo de narcóticos, metanol e clorofórmio
(CASARETT; DOULL, 2012).

3 TOXICOLOGIA MODERNA
A toxicologia como ciência possui a capacidade de incluir e ao mesmo
tempo apoiar-se em diversas ciências com o objetivo de confirmar hipóteses e
diagnósticos. Entretanto, o avanço dessa ciência fez necessária sua regulamentação
(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; CASARETT; DOULL, 2012).

O desenvolvimento de diversos compostos impulsionados pelo


desenvolvimento da química e a consequente síntese de novas substâncias
químicas ocasionaram inúmeros casos de intoxicação. Além disso, no início
do século XX, a descoberta da radioatividade e o desenvolvimento sintético de
vitaminas fizeram com que se estabelecessem ensaios em animais de laboratório,
justamente com o objetivo de se determinar a toxicidade destes novos compostos
(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; CASARETT; DOULL, 2012).

Assim, no intuito de regulamentar a pesquisa em toxicologia experimental,


surge na Europa a primeira revista científica dedicada à toxicologia experimental
em 1930, subsequentemente, em 1938, nos EUA, é promulgada a Lei Copeland,
um dos embriões para a criação do FDA (Food and Drug Administration), o
órgão regulamentador responsável pela segurança de alimentos, medicamentos
e cosméticos naquele país (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; CASARETT;
DOULL, 2012).

Em 1947, nos EUA, ocorre a assinatura do primeiro ato que visa


regulamentar a utilização e venda de pesticidas, praguicidas, fungicidas e
69
UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE

rodenticidas, regulamentando uma substância que não possui características nem


de alimento e/ou medicamento e necessitava ser avaliada com relação à eficácia e
segurança (CASARETT; DOULL, 2012).

Apesar do estabelecimento do FDA nos anos seguintes e do


desenvolvimento na pesquisa toxicológica, fazendo com que novas substâncias
fossem testadas em animais de laboratório e proibindo que qualquer substância
com potencial cancerígeno fosse adicionada em alimentos nos EUA, as décadas
seguintes ainda reservariam trágicos acidentes toxicológicos que chocariam o
mundo (CASARETT; DOULL, 2012).

Durante a década de 1950, uma indústria química japonesa derramou


milhares de toneladas de mercúrio na baía de Minamata, o que levou à morte e
lesão do sistema nervoso central de milhares de pessoas e animais, em virtude dos
peixes contaminados nesta baía e consumidos pelos japoneses. Em virtude desse
desastre, somente em 2013 ocorreu a Convenção de Minamata sobre Mercúrio,
um acordo assinado inicialmente por 92 países, entre os quais se encontra o Brasil
e que prevê a eliminação da produção e uso de mercúrio em diversas atividades
comerciais até o ano de 2025 (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

DICAS

No link a seguir, você pode ler um artigo que faz alguns comentários sobre
o impacto ambiental da Convenção de Minamata: http://www.scielo.br/pdf/sdeb/
v41nspe2/0103-1104-sdeb-41-spe2-0050.pdf.

Logo no início dos anos 1960, o mundo presenciou o surgimento dos


“filhos da talidomida”. Você já ouviu falar sobre esse assunto? O UNI vai nos
contar um pouco mais desse trágico incidente na história da humanidade.

NTE
INTERESSA

Na década de 1960, milhares de crianças nasceram com malformações


congênitas decorrentes do uso de um medicamento (talidomida). Esta droga, utilizada
inicialmente como antigripal devido as suas propriedades histamínicas e, posteriormente
como antiemética para prevenir enjoos durante a gravidez, provocou o nascimento de
milhares de crianças com malformações congênitas em todo o mundo, inclusive no
Brasil. Você pode saber mais sobre a história da talidomida e seu uso atual no Brasil (uso

70
TÓPICO 1 | HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA

controlado) através da cartilha do Ministério da Saúde disponibilizada neste link:


http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/talidomida_orientacao_para_uso_controlado.
pdf.
Você pode ver mais sobre a talidomida assistindo aos documentários disponibilizados nos
seguintes links:
https://www.youtube.com/watch?v=83PL-3Pqi9A.
https://www.youtube.com/watch?v=bEfFgeQfgbU.
https://www.youtube.com/watch?v=mnz3NIQRiVI.

A talidomida teve sua descoberta em 1953 por Wilhelm Kunnz, na antiga


Alemanha Oriental. Ele foi um cientista da companhia farmacêutica Chemie
Grünenthal. Essa substância teve seu uso mundialmente conhecido com o intuito
de ser utilizada para o tratamento da insônia, sendo utilizada como sedativo e
hipnótico. No ano de 1956, a talidomida foi lançada no mercado alemão como
antigripal, uma vez que existia a possibilidade de uma epidemia de influenza
chegar às terras alemãs no ano seguinte (MORO; INVERNIZZI, 2017).

Em 1957, a mesma substância foi lançada no mercado alemão alegando


possuir propriedades sedativas, sendo comercializada com o nome de Contergan®.
Esse medicamento foi lançado na Alemanha como isento de qualquer atividade
tóxica e vendido sem prescrição médica. Nessa época, ainda não haviam sido
relacionados os efeitos decorrentes do uso dessa medicação e sua correlação com
teratogenicidade, conforme demonstrado posteriormente, uma vez que não se
dispunham de metodologias relacionadas à identificação de reações adversas
ocasionadas pelo uso de medicamentos (BRASIL, 2013; MORO; INVERNIZZI,
2017).

A talidomida, em associação, também foi utilizada em diversos


medicamentos para diferentes patologias, como tosse, asma, resfriados e
cefaleias. Já em 1959 começou a ocorrer a correlação de efeitos teratogênicos em
crianças nascidas de mães que utilizaram a medicação, através do aparecimento
de focomelia. A focomelia se caracteriza pela aproximação ou encurtamento dos
membros junto ao tronco, o que dá uma aparência de foca ao recém-nascido
(SIAT, 2011; BRASIL, 2013).

Em função do surgimento dessas graves reações congênitas, a substância


foi retirada do mercado a partir de 1961. No Brasil, a talidomida entrou no mercado
em 1958, sendo os primeiros casos de malformações congênitas relatados em 1960.
A retirada da droga no mercado brasileiro iniciou-se em 1962 (BRASIL, 2013).

A talidomida é derivada do ácido glutâmico (aminoácido). A dose de 200


mg da droga leva à concentração plasmática máxima em aproximadamente 4,39
horas, possuindo uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 8,7 horas. A
sua excreção é preferencialmente não renal, possuindo uma baixa excreção urinária
em torno de 0,6% em 24 horas. No plasma, a talidomida pode ser detectada em
período superior a 24 horas, utilizando-se uma única dose (PENNA; PINHEIRO;

71
UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE

HAJJAR, 1998).

Como o mecanismo de ação tóxica da droga ainda não está totalmente


elucidado, acredita-se que ela possa agir sobre seis diferentes categorias,
agrupadas a seguir (PENNA; PINHEIRO; HAJJAR, 1998).

• Replicação ou transcrição do DNA.


• Síntese ou função de integrinas (proteínas).
• Angiogênese.
• Condrogênese.
• Injúria ou morte celular.

Entretanto, a talidomida também possui sua utilização para diferentes


fins e quando o seu uso é monitorado e acompanhado por profissionais de saúde,
principalmente em mulheres grávidas, é utilizada com resultados altamente
satisfatórios em diversas patologias, com destaque para a hanseníase, mas
podemos citar lúpus eritematoso, estomatite aftosa, doença de Behçet, prurigo
nodular, artrite reumatoide, cirrose, tuberculose, neoplasias, entre outras
(PENNA; PINHEIRO; HAJJAR, 1998; BORGES; GUERRA; AARESTRUP, 2007).

O mecanismo de ação proposto para a ação medicamentosa da talidomida


se baseia principalmente na inibição de TNF-α, importante mediador inflamatório,
relacionado com as patologias citadas (PENNA; PINHEIRO; HAJJAR, 1998;
BORGES; GUERRA; AARESTRUP, 2007).

FIGURA 6 – ESTRUTURA QUÍMICA DA TALIDOMIDA

FONTE: <http://portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2014/abril/11/talidomida-orientacoes-
web-2.pdf>. Acesso em: 3 mar. 2020.

No entanto, esse não foi o único incidente que causou grande impacto na
humanidade. Mesmo com as tentativas de regulamentação do uso e da pesquisa
toxicológica, outros desastres mais recentes também ocorreram englobando
diversas áreas da toxicologia. Vamos ver alguns deles!

Em 1984, na Índia, na cidade de Bhopal, o vazamento de um gás tóxico


proveniente de uma indústria química fabricante de pesticidas matou mais de
8.000 pessoas durante a madrugada. Estas pessoas residiam próximas à fábrica e

72
TÓPICO 1 | HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA

não foram avisadas do vazamento, pois não existia nenhum sistema de alarme.
Até os dias atuais ainda se discute quem foram os responsáveis pelo vazamento
tóxico e as indenizações pagas às famílias afetadas foram extremamente baixas
(BBC, 2014).

DICAS

Você pode saber mais sobre o desastre de Bhopal acessando o seguinte link:
https://www.youtube.com/watch?v=tgZwQ503uLo. Aproveite também para ver um vídeo
curto sobre o desastre de Minamata. Vale a pena! https://www.youtube.com/watch?v=_
zMG0MsyIQ0.

Em 1986, a tragédia de Chernobyl, ocasionada pela explosão de um


reator nuclear na antiga União Soviética, levou à morte milhares de pessoas em
decorrência deste desastre de proporções épicas. Os números desta tragédia
nunca foram precisamente apurados. Recentemente, após 33 anos do desastre de
Chernobyl, foi realizada uma minissérie por uma produtora de TV que mostra,
de maneira fictícia, os horrores deste desastre ocasionados logo após a explosão
do reator nuclear (GRAY, 2019).

DICAS

Você pode ver mais sobre o desastre de Chernobyl acessando um documentário


no seguinte link: https://www.youtube.com/watch?v=bv4AoqZsfHs.

No Brasil, podemos citar tragédias que se relacionam à toxicologia


ambiental e que você deve se lembrar! A tragédia de Goiânia, relacionada ao
vazamento de Césio 137 (1987), e mais recentemente as tragédias de Mariana
(2015) e Brumadinho (2019), que levaram milhares de vidas e não nos deixam
esquecer o impacto ambiental que será gerado por anos nestes ecossistemas.

A empresa responsável pela tragédia de Mariana nega uma relação direta


entre a intoxicação por metais pesados observada em indivíduos que moram na
região após a tragédia, mas estudos recentes relatam que, aparentemente, esta
relação parece ser evidente (MOTA, 2018).

73
UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE

DICAS

A tragédia de Goiânia completou, em 2017, trinta anos e ainda faz com que
diversas pessoas recebam tratamento. A seguir, você pode ver um vídeo sobre a tragédia
de Goiânia e entender mais sobre os fatores e consequências relacionados a essa tragédia.
Acesse: https://www.youtube.com/watch?v=hP-8D-YglDo.

E
IMPORTANT

A tragédia de Brumadinho ainda dói em todos nós brasileiros. Entretanto,


apesar das inúmeras vítimas ocasionadas pela tragédia, todo um ecossistema também
foi comprometido. Você pode entender melhor o impacto da tragédia do ponto de
vista da toxicologia ambiental acessando o seguinte link: https://www.youtube.com/
watch?v=heFmSseAR_Q.

Caro acadêmico! Após as tragédias citadas, temos a certeza de que a


regulamentação e a fiscalização com a aplicação de leis severas e punição exemplar
aos responsáveis é o caminho para que novas tragédias não ocorram. Devemos
sempre lembrar que o bem maior é a vida, em qualquer uma de suas formas e não
o interesse comercial de grandes grupos econômicos.

74
RESUMO DO TÓPICO 1
Neste tópico, você aprendeu que:

• A história da Toxicologia desenvolve-se desde a antiguidade.

• Diversos expoentes foram extremamente importantes para a construção da


história da toxicologia antiga.

• A história da Toxicologia continua seu desenvolvimento durante a era


moderna, com o surgimento de novas técnicas de detecção e ensaio de drogas
e agentes toxicantes.

• Desastres recentes impactaram o estudo da toxicologia, ressaltando a sua


importância para que novos desastres que impactam o ambiente quanto são
capazes de promover a morte de pessoas sejam impedidos.

75
AUTOATIVIDADE

1 Importante tratado datado do século XVIII a.C., contém informações sobre


venenos e medicamentos utilizados para o tratamento das mais diversas
doenças. Esse documento foi fundamental para a medicina da época
e atualmente encontra-se preservado na Universidade de Leipzig, na
Alemanha. Sobre esse documento, assinale a alternativa CORRETA:

(a) ( ) Papiro de Ebers.


(b) ( ) Livro de Jó.
(c) ( ) De Materia Medica.
(d) ( ) Aqua Toffana.
(e) ( ) Livro de Dioscórides.

2 Recentemente, o Brasil passou por duas tragédias devastadoras que


ceifaram dezenas de vidas, a tragédia de Mariana e Brumadinho. Em um
passado relativamente recente, o Brasil também foi palco de outra tragédia,
uma tragédia radioativa que matou pessoas e contaminou o ambiente. Essa
tragédia deu-se em função do vazamento de um elemento químico. Este
elemento é o:

(a) ( ) Urânio 92.


(b) ( ) Césio 137.
(c) ( ) Rádio 88.
(d) ( ) Césio 135.
(e) ( ) Tório 90.

3 Como você viu no vídeo sobre os “Filhos da Talidomida”, essa droga é


capaz de, mesmo em uma única dose, gerar alterações teratogênicas que
levam ao encurtamento dos membros tanto superiores quanto inferiores. A
esta malformação dos membros chamamos de:

(a) ( ) Ratomelia.
(b) ( ) Discrasia.
(c) ( ) Focomelia.
(d) ( ) Aneuploidia.
(e) ( ) Displasia.

4 Importante órgão norte-americano, responsável pela regulamentação


de drogas, cosméticos e alimentos, possui importância no registro e
acompanhamento de novas substâncias utilizadas com uso medicamentoso,
pesticida e/ou alimentar. Estamos falando da:

(a) ( ) NDA.
(b) ( ) EMA.

76
(c) ( ) NIH.
(d) ( ) NHI.
(e) ( ) FDA.

5 É uma droga capaz de agir sobre a placa motora muscular e assim possibilitar
a indução e a paralisia motora em pacientes durante procedimentos
cirúrgicos. Estamos falando da:

(a) ( ) Papoula.
(b) ( ) Cocaína.
(c) ( ) Estricnina.
(d) ( ) Curare.
(e) ( ) Ópio.

77
78
UNIDADE 2 TÓPICO 2

ASPECTOS E ÁREAS DE ESTUDO DA TOXICOLOGIA

1 INTRODUÇÃO
Agora que você aprendeu um pouco sobre a história da toxicologia,
vamos abordar quais são as diferentes áreas em que esta fantástica ciência atua.
Você já parou para pensar que a toxicologia pode estar naquela comida que você
tanto gosta? Ou naquele spray contra insetos que ajuda você a dormir nas noites
quentes de verão? Ou ainda, será que também está naquele medicamento para
enxaqueca? Ou até mesmo aparece, disfarçada, no telejornal da noite?

Então, vamos mergulhar mais fundo nas diferentes áreas nas quais a
toxicologia nos auxilia não só no dia a dia, mas a sociedade de modo geral! Bom
estudo!

2 ASPECTOS E ÁREAS DE ABRANGÊNCIA DA TOXICOLOGIA



Caro acadêmico! Conforme comentamos na introdução deste tópico, a
toxicologia pode estar inserida junto a diferentes ciências e ao mesmo tempo em
diferentes áreas do desenvolvimento da ciência, relacionando-se diretamente ao
desenvolvimento social.

A característica multifacetária desta ciência faz com que ela também possa
contribuir para o desenvolvimento de outras ciências além de diferentes áreas do
desenvolvimento humano (CASARETT; DOULL, 2012).

Quando pensamos em toxicologia, não temos como deixar de pensar


em bioquímica, química analítica, farmacologia, patologia, fisiologia, anatomia,
epidemiologia, imunologia, ecologia, história, entre outras diferentes áreas do
conhecimento humano e científico (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008;
CASARETT; DOULL, 2012).

Não podemos esquecer que diversas outras ciências vêm recentemente


evoluindo e, consequentemente, se agregam à toxicologia, propiciando o
seu desenvolvimento, por exemplo, a genética e a biologia molecular (OGA;
79
UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE

CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; CASARETT; DOULL, 2012).

Além disso, a maior preocupação com o meio ambiente neste século


incentiva novas pesquisas na área ambiental, o que faz com que a toxicologia
possa também “beber desta fonte”.

Entretanto, devemos ressaltar que um dos conceitos aplicados à


toxicologia, que é utilizado até os dias de hoje, provém de uma frase de Paracelso,
importante pesquisador da área de toxicologia citado no tópico anterior: “Todas
as substâncias são venenos; não há nenhuma que não seja um veneno. A dose
correta diferencia o veneno do remédio” (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO,
2008).

Desta forma, podemos observar uma estreita relação entre a toxicologia
e a farmacologia, uma vez que vários conceitos básicos são aplicados a ambas
ciências e estas são capazes de compartilhar muitas das suas áreas de atuação.

A participação destas ciências no desenvolvimento social também


é evidente. Vamos analisar da seguinte forma: por exemplo, será que você
consegue imaginar uma sociedade sem leis e sem regulamentações? Difícil, não
é? Neste contexto, a toxicologia, assim como a farmacologia, assume funções
extremamente importantes, pois ambas são capazes de propor ferramentas que
regulam o que chega a nossa mesa e os medicamentos que tratam nossas doenças,
regulamentando leis e normas para a segurança da população (CASARETT;
DOULL, 2012).

Como já discutimos anteriormente, a toxicologia é uma ciência ampla


e capaz de abranger diferentes áreas do conhecimento científico, englobando
diferentes formações profissionais e ainda assim subdividir-se a fim de conectar-
se com diferentes campos de atuação (BRASIL, 2010).

Antes de abordarmos as divisões e subdivisões da toxicologia, devemos


ressaltar que esta ciência possui algumas finalidades no seu estudo. Vamos ver
quais são as finalidades a fim de compreender melhor as divisões desta ciência?
Então, vamos lá!

Como a toxicologia possui uma função social, uma das suas finalidades
compreende o ASPECTO PREVENTIVO. A regulação e a aplicação de leis
baseadas em critérios toxicológicos são capazes de fornecer padrões de segurança
alimentar, por exemplo, quando imaginamos determinados alimentos que serão
tratados por substâncias químicas como os agrotóxicos (RUPPENTHAL, 2013).

Outro aspecto pelo qual podemos abordar a toxicologia é sob o ASPECTO


CURATIVO. Neste aspecto, nós podemos pensar a toxicologia como uma
ferramenta que visa detectar o agente causador da intoxicação através da realização
de testes clínicos e/ou laboratoriais. Estas alterações podem ser do ponto de vista
fisiológico e/ou bioquímico que ocorrem no organismo do indivíduo.

80
TÓPICO 2 | ASPECTOS E ÁREAS DE ESTUDO DA TOXICOLOGIA

O terceiro aspecto pelo qual podemos analisar a toxicologia é de acordo


com um ASPECTO REPRESSIVO, que visa estabelecer limites legais e evitar
que pessoas e empresas possam cometer crimes ou fraudar leis. Duas situações
em que podemos exemplificar este aspecto para você, acadêmico, são atletas que
utilizam o doping para obter vitórias em competições esportivas e com relação às
empresas e indústrias que submetem os profissionais trabalhadores a condições,
do ponto de vista toxicológico, insalubres (RUPPENTHAL, 2013). Logo adiante,
subdividiremos a toxicologia em diferentes áreas e assim, poderemos classificar
cada uma das áreas sob determinado aspecto abordado anteriormente.

Continuando nosso raciocínio acerca das divisões da toxicologia, vamos


propor três divisões básicas, que você pode observar a seguir, de acordo com o
campo de trabalho em que elas se aplicam:

• Toxicologia Analítica ou Química.


• Toxicologia Clínica ou Médica.
• Toxicologia Experimental.

Como já comentamos, você verá que estas divisões da toxicologia se


agrupam em áreas, mas vamos compreender primeiramente o que cada uma
propõe, dividindo-as em áreas de abrangência e posteriormente, no decorrer do
tópico, em áreas de atuação. Vamos observar quais são as áreas de abrangência
da toxicologia:

Toxicologia analítica: esta divisão da toxicologia visa propiciar a detecção


de determinado agente químico ou de determinado parâmetro que se encontra
diretamente relacionado à exposição ao agente tóxico. Para esta análise, podemos
determinar a presença do agente tóxico em vários materiais, por exemplo, no
próprio ar, na água, no solo, nos alimentos, nos fluídos orgânicos, onde for
possível se extrair e determinar a presença do agente tóxico. A toxicologia
analítica, por subsidiar-se pela ciência, faz uso de metodologia analítica, com
ensaios precisos e reprodutíveis que visam à identificação correta do agente
tóxico. Como você pode observar, neste momento, a toxicologia encontra apoio
na química (RUPPENTHAL, 2013).

Toxicologia clínica ou médica: esta divisão da toxicologia fica mais clara
aos nossos olhos. É exatamente isso que você pensou, caro acadêmico, esta divisão
da toxicologia consiste no atendimento ao paciente que sofreu intoxicação. Visa
não somente identificar o agente tóxico como diagnosticar ou prevenir novas
intoxicações. Além disso, esta área da toxicologia também visa dar o tratamento
terapêutico adequado ao paciente. Além da toxicologia clínica utilizar-se de
metodologia analítica, esta área também se utiliza de análises laboratoriais,
clínicas e toxicológicas (HERNANDEZ; RODRIGUES; TORRES, 2017).

Toxicologia experimental: esta divisão da toxicologia tem o objetivo de
estabelecer e desenvolver métodos e estudos que visam ao entendimento de como
os agentes tóxicos são capazes de agir sobre o organismo humano, animal ou de

81
UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE

modo geral sobre sistemas biológicos e assim compreender os efeitos ocasionados


pela ação deste agente. Para que a toxicologia experimental seja executada, ela
deve obedecer a rígidas regras e padrões protocolados por órgãos nacionais e
internacionais, de modo a evitar ao máximo a morte e o sofrimento destas espécies
no decorrer do estudo (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Logo você vai
entender mais sobre como se desenvolve a toxicologia experimental!

De qualquer forma, vale ressaltar que, de maneira geral, a toxicologia


tem por fim diagnosticar e tratar diferentes tipos de intoxicações, e talvez sua
mais importante função seja prevenir novas intoxicações. Ainda, neste tópico, no
próximo item, detalharemos as diferentes áreas de atuação da toxicologia. Vamos
lá?

3 ÁREAS DE ATUAÇÃO DA TOXICOLOGIA


A toxicologia pode ser avaliada e consequentemente dividida em
diferentes áreas de atuação.

3.1 TOXICOLOGIA AMBIENTAL



De acordo com Brilhante e Caldas (1999), a toxicologia ambiental estuda
as interações tóxicas de substâncias químicas no ecossistema e sua capacidade
de afetar a fisiologia de organismos vivos. Talvez, você, neste momento, esteja
tentando lembrar-se o que é exatamente um ecossistema.

NOTA

Olá, caro acadêmico! No link a seguir, você verá uma aula sobre ecossistema!
Aproveite para relembrar os conhecimentos e entender o que são componentes bióticos e
abióticos. Acesse: https://www.youtube.com/watch?v=VO0z1u7YPxA&t=47s.

Esta área da toxicologia tem a finalidade de estudar os efeitos da interação


de agentes contaminantes do ambiente (ar, solo, água) com os fatores bióticos e
abióticos que compõem o ecossistema (BRILHANTE; CALDAS, 1999).

Recentemente, no Brasil, as tragédias de Mariana e Brumadinho, ambas em
Minas Gerais, são exemplos da atuação da toxicologia ambiental. Estas tragédias
modificaram completamente os ecossistemas locais e necessitam da participação
ativa deste ramo da toxicologia a fim de monitorar e prevenir maiores efeitos danosos.

82
TÓPICO 2 | ASPECTOS E ÁREAS DE ESTUDO DA TOXICOLOGIA

3.2 TOXICOLOGIA FORENSE


De acordo com Dorta et al. (2018), a toxicologia forense é definida como a
aplicação da toxicologia visando ao cumprimento da lei. Esta definição é bastante
ampla, implicando que a aplicação mais clara da toxicologia forense é baseada
na identificação de substâncias que podem estar relacionadas com a morte ou o
prejuízo para a saúde de indivíduos e/ou dano à propriedade e também ao meio
ambiente.

Esta área da toxicologia você também conhece! Você já deve ter visto
séries policiais em que a toxicologia forense participa diretamente para auxiliar
na identificação dos autores de crimes, do agente tóxico causador da morte do
indivíduo ou até mesmo para remontar o possível local do crime, por exemplo,
utilizando-se o luminol, uma substância que brilha em contato com a hemoglobina
(sangue) e assim auxilia diretamente nas investigações.

No UNI DICA segue uma lista de séries e filmes em que a toxicologia


forense é, muitas vezes, a “atriz principal”.

DICAS

Você gosta de elucidar mistérios? Gosta de séries e filmes policiais e de ação?


Então aproveite o seu tempo vago entre os estudos e relaxe vendo algumas séries e filmes
que têm a toxicologia forense como protagonista!
Séries:
• Dexter.
• CSI.
• Cold Case.
• Bones.
Filmes:
• Quem é Erin Brockovich?
• Seven – Os sete pecados capitais.
Também tem o documentário brasileiro Investigação Criminal (2012). Você pode
encontrá-lo em algumas plataformas de streaming.

3.3 TOXICOLOGIA OCUPACIONAL


A toxicologia ocupacional visa estudar especificamente os efeitos nocivos
que são ocasionados por substâncias químicas ou contaminantes que se encontram
no ambiente de trabalho e que são capazes de afetar a população produtiva (OGA;
CAMARGO; BATISTUZZO, 2008.

O crescimento acelerado da indústria, após a Revolução Industrial, tem

83
UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE

feito com que novas substâncias químicas sejam sintetizadas continuamente,


fazendo com que grande parte da população mundial se encontre sob risco. Dados
da OIT (Organização Internacional do Trabalho), coletados em 2004, estimavam
que cerca de 35 milhões de casos anuais de doenças tenham sido relacionados
com o trabalho por exposição a substâncias químicas, promovendo a morte de
439 mil pessoas (CARVALHO et al., 2017).

Vale ressaltar que não somente a presença de substâncias químicas


associam-se à exposição ocupacional, mas também a presença de forças físicas,
por exemplo, a radiação está diretamente associada à toxicologia no ambiente de
trabalho, podemos citar como exemplos os profissionais de saúde que trabalham
diretamente com radiação (GRONCHI et al., 2009).

3.4 TOXICOLOGIA DE ALIMENTOS


“Você é o que você come”. Você já deve ter escutado ou lido a frase. Este
velho ditado parece fazer ainda mais sentido quando associamos a toxicologia
de alimentos a ele. De acordo com Bjeldanes e Shibamoto (2009), o estudo da
toxicologia dos alimentos tem enfoque na análise de substâncias tóxicas e dos
compostos bioativos que se encontram presentes nos alimentos. Por isso, a
regulação de procedimentos de boas normas de manipulação de alimentos, bem
como a regulação do desenvolvimento e utilização de agrotóxicos é tão importante
quando pensamos nesta área específica da toxicologia.

Para exemplificar a importância da área da toxicologia, vamos falar sobre


uma doença rara, mas grave, ocasionada por uma bactéria chamada Clostridium
botulinum. Você já ouviu falar da doença botulismo? O UNI a seguir vai direcioná-
lo a uma reportagem que explica o que é a doença e como a toxina contaminou e
levou à internação de oito pessoas.

NOTA

UNI Nota: Você sabe o que é botulismo? O botulismo é uma doença rara, mas
potencialmente fatal produzida pela bactéria Clostridium botulinum. A doença inicia-se
com visão dupla, fraqueza, sensação de cansaço e dificuldade de fala. Aproveite e dê uma
“olhada” na reportagem do Portal G1 do ano de 2019 em Rondônia.
Disponível em: https://g1.globo.com/ro/cacoal-e-zona-da-mata/noticia/2019/02/13/oito-
pessoas-da-mesma-familia-sao-contaminadas-com-bacteria-rara-em-ro.ghtml.

84
TÓPICO 2 | ASPECTOS E ÁREAS DE ESTUDO DA TOXICOLOGIA

3.5 TOXICOLOGIA DE COSMÉTICOS



Cosméticos são preparações compostas por substâncias de origem natural
ou sintética utilizadas para uso externo nas diferentes partes do corpo humano, por
exemplo, pele, unhas, cabelos, lábios, órgãos genitais externos, dentes e também
membranas mucosas da cavidade oral, com o intuito inclusivo ou primordial de
limpá-los, perfumá-los, alterar a sua aparência, promover a correção de odores
corporais e/ou protegê-los e mantê-los em bom estado (CHORILLI et al., 2007).

Assim, uma vez que todos utilizamos um ou mais desses produtos, é


necessário que os testes de toxicologia analítica e/ou toxicologia experimental
estejam preconizados e estabelecidos, e daí vem a importância da toxicologia
nesta área.

Diversos agentes presentes em cosméticos podem ocasionar reações


adversas e toxicológicas, sendo que alguns já se encontram bastante documentados
na literatura (CHORILLI et al., 2007).

Testes cosméticos em animas são proibidos na União Europeia desde 2013.


No Brasil, alguns estados já aboliram a prática no desenvolvimento de produtos
cosméticos, entretanto, outros estados ainda permitem a realização de testes em
animais. O UNI vai mostrar algumas reportagens que falam sobre a proibição de
testes em animais no mundo e sobre a legislação brasileira.

E
IMPORTANT

Vamos ver algumas reportagens sobre o uso de animais em testes cosméticos?


Disponível em: https://exame.abril.com.br/negocios/nasce-uma-gigante-pelo-fim-dos-
testes-de-cosmeticos-em-animais/.
No Brasil, temos uma lei contra o uso de animais em testes cosméticos? Ela ainda está
tramitando no Congresso e você pode acompanhá-la através do link:
https://www25.senado.leg.br/web/atividade/materias/-/materia/118217.

3.6 TOXICOLOGIA SOCIAL E DE MEDICAMENTOS


Por fim, mas extremamente importante no nosso contexto social,
discutiremos sobre a toxicologia social e de medicamentos como outra importante
área da toxicologia atual.

A toxicologia social objetiva direcionar o seu estudo principalmente


para as drogas de abuso, o uso excessivo ou ocasional. Possui a finalidade de
identificar este consumo através de análises toxicológicas, possibilitando, assim,
85
UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE

a utilização de medidas e estratégias que objetivem impedir a dependência destas


drogas (ALVES, 2005).

A toxicologia de medicamentos estuda os efeitos nocivos decorrentes da


interação de medicamentos com o organismo, efeitos que podem ser provenientes
de susceptibilidade de cada indivíduo ou decorrente do uso inadequado deles
(LUIZ; MEZZAROBA, 2008).

No Brasil, de acordo com dados publicados em 2019 pela Fiocruz,


aproximadamente cinco milhões de brasileiros relataram o uso de alguma droga
ilícita nos 12 meses anteriores à realização da pesquisa, sendo que entre jovens de
18 a 24 anos o percentual é maior (BASTOS et al., 2017).

Com relação ao aumento do uso de medicamentos psicoativos sem


utilização de receita médica ou inadequadamente, 3% dos entrevistados
relataram que fizeram uso nos últimos 12 meses (BASTOS et al., 2017). Em 2018, a
UNODC (United Nations Office on Drugs and Crime) publicou um relatório mundial
completo e detalhado sobre o uso de drogas de abuso e medicamentos, que levam
à preocupação de entidades de saúde em âmbito mundial.

DICAS

Você pode ler partes deste artigo acessando o link: https://www.unodc.org/


lpo-brazil/pt/frontpage/2018/06/relatorio-mundial-drogas-2018.html. Quer ler o relatório
na íntegra? É só acessar: http://www.unodc.org/wdr2018/index.htm. O relatório completo
está em inglês.

Assim, caro acadêmico, finalizamos o tópico, que objetivou conceituar


a toxicologia sob alguns aspectos, dividi-la em áreas de abrangência e,
posteriormente, em áreas de atuação.

Dessa forma, podemos inferir algumas relações no que se refere


ao entendimento da toxicologia, por exemplo, a toxicologia social ou de
medicamentos (área de atuação) relaciona-se diretamente à área de abrangência
da Toxicologia Médica e da Toxicologia Analítica, também se relacionando ao
aspecto preventivo, curativo e repressivo desta ciência. Como podemos observar,
a toxicologia analítica (área de abrangência) estará relacionada a todas as demais
áreas, pois baseia-se na detecção do agente tóxico.

Estas divisões e subdivisões da toxicologia não são padronizadas e
nem mesmo estáticas, diferentes autores e pensadores da toxicologia realizam
essa divisão de diferentes maneiras, o que não diminui o brilho contido no
entendimento dessa ciência!

86
TÓPICO 2 | ASPECTOS E ÁREAS DE ESTUDO DA TOXICOLOGIA

A figura a seguir representa esquematicamente as relações e inter-relações


existentes entre os aspectos, os campos de atuação e as áreas da toxicologia.

FIGURA 7 – RELAÇÕES E INTER-RELAÇÕES DA TOXICOLOGIA

FONTE: O autor

87
RESUMO DO TÓPICO 2
Neste tópico, você aprendeu que:

• A toxicologia pode ser estudada sobre diferentes aspectos:


- Aspecto preventivo
- Aspecto curativo
- Aspecto repressivo.

• A toxicologia pode ser avaliada sobre diferentes áreas de abrangência:


- Toxicologia Analítica ou Química
- Toxicologia Clínica ou Médica
- Toxicologia Experimental.

• A toxicologia também pode ser avaliada sobre diferentes áreas de atuação:


- Toxicologia Ambiental
- Toxicologia Forense
- Toxicologia Ocupacional
- Toxicologia de Alimentos
- Toxicologia de Cosméticos
- Toxicologia Social e de Medicamentos.

• A toxicologia pode ser analisada de acordo com as inter-relações existente


entre suas diferentes áreas e aspectos que a abrangem.

88
AUTOATIVIDADE

1 O relatório da UNODC relata o aumento do abuso de medicamentos em


âmbito mundial, especificamente de uma classe de medicamentos. Como se
chama essa classe de medicamentos?

(a) ( ) Barbitúricos.
(b) ( ) Benzodiazepínicos.
(c) ( ) Opioides.
(d) ( ) Analgésicos.
(e) ( ) Anti-inflamatórios.

2 A tragédia de Brumadinho, em Minas Gerais, fez com que o Brasil e o mundo


tivessem um novo olhar sobre a toxicologia ambiental, mostrando o impacto
que isso pode ocasionar aos diversos componentes de um ecossistema, por
exemplo, os peixes e os crustáceos. Estes fatores citados, com relação ao
ecossistema são:

(a) ( ) Abióticos.
(b) ( ) Bióticos.
(c) ( ) Autótrofos.
(d) ( ) Coprófagos.
(e) ( ) Heterótrofos.

3 A manipulação de alimentos em condições inadequadas e por pessoas não


treinadas em boas práticas de manipulação de alimentos pode levar a
doenças e até mesmo à morte. A reportagem que você leu no tópico anterior
demonstra um exemplo disso, pois ocasionou a internação em estado grave
de diversos membros de uma família. A bactéria citada na reportagem
também pode ser encontrada em conservas, pois ela cresce em ambientes
pobres em oxigênio. A bactéria é:

(a) ( ) S. aureus.
(b) ( ) Clostridium botulinum.
(c) ( ) S. pyogenes.
(d) ( ) E. coli.
(e) ( ) Pneumococco.

4 Recentemente, na grande São Paulo, quatro pessoas morreram após ingerirem


um líquido de uma garrafa, o link da reportagem a seguir foi retirado do
Portal G1: https://g1.globo.com/sp/sao-paulo/noticia/2019/11/21/policia-
investiga-outra-garrafa-deixada-em-praca-de-barueri-13-horas-antes-de-
grupo-morrer-apos-ingerir-bebida-veja-video.ghtml.

89
A toxicologia exerce ação fundamental na elucidação destes crimes. A área
de atuação da toxicologia que é responsável por auxiliar a elucidação deste
crime é:

(a) ( ) Toxicologia ambiental.


(b) ( ) Toxicologia ocupacional.
(c) ( ) Toxicologia médica.
(d) ( ) Toxicologia de alimentos.
(e) ( ) Toxicologia forense.

90
UNIDADE 2 TÓPICO 3

CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

1 INTRODUÇÃO
Neste tópico, caro acadêmico, começaremos a entender os conceitos básicos
aplicados à toxicologia, além de conceituarmos alguns termos que utilizaremos
ao longo do nosso livro didático.

A partir de agora você entenderá como um agente tóxico ou toxicante é


capaz de penetrar no organismo humano, distribuir-se pelos diversos órgãos, ser
metabolizado e até mesmo eliminado.

Neste tópico, também vamos entender quão tóxicos podem ser estes
agentes e ao mesmo tempo como nosso organismo tenta se proteger deles.
De uma maneira simplificada percorreremos o caminho dos toxicantes pelo
organismo humano, entendendo como eles agem sobre o organismo e de que
forma o organismo humano age sobre eles.

Então, vamos ver de perto o caminho do toxicante sobre o organismo e do


organismo sobre o toxicante?

Boa leitura!

2 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA


Acadêmico, neste tópico, nós precisamos estabelecer alguns conceitos
que serão muito importantes para o entendimento dos assuntos que virão
posteriormente. Primeiro, abordaremos o caminho que o agente tóxico percorre
no organismo e isso chamamos de toxicocinética.

2.1 TOXICOCINÉTICA
A toxicocinética corresponde ao estudo dos modelos e da descrição
matemática envolvida nos processos de absorção, distribuição, biotransformação
e excreção de agentes toxicantes no organismo (CASARETT; DOULL, 2012).

91
UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE

Assim, podemos deduzir que o efeito que um agente tóxico ocasiona em


um organismo é diretamente proporcional a sua concentração no tecido-alvo, ou
seja, no tecido ou tecidos que sofrerá(ão) a(s) consequência(s) de sua ação (OGA;
CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Este tecido-alvo também é chamado de sítio
molecular de ação, ou seja, onde a substância tóxica se ligará e desencadeará o
seu efeito.

Pensando de maneira lógica, o ideal seria determinarmos exatamente


a concentração do agente tóxico no tecido-alvo, entretanto, pela dificuldade
de conseguirmos obter a determinação na prática, optamos por determinar
a concentração do agente tóxico no sangue, em virtude da maior facilidade
de obtenção. Além disso, o sangue encontra-se em contato com os tecidos do
organismo e assim, pode fornecer informações fidedignas acerca da ligação do
tóxico no tecido-alvo (CASARETT; DOULL, 2012).

Dessa forma, podemos dizer que a toxicocinética avalia o “caminho”


percorrido pelo agente tóxico no organismo, atravessando membranas plasmáticas,
chegando aos tecidos-alvo, distribuindo-se no organismo, lesionando células e,
por fim, sendo eliminado.

De que forma este agente tóxico pode atravessar as membranas plasmáticas


do nosso organismo e assim danificar as células? A figura a seguir auxiliará você
a relembrar como é constituída a membrana de uma célula.

FIGURA 8 – MEMBRANA PLASMÁTICA

FONTE: <https://commons.wikimedia.org/wiki/User:LadyofHats>. Acesso em: 1 mar. 2020.

Como acontece o transporte de substâncias através da membrana celular?


Este transporte pode ocorrer de diversas maneiras: uma forma passiva (transporte
passivo), que depende única e exclusivamente do gradiente de concentração e das
características físico-químicas destes agentes tóxicos. Outro transporte possível é
o transporte ativo, que como o próprio nome sugere, ocorre de maneira ativa,
necessitando de gasto energético e envolve proteínas transportadoras contra um

92
TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

gradiente de concentração (ALBERTS et al., 2011).

Outras duas formas excepcionais pelas quais as substâncias tóxicas são


capazes de atravessar a membrana chama-se difusão facilitada, onde a substância
atravessa a membrana também através de uma proteína transportadora, mas sem
gasto energético (o que acontece com a glicose, por exemplo), e pinocitose, que
corresponde à passagem de partículas líquidas através da membrana (ALBERTS
et al., 2011). Este tipo de transporte acontece de maneira semelhante à fagocitose.
Você entenderá melhor quando assistir ao vídeo que o UNI irá sugerir!

DICAS

A passagem de substâncias (tóxicas ou não) através da membrana plasmática


pode envolver o gasto ou não de energia (ATP), o que denominamos de transporte ativo
(com gasto energético) e transporte passivo (sem gasto energético). Tudo isso você
pode entender melhor assistindo ao vídeo no seguinte link: https://www.youtube.com/
watch?v=QW-L5QZw56E.

Outro conceito básico que devemos definir dentro da toxicocinética


é o conceito de absorção de uma substância, assim como ocorre a absorção na
farmacocinética, discutida na Unidade 1. A absorção é um processo caracterizado
pela passagem de uma substância, que entra em contato com o indivíduo, em
direção à circulação sanguínea (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

Sendo o processo de absorção definido de acordo com o conceito anterior,


podemos imaginar que a passagem do agente tóxico até o sangue pode se dar de
diversas maneiras, certo? Corretíssimo! Na figura a seguir, você poderá observar
as diversas formas de absorção de substâncias até a corrente sanguínea.

93
UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE

FIGURA 9 – PRINCIPAIS VIAS DE ABSORÇÃO DE AGENTES TÓXICOS

FONTE: <https://pt.slideshare.net/pamcolbano/toxicologia-2012-b2>. Acesso em: 7 mar. 2019.

A via de absorção parenteral, representada pela seringa, consiste nas


vias de absorção intramuscular, intravenosa e subcutânea, principalmente a via
intravenosa utilizada por alguns usuários de drogas de abuso. Além destas vias
de absorção parenteral, podemos citar a via intraperitoneal (dentro do peritônio).
Esta via é utilizada somente em ensaios toxicológicos realizados em animais de
experimentação (CASARETT; DOULL, 2012).

Uma vez que a substância tóxica é absorvida pelo organismo, devemos


acompanhá-la, pois ela se distribuirá pelo organismo.

Logo, teremos mais um conceito em toxicologia: a distribuição.

A distribuição de um agente tóxico, ou seja, a distribuição deste agente


pelos diferentes tecidos do organismo é dependente de diversos fatores, como:
fluxo sanguíneo e linfático no tecido (volume de distribuição), ligação às proteínas
plasmáticas, diferenças de pH entre os tecidos (órgãos) e coeficiente de partição
óleo/água (RANG; DALE, 2008).

Uma vez que entendemos como ocorre a distribuição do toxicante no


organismo e vimos que esta distribuição é dependente destes fatores, discutiremos

94
TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

mais detalhadamente alguns deles. O volume de distribuição é um parâmetro


que avalia a extensão da distribuição do toxicante, um agente tóxico que possui
grande volume de distribuição significa que ele se distribui de maneira uniforme
para todos os tecidos, ficando somente uma pequena fração no plasma (sangue).
Já o contrário indica que o toxicante permanece no plasma, se distribuindo pouco
nos tecidos, ou seja, quanto maior o volume de distribuição, maior seu poder
de intoxicação (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016). Veremos uma provável
explicação para isso no decorrer do texto.

Em determinadas situações, o órgão que recebe maior volume de agente


tóxico é o mais lesionado, mesmo esse órgão sendo apenas um “depósito” para o
agente toxicante, que posteriormente será novamente distribuído pelo organismo;
um exemplo disso são tóxicos lipofílicos (afinidade por lipídios), que utilizam o
tecido adiposo como depósito e assim, possuem sua distribuição alterada (OGA;
CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; CASARETT; DOULL, 2012).

Outro fator que pode estar relacionado ao baixo volume de distribuição


de um toxicante é a ligação a proteínas plasmáticas. Algumas moléculas têm a
capacidade de se ligar fortemente às proteínas plasmáticas e, assim, permanecem
no sangue e são lentamente distribuídas aos tecidos. Logo, a ligação às proteínas
plasmáticas é bastante importante para avaliar o volume de distribuição de um
tóxico (DEVLIN, 2002; CASARETT; DOULL, 2012).

Dentre as proteínas plasmáticas capazes de se ligar a fármacos, conforme


discutido na Unidade 1, e agentes tóxicos, a albumina merece destaque devido
a sua elevada concentração no sangue. A albumina é a proteína plasmática em
maior concentração no sangue e liga-se fortemente a determinados medicamentos
e agentes toxicantes (GUYTON; HALL, 2017).

Outro fator importante associado à distribuição de agentes tóxicos consiste


nas barreiras biológicas. Estas barreiras são importantes à medida que possuem
uma capacidade seletiva no que se refere à passagem de fármacos ou agentes
tóxicos. Você já ouviu falar da barreira hematoencefálica (que separa o sistema
nervoso central do sangue) e da barreira placentária (que separa a circulação
materna do feto)? Não? Ambas possuem função e estrutura semelhantes.

DICAS

O nosso encéfalo é considerado um “órgão nobre”, portanto, não são todas as


substâncias que são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica (BHE) e chegar até
ele. Isso inclui fármacos e agentes tóxicos. O link a seguir é de um artigo que explica como
acontece essa permeabilidade seletiva da BHE. Link: http://crliquor.com.br/2017/10/26/o-
que-e-a-barreira-hematoencefalica/.

95
UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE

FIGURA 10 – BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA (BHE)

FONTE: Ovalle e Nahirney (2014, p. 114)

Após ser distribuído pelo organismo, o agente tóxico exercerá sua ação no
tecido-alvo, como veremos posteriormente. De qualquer forma, agindo mais ou
menos intensamente por um período maior ou menor de tempo, de maneira geral,
o agente tóxico tenderá a ser eliminado do organismo (CASARETT; DOULL, 2012).

Para isso, ele poderá sofrer inúmeros processos de transformações químicas


que visam, justamente, facilitar a sua eliminação. Estes processos são chamados
de biotransformação ou metabolização. Vamos definir o que é a biotransformação
(metabolização)?

96
TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

A biotransformação (metabolização) é toda alteração evidenciada na


estrutura química do agente tóxico no organismo. Estas transformações são
catalisadas por reações enzimáticas, em sua maioria. Contudo, algumas substâncias
podem sofrer reações não enzimáticas com o objetivo de serem eliminadas, mas
isso ocorre de maneira mais rara (RANG; DALE, RITTER, 2008).

As enzimas que realizam esses processos encontram-se distribuídas por
todo o organismo, mas o local de maior concentração enzimática é o tecido hepático
(fígado). Estas reações enzimáticas de metabolização podem ser classificadas em
reações de fase I e reações de fase II (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).

Dentro do conceito de toxicocinética, vimos que um dos fatores envolvidos


na ação de um toxicante é seu coeficiente de partição óleo/água, mas o que isso quer
dizer exatamente? Isso significa que toxicantes com maior afinidade pela água,
ou seja, hidrofílicos, serão eliminados mais facilmente, enquanto toxicantes com
maior afinidade por lipídios, ou seja, lipofílicos, serão mais dificilmente eliminados
(RANG; DALE, RITTER, 2008).

Desta maneira, as reações de biotransformação visam facilitar a eliminação


destes agentes toxicantes, fazendo com que substâncias lipofílicas, por ação destas
reações, se tornem mais hidrofílicas e, consequentemente, sejam eliminadas
(GOODMANN; GILMAN, 2019).

Entretanto, neste processo, alguns metabólitos provenientes destas reações


podem tornar-se ainda mais tóxicos que o composto original (OGA; CAMARGO;
BATISTUZZO, 2008). Isso pode ser um problema em termos de toxicidade. A
figura a seguir demonstra as diferentes reações de fase I e fase II neste processo de
biotransformação.

FIGURA 11 – BIOTRANSFORMAÇÃO HEPÁTICA

FONTE: <http://nutricao.educacaofisicaa.com.br/2018/10/3-fases-da-destoxificacao hepatica.


html>. Acesso em: 7 dez. 2019.
97
UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE

Este complexo sistema enzimático que envolve as reações de fase I e fase II


é chamado de Citocromo P450. Em inglês é denominado CYP450. Consiste em um
sistema enzimático que corresponde à ação sequencial de uma série de enzimas,
neste caso, visam à eliminação do fármaco. Este sistema enzimático CYP450
encontra-se expresso no fígado e qualquer substância que seja ingerida por via
oral sofrerá a ação deste complexo sistema (GOODMANN; GILMAN, 2019).

Atenção, caro acadêmico! Alguns fármacos (medicamentos) ou óleos são


administrados pela boca, mas de maneira sublingual. Estes fármacos/óleos não
sofrem ação do CYP450, apesar de sua administração ser considerada via oral,
a molécula não chega até a veia porta para que seja metabolizada pelo fígado
(GOODMANN; GILMAN, 2019).

A ação desse sistema (CYP450) é denominada fenômeno de primeira


passagem ou metabolismo de primeira passagem, conforme você já aprendeu
na Unidade 1 sobre farmacologia. Na figura a seguir, você pode ver algumas
reações de fase I e a reação de conjugação presente na fase II (WHALEN; FINKEL;
PANAVELIL, 2016).

FIGURA 12 - REAÇÕES DE FASE I E FASE II – BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS


OU TÓXICOS

FONTE: Whalen, Finkel e Panavelil (2016, p. 14).

Entretanto, alguns fatores são capazes de alterar a biotransformação


destes agentes tóxicos. Estes fatores são denominados fatores internos e externos
(RANG; DALE, 2008). O esquema a seguir torna mais fácil compreender estes
fatores.

98
TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

FIGURA 13 – FATORES QUE INTERFEREM NA BIOTRANSFORMAÇÃO

FONTE: <https://slideplayer.com.br/slide/10313053/>. Acesso em: 7 dez. 2019.

Fatores internos parecem ser mais claros de entender, por exemplo:


japoneses possuem menor capacidade de biotransformar o álcool, em decorrência
de menor expressão de enzimas capazes de metabolizá-lo, como a aldeído
desidrogenase (GOEDDE et al., 1992). Também se sabe que mulheres possuem
menor expressão de enzimas que participam desta metabolização (CISA, 2015).
Com relação aos fatores externos, o que são indução e inibição enzimática
exatamente?

A indução enzimática é o processo em que se observa um aumento no


tempo de biotransformação de um fármaco ou agente tóxico. Como isso acontece
e quais são os indutores enzimáticos? Dentre os indutores enzimáticos podemos
citar vários exemplos, como os hormônios esteroidais, inseticidas clorados,
barbitúricos e o álcool (RANG; DALE, 2008).

Estas substâncias são capazes de induzir o aumento da expressão de


algumas enzimas do complexo enzimático CYP450, logo, as substâncias fazem
com que os fármacos ou tóxicos sejam degradados mais rapidamente. Além
disso, a interação entre indutores enzimáticos pode alterar a metabolização de
determinados fármacos, é o que verificamos, por exemplo, quando acontece a
ingestão de álcool e fármacos (GOODMANN; GILMAN, 2019).

Outra forma de indução enzimática acontece entre fármacos que utilizam


o mesmo sistema CYP450, é o caso do uso concomitante do antibiótico rifampicina
e do anticoagulante varfarina. Nesta situação, a rifampicina age como indutor
enzimático, aumentando a metabolização da varfarina e, consequentemente,
reduzindo seu efeito. Assim, um ajuste da dose de varfarina se faz necessário
(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

99
UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE

A inibição enzimática é exatamente o inverso da indução, ou seja, a


utilização de determinadas substâncias capazes de promover a inibição de
enzimas do CYP450 é capaz de reduzir a biotransformação de determinados
fármacos ou toxicantes e assim prolongar o tempo de ação destas substâncias no
organismo. Várias substâncias podem ser consideradas inibidores enzimáticos,
mas podemos citar como exemplo mais clássico o dissulfiram, substância que
inibe a enzima aldeído desidrogenase (que não faz parte do CYP450). Este
medicamento, conhecido pelo nome comercial de antabuse®, era utilizado para o
tratamento de etilistas (alcoólatras), pois o consumo de álcool na presença deste
medicamento aumentava os níveis de aldeído, substância responsável pelos
efeitos deletérios do álcool, ou seja, a popular “ressaca” (JERÓNIMO et al., 2009).

Dessa forma, o consumo de álcool em indivíduos que faziam uso desse


medicamento prolongava os efeitos toxicantes do álcool, como náusea, vômito e
hipotensão e o indivíduo, em função do mal-estar, muitas vezes abandonava o
consumo do álcool. Este efeito na história da farmacologia ficou conhecido como
efeito dissulfiram ou antabuse (RANG; DALE, 2008).

Por fim, discutiremos sobre a última etapa pertencente à toxicocinética:


a excreção. A excreção consiste no processo de eliminação de uma substância
(agente tóxico) do organismo (GOODMANN; GILMAN, 2019), sendo realizada
por diferentes vias, e como havíamos comentado na biotransformação, na
maioria das vezes esta excreção acontece tornando os metabólitos produtos mais
hidrossolúveis (polares).

As principais vias de excreção são as vias urinárias, fecal e pulmonar,


sendo a última a responsável pela excreção de gases. Além das principais vias,
a excreção de fármacos e toxicantes pode ocorrer pelo suor, saliva, lágrimas e
também pelo leite materno, assim como ocorre com os fármacos. A seguir, você
pode observar um esquema que demonstra os principais sistemas excretores
de fármacos e agentes tóxicos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; RANG;
DALE, 2008).

100
TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

FIGURA 14 – PRINCIPAIS SISTEMAS EXCRETORES DE FÁRMACOS E TOXICANTES

FONTE: O autor

Alguns conceitos relacionados à toxicocinética são bastante importantes


para podermos seguir nosso raciocínio, são os conceitos de meia-vida e depuração
(clearance); estes são parâmetros biológicos relacionados com a eliminação do
agente tóxico (GOODMANN; GILMAN, 2019).

A meia-vida consiste no tempo necessário para que a concentração


plasmática (sangue) de determinado toxicante se reduza à metade (50%), após
a sua completa absorção e distribuição. A depuração (clearance), por sua vez, é
a capacidade do organismo em promover a eliminação de uma substância do
plasma (sangue) (RANG; DALE, 2008).

A depuração tem a participação de dois órgãos principais: o fígado e os
rins. O fígado depura uma substância metabolizando-a e excretando-a através
da vesícula biliar em direção ao sistema digestório, enquanto o rim depura uma
substância eliminando-a através da urina (GUYTON; HALL, 2017).

Assim, terminamos os conceitos associados à toxicocinética, vamos então
discutir sobre a toxicodinâmica?

101
UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE

2.2 TOXICODINÂMICA

Nesse item discutiremos como um agente tóxico é capaz de agir em um


organismo, a isto chamamos de toxicodinâmica. A toxicodinâmica tem a finalidade
de estudar os mecanismos de ação do toxicante sobre sistemas biológicos através
de uma análise molecular e também bioquímica. Os dados proporcionados pela
toxicodinâmica são fundamentais, pois são capazes de:

• Estimar a capacidade de um agente tóxico ocasionar efeitos deletérios sobre


determinada população, o que denominamos avaliação de risco.
• Propor procedimentos de prevenção ao dano do agente tóxico e também
estabelecer estratégias de tratamento.
• Desenvolver produtos que se adequem ou sejam mais específicos à espécie
de interesse, como no desenvolvimento de pesticidas (OGA; CAMARGO;
BATISTUZZO, 2008).

Vale ressaltar que a avaliação da toxicidade de determinado agente pode


ser classificada como aguda ou crônica. A intoxicação aguda consiste em uma
única exposição ou a exposição por diversas vezes a um agente tóxico em um
período de até 24 horas. Já a intoxicação crônica é decorrente de várias exposições
repetidas ao agente tóxico em um período que se prolonga por meses ou até
mesmo anos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

Geralmente, a toxicologia experimental utiliza-se de ensaios de intoxicação


aguda a fim de avaliar o potencial tóxico de determinada substância. Para isso,
utiliza alguns parâmetros conhecidos como DL50 (ou dose letal 50%) e DL10
(ou dose letal 10%), que correspondem às doses capazes de matar 50% e 10%,
respectivamente, de animais utilizados nestes ensaios toxicológicos (CASARETT;
DOULL, 2012).

Entretanto, não só de letalidade são feitos os ensaios toxicológicos! Ainda,


através destes ensaios, pode-se determinar as doses efetivas, denominadas como
DE50 e DE90, ou seja, as doses capazes de promover os efeitos esperados em 50%
e 90% dos animas, respectivamente (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

Estes testes, nos quais se obtêm estes valores, são extremamente


importantes, principalmente quando se avalia a eficácia e a toxicidade de
fármacos. Através destes valores somos capazes de determinar outros índices
importantes, como o índice terapêutico (IT) e a margem de segurança (MS) de
um fármaco. Vamos olhar na fórmula como eles são calculados:

102
TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

FIGURA 15 – CÁLCULO DO IT E DA MS DE UM FÁRMACO/ AGENTE TOXICANTE

FONTE: Oga e Batistuzzo (2008, p. 29)

Podemos observar na fórmula que quanto maior for o IT e a MS de uma


substância, menos tóxica será esta substância.

2.3 MECANISMOS GERAIS DE INTERAÇÃO DO TOXICANTE


Agora que vimos como os índices relacionados à segurança de uso de
um toxicante são calculados, vamos entender como estes toxicantes agem sobre o
organismo de maneira direta. Existem várias formas pelas quais eles podem agir,
para ficar mais didático dividiremos estes mecanismos de ação em itens.

2.3.1 Interação com receptores


Receptores são proteínas capazes de se ligarem aos agentes toxicantes
e assim, desencadear o seu efeito. Localizam-se na membrana, citoplasma ou
núcleo da célula-alvo. A ligação do agente toxicante ou fármaco a estes receptores
é capaz de induzir respostas fisiológicas nos órgãos-alvo, que de acordo com a
interação ligante-receptor podem ser mais rápidas ou mais lentas (RANG; DALE;
RITTER, 2008).

Por exemplo, ligantes que se ligam a receptores do tipo canal iônico


desencadeiam respostas mais rápidas que ligantes que se ligam a receptores
nucleares que ocasionam sua resposta através da transcrição genética, um
mecanismo lento (RANG; DALE; RITTER 2008).

Estes diferentes tipos de receptores e suas velocidades de ativação estão


expressos na figura a seguir.

103
UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE

FIGURA 16 – TIPOS DE RECEPTORES DE FÁRMACOS/ AGENTES TÓXICOS

FONTE: Whalen, Finkel e Panavelil (2016, p. 26)



Agentes toxicantes/fármacos são capazes de agir como agonista ou
antagonista destes receptores, podendo ocasionar ou não resposta fisiológica.
Quando agem como agonistas destes receptores, ou seja, os estimulam,
desencadeiam resposta, entretanto, quando agem como antagonistas destes
receptores, os bloqueiam, não desencadeando resposta (RANG; DALE, RITTER,
2008).

Isso fica bem fácil de entender quando olhamos a figura a seguir.

FIGURA 17 – LIGAÇÃO AGONISTA/ ANTAGONISTA AO RECEPTOR

FONTE: Os autores

Esses mecanismos são bem claros quando falamos de toxicidade de


medicamentos. Retomaremos esses conceitos na próxima unidade, quando
discutiremos a área da toxicologia.

104
TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

2.3.2 Interferência nas funções e membranas excitáveis


Caro acadêmico, você já conhece a importância da membrana plasmática
de uma célula e sabe que a manutenção da integridade e da função fisiológica
desta membrana é fundamental para a estabilidade celular e, consequentemente,
ao tecido.

Determinados agentes tóxicos podem interferir nesta estabilidade da


membrana, justamente por alterar a função. Um exemplo são agentes tóxicos que
agem bloqueando os canais de sódio (Na+) das membranas dos axônios dos neurônios,
alterando, assim, a função fisiológica desta célula (GUYTON; HALL, 2017).

Você já ouviu falar de um peixe chamado Baiacu? Este peixe produz uma
substância tóxica chamada tetrodotoxina. A substância possui a capacidade de alterar
a permeabilidade da membrana axonal do neurônio ao Na+, bloqueando os canais
do íon. Como consequência do bloqueio, o indivíduo tem uma fraqueza muscular
acentuada que pode evoluir para paralisia e morte (NELSON; COX, 2011).

Outra substância capaz de interferir em membranas excitáveis é a toxina


botulínica, que comentamos no Tópico 2. Na figura a seguir, você pode ver o
peixe Baiacu, que possui a capacidade de inflar-se quando ameaçado.

FIGURA 18 – BAIACU

FONTE: <https://www.portaldosanimais.com.br/informacoes/caracteristicas-do-peixe-baiacu/>.
Acesso em: 7 dez. 2019.

2.3.3 Inibição da fosforilação oxidativa


Antes de iniciarmos nossa discussão, leia o poema a seguir:

A MAIOR TRAGÉDIA DE NOSSAS VIDAS

Morri em Santa Maria hoje. Quem não morreu? Morri na Rua dos Andradas,
1925. Numa ladeira encrespada de fumaça.

105
UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE

A fumaça nunca foi tão negra no Rio Grande do Sul. Nunca uma nuvem foi tão
nefasta.

Nem as tempestades mais mórbidas e elétricas desejam sua companhia. Seguirá


sozinha, avulsa, página arrancada de um mapa.

A fumaça corrompeu o céu para sempre. O azul é cinza, anoitecemos em 27 de


janeiro de 2013.

As chamas se acalmaram às 5h30, mas a morte nunca mais será controlada.

Morri porque tenho uma filha adolescente que demora a voltar para casa.

Morri porque já entrei em uma boate pensando como sairia dali em caso de
incêndio.

Morri porque prefiro ficar perto do palco para ouvir melhor a banda.

Morri porque já confundi a porta de banheiro com a de emergência.

Morri porque jamais o fogo pede desculpas quando passa.

Morri porque já fui de algum jeito todos que morreram.

Morri sufocado de excesso de morte; como acordar de novo?

O prédio não aterrissou da manhã, como um avião desgovernado na pista.

A saída era uma só e o medo vinha de todos os lados.

Os adolescentes não vão acordar na hora do almoço. Não vão se lembrar de nada.
Ou entender como se distanciaram de repente do futuro.

Mais de duzentos e quarenta jovens sem o último beijo da mãe, do pai, dos irmãos.

Os telefones ainda tocam no peito das vítimas estendidas no Ginásio Municipal.

As famílias ainda procuram suas crianças. As crianças universitárias estão


eternamente no silencioso.

Ninguém tem coragem de atender e avisar o que aconteceu.

As palavras perderam o sentido.

(Fabrício Carpinejar)

106
TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

O poema é do poeta gaúcho Fabrício Carpinejar e foi retirado do seu blog.

FONTE: <http://carpinejar.blogspot.com/2013/01/a-maior-tragedia-de-nossas-vidas.html>.
Acesso em: 1º mar. 2020.

Todos lembram da tragédia da boate Kiss que aconteceu em Santa Maria


no dia 27 de janeiro de 2013. A toxicologia forense também teve participação
direta na elucidação desta tragédia, elucidando o agente causador para que isto
nunca mais aconteça.

Como você deve lembrar, caro acadêmico, o motivo principal das mortes
dos jovens foi a espuma tóxica desprendida pelo revestimento acústico da boate
quando ela se incendiou. Esta espuma ao se queimar liberou o gás cianeto. Este
gás é capaz de bloquear a oferta de oxigênio aos tecidos, através da inibição
da fosforilação oxidativa, um processo bioquímico componente da cadeia
respiratória celular, capaz de fornecer energia (ATP) para a célula. Ao bloquear
a cadeia respiratória, a célula deixa de usar oxigênio e morre (INTERTOX, 2017).

Agentes toxicantes podem agir, ainda, de outras maneiras e exercer seus


efeitos tóxicos, tais como a complexação com biomoléculas (enzimas, proteínas,
lipídios e ácidos nucleicos), inativando-as – como exemplo de inativação de
enzimas podemos citar os inseticidas organofosforados – além de alterar a
homeostase do cálcio, um importante íon que regula diversas funções celulares.

107
UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE

LEITURA COMPLEMENTAR

EXPOSIÇÃO HUMANA A MERCÚRIO: SUBSÍDIOS PARA O


FORTALECIMENTO DAS AÇÕES DE VIGILÂNCIA EM SAÚDE

Priscila Campos Bueno


Juliana Carvalho Rodrigues
Alysson Feliciano Lemos
Fabiana Godoy Malaspina
Carolina Teru Matsui
Daniela Buosi Rohlfs

Resumo

Este artigo apresenta a situação de notificação e cadastramento de informações


sobre populações expostas ao mercúrio, nos sistemas de informação SISSOLO e
SINAN. O mercúrio é encontrado sob três formas: mercúrio elementar, mercúrio
inorgânico e mercúrio orgânico. Em decorrência de suas propriedades foi
incorporado ao processo produtivo de diversas atividades, dentre as quais se
destacam os garimpos de ouro. Desde a Antiguidade é possível encontrar relatos
sobre seus impactos negativos à saúde humana e apesar da grande quantidade
de estudos acadêmicos sobre essa questão, a notificação de intoxicações por
mercúrio, bem como o cadastramento de áreas contaminadas, é muito baixa. É
fundamental que haja uma conscientização acerca da importância da inserção das
informações nos sistemas de informação para que sejam criados subsídios para
a tomada de decisão e o fortalecimento da vigilância em saúde de populações
expostas ao mercúrio.

Palavras-chave: Mercúrio. Intoxicação por mercúrio. Exposição ambiental.

INTRODUÇÃO

O mercúrio, único metal que se apresenta em estado líquido sob condições


normais de temperatura e pressão no ambiente, apresenta-se em três formas,
denominadas “espécies”: mercúrio elementar, mercúrio inorgânico e mercúrio
orgânico. Em decorrência de suas características, como lipossolubilidade,
possibilidade de atravessar as barreiras hematoencefálica e placentária, e efeito
teratogênico, os compostos organomercuriais são os mais relevantes do ponto de
vista toxicológico. Alguns microrganismos e processos naturais podem alterar o
mercúrio no ambiente de uma forma para outra. A alteração de compostos orgânicos
de mercúrio para o metilmercúrio merece destaque devido a sua característica de
bioacumulação em peixes de água doce e salgada, além de mamíferos marinhos,
atingindo níveis superiores aos encontrados no ambiente. Sua introdução nos
ecossistemas pode se dar de forma natural ou decorrente da atividade humana.
Para a primeira, o principal aporte está relacionado à precipitação dos vapores de
mercúrio, erupções vulcânicas e evaporação dos corpos hídricos, e as formas mais

108
TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

encontradas são o mercúrio metálico, sulfeto de mercúrio, cloreto de mercúrio e


metilmercúrio. As fontes antropogênicas de mercúrio podem ser decorrentes de
atividades de mineração, notadamente do ouro, processos industriais, queima de
combustíveis fósseis, produção de cimento, incineração de produtos químicos,
de serviços de saúde e resíduos urbanos. Atualmente, os níveis de mercúrio na
atmosfera são entre 3 a 6 vezes superiores aos níveis anteriores à industrialização.
Conhecido pelo homem desde a Antiguidade, o mercúrio era amplamente
utilizado, inclusive como remédio, uma vez que suas características deletérias
eram desconhecidas. Relatos dos sintomas aparecem em 370 a.C. por Hipócrates,
que observou o quadro de cólicas abdominais em trabalhadores que extraíam
metais. A primeira legislação de proteção à saúde dos trabalhadores para doenças
provocadas pelo mercúrio aparece no século XVII. No século XX ocorreu o Mal
de Minamata, no qual o mercúrio era utilizado como catalisador em uma fábrica
de acetaldeído e de cloreto de vinila, que despejava seus resíduos no estuário
que chegava à Baía de Minamata. Foi observado um conjunto de sintomas e
sinais de intoxicação grave derivado da exposição da população pela ingestão de
peixes e outros frutos do mar que continham elevados teores de metilmercúrio.
O caso forneceu importante acervo de informações sobre manifestações clínicas
e características epidemiológicas da intoxicação mercurial, servindo como um
marco para a mobilização de segmentos organizados da sociedade civil, em
diferentes partes do mundo, inclusive no Brasil.

Determinados grupos populacionais merecem especial atenção no que se


refere à exposição ao mercúrio pelo fato de possuírem maiores probabilidades de
exposição a níveis perigosos do mercúrio ou, em função de serem portadores de
condições biológicas ou patológicas, podem exacerbar os efeitos da intoxicação.
Entre eles estão os trabalhadores expostos ocupacionalmente ao mercúrio; as
populações vizinhas a fontes de poluição por mercúrio; as populações de regiões
com contaminação por mercúrio (em especial as ribeirinhas e indígenas) que têm
o pescado como fonte principal de proteínas; as gestantes, lactantes e crianças.
A exposição ocupacional está ligada ao ambiente de trabalho, como mineração
e indústrias geralmente associadas aos garimpos, fábricas de cloro-soda e de
lâmpadas fluorescentes. Trata-se de uma contaminação pelas vias respiratórias,
que atinge o pulmão e o trato respiratório, podendo ser identificada e quantificada
pela dosimetria do mercúrio na urina. A exposição ambiental, por sua vez,
é provocada pela dieta alimentar, comumente pela ingestão de peixes, e afeta
diretamente a corrente sanguínea, provocando problemas no Sistema Nervoso
Central. O processo produtivo do ouro causa a exposição direta dos trabalhadores
ao mercúrio metálico nos ambientes de trabalho e a exposição indireta da
população em geral que esteja próxima às áreas contaminadas. O processo de
metilação nos sedimentos dos rios contamina os peixes e demais organismos da
biota, gerando um perigo potencial de exposição ao metilmercúrio para toda a
população. Estima-se que, no mundo, 80 a 100 milhões de pessoas dependem da
atividade de mineração para sobreviver. Os garimpeiros artesanais podem ser
considerados como o grupo populacional mais diretamente exposto ao mercúrio,
e, como usualmente esse processo é realizado no interior de suas residências,
próximos a familiares e outras pessoas, também podem ser considerados

109
UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE

populações expostas, tendo como principal via de exposição a inalação do


vapor de mercúrio metálico. No que se refere à exposição ocupacional, merecem
destaque, ainda, os trabalhadores das indústrias de cloro-soda e eletroeletrônica.
Nesta última, a liberação do mercúrio utilizado em conjunto com o produto final
reforça a possibilidade de exposição de populações vizinhas às áreas industriais.
Dentre as populações que sofrem o maior impacto relacionado à contaminação
ambiental por mercúrio estão aquelas que se alimentam de peixes contaminados
por mercúrio, especialmente as comunidades ribeirinhas, incluindo aí as indígenas.
Merecem destaque as populações ribeirinhas da Bacia Amazônica, dependentes
do consumo de peixe, que pode ser de aproximadamente 200 gramas por dia.

O limite máximo de mercúrio total estabelecido pela WHO em peixes


(0,5 µg/g) deve ser usado considerando uma ingestão máxima de 400 gramas
semanais de peixe e/ou produtos de pescado. Vale destacar que para os grupos
considerados de maior vulnerabilidade (gestantes, lactantes e recém-nascidos),
os fatores citados não oferecem segurança. Gestantes, lactantes e recém-nascidos
apresentam determinadas particularidades. Por atravessarem a barreira
placentária, os compostos orgânicos de mercúrio da mãe são transportados ao
feto. Oxidam-se no sangue do embrião e, sem possibilidade de eliminação, podem
causar sérios danos, principalmente em nível neurológico. Durante a lactação, o
mercúrio transportado pelo leite materno sofre intensa absorção pelo organismo
dos bebês. Seu rim imaturo promove uma baixa excreção do contaminante, que
atinge altas taxas de concentração. O desenvolvimento incompleto da barreira
hematoencefálica faz com que grande proporção do contaminante atinja o
cérebro, perturbando o desenvolvimento do Sistema Nervoso Central. O objetivo
deste artigo é apresentar dados consolidados sobre o cadastramento de áreas
com populações expostas ao mercúrio no Sistema de Informação de Vigilância
em Saúde de Populações Expostas a Solo Contaminado (SISSOLO) e a notificação
destes casos no Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN).

METODOLOGIA

O SISSOLO é um sistema de informação que tem como objetivo servir


como instrumento para subsidiar as ações da vigilância em saúde, por meio
do cadastro de áreas com populações expostas ou potencialmente expostas a
contaminantes químicos. As informações inseridas no SISSOLO são levantadas
por meio de uma ficha composta por 40 campos divididos em cinco blocos que
compreendem a localização, a caracterização da área, a descrição da população
potencialmente exposta, informações sobre a água e informações gerais. Essas
informações são coletadas e inseridas no sistema por profissionais das Secretarias
Estaduais e Municipais de Saúde, considerando o critério de priorização de
cadastramento adotado por cada estado. O SINAN é um sistema de informação
alimentado, principalmente, pela notificação e investigação de casos de doenças
e agravos que constam da lista nacional de doenças de notificação compulsória
(Portaria GM/MS nº 2325, de 8 de dezembro de 2003). Sua utilização contribui para
a identificação da realidade epidemiológica de determinadas áreas geográficas.

110
TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

O SINAN possui uma ficha específica para o cadastramento de intoxicações


exógenas, que permite que sejam notificados os casos relacionados a metais,
dentre os quais o mercúrio. Foram analisados dados contidos nestes sistemas de
informação no âmbito da saúde: SISSOLO e SINAN, no intervalo de 2004 a 2011
e 2006 a 2011, respectivamente.
FONTE: BUENO, P. C. et al. Exposição humana a mercúrio: subsídios para o fortalecimento das
ações de vigilância em saúde. Cad. Saúde Colet., Rio de Janeiro, v. 19, n. 4, p. 443-447, 2011.
Disponível em: http://www.cadernos.iesc.ufrj.br/cadernos/images/csc/2011_4/artigos/csc_
v19n4_443-447.pdf. Acesso em: 12 mar. 2020.

111
RESUMO DO TÓPICO 3
Neste tópico, você aprendeu que:

• A toxicocinética fundamenta-se em determinados conceitos básicos como:


- Passagem de substâncias através de membranas
- Absorção
- Distribuição
- Metabolização
- Excreção.

• A toxicodinâmica fundamenta-se em determinados conceitos básicos como:


- Intoxicação aguda e crônica
- Cálculo do IT e MS de um agente toxicante
- Interação com receptores.

• Agentes toxicantes exercem seus efeitos por determinados mecanismos gerais


de intoxicação através de:
- Interferência nas funções e membranas excitáveis
- Inibição da fosforilação oxidativa
- Complexação com biomoléculas.

CHAMADA

Ficou alguma dúvida? Construímos uma trilha de aprendizagem


pensando em facilitar sua compreensão. Acesse o QR Code, que levará você
ao AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo.

112
AUTOATIVIDADE

1 Qual é o principal sistema enzimático hepático diretamente relacionado


com a metabolização (biotransformação) de agentes toxicantes?

(a) ( ) CYS 290.


(b) ( ) Fosfolipase.
(c) ( ) CYP450.
(d) ( ) NADH.
(e) ( ) CYP3A4.

2 A absorção de agentes tóxicos (toxicantes) pode acontecer por diferentes


vias e consiste na passagem deste agente para a circulação sanguínea,
fazendo com que ele se distribua pelo organismo e atinja o tecido-alvo. A
forma de absorção utilizada pelos usuários de drogas injetáveis é:

(a) ( ) Absorção oral.


(b) ( ) Absorção dérmica.
(c) ( ) Absorção parenteral.
(d) ( ) Absorção peritoneal.
(e) ( ) Nenhuma das respostas anteriores.

3 O sangue possui diversas proteínas plasmáticas que exercem inúmeras


funções, desde eventos associados à coagulação, atividade enzimática,
manutenção da osmolaridade celular, entre outras. Entretanto, uma proteína
plasmática, em função de sua elevada concentração plasmática, tem grande
importância ao ligar-se a fármacos e agentes toxicantes. Esta proteína é a(o):

(a) ( ) Alfa-1- Glicoproteína ácida.


(b) ( ) Glicogênio.
(c) ( ) Insulina.
(d) ( ) Conexina.
(e) ( ) Albumina.

4 O índice terapêutico capaz de avaliar a toxicidade de um fármaco é bastante


importante e deve ser considerado durante o desenvolvimento deste
fármaco. Este índice relaciona a DL50 e a DE50 de um fármaco. Considerando
a mesma DL50 para um fármaco hipotético em estudo, podemos considerar
que:

(a) ( ) Se este fármaco apresentar DE50 elevada ele será mais seguro.
(b) ( ) Se este fármaco apresentar DE50 elevada ele será menos seguro.
(c) ( ) Se este fármaco apresentar DE50 igual a DL50 ele será seguro.
(d) ( ) Um índice terapêutico baixo confere segurança ao fármaco.
(e) ( ) Nenhuma das respostas anteriores.

113
5 Meia-vida é um conceito bastante importante relacionado à toxicodinâmica
de agentes tóxicos e fármacos. Este índice permite estabelecer a duração
do efeito de um toxicante e também direciona a posologia de um fármaco.
Meia-vida corresponde ao(à):

(a) ( ) Tempo necessário para que a concentração plasmática de um toxicante


se reduza a 25% após a sua completa absorção e distribuição.
(b) ( ) Tempo necessário para que a concentração plasmática de um toxicante
se reduza a 10% após a sua completa absorção e distribuição.
(c) ( ) Capacidade do organismo em promover a eliminação de uma substância
do plasma.
(d) ( ) Tempo necessário para que a concentração plasmática de um toxicante
se reduza a 50% após a sua completa absorção e distribuição.
(e) ( ) Alteração na estrutura do toxicante evidenciada por ação enzimática.

114
UNIDADE 3

TOXICOLOGIA SOCIAL, DE
MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM
A partir do estudo desta unidade, você será capaz de:

• compreender o objeto de estudo da toxicologia social;

• entender o que são drogas em lícitas e ilícitas;

• classificar os diferentes tipos de drogas ilícitas;

• elencar critérios para a dependência de drogas;

• discorrer sobre os diferentes mecanismos de ação das drogas ilícitas;

• compreender o objeto de estudo da toxicologia de medicamentos;

• entender o mecanismo de ação de barbitúricos e benzodiazepínicos


(BDZs);

• relacionar a toxicocinética e toxicodinâmica dos barbitúricos e BDZs;

• compreender o objeto de estudo da toxicologia ocupacional;

• entender como são estabelecidos os limites de exposição ocupacional;

• compreender o que são doenças ocupacionais, como são avaliadas e esta-


belecidas.

PLANO DE ESTUDOS
Esta unidade está dividida em três tópicos, sendo que em cada um deles,
você encontrará atividades que o auxiliarão na compreensão dos conteúdos
apresentados.

TÓPICO 1 – TOXICOLOGIA SOCIAL

TÓPICO 2 – TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS

TÓPICO 3 – TOXICOLOGIA OCUPACIONAL

115
CHAMADA

Preparado para ampliar seus conhecimentos? Respire e vamos


em frente! Procure um ambiente que facilite a concentração, assim absorverá
melhor as informações.

116
UNIDADE 3
TÓPICO 1

TOXICOLOGIA SOCIAL

1 INTRODUÇÃO
Prezado acadêmico! Qual é a fronteira que existe entre drogas lícitas e
ilícitas? Qual é a linha que separa o “uso recreativo” de determinada droga lícita
ou ilícita para uma vida de completa escravidão ao vício? O que leva algumas
pessoas a procurar as drogas? O que a neurociência e a psicologia são capazes de
nos explicar sobre a adicção (vício)?

Apesar da evolução científica sobre os mecanismos relacionados à adicção


e da evolução da psicologia no que se refere aos fatores determinantes para que
o indivíduo busque a droga, muitas perguntas ainda ficarão sem resposta ao
término do nosso livro didático. Atualmente, muito se discute sobre a legalização
do uso de determinadas drogas, e nosso objetivo aqui não é discorrer sobre o
mérito dessa questão bastante controversa. Entretanto, o malefício que as drogas
podem ocasionar no organismo dos indivíduos e suas consequências psicológicas,
psiquiátricas, físicas, emocionais, financeiras, entre outras, são amplamente
divulgadas e constatadas pela ciência.

Dentro deste contexto, a toxicologia social visa abordar o uso de drogas


pelo indivíduo inserido a esta mesma sociedade que acarretará no custo social
desencadeado por este indivíduo, capaz de prejudicar a si mesmo e a própria
sociedade na qual ele se encontra, de maneira ampla.

A toxicologia social visa justamente aprofundar o estudo relacionado


ao consumo de diferentes drogas de uso recreativo ou medicamentoso, visando
elucidar o mecanismo de ação dessas drogas, sua toxicocinética e até mesmo o
impacto social que elas são capazes de ocasionar.

Caro acadêmico, a droga circunda a nossa vida, quer seja numa esquina
qualquer, num ambiente social ou até mesmo em nosso estudo/trabalho! Você
já deve ter visto na internet, jornais ou noticiários, notícias sobre a apreensão ou
descoberta e desenvolvimento de novas drogas, com potencial tóxico cada vez
maior. Nosso objetivo aqui não é descrever, relatar e avaliar cada droga, seu uso
e potencial tóxico, pois mesmo que conseguíssemos abordar desta forma, novas

117
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

drogas surgirão durante esta tarefa!

Neste tópico, visamos dar a você, acadêmico, um conhecimento


generalizado sobre as drogas mais utilizadas do ponto de vista social e assim
possibilitar que você tenha conhecimento sobre suas origens e malefícios, não
adentrando no embate vigente sobre descriminalização de certas drogas ou
internação compulsória.

No link a seguir, você possui seis histórias que relatam o desespero, a


esperança e o recomeço de dependentes de drogas que ainda travam uma longa
batalha contra o crack. Estas histórias servem de inspiração para todos nós!
Acesse: https://g1.globo.com/ciencia-e-saude/noticia/desespero-
esperanca-e-recomeco-6-historias-de-luta-contra-o-crack.ghtml.

Bom estudo!

2 TOXICOLOGIA SOCIAL
O entendimento da toxicologia social deve ser associado à área de estudo
da toxicologia que avalia os efeitos relacionados ao uso não medicamentoso e nem
terapêutico de fármacos ou drogas capazes de ocasionar prejuízos não somente
ao indivíduo, como também à sociedade. Fármacos podem ser considerados
“drogas”? (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

De acordo com Oga, Camargo e Batistuzzo (2008), fármacos são


substâncias possuidoras de uma estrutura química definida, capazes de, quando
em contato ou introduzida em um sistema biológico, ocasionar modificação de
uma ou mais funções. Já, de acordo com o mesmo autor, droga caracteriza-se em
matéria-prima animal, vegetal ou mineral possuidoras de um ou mais fármacos.

Dentro desse contexto, fármacos podem ser considerados drogas, mas


abordaremos essa visão de maneira mais detalhada no próximo tópico!

A definição atualmente aceita no que se refere à droga foi proposta pela


Organização Mundial de Saúde (OMS) em 1993, analisada dentro de um contexto
biológico no qual “droga é toda substância natural ou sintética que introduzida
no organismo vivo, pode modificar uma ou mais de suas funções” (LIMA, 2013,
p. 25).

Do ponto de vista legal, a lei brasileira determina como droga “as


substâncias ou produtos capazes de causar dependência, assim especificados em
lei ou relacionados em listas atualizadas periodicamente pelo Poder Executivo da
União” (Lei nº 11.343, de 23 de agosto de 2006).

118
TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL

DICAS

Você quer ver esta lei, bem como seus artigos, que instituiu o Sistema Nacional
de Políticas Públicas sobre Drogas – Sisnad? É só olhar o link a seguir!
http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_ato2004-2006/2006/lei/l11343.htm.

Caro acadêmico, o fenômeno das drogas em nossa sociedade atinge


proporções épicas, possuindo dimensões e consequências que podem ser
analisadas tanto do ponto de vista individual ou de maneira coletiva no âmbito
da sociedade como um todo, envolvendo milhões de dólares gastos em processos
de tratamento e reabilitação de usuários e dependentes, bem como no combate ao
tráfico. Além disso, apenas uma pequena parcela das pessoas afetadas pelo uso
de drogas recebe tratamento adequado (BRASIL, 2006).

Em virtude do entendimento por parte de nossa sociedade como droga
sendo uma substância capaz de ocasionar dependência e que é comercializada
de maneira ilegal e se relacionam a atividades ilícitas e perigosas, além de se
relacionarem a determinados tabus e/ou mitos, no decorrer do nosso texto,
quando nos referirmos a drogas, estaremos nos relacionando a essas substâncias.

Assim, antes de discorrer sobre determinadas drogas, vamos classificá-las


de duas formas: primeiramente em droga lícitas e ilícitas.

De uma maneira bastante resumida, podemos classificar as drogas lícitas
como aquelas que estão sob a proteção da lei, ou seja, podem ser livremente
produzidas, comercializadas e distribuídas pela sociedade e devem obedecer a
critérios médicos e/ou legislação para a sua prescrição e consumo. Podemos citar
como exemplos destas drogas, determinados fármacos que devem ser obtidos sob
prescrição médica (antidepressivos, ansiolíticos), bem como o tabaco (cigarro) e o
álcool que só podem ser consumidos por maiores de 18 anos.

As drogas ilícitas, por sua vez, são aquelas cujos processos de produção,
comercialização e distribuição são proibidos pela legislação, além de não serem
de aceitação social e constituem tráfico.

Vale ressaltar que, independentemente de sua classificação em drogas


lícitas ou ilícitas, ambas oferecem riscos à saúde do indivíduo e são capazes de
promover fenômenos de tolerância e dependência em maior ou menor grau, não
relacionado a essa classificação. Você entenderá mais claramente esses fenômenos
de tolerância e dependência ainda neste tópico.

As drogas podem ser classificadas de diversas maneiras, por exemplo,


com relação aos seus compostos constituintes, grupamentos químicos, mecanismo

119
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

de ação, entre outros. No nosso livro didático, as drogas que se relacionam ao


contexto de toxicologia social e agem diretamente no sistema nervoso central
(SNC) serão classificadas como drogas psicoativas. Esta classificação visa facilitar
e orientar o nosso estudo no decorrer deste tópico. Vamos então ver como estas
drogas psicoativas são classificadas?

• Drogas depressoras: são drogas que agem de maneira a promover depressão


do SNC e são capazes de diminuir a atividade encefálica, fazendo com que
o indivíduo apresente redução da concentração, tensão emocional e também
podem interferir na capacidade intelectual. Como exemplo deste grupo de
drogas, podemos citar o álcool, os inalantes (cola) e os narcóticos (morfina).

• Drogas estimulantes: são drogas que agem de maneira a aumentar a


atividade encefálica, fazendo como que o indivíduo possua comportamentos
característicos, como agitação, euforia, movimentos estereotipados, além da
falta de sono. Como exemplo deste grupo de drogas, podemos citar a cocaína,
as anfetaminas e a cafeína.

• Drogas alucinógenas: drogas que são capazes de alterar a percepção do


indivíduo, promovendo alterações visuais, aditivas e e/ou sensoriais. Como
exemplo deste grupo de drogas, podemos citar o LSD, a maconha e o ecstasy.

DICAS

Esta classificação de drogas é amplamente utilizada e refere-se, como citado,


à ação psicofarmacológica dessas substâncias. Nos links a seguir, você pode observar que
vários serviços de saúde, como o IMESC (Instituto de Medicina Social e de Criminologia),
do estado de São Paulo, o departamento de Psicobiologia da UNIFESP (Universidade Federal
de São Paulo) e a Secretaria de Educação do governo do Paraná classificam as drogas desta
forma.
http://imesc.sp.gov.br/index.php/classificacao-das-drogas/
https://www2.unifesp.br/dpsicobio/drogas/classifi.htm
http://www.quimica.seed.pr.gov.br/modules/conteudo/conteudo.php?conteudo=255.

Como você deve ter reparado na classificação descrita anteriormente, a


cafeína é classificada como droga estimulante. Então, aquele cafezinho diário
pode ser considerado uma droga? Conforme já citado por Paracelso na unidade
anterior, a diferença entre fármaco e veneno está na dose.

120
TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL

DICAS

Quer saber um pouco mais sobre a cafeína como “droga”? Pode dar uma
“olhada” no artigo disponível no link a seguir: https://revistacafeicultura.com.br/?mat=25059.

Outra classificação que a sociedade chama de “drogas de abuso” consiste


justamente na capacidade de determinadas drogas induzir dependência e
provocar síndromes de abstinência. Essas propriedades não são verificadas, por
exemplo, em determinados fármacos e, logo, não são consideradas drogas de
abuso.

Vamos entender um pouco mais sobre o que é dependência e síndrome de


abstinência? Então sigamos para o próximo item!

3 DEPENDÊNCIA, ABSTINÊNCIA, TOLERÂNCIA E FATORES DE


RISCO PARA O USO DE DROGAS
Primeiramente, caro acadêmico, necessitamos entender o conceito de
dependência. Mesmo que você possa entender de maneira clara a dependência de
determinado indivíduo a uma substância química (droga), a tarefa de conceituar
esse fenômeno não é tão fácil quanto parece.

Inicialmente, o conceito de dependência surgiu com as sociedades


industrializadas, no início do século XIX; este conceito relacionava-se,
principalmente, ao álcool e, posteriormente, estendeu-se aos opioides e demais
substâncias capazes de exercer atividade no SNC (WHO, 2004).

Entretanto, a ideia de dependência, apesar de ser “entendida”


praticamente em todo o mundo, apresenta certo grau de variabilidade no que se
refere à aplicação de conceitos e até mesmo critérios culturais quando tentamos
conceituar a dependência (OMS, 2004).

Para tentar minimizar essas dúvidas quando nos referimos à dependência,


o CID-10 (Classificação Internacional de Doenças – 10ª Revisão Classificação dos
Transtornos Mentais e do Comportamento) vem auxiliar-nos neste entendimento.
Você já ouviu falar no CID-10? Não? Então o UNI a seguir vai nos explicar o que
é esta classificação.

121
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

NTE
INTERESSA

O CID-10 Classificação Internacional de Doenças e Problemas Relacionados


à Saúde (também conhecida como Classificação Internacional de Doenças – CID 10) é
publicada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) e visa padronizar a codificação de
doenças e outros problemas relacionados à saúde. A CID 10 fornece códigos relativos à
classificação de doenças e de uma grande variedade de sinais, sintomas, aspectos anormais,
queixas, circunstâncias sociais e causas externas para ferimentos ou doenças. A cada estado
de saúde é atribuída uma categoria única à qual corresponde um código CID 10.
FONTE: <https://www.medicinanet.com.br/cid10.htm>. Acesso em: 3 abr. 2020.

De acordo com o CID-10, a dependência a substâncias pode ser classificada


de acordo com seis critérios que transcrevemos no quadro a seguir:

QUADRO 1 – CRITÉRIOS PARA DEPENDÊNCIA DE SUBSTÂNCIA NO CID-10

FONTE: OMS (2004, s.p.)

Como você deve ter observado no primeiro parágrafo do quadro, o


indivíduo deve ter apresentado pelo menos três desses critérios em um período
de doze meses. Dentre estes seis critérios, vamos discorrer sobre dois deles
com mais ênfase, uma vez que implicam conceitos que são importantes para o
entendimento do assunto. Então, vamos observar com mais atenção o terceiro e o
quarto critérios do quadro.

122
TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL

O terceiro critério do quadro fala em abstinência fisiológica quando o uso


da substância é interrompido ou reduzido.

O que é abstinência fisiológica? A abstinência fisiológica é caracterizada


pela presença de sinais e sintomas físicos que se manifestam quando o indivíduo
para de usar a droga ou diminui de maneira abrupta o seu uso. Estes sinais e
sintomas podem ser desde tênues tremores nas mãos, náuseas e vômitos até
sintomas mais graves como o “delirium tremens” caracterizado por agitação
psicomotora, insônia e agitação (CEBRID, s.d.).

O quarto critério comenta sobre a evidência de tolerância. Vamos, então,


entender o que é tolerância. Tolerância constitui-se na utilização de quantidades
cada vez maiores de droga para se atingir o mesmo efeito, ou a utilização da
mesma quantidade de droga produzindo efeitos menores (OMS, 2004).

Os demais critérios do CID-10 para a caracterização da dependência são


principalmente analisados sob o ponto de vista psicológico e não biológico, mas
por que estes critérios são tão importantes para discutirmos toxicologia social?

Estes critérios são importantes porque diferenciam o usuário do


dependente. Vale ressaltar que nem todos os usuários de drogas tornam-se
dependentes. Não existe uma fronteira nítida entre um indivíduo que optou
inicialmente por usar a droga (usuário) e aquele que se tornou dependente. Sabe-
se, atualmente, que existe um componente genético significativo em torno de 40-
60% de indivíduos usuários que se tornam dependentes, o que é extremamente
significativo (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

Entretanto, o que se sabe de maneira bastante estabelecida é a participação


de fatores de risco na dependência, que podem ser observados na figura a seguir:

123
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

FIGURA 1 – FATORES DE RISCO ENVOLVIDOS NA DEPENDÊNCIA

FONTE: Adaptado de Oga, Camargo e Batistuzzo (2008, p. 336)

Conforme podemos observar na figura anterior uma série de fatores


pertinentes ao conjunto droga, ambiente e usuário/dependente, são capazes de
possibilitar e determinar o padrão de uso da droga, caracterizando a dependência
(TARGINO; HAYASIDA, 2018).

Assim, uma vez que entendemos determinados conceitos importantes


para a compreensão da toxicologia social, tanto do ponto de vista biológico
quanto psíquico, vamos entender como algumas drogas são capazes de agir no
usuário/dependente? Vamos lá!

4 SISTEMA DE RECOMPENSA CEREBRAL (NÚCLEO


ACCUMBENS – ÁREA TEGMANTAL VENTRAL)

Apesar de saber que cada droga, ou grupo de drogas, possui um


mecanismo de ação característico, de maneira geral, todas são capazes de agir
sobre determinadas áreas cerebrais que chamamos de áreas de “recompensa
cerebral” (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008.

Essas áreas estão envolvidas com o que chamamos de reforço positivo, ou


seja, quando estimulamos estas áreas com determinadas “drogas”, somos capazes
de estimulá-las, ocasionando-nos prazer. Um importante neurotransmissor
liberado nestas situações é a dopamina. Este neurotransmissor liberado nestas
áreas encefálicas faz com que tenhamos vontade de repetir determinados

124
TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL

comportamentos e leva o indivíduo a procurar novamente esta sensação, através


do uso repetido das drogas (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Determinadas
substâncias (drogas) possuem maior ou menor potencial de reforço, ou seja,
capacidade de levar o indivíduo a usá-la novamente. Esse mecanismo de
recompensa está esquematizado nas figuras a seguir.

FIGURA 2 – NEURÔNIO DOPAMINÉRGICO DA VIA MESOLÍMBICA

GABA: Ácido gama-amino-butírico (neurotransmissor); ACh: Acetilcolina


(neurotransmissor); 5HT: Serotonina (neurotransmissor); Glu: Glutamato
(neurotransmissor) DA: Dopamina (neurotransmissor); PCP: Fenciclidina
(droga).
FONTE: <https://sgmd.nute.ufsc.br/content/portal-aberta-sgmd/e01_m03/pagina-02.html>.
Acesso em: 5 mar. 2020.

125
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

FIGURA 3 – REPRESENTAÇÃO DE UM CORTE SAGITAL MÉDIO DO ENCÉFALO


HUMANO COM A MARCAÇÃO DAS PRINCIPAIS ÁREAS DO SISTEMA DE
RECOMPENSA CEREBRAL

FONTE: <https://sgmd.nute.ufsc.br/content/portal-aberta-sgmd/e01_m03/pagina-02.html>.
Acesso em: 5 mar. 2020.

Agora que estabelecemos alguns conceitos relacionados à toxicologia


social, vamos entender o mecanismo de ação de determinadas drogas? Então
vamos começar pelos opioides!

5 OPIOIDES
Este grupo de drogas tem sua nomenclatura derivada de uma planta que
origina uma belíssima flor. O nome científico desta planta é Papaver somniferum
L ou papoula. Dessa planta é possível extrair quantidades consideráveis de uma
substância denominada ópio, uma substância com propriedades hipnóticas
(sonífero), conhecida a milhares de anos (DUARTE, 2005).

FIGURA 4 – PAPAVER SOMNIFERUM L. (PAPOULA)

FONTE: <https://www.agroscope.admin.ch/agroscope/en/home/topics/plant-production/field-
crops/crops/alternative-kulturpflanzen/mohn.html>. Acesso em: 26 jan. 2020.

126
TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL

O registro mais antigo do cultivo desta planta data de 5.000 anos pelos
sumérios. Era conhecida como “planta da alegria” (DUARTE, 2005). Entretanto,
o registro desta planta com seu uso hipnótico sedativo parece ser ainda mais
antigo, pois o papiro de Ebers (1552 a.C.) já relata a descrição de uma mistura de
substâncias nas quais o ópio era um dos componentes, utilizada para promover
a sedação de crianças. Acredita-se que de acordo com a religião do Egito antigo,
era assim que a deusa Isis era capaz de sedar Hórus, seu filho (DUARTE, 2005).

Hipócrates, o pai da medicina, também preconizava o uso do ópio,


mas não com propriedades mágicas, como alguns povos afirmavam, mas sim
com finalidades purgativas, narcóticas e com a finalidade de cura da leucorreia
(corrimento vaginal) (BOOTH, 1998).

Na civilização romana, o ópio possuiu grande importância e estava


associada com o sono e a morte. Acredita-se que a partir dos romanos, as
propriedades analgésicas do ópio passaram a ser estabelecidas (DUARTE, 2005).

Muito tempo depois, já no início do século XIX, o farmacêutico alemão


Sertüner isolou a morfina, um alcaloide que recebeu este nome do próprio
Sertüner em homenagem a Morfeu, o “deus do sono” na mitologia grega
(KRISHNAMURTI; RAO, 2016). Essa substância é capaz de promover efeitos
euforizantes e analgésicos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Outra
substância semissintética obtida do ópio foi a heroína em 1874, sintetizada em 1874
pelo alemão Dresser (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Posteriormente
foram sintetizadas demais drogas pertencentes à classe dos opioides.

No século XX, o número de mortes ocasionadas por drogas opioides


isoladas, obtidas sinteticamente ou em associação, cresceu vertiginosamente, o
que pode ser evidenciado pelo relatório mundial de drogas, publicado em 2019
pela ONU.

DICAS

Você pode ter acesso a informações resumidas do relatório mundial de


drogas da ONU, publicado em 2019, acessando o link: https://www.unodc.org/lpo-brazil/pt/
frontpage/2019/06/relatrio-mundial-sobre-drogas-2019_-35-milhes-de-pessoas-em-todo-
o-mundo-sofrem-de-transtornos-por-uso-de-drogas--enquanto-apenas-1-em-cada-7-
pessoas-recebe-tratamento.html. Você também pode obter o relatório integral (em inglês),
acessando: https://wdr.unodc.org/wdr2019/.

127
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

5.1 MECANISMO DE AÇÃO DOS OPIOIDES

Nos anos 1970, descobriu-se que o encéfalo possui opioides endógenos


(peptídeos), denominados encefalinas e endorfinas, descobriu-se ainda que
estes opioides eram capazes de interagir com receptores específicos expressos
em neurônios. Dessa forma, esclareceu-se que os opoides endógenos exerciam
seu mecanismo de ação ao interagir com estes receptores. Assim, creditou-se a
interação dos opioides exógenos, obtidos a partir da papoula, como a morfina e
a heroína da mesma forma, ou seja, agem sobre receptores neuronais específicos
(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

Quais seriam estes receptores e em quais regiões encefálicas eles se


localizam? O que acontece quando ocorre a sua ativação por opioides? Calma,
caro acadêmico! Vamos responder a todas estas perguntas no decorrer do tópico!

5.2 RECEPTORES OPIOIDES


Os receptores opioides possuem ampla distribuição no SNC, por exemplo,
na medula espinal, na substância cinzenta periaquedutal (PAG) e na amígdala.
Essas estruturas são responsáveis pela ação analgésica dos opioides (OGA;
CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A figura a seguir representa os principais
receptores ligantes de opioides exógenos.

FIGURA 5 – RECEPTORES OPIOIDES, DROGAS RESPONSÁVEIS POR SUA


ESTIMULAÇÃO E SEUS RESPECTIVOS EFEITOS

FONTE: Adaptado de Oga, Camargo e Batistuzzo (2008)

Os receptores opioides são do tipo acoplados à proteína G, você já deve ter


visto este receptor na primeira unidade de nosso livro didático. Vamos relembrar
como é ativado este tipo de receptor, chamando o UNI!

128
TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL

E
IMPORTANT

Receptores acoplados à proteína G, também chamados metabotrópicos, são


receptores que uma vez ativados pelo ligante, nesse caso os opioides, são capazes de
promover uma série de alterações bioquímicas e moleculares na célula-alvo, levando a
alterações fisiológicas!

Na figura a seguir, você pode observar como é ativado um receptor


genérico do tipo metabotrópico ou acoplado à proteína G.

FIGURA 6 – RECEPTOR ACOPLADO À PROTEÍNA G (METABOTRÓPICO) EM


DESTAQUE

FONTE: Adaptada de <https://aia1317.fandom.com/pt-br/wiki/Como_agem_


os_f%C3%A1rmacos_-_Receptores_tipo_II,_III_e_IV>. Acesso em: 27 jan. 2020.

Uma vez que entendemos como agem os opioides, quer sejam de origem
endógena ou exógena, vamos discutir brevemente sobre os principais opioides
exógenos, utilizados como drogas.

5.3 MORFINA
A morfina é o alcaloide em maior concentração no ópio (4 a 21%). É utilizada
de forma parenteral, principalmente pelas vias endovenosa, intramuscular

129
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

e cutânea, com o objetivo de produzir sedação, pois é uma droga considerada


pré-anestésica (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A morfina tem grande
absorção por mucosas e pele, sendo absorvido rapidamente (cerca de 30 minutos)
por estas vias e com grande porcentagem de absorção (aproximadamente 50%).
Após ser absorvida, esta droga rapidamente deixa a corrente sanguínea e chega
aos tecidos periféricos e órgãos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

Esta droga é biotransformada, em sua maioria, no fígado e eliminada por


via renal, possuindo uma meia-vida relativamente baixa, variando de 1,9 a 3,1
horas. É excretada quase totalmente em 24 horas (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO,
2008), enquanto que sua metabolização origina os metabólitos morfina 3-
glicuronídeo e morfina-6-glicuronídeo (SANTOS, 2008).

O morfina-6-glicuronídeo é um potente agonista dos receptores µ


(mu) e produz efeito de 13 a 200 vezes mais potente que a morfina (OGA;
CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Já o morfina-3-glicuronídeo possui pequena
afinidade pelos receptores opioides, mas acredita-se que possa contribuir com
os efeitos excitatórios ocasionados pela morfina (SANTOS, 2008). A intoxicação
por morfina geralmente é de característica aguda e é resultado de “overdose”
por dependentes, doses clínicas excessivas ou tentativas de suicídio (OGA;
CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

Esta intoxicação provoca depressão dos centros respiratórios localizados


no tronco cerebral, promovendo depressão respiratória, além disso, a intoxicação
por morfina age sobre o SNC ocasionando depressão do centro vasomotor, o que
leva à hipotensão, podendo induzir o indivíduo ao coma e, posteriormente, à
morte, normalmente ocasionada por depressão respiratória (OGA; CAMARGO;
BATISTUZZO, 2008).

5.4 CODEÍNA

A codeína, por sua vez, tem ampla utilização como substância


antitussígena e analgésica (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Apesar de
possuir ação antitussígena satisfatória, sua ação analgésica é considerada fraca
em relação à morfina, possuindo aproximadamente 1/10 da potência desta (OGA;
CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; HENNEMANN-KRAUSE, 2012). A codeína
sofre metabolização “in vivo” transformando-se em morfina, isso justifica sua
ação analgésica, apesar da pouca potência. Essa droga é facilmente absorvida
por via gastrointestinal e possui eliminação essencialmente por via renal
(HENNEMANN-KRAUSE, 2012).

Ataxia (incordenação do movimento), nistagmo (movimento involuntários


dos olhos) e incompreensão no entendimento do discurso são sintomas
perceptíveis na intoxicação aguda (overdose) por codeína (OGA; CAMARGO;
BATISTUZZO, 2008).

130
TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL

Como citado anteriormente, a codeína sofre transformação em morfina,


logo, os sintomas observados na morfina também são observados quando da
intoxicação por codeína, constituindo uma tríade: miose, depressão respiratória e
coma (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

DICAS

Você já ouviu falar de uma droga chamada “sizzurp”, “purple drank” ou “lean”?
Esta droga é uma mistura de refrigerantes, xaropes para a tosse à base de codeína e balas
de goma. Esta combinação foi popularizada pelos rappers norte-americanos e seu uso
tem aumentado no Brasil desde 2015. Esta droga, por possuir codeína, pode ocasionar
morte por depressão respiratória. O sizzurp também possui outro fármaco associado, a
prometazina (antialérgico). A combinação codeína + prometazina não é vendida no Brasil.
Entretanto, xaropes à base de codeína possuem venda restrita em nosso país mediante
apresentação e retenção de receita médica. Veja no link a seguir uma reportagem sobre
o aumento do consumo desta droga que pode ser comprada até mesmo pela internet!
https://www.youtube.com/watch?v=k1M0n4xtTwM.

5.5 HEROÍNA

A heroína, também classificada como opioide, foi sintetizada pelo


laboratório Bayer® e distribuída comercialmente em 1898 com o intuito de,
devido a sua similaridade com a morfina, manter os efeitos antitussígenos sem
que possuísse os efeitos colaterais desta (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO,
2008), entretanto, isto não foi observado e esta droga rapidamente distribuiu-se
por todos os EUA, atingindo, hoje, mais de 2,4 milhões de americanos e custando
aos cofres públicos deste país mais de 5,1 bilhões de dólares (ALAMBYAN et al.,
2018).

Esta droga pode ser administrada por via intravenosa, a principal forma
de uso nos EUA, porém em alguns países como o Sri Lanka, Austrália, Espanha
e China, o uso inalatório (fumada) ou intranasal é preferencial pelos usuários
(ALAMBYAN et al., 2018).

A preferência de uso nestes países refere-se basicamente a algumas razões,


por exemplo, a rápida liberação da droga para o SNC sem sofrer biotransformação
hepática, redução do contágio pelo HIV através do uso de agulhas contaminadas
e também pelo aumento do grau de pureza da droga comercializada pelos
traficantes (ALAMBYAN et al., 2018).

A heroína possui elevada lipossolubilidade, logo é absorvida por todas as
vias (oral, retal, nasal e pulmonar), além de sofrer ótima absorção por mucosas,
sendo capaz de atravessar a barreira hematoencefálica e promover seus efeitos

131
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

no SNC (ALAMBYAN et al., 2018). Estima-se que aproximadamente 11 segundos


seriam necessários para que a droga fumada ou inalada possa atingir o SNC e
desencadear seus efeitos, sendo que este efeito pode durar vários minutos (OGA;
CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

O pico sanguíneo desta droga é de 2 a 5 minutos, possuindo uma meia-vida


curta, que dura em torno de três minutos. A heroína é metabolizada à morfina,
fazendo com que a morfina obtida tenha uma meia-vida de cerca de 18 minutos
(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A eliminação dá-se principalmente
por via renal na forma de morfina e morfina conjugada (OGA; CAMARGO;
BATISTUZZO, 2008).

Na intoxicação aguda (overdose), a morfina ocasiona depressão


respiratória e edema pulmonar. O exato mecanismo pelo qual a heroína ocasiona
a morte ainda não é elucidado, uma vez que a morte na overdose por heroína
pode acontecer em poucos minutos, o que não é típico da ação dos opioides
(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

Outra forma de consumo da heroína é o “speedball”, uma associação de


cocaína e heroína, sendo seu uso comum em usuários de heroína, uma vez que essas
drogas possuem efeitos estimulantes e sedativos, o que leva à complementação
e diminuição dos efeitos secundários de ambas as drogas (NUTT et al., 2007).
Obviamente, a associação dessas drogas aumenta a chance de overdose e de
sequelas decorrentes do uso.

DICAS

Você já ouviu falar do ator Philip Seymour Hoffman? Ele morreu justamente
por overdose de speedball. Este ator ficou famoso por receber o Oscar de melhor ator
por sua atuação no filme Capote. Logo, a seguir, você tem dois links: o primeiro é de uma
reportagem sobre a morte do ator e o laudo que determina a causa mortis. O segundo é
do trailer do filme Capote. Vale a pena dar uma olhada!
https://www1.folha.uol.com.br/ilustrada/2014/02/1419483-philip-seymour-hoffman-
morreu-devido-a-mistura-de-heroina-e-cocaina.shtml.
https://www.youtube.com/watch?v=h49uSulFhws.

5.6 COCAÍNA/CRACK
Entre as drogas psicoestimulantes ilícitas, merece destaque em nossa
sociedade o crescente aumento da produção e consequente uso da cocaína e
seus derivados (crack). Estudos recentes demonstram que o consumo de cocaína
supera a marca de 17 milhões de pessoas ao redor do mundo, tornando-a uma
das drogas ilícitas mais consumidas no mundo (ALMEIDA; FERNANDES, 2019).

132
TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL

A cocaína apresenta diferentes formas de consumo, podendo ser utilizada


como chá, inalada na forma de pó, diluída e aplicada por via intravenosa e
também fumada, sendo desta forma conhecida como crack (na forma de pedra)
ou merla (forma de pasta base) (MUAKAD, 2011-2012).

A cocaína é um alcaloide proveniente das folhas da planta conhecida


como Erytroxylum coca. Essas folhas, após maceração, sofrem conversão à pasta
de coca que, posteriormente, é convertida em cloridrato de cocaína (sal), que é
a forma normalmente utilizada pelo usuário/dependente (OGA; CAMARGO;
BATISTUZZO, 2008).

A droga possui ação anestésica local e é capaz de agir sobre o sistema


nervoso simpático (ação simpaticomimética) (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO,
2008), sendo que seu uso é datado de tempos remotos junto à civilização andina,
conforme citado por Muakad (2011, p. 467): “Desde os tempos mais remotos,
na região andina, envolto em lendas, floresce o arbusto Khoka, a planta divina,
utilizada nas cerimônias religiosas e nos sacrifícios ao deus sol”.

Durante muito tempo, a cocaína foi utilizada como anestésico para dor de
dente, tendo sua venda livre em farmácias e drogarias. Você pode confirmar isso
vendo a propaganda de um drops de cocaína para a dor de dente, vendido no final
do século XIX!

FIGURA 7 – COCAÍNA UTILIZADA COMO DROPS PARA A DOR DE DENTE

FONTE: <https://brasil.elpais.com/brasil/2018/09/21/cultura/1537550168_306224.html>. Acesso


em: 27 jan. 2020.

Entre as personalidades famosas que defendiam o seu uso livre, antes de


ser proibida, destaca-se o pai da psicanálise Sigmund Freud, o qual escreveu um
133
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

artigo em 1884, que preconizava o seu uso para os mais diversos males, desde
depressão a cólicas, embora tivesse sido considerada “perigosa” pelo próprio
Freud, após relacionar a morte de um amigo a seu uso (MUAKAD, 2011-2012).

A utilização da cocaína estendeu-se para além da utilização como


medicamentos, sendo utilizada no refrigerante mais famoso do mundo. A Coca-
Cola® não recebeu este nome à toa e, no início, sua fórmula utilizava cocaína
na forma de folhas e o seu sucesso veio justamente do efeito estimulante que
proporcionava (MUAKAD, 2011-2012).

Na figura a seguir, você pode ver a “French Wine Coca”, bebida que
deu origem à Coca-Cola, inventada pelo farmacêutico norte-americano John S.
Permberton, em 1886.

FIGURA 8 – FRENCH WINE COCA

FONTE: <https://www.thedrinksbusiness.com/2019/08/the-coca-wine-fad-a-brief-history/>.
Acesso em: 27 jan. 2020.

O uso indiscriminado de cocaína em diversas preparações levou ao


aumento dos relatos de intoxicações, levando à confirmação de 13 mortes. Estes
eventos levaram à promulgação do Harrison Act, em 1914, classificando a cocaína
e a morfina como drogas que ofereciam perigo em seu uso, fazendo com que o
seu uso fosse apenas tópico (TERRY, 1915; MUAKAD, 2011-2012).

Outra droga derivada da cocaína que teve seu uso disseminado em nosso
país é o crack. Essa droga é formada por pasta base de cocaína, bicarbonato de

134
TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL

sódio e água que quando aquecida origina cristais chamados de “pedras de crack”.
O termo crack refere-se ao som produzido durante a sua produção (TEIXEIRA;
ENGSTROM, RIBEIRO, 2017).

Esta forma de droga é fumada e provoca rapidamente seus efeitos


estimulantes em torno de 15 segundos, mantendo-se por pouco tempo,
aproximadamente 5 minutos. A junção destes dois fatores em conjunto faz com
que o usuário/dependente busque incessantemente a droga (PEDROSA et al.,
2016). Esta droga, em função da impureza e relativamente baixo custo, associa-se
a indivíduos em situação de vulnerabilidade social, por exemplo, a população em
situação de rua (TEIXEIRA, 2017).

FIGURA 9 – CRIANÇA FUMANDO CRACK

FONTE: <http://adpf.org.br/adpf/admin/painelcontrole/materia/materia_portal.wsp?tmp.edt.
materia_codigo=5331&wi.redirect=6TL5LMDTAOJA03FG6HC3#.Xi86MWhKi00>. Acesso em: 27
jan. 2020.

5.6.1 Toxicocinética cocaína/crack

A velocidade de absorção, bem como concentração plasmática máxima,


relacionam-se diretamente à via de administração da droga. As formas fumadas
e aplicadas por via intravenosa possuem velocidade de absorção, pico de
concentração e plasmática e intensidade de efeito muito semelhantes (OGA;
CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

Entretanto, a velocidade de manifestação dos efeitos parece ser maior com


o uso do crack, uma vez que com esta forma da droga os efeitos aparecem em
cerca de 8 segundos enquanto as demais vias levam entre 3 a 15 minutos para o
surgimento dos efeitos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

135
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

A duração dos efeitos do crack é caracterizada como curta, tanto pelas


vias respiratórias quanto pela via intravenosa, entretanto, os efeitos obtidos por
via respiratória são mais pronunciados e rápidos quando comparados com a via
intravenosa; isto faz com que o padrão de busca por esta via seja potencialmente
um componente de reforço na busca da droga, pois além da rapidez e magnificação
dos efeitos, descarta-se o uso de agulhas (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO,
2008).

A cocaína liga-se às proteínas plasmáticas possuindo distribuição por todo


o organismo. Por possuir características lipofílicas, a droga é capaz de atravessar
a barreira hematoencefálica (BHE), podendo se acumular no SNC (OGA;
CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Sua eliminação dá-se principalmente pela via
renal, após extensa metabolização, logo, apenas pequena concentração da droga
em sua forma inalterada é eliminada, sendo as formas derivadas encontradas em
maior quantidade (CASTRO et al., 2016).

5.6.2 Toxicodinâmica cocaína/crack

O principal mecanismo relacionado à ação da cocaína deve-se ao


bloqueio dos transportadores responsáveis pela recaptação do neurotransmissor
noradrenalina (NA). De maneira semelhante, esta droga parece agir sobre os
neurotransmissores serotonina (5-HT) e dopamina (DA) (CASTRO et al., 2016).

Na figura a seguir, você pode observar o mecanismo de ação proposto para


a cocaína no que se refere ao aumento da disponibilidade do neurotransmissor
dopamina. Entretanto, mecanismos semelhantes estão relacionados aos
neurotransmissores NA, 5-HT, na fenda sináptica.

FIGURA 10 – MECANISMO DE AÇÃO DA COCAÍNA

FONTE: Adaptado de Swift e Lewis (2014)

As propriedades analgésicas da cocaína parecem acontecer pelo bloqueio


dos canais de sódio dependentes de voltagem (CASTRO et al., 2016), o que
ocasiona o bloqueio da transmissão dolorosa.

136
TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL

Receptores dopaminérgicos e sua estimulação parecem relacionar-se


diretamente com o efeito produzido pela cocaína e crack, pois possuem ampla
distribuição no SNC, como córtex, sistema límbico, gânglios da base e hipotálamo
e relacionam-se com os efeitos de reatividade, humor, emoção, comportamento
estereotipado, controle motor, controle autônomo e endócrino (OGA; CAMARGO;
BATISTUZZO, 2008).

Além disso, as alterações na distribuição de DA no SNC relacionam-


se diretamente a alterações psiquiátricas (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO,
2008). Essas alterações psiquiátricas incluem a expressão de emoções patológicas
como estados severos de depressão, ansiedade, transtornos afetivos e paranoia
(CASTRO et al., 2016). Outras alterações psiquiátricas observadas são: inquietude,
excitação, loquacidade e confusão mental. Após esta manifestação eufórica inicial,
podem ocorrer agitação, delírio e até mesmo convulsões (CASTRO et al., 2016).

Outro importante efeito clínico decorrente do uso da cocaína são os efeitos


cardiovasculares, com o aumento da frequência cardíaca, além de vasodilatação, o
que pode ocasionar infarto agudo do miocárdio (IAM) (BOGHDADI; HENNING,
1997).

A cocaína também é capaz de exercer efeitos neurológicos, tais como


acidentes vasculares cerebrais isquêmicos e hemorrágicos. Além destes, a cocaína
pode promover midríase, retenção urinária, broncodilatação, no pâncreas pode
ocasionar diminuição da secreção de insulina e aumento da secreção de glucagon
(CASTRO et al., 2016).

Outra droga também classificada como estimulante do SNC é a anfetamina,


que abordaremos no próximo item.

5.7 ANFETAMINAS

A nomenclatura “anfetaminas” ou “anfetamínicos” refere-se a um grupo


de drogas composto pela anfetamina e seus derivados, que possuem ação tanto
sobre o SNC quanto sistemas periféricos, possuindo ações tóxicas e farmacológicas
de maneira semelhante (PANTALEÃO, 2012). Estas drogas assemelham-se
estruturalmente à β-fenetilamina e atuam como aminas simpatomiméticas (OGA;
CAMARGO; BATISTUZZO, 2008), ou seja, são capazes de estimular o Sistema
Nervoso Simpático (SNS). A figura a seguir demonstra a anfetamina e seus
derivados.

137
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

FIGURA 11 – ESTRUTURAS QUÍMICAS DA ANFETAMINA E SEUS DERIVADOS

3,4-metileno-dioxi-anfetamina (MDA), 3,4-metileno-dioximetanfetamina


(MDMA), 3,4-metileno-dioxi-etil-anfetamina (MDEA), 2,5-dimetoxi-4-bromo-
anfetamina (DOB), 2,5-dimetoxi-4-iodo-anfetamina (DOI), 2,5-dimetoxi-
α,4-dimetil-feniletilamina (DOM), 2,5-dimetoxi-4-etil-anfetamina (DOET),
2,5-dimetoxi-4-propil-anfetamina (DOPR).
FONTE: Adaptado de Bulcão et al. (2011)

O MDMA é popularmente utilizado em raves e clubes noturnos com


o nome de ecstasy. Esta droga foi sintetizada no ano de 1887, entretanto, a
observação de seus efeitos farmacológicos deu-se mais intensamente a partir dos
anos 1920, quando foi intensamente utilizada com a finalidade de tratamento da
obesidade, narcolepsia, hipotensão e em crianças diagnosticadas com síndrome
de hiperatividade (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

No período da Segunda Guerra Mundial (1939-1945), tanto o exército


aliado quanto as tropas alemãs faziam uso de anfetaminas e seus derivados
para auxiliar nos combates (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). No livro
“High Hitler: como o uso de drogas pelo Führer e pelos nazistas ditou o ritmo do Terceiro
Reich”, o autor relata de maneira bastante didática o caminho envolvido no
desenvolvimento de drogas sintéticas na Alemanha e como estas se relacionavam
com a sociedade neste período (SOARES, 2019).

Em outra parte do mesmo livro, o autor discorre sobre a síntese e


produção do Pervitin (metanfetamina), que de acordo com o autor era uma droga
amplamente utilizada pelo exército, marinha e aeronáutica do Führer (SOARES,
2019). A utilização desta droga visava, obviamente, combater a fadiga do exército
alemão, além de manter as tropas em permanente alerta (OGA; CAMARGO;
BATISTUZZO, 2008).
138
TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL

Já os japoneses fizeram uso de anfetaminas não somente em suas tropas,


mas também utilizou esta droga na população civil com o objetivo de aumentar a
capacidade produtiva (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). As anfetaminas
produzem ação estimulante no SNC ainda mais duradoura que a cocaína, agindo
de maneira a manter estados de vigília e alerta, por isso, torna-se uma droga
amplamente utilizada por determinadas classes profissionais, por exemplo,
caminhoneiros e estudantes, que necessitam manter-se em vigília prolongada
(KNAUTH et al., 2012).

DICAS

Desde 2015, a chamada “Lei do Caminhoneiro” (Lei nº 13.103/2015) obriga


os caminhoneiros a realizarem exames toxicológicos para a renovação da carteira de
habilitação. Esta lei está sendo questionada pelo presidente Bolsonaro, que já apresentou
projeto para a sua revogação no Congresso Nacional. O que você pensa sobre isso? Para
sua reflexão, deixamos três links que abordam este tema. Vale a pena refletir sobre isso após
a leitura!
https://g1.globo.com/carros/noticia/2019/06/05/governo-quer-acabar-com-exame-que-
detecta-drogas-em-motoristas-profissionais.ghtml;
https://exame.abril.com.br/brasil/pesquisa-revela-que-78-dos-caminhoneiros-usam-
drogas/;
https://oglobo.globo.com/brasil/apos-exame-toxicologico-obrigatorio-habilitacoes-para-
caminhoneiros-motoristas-de-onibus-cairam-18-23967446.

A utilização farmacológica das anfetaminas e seus derivados, no Brasil,


encontra-se sob regulamentação da Portaria nº 344/1998, do Ministério da Saúde e
suas atualizações, que preconiza a utilização de anfetaminas e derivados somente
sob prescrição médica, receituário especial e retenção da receita pela farmácia/
drogaria sob supervisão e envio de informações pelo farmacêutico responsável
(BRASIL, 1998).

A principal prescrição farmacológica das anfetaminas e seus derivados


é sua utilização como anorexígenos, ou seja, fármacos capazes de proporcionar
perda de peso (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Dentre os derivados
anfetamínicos destinados para este fim, encontram-se a anfepramona (Dualid S®
e Inibex S®), o femproporex (Desobesi-M®) e o mazindol (Absten S®).

As principais manifestações clínicas relacionadas às anfetaminas são


agitação, irritabilidade, insônia, tremor, sudorese, rubor, hiperatividade,
sudorese, delírio, mania, taquicardia, arritmia, convulsão, coma, falência renal
e morte em intensidades e graus variados (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO,
2008).

Atualmente, o uso destas substâncias com uso recreativo e não

139
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

medicamentoso tem aumentado consideravelmente, sendo estas drogas


classificadas como “club drugs”, ou seja, drogas que são utilizadas frequentemente
por adolescentes e adultos jovens em discotecas, raves e bares (GUERREIRO et
al., 2011).

DICAS

Você já deve ter ouvido falar na famosa série Breaking Bad, não é? Não? Ela
conta a história de um professor de química do Ensino Médio que se envolve na produção
de metanfetamina. A série é imperdível! Deixamos o cartaz da série e o link do trailer para
você!

Link do trailer: https://www.youtube.com/watch?v=2-W6_6gJda0.


FONTE: <https://www.elo7.com.br/poster-cartaz-breaking-bad/dp/BD4DFF>. Acesso em:
23 mar. 2020.

5.6.3 Toxicocinética das anfetaminas


As anfetaminas sofrem rápida absorção pelo trato gastrointestinal (TGI),
ocorrendo o pico de concentração plasmática em 1 a 2 horas, possuindo absorção
completa em 4 a 6 horas. De maneira geral, possuem baixa ligação às proteínas
plasmáticas. A presença no SNC em altas concentrações parece relacionar-se a
transportes especiais capazes de atravessar a BHE, além de estar associado à
difusão passiva (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

As anfetaminas e seus derivados sofrem biotransformação hepática e podem


ser convertidos em anfetaminas e/ou metanfetamina. Sua principal forma de excreção
é urinária, sendo que a meia-vida de eliminação destas drogas varia de 7 a 33 horas,
dependendo do pH urinário (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).
140
TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL

5.6.4 Toxicodinâmica das anfetaminas


As anfetaminas e seus derivados possuem ação simpatomimética, logo
são capazes de atuar sobre receptores alfa e beta adrenérgicos (OGA; CAMARGO;
BATISTUZZO, 2008). O provável mecanismo de ação das anfetaminas parece
estar relacionado à liberação direta dos neurotransmissores monoaminérgicos
(DA, 5-HT e NA) na fenda sináptica, além de promover a inibição da recaptação
destes, o que possibilita o aumento da presença dos neurotransmissores na fenda
sináptica e prolongado efeito (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).

Outra forma de ação das anfetaminas consiste na inibição da


monoaminoxidase (MAO), enzima presente tanto na fenda sináptica quanto no
interior do neurônio pré-sináptico, responsável pela degradação das monoaminas;
com a inibição desta enzima, os níveis de monoaminas aumentam, também,
consideravelmente na fenda sináptica (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL,
2016). O mecanismo de ação das anfetaminas e derivados é expresso de maneira
resumida na figura a seguir.

FIGURA 12 – MECANISMO DE AÇÃO DAS ANFETAMINAS

FONTE: Adaptado de Whalen, Finkel e Panavelil (2016)



A provável razão da estimulação locomotora e o comportamento
estereotipado na psicose ocasionada por esta droga parece estar relacionada

141
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

diretamente ao aumento dos níveis de NA e DA na fenda sináptica (OGA;


CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Entre os efeitos cardiovasculares provocados
pelas anfetaminas, podemos citar palpitações, arritmias, hipertensão e angina,
além de cefaleia e sudorese, possivelmente associados ao aumento de NA
(WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).

DICAS

Você sabe o que é uma sinapse e onde se localiza a fenda sináptica? As sinapses
podem ser de dois tipos, elétricas e químicas e visam passar estímulos e consequentemente
“informações” de um neurônio a outro. Nos links a seguir do YouTube® você tem duas
aulas sobre sinapses (elétrica e química). Vamos ver os vídeos?
https://www.youtube.com/watch?v=orCuVAq9STM
https://www.youtube.com/watch?v=9wHCawaDE_k&t=250s.

5.6.5 LSD (Dietilamida do ácido lisérgico)

“Imagens caleidoscópicas fantásticas surgiram para mim, se alternando,


matizando, se abrindo e fechando em si em círculos e espirais, explodindo
em fontes coloridas... Era como se o mundo tivesse acabado de ser criado”
(HOFMANN, 2009).

Essa é a descrição do bioquímico suíço Albert Hofmann após usar o LSD,
que ele havia descoberto em 1943, de acordo com o que consta em sua autobiografia
de 1979 denominada LSD: minha criança-problema. O LSD foi criado a partir do
Ergot (Esporão do centeio), um fungo, sendo o LSD um alcalaoide obtido deste
fungo (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016). Na figura a seguir, podemos ver
o fungo esporão do centeio (Ergot).

142
TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL

FIGURA 13 – ESPORÃO DO CENTEIO (ERGOT)

FONTE: <https://www.britannica.com/science/ergot-fungus>. Acesso em: 28 jan. 2020.

Posteriormente, esta droga alucinógena teve seu uso popularizado pelo


psicólogo Timothy Leary, professor da Universidade de Harvard de 1959 até
1963 (LEARY, 1999). Este professor preconizou a utilização de psicoativos como
tratamento psicológico entre os quais, o LSD (CARNEIRO, 2005; HOFFMAN,
2009).

5.6.6 Toxicocinética do LSD

A introdução do LSD no organismo dá-se através de via sublingual, ou


seja, o usuário utiliza um pequeno papel impregnado com LSD; normalmente,
neste papel encontram-se desenhos e ilustrações denominados micropontos
(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A figura a seguir demonstra uma
apreensão de LSD pela Polícia Civil do Rio Grande do Sul.

143
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

FIGURA 14 – MICROPONTOS DE LSD

FONTE: https://www.pc.rs.gov.br/upload/recortes/carga20181237/06233718_246338_GDO.jpg.
Acesso em: 28 jan. 2020.

A absorção de LSD, desta forma, produz efeitos que se iniciam entre 35 a


45 minutos e são capazes de durar por um período aproximado de 6 horas. Após
o término do período de efeito ocasionado pela droga, tem início um período de
recuperação que dura entre 7 a 9 horas, nos quais os efeitos da droga tendem a
desaparecer (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

Os estágios de ação do LSD incluem um período de latência (0,5 a 3 horas),


seguido por modificações físicas que incluem sensações de frio, suor, dilatação
da pupila e dor de cabeça. Posteriormente, advém um período intermediário
de medo e angústia, seguido de um período de síndrome psíquica e afetiva,
modificação do tempo vivido, modificação da sensação de espaço, modificações
da sensação do próprio corpo, modificações afetivas, modificações do curso de
pensamento, alucinações (principalmente de caráter visual), conotação erótica e
sensual (simbólica) e lucidez relativa (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

Esta droga distribui-se por vários órgãos do organismo do usuário,


sendo que possui baixa concentração no SNC (0,01%) (OGA; CAMARGO;
BATISTUZZO, 2008), entretanto, o suficiente para ocasionar os efeitos relatados.
O LSD é metabolizado pelo fígado através do sistema citocromo P450 e seus
metabólitos são excretados pela urina em porcentagem maior que a droga
inalterada (GOMES, 2008).

O mecanismo de ação do LSD envolve alteração da neurotransmissão


serotoninérgica no SNC. Aparentemente, apenas um receptor serotoninérgico

144
TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL

(5HT2A) seria capaz de ser ativado pela transmissão serotoninérgica alterada


(WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).

5.7 CANNABIS SATIVA (MACONHA)

A Cannabis sativa, no Brasil, conhecida como maconha, é a droga em maior


quantidade cultivada, traficada e também consumida ao redor do mundo (OGA;
CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Os primeiros relatos dessa droga datam da
2723 a.C., quando pela primeira vez é citada pela farmacopeia chinesa. A partir
da Ásia, onde é primeiramente relatada, difundiu-se para Índia, Europa e Oriente
Médio, chegando à África e Américas (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

A figura a seguir demonstra a planta Cannabis sativa L., na qual, a partir


das inflorescências fêmeas da planta, é extraído o principal composto psicoativo:
o THC (delta 9 tetra-hidrocanabinol).

FIGURA 15 – CANNABIS SATIVA L.

FONTE: <https://g1.globo.com/bemestar/noticia/2019/12/03/regulamentacao-de-produtos-a-
base-de-cannabis-no-brasil.ghtml>. Acesso em: 29 jan. 2020.

A utilização inicial da Cannabis sativa era associada as suas propriedades
têxteis e medicinais (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). No Brasil, a
história da droga se relaciona diretamente à chegada dos portugueses em nosso
país, pois as velas das caravelas que aqui chegaram, bem como os cordames
das embarcações, eram constituídas de fibra de cânhamo, nome que também é
dado à planta (CARLINI, 2006). Segundo o autor, a palavra “maconha” seria um
anagrama da palavra cânhamo em português.

145
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

FIGURA 16 – ANAGRAMA DA PALAVRA MACONHA

FONTE: Carlini (2006, p. 315)

Aparentemente, a maconha com seu uso como conhecemos hoje,


principalmente fumada, entrou no Brasil pela mão dos escravos, conforme relato
de Dias (1945) e Lucena (1934).

Entrou pela mão do vício. Lenitivo das rudezas da servidão, bálsamo da


cruciante saudade da terra longínqua onde ficara a liberdade, o negro trouxe
consigo, ocultas nos farrapos que lhe envolviam o corpo de ébano, as sementes que
frutificariam e propiciariam a continuação do vício (DIAS, 1945). Provavelmente,
deve-se aos negros escravos a penetração da diamba no Brasil; prova-o até certo
ponto a sua denominação fumo d’Angola (LUCENA, 1934).

O passar dos anos fez com que o uso não médico da planta pelos escravos
negros chegasse aos índios brasileiros, que começaram a cultivá-la para o seu
uso, uso que inicialmente se encontrava restrito às classes econômicas menos
favorecidas, o que não ocasionava nenhum interesse desse cultivo pela classe
dominante portuguesa branca. Aparentemente, dentro desta classe dominante
branca, uma das exceções era a imperatriz Carlota Joaquina que, durante o tempo
em que viveu no Brasil, costumava tomar chá de maconha (CARLINI, 2006).

Apesar disto, o uso da maconha medicinal popularizou-se entre a


população brasileira entre o fim do século XIX e início do século XX, isto pode
ser evidenciado pela propaganda das cigarrilhas Grimault, na figura a seguir,
na qual em um formulário médico dizia: “Contra a bronchite chronica das crianças
[...] fumam-se (cigarrilhas Grimault) na asthma, na tísica laryngea, e em todas [...]
(CARLINI, 2006). A expressão foi escrita mantendo as características ortográficas
da época.

146
TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL

FIGURA 17 – PROPAGANDA DOS CIGARROS GRIMAULT

FONTE: Carlini (2006, p. 316)

Entre os efeitos tóxicos ocasionados pela maconha, podemos citar a sua


ação principalmente sobre o sistema pulmonar, cardiovascular, imunológico
e possível influência sobre determinadas psicopatologias, todos estes efeitos
observados a longo prazo de consumo (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO,
2008). A curto prazo podemos citar um período inicial de euforia, seguido de
relaxamento, sonolência ou depressão, perda da discriminação de tempo e espaço
e coordenação motora diminuída (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

Estimativas do UNODC (United Nations Office on Drugs and Crime), ou


Escritório das Nações Unidas sobre Drogas e Crime, em português, apontam
que a Cannabis sativa foi a droga mais consumida no mundo no ano e 2017, com
aproximadamente 188 milhões de pessoas fazendo uso desta droga (UNODC,
2019).

Os constituintes químicos da maconha são denominados canabinoides


e este termo, inicialmente, referia-se somente aos fitocanabinoides encontrados
na planta (Cannabis sativa L.). No entanto, após a descoberta de um sistema
canabinoide endógeno e a produção de canabinoides sintéticos, esta nomenclatura
passou a ser utilizada para todos os ligantes dos receptores canabinoides (OGA;
CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

A maconha é uma planta composta por vários canabinoides, sendo


que estes canabinoides possuem efeitos diferenciados e até mesmo alteraram o
efeito de outros. Entre estes canabinoides merece destaque o THC pelo seu uso

147
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

medicinal e também pelo seu efeito psicoativo (principal composto relacionado a


este efeito) (MELO; SANTOS, 2016).

Outro importante composto que vem sendo utilizado com finalidades


medicamentosas é o canabidiol, um canabinoide encontrado na maconha e
que é isento dos efeitos psicotrópicos promovidos pelo THC, possuindo efeitos
ansiolíticos, promove bem-estar generalizado e aumento na capacidade de
concentração, além de reduzir os efeitos do THC (MELO; SANTOS, 2016), sendo
tanto o THC como o canabidiol utilizados para o tratamento de uma grande
variedade de doenças, desde doença de Alzheimer até complicações do diabetes
(GURGEL et al., 2019).

5.7.1 Toxicocinética da maconha


A absorção por via pulmonar de maconha é rápida devido à grande
área de superfície alveolar, a extensão da rede capilar, além do fluxo sanguíneo
que irriga o órgão. Portanto, a detecção do canabinoide THC é possível de ser
realizada no plasma, cerca de segundos após o cigarro de maconha ser fumado
(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). O nível plasmático máximo da droga
(THC) é obtido entre 3 a 10 minutos após o usuário terminar de fumar (OGA;
CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

Por via oral, o padrão de absorção do THC ocorre de maneira lenta e


irregular e o alcance da concentração plasmática da droga ocorre entre uma a duas
horas. A disponibilidade por esta via é bastante reduzida, variando de 4 a 12%.
O canabinoide THC liga-se em alta porcentagem às proteínas plasmáticas (97-
99%) e distribui-se para os tecidos altamente vascularizados como encéfalo, rins,
fígado e pulmões, o que faz com o que ocorra um decréscimo de sua concentração
plasmática; em virtude de sua alta lipofilicidade também se encontra em altas
concentrações no tecido adiposo (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A
seguir, você pode analisar uma tabela referente à toxicocinética da Cannabis sativa.

TABELA 1 – TOXICOCINÉTICA DA CANNABIS SATIVA


Via de Velocidade de Biodisponibilidade Efeito subjetivo
Duração
Administração Absorção sistêmica máximo
ORAL LENTA E IRREGULAR 4-12% 30-60 min 2,5 – 3,5 horas
PULMONAR MUITO RÁPIDA 8-24% Minutos 8-15 min

FONTE: Adaptado de Oga, Camargo e Batistuzzo (2008)

A Cannabis sativa sofre biotransformação quase integralmente através


do citocromo P450, além de ocorrer biotransfomação pulmonar e cardíaca. As
vias de excreção da droga são principalmente através da urina e fezes (OGA;
CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

148
TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL

5.7.2 Toxicodinâmica da Cannabis sativa


A Cannabis sativa age sobre dois tipos de receptores, CB1 e CB2: os
receptores CB1 são expressos em nível de SNC, enquanto os receptores do tipo CB2
localizam-se em estruturas que se relacionam ao sistema imune e a hematopoiese
(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

A descoberta de endocanabinoides (canabinoides endógenos) nos


anos 1990, revolucionou o estudo desta droga. Estes canabinoides produzidos
pelo próprio organismo humano foram denominados anandamida (derivado
do sânscrito ananda – que indica felicidade) e 2-araquidonil-glicerol (2-AG)
(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). O conjunto destes receptores, os
endocanabinoides e as enzimas participantes do processo de síntese e degradação
destes endocanabinoides formam o que denominamos sistema canabinoide
(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

O mecanismo de ação dos canabinoides envolve a ativação de receptores


acoplados à proteína G, bem como a ativação de canais de sódio (Na+) e Cálcio
(Ca+2) ativados por voltagem (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Apesar de
ser a droga ilícita mais utilizada pela população mundial, a completa elucidação
do seu mecanismo de ação, em função da sua complexidade, ainda não foi
esclarecida (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

DICAS

Caro acadêmico! Você já deve ter ouvido/lido as notícias recentes sobre o


uso de canabinoides para determinadas doenças, na qual a sua eficácia é comprovada e
não responde a outros medicamentos, por exemplo, convulsões, doenças degenerativas
e câncer? Além disso, nos últimos anos tem se falado muito sobre a descriminalização
da maconha, inclusive com a proposta de projeto de lei para que isso ocorra. O que você
pensa sobre isso? Qual é a sua opinião sobre o uso medicinal dos canabinoides (maconha)?
Para ajudar na formação da sua opinião, deixamos dois links que valem a sua reflexão!
https://www.conjur.com.br/2018-jul-11/projeto-lei-regulamentar-cultivo-consumo-
maconha
https://exame.abril.com.br/brasil/senado-aprova-e-uso-de-maconha-medicinal-vira-
projeto-de-lei/.

149
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

DICAS

: Por fim, leitor, não podemos deixar de citar as drogas lícitas, que apesar de ter
sua produção e distribuição regulamentada por lei, possuem potencial de dependência tão
severo ou ainda maior que determinadas drogas ilícitas! Por isso separamos como leitura
para você, dois artigos que abordam os males ocasionados pelo álcool e tabaco!
https://periodicos.unichristus.edu.br/jhbs/article/view/2934/1046
https://www.inca.gov.br/observatorio-da-politica-nacional-de-controle-do-tabaco/
doencas-relacionadas-ao-tabagismo.

150
RESUMO DO TÓPICO 1

Neste tópico, você aprendeu que:

• O entendimento do objeto de estudo da toxicologia social é de extrema


importância para o desenvolvimento de políticas públicas que visem ao
combate ao uso indiscriminado de drogas lícitas e ilícitas, bem como estratégias
que visem à redução do consumo e do dano ocasionado por estas drogas.

• A classificação de drogas lícitas, que de maneira simplificada são legalizadas


pelos governos de drogas ilícitas, que não são legalizadas e são o objeto do
tráfico de drogas, não passa por questões relacionadas aos malefícios causadas
por ambas, ou seja, o potencial danoso ocasionado por drogas, pode ser
associado tanto a drogas lícitas quanto ilícitas.

• As drogas ilícitas podem ser classificadas de diversas formas e no nosso livro


didático optamos pela classificação de acordo com o seu mecanismo de ação
junto ao SNC, consequentemente, isso relaciona os efeitos comportamentais
que estas drogas podem causar no indivíduo.

• Indivíduos podem ser classificados em usuários e dependentes de acordo com


diversos critérios e fatores de risco. Para isto o CID-10 elencou determinados
critérios que visam classificar o indivíduo como dependente de drogas.

• Diferentes drogas possuem diferentes mecanismos de ação de acordo com sua


classificação. Neste tópico, você pôde avaliar diversos aspectos que se referem
à toxicocinética e toxicodinâmica de diferentes tipos de drogas, bem como em
relação a sua toxicidade clínica.

151
AUTOATIVIDADE

1 A toxicidade ocasionada por anfetaminas se caracteriza por um excesso


de agitação, insônia, hiperatividade e pela dilatação da pupila (midríase),
entre outros sintomas. A intoxicação por esta droga não possui antídoto e
o tratamento consiste em suporte à vida do indivíduo até a metabolização
completa da droga. O mecanismo de ação sugerido para esta droga consiste
no aumento, principalmente, da liberação dos seguintes neurotransmissores:

(a) ( ) Gaba e dopamina.


(b) ( ) Gaba e glutamato.
(c) ( ) Glutamato e dopamina.
(d) ( ) Noradrenalina e dopamina.
(e) ( ) Dopamina e óxido nítrico.

2 A droga ilícita mais amplamente utilizada ao redor do mundo é maconha


(Cannabis). Entretanto, esta droga já foi utilizada para a confecção de roupas
e teve seu uso liberado e até mesmo estimulado em determinados países
e em determinados períodos. A maconha exerce seus efeitos psicoativos
tanto em nível central quanto em nível periférico, através da estimulação
de receptores que respondem a esta droga (CB1 e CB2). De acordo com sua
ação sobre o SNC, a maconha pode ser classificada como uma droga:

(a) ( ) Estimulante.
(b) ( ) Depressora.
(c) ( ) Alucinógena.
(d) ( ) Lícita.
(e) ( ) Não recebe classificação.

3 Você já deve ter visto em alguns filmes policiais alguma cena em que o
traficante ou o comprador de cocaína, para testar a “pureza” da droga,
rapidamente passa o dedo na cocaína e a coloca na gengiva. Com este ato,
o comprador da droga pode observar que a cocaína confere rapidamente
propriedades analgésicas em sua gengiva, uma superfície mucosa altamente
absorvível. Essa analgesia se mostra na forma de “adormecimento” da
gengiva e o mecanismo responsável por esse efeito se deve ao bloqueio
desta droga dos canais de:

(a) ( ) Cálcio.
(b) ( ) Sódio.
(c) ( ) Potássio.
(d) ( ) Cloreto.
(e) ( ) Fósforo.

152
4 Esta droga entrou no Brasil no início dos anos 1990. É fumada, rapidamente
atinge o SNC (cerca de 15 segundos) e mantém seu efeito por pouco tempo
(cerca de 5 minutos, o que faz com que o usuário rapidamente a busque
novamente, facilitando o estabelecimento da síndrome de dependência de
droga impura e barata, fez como que seu uso se popularizasse em nosso
país. Esta droga é o (a):

(a) ( ) Merla.
(b) ( ) Anfetamina.
(c) ( ) Cocaína.
(d) ( ) Crack.
(e) ( ) LSD.

5 A descoberta das substâncias endógenas nos anos 1990 anandamida


(derivado do sânscrito ananda – que indica felicidade) e 2-araquidonil-
glicerol (2-AG) foi fundamental para o entendimento do mecanismo de
ação desta droga, apesar de ele ainda não ser completamente elucidado.
Estamos falando do(a):

(a) ( ) Cocaína.
(b) ( ) LSD.
(c) ( ) Anfetamina.
(d) ( ) Ecstasy.
(e) ( ) Maconha.

153
154
UNIDADE 3
TÓPICO 2

TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS

1 INTRODUÇÃO
Prezado acadêmico! Você faz uso de algum medicamento? Sabe-se da
importância do uso de medicamentos e do desenvolvimento de novos fármacos
para o tratamento de doenças, mas quando este uso deixa de ser relacionado
ao tratamento de doenças e passa a ser de maneira “compulsiva”? Novamente
entramos na fronteira entre o uso medicamentoso destes fármacos (medicamentos)
e o uso tóxico (usuário/ dependente).

Você sabia que o Brasil é o país mais “ansioso” do mundo? Quais serão os
fatores que dão ao nosso país este amargo título?

Nesta unidade, abordaremos como agem determinados grupos de


medicamentos, os mais associados a processos de intoxicação e dependência,
além de discutirmos os fatores que levam ao seu uso.

Assim como as drogas lícitas, determinados medicamentos estão “mais


perto” da gente, alguns não sujeitos ao controle de receita pela farmácia e
farmacêutico, ou seja, são de venda livre e outros que mesmo sujeitos ao controle
de receita e prescrição médica podem ser “mais fáceis de serem obtidos”.

Você verá que o maior número de intoxicações e tentativas de suicídio


registrados em nosso país ocorrem pelo uso abusivo de medicamentos justamente
por ter acesso a essas drogas. Você também será levado a refletir por que ocorre
a busca dos medicamentos em nossa sociedade e será convidado a refletir sobre
qual é a relação custo/benefício de justamente “se enquadrar” em nossa sociedade
atual.

Então, vamos aprender mais sobre toxicologia de medicamentos!?

2 BARBITÚRICOS
Os medicamentos denominados barbitúricos possuem uma extensa
história de uso na medicina em virtude de seus efeitos hipnóticos (indutores de
sono), anticonvulsivantes e anestésicos. Entretanto, possuem estreita margem
155
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

terapêutica e alto potencial de intoxicação suicida, acidental ou medicamentosa


(RUIZ; CABALLERO; BERBERANA, 2013).

O primeiro barbitúrico sintetizado com potencial terapêutico foi o
barbital. Posteriormente, surgiu o fenobarbital, o qual é utilizado até os dias
atuais em virtude de seu potencial anticonvulsivante. Entretanto, esta classe de
medicamentos foi associada a um grande número de intoxicações letais no início
dos anos 1970, em virtude de overdose, sendo esta classe a responsável pelo maior
número de mortes induzida por fármacos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO,
2008).

Habitualmente, a causa de intoxicação acidental por esta classe de


medicamentos é produzida pela autoadministração do paciente por esquecer-se
do consumo de doses anteriores, o que pode levar a uma overdose. Vale ressaltar
que entre as intoxicações agudas que ocorrem por este fármaco, destacam-
se aquelas ocorridas por crianças que consomem este fármaco de maneira não
prescrita e sim de forma acidental (RUIZ; CABALLERO; BERBERANA, 2013).

Entre os pacientes que sofrem intoxicações intencionais os fármacos


barbitúricos de ação prolongada são preferidos, normalmente acontecendo
entre pacientes que possuem fácil acesso a este tipo de medicamento. Já as
intoxicações ocorridas por fármacos desta classe que possuem ação curta e
ultracurta ocorrem, normalmente, por profissionais de saúde, uma vez que estes
possuem conhecimento e acessibilidade a estes fármacos (RUIZ; CABALLERO;
BERBERANA, 2013).

As ações destes fármacos, que são caracterizadas como longa,
intermediária, curta e ultracurta, referem-se ao tempo de meia-vida de eliminação
destes fármacos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A figura a seguir traz
alguns exemplos de medicamentos dessa classe, juntamente a sua classificação.

156
TÓPICO 2 | TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS

FIGURA 18 – CLASSIFICAÇÃO DOS BARBITÚRICOS DE ACORDO COM SUA DURAÇÃO


DE AÇÃO

FONTE: Whalen, Finkel e Panavelil (2016, p. 127)

Sua toxicidade deve-se, principalmente, ao seu mecanismo de ação que


leva à depressão do SNC ou em consequência de efeitos secundários deste
mecanismo. Além disso, podem aparecer quadros clínicos como irritabilidade e

157
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

paranoia. Os sintomas decorrentes da intoxicação por barbitúricos são variáveis,


desde alteração do nível de consciência até o coma profundo, incluindo hipotermia
e manifestações cutâneas (RUIZ; CABALLERO; BERBERANA, 2013). A causa
mais comum de morte decorre por depressão respiratória (OGA; CAMARGO;
BATISTUZZO, 2008).

DICAS

Michael Jackson foi considerado o “Rei do Pop” pela mídia especializada em


música, obtendo sucesso e fortuna com sua música e talento, principalmente entre a
década de 1980 e 1990. O rei do pop morreu em 2009 por overdose de propofol, um
barbitúrico utilizado para anestesia. A música neste ano perdeu um de seus maiores astros.
Você pode ver um programa sobre a autópsia do cantor no link a seguir e a identificação
do propofol como causa de sua morte. Acesse: https://www.youtube.com/watch?v=XF-
Lu7x7z48.

2.1 TOXICOCINÉTICA DOS BARBITÚRICOS


A principal via de administração desta classe de fármacos se dá
principalmente por via oral, consequentemente sendo absorvido pela via intestinal
de maneira rápida e completa, variando seu início de ação em um período de 10
a 60 minutos. Esse tempo de absorção e início de ação sofre variação de acordo
com a via de administração e características da droga, entre outros fatores (OGA;
CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

Outras vias de administração, quer seja de maneira voluntária ou não, são a


via intravenosa e intramuscular e, eventualmente, a via retal. Casos de intoxicação
são relatados por trabalhadores da indústria farmacêutica que tiveram a absorção
do fármaco por inalação e por via cutânea (RUIZ; CABALLERO; BERBERANA,
2013).

Compostos barbitúricos se ligam em grande porcentagem a proteínas


plasmáticas e tissulares, o que contribui para a sua grande distribuição pelo
organismo. Estes fármacos são altamente lipossolúveis, atravessam barreiras do
organismo, como por exemplo, a barreira placentária, distribuem-se a todos os
tecidos, principalmente fígado, encéfalo e rim (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO,
2008). Por serem lipossolúveis, podem acumular-se no tecido adiposo, o que lhes
confere alta toxicidade (RUIZ; CABALLERO; BERBERANA, 2013).

Em função desta lipofilicidade, são capazes de chegar ao SNC (pois
atravessam a BHE), onde são capazes de ocasionar seus efeitos clínicos. Sua
biotransformação é essencialmente hepática, entretanto, essa biotransformação

158
TÓPICO 2 | TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS

pode ocorrer em menor porcentagem nos rins, encéfalo, coração, intestino, músculo
e baço. Em pequena proporção, o metabolismo hepático destes compostos pode
originar metabólitos ativos. A excreção destes compostos é majoritariamente
renal, tanto em sua forma original quanto biotransformados (OGA; CAMARGO;
BATISTUZZO, 2008).

2.2 TOXICODINÂMICA DOS BARBITÚRICOS

O mecanismo de ação dos barbitúricos relaciona-se diretamente com a


ativação do receptor GABA A, um subtipo de receptor sensível ao GABA (ácido
gama-aminobutírico), que possui sua ação potencializada quando ocorre a
ligação dos barbitúricos a este receptor (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).
Na imagem a seguir é possível observar o local onde ocorre a ligação do fármaco
ao receptor GABA A.

FIGURA 19 – SÍTIO DE LIGAÇÃO DO RECEPTOR GABA A PARA BARBITÚRICOS

FONTE: Adaptado de Bear, Connors e Paradiso (2008)


159
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

Após a ligação do fármaco ao receptor ocorre o aumento do influxo de


Cl- íons, que atravessam o canal GABA A quando este é ativado, promovendo
a hiperpolarização da célula neuronal e bloqueando, assim, a transmissão do
impulso nervoso. Esse efeito é verificado tanto no neurônio pré-sináptico quanto
pós-sináptico (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; (RUIZ; CABALLERO;
BERBERANA, 2013). Você pode entender um pouco mais deste mecanismo de
ativação do receptor GABA e influxo de cloreto para o meio intracelular na figura
a seguir.

FIGURA 20 – INTERAÇÃO GABA E RECEPTOR GABA PROMOVENDO O INFLUXO


DE CL- PARA O MEIO INTRACELULAR, PROMOVENDO A HIPERPOLARIZAÇÃO DO
NEURÔNIO

FONTE: Adaptado de Whalen et al. (2016, p. 109)

Como resultado desta hiperpolarização temos os efeitos observados


pelos barbitúricos que vão desde hipnose (sono) até o coma profundo (OGA;
CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Assim como citamos logo no início do texto
sobre barbitúricos, estes medicamentos possuem estreita faixa terapêutica, logo
estão relacionados a altas taxas de suicídio tanto de maneira intencional quanto
acidental. Como alternativa aos barbitúricos, surgem os benzodiazepínicos
(BDZ). Vamos conversar mais sobre eles, logo a seguir, no próximo item!

160
TÓPICO 2 | TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS

2.3 INTOXICAÇÃO AGUDA POR BARBITÚRICOS



Conforme citado na introdução sobre barbitúricos, esta classe de
medicamentos passou a ser menos usada na medicina em função de uma série
de fatores, como a sua limitada margem de segurança em intoxicações agudas
por excesso de dose, elevado potencial de dependência e alto grau de depressão
respiratória (SCHATZBERG; COLE; DEBATTISTA, 2004).

Dosagens desta classe de drogas para fins hipnóticos (indução do sono)


podem promover o que é conhecido como “ressaca”, que interfere na capacidade
de o paciente atuar de maneira satisfatória por várias horas após o despertar
(WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).

Pacientes que não fizeram uso anterior desta classe de drogas, podem
demonstrar sonolência intensa que se manifesta até 24 horas após a ingestão. O
uso desta classe de drogas associada ao álcool, potencializa o seu efeito, bem
como associada a outros depressores de ação sobre o SNC (SCHATZBERG;
COLE; DEBATTISTA, 2004).

Barbitúricos são capazes de promover a indução de enzimas hepáticas


relacionadas ao sistema citocromo P450 (CYP450), alterando assim a
biotransformação de vários fármacos administrados concomitantemente. Os
barbitúricos também possuem contraindicação em pacientes portadores de
uma patologia denominada porfiria intermitente aguda (doença hematológica
relacionada ao transporte de oxigênio no sangue) (SCHATZBERG; COLE;
DEBATTISTA, 2004).

A rápida retirada de barbitúricos pode levar a ocasionar tremores,


ansiedade, fraqueza, intranquilidade, êmese, náuseas, convulsões, delírios e
paradas cardíacas (RANG; DALE, 2001; SCHATZBERG; COLE; DEBATTISTA,
2004, 2016). A morte pela utilização dos barbitúricos ocorre normalmente por
intensa depressão respiratória (RANG; DALE, 2001).

O tratamento na intoxicação grave por barbitúricos é bastante complexo


e envolve a monitorização, tanto cardiovascular quanto respiratória, além da
realização de lavagem gástrica e alcalinização urinária com o objetivo de aumentar
a velocidade de eliminação do fármaco. (SECRETARIA DA SAÚDE, PR, s.d.).

3 BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ)

Este grupo de fármacos é amplamente utilizado ao redor do mundo.
A história da descoberta deste grupo de medicamentos remonta ao ano de
1961, com a introdução no mercado do cloridiazepóxido (OGA; CAMARGO;
BATISTUZZO, 2008). Esta classe é amplamente utilizada com atividade ansiolítica,
anticonvulsivante, relaxante muscular e com ação indutora de sono (hipnótica)
(RANG; DALE; RITTER, 2008).

161
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

Estes fármacos substituíram os barbitúricos em função de serem


considerados mais seguros e eficazes (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).
Entretanto, apesar de serem utilizados como agentes ansiolíticos e hipnóticos,
nem sempre são as melhores escolhas para o tratamento destas patologias, visto
que outros medicamentos também se encontram disponíveis no mercado e são
preferidos, como exemplo podemos citar os antidepressivos inibidores seletivos
da receptação de serotonina (ISRS) e anti-histamínicos (WHALEN; FINKEL;
PANAVELIL, 2016).

A segurança desses medicamentos em comparação a outros fármacos
utilizados com a mesma finalidade pode ser representada pela figura a seguir,
sendo que o Diazepam pertence à classe dos BDZs.

FIGURA 21 – RELAÇÃO DOSE LETAL/DOSE EFICAZ DOS BDZ COMPARADOS A


OUTROS GRUPOS FARMACOLÓGICOS

FONTE: Adaptado de Whalen (2016, p. 122)

3.1 TOXICOCINÉTICA DO BDZ


Assim como os barbitúricos, os BDZs apresentam características lipofílicas
o que permite sua absorção de forma rápida e completa após administração
por via oral (WHALEN, FINKEL e PANAVELIL, 2016). Outras vias utilizadas
para a administração destes fármacos são as vias intramuscular, intravenosa
e retal (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). De maneira semelhante aos
barbitúricos, a meia-vida destes fármacos também é dividida em curta, média e

162
TÓPICO 2 | TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS

longa duração (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).

Estes medicamentos ligam-se intensamente às proteínas plasmáticas


e, portanto, possuem boa distribuição pelos tecidos, e como mencionado, em
função da lipossolubilidade são capazes de atingir o SNC (OGA; CAMARGO;
BATISTUZZO, 2008). Os BDZs sofrem biotransformação hepática, formando
compostos intermediários que também são ativos (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL,
2016) e sua excreção ocorre na urina, principalmente na forma de metabólitos
(WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).

3.2 TOXICODINÂMICA DOS BDZ

Os BDZs possuem mecanismo de ação semelhante aos barbitúricos. Então,


qual é a diferença entre eles? Por que são mais seguros? Para podermos explicar
isso mais claramente, sugerimos que observemos a figura a seguir:

FIGURA 22 – LIGAÇÃO BDZ-GABA E ABERTURA DO CANAL ÍON CLORETO

FONTE: Adaptado de Whalen, Finkel e Panavelil (2016, p. 122)

Nesta figura, podemos observar que, de maneira semelhante, o


mecanismo de ação tanto dos barbitúricos quanto dos benzodiazepínicos consiste
em promover a ativação do receptor GABA e assim permitir a entrada de íon
cloreto para o meio intracelular, despolarizando o neurônio. Entretanto, o que
diferencia ambos e confere maior segurança aos benzodiazepínicos (margem
terapêutica) é que enquanto os barbitúricos agem promovendo o aumento do

163
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

TEMPO de abertura do canal GABA, os BDZs agem promovendo o aumento


da FREQUÊNCIA de abertura deste canal e, por este motivo, são mais seguros
(WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016; BRAZ; CASTIGLIA, 2000).

3.3 INTOXICAÇÃO AGUDA POR BDZS



Os benzodiazepínicos, devido a sua margem de segurança (MS),
constituem-se em um grupo de drogas que oferecem menor risco quando
comparados a outras drogas, por exemplo, os barbitúricos (RANG; DALE,
2001). Como esta classe de fármacos é frequentemente utilizada em tentativas
de suicídio, sua elevada margem de segurança constitui-se em uma considerável
vantagem, o que resulta em baixa letalidade em doses excessivas (RANG; DALE;
RITTER, 2001; (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).

Entretanto, na presença de outras drogas depressoras do SNC, por
exemplo, o álcool, a intoxicação por BDZs pode ocasionar depressão respiratória
severa com potencialidade para o óbito (RANG; DALE; RITTER, 2001; (WHALEN;
FINKEL; PANAVELIL, 2016).

O flumazenil, um fármaco antagonista dos BDZs, que age promovendo


antagonismo do receptor GABA, é utilizado com a finalidade de reverter
rapidamente os efeitos ocasionados pela intoxicação com BDZs. Este fármaco é
aplicado somente por via intravenosa, possuindo ação rápida, entretanto, com
duração curta, sendo sua meia-vida de aproximadamente uma hora (WHALEN;
FINKEL; PANAVELIL, 2016).

BDZ que possuem ação longa podem necessitar de administrações


frequentes de flumazenil e esta administração frequente resultar em síndromes
de abstinência em pacientes que são dependentes de BDZs (WHALEN; FINKEL;
PANAVELIL, 2016.

Também se deve ressaltar que uma das indicações do uso dos BDZs é
em função de sua atividade anticonvulsivante. Assim, em pacientes tratados
com BDSz para esta finalidade, a administração de flumazenil pode promover
convulsões nestes pacientes (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).

Além do tratamento com o antagonista flumazenil, deve-se avaliar a


função respiratória do paciente e administrar oxigênio caso necessário, além de
se monitorar a pressão arterial e sinais vitais.

A presença de um antagonista eficiente para o tratamento de intoxicações
agudas por BDZs torna esta classe de medicamentos ainda mais segura, fazendo
com que os efeitos de uma eventual intoxicação possam ser revertidos, o que
não ocorre comumente com outros depressores do SNC (RANG; DALE; RITTER,
2001), conforme vimos anteriormente com os barbitúricos que não possuem um
antagonista específico.

164
RESUMO DO TÓPICO 2

Neste tópico, você aprendeu que:

• Medicamentos barbitúricos e BDZs possuem seu uso medicamentoso


regularizado, entretanto, apresentam problemas decorrentes do seu uso como
droga de abuso.

• Medicamentos barbitúricos e BDZs possuem mecanismo de ação semelhante,


apresentando uma sutil diferença entre estes mecanismos.

• BDZs são considerados fármacos que oferecem maior margem de segurança


em relação aos barbitúricos.

• Medicamentos barbitúricos e BDZs apresentam sinais clínicos relacionados a


sua intoxicação.

• Barbitúricos e BDZs necessitam, quando da ocorrência de intoxicação aguda,


determinados tratamentos de suporte à vida, em função de sua toxicidade.

165
AUTOATIVIDADE

1 O último relatório do Centro de Informação e Assistência Toxicológica


de Santa Catarina (CIATox/SC) (http://ciatox.sc.gov.br/) demonstra que a
segunda maior causa de intoxicações no estado de SC ocorre por intoxicações
medicamentosas. Com relação a esta informação do CIATox/SC e com base
no que você estudou sobre toxicologia de medicamentos, discorra acerca do
motivo destes números.

FONTE: <https://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/179034>. Acesso em: 6 mar.


2020.

2 Diversos agentes toxicantes, inclusive medicamentos, não possuem


antídotos capazes de reverter os efeitos de uma intoxicação aguda.
Entretanto, o flumazenil é um fármaco capaz de reverter os efeitos da
intoxicação aguda por BDzs. Explique o mecanismo de ação do flumazenil.

3 O mecanismo de ação dos barbitúricos e BDZs é bastante semelhante,


entretanto apresenta pequenas diferenças que conferem maior segurança
aos BDZs. Com base no que você estudou sobre essas duas classes de
medicamentos, explique o mecanismo de ambos os fármacos.

4 É bastante comum a informação prestada por profissionais da saúde com


relação a que medicamentos não devem ser administrados com álcool
(etanol). Entretanto, esta informação é ainda mais pertinente quando
relacionamos os medicamentos de ação sobre o SNC, no nosso estudo os
barbitúricos e os BDZs. Por que esta informação é relevante? Justifique a
sua resposta.

166
UNIDADE 3
TÓPICO 3

TOXICOLOGIA OCUPACIONAL

1 INTRODUÇÃO
Caro acadêmico! Você já parou para observar o ambiente em que trabalha
e estuda? Será que o ambiente em que passamos grande parte de nosso tempo
se encontra adequado à manutenção da nossa saúde? A quais riscos somos
submetidos diariamente quando vamos trabalhar ou estudar? Por fim, estamos
protegidos ou nos protegemos no nosso ambiente laboral?

Estas dúvidas não são recentes e por volta do ano 1700, o chamado
“Pai da Medicina do Trabalho”, Bernardino Ramazzini, começou a elucidá-las.
Obviamente, muito se evoluiu desde essa época, inclusive com a identificação
de novas substâncias tóxicas e com o surgimento de novas profissões que são
colocadas em risco. No entanto, acreditamos que ainda há muito a evoluir neste
campo, uma vez que novos compostos químicos são sintetizados, além dos
perigos oferecidos por forças físicas como radiações (de diferentes tipos).

A toxicologia ocupacional caminha lado a lado do trabalhador, visando


ao seu bem-estar, e apoia-se na ciência e na justiça para que se identifiquem
substâncias com potencial tóxico e que leis sejam criadas e respeitadas para visar
ao seu bem maior: a saúde do trabalhador!

Neste tópico abordaremos alguns agentes tóxicos nos quais determinadas


classes de trabalhadores estão expostos, obviamente, não seremos capazes de
abordar todas as classes trabalhadoras e nem os inúmeros agentes tóxicos, mas
objetivamos, de maneira geral, propiciar a você, acadêmico, os conhecimentos
básicos a esta importante área da toxicologia.

Para este fim, utilizaremos, no final do tópico, o auxílio da legislação
brasileira no que se refere à toxicologia ocupacional e quais são as leis que a
regulamentam no Brasil.

Boa leitura!

167
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

2 EXPOSIÇÃO A SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS

A exposição a substâncias químicas, quer seja no ambiente de


trabalho ou no ambiente no qual o indivíduo convive, é capaz de ocasionar efeitos
tóxicos no estado de saúde das pessoas que convivem nestes ambientes (OGA;
CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

Uma das funções do toxicologista ocupacional é justamente a prevenção


destes efeitos adversos à saúde dos trabalhadores em decorrência de sua
exposição ao seu ambiente de trabalho. Esta não é uma tarefa fácil, visto que o
ambiente pode apresentar diferentes toxicantes e o reconhecimento de exposições
combinadas aos agentes constitui-se em uma atividade complexa (CASARETT;
DOULL, 2012).

Em algumas situações o aparecimento das manifestações da doença


ocupacional ocorre muito tempo após a exposição, além disso doenças
ocupacionais, muitas vezes, não são diferentes de doenças não ocupacionais e,
por fim, doenças oriundas do trabalho podem ser multifatoriais, pois envolvem
outros fatores ambientais que contribuem para o estabelecimento da doença
FUNDACENTRO, 2012).

Em virtude desta complexidade, é importante determinar os efeitos


tóxicos existentes no ambiente de trabalho e estes podem ser classificados em três
classes (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

• Efeitos determinísticos: busca a relação entre os fenômenos (agentes toxicantes/


doença).
• Efeitos probabilísticos (aleatórios).
• Efeitos imunoalérgicos.

O principal foco da toxicologia ocupacional está na identificação de


efeitos determinísticos, ou seja, uma relação direta dose-resposta e manifestação
dos efeitos. Vale ressaltar que a toxicologia ocupacional tem demonstrado amplo
interesse atualmente nos efeitos imunoalérgicos, envolvendo reações alérgicas
individuais (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

Desta forma, a toxicologia ocupacional visa estabelecer e monitorar os


limites de exposição a estes agentes toxicantes aos quais os trabalhadores serão
submetidos.

3 LIMITES DE EXPOSIÇÃO OCUPACIONAL


Os trabalhadores, bem como os empregadores, devem obedecer a limites
à exposição de determinados agentes químicos, físicos e biológicos pelos quais
os próprios trabalhadores são submetidos, visando à segurança e a saúde do
trabalhador (CASARETT; DOULL, 2012).

168
TÓPICO 3 | TOXICOLOGIA OCUPACIONAL

Os limites de exposição a agentes químicos e biológicos obedecem aos


níveis aceitáveis de concentração ambiental (occupational exposure limits – OELs ou
Limites de exposição ocupacional – LEOs, no Brasil também chamados de Limites
de Tolerância – LTs), ou obedecem às concentrações de um agente toxicante, de
seus metabólitos ou de um marcador específico de seus efeitos (biological exposure
índices – BEIs). Os LEOs são determinados por agências regulatórias ou como
guias por grupos específicos de pesquisa ou determinados por instituições
privadas FUNDACENTRO, 2012).

Dentre estas instituições privadas, merece destaque a ACGIH (American
Conference of Governmental Industrial Hygienists ou Conferência Americana de
Higienistas Industriais Governamentais) publicadora de LEOs físicos e químicos
denominados TLVRs (Treshold limit values) e BEIs (biological exposure indices)
FUNDACENTRO, 2012).

Isoladamente, os LEOs não correspondem aos níveis de exposição
máxima ao qual o trabalhador deve se submeter de maneira aceitável. Para que
se caracterizem níveis de exposição aceitáveis, é preciso identificar as doenças
potenciais advindas desta exposição e/ou seus efeitos nocivos, caracterizar o
perigo existente e, por fim, correlacionar a intensidade da exposição ou dose ao
qual o trabalhador é submetido com os efeitos deletérios a sua saúde (CASARETT;
DOULL, 2012).

Vale ressaltar que os LEOs são guias de orientação e na maior parte das
situações não se consegue estabelecer uma relação dose-efeito, apesar de ser uma
relação preconizada, como citamos anteriormente; assim, podemos inferir que
os LEOs respondem a critérios subjetivos, obedecendo relações político-sociais
(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

A partir do exposto, podemos imaginar que determinado LEO não


corresponde exatamente ao limite ao qual o trabalhador deve ser exposto e sim
a um “intervalo de limites”. Por exemplo: um indivíduo que pode ser exposto
à determinada substância com um LEO de 100 ppm., significa que o indivíduo
pode ser exposto a uma faixa entre 90 e 110 ppm ou até mesmo uma faixa mais
ampla (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

Desta forma, valores relacionados à faixa compreendida pelo LEO podem


ser modificados devido a uma série de fatores inerentes ao trabalhador, tais como
gênero, sexo, idade, jornada de trabalho, turnos e duração da jornada (OGA;
CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

2 DOENÇAS OCUPACIONAIS
O adoecimento ocupacional é caracterizado como “qualquer alteração
biológica ou funcional (física ou mental) que ocorre em uma pessoa em decorrência
do trabalho” FUNDACENTRO, 2012).

169
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

O estabelecimento das doenças relacionadas ao trabalho pode não se dar


de maneira imediata e, sim, após vários anos de exposição a diferentes fatores de
risco.

A seguir citaremos algumas vias de exposição que podem originar


doenças laborais.

2.1 VIAS DE EXPOSIÇÃO


As principais vias de exposição dos agentes toxicantes de característica
química, física ou biológica, envolvem a exposição por inalação, ingestão ou pela
absorção pela pele (dérmica). Vale pontuar que as infecções ocupacionais por
agentes biológicos normalmente se relacionam aos profissionais de saúde e esta
forma de contágio dá-se pela inalação ou ingestão de microrganismos, além de
acidentes com perfurocortantes (agulhas contaminadas) (CASARETT; DOULL,
2012).

2.2 DOENÇAS OCUPACIONAIS E DANOS AOS SISTEMAS


DO CORPO HUMANO
Inúmeras doenças ocupacionais associam-se ao ambiente laboral.
Podemos citar as doenças pulmonares como as responsáveis pelo início do estudo
em toxicologia ocupacional (asbestose pelo carvão) (CASARETT; DOULL, 2012).

Entretanto, uma série de outras doenças ocupacionais podem ser listadas


nos diferentes sistemas do corpo humano, por exemplo, o surgimento de tumores
hepáticos, no trato gastrointestinal, sistema imune, sistema hematopoiético,
doenças cardiovasculares, doenças que afetam o sistema reprodutor, danos ao
SNC, além da exposição a agentes biológicos, entre outras (CASARETT; DOULL,
2012). Além disso, agentes físicos como a radiação são capazes de promover
queimaduras e tumores. O UNI vai apontar uma leitura que relaciona agentes
toxicantes ocupacionais e doenças.

DICAS

Você sabia que alguns cânceres se relacionam diretamente ao ambiente


ocupacional? O link a seguir é uma cartilha do INCA (Instituto Nacional do Câncer), que
estabelece diretrizes para a vigilância do câncer relacionado ao trabalho.
Acesse: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/inca/diretrizes_vigilancia_cancer_
trabalho.pdf.

170
TÓPICO 3 | TOXICOLOGIA OCUPACIONAL

2.3 TOXICOLOGIA EXPERIMENTAL – ESTUDOS COM


ANIMAIS E ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS
A realização de testes toxicológicos experimentais em animais é de
extrema importância para a estimativa do nível de exposição em que se pode
determinar o risco como aceitável. Estes testes visam, entre outros objetivos,
avaliar se determinada substância é possuidora de atividade imunotóxica e
possui características cumulativas (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).
Além destes, estudos de teratogenicidade e sobre o sistema reprodutivo também
são avaliados através de estudos em animais (CASARETT; DOULL, 2012).

Cada toxicante deve ser avaliado sobre diferentes paradigmas: sítio-


alvo de ação, via de administração, mecanismo de ação, metabolismo, efeitos
adversos e maneira de exposição dos trabalhadores devem ser consideradas no
delineamento destes estudos FUNDACENTRO, 2012).

A epidemiologia visa agregar as informações dos estudos em animais e


também realizados em trabalhadores. O estudo do composto cloreto de vinila
demonstrou sua toxicidade inicialmente em ratos e posteriormente se observaram
estudos carcinogênicos em seres humanos (CASARETT; DOULL, 2012).

Todavia, não existe necessariamente uma plena relação entre estudos de


toxicologia humana e animal. Neste sentido, vale citar o arsênio, um composto
que é capaz de desenvolver cânceres em humanos, mas não demonstrou esta
propriedade em animais (CASARETT; DOULL, 2012).

Desse modo, a necessidade de uma abordagem concomitante entre estudos


em humanos e animais é fundamental para a toxicologia ocupacional, pois com
base nestes estudos será possível a realização de iniciativas de prevenção, análise
de riscos e vigilância que visem à manutenção da saúde do trabalhador (OGA;
CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

2.4 MONITORAMENTO BIOLÓGICO E AMBIENTAL PARA A


AVALIAÇÃO DA EXPOSIÇÃO
A dificuldade em se estabelecer LEOs decorre justamente de obter-
se amostras uniformes de trabalhadores expostos. Normalmente amostras
individuais destes trabalhadores são utilizadas para a avaliação, por exemplo,
amostras obtidas do sistema respiratório dos trabalhadores sujeitos a intoxicação
ou efeitos por essa via FUNDACENTRO, 2012).

Assim, amostras repetidas parecem ser ideais para o desenvolvimento de
determinadas medidas que visem à monitoração ou redução da exposição do
indivíduo. Entretanto, estudos que analisam grupos de trabalhadores expostos,
e não individualmente, recentemente têm se demonstrado mais satisfatórios
quando se almeja um nível maior de exatidão (CASARETT; DOULL, 2012).
171
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

Esta forma de obtenção de amostras, ou seja, da contaminação ambiental,


a qual o trabalhador é exposto, chamamos de monitoramento ambiental.
Outra importante forma de monitoramento consiste na avaliação de agentes
toxicantes diretos ou seus metabólitos em amostras obtidas de humanos ou
animais, tais como urina, fezes, sangue, ar expirado, unhas, cabelo, lavado bronco
alveolar, leite materno e tecido adiposo. Esse monitoramento denominamos de
monitoramento biológico e estes agentes toxicantes e seus metabólitos chamamos
de biomarcadores FUNDACENTRO, 2012).

Dessa forma, o biomonitoramento avalia a exposição ao agente químico
a ser analisado por todas as vias de introdução no organismo. A vantagem
do monitoramento biológico consiste em que esta medida se relaciona mais
diretamente ao efeito tóxico à saúde do trabalhador pelo agente toxicante do que
os valores obtidos pelo monitoramento ambiental (CASARETT; DOULL, 2012).

Este tipo de monitoramento (biológico) pode estimar de maneira mais


efetiva o risco à saúde quando comparado ao oferecido pelo monitoramento
ambiental, pois considera a penetração do agente toxicante por diferentes vias de
exposição (CASARETT; DOULL, 2012.

Uma consideração que merece ser feita com relação ao monitoramento


biológico em relação ao ambiental é que a exposição não ocupacional pode interferir
nas avaliações deste parâmetro, ou seja, a exposição em ambiente residencial ou
momentos de lazer, por exemplo (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).

Outra constatação é que a avaliação ambiental se restringe à avaliação da


penetração do toxicante, normalmente pela via respiratória, o que não é restrito
quando se analisa o monitoramento biológico (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO,
2008).

Os hábitos de higiene dos trabalhadores, bem como a participação de


interferentes metabólicos derivados de hábitos, como o fumo, o consumo de
álcool, uso de fitoterápicos, medicamentos e drogas de maneira recreativa ou
não podem alterar os valores dos bioindicadores, uma vez que estes hábitos e
substâncias podem interferir no processo de síntese e biotransformações destes
(CASARETT; DOULL, 2012).

O que podemos concluir é que ambos, tanto o monitoramento ambiental


quanto o biológico, são imprescindíveis e complementares na análise da saúde
ocupacional do trabalhador e devem ser realizados periódica e constantemente
(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; CASARETT; DOULL, 2012).

No texto acima citamos o arsênio e o cloreto de vinila como agentes


toxicantes relacionados diretamente à toxicologia ocupacional. Entretanto, a
legislação brasileira prevê uma série de outros agentes toxicantes associados a
doenças ocupacionais. Atualmente, o governo federal após uma consulta pública
que se encerrou recentemente, em fevereiro deste ano, avalia a alteração da lista

172
TÓPICO 3 | TOXICOLOGIA OCUPACIONAL

de doenças relacionadas ao trabalho (LDRT), que teve sua última atualização


publicada em 2017 FUNDACENTRO, 2012).

A Portaria nº 1339 publicada inicialmente em 1999 estabelece os agentes


etiológicos ou fatores de risco de natureza ocupacional e as doenças relacionadas
a estes agentes, caracterizando as doenças relacionadas ao trabalho (BRASIL,
1999).

Para finalizar o nosso estudo de Toxicologia Ocupacional vamos falar um


pouco de leis. Como é regulamentada a avaliação de agentes toxicantes no Brasil,
através do monitoramento ambiental e ocupacional?

Ah, você que trabalhará em serviços de saúde, para a sua proteção e de seus
pacientes, não esqueça de usar os EPIs (Equipamentos de Proteção Individual).
Você aprendeu sobre eles nas disciplinas que abordaram a biossegurança. O UNI
a seguir auxiliará você no estudo da legislação.

DICAS

Diversas leis regulamentam a toxicologia ocupacional no Brasil, muitas delas


são denominadas como NRs (Normas regulamentadoras) e complementam determinadas
leis. Dentre estas leis e normas, duas merecem destaque: a NR-7, a NR-9 e a NR-15. A
NR-7 estabelece a obrigatoriedade da elaboração e implementação, por parte de todos os
empregadores e instituições que admitam trabalhadores como empregados, do Programa
de Prevenção de Riscos Ambientais – PPRA. Já a NR-9 estabelece o programa de prevenção
de riscos ambientais e a NR-15 estabelece quais são as atividades e operações insalubres.
Elas se encontram descritas a seguir. Com relação às leis que estabelecem riscos aos
profissionais de saúde, deixamos o texto complementar no final do tópico!
http://www.guiatrabalhista.com.br/legislacao/nr/nr7.htm
http://www.guiatrabalhista.com.br/legislacao/nr/nr9.htm
http://www.guiatrabalhista.com.br/legislacao/nr/nr15.htm.

173
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

LEITURA COMPLEMENTAR

A legislação brasileira e as recomendações internacionais sobre a exposição


ocupacional aos agentes

Tanyse Galon
Maria Helena Palucci Marziale
Wecksley Leonardo de Souza

RESUMO

Revisão bibliográfica cujo objetivo foi identificar a legislação brasileira relacionada à


exposição ocupacional a material biológico entre os trabalhadores de saúde e compará-
la com as principais recomendações da Organização Internacional do Trabalho (OIT) e
do Centers for Disease Control and Prevention (CDC). A busca de informações se deu por
acesso aos sites do Ministério da Saúde, Ministério do Trabalho e Emprego, OIT e CDC. Os
dados coletados foram categorizados em cinco temas para melhor compreensão e análise.
Identifica-se que a legislação brasileira contempla grande parte das recomendações
internacionais, porém a obrigatoriedade do fornecimento de dispositivos de segurança
foi tardiamente incluída na legislação. Conclui-se que os trabalhadores precisam obter
informações sobre seus direitos e deveres frente à exposição ao risco biológico.

Descritores: Acidentes de trabalho. Exposição a agentes biológicos. Legislação


como assunto. Enfermagem do trabalho.

INTRODUÇÃO

A relação trabalho/saúde ainda se deflagra como um paradigma atual,


sendo objeto de constantes reflexões e transformações. O modelo da Saúde do
Trabalhador no Brasil permanece em construção, trazendo uma nova e ampliada
perspectiva do processo de trabalho. No entanto, mesmo com esforços existentes,
ainda são alarmantes os registros de acidentes de trabalho e doenças profissionais
no Brasil, com graves consequências para as vítimas e seus familiares, abalando
a estrutura familiar nos aspectos emocionais, sociais e econômicos. Portanto,
o modelo de Saúde do Trabalhador ainda apresenta um impacto de pouca
visibilidade frente às injurias que atingem a saúde dos trabalhadores advindas
da complexidade do modo de produção e seus efeitos.

As cargas de trabalho existentes (biológicas, físicas, químicas, psíquicas,


mecânicas, entre outras) geram processos de desgaste, e o risco biológico é o
mais relacionado à prática dos profissionais de saúde, uma vez que os serviços
de saúde são locais que propiciam o constante contato com sangue ou outros
fluidos orgânicos, conferindo a esses trabalhadores a possibilidade de adquirirem
doenças como as hepatites B e C e a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
(AIDS).

Contudo, além de saber dos riscos a que está exposto no ambiente de

174
TÓPICO 3 | TOXICOLOGIA OCUPACIONAL

trabalho, o trabalhador também precisa conhecer as legislações trabalhistas no


sentido de identificar seus direitos e deveres e se integrar efetivamente no campo
da Saúde do Trabalhador.

Na segunda metade da década de 1960, países industrializados, como a


Alemanha, a França, os Estados Unidos e a Itália passaram por transformações nos
modos de pensar, e em decorrência da mobilização dos trabalhadores, políticas
sociais transformaram-se em leis, desencadeando mudanças na legislação do
trabalho e nos aspectos da segurança e saúde do trabalhador.

No Brasil houve, em 1904, uma tentativa de se criar uma legislação


especial para acidentes causados pelo trabalho, porém sem resultados, visto
que os interesses políticos e econômicos do país estavam à frente das questões
relacionadas à saúde dos trabalhadores. Foi em 1919 que surgiu o primeiro
decreto legislativo definindo o acidente de trabalho com característica unicausal.
No entanto, somente a partir de 1987 que as principais normas legais foram sendo
ampliadas e desenvolvidas.

A promulgação da Constituição Federal em 1988 permitiu um grande


avanço na legislação trabalhista brasileira. A Saúde do Trabalhador passa a se
inserir efetivamente no campo da saúde, incorporando-se dentro do Sistema
Único de Saúde (SUS), cujas ações se constroem com base em seus princípios de
universalidade, integralidade e participação social.

A partir da lei magna, as exigências legais foram se transformando em


portarias, leis e decretos, em que espaços foram oportunizados ao trabalhador
como agente integrante da situação de trabalho e participante das políticas
sociais. Mesmo assim, a violação dos direitos trabalhistas é uma realidade no país,
e muitos trabalhadores encontram-se alienados desses direitos, o que intensifica a
precariedade das condições de trabalho.

Mediante a existência de um grande número de leis, a dificuldade de leitura


e compreensão das normas, a falta de atenção para tal prática, e considerando que
a exposição aos agentes biológicos patogênicos representa uma importante forma
de agravo à saúde dos trabalhadores da área da saúde, este estudo tem como
objetivos:

• Identificar as leis nacionais que regulamentam a segurança ocupacional dos


profissionais de saúde, relacionada à prevenção do risco biológico.
• Comparar as leis nacionais com as recomendações da Organização Internacional
do Trabalho (OIT) e do Centers for Disease Control and Prevention (CDC) que
abordam medidas preventivas frente ao risco biológico.
 
MÉTODO

O estudo foi desenvolvido com base no método dedutivo, utilizando o


delineamento metodológico de pesquisa de revisão bibliográfica, que teve como

175
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

propósito reunir e sintetizar o conhecimento existente sobre o tema proposto.


O levantamento dos dados foi realizado no período de agosto a dezembro de
2008, por meio de consulta à legislação brasileira e às principais recomendações
internacionais sobre o tema "saúde e segurança no trabalho dos profissionais de
saúde frente ao risco biológico", por meio de acesso aos  sites  do Ministério do
Trabalho e Emprego (MTE), Ministério da Saúde (MS), OIT e do CDC.

Critérios de inclusão da legislação nacional: 1) leis que abordam os


aspectos saúde e segurança no trabalho e exposição a agentes biológicos
patogênicos, aplicáveis aos profissionais de saúde; 2) publicadas em qualquer
período, atualizadas e até o momento válidas; 3) leis de alcance federal; 4) leis
disponíveis na íntegra nos sites selecionados.

Critérios de exclusão da legislação nacional: 1) leis que fogem ao tema


proposto; 2) desatualizadas ou revogadas; 3) leis estaduais ou municipais; 4) leis
não disponíveis na íntegra nos sites selecionados.

A busca de dados relativa às recomendações internacionais foi realizada


a partir da seleção das principais e mais recentes recomendações internacionais
sobre a temática proposta, presentes nos sites da OIT e do CDC. A busca no site da
OIT foi realizada através do acesso aos  links Internacional Labour Standarts
Homepage e Recommendation, sucessivamente. No site do CDC, acessou-se o link
Health and Safety Topics  e posteriormente os  links Bloodbourne Infections Disease
(HIV/AIDS e hepatitis B e C),  Needlestick Injuries e Infection Control in Health care
Settings. Foram incluídas as recomendações relacionadas ao objeto de estudo,
descritas nos idiomas inglês e/ou espanhol, e disponíveis na íntegra.

Análise dos dados: as informações apresentadas nas leis nacionais


e nas recomendações internacionais foram categorizadas, para descrição e
comparação, segundo os seguintes temas: "função dos empregadores", "função
dos trabalhadores", "medidas de proteção materiais e ambientais", "vigilância/
fiscalização" e "treinamento/capacitação".

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Foram encontradas 12 leis nacionais que regulamentam a saúde e a


segurança ocupacional relacionadas aos agentes biológicos e aos trabalhadores
de saúde.

A maioria das leis brasileiras que regulamentam a saúde e segurança


ocupacional é apresentada na forma de Normas Regulamentadoras (NRs),
aprovadas pela Portaria nº 3.214, de 8 de junho de 1978.

A NR 4 define o SESMT, cuja finalidade é promover a saúde e proteger a


integridade do trabalhador no ambiente laboral, com a atuação de profissionais
especializados.

176
TÓPICO 3 | TOXICOLOGIA OCUPACIONAL

O PPRA  atua através da antecipação, reconhecimento, avaliação e


controle dos riscos ambientais que existem ou que possam existir no ambiente de
trabalho, visando à preservação da saúde dos profissionais. O PCMSO tem suas
ações focalizadas no trabalhador, contemplando desde a avaliação dos riscos até
as medidas necessárias frente aos mesmos.

A CIPA tem como objetivo a prevenção de acidentes e doenças decorrentes


do trabalho, e suas ações envolvem a elaboração do Mapa de Riscos e a organização
anual da Semana Interna de Prevenção de Acidentes de Trabalho – SIPAT –, além
de outras medidas realizadas em conjunto com o SESMT.

A NR 26  estabelece a sinalização de segurança que deve ser usada no


ambiente de trabalho para indicar diferentes locais/riscos, no sentido de prevenir
a ocorrência de acidentes. Os EPIs são dispositivos usados pelo trabalhador
como uma dentre várias medidas de proteção da saúde no ambiente laboral e as
recomendações de uso são ditadas pela NR 6.

A NR 32 define diretrizes específicas sobre saúde e segurança no trabalho,


profissionais da saúde e risco biológico em uma única norma, facilitando o acesso
desses trabalhadores às preconizações que lhe são pertinentes.

A Portaria nº 2616 define as diretrizes para a prevenção e o controle das


infecções hospitalares, que podem causar danos tanto aos pacientes como aos
próprios trabalhadores. O manejo dos resíduos dos serviços de saúde é estabelecido
pela Agência de Vigilância Sanitária – ANVISA – através da Resolução nº 306,
cuja aplicação pode prevenir injúrias aos pacientes e profissionais de saúde.

A Lista de Doenças Relacionadas ao Trabalho foi novamente editada em


1990 e através dessa listagem é possível definir o perfil nosológico, ou perfil das
moléstias da população trabalhadora, no sentido de estabelecer políticas públicas
no campo da saúde do trabalhador.

A Portaria nº 777, de 2004,  regulamenta a notificação compulsória de


agravos à saúde do trabalhador, e dentro desses agravos ela inclui os acidentes
com exposição a material biológico, definindo um instrumento de notificação
específico para esse tipo de acidente, o que possibilita conhecer as características
dessas ocorrências e promover ações preventivas.

A Rede Nacional de Atenção Integral à Saúde do Trabalhador – RENAST –


foi criada para promover ações em saúde do trabalhador que abordam a vigilância
e a assistência integral à saúde, independentemente do vínculo empregatício
e do tipo de inserção no mercado de trabalho, o que representa um avanço se
comparado com as outras normas identificadas.

Diante do conteúdo abordado na legislação brasileira, passamos, a seguir,


a compará-la às recomendações internacionais. Os dados foram agrupados em
cinco temas para melhor compreensão das informações.

177
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

Função dos empregadores

As normas nacionais e internacionais definem funções que envolvem


adaptação do ambiente de trabalho, mudança das práticas e comportamento
dos trabalhadores, fornecimento gratuito de materiais e equipamentos seguros,
assistência médica, capacitação e vigilância.

A Resolução RDC nº 306 e a NR 32 definem que os empregadores devem


disponibilizar meios para descarte, transporte, armazenamento e disposição
final dos resíduos biológicos, além da capacitação dos trabalhadores no manejo
destes. A Recomendação da OIT nº 97 também trata desse aspecto, preconizando
que o empregador deve adotar medidas para que os resíduos não se acumulem,
constituindo um risco para a saúde no ambiente de trabalho.

A NR 32 preconiza que os empregadores devem vedar a utilização de


pias de trabalho para outros fins não previstos, a proibição do ato de fumar, do
uso de adornos e lentes de contato e do consumo de alimentos e bebidas nos
postos de trabalho. Essas medidas, estabelecidas em 2005 no Brasil, já haviam
sido preconizadas em 1992, pela Lei Bloodborne Pathogens Standard, nos Estados
Unidos.

A NR 7 estabelece que o empregador deve custear o atendimento médico, a


solicitação de exames laboratoriais, a imunização do trabalhador e principalmente
toda a assistência após a ocorrência de acidente relacionado à exposição a material
biológico. Além disso, a OIT também define que o empregador deve prever
medidas para atuar frente a situações de urgência e emergência, proporcionando
primeiros auxílios sem custo ao empregado.

A obrigação do empregador de disponibilizar EPI aprovado por órgão


competente, sem custo para o trabalhador, e de substituí-lo sempre que danificado
ou extraviado, é definida pela NR 6 e NR 32. A OIT acrescenta que o EPI não deve
substituir a busca pela eliminação ou redução da exposição aos agentes biológicos
patogênicos e pelas medidas ambientais e coletivas.

Para o CDC, os materiais perfurocortantes com dispositivo de segurança,


como agulhas retráteis, são importantes na redução dos acidentes de trabalho e os
empregadores devem avaliá-los e implementá-los. No Brasil isso foi preconizado
em 2005 pela NR 32 e pela Portaria nº 939 em 2008, portanto o país necessita
aplicar essa medida cuja eficiência e eficácia já foram comprovadas.

A OIT responsabiliza os empregadores quanto à capacitação dos


trabalhadores, indicando que ela deve ser contínua e sem custo, e o CDC
recomenda que a educação em saúde seja transmitida de forma clara, objetiva
e de fácil acesso aos profissionais de saúde. A NR 32 exige a capacitação dos
trabalhadores antes do início das atividades e de forma continuada.

Os empregadores, segundo a OIT, devem assegurar a vigilância, a

178
TÓPICO 3 | TOXICOLOGIA OCUPACIONAL

avaliação e a inspeção periódica do ambiente de trabalho. A NR 32 define


que o empregador deve informar imediatamente aos trabalhadores e aos seus
representantes qualquer acidente ou incidente grave que possa provocar
disseminação de um agente biológico suscetível de causar doenças graves nos
seres humanos, definindo as suas causas e as medidas que serão adotadas para
corrigir a situação.

As funções dos empregadores preconizadas nas leis brasileiras


assemelham-se a várias normas internacionais. No entanto, a dificuldade que se
observa no país é a falta de integração entre os empregadores e os trabalhadores
nas ações preventivas. A OIT preconiza que os empregadores têm a obrigação
de consultar os trabalhadores e cooperar com eles, um elemento essencial das
medidas organizativas para cumprir as normas e promover a saúde no ambiente
de trabalho.

Também no sentido de promover integração, a OIT define que, para os


países em desenvolvimento, é prioridade promover um enfoque de sistemas de
gestão de segurança e saúde do trabalho, no qual haja a troca de informações entre
os países e sejam abordadas as limitações dos empregadores frente às exigências
legais, visto que o não cumprimento das normas também pode relacionar-se a
dificuldades políticas, econômicas e organizacionais desses empregadores.

Função dos trabalhadores

Normas nacionais definem que os deveres dos trabalhadores frente aos


riscos biológicos envolvem basicamente o uso de EPIs, o correto descarte dos
materiais perfurocortantes, o não re-encape de agulhas, a redução e o correto
manejo dos resíduos biológicos, a lavagem das mãos antes e depois de qualquer
procedimento, a notificação e tratamento médico após acidente de trabalho  e a
imunização.

O uso de EPIs pelos trabalhadores é também definido em várias


recomendações da OIT, nas quais é mencionada a importância do uso desses
equipamentos para a proteção do trabalhador. O CDC também trata desse
aspecto, definindo que para prevenir os acidentes, é necessário o uso apropriado
de barreiras, como luvas e óculos de proteção.

A responsabilidade do profissional de saúde em descartar corretamente


os objetos perfurocortantes, bem como sua obrigação de não re-encapar agulhas
ou desconectá-las manualmente, é preconizada no Brasil pela NR 32 e também
pelo CDC em suas recomendações mais atuais.

A importância do manejo correto dos resíduos e da adoção de medidas


para prevenção da infecção hospitalar, como lavagem das mãos, é recomendada
pelo CDC. As NRs 7 e 32 e a norma americana  estabelecem que o trabalhador
receba as vacinas disponíveis, notifique a ocorrência de acidentes de trabalho, que
se submeta a exames médicos necessários e que siga corretamente o tratamento

179
UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL

prescrito, sendo informado sobre suas consequências positivas e negativas.

Apesar das leis brasileiras cumprirem teoricamente com várias


recomendações internacionais, identifica-se no Brasil que o cotidiano da maioria
dos serviços de saúde pouco representa um cenário de cumprimento dessas
normas. Quando há equipamentos e condições ambientais seguras para os
trabalhadores, o fator "tempo" e as pressões da chefia, da equipe e da demanda
impedem que o trabalhador preze sua saúde e bem-estar, em detrimento das
responsabilidades do cuidado a um grande número de pacientes.

Para o CDC, além de todas as medidas citadas, é preciso que haja uma
equipe adequada à proporção de pacientes. Essa afirmação aponta para a
importância de mudanças organizacionais do trabalho e a necessidade de recursos
humanos, e não só da criação de normas e leis.

FONTE: GALON, T. et al. A legislação brasileira e as recomendações internacionais


sobre a exposição ocupacional aos agentes. Rev. bras. enferm., Brasília, v. 64, n.
1, jan./fev. 2011. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_
arttext&pid=S0034-71672011000100023. Acesso em: 6 mar. 2020.

180
RESUMO DO TÓPICO 3

Neste tópico, você aprendeu que:

• O estudo e o desenvolvimento da toxicologia ocupacional são importantes na


manutenção e preservação da saúde do trabalhador.

• O estabelecimento dos LEOs é importante para a preservação da saúde do


trabalhador e a participação na caracterização destes limites por diferentes
entidades internacionais.

• A toxicologia experimental é importante para se determinar limites de


exposição aceitos nacional e internacionalmente.

• O monitoramente biológico e ambiental e sua inter-relação é importante para a


manutenção da saúde ocupacional do trabalhador.

CHAMADA

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181
AUTOATIVIDADE

1 Agentes toxicantes, conforme vimos no decorrer do Tópico 3, podem


se encontrar em diversos locais que nos circundam, inclusive no nosso
ambiente de trabalho/ estudo. Assim, podemos classificar os efeitos tóxicos
observados em nosso ambiente de trabalho como:

(a) ( ) Efeitos causais, efeitos intercausais probabilísticos.


(b) ( ) Efeitos determinísticos, probabilísticos e imunoalérgicos.
(c) ( ) Efeitos determinísticos, causais e imunoalérgicos.
(d) ( ) Efeitos determinísticos, probabilísticos e ocasionais.
(e) ( ) Não é possível classificar estes efeitos tóxicos.

2 Conforme vimos no decorrer do Tópico 3 desta unidade, a toxicologia


ocupacional estuda os efeitos tóxicos de determinadas substâncias
químicas sobre o homem, substâncias estas que podem ser provenientes,
por exemplo, de processos industriais. Desta forma, o principal objetivo da
toxicologia ocupacional é:

(a) ( ) Avaliar os impactos ocasionados na saúde pública ocasionados pela


exposição de uma população a determinado ambiente contaminado.
(b) ( ) Determinar os efeitos ocasionados pela exposição a determinados
órgãos-alvo
(c) ( ) Determinar os danos ocasionados por determinada substância em
função da duração da exposição à esta substância
(d) ( ) Determinar, de acordo com as vias de exposição, níveis máximos de
exposição de uma substância ao ser humano.
(e) ( ) Prevenir as possíveis alterações verificadas na saúde dos trabalhadores
quando expostos a determinadas substâncias químicas.

3 Com relação à toxicologia ocupacional, analise as afirmativas a seguir


assinalando posteriormente a resposta correta:

1- Dentre os objetivos da toxicologia ocupacional encontra-se a prevenção


de danos à saúde do trabalhador causado por contaminantes químicos no
ambiente de trabalho.
2- A NR. 15 (Norma Reguladora Nº 15) do MT (Ministério do Trabalho),
estabelece a implantação do PPRA (Programa de Prevenção de Riscos
Ambientais).
3- A inexistência de um bioindicador adequado não se constitui em um
fator limitante relacionado à monitorização ambiental, uma vez que só o
monitoramento ambiental é suficiente para a avaliação da toxicidade de um
agente toxicante.
4- A quantidade absorvida de determinado substância quando nos
relacionamos a monitoramento ambiental, pode ser alterada devido a
diversos fatores, tais como sexo, raça e idade.
182
(a) ( ) V – V – V – F.
(b) ( ) V – F – V – V.
(c) ( ) V – V – F – V.
(d) ( ) V – F – F – V.
(e) ( ) F – F – F – V.

4 A NR-15 Regulamenta atividades e operações insalubres, visando garantir


a saúde do trabalhador. Com base na toxicidade dos compostos os quais
o trabalhador manipula, esta NR (Norma Regulamentadora) estabelece
adicionais de insalubridade ao salário do trabalhador que são de:

(a) ( ) 5%, 10% e 40%.


(b) ( ) 10%, 15% e 40%.
(c) ( ) 10%, 200% e 40%.
(d) ( ) 7%,15% e 40%.
(e) ( ) 950%, 100% e 150%.

2 Os limites de exposição ocupacional a agentes toxicantes aos quais os


trabalhadores são expostos no Brasil são determinados por agências
regulatórias e correspondem ao limite máximo ao qual os trabalhadores
devem ser submetidos diariamente. Estes limites são denominados:

(a) ( ) Limite máximo permitido (LMP).


(b) ( ) Limite máximo determinado (LMD).
(c) ( ) Limite de tolerância (LT).
(d) ( ) Capacidade máxima de absorção (CMA).
(e) ( ) Nenhuma das alternativas acima.

183
184
REFERÊNCIAS
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