Departamento de Especialidades Médicas

Facultad de Medicina
Universidad de Concepción

Citoquinas

T.M. MsC Juan Luis Castillo N.

Martes 10 de marzo de 2009

N Engl J Med 2003;348:138-150
 Inmunidad celular

Respuesta inmune adquirida mediada por células

específicas del sistema inmune

Linfocitos T, macrófagos,
Células NK
 Células implicadas en la
Respuesta Inmune
• Células presentadoras de Ag
• Linfocitos T
– Colaboradores
– Supresores
– Citotóxicos
– de memoria
• Linfocitos B
• Células NK
• Células fagocíticas
– Circulantes: monocitos y granulocitos
– Tisulares: células de Kuppfer, microglía,
macrófagos alveolares, histiocitos
 Patrón de producción
Linfocitos TCD4
de citocinas

IL-2 Actividad
Th1 INFγγ Citotóxica
IL-3

IL-4
IL-5 • Proliferación
Th2 IL-6 • Síntesis de Acs
(LB)
IL-10
IL-3
N Engl J Med 2006;354:1166-76
 Citoquinas

Polipéptidos producidos en respuesta a

antígenos que median y regulan las
reacciones inmunitarias e inflamatorias
 Citoquinas

• Diferentes nombres: Interleuquinas,

citoquinas, monoquinas, quimioquinas

• Funciones:
1. Diferenciación y maduración de células del SI
2. Comunicación entre células del SI
3. En algunos casos, ejercen funciones efectoras
directas.
 Citoquinas: Características generales

1. La producción de las citoquinas suele

ser transitoria, limitada al lapso de
tiempo que dura el estímulo.
2. Las acciones de las citoquinas a menudo
son pleitrópicas y redundantes.
3. A menudo influyen en las síntesis y las
acciones de otras citoquinas
Pleitropismo

Redundancia

Sinergia

Antagonismo
 Citoquinas: Características generales

4. Las acciones pueden ser locales o

sistémicas:
4. Acción autocrina
5. Acción paracrina
6. Acción endocrina
 Citoquinas: Características generales

5. Son producidas por múltiples tipos

celulares (los macrófagos son las células
más productoras de citoquinas, LTH).
6. Al igual que otras hormonas
polipéptidicas inician sus acciones
uniéndose a receptores de membrana
específicos presentes en las células diana.
 *

*
Up to 1011 neutrophils/day
 Citoquinas: Características generales

7. Diversas señales externa regulan la

expresión de los receptores de citoquinas
y, de esta manera, la capacidad de
respuesta de las células a las citoquinas.
 Citoquinas: Características generales

8. La respuesta celular a la acción de

citoquinas son cambios en la expresión
génica, traduciéndose en nuevas funciones
y proliferación (*).

Excepto

Quimimoquinas Inducen migración celular rápida,

sin expresión de nuevos genes

Induce muerte celular sin necesidad

TNF de síntesis de nuevas proteínas
Acción de Citoquinas sobre sus Receptores

La constante de
disociación de cada
receptor hacia su
citoquina suele ser
bastante baja (10-15 M
a 10-12 M).
Estructura de las Citoquinas

• Grupo de proteínas
secretadas de bajo peso
molecular (<30 kDa).
• Muchas de ellas
pertenecen a la familia de
las hematopoyetinas
• Tienen estructuras
terciarias parecidas: un
conjunto de cuatro hélices
α, con poca estructura en
lámina β.
 Citoquinas: Tipos de respuesta

1. Activación de los mecanismos de inmunidad natural:

• macrófagos y otros fagocitos
• NK
• eosinófilos
• inducción de las proteínas de fase aguda en el hígado
2. Activación y proliferación de LB, hasta su diferenciación
a células plasmáticas secretoras de Ac.
3. Intervención en la respuesta celular específica.
4. Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda
como crónica.
5. Control de los procesos hematopoyéticos de la médula
ósea.
 Citoquinas: Mecanismo de Acción

• Regulación muy fina de los receptores de

cada citoquina
• Requerimientos de contactos estrechos
célula a célula
• Corta vida media de las citoquinas en
sangre y fluidos
Citoquinas: Familias de receptores
Citoquinas: Estructura de los Receptores
Citoquinas: Transducción de Señales
Citoquinas: Transducción de Señales

TNF
 Antagonistas de Citoquinas

La actividad biológica de las

citoquinas está regulada por dos
tipos de antagonistas

Los que provocan el Los que inhiben la

bloqueo del receptor al acción de la citoquina al
unirse a este unirse a ésta
 Citoquinas: Acción Biológica

Linfocito T Helper

Th1 Th2

IL-2, IFN-γγ y TNF-β

β IL-4, IL-5, IL-10, IL-13
 Citoquinas: Regulación Cruzada

MHC-II
LTCD4 (-)

(-)
Th1 Th2

(-)
IL-2, IFN-γγ y TNF-β
β IL-4, IL-5, IL-10, IL-13

(-)
Macrófago
NO, IL-6, IL-1, IL-8
Citoquinas: Funciones
Citoquinas: Control del Sistema inmune

Regulando (activando o inhibiendo) la

activación, proliferación y
diferenciación de varios tipos de células

Regulando la secreción de anticuerpos y

de otras citoquinas
Citoquinas: Efectos Biológicos del TNF
Citoquinas: Efectos Biológicos del INF-γγ
Citoquinas: Efectos Biológicos del IL-2
Citoquinas: Regulación de la expresión de CD25
Citoquinas: Efectos Biológicos del IL-4
Citoquinas: Efectos Biológicos del IL-12
Citoquinas: Respuesta inmune a microorganismos
Citoquinas: Respuesta inmune a microorganismos
Citoquinas: Respuesta inmune a microorganismos
Citoquinas: Rol en la Hematopoyesis
Citoquinas: Rol en la Hematopoyesis
 Quimoquinas: Chemokines

• Familia de proteínas (aprox. 40) que son quimioatractantes

de leucocitos.
• Dos funciones:
• Actuar sobre el endotelio para promover la
adhesión de leucocitos.
• Proporcionar un gradiente de quimoquinas para la
migración leucocitaria al sitio de la infección.
 Quimoquinas: Chemokines

• Dos grupos definidos:

• CC quimoquinas que tienen residuos contiguos de
cisteína cerca del extremo amino terminal.
• CXC quimoquinas que tienen residuos de cisteína
separados por un aminoácido:
• Aquellos con Glu-Leu-Arg precediendo la
cisteína son quimioatractantes de neutrófilos.
• Otras CXC quimoquinas son
quimioatractantes para linfocitos.
 Quimoquinas: Estructura

Estructura característica y se unen a receptores

que tienen 7 regiones de transmembrana que
están acoplados aproteínas G.

Estructura de CXCL8.
Cilindros representan
regiones α hélice; las
flechas representan
cadenas β
Propiedades de CC quimoquinas
Propiedades de CC quimoquinas
 Diferentes células expresan diferentes niveles de
ciertos receptores de quimoquinas y esto se puede
alterar por la activación celular
N Engl J Med 2006;354:1166-76
Proposed Mechanism of the Cytokine Storm Evoked by Influenzavirus

Osterholm M. N Engl J Med 2005;352:1839-1842

Linfomas no Hodgkin
Departamento de Especialidades Médicas
Facultad de Medicina
Universidad de Concepción

Citoquinas

T.M. MsC Juan Luis Castillo N.

Martes 10 de marzo de 2009