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genetica, onginaram-se de experiencias com e rvi lhas de j ardim, n a, quai. ele cruzou linhagens puras diferinaoemiimio ou mais caractertsticas bern definid as e acorn panhou a progenie d os cruzamentes durante pel 0 menos du as geracoes, A 5 lei' quee le ded uziu d OS resul tados dessas ."pe riencias pcdem ser en unciadas da segulnte forma:

1. Heranca partlculada, Mendel afirmou claramente Gue Ill10 oeorria mistura d as caractertsucas dos genitc res, mas que j ainda q ue nao se expre".ssem na primeira ge IlI<;ao d. prole, os caracte res paren tais pcderi am reaparecer inalterados nama gera~aQ subsequeme. 0 ensino moderno da generica d~ pouca ~nfa,e a esta lei, que, contudo, na epoca de Mendel rspresentou urn coneeito lntelramente novo. A pala vra gene para d enotar a unidad e de heranca 56 [oi usadae Q! 19{19, q uando Wilhelm J ohannsen a introd uziu.

2. S.gnga~.o. Os dois mem bros de u m par de genes, atuslmen te conh ecldos com 0 alelos, j amais s,;o encontrados no mesmo gameta, pois sempre se segregarn e seguem para gametes diferentes, Em circunstancl as excepcionals qu ando est, re gra e violad" e os rnembros de um par de cromossomos nao se segregam DO,·

• malmente, a conseqileneia upica e urna anormalidadc intensa na pro g';nie.

3. Distrlbui!;iio independent e. Os m em bros de pares de genes diferentes distribuern-se para os gametas independentemente uns dos outros, Em outras pal avras, hi! recom bin acao alea toria dos CrOmOSSOmOS palerno. e rnaternos no. gametes. Conforme Ie descreveu depois, bA uma ex~e""o importante a esta regra, nao reconhecida por Me ndel: genes estreitamente ligados DO m esmo cromossomo nee se distribuern livremenre, mas tendema pennanecer juntos de gera.iio em ger",:3o.

No inlcio do .. kllio XX, a comunldade biol6gica estava pron· ta para "lean," r Mend el. Por urn. curiosa coincidencia, trlls pesq uis ado res (H ugo De Vries na Holanda, Carl Correns na Alemanha e Erich von Tschermak na Austria) redescobriram as leis de Mendel independente e sirnultanearnente. 0 d es envclvimento d. genetica como ci~ncia teve sua origem mio no artigo de Mendel, mas DO, a'rtigos q ue descr~veram a .. descobe rta.

A IIll tureUl universal d as leis de Mendel roi logo reconh ec:ida.

J" em 1902, Archibald Garrod, que 6 coru;iderado, com Fr"IlCis Jiill9n, urn dos fundadores dagenetica mMic", descreveua ar<:,.pwnuria como 0 pnmem) e~~mplo hnmano do que hale se conllece como heran,a mend eli.,n". N oseu .rtigo, Garrod

CAPITULO

1

INTRODUC;Ao

ESla " uma epocaespecial em que a genetic. medica atingiu urn papel reconhecido COmO disciplina central que lid" com a variabilidade e he redi tarie da de humanas e ao mesmo tempo desenvolve abordagens que perrnitem nova cornpreensao de muitas doencas e prometem muito mais num futuro breve, Para oferecer aos pacientes e s uas [amili a s 0 benefici 0 pleno do conb ecimento genetico ern expansao, 0' medicos e os demais profissi onais da saude devem conheeer os conceitos basicos da ge~.tiC!! human" eo papel dos genes e do ambient. no desenvolvimentc normal, anormal, e nas do en <;as.

PAPEL D.A Gf.NETICA t~A MEDtCINA

o lugar da genetica na medicine "Ie recenremente 0.0 era tao obvio como e ago,a. Ernbora sua importdncia para a base conceitual da rnedicina e para a pratica clmica seja hoje plenamente reconhecida, M bern POU<:(lS anos considerava-se a disciplina envolvida apenas COm a heranca de caractensticas triviais, superDci.;, e raras; ";;0 se compreendia 0 papel fundamental do gene n os processes basicos da vida, A desco bert" d os prj 0 cjpios da heredirariedade pelo monge austrtaco Gregor Mendel em 1865 praricameme nao f(li reccnhecida pelos "6'l6iogos, sendo ignorada por Olmos cientistas, N a verdad e, se us re la tos passaram despercebides n" literatura ciennnca durante 35 "nos. Charles Darwin, cu]o grande livro A origem dasespecie; (publicado em 1859) enfatizava a nature." hereditaria da variabilidade entre 0' memo bros de urn" especie Como important. iator da evolu<;ao, n,;;o tinha a menor ideia sobre como a heranca atuava, Naqllela epoca acredit,v"·se qlle a hereditariedade consisna numa mistura de caracteres dos dois genitores, cas idtias de Jean Baptiste Lamarck sobre a heranca de caracrertsncas adq ui ridas ainda eram aceitas. 0. trabalho de Mendel poderia ter escrarecido 0 conceito de DarWIn sobre 0 m ecan ismo de heranca da va ri abilid "de; m as em bora Mendel conhecesse 0 trabalho de Darwin, este parece jarnais ter percebido a unportancia do trabalho do monge, ou sequer sabjdo da Sua existencia. Franc; s Galton, prime de D"TWin e om des tit"S da genetica medica pioneira, tambem desconhecia a obra de Mendel, a despeit Q da rei evancl a que teria pa ra os seus estudos so bre "na turezae cri "~ao" 0. proprio M 0 ndel, lalvez d e,enCOr,a j. do pelos resultado s de e>rper.ienci. s sub,eq uen· tes" planejadas de manei,. pouco favoravel, "c.bou abandQnando a pesqu;sa eXperimenlal, mas Seu intere5Se pelacienci" biologic" manIeve·se aceso durante 10da Ell sua vida.

As, leis de Mendel, que constituem a pedra .ngnlar da cienci"

peamento g~nico por causa do pequeno tamanno das jamtlias, longo tempo de gtra,ao e irnpossibilidade de planejar acasaiamentes como se Iaz com organismos de laboratorio- Contudo, por meio de analise dtogenet;ca e genetica mokclIlar, junto com estudos das familias, a mapeamento dos genes numanos rorncu-se urn important" campo d. pesquisa genetic. hmnana. 0 Projeto do Genom. Humane, urn plano mternacicnal para mapear todo a gen oma h umano "te a ana d. 2005, parece se t urn do; principai. programas d. pesquisa em genetica e espera-se qUE traga beneficios medicos significativo; (Watson, 1990)

A expansao e apllcac;ao do conhecimento generico ja rrouxeram ccn5eqli~Dcias fecundas para a medicine clinica. No presente, ~ menos ~ ~r5i~ das cr!_anc;~em hQsl'ilais il)f~t<s !Otemou-s. por c;iUSa ae di,turbios gene!icos.lH urn. grande evolu,io <resife oillicloaosecillo---etneSmoCIe'Sde epoca anterior aos antibi6ticos.

Antes do advento da rmunizacao, nutri,ao adequada e anribioticos , a maioria das cria ncas hospitaliLadas tinha doencas infecciosas ou disturbios nutricionais como 0 raqujti~mo. Sabe-se ho]e que varies pacientes com infeC¢es tern Jl.eieitos genetico. que }omprome!em sua rcsistelLcm._~. pelo meuos nos parses desenvolVl~ a maioria dos casas de.ragt:aW!!!!Q.!esult3 nao de deficiencla nutricional. mas de genes deleterios. AvanY05 promiss-ores na [Jlcdicina cHnica e clnirgica aumentam. a probabilidade de £obrevida e, ."im, acabam elevando a pre"alenei" dos defeitos g,ne-

ricos.

admitiu gencrosamente um debito com 0 bi61ogo William Bateson, que observara a imporUncia genetica do casamento consangUInea nos pais de alguns pacientes com di,turbios que Garrod denominou "enos inatos do metabohsmo" e 0 fata de que, se rnais de urn membra d. (amnia tosse afetado, as demais famitiares a(etado~ quase sempre eram irmacs do paciente-indice, nao pais, filho, ou OOITOS parentes Bateson recon heceu este padr ao como exatrunente 0 gue era de esperar se a alcaptonuria fosse herdada como UI.I1 carater recessive de acordo corn as leis de Mendel. Est. e a primeira eviMncia clara de intera,ao das pesqui<as de geneticistas medicos e nao-medicos. que continua ate hoje e C-DJ1- tribuiu muitissimo para a t.ipidaexpan.<;;o do campo. Precedeu a introdu~ao do termo genetica para a nova ciencia, que loi igualm"nte urn. contribui~(io de Bateson em 1906.

A crescente compreens.ao da natureza universal da estrutura e funogao biol6gicas dos organismos vivos Ievou ine\,jtavehnente ao reconhecimento do papel crucial dos genes nos processos vitaiv. 0 conceito, prenunciado no rrabalho de Garrod, foi farmulado claramente por Beadle e Tatum em 1941 como a hipetese "urn gene _ uma enzima' _ hoje expressada mais genencamente como "urn gene - uma proteina"." A genetica bioqufmica burnana e 11m dos remas predominantes d. generica medica.

Nos prim,iras anos da decada de 1940 .• amilise molecular do material £"ne!ico logrou rapides progressos, a come,.r pel. deseoberta de que os genes sao compostos de acido de,oxirribonucleico (DNA), Em 1953. James Wat,an e Frand, Crick d .. ,crevefam a estrutUi"a molecular do DNA, 0 que lhes ",aleu 0 Pn~mio Nobel em 1962. Outras descobertas marcante, nOS aias mid.is da genetica molecu.lar incluiram 0 reconhecimento d. que 0 DNA do> genes e tramcrito para :lcido ribonucleico (RNA), que por sua vez se tTaduz para proteina, e a elucida~ao doc6digo genetico) pelo qual' seqiiencia de aminm'eido< cia, protein'" e registrada

no DNA.

Ate 0 final da decoda de 1950, eriaram-se [eonica, para

o estudo cientlfico dos. cromossomos bumanos, e Gs. pesquisadores comegaram a explorar 0 papel dos cromOSSOmo. no desenvolvimeolO sexusl e das anormahdarlescromossomicas como causas de desenvolvimento ((sieo e mental anormal e de problemas reprodutivos. Embora a citogenetic,a humana - 0 e,tudo do, crOmQssnmos humaoos ~ s.eja objeto de pesquisas intensivas ba mu.it05 ana •. el. ainda encerra muitos problemas desafiadoles. Novo$. achados sign~f:icativQ's sobre a e'St;t'urufa e fUI1~ao normais e anormais do~ cromossomos continuam a ser reiatados, especial· me;nte agora que a analise cromossomir.::a segue de UlaOS dadas cQm 3 analise molecular nO estudO do lil,enom:3 humano.

Desde meadas d a de.cada de 1970. com 0 auxilio de novaS e poderosa, tecnologia> para manipul.,iio e analise do DNA, ocampo da genetlC2. medjca tran$formQu-s.e. Os cie.ntistas sao tapaze! de localizar e identificar genes responsilveis po, proteinas hu_manas essenciais. cara-c.terizar 5U.aS mut.a90e-se aprender a natu~ reza de seus produtos proteicos, obtendo assirn u.ma compreens3o mais profunda das causas aind. pouco entendidas ou de;conhecidas de muit"' doen~as. Como. abord.gem molecular era tao diferente. do, m~lOdos .nteriores, e ,eu potencial taO grande, chamaram-na <La nova genetica" Mais rece:ntememe. usam-se os termOs. genetica rever-sa ,e donage.m posicional para denotar a clonagem de genes de fu[J~ao 19norada, por lecnicas de mapeamento geniC(). Alguns dos rnuitos e~emplos da .bordagem genetic" molecular das do"n~as humanas ,.0 d .. scri!oS em capitulo, ~ubseqiientes.

Durante muitos anos! mio obstante 0 grande interesse pelo

m~peameDtc dos genes humanos em suas posi~6e5 crom0'5S0- mIcas, 0 progres5o foi relativamente lentO- Urna rallio iroportante da dificuldade era a inadequa~ao dos seres humanos para 0 ma-

Oisclplinas dentro da genetica humana e medica

A genetica e uma materia multiforme, envol",ida com a 'I,Iaria~ao e here.ditariedade de todos oS organismQs vivos. Dentro deste amplo campo, a genetica humana e a cieada da varia,ao e ".reditari"dade noS sereS humanes, e a genetica medica lida com a "..aria~ao genetic::. humana de importancia dJnica. As duas areas possuem uma exteDsa superposit;50 e1 de fato, para muitos gerteti ...

cistas saO uma area 56.

D"ntro da genetiC" humana e medica ha muito, campoS

de interes-s.ej indicados. pe.las varias di.re~es nas_quai:s~ como ja virnos, • genetica se desenvo lveu. As principJis areas recoil he<:ida> de especialiVIc;ao sao 0 e'tudo dos cro!!]a>somos (citogenetic,a). 0 estudo da estrutura e fun,ao dos genes (genetio" molecular e b;oqufmica) e 'plic.,ao no diagno<tico e ass;,tCncia de p.cientes (genetic, clinica). 0 significado literal de cllnko e a be.," do leilO (kliniKOS ~ ~ beira do !eito em g,egol, e urn genetid~ta dinico e urn medico-genetidsta com iorm.a~ao espe.clfica envolvido diIetamente DO diagn6stic:o de. doen'$as geneticas e na assistencia de p"cieme! afetados por lai, doen,as.

Outros campos da g,en6!ica hLlmana, como a genetica populational, epidem101ogla geDetica, geoetica do desenvolvimento e imunogerH~:tjcal tambem ti:m relevancJa medica, especialmel1te no que se refere i1 compreensiio • preven,ao das doen,as huma-

nilS.

Alern da pratica clinica, a genetica medic~i e aplicada a assis~

[~ncia dos padentes nas areas de acon5.elhamento gent-lice. triagem populacional para identificar pes",as sob risco de apres.ntar au transm.itir Lim disttirbio g~netic.o, e diagn6stico pre-nataL 0 aronselhamento genet'co! que oombina fornecer infoma¢es s{)bre 0 risco corn uma fu.n9ao de apaio, vern crescendo como urua tlova profissiio de ,.Ude. A tri.gem popul.cion.\ para as doent;as g.enctlcaSi wrnou-se un13 iniciativ<i import3ntE: da saude pubhca, 0 diagn6sticO pre·natal, que re~ui$i.ta mllitas e:s:pecia~

lidades dfmcas e laboratoriais alem da genetica, provavelmeote e " principal area de "plica~o da genetic. Ii assiste[lcia de pa-

cie.nles.

Etnbora sempre estive"e a..<sociada mais eSlreitamente Ape-

dlstrial a geJ1etica med,ica tambem e reievante para mlJitas mnras especialidade; dinicas. Em obstetricia. 0 diagn6stico pre-natal de ceno, defeitos genelicos tornOu-se urn aspeeto basic" d. assi,tcncia pre-na.tal. Na clinica medica, sabe-se que muitos disturbio5 comuns~ como a doen.ga das arltrias coronanas, bipertensio ane-

~E5tB corrt!:!1!.~ dl!: urn para urn oem sernp.re e ob~erv::d..:.. ~ndo m::i:!l a"bra.-;~eJl~mente e:xpre.5!>3. conl<1 I! t;"f.;;trOIJ5 _ ut'!.\ eu ma.l~ tlpos df, poliveptidi~. (N., R.)

rial e diabetes mellitus

tames e que a m di .. possuem componentes geneticos impor-

fosse diri ida ar e icina preventi_va seria bern rnais eficaz se em vel Je' p a grupos de alto nsco geneticamente defimdos

para a populacao e at A r· .,

omro~ ca"_! Pdo" e specia~m erne n:r~~~g;;', h~ ~C:t~~~~~ o~:i~~

gra, sao ella. as em capttulos posteriores

medi~r!~r de muit? .da g~nctica medica -~staT dentro da corrente EO fa to g de a~'e" ;r~~~ :~era ~;~:I:'~~t 0 utras "spe~ialida~es medic", rratarnento e de 0 seu foco muiras e par~ a prevencao alem do mas toda a. famflia. ' vezes naos.erapenas 0 pacienre ,

Princfpios etlcos da genetlca medica

0, princfpics da etica medica a r .' .

a outras disciplinas da area mas af. lca~:re a g~~etlca tal COmO em ,genttica medica rara~ente o~u.ns tem~set~cos que surgem ramos da pratica clinic. Urn ti Junco sao V1Sto, em outros crescente capacidade dosmedic~~O a e dificuldade e c.ria~o pela maticos, iS10 e , identificar 0 e!e r:: realizar exames pre-smtopessoa antes ue a af • g ausador de doenca numa Os medicos ta~bem o';:'~~Or!~ ~nha expre,:,ado Clin.ica,:,eme. neticas assod.das • ~m risco a~;c~~cer ~er~as predlSpos190es gepor exempio eles .abe .. . na e e!ermlDada doenga;

!aria de alfa:.antitripSi: (~~j~n~~I:;r~S f~m) t~eficienda heredi-

. em urn nsco ma!!;.

alto de doenca pul .

cados. unonar, especialmente em ambientes enfuma-

A doenca de Hunti gt (DH ..

1.1) e um disttirbi n <;n.. .; tambem citada no Quadro

herdado de urn C ~eur~"qumtnco com in!cio na meia-idade, dominante. Em ;:~:;or etado como ,u~ carater autossomico antes da doen ~_s ~asos OS genencistas determinam, bern com DR h d<;a se manifestar, se urn parente de urn individuo

er au 0 gene Con f

o exame requer a nalise dOs ma';[m~ vere dmos nOS Caps. 4 e 8,

gene da DH, em amostras sangiii:::~:~ fae DNA prcximcs do se 0 exame pre-sintomatico for reali d miliares. Entretanto, tir que seus parentes sejarn infO!~d~~ 0 paciente ~e1,le ~o~sen& suas implicacoes para eles 0 suas fa . n· sobre 0 diagaostico e concordar em fornecer a . III uJ,as~ e os parentes de-vern familiar e livre para 10m~~s~~ s::gu~eas para analise. Cad. participacao DO estudo se .c tsa o esclarecida sobre sua iaformacoes do medico ~u C:s~erc; 0 ': apos receber todas as ca~6e, dessa decisao. os partiCiP:'~::~tJco ~re,pe!to d~s implise estao sob risco 1 . m 0 reuc de nao saber

= C~lIitocom 0' ~:eTt; !e":u~~~~r~~~!~~~a,~~~~ ::ei~ entra

cao. '" especialmente diffcil manter a nfidenci a I . o~~cardinal da etica medica quando se ~ti \i~~C1:, um prmclp'o pnj-sinmmaticos de pessdas aparentad.s Os fan ~ com exames cordaram em particiar fomcee . m _a.res que COnler dificuldade para ~ntender pon:Oq::I~~~a~ nsae~gaudmeas podem

. ~ 0 acesso aos

Di:!!lrurbiCi

Qoadro 1.1 E 1

xemp os seledonados de disturbi", genetico. important ..

C.pftul~I')·

DiJ,lr1rbios mOlltJg~1!iCO.f

Ane-mta f .. lcifCormc=

OeHcitncia dc= Rdenos~!l:a:-d!::s3lmif1;a5C OcfL.:::i.ent:t1li dc= .alr;(ll~an[ilrip5ilJ:R

Oeficitnda de ~liCQ.!ie~6-iosf:3'o-(jes.idrogcnii5!:

Di!>'lrotia ffiU.5c\i]ST de DucheO:r.le

DOl!:ll>l,,"a de Hum in~ (On

reoi:le:etom.iTi:B

FibrQse c1Mic8

l-3emofd.i8.'\ l<!.ipercQleste.~ol.emill. hm[liar

Indd~Dd.81

Mutss:ao -t:omu:m nit A.fril;Ul Equalcrial: "" 11400 ['Ieg,ro~ nortl!:-~merica:nCJo!. d~t3dO'S

R""

4,lI.13

J3

~ 113.000. 1120.000

0,12,13

Varia:¢o 6tniGa~ muno CQmum (114 a 1120 menino:~) em algumas ,PQ;pul,:a~s

Dis.trofia muscular

aUlossOmlca dorninante maisC'omum,=- 1110-'100 ali"" If].ooo em algu:rtJM pop'ulaQ&:s

- 1/3.000 • 1/3.500 menin050

4,8

Va.da'YeJ . .:!' a 8.1100,000 be:mmai:s.a.lul!:[IJ algum.s poPI.lJ~Oe!S pequenas. tsclaes.!i

= V3.000 ~m j!1dt=u.!i sS<qucllinim; b~m D'lais

blt.haem C-Ultil.~ pDpUlar;iies

Varilivel, 1JS.QOJ a 11200.000.roai.5eQml,lotD em el,lrOpel,l5 oddcn'tais

.... 11'2.000 oI:m I!.lgu:mas po~u1a{6e;s bram:;a~. rnUlto rilri!ern 21sittioos

= 1/U),QOO me.cincs = JJ500 be.le·['(Iz:[~ol~

~. 7, 12

4.12,13

4.8,12,13

4·

4,12. 13

~ 113.000 • 115.000

4.3, ,6

..

GENETICI!. MEDICI!.

Quadro 1.1 EJ<Ornplos sel.cl",,,,do' d. dlst6rbios genetlees important es (cont.)

Dlsh).blo

SlgnlflClldo

Grape hetercgeneo de detenos molecularcs de cougeno: prctcupcs de d e fl!,itoo. ern proiernas eemnurais

Neoplasia embrionana dEL retina. aasociada 21 mUla¢o 'l}1.l del ~ya.o de urn, par de eteros no crorncssomc 13: formes h~tedit~ria 'I!: ,,=s-pQr.adica

Forma comum de rerardamentc mente! li,ga.co au X. aasoe ada. I!l urn s.:ftii) trngil no eromosscmc X; caraeterrs .. leas C,e86IiC'Ss peeu liares; ,.,. 1(3 das m eninns pertadcras ,(J".IQSI,r.a retatdamentc teve

Ncmercscs defeitcs do gene da eedela ~ ou J3-12J{!bin:a 08 hemeglcakoe, tevendc a desequilfbric n3S quanridedes relatt ... S5 des cad elas; mui to ccrnurn no

Medi Lt.n~]]e{J e Sudeste ~::!'k:CJo

Talasaerniu

Tumor de Wihn~

Turner renal dEli infia.n.ci~, U5Qdado a. ijel~:3o do crorncssomc 11p13; pod': [azer plule da slii:d.rome diJ05 ieD~s. COOl rgucs COi.L'I ani ridla. prot. le mas ~nitouTi.I:I,;j:rim e retardameuto (slodrorne WAGR): alefo normal envoi ... ido DO dcsenvofvimemo do sisteme urogemtal

IJis/lfrl;lw i::iiogB"~~.oJ Sfndmrnc ~ OiJIWJ!

"Irtssomia do 21, C:3uS3 mais ecrnum de retard:~PJ1eUO' mental mcderade: ~DO r~l2!dIJII.'!I dtl iI. ldade m aterna a. vangada

A ctcssomc extra 00 m fen,6lipo trplco de m alform 2lgOe~ cl}ng~oiti!s muhiplu e inl cm305 80-5 b!:bM naseidos v tvcs

Aurcsscmo extra com fen dupo npico de milMorma~Dc.s congenues rf.I'IJ1,ip9:as 0=: ill tensas nos beb!s :D,as,cido.~ "i v es

F'~n6Iipo musculi r.JO corn ancrmalidades 1ipiWi.s, gerajmeme assoead 11:$ ee caridupc 41.XXY

Fe nctipo femil'iiM e ancrmal Hades trptces, geralmentc essceiacaa ao caricupo 45,X

C.iLri~tipD :a.nOrm al rom urn; PQde est.ilr ;as;5(Kia.d;a 21 dillCl,lld_-il.d es (10 S p'~odizadc. e iD1crtiliCl21de~ mLLilas. 'lJe2'eS, f!:'ntIl.ipieamenEe Dormru

C2Iri6ljpO ilPorm 311 GDmw"lJ. podll! o=:~t21T associ:3d., 21 dilicu.![hde:5. do com port::!lffi!::ntO; mui\~ 'v.e:teS" ftll:otip'i~ m~D Le J1ofJJl21i

Sf.nljrome dii;smomcil. rurn obes~dad!: e romprQJn!:-timenltJ u;lgTlhi~o ~ exemplQ de impre:s.5H.D gC=13c.mia, ireqIJe:nlemenle d~vid~ EL ~ek'i:31i eho~,eDt tka: dD II;T"Qf!1OSS0m(l lSI;JI11-q13 flO cromo$SiOlft{l n-erchlldo (1) pa.i

Trusomia QQ U3

Trtasomiu do 13

Sfn~rome de Klinefelter

Sfochome de Turner

Sfn(1rome do XXX

S(C d rom~ do XY¥

[Ji.strl·,.biQ~ mll.l'trf(Jforiajs MilHonJullij:o.!::5 ciJln,genhil.s Ca:rodiiopatia.s C(ill~~:ijit:3.!; Defeil,05 dQ tui)o :ij!:Dral

Grupo dedeIe itos c::udiatoS rorlgeni1M, ill,gu_D5 p'arci altt'lente gt: neljCOS Af1.ejj~.ra[ia. esp.iJ]ha bif'ldBi ~ lorrna.s. menM COItl kJ os

Fe rl.d~ la l:Ji:a I, 00111 au sem f enda poah!llinil

Do~:c~as :jIdult;;!ls

C~nt.er. a!gtJ.lT]:a.s forrn<l.5

f,end~ do Iii~bio. !Com {] II sem fend:S d~ pal_alo. lllJ;- GU bilate ffi~

Diabel e5 me Iljtu~

P<Lpe~ d<L hered •• ;:.ried:;!l,*, ~rn :n'hlitas ;oonn3S de oc:jncc= r, incI)mp1ellllm ~nr.e cOornpreeod.ido, mas e-Qrn frcq jjl!ncia {Ie !;r Mlde i mporl.ii nQa

lnc.apa;ci dade de prodlJlS~o {Ie: lflsul i.D:a peJilS etlula.s Ib~\i!l do piimn as; co=: r10S .sen~5 d~ :1111 t[Cenos dw l(:\lcoci[O~ nlJman(]~ s.!o 05 P'ri ndpilis del,enni n,ao tr:=~ do riSCo.

Di:5.Lut'hio torn r:'I:'I tillipla:50 'l::8u,silIS. iilcl !JiDda. ptedjsposi~;ioQ genetica

DJ~Orf,iM lJIirl!)l;(lndri!,1"is NeUTOI'-Mia a.p1i c.<:i here (jil ~rii:l Qe Leber

Primo!: ir~ doenlf21 que se del1'lQru:trou -d~v,er-~~ a urn ~_~ r.eito rilD genl)'rna I'l) i11J!Condri~l: he: rdBida eta ill2!e

Inddfl]:ci:Q. Ca.,rtulo(')'
::z 1113, COO ~ta Co lipil 1,
mais.comum
: 1114.000 16
-11J_5OIJmeninos.::..
1f.!.1IOIJ .1I:l.OOO
me nlnas
Dcenea monoge!l.~1:(1 ~. 6. 11
mals.corauna
eneentrede em reg.i~
cnde a maLArial.
en.de:mka
- 1110.000 16
~1/800 9. 19
... 118.-DOO
... lJ25_000
:::0 'IH_(K)Q menlnos 10
= ]/5.000 m!:~ill_a!i 10
::z lJl.OOOmcJ.!inas 10
::II tll.iJll)mer.lino5 10
- 1110.000, JI"lS.OOO 4.9
11125 3111250 15
lJlOO 21 !1500, vari..a~o 15
etni"c:;!I
)n:Sl):a 1/600, ,,"iilri2:1j!Q l'
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113 ~ e;tcll!5iY'~ (;iilnrer da. 16
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R.i":lr;B ser grande ou pe q u eno.

Dentre os distuTbios <<lus.do, total ou parcialmente por 1"'10- res ge ne hcos j -reoonhe cern..se tl'es tipos princi pa is.:

,esultados do, e~ames de autros. Adem.is, 0 exarne pode forneeel" info rma!;6es inespe.r adas; por e xe m plo, pode revel:u casos de nao-paternidade. A idemifica,ao de nao·paternidade lev.nta a. questao adicional soble se a pessoa que forneceu a amostra quer mes.mo receber a infofma~:io, e s.alienta 0 fato de que eSUI e .... enluaLidade deve :ser discutida de antemao e roberta pOI c(}tJsentimento que cada p8TricipaJlite e sohcitado a ass.inar. Estes breves exernplos ilustrarn algumas do, dificuldades enoonl,,,,da, nOS. eft·ames preditjvQs para doen~a,s genetjcas (Huggi[ls el al,! 1990).

CI:.ASSIFICACAo DOS DISTlJR BIOS GENETICOS

1. Disturbio, monogt!ni=

2. D jst u rbi os, cromossomlco£

3. Dislurbios Dlultuatcrriais

Os ddeitos mortogenjcos sao caus~dos por genes mutantes, A mu~a~o pode estar presente em apenas urn I;::fOmOSSomo de um paT (acomp.J1hado de um alelo norm.l no eromossomo bomologo) ou cm ambos 0' .orOll10SSO mos do par. Nos do;;' casos. a caus.a e u m uni co eno crftico nas informa£6es. geneticas_

Tois disttirbios geralmente eribem padloes de heredograrna 6bvjos e tfpicos. A rna!oria destes. deft::itos, e rara~ com uma freqii<\ncia que as ve~es "tinge 1 em 500 mas geralrnentee bem mais baixa (Qu.dro l.l). Enlretanto, M muitos liro' dilerentes;

N a p~atica_ clfnica ~ a maior im porlanci <! d a gen e ti cae seu pape I na etlo logl a de urn grande n rlrnero de distlirbios. PratiC3.mente qualgu,:' doen,a e 0 resuhado d. "¢o rombinada de genes " do am blenle, mas 0 pap"l re1alivo do com pan .me ge n etico pod.

descreverarn-se (McKu$ick, 199"0) D,,,,,,, de 4.000 fenotlpos monogen~COSj des .quai! 3.000 sao disuirbios genetioos, e seu impacto conjunto e significative. Em centenas desras doeD,as. identificou-se o defeito bioqufmico basico e em muitas isolou-se e clonouse 0 gene afetado (Beaudet er al., ]91)9).

o papel des gene s m i tocondriais, alem do. nucle ores. com 0 causas de doe ncas e agora reco nhecido, e foi idem ificado urn defeito nutn gene mitccondrial em v1!rios disnirbios incluindo a neuropatia optic. hereditaria de Leber. Portanto, ~s doencas transrnitidas por mitocondrias devem ser reconhecidas como 1Jm ripo especial de disturbjo monogenico.

No 5 dislu_rbics crom <>ssOmloo<, o dele ito a dvem nao de urn erro isola do !1 10 pro jete ge ne rico ~ m as de urn excesso au def cien ~ cia des gEP ~ S conti dos nos ern mosscmos inteiros OU se gmen [0 s cromossomicos. Por exernplo, a presenca de uma copiaextre de urn cromossomo, 0 21, prod", um disuirbio especffico .• sind rome de Down (Quad ro L 1), em bora nenhum gene no cromossomo :se J a anorrn al. Como, grupo ~ os disturbios cromossomicas sao bastante com uns, ale tan do cerca de 7 por 1.000 nascidos Vl~O< .. respondendo por merade des abcrtos esponraneos no pn metro tnmestre.

A beranea mn Ulfalori a] e resp ons.! vel por varies dist drblos do desenvolvimento qUE resultarn em mallormacces congenitas e _p or m ui to, dist d r bi OS comuns da ida de adu II.. Tam bern aG ui nao p~[e,ce haver u~ erro isolado (las informacoes geneucas, mas Slm uma CO~ bIn a\-r;lO de pe quen as va ria9Je 5 q ure ~ juntas, produzem ou predlsp6em a urn defeilO grave. Falore, ambientai, lambem padem eSla, envolvidos. Os disturbios muhifalori.is 100- dem a recor~or em f'mHias., mas olio e.';bem os padr6es de heredog.ama IfplCOS d os ca ,act. re, m On ogenicos.

Como pode 0 medico reconhecer que urn

distUrblo e genetico? -

Uma das caract,eristicas ir6nic.as das doen~3S genetlc..as e que as pess?a:s a fe ladas co sturn am procu rar! nao urn geneticis.! a, mas u.m_clfmoo_gemJ_ Como os paCientes naose que:i":r;am 14meus genes est~o m~ ma~and? !'~~ OU I~s:jnto dor nos gelles", 0 medico de aSslstc.ncH~ pnmarla deve: rec.onhece.r que: certos sintQmas tern ou po d.em te rum a eXP.l_i c;a9<io ge ne tica e enca min har 0 paci e nt-~ aos. c'uldado~ do g.nelicista. P()rtanlo. e ,esponsabihd.de dos clrnu:::os gerais. reconbecer os primeiros sinais m6rbidos das doen- 9.3$ gem~tkas ~ perguntar~seJ como condul3 rGhneira~ se a gene& Uca desem pen h~ urn p. pel .elioI6gico. E is aj 0 que significa a abord a_gem g~n e~hc~ da med! cina ou a Li m-tdi cina gene tica t ~,

Se urn dl 51 u r b 10 ap arecer rnais d~ tJ m a vez. n uma fam.ili a ~ode have-r tI~a causa genttj~..a~ e um dos objetivos deste livr~ e fo ~ece, meJO' para i den Ii ficar os di "ersos p.dIoe., de doen,a, genetICas familia;,. Com" do, nem !Odm os dist "rbios que afelam mal~ d: u~ me.m~~o numa familia sao genetico-s1 tampouco todos os dlMurblos ge:netlcos afetam mais de urn mem bro numa fam ma. c.?~O pode 0 cl[nico rcconhecer que certa doenifJ. nl.lm dado p""'<nle e den atu reZ.'! gen e tieu - com to da, as implic a,6es ~~:e:;te reco:nhecimento :significa para 0 padente e Sf-US fami-

'. ~ao exist. urn. re.poSt. simples para. e61a pe'gun[a. Urn :OlCIO _lmportante e, sem dt1vida~ 0 diagn6:stico-. Embora muilOs

l~t6.rbl os geIle tioos cares:am de e:xame:s diagn6sti cos. e:s.pecffkos ";arefa de diagno'tiear" facilitad. pela, Inuit"" excelenfes descri: 90'" do, dist~rblOS geuetieos na liter.lu," medica. 0 sO/Mare de cornputadore, tamb"m .sUI COntribuindo para 0 diagn6slico em gellet,CfI. sob relu do pan 0' ""'os de siporon1 es dism 6rficas.

~Jim de iI limar a varied.de de p,a bIenia, go.n "tiro s que o ttl edlco pade enfrent ar, 0 bo~,e da proxima pAgina COn lem gua~o .relatos sudntos de p·acj~lltes ,com disnirbios genetico-s n:1a twamen te com uns. Cada uma da, afec,Go, e det.lh.d.rnem. dl,cutlda em oul," parte do livro.

Qu ad", 1. 2 Risco, m("irnos d. urn resultado anormal numa gesta,~ao

~~:sro de ;a!gu[[ui! ancrtnalidade oo(l!]:enita preserne 210 easctmemo Risco de d!::iide.ccia fhi;:::jl QIJ memel tntensa

Pi.5CQ de deficiencia r~i£:;I 'OIJ mental ~T8~ num filho de prim!:» Risco de eborto O=:$PQ[JtSrI eo

~sro, ode nascimenm de E13.lim.OI'ro (Amenca do NIJ-rt~) Risco de motte p=rinatal {Arn@'ri"t21 do Norll=:)

RisCQ de :!11Qr1!:: "DO prim et ro .aDO (Ie "'loa ap6~ 21 prime! rili semana (AI'T]~Tica 110 Norte)

jusec de urn casal 51: r intertil

-jl!rnW 1.::m5{l

l em ~O Lem B 1emU:S 1 em 1.50 l em 200

Risco

U rna das consideracoes primar) as na medicine genetica e a evelia- 4Jao do risco de re correncia, isto e , 0 risco de - que UUl distU rbio genetico n U rn indi vid uo afetara tambem outros fam iliares. No ent ante, rn uitas pessoas ignoram q ue em quu/q uer gesla<;;,o h • urn risco inerente de resultado destavora vel; pc •• remplo, 0 risco de U ill. anormalidad e congeni ta em qual que, filho de qu ai squer pais e de aproximadamente ] em 30 e. COmO. proximo se~ao vai rn ostrar t 0 risco de uma doenca ge ne rica sign iflcativa ,urgir anles de 25 .nos de idade " ainda m.is alto. 0 Qu.dro 1_ 2 n~.$um e os riscos min imos. enfre:ntad os por q ualq uer casal que des" j aler urn f,] ho. Os risoos de defeito, g.netico, e'pecifieos em pareut"' de p"cie~les-Jndice podem base.r·se no padrao de henm~a 0 u s-e:r sim pl esrn e n te ris.cos empfrjcos, re"elados peJ a experi el1cia. A ItShll1 ativa do:s riscos de recorren cia em diferentes 'irua",e" que" a base da consult.' genetica, e consid,rada am varias capitulo, ,~b,eqii entes.

A carga das doent;:as geneticas

Inlo rm "yoe s ,oore a [req u em:ia dos d i.ttiIbios ge netioos no popu· la,ao como um lOco sao necess.rias po;a pennilir 0 pI ane jamento da assiste Dcl,a medica e fomecer uma base de co.mpar8~ao contra a qual .e poss.m m. dir posslv.is ai t< ral'oes fumr",. Oeonem esfoI90S ,em. v<inos pafses para of'erecer estimativas. da frequenda, mas, devjdo OJ difere.n~as oa pesquisa,e cLassilica'130, as esti[l)3tivas de v ori. d as popula<;6es DaO ,ao rigorosarneme comparavei.>. Se· gund 0 urn relato b",eado em mo.is de 1 milhiio d. o.ascidos vivo., ao longo d. 40 anos. mais.de 5% do' pessoas aoaixo dos 25 anos de idade tiveram um disnl rbio genetico deetiologia monoge~ niea, cilOgenerica ou multifatoriai (B.ird etai., 1988). A ,ubdi· visao por categori. das do.n,., foi a seguiDte,

MQDQg~DiCB.

AuE{]5somic.a (iornin;mt~ Aul{]SsomiGil. re~i,,:a Lig.o::oa.,il[}X MOnl:)&i.oica tot:!]

CrQmo~_sD.rnk--3 MuJLir,il1Drial C[}D;s,eo.i1a. Olltr.il.SM.LLlrjfatllriallOl-a1

G~n.:l[ieil. c~ cll'l~fi~di!.

Q.14 ~.tJ Q.05

O,J.6 0,19

2.3 2.4

lIl,m 0.12

T01al

GENETICA MEDICA

EXEMPLOS DE GENETICA EM MEDICINA

1. Uma mulher gravida de 37 aDOS apresenta-se ao medico para .ssistenci~ pr e- oata!. 0 feto corre maior risco d~ urn disturbio geneticc do que"" ela tivesse 27 anos? Se a resposta for afirmativa, qual e ° risco e qual a responsabilidade do medico neste caso?

R es posia: Quando uma gestante tern 37 anos, 0 risco de que 0 feto n"",. com urn deleitc cromossomico como a stedrome de Down c de cerca de 1 em 225, ao passo que aOS 27 anos de idade " de apenas lem 1. WOo A pacierne deve ser informada sobre ° risco e " disponibilidade de diagnostico pre-natal e ter a op,ao de encaminharnenro a urn prngrama de diagn6stico pre-natal (veja Caps, 9 e 19).

2, Uma medica e notiticada de q~e 0 triagem neonatal rotineira para fenilcetonuria (PKU) mostrou que urn bebe sob seu cuidados teve urn teste positive para hiperfeDilal.ninemia, Qual e a responsablbdad" d.ela?

Resposta: A primeira etapa " confirmar 0 teste anormal e determiner 0 defeito bioqufmico (neste exernplo, PKU) e, em seguida, instituir 0 tratamento apropriado. Sao necessarios apoio e informacoes geneticas, devendo-se colocar 0 diagnostico pre- natal II disposicao, A medica precis. conhecer os program as "SpeCtalS de tratamento da PKU e os problemas asscciados. (Veja Caps. 4, 12 e 13.)

3. 0 exame fisico de rotina mostra que uma crianca de 3 a110S apresenta rnanchas c~fe-com-leite.?o tronco. ~crian<;a esta sob risco de algum disturbio generico? Em caso afirmativo, qual a gr.vidad~? Qual e a responsabilld~de do me~1Co1 Resposta: Urn diagnostico possivel e 0 de neurofibromatase, tipo 1. Se eonfirmado , os aspectos_cHolcos e genetieos da sitlla~iio rnerecem cuidadcs. Uma avaliacao regular e importante em virtude cas nume~osas complicacoes de~te mal. Geneticsmente, 0 disuirbio pod" ter surgido per muta,ao nova ou ser herdadc. Os TISeo, genencos nas duas Slt~a<;oe.s ~ao diterentes. Para dist in gui -Ias, um a avali a~ao da histo ri a farnili a lee xam e de outros m em bros d a I a mfli a SaO e!s."nc,"1 s, :" consult a genetica e necessaria e oencaminbamento para diagnostico pre-natal tambem pod. ser convemente. (Veja Cap, 4.)

4. Um medico de assistencia primaria constata que urn home~ de 46 anos apresenta hiper~pidemi., que e urn fator de risco conhecido para doenca das arteria, coronarias. A histena familial revel. que urn irmao morreu aos 48 ana. desta doen~, Qual e a responsabilidade do medico?

Resposta: 0 medico deve primeiro avaliar a import>incia da hiperlipidemia, lazeIo diagn6stico especifieo com b~se no exame cl,nico e exames l.boralOriais, olerecendo recomenda¢es pertmeflles 00 paclente, Mullos formas. de hlperlipldel~II' primaria sao geneticas, com origem monogenic. o~ multifatorial, mas pode ser i,?,P?ssivel estabeleccr ~m dlagnosnco genellco sem determioar os nivcis de tipidios dos parentes de primeiro grau. Como a h1Sto~la lamlh~l do pacJente sugere u~la causa genetica para a hiperlipidemia, 0 medico tern a responsabilidade de Ibe forn,ecer mfo~mac;oes plena< sobre ~ po;","el ba~ genetica da hiperlipidemia e reeomendaT que seus parentes receba~ esta )11forma,ao. Contudo, por r";Z0es ellcas, nao can vern que 0 medico aborde os parentes diretamente, pois 0 poc,eme tern a responsabllldade de deCidu sobre se va. nOliCicar ou nao OS paren!es de se~ diagnostico e as implica~Oes par. a salide deles.

Est es numeros, extra; do, de urn Arquivo de Vigilancia da SaLide, podem ser subostirnativas. Por exemplo, a avalia,,;;o da freqd8ncia dos disturbio$ cromoss6micos oqui fomecid. e apen.s um ter<;o daquela obtida em analise dlogenetica de senes extensas de recem-nascidos (veja Cap, 9), Mesmo que sejam minimas, as estimativa. sao iodicadores valiosos da incidencia populacional de doen<;as genetic.s com conseqii~ncias sanitarias importantes e inicio relativa,mente prec,oce_

Hist6ria familial

I,

A obten~;;o de historia familial abr.ngente e urna primeira etapa fundamental na analise de qualquer disturbio, hoja ou nao uma etiologia genetica conhecid •. Segundo Childs (1982), "nao ohter uma boa hist6ria mc'.dica e fmca medicina, e urn dia sera negiigencia crimioosa". A historia lamilial e importante: po de ler proveitosa ao diagn6:stico, muitas vezes reve·la que um disturbio e genetico, pode ofe"""r informa.;,ks ,obre a hi.teria natural de uma doen~ e" variedade da sua express.o, e ainda esclarecer o p~drao de herao"ia! perrnitindo que se. estime 0 risco de reCorrencia em OulrOs familiares.

Os dislurbio, manogenico, passuem padroes de heredograrna tfpicos, descritos no Cap. 4, A heron... monogenic. pod" ser simulada por diversos mecani:s.mos, especialmenlt por heran~ multifatorial~ mas. t:ambem por outros processos, como alguns lipos de rearranjo cromOss6mico ou exposi~.o pre-natal de mais de wna crian<;a a urn terat6ge"o usado pela mae. Os disturbios

CilO gell eticos nao costu mam reoorrer em famOias, m a50 qu ando o faI~m, e necessario investigar a origem da recomnci_a, que po<Ie ser uma .Donnalidade cromos..<6mica e,wtur.l o~ mosai- 01srnO nao dete,ctado num genitor. Os distLirbios multifatoriais exibem pad.r6es que s_ao men os tfpicos. mas peIJDitem que 3 maioria dos .. racteres mullifalOriais seja distinguida dos caraClera, monogenicos em estudos de popula~6e:s, porem mio em heredogram as individuais, Uma histona familial adequada deve induir informa¢es sobre oS parentes nOS vanos ramOS da f.mnia pelo menos ate os avos e s.eus irmaos~ os pais, oS irma-os, os hos e os primos em primeiro grau do pad~nte_ A hist6ria dcvc ~nter dela.!hes como nomes, datas de naSClIDento e mort ... , con<li<;6es medicas, mortes precoces de lactentes, partos de natimQJtos E a bortos espon t aneos. D eve ~se doclu1_1~ ntar a. ~co?saT!gihnid3 d~ dos pais, bem como antecedent.es geograficos e etm".os. Se 0 paol.ote for uma crian,", a hisl6na gestaClonal da mae e Importante, sobretudo flO que diz respeito aos e .... enlos inic.iais_ A.s i'1fo7mo.~6e.s Joore familiares nao afetados sao eXalQ~u'nl~ r.:io valiost15. quan ~o as informa¢es SO"'" os afewdos, A hm6na pode ser anolada em lorma de he,edog,rama, que e um diagram. regimand 0 as informa'ioes genfticas de forma resurnida E: ine.qni"vQca, ~m.o de,Screve 0 Cap. 4.

Exemplos de doem;as geneticas

o Quadro 1.1 Uaz uma IiSla parcial das docn~a< geneticas mais <ignificativasdiscutidas neste livro. Os distiirbiOSc:itados sao afec-

~6es geneticascomuns ou destacadas que usarernos nos capttulos seguintes para ilustrar uma variedade de princfpios geneticos importantes. Em alguns casas, 0 doenca foi escolhida principalmente por causa das suas contribuicoes import antes para a expansao do conhecimento em genetica mole-cular, e em outros devido a uma distribuicao popula cional peculiar, mas estas noo silo as iinic as razoes da inclusao. Por exemplo, a fenilcetomlria (PKU) e a dnenea-prctotipo dos programas de triagem neonatal que visam a prevenir as sequelns graves do. defeitos inatos e do tratamento alimentar de uma enferrnidade metabclica. 0 retinoblastoma represent. urn. forma monogenica de cancer, Entre os disnirbios citcgeneticos, os arrolados sao os rnais frequentes e clinicamente significarivns. Dois ripos principais de disnirblos multifatoriais S30 lnclufdos: (1) malformacoes congenitas comuns e (2) dlsturblos comuns da idade adulta com component es geneticos significativos mas frequentemente poueo compreendidos. Por fim, M urn exemplo de doenca mitocondrial. Estes e outrcs disuirbios considerados nos capitulo, seguintes nao oterecem de modo atgurn uma visao completa da genetica medica, mas devem fcmecer uma compreensao da natureza ampla das doencas gene. ticas e como 0 conhecimento e tecnolcgia geneticos podem ser aplicados na situacao chnica.

Durante" vida profissional de 40 anos dos atuais estudantes de medicine. e provavel que ocorram extensas mndificacdes no papel d. genetica medicinal. .E dificil imaginar que qualquer perfodo. de 40 anos possa abarcar alteracoes maiores do que as ocorridas entre os anos de 1950 e 1990, nos quais a citcgenetica humane e a generica molecular foram intrcduzidas, numerosos ~i"olrbios geneticos for~m definidos e caracterizados, e 0 diagnosnco pre-natal de disnirbios geneticos tornou-se quase rotin a. ProvaVelme[H~\ os pr6ximos avanr;.os importantes serao a expansao na detec,ao e preven",;,o das doeD,as gen<!ricas, cone.ao de al-

guns genes defeituosos pOT rerapia genica e mapeamento de todo o genoma humano, A base da suscetibilidade a variados disiurbios comuns, provavelmente inc:luindoo cancer, sera esclarecida, permitindo que muitas destas afe:c¢es sejam previsiveis e ate mesmo prevenfveis. Uma introdu<;ao' linguagem e eonceitos da genetic. e uma analise da perspecnva genetira d. saude e doen •• formarao uma estrutura para 0 aprendizado vi talfcio q LIe fez parte da carrel ~ ra de tcdo mMico,

Rderinci"" gerais

Emery AEH (1986) Methodology in medical genetics. 2nd ed, Churchill Livingstone. Edinburgh,

Emery AEH. Rimoin Dl (eds) (1990) Principles and practice of medical genetics. 2nd ed. Churchill Uvingstone, Bdlnburgh,

Graham JM Jr, Rotter jl, Riccardi VM. et al (1989) Report of the task force 011 teaching human genetiCi- in North American medical schools. Am J Hum Genet 44'161-165,

Harper PS (1988) Practical gonetic COlUl5eIlIDg. 3rd ed. Butterworth's, London,

McKusick VA (1990) M ",doli"" inheritance in man: catalogs of autosomel dominant. autosomal reeesave. and X-linked phenotype s, 9th ed. John. lJopkfus Unlverslry Press, Baltimore,

Scriver CR, Beaudet At. Sly WS, Valle D (ods) (1989) The metabolic basis of inherited disease, 6th od. McGraw-Hill. NewYo.rk.

Vogel F, Motulsky AG (1986) Human genetics: problems and approach es, 2nd ed, Springer- Vedag. Berlin,

Weath.rall DJ (1990) The new S""etics and clinical practice. 3rd ed, O#'ord University Press. Oxford, England.

CAPITULO

2

BASE CROMOSSOMICA DA HEREDITARIEDADE

Quando uma celula se divide, seu material nuclear (eromatina) perde a aparencia relativamente homcgenea npica das celulas que Dilo esrao em divisao e conden sa -," numa serie de organetas em forrna de bas tao, denorninadas cremossomns (chroma! cor; soma, corpo) porque se coram intensamente com certos corantes biologicos. Embora os cromossomos sejam visiveis como estruturas distintas apenas nas cetulas em divisao , eles conservarn sua integridade entre divisoe,s, celulares. A cromatina compce-se de acido desoxirribo nucleico (DNA) e uma classe co m plexa de protemas cromossomicas. Os genes, que neste ponto definimos simplesmente como unidades de informa~Oe' geneucas sao codificados no DNA cromossomico,

Cada especie tern 11m conjunto cromossomico tipico (carloti",,) em termos do rnime roe da morfclcgia dos cro mossornos. Os. genes estao em ordem linear ao longo des cromossomos, cad. gene possuindo uma posi<;ao preci,a ou lotus. 0 mapa gemco, grafico da localiza~ao croDlOssdmica dos genes, lam bern e tipico de cada especie, sendo, ate onde sabemos, identico em todD> os individuos de urn. mesma especie. A posi<;ao relativa de alguns genes parece ter sido altamente oonservada na evolu<;iio rectnte~ ate mes.rna entre especie:s laO diversas quanto homem e camundongo.

o estudo dos CTomossomos; sua estrutura e sua heranc;a denomina-'se citogeoetlca. A ci€ncia da citogenetica humana modema da t. de 1956, quan do Tj io e Levan cri arom temica, efica2e, para amilise dos CTomossomos e estabeleceram que 0 niimero normal de cromossomo,s humanos.,e 46. Desde ent:io ~ apnmdeu-:se rnuito sobre os cromossomos humanos, sua estrutura normal, • composi~ao molecular, as localiza96es dos gene, que eles contern e suas numerosas e variadas anormaLida.des. A analis.e c:romo"ilmic. tomou-se urn procedirnemo de diagnestico importante na med,icina dfnica. Conforme veremQS em varios capltulQs adiante, as anomalias Cfornos.s6micas. sao causas import antes de pe:rd.a reproduhva e defeitos congenito:s, reveJando~s.e comuns em muitas formas. de cancer. A capacidade d.e inlerpretar uma descri~o dos cromossomO$ e algum conhecimento da metodologia, alcance e limita¢es dos est u dos cromoss6micos sao h a b.ilidades. esse·ndais para 05 medicos e outros. profi~sionais que assistern pacientes com defeitos congenito:s, relardamento mental, disturbios do des.envoivimento sexual e tnUltos tipas de cancer.

OS CROMOSSOMOS HUMANOS

Os 46 cromossomos das celulas somaticas humanas constituern 23 pares. Destes, 22 sao semelhantes em ambos 0, SeXOs e denominados autessomos. 0 par restante compreende os cromossomos sexuais: XX no sexo feminine e XY no masculine. 0, membros de urn par (descriros como cromossomos bomo!og es nu apenas bomologos) possuern informa~oe, genetic", equivalentes; istc e, possuem os mesmos loci gEnicos na me sma sequencia, mas em qualquer locus especifico eles podem ter formas idenricas cu urn pouco diferenres, as quais sao denominadas aiel os. Urn membro de coda pa, dos cromossomos e herdado do pai, 0 outro da mae, Normalmente, os mernbros de urn par de autossomos sao microscopic"menle indistingufveis urn do oulro. Nas muJheres, O:S cromossomos se:ruaisJ os dois c:romossomos X, tam b~m sao indistinguivejs. Nos. hornens. contudo, os cromossomos sexuais diferem. Urn e urn X1 id~ntico aas Xs da .Dml.he:r. herdado de sua mae por urn homem e transmitido as suas f,lha;; ° aulro, o eromossomo Y, e herd.do do pai e lmnsmilido .os filhos. Logo maisj observaremos algumas excet;;des a regr21 :S.imp1es e qLlase universal de que as !Dulheres saO xx • os hom ens, XY

Ha dais tipos de divisao celular: mitos.·e e rneio'S!::. A mitos.e e a divisao babitual das celulas somat.ica" pela qual 0 corpo cresce, St di.fere:ncia E; reslim rep:Jws. A di"v1SaO mit6tjca res.uJta Dormahnente em duas celulas-fiJhas, cada umac-om cromOSSomos e genes identicos aos da celula-l1lae_ Pode baver durias ou mesmo centenaB de mitoses suce.ssiva.$ numa linhagem de celu.las somaticas_ A meiose oc{)rre SOl1lenle nas celulas d. linh"gem germinariva e apenas u.ma ve2: nama gera~o. Resulta na fOIDla,!;"ae de c~l ulas rcprod u tiva, (gam.Ia.) , cad, uma d as qua;, tern apen as 23 cromoSsomos: um d. cada tipa de aUlossorno e urn X ou urn Y. As celulas somaticas tern 0 camplemento •• omossamico diplOid. (dip/oQs, duplo) ou 2n (iSla e, 46 cromossomos), enquan- 10 OS gamelas passu.m 0 complemento baploide ([tap/GOS, !iniao), ou n (isto t. 23 cromos$omos)_ As anormalid.de, do mlmero OU estrututa dos. cJ"Ol1l0SS0mos, que em geral 'S.a.o c)inicamente signi.fica.ti'las., podem surgir nas celula.s s.omatkas. e gamelas por erroS na divisao ce.lular.

BASE CROMOSSOMICA DA IlEREDITARJEDADE

Teen/cas de analise dos cromossomos

Os. cromossomos de urn a celula h umana em di visiio S30 mais facilmenre analisados no estagio da metafase ou prometafase da mrtose. Nestes estagios, os cromossomos aparecem ao microscopio como urn. dispersal) (spreat!) cromoi;s()mi<a (Fig. 2.1) e cad. cromossomo apresenta duas cromalldes, unidas no centro""'TO (FIS- 2.?)_ Coda cromatide e uma helice dupla de DNA

? centromero, _O_Q const"i~,;o prJmllrla, 'desernpenha urn. fun •• o-chave na dm,ao eel ular COmo a regiao na qual as fibras fils~f~rmes se fixam. E urn ponto de referencia citol6gico basico, dividindo 0 cromossomo em do;' bra~ll<S, designados p (de petit) para o. braco curto e q para 0 longo. Os braces silo indicados pelo n umero do crQmo'som 0 seguido de p ou q; per exemplo, l lp e o brace curto do cromossomo designado como cromossomc II, e Yq e 0 braeo longo do cromossomo Y. Os cromosscmos human os classificam-se segundo a posicao do centramero em Ires tipos (veja Fig. 2_2): metacentricos,com um centromere mars ou rnenos central e braces de comprimento aprcximadamente igual: subme.tat:entric.os, C:Om urn centromere excenrrico e braces de cornprimentos nitidamente diferentes: e acrocentrlcos, com 0 centr6mer? pr?xirno a urna extremidad~. Um quarto npo em potencial, teJocenulc,o, COm 0 centromero nurna extremidade e apenas ~m brace, nao ocerre no homem, mas e comurn em outras especies; os crornossomos do camundongo por exem-

pl 0, S30 !~IO cenrrlcos _ '

os cromo<'o~os acrocentncos humanos (crornossomos 13, 14, 15, 21 e 22) tern pequenas massas de crornanna conhecidas como "'leU!.,,; fixadas ao~ ~.us braces curtos por pedfculos esrreito, (constricoes s.cun~anas). Os pedic'ulos destes cinco pares de crornossomos contem os genes do RNA riboss6mico 18-5 e 28S (rRNA). (Veja novas informa,6es no Cap 3.)

Cultura celular

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Fig._ 2.1 .DisperSao cromcssomtca preparada a partir de lima culture de Iinfccitos e. ronda POI uma ticnica de "colora~ao selide". (FolOmjcrografla, eoriesia de R. G. Wotton, The Hospital for Sick: Children Tcroruo.] ,

As celulas ~":'""_ aD<i1is~ cmmossnmica devern ser c"P~CS d. crescime nto e divi Sao ra PI d. em cultura. A, celulas mais acessfveis que satisfazem esta exigencia Sao os Ieucccitos, especificarnente li~f6C](o, T_ A fim de preparar, a curto prazo, uma cultura destas ceh;J~sadequ.da para analise, obtem-se uma amostra de sangue pen.fcn~Ot ern geral p_?r pun~§:o v_enosa, e acrescenta-se heparina para "Vlt.,,:," coagulacao. ~ seguir, a arnostra e centrifugada a urna velocidace que permita aos leucocitos se sedimentarem como urna c.mada di,tinta, a pelictil. leucocltica_ Os leuc6citos

'.0 colhidos, coloe.dos em meio de cultura tecidual e estimulados a dividir-se pelo acrescimo de urn agente mitogenico (estimulante d. mitose), a Iilo-hem9,glutlnina. Ineuba-se a culture por cerca de 72 horas, ate que a, celulas estejam se multiplicando rapidamente, Acrescenta-se, en tii 0, urna solucao m ui to dilufda de colchiejna, par" impedir a conclusiio d. divi,ao celular inibindo a formacao de fusos e retardando a separacao dos centrorneros. Em consequsneia, celulas paradas na rnetafase acurnularn-se na cultura. Em seguida, adiciona-se uma soliJ~iio hipotdnica para causar tumefa~a 0 d as celulas, iisando-as e liberan do os cromossomas mas rnantendo os c:entromeros intactos. Os cromossornos sao fixados, espalhados em laminas e oorad"s par u;;'. de varias tecnicas. Agora estao pronto. para analise.

Apesar de serem ideals para uma analise clmica razoavelme~t. rapida, as culturas celulares preparadas a partir do sangue periferico sofrern 0 mconveniente de urn. vida curta (3 a 4 dias). Culluras de longo prow pod em ser obtidas de vArios outro, teeidos (veja Cap. 8)_ A biepsi. cman.o, urn procedimento cirurgico

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BralfO CIJ!1o (p} @
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8"'90lOngo (q)
V Telomero V ~ __ Satelite -Ped'fcUio

MET "'C~NTRICO

Fig. 2.2 Tipos e PODlO:S de referEncia dos crOmossomos de:scrilOs no teno.

SUBM~T"'CENTRICO

ACROCEHTRICO

-

GENETICA MtmCA

10

BASE CIIOMOSs6M1CA DA HEIIEDITAlllEDADE

11

leve, Com eo. amostras de tecido que em culrura produzem fib reblastos, celulas fusiform., capazes de crescimento continuo em culture por muitas gera¢e', podendo ser usadas em diversos estudos bicqufmicos e moleeulares, e tambem para analise do, crornossomcs, Os leucochos tambem podem ser transformados em cultu ra peIo acrescimo do virus Epstein- Barr, formand 0 linhagens relulareslinfoblast6ld.s potencialmente imortals, Obtem-se meduls OS5Oa somente pelo procedimento relativamente invasive de biopsia, mas sua vantagem e corner uma alt. proporcso de celulas em divisao, de modo que pou ca OU nenhuma cultura se faz necessaria. Seu principal uso <! no diagnostico de caJJceres bematolcgicos. 0 inconveniente e que as preparacoes cromossc micas obtidas da medula 6ssea sao relativamente ruins, COm cromossomos curtos e encrespados, diffceis de band ea r. As c8ulas fetai. extrafdas do Ifquido amniorico (amni6citos) ou obtidas per bi6psia das vilosidades corienicas tambem sao cultivaveis com exito para analise citogeneuca, bioquunlca ou molecular (veja mais infcrmacoes no Cap. 19).

p

q

/denllflcar;ao dos cromossomos

Fig. 2.3 A dlepersao cromossOmic:iL mcstrada na Fig. 2.1. desccrada e eovamente cOlada poi Lima ~~cnica. de: bandeamento G. (F010miCrograft.a:, cortesia de R_ G, Wonoo, The Hospital for Sick Children. Toronto.)

2

4

6

Os metodos de color .... o original mente- disponfveis para analise citogenetica humana nao permitiarn a idenriflcacao dos 24 tipos de crcmosscmo (n autossomos, X e Y). De fate, 05 crcmossomos podiam apenas ser classifica dos em sere grupos. eonhecidos pelas lerras A a G, d e a cordo com leu comprimenro total e a po,i,ilo do centromere. Contudo, COm as tecnicas atualmente empregadas, idenriflcam-se todos 0. cromossomos.

As Figs. 2.1 e 23 mcstram a mesma dispersao cromossomica corada per duos tecnicas. N. Fig. 2.1. os cromossomos foram submetidos a urn corame "solido" ~ que os cora uniformemente; cromossomos diferenres podem ser apenas parcialmente distinguides. Na Fig. 2.3, a mesma celula e vista depois que os cromossomes foram descoracos e novamente corados pelo metodo de

G; e msa (b. ndeamento G) (quesera descnto) a fim de d em onst rar seus padroes upicos de band es tran sv ersais. Com est. e outras tecnicas de bandearnentc em uso corrente, podemos distinguir todos os tipos de cromossomos, as autossomos sao numerados de 1 a 22 com base no seu comprimento 10iaL (N. verdade , o cromcssomo 21 constitui uma exce~ao a regra, pois e urn pouco rnais curto Que 0 22. Entretanto, antes que seu tamanho menor tosse percebido, ele ja era bem conhecido como cromossomo 21. present. em tres copias na maioria dos casos de uma anormalidade cromossomica comum, a stndrome de Down.]

P

( )l -7 - 8--- ~
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2 3 4 5 1 1 1 i 1
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17 18
6 7 8 9 10 11 12 .. ,

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16

Fig. 2.4 Cari6tipo masculine humano COrn bandeamemo Giemsa (bandeamento G)_ Os cromossornos estso no esmgio da prometafase 03 mitose e dispostOs. numa class;ifi. cal!rao-padrilol numerados de 1 a 22 em ordem de camptimemo e com os crcmossomcs X e Y vistcs em separado. (Fotomicrografia, eonesia de Chin He. The: Hospital for Sick Children, Toronto.)

19

20 21 22

F- X Y

'g. 2.5 Diagrsma para mOSlr." 0 padr,o d b~ d _ . . _

de 550 bandas pOt cari6ti 0 ha 16'd 0 0 an eamento G des cromossomos humanos DO estagro de condensa~:iio de prometMase, com cerea CfOnHitides vistas nos erom~sso:os 1 7;61' s cromo~somos :;50 represemados por estrururas de cromatides unieas em vez des estruturas de dU3S

- nu ICOS 30 DlICTosc6p<o_ {Redesenhado do ISCN, 1985.) veie t.mb¢m Apendlce 1_

1\

1

19

20

21

X Y

12

GENETICA MEDICA

Em bora 0, especialistas m uuas vezes analisem dispersoes cromosscmicas diretamente 30 microscopic, urn procedimentn comum e corrar os cromossomos de uma fotomicrografia e arranj Ii -los em pares na classific"~iio padronizada vista na Fig. 2 _4. A flgura complete e um cari6tlJlO- 0 mesmo termo, canctipo, e usado tambem para 0 conjuntc basi en de cromossomos de urn indivi duo C j urn canotipc m 3 scu li 110 norm al") ou de urn a especie ("0 cariotipo humane"}, bern COmO par a ° processo de preparacao dessa figura (··cario'ipagem"). O. pesquisadores desenvolveram sistemas de cariotipagem com putadorizados que !'Ode m sefeci cnar a utomaticamente celulas ad e q u adas para estudo, ana lis ar os cromossom O~ corados da celula e con struir um cariotipo

Urn sist em. unif orme de classificacao dos cromossomos, internacionalmente aceiro, foi originalmente forrnulado numa conferencia em Paris! em 1971; depois, uma revisao tornou-se necessari a a fim de descreve r os cromossom os vi stos em pre paracoes no prcfase e promeiatase mais alongad as (a serem descritas rnais tarde). 0 can 6ti po d a Fig. 2.4 mostra as cromossomos no estagio da prornetafase corados pela Itonica de band eamento-G (ve ja a proxima secao). A Fig. 2.5 e urn diagram. do padrao de bandeamen lode urn COn j L1I")10 de CI"Om ossomos h urn a nos norm ais ap roximadame-file no mesmo estsgio de condensacao que ocanonpo d a Fig. 2 A. 0 Apendice , fomece urn di agrarna mais deralhado. com 0 sistema de numeracso u sa do para designer as bandas.

METODOS DE COLORACAO PARA ANAuSE DE RCTINA

Varios rnetod'os de bandeamento S3,0 empregados rotinelrarnente nos laboratories de citogenetica para iden tif cacao dos cromossomes e analise da estrutura cromossomlca.

Bandeam.nlo G (veja Figs. 2.3 e 2.4). E a tecnica rnais usad a. Os cromossomos sao tratad os com IIi psi na, para desna-

turar as protefnas cromossomicas, e em seguida com 0 corante Giemsa. Cada par de cromossomos cora-se num padr ao tfpico de bandas claras e "SOU.laS (bandas 0).

Baadeam e p!\> Q (Fig. 2.6). Este mejodo requer color"0;:3o 100m quinacrina-mostarda au cornpostos semelhantes e exame po r III icroscopia de fl U 0 rescencla Os CIomOSSOmos coram -se num pad fa 0 e specifico de banda. brilhant e, e op ecas (banda, Q); as banda. Q brilh antes correspondem q u ase exatam en te as b andas G escuras.

Bandeamento R (Fig. 2.7). Caso 0, cromossomos reeebarn pre-tratamentc com calor antes da coloracio Giemsa, as bandas escuras e claras resu I t antes (bandas R) s~o 0 inve rso das produzidas por bandeamentc G ou Q. Em alguns cases, 0 bandeamenro R tornece iaformacoes .altho das Qbtidas pelo bandesmento G au Q. b 0 metodc b asico em m uitos ta boratorio s, es peci a lm e nte na Europa.

PROCEDIMENTOS ESPECIAIS

Em si tua~e s aspeciais 1 empregam -se vanas 1 ecnicas de cul tu ra e colora 'Yao des cromossomos:

Bandeamemo C. Este metoda envolve a 0010(.,,-'10 da reg;iio centromerica de cada cromossomoe outras regi6es que contenha m heterocretnerina - ism e, secoes do, crom ossorn os 1 q, 9q e 16q adjacenres ao cenrromero e 11 parte distal de Yq. Hererocroma ti na e 0 tipo de cromatina deli" i do per SuA propriedao e de: permaJiJecer condensado e corar-se DUma tonalidade escura em celul as que nao estao em di visao (in terlase).

Bsndeamentn de alta resolu~:io (tam bern dena min ado bandeamento da pr'6f ase ou prometarasej. Este upo de bandeamento e alcancado atra ves das leen icas G ou R par. cora, crom ossornos que fcram preparados num es[6g;0 inicial da mitose (protase au prometafase), quando ainda estao numa condlcao relative-

Fi,g,. 2.6 Cari6ripo masculit1Q humano COm band ear mento.Q no e.sIagio dOl. promeuifase_ 0 S. crQIll 0.5- SOmos foram {;Orl!l,dos oom d.iidrocloreto de quin acrin il e fomgrnfarlos :sob lut fh.lot'c ~en!.e para :mos~rar a.s balldas Q. As banda So Q b;d!hantes :sao quas€ Idel:il'!.~a.s ,as, .. banaas G '~cu:r2$_ (Fotomicrogralia. con:c~a de .Jea",eUl:: Holde.[I, K.ingslon Psychiat.ric H DSpl ial , Kingston. On t~rio_)

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10

--m-"Dt~ f!>"io ccndensada. 0 bandeam em 0 da profase (Fig. 2.8 j nao e lim proce,dlme:n to_de retina e m citogenetica clfnica, mas e usado q uand 0 se suspena de urn a ano rmali dadeestrutural suti I de _urn_ cromessomo: nao obstante, !l1lJllOS laoorat6rios adOlam ~l1D .. ram .nte 0 ban deamen to da pIOmetjf~se. mo ,t,"do nas

'!l'. 2.4,2.6 e 2.7. Os ~r-omossom"s .oa prometiilase au pr6fase ...,bem 550 " 850 band., OU ate ma" Dum eonjumo hapJoide 00 passo que as prep"r.~6,,:, da metllfase basic •• moslrom opena; ire. de 400 (".j8 Apend,ce 1). A tecnicaexige a i.nteITU~.iio

a .rOles. de DNA 0 U rna oulm,. ,.dular de modo " sin~,o!lizar

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-

BASE CROMOSSOMICII. Di\ m:RED1TARIEDAD~

4 5
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u 12 Fig. 1.1 Caneripo masculine hum enc com bendeamemo R no estagiQ d a promerafase _ Os cremessomes foram corados pete l6cnita de: bandeamento reverse; as ban cas; c1 arns :slli 0 q U ase exa [.amt:nl e eg eiva.r~tes as; ban d.ts G C51::Uras. (Feu omicrografla I' corresia de Claude-Lise Richer, U niversidade de MOIl-treal.)

as eel u le s e. a se guu, libera0;:3O do bloce e in te rru p!;;;o da cui tura Dum memento em que numerosas celulas estao no final da prcfase ou inlcio da metafase, ames que esrejam condensadas ao maximo.

SitiD5 frageis. Lacunas desooradas, conhecidas COmO $.it10s ITageis ,sao as ve-zes, obsc:rvad as em localS, tipi cos em v.hios. crQ~ mOSSDm os_ M uitos destes. sitjo:s sao variantes. transmjs.$iv~i$_ 0 u.nico sitio fragil G lle se sabe ser c:ljn icamente s.ignifi.c<ltlvQ S1tU a-se pro"imo a extremidade X'q em hornem com Ilma fonnaespecifiea e. bastame comum de retardamento mental ligado IJo X e em algumas mulberes portadoras da m.smo defeilo genetico ("eja discus,;'o so bre a sfndrome do X fn'gil, Cap. 4). A 11m de demon." !rai' siti.os frageiSI usualmente e Ilecess~rio culhvar ,as celulas. so b condi~Oes incorn uns d eetescimento. Na s{ndrome do X frligjJ, o <itio fr;!gil e .isualizado Apena, nas celulas que foniin culti .ada, lOb eondi,,6.s d. p,iya,,;;o de timid;na. Consegue-,e ism atraves de urn m~io de cuhura pobre ,em timidirta e acido tobeo Oil do acresc;m.o de urn in;bidor d. en.lima !imidi~a·sintetase .0 meio. Como muitas ""tes fica difieil ob,"rva' os silio. fnig:ei, em pre p.ra~oes cromoss6micas bande. das,e necessaria urn'; 00" lora.;;o sOlida ale m da, condi.oes f:sped ais de cui (ura. A d.tee.ao do silio fnillil no cromOSWmo X ,; tim prooedimento d" diagn6,· 000 fu ndame ntal p.ra • ';ndmme do X fragi L

C itogenetJea molocul ... _ 0 uw de .ondas de DNA donad as (pre parada. par tlcnicas de DNA recombinan te; ve j. Cap. 5) para enminar cromOSSOma, denomina-se ci!ogentlica molecular. Podem -'" usa r sandas de DNA espedlicas para eromoswmos o u regi 0.' "romolsomicasa tim de iden!ificar rearran jos cromossomit;:os p:uticul a_res. 011 d:iagnostica_f rapidamen1 e a ~x:is.te:!!cia de um mime IO anormal (isto e, m,o 46) de crom ossom os no to.a!erial cUnko. Esta .ainda ,e uma area relativamente espe~a~ linda, mas no futuro poded muit.o I>¢m larIlar-se porte do,

procedimen1os rotineiros decjtogenetica cliuica. -

14

GENETICA MEDICA

o CICLO VITAL DE UMA CELULA SOMATICA

o ser humane comeca a vida como urn ovocito fertilizado (zigoto), urn. celula diplcide d. qual toda~.as ",elulas do organisrno (num numero estimado de cerca de 10 ) sao derivadas pm uma sene de centenas de mitoses. Obviamente, a mitose e crucial para 0 crescimento e diferenciacao, mas ocupa apenas uma pequena parte do ciclo vital de uma OI!ILLla. C? que se passa no Interfase, ° period 0 entre du as tmtoses sucessi vas?

Como a Fig. 2.9 mostra, a mitose e 0 mais curto dos quatro estagios do ciclo celular. lmediatamente apes a mitose, a celula entra nurna Iase em que nao ha sintese de DNA, G. (G de gap, intervale). Algumas celulas despendem um tem~ rnuito longo, dias ou mesmo anos, em G1; outras passam atraves deste estagio em horas. Embora os mecanismos moleculares que gowernarn a extensao do ciclo celular e a epoca d. rnitose nao estejam bern compreendidos, parece que no final de G, a celula pass. por urn "ponte de restricao", depois do qual ela prossegue polo r es 10 do ciclo celular a urn. velocidade regular.

A G, segue-se a rase S, 0 estagio de sfntese de DNA. Durante este estagio, cada cromossomo, que em G1 era; uma unica molecula de DNA de duple heliee, replica-se e se torna a tipico cromossome de duas cromatides que i familiar nas preparacoes "a metaIase. A smtese de DNA m10 e siacronica em to do 0 ccnjuntc de cromossomos e nem rnesmo dentro de um unico cromossomo; a 0 i nves, come," em prova velmen te cen ten as a miJh are s de snios .0 longo de cada cromossomo, e segmentos cromossomicos especfficos possuem seus proprio, padroes de replicacao. Pares de cromossomos homologos costumam replicar-se sincronicamente. Contudo, 0 mesmo nao e verdade para os cromossornos sexuais, Um dos dais cromossomos X das celulassomaticas fernininas e geneticamente inativado a tim de atingir a equivalencia de dosagem com as celulas somaticas masculmas, que tern apenas urn X, 0 X inativo e de replicacao tardia (em comparacao com seu homolcgo ativo) e depois torna-se a cromanna sexual (corpusculo de Barr) visfvel nas celulas somaticas femininas durante a lnterfase: A base molecular e a importancia clinic. da inativ".iio do X serao discutidas m ais tarde (ve j a Caps. 4 e 10).

Ao final da fase S, 0 conteudo de DNA da celula dobrou, e durante 0 estagio seguinte, denominado G, (Intervale 2), cada cromossomo consiste em duas molecules de DNA identicas, as duas cromatides-irmas. Ao longo de todo 0 clclo celular, ernbora a sin tese de DNA se j. restri la, acid os ribon ucleicos e proteina, ";0 produzido, e a celul. ere,,," gradualmente, duplicando sua massa total antes da mito,e seguinte. 0 .stagio G, termina com a mitose I que cornelia quando os cromOSSQI]JOS come~am a oondensar-se e se tomam vis:[veis a microscopia cOmO finos fios es1endidos.

As fases G., S e G, constituem, juntas, a ;nterf.se. Numa cultura celular em crescimento tipica, as tIes rases levam um

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/ Fas!;! S

I (sillte:5e ode DNA)

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Di'JIsAo celular

""'hose pa.ra 13,

Fig_ 2.9 0 cicio celula_f mitotioo dcsc:ri10 no texto,

total de 16-24 noras, enquanto a mitose dura apenas 1 a 2 horas (veja Fig, 2.9). Contudo, h. uma grande variacao na duracao do cicln celular, desde algumas horas em celulas de divisao rapida, como as da derme OU da m UCO$3 intestinal, a meses em outros tipos celulares. De fate, alguns tipos celulares, como neuronios e hemacias, jamais se dividem depois de totalmente diferenciados e estao permanentemente parades durante G1 numa fase conh~cida como Go. Outras celuias podern entrar em Go mas depois retornam p.ra prosseguir ric ciclo ce lular

Mitose

Quando uma celula enrra em mitose, cada urn de seus cromossomes consiste num par de cromarides-irmas iden tieas, unidas no centromere. Durante a mitose, urn aparelho soflsticado entra em a~,.o para garantir que cada uma das duas celulas-filhas receba um conjunto complete de informacoes geneticas. ISIO c atingido por urn mecanisme que distribui ?ma crornatide de c:ada cromossome para cada celula-filha e e ilustrado esquemancamente na Fig. 2.10,

o processo de mitose " continuo, mas cinco estagics sao distmguidcs: profase, prometafase, metatas~, anafase e leIOfas~.

Pr6fase. Inicia a mitose e se caractenza por condensacao gradual do, cromossornos, desintegrecdo e subsequente desaparecimeruc do nucleolo e pelo inicio da forma,fio do fuso mltetico . Os c<ntrlolos, pare, de organelas caroplasm aticas formam centres do! quais se irradiam microtubulos. Os centrioles movern-se gradualmente para assumir posicoes DOS palos do celula.

Prometarase. A celula entra na prometafase quando a memo brana nuclear se rornpe, permitiodo que as cromossomos se dispersem dentro da celula e se fixem aos micronibulos do fuso mitotico por meio de estru turas especializa das denominadas clnet6coros (Fig. 2.11), que localizam-se em ambos os iados do centromere de cada cromossomo. Neste estagio, os cromossomos se eontraem mais, embora nao 30 maximo.

Metar_ase. Na rnetafase, OS cromossomos atingem a contracao maxima, Eles se dispoem no plano equatorial d. celula, provavel mente per meio dos microtubulos fixados aos seus cmetoccrcs. Nas celulas vivas, os cromossomos podem ser vistos movendo-se ativamente enquanto sao puxados ale suas posicoes, mas a base molecular do sell movimento, assim como muitos outros detalhes da rnitose I permanece desconhecida.

Anatase. Tern in/do a brll pto q uan do OS cromossomos So separam no centr6mMo, permitindo que as duas cromatides de cada cromossomo (agora "Tomossomos-Illbos independentes) se movarn para polos opostos da celu!a,

Telofase. Na telOfaso, os cromossomOS oome<;:am a descon· deusar-s.e da sua COJldi~ao altamente -contraida~ uma membrana nudeaT .ai se formando ao redor de cada um dos dois oucleo,· filho, " eada nueleo reeupera gradu.lmente sua apareneia da iDlerf.se.

Par. completar 0 processo de divisao celular, 0 citoplasma sofre ciivage'm par um proc:e'sso 'C-onhecido como citoo.inese.t concomitant" .ClS estagios finais d. mitos •. De pois, h;j d uas celulas· filhas completas, cada uma com tim l11:Jcleo contendo todas as informar;6es genetica, da oelula original e .proximadamente metade do citoplasma d. celula·mae, A difer.n,. import an Ie entre uma celwa que est:i entTando em milose e outra que acaba de compl "tar 0 proce 550 E que os cromossomos da eel ul '·m ae possuem um paT de CIomMide;s cada urn, enquanto os cromossomos da cilula·lilha .onsi'tem, cada urn, em apenas uma hence dupla que nao ,e dupl;cara ate a celula·filha ating;" por sua vez, a fase S do novo cicio celular (veJa FIg. 2.9).

MEIOSE

A meiose Ii 0 tipo de di,isiio celular pelo qual as celulas diploid", da liM.gem germinativa dao origem a gametas h.ploides, As

---

BASE CR O)lOSSO~IIC,~ DA HEREPI"[ ARIEDADE

1,5

~l!:. 2.10 Mitosc .. RE:presenta~o djagramatic:a, mostnmdo apena..t;. dois pares de CrOmOSSOmos, 1) pr6fase; 2, promet,Uasc; 3, mctaIasc; 4, an3fase; Jo, te16fase; 6 c 7, lnterfase. Para detalhes, veja 0 texto_

«!lulas embrion"rias que sao aneestr"is das celulas reprodutivas ~me~.m sua d,ferene,a<;ao na parede do saco vilelino. de onde mlgTarn parH ~s cri:stas genirais e se Iornam incorporada,s-a, g6nada om ~esemoh']men 10. Urn esperma tOcito prim an 0 OU ov6cito pri~an~, no ql1ai oeOTIe a prime.ira das dlJ3S di\"is.6es me.i6tica5~ e den "ado do tigoto por uma longa serie de mitoses,

Os gametas m'asculinos e fernininos possuem hist6rias divergentes, mas embora a epoca dos eventos seja muito diferenle a ~eq~encia e a meSma_ Ha duas divisoes mei6ticas sucessivas:

A ~~tose I e conhocid" cOmO" dj.is!io ud .. donal porque e a .d'.""!o na qual 0 nlimero de cromossomos se reduz de diploide p ra hapl6lde pelo p're"menIO dos homologos I). pr6fase e sua segrega¢o na alldfase. Os cromossomos X e Y mio sao homo~gO! mas tern s"gme~to, hom6Jogos na ponta do; seus bra~os

rtos, e ele.s se par.,am .penas naquela reg;;io. A meio,e II O;:;'de Ii melQSe I >em urna etapa intercal.da de re plica!;iio de A_ Como na mltose cOO1um, as cromiihdes se sepa{am e uma, cmllJatide de cad. cromossomo segue paT> uma celula-filha. A FIg. 2.12 moslra alguns e'tagios distinguidos oa meiose.

A prime/fa diy/sao meiolica (me/ose I) PROFASE I

A prOfa,e da meio,e I e urn processo com plic.do que di!ere da profa,. mitotic. de vario, modo., cOm con,eqiiendas gem!tiC<lS imponanles. Vario, e""gios sao definidOS. Ao longo de todos os est:igios, os cromossomos condcnsam-se oontinuamente e se tornam mais cur~os e grossos.

Upl6teno. as cromossomos, que j a se replicaram durante a rase S precedente, tornam·se visiveis como delgado, 60S que comec;am a se condellSar. Nesta lase ioidal, a, duas crom:!tides~irm;ll de cada cromossomo estao alinha.da.s tao intimamente que nao sao distinguiveis. A d.ifer'en~a dos cromo~somos mitotiro" que sao de espessur1l. uniforme (veja Fig. 2.1), os cromos. somos mei6ticos pos!;uem regi5e:s altemadas! mais. grossas e maj,s. finas; as regioes gross.s (cromomer<lS) tern urn padrao tipico para c:ad.a crOmOssomo.

Zig6leno, Neste e'tagio, os cromossomos hom6Jogos COme.

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GENETlCtI. MtOlCA

earn a combinar-se estreitamente ac longo de toda a sua extensao. o processo de pareamento ou sinapse " normalmenre muito preciso, cclocando sequencias de DNA correspondentes em alinhamcnto ao longo de rcda a extensac cos cromossomos,

Em bora aind a no 0 se conhel'3 a base molecu lar d. sinapse, a microscopic eletrcnica revela que os cromossomos silo mantidos unidos em algumas regioes, mas 1)80 em tcda a sua extensao, por urn cemplexo Sioapton'mlcu, estrutura triphce semelhante a urn. fita que contem protetna. Como mostra a Fig. 2.13, 0 complexo sinaptonemico possui dois elementos. Iaterais, cads um com um diarnetro de 30 a 40 nm, e urn elemento central com cerca de 120 nm de largura; tais elementos sao conectados par uma serie de Iilamentos transversals. NOd.lo, de recombinacao formam-se em assooacao ao elernento central. e fibrilas de croma tina encurvam-se para fora a partir dos elementos laterais. 0 cornplexo sinaptonemico e essencial ao fenomeno de crossingover, a troca de segmentcs homologos entre crornatides nao-irrnas de urn par de crornossomos homologos. 0 crossing-over, que oco~e durante 0 estagio seguime da meiose, paquneno, e urn lenomeno biclogica e clinicameme significative; sera descrito em deralhes no Cap. g.

Paqurteno. Durante esre estagio, os cromosscmos tornam-se bem ~ais- estreitamente espiralados, COm cromerneros mais pronunciados, A sinapse e completa e cad a par de homologos aparece como urn bivalent. (as vezes deuominado t .• trade porque contem quatrC.cromatjdes). No:"e estagio ocorre 0 crossing-over (Fig. 2.14).

DlplOteno. as dOIS componemes de cada bivalente comecam agora a repelir urn ao outro, Ernbora. os cromossomos bomologos se separem, seus cemremeros permanecem intactos, de modo que cada ccnjunto de cromatides-mnas continua ligado inicial- .

Fig. 2.11 Cinerdcoros, estruturas que permhem ao.s cromossomos se ;fix~.rem ac fuso mitouec 113 prometafase (veje 0 texto). Cromossomos homanes corados pOI imcnouuorescencie lndireta com anticorpo enucemremero (cinetecarc). (Foromicrografia. cortesia de WitHam Earnshaw, The Johns Hopkins University, Baltimore.)

mente. Depois, os dois homologos de cada bivalente mantem-se unidos apen as nos pontes denominados qulasmas (cruzes), que Sf: acredita marcarem os locais de crossing. 0 rnlmero medio de q uiasm as vistos nos esp. rma toci to. h urnanos i! de ceres de 50 (veja Fig .. 2.14).

Diacfnese, Neste estagio, os cromossomos atingem a condensa,iio maxima.

METAFASE I

A metafase 1 comeca, assim como oa mitose, quando a membrana nuclear desaparece. Urn fuso Iorrnou-se e os cromossomos pare ados se alinham no plano equatorial COOl seus centromeros orientados par. p6los dlferentes.

ANAFASEI

Os dais membros de coda bivalente se separam e seus respecnvos centromeros com as cromatides-irmas Iixadas 'Sao puxados para palos opostos d. celula. Assim, 0 numero de cromOSSOmOS e repartido iguabnente e cada produto tern 0 mimero haplmde d. crom ossom 0'. as bivalent." distribue m -se independent erne nte urn do outre e, em ccnsequencia, os conjuntos paterno e materna originals sao separados em combinacoes aleaterias (v~ja Fig. 2.12). 0 numero posslvel de cornbinacces do, 23 pares de cromossomcs que podem estar presentes nos gametas t 2" [mais de 8 milhoes). A variedade do material genetico que se transmite do genitor para 0 mho e na verdade muito maior do que isto, em vinude do processo de crossing-over. Em decorrencia deste proeesso, cada eromatide contem tipicamente segmentos prove-

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BASE CROMOss6MICA VA HEIlEIlIT ARiEDADE 17

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;~~S2d~'r.,,!;!ejose. Repreu:nta!;3.o di.agHLI.mit.ica d~ ~~ocesso t. seas oo~sequel1cjas. Meiose ~ ;i esquerda, mcio.5e IT iii direlta. Sao mosrrados dola alternat' :os~mos e urn l1t1lcO crossangt posslblhlando orto arranJos nos gametes. Mew,se /; 1 a 4, estaglos da pr6fase I; 5.a e Sb, arranjos dos par'~vo~ os pares de t:-mmossom.os E1.i1 I_!Iel;;1fase 1; 6il e 6'b} a.naIase 1, 7a e 7b, te16fase I; Ba l , 8a2, 8bl, 8b2, as quano dis.uibuit;bC5 pcssrvejs Ual lt~ ~1~;"1t~somQ'. parentars '0 final do meiose J. Me,os< II: 9.1, 902. 9bl. 9b2, merafase II; lOaI, 10.2, lObI, J 01>2 , anafase 11;

, t , 2. as. 01 to comblna~oc s possfveis do material generico nos gametas.

18 GENE-I1CA. MEDICA. BASE CROMOSs6r.nCA DA. HEREDITA.RIEDADE 19
I I I I

Sat 902 9bt I

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I

Fig. 2.12 (toDUnua~ao)

Clfocinese

nientes do! dois mernbros do par de cromossomos parentais; por exernplo, nesre estagio um crornossomo 1 tfpico compoe-se de tres a cinco, segmentos 1 ~tern adamente de origem paterna e materna. (Veja discussac adicional no Cap. 8.)

Podem ocorrer muitos errcs na divisao celular e a andlase d~ me.los,e I e a etapa mais. propensa a erro. Alg'um,as consequenc •• s das irregularidades d. meiose sao descritas nos Caps. 9 e 10.

TEL6FASE I

Apes a telofase I. a celula divide-sa em dug; celulas-filhas bapl6ides e entre na interfase. Na espermatogenese , 0 citoplasma divide-se mais ou rnenos igualmente entre as duas celulas-filhas (Fig. 2.15). rna.' na ovociiogfnese urn produto (0 ovocito secundario] recebe quase rode 0 cit "plasma e 0 produto reciprcco torna-se o primeirc globule polar (Fig. 2.16). Ao contrario da mitose , a intertase e breve e os cromossomos condensam-se apenas um pouco_ Entretanto, 0 ponte geneticamente importante e que nao ha fase S (iSla e, nao M sfntese de DNA) entre a prirneira e segunda drvisdes meioticas, Ap6s a interfase, os cromossomos descondensarn-se de novo, e a meiose II cornelia,

Na 1,,16£05e, os dois conjunros haploides de cromossomos se agruparam nos poles opostos d. celula,

-fIlam~n105 IransvefsaiS

Fig. 2.1.3 0 complexo sinaptonemico (CS). que mantern os cromossomcs anfdos durante a sinapse (pareamente). Os dlagremes mosuam iii re.a~o do CS com urn par de crOmOSSOIliOS na profase ("dm~) e detalhes da estrutura do CS (abaixo), (Fotomicrografia, cortesia de Peter Moens, Universldade de York, Toronro.)

FIg. 2.14 Micrografia eletrenica de um espennarccito primario humane na melose, mosrrando os 22 compleXOS sinaprcnemicos sctossomicos e 0 par XY (seta). {Fotomicrografia, cortesta de A. C. Cbandle.y. Western General Hospital, Edinburgh.]

GENETICA ME[lICA

A segunda d/visao me/atlea (meiose /I)

A segunda divisao meiotica e semelhante a uma mitose comum, e](Cf-to que 0 mlmero de cromossomos da celula que entra em !lleiose II e haploide. 0 resultado final sao quatro celulas haploides, cada urn. contendo 23 cromossomos. Conforme mencionado acima, por causa do crossing-over na meiose I, os cromossomos dos produtos nao sao identicos. A segregacao das diferentes form as pale rn a e materna de cada gene se dA duran te a prim e ira OU segunda divisao meiotica, dependendo de se cia, loram envolvidas DUro evento de crossing. na meiose I.

conseqOencias genet/cas da meiose

1. R.du~iio do Rumero de cromossomos de diploide para hapldide, a etapa essencial na formacao de gametas. 2. Seg re ga~ao de a1elos na meiose I ou meiose II, de acordo com a primeira lei de Mendel.

3. Embaralhamento do material genetico por disl ... lbui~iio alealorla do. bom6logos, de acordo com a segunda lei de Mende L

4. Embaralharnento adicional do material genetieo por crossing-over, que se acredita ter evolufdo COmO urn mecani sme para aument ar su bst and alrne nte a varia," 0 genetica.

Gametogimese humana

As celulas germinativas primordiais humanas sao reconhecfveis na 4,' semana do desenvolvimentc fora do ernbriao propriamente dim, no endoderma do saco vitelino. De la, migram durant" a 6.· semana para as cristas genitais e se associarn as celulas somaticas para formar as gonades primitivas, que logo se diferendam em tesdculos ou Qvririos, quase $empre de acordo com a conslitui,iio cromoss6mic. oas c"lul.s (XY OU XX). A espermatogenese e a ovodtoge.nese IJettssitam cia me-iose mas. p0s-suem diieren,.s importantes, nOS detalhes e epoea dos ""ento", que pode m ter conseq ii.encias clinio", e genHica, paTa a progeni e.

E muito diffcil estudar a meiose human. diretamente. No sexo feminino, estagios sucessiV(J$ da meiose ocorrem nO DVariO fetal, no ovocito proximo ii epoca da ovul'<;lIo e "POs a ferliliza~:io. Embora os eSlligio, pos-fertilizao;ao possam ser estudados in vi£ro! 0 ace,sSG aos esuigios anleriores It! limitado. E menos

Espetmamg6tlta

Espermat6eilO prlmatlO

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@-M-.iO<S.-I-

I

diffcil obter material para estudo da meiose masculina, porque uma biopsia testicular e inciufda na avaliacao de muitos homens que procuram chnicas de inf,?rtilidade. ~ despeito dos recentes avances tecmcos, cojJ~udo, ~Jnda h,a muuo a aprender sobr~ os mecanismos cltogenehcos, bioquimicos e moleculares envclvidcs na meicse normal e sobre as causas e consequenclas das irregularidades meieticas.

Espermatogt:!nese

A Fig. 2. IS rnostra os est~gios da espermatogenese, 0, espermaIOz6ides forrnam-se DOS tubules seminfferos dos tesnculos a partIr da epoea da maturidade sexual. Os tubules sao revestioos com espermatogonias, que estao ern diferentes estagios de dlrerenoi.\",o. ESl3S celulas desenvolverarn-se desde as celula.s genni~ativas primordiais por urn. longa sene dc, mitoses. 0 nl.tlmO -"po celular na sequencia do desenvolvimento e 0 espennatoclto pnmArio, que sane meiose 1 para formar dois e5JM;rmatodtos se~unF diirios haploides. Os espennat6citos secundarios sofrem meiose II rapidamente, cad. urn formando duas "spermatid.s, que se diferenciam sem divisao adicional nos espenoslnroides, No ser humane, todo 0 processo leva cerca de 64 dias. 0 cnorme numero de espermatoz6ides produzidos, cerca de 200 rnilhoes por eJ.'cula'ifio e uma estimative de: 1012 80 Jcngc da vida, requer vanas centenas de mitoses sucessivas.

Ovocitogenese

A diferen •• da espermatogenese, que e continua durante toda a "ida, a ovocitogenese eslli em grande parte co"!pleta ao nascrmente. a processo ~ rnostrado na Fig. 2.16. as ovocitos desenvolvem-se a partir das ovog6nias, celulas no cortex ovanano que descendem das celulas germinativas primordiais par uma sene de aproximadamente 30 mitoses. Cada ovogonia e a celula central num foliculo em desenvelvimento. Por volta do 3." mes de desenvolvimenrc pre-natal. as ovogonias do embriao cornecam a transformar-se em ovoeitos primiirios, alguns dos quais ja entraram

na prola se da meiose J. 0 I.'roce"o mio .e .Sincro.niz.ad<;>, e estagios - iniciais e avancados coexistem no ovano Ietal. Existem c.e[~

de 2 5 milh6es de ov6cito< nR epoca do nascimento, mas a malOn. deg~nera e apellas 400 se tomarao madUTC'$. Os ov6cilOS prim~rios atingiram a pr6fase I ,uspensa (dictiot'DO) na epoca do nOSC1- mentO t:1 os que n50 degeneram, perma,ne~m neste estigio durante rnuitos :.:IUos.

D"poi, que uma I1Iulher atingiu a maturidad: sem .. 1 ". ~ medida que cada foticula amadurece e oeor:r" o'lula,ao, 0 Qv6",to romp!"" rapidamente a meiose I, dividindo-,e de tal modo q.U" uma celuia se torna 0 ov6cito .secundafloj contendo a malOr

E$tJemlat6c11o :seOLlndario

J

- 64 diaS

Fig. 2.15 Diag:ra.ma para ilustrar a cspermatogenese human a em rela~ao as duas divisoes mei6ticas_

1 - ----~ 2----- ___

Ov6e:ito

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MEIOSE I

BASE CROMOSSOMrCA I) .... IlEREDlTARIEDAlIE

21

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FERnLlZA~Ao E MEIOSE II

Fig. 1. ~6 Diagrams para i~ustr~T a ovocitogenese e. fertili%3~80 bumanas em tela~ao as dues divisoes meicticas. Os est<igjos numerados representam: ovogorues (1), OVOClto pr1m{ino no UlIClO da meiose I (2), QVQCjlO secundaric no final da meicse I (3), inrcio de meicse 1I no memento da Ieruli za ",o (4), concrusso da meiose II apes • fertiliza,a" (5) e ovule (enilizado (6).

Diagndstko pr!-naIaI. A analise cromossomica ~ urn procedimen to essential no diagnostico pre-natal (Cap. 19).

R.r.r-fuldas g e raj.

Chandley At (1988) Meiosis in man. Trend. G.neI4: 79 -83. IseN (191)5) An international system for human cytoge ne tic nomenclature. Karger Medical and Scientific Publishers. BaseL

Mcintosh JR, McDonald KL (1989) TIl. m)totic spindle. Sci Am 261: 48-56.

Moore Kl (1988) The developing human: Clinically oriented embryology, 4th ed. 11';; Saunders, Philadelphi a.

Therman E (1986) Human chromosom •• : structure, behavior, eHects, 2nd ed. 5prinv'-Verlag, New York.

Verma RS, Bab" A (t989) Human cluomosome" manual 01 basic tec-hrtiques.. Pergamo:n Press,. New Y c:rk.

Problemas

1. Num ceno locus, uma pessoa i heterozii!6ticat apresentando 0 8lf'no'ipoAI •.

a) Quais. s.ao os gen6tipos dos. gameHLs dtssa pes.soa?

b) Quando A ease segregam; i) Sf: nao hou'Yer cross"ing-o"'c:r entre o locus e Q centrornero do cromossomo? ii) se houver urn l1.nico crossing entre 0 lOCus e 0 centromero'J

2. Quantos ge-nOlipos di£c:rcntcs. sao possivc:is DOS ov6citos. de uma mu· Iher que e:

a) Heterozig6tic.a em urn uDico Mens.?

b) Heterozig,6tjca em qUiHlQ 16ei independcnte.s? t::) Heterozlg6tica em n 16ci independentes'?

3. Sem leva! em contiill 0 cros;sing~o'ller, que aumenla I;) n[ ... cl dl: 1p'ariabi· l:idade genetica, estime a probabilidade de tofjos os :seu.:s cromossomos: tere-trJ vjndo d eS:U8 .av6 patl:rna f'.: sua a .... 6 ma.terna. V OCt. seria do :se.xo IDasculino ou fem.inino?

4. Urn cwmos.SOll'10 que enlra em meios.t wmp6I:'~ de d.u:.s CJomatide·s" cad.a uma das quais c uma rnol6cula. de DNA de filamento duplo.

8.) Em Rossa es.pecie, ao final da meiose I. quantos cromOS50mos existem pOl' ce,lula? Quanta.s c:rormllidcs.? Ql.tanto.s fi.LamenlO.s de DNA?

b, Ao final da me,iose n, qua:ntos crornos.somos c::ada cHula contem?

Quantas eromatidcs? Quantos fHarnentos de DNA?

~) Quando e resraurado 0 nUOlero diploide de crornossomos'] Quando e res.taurada a es.UUtlira d~ duas cfQtmhidcs de um croJnossomo dpico na roetMase?

parte do ci I oplasma co m SU as 0 rganelas, e a au Ira se lorna a primeiro globule polar. A melose II ccrneca tmediatamente e prossegue ate Q est agio d. metafase d urante a ovula,;; 0, mas so se cornpleta se ocorrer !ertili~a.ilo.

FertiJjz~ao e desenvolvjmenlo embrlomirio inicjal

A Iertllizacao geralrnente ocorre na tuba uterina dentro de urn d~a apos •. ovulacao. Embora grandes numeros de espermatozoides estejam presentes, a penetra~ao de urn unico no ovocito desencadeia uma sene de eventos bioqufrnicos que impedem a entrada de outre esperrnatozoide.

A fertilizacao t seguida da conclusao da meiose IT com _a formacao do 6vblo e urn segundo globule polar. Os crornossomes do 6vulo e do espermatozoide tornam-se pronucleos, cada um ClfCUJ1dado por uma membrana nuclear. Os promlcleQS opro<lmam-se e se fund"m, formando ozlgotu diploide (veja Fig. 2.16). Embo," a slntese de DNA esteja desligada oa meiose, os cromossomos do zigoto so r.plicam logo apos a fCTtiliza<;llo e.o ZlgOio divi de -se por milo"" para fo nnar du a, celul as-frill as dlpI61~e.5. Esta e a prim. ira da serie de divis6es por cli\<agem que Ill.Clam 0 processo de dese:llvolvimento embrion6.rio.

Embora 0 desenvOlvirnento <-omece COm a fonna,,;;o do zigoto (oonce~ao), DH medicina c1fnica a fase e dura,ao da gravidez geralmente sao medida, como" "id.de menstrual", dotando do mlelO do ultimo periodo menstrual da mae, cerea de 14 dias ante·s cia CODcep~ao.

APLICACOES fviEDiCAS DA ANAliSE DOS CROMOSSOMOS

A analise do, CT<>mossomo. tern varias aplica,,6es medica, important~s~ que~a~ui cita~os~ para discuti·]as-nos capitulos segui])tes:

Dl.agnosheo clfmoo, Numerosos distlirbio, medicos inclusive alguns baStanle comuns, estao associ ados a ahera'tOe,s m'icroscopic:a:~nc.Dte visheis no nil m ero 0 u estru tura do scram QSS(l m os e e,?gern an .lise crom Q,s6mica pam 0 diagn6stioo e infommo;,; 0 g'-net,,,,, (Caps. 9 e 10).

, Lig.~o. m-"peameoto. Urn importante objerivo d" genetic," u:e:t1ca atual eo mapeamento dos genes nos cromossomos. &;te ;?PI<:O e abornado (epeM.'meme, mas senl disculi<lo com deta-"es no Cap. 8.

las . Clt~~enelica _do cioce~. A1ter"<;~e.5 cromossomicas nllS c"Juf somahcas est,ao ~nVolvlda5 no LnICtO e progressao de muitos IpOS de cancer (Cap. 16).