Anfenicois

SUMÁRIO
1. Introdução...........................................................................................................3

2. Mecanismo de ação.............................................................................................4

3. Espectro de atividade e usos clínicos..................................................................7

4. Farmacocinética................................................................................................10

5. Efeitos adversos................................................................................................12

Referências ........................................................................................................................16
1. INTRODUÇÃO
O cloranfenicol, o grande representante da classe dos anfenicois, é um antibiótico
produzido pelo Streptomyces venezuelae, que foi introduzido na prática clínica em
1948. Com a disseminação do uso, tornou-se evidente que o fármaco podia provo-
car discrasias sanguíneas graves e fatais. Por esse motivo, é reservado hoje para o
tratamento de infecções potencialmente fatais (ex.: meningite, infecções por riquét-
sias) em pacientes que não podem receber fármacos alternativos mais seguros por
causa de resistência ou alergias.
Um análogo do cloranfenicol, o tiafenicol, foi desenvolvido a partir da substituição
do grupamento p-nitro do anel benzênico por um grupamento metilsulfonil. Seu es-
pectro antibacteriano é similar ao do cloranfenicol.
Sabe-se que ocorrem discrasias sanguíneas graves e fatais (anemia aplástica,
anemia hipoplásica, trombocitopenia e granulocitopenia) após a administração de
cloranfenicol. Além disso, houve relatos de anemia aplástica atribuída ao cloranfeni-
col, que mais tarde desencadeou leucemia. Ocorreram discrasias sanguíneas após
terapia em curto prazo e prolongada com esse medicamento. Portanto, o cloranfe-
nicol não deve ser usado quando agentes menos potencialmente perigosos forem
eficazes. Não deve ser utilizado no tratamento de infecções triviais ou quando não
estiver indicado, como em resfriados, gripe, infecções da garganta; ou como um
agente profilático para prevenir infecções bacterianas.

Se liga! O uso do cloranfenicol, um antimicrobiano de amplo es-

pectro, é restrito a infecções de alto risco, para as quais não existe alternativa.

É essencial que sejam realizados estudos sanguíneos adequados durante o trata-

mento com o medicamento. Embora possam detectar alterações precoces no san-
gue periférico, como leucopenia, reticulocitopenia ou granulocitopenia, antes que se
tornem irreversíveis, esses exames não podem ser utilizados para detectar depres-
são da medula óssea antes do desenvolvimento de anemia aplástica. Para facilitar
avaliação e observação adequadas durante a terapia, é desejável que os pacientes
sejam hospitalizados.

Anfenicois   3
 MAPA MENTAL: INTRODUÇÃO AOS ANFENICOIS

Antibiótico de
Representante: amplo espectro
Cloranfenicol

Discrasias sanguíneas
Anfenicois
graves e fatais

Uso restrito a infecções

de alto risco

2. MECANISMO DE AÇÃO
O cloranfenicol inibe a síntese de proteínas nas bactérias e, em menor grau, nas
células eucarióticas. O fármaco penetra rapidamente nas células bacterianas, prova-
velmente por difusão facilitada. Atua primariamente através de sua ligação reversível
à subunidade ribossômica 50S (próximo ao local de ligação dos antibióticos ma-
crolídeos e da clindamicina, que são inibidos competitivamente pelo cloranfenicol).
Apesar da ligação do tRNA no local de reconhecimento do códon na subunidade 30S
do ribossomo não ser afetada, o fármaco impede aparentemente a ligação da extre-
midade do aminoacil-tRNA contendo o aminoácido ao local aceptor na subunidade
50S do ribossomo. A interação entre a peptidiltransferase e seu substrato aminoáci-
do não pode ocorrer, com consequente inibição da formação da ligação peptídica.

Anfenicois   4
Figura 1: Classificação de alguns antibacterianos pelo seu local de ação. Legenda: ATHF, ácido tetra-
-hidrofólico; PABA, ácido paraminobenzoico.
Fonte: Autoria própria

Figura 2: Inibição da síntese de proteínas bacterianas pelo cloranfenicol. O cloranfenicol liga-se à su-
bunidade ribossômica 50S no local da peptidiltransferase e inibe a reação de transpeptidação. Ele se
liga à subunidade 50S do ribossomo próximo ao local de ação da clindamicina e dos antibióticos ma-
crolídeos. Esses agentes interferem na ligação do cloranfenicol e, portanto, podem intervir nas ações
de cada um se forem administrados concomitantemente.
Fonte: Autoria própria

Anfenicois   5
 O cloranfenicol também pode inibir a síntese de proteína mitocondrial nas células
de mamíferos, talvez pelo fato de que os ribossomos mitocondriais se assemelham
mais aos ribossomos bacterianos (ambos são 70S) do que aos ribossomos citoplas-
máticos 80S das células de mamíferos. A peptidiltransferase dos ribossomos mito-
condriais, mas não a dos ribossomos citoplasmáticos, é inibida pelo cloranfenicol.
As células eritropoiéticas dos mamíferos mostram-se particularmente sensíveis ao
fármaco.

Se liga! Devido a alguma semelhança dos ribossomos mitocon-

driais de mamíferos e dos bacterianos, a síntese proteica e de trifosfato de
adenosina (ATP) nessas organelas pode ser inibida com níveis elevados circu-
lantes de cloranfenicol, produzindo toxicidade na medula óssea.

A resistência ao cloranfenicol é habitualmente causada por uma acetiltransferase

codificada por plasmídeos, que inativa o fármaco. A resistência também pode resul-
tar de uma diminuição da permeabilidade de mutação dos ribossomos. Os derivados
acetilados do cloranfenicol não conseguem ligar-se aos ribossomos bacterianos.

MAPA MENTAL: MECANISMO DE AÇÃO

MECANISMO
DE AÇÃO

Entrada no microrganismo (difusão facilitada)

Ligação reversível à subunidade ribossômica 50S

Inibição da síntese proteica

Efeito bacteriostático (pode ser bactericida em algumas situações)

Anfenicois   6
3. ESPECTRO DE ATIVIDADE E USOS
CLÍNICOS
O cloranfenicol tem largo espectro de ação antimicrobiana e é ativo contra micror-
ganismos Gram-negativos, Gram-positivos e rickettsiae.
O cloranfenicol é bacteriostático contra a maioria das espécies, embora possa ser
bactericida contra H. influenzae, Neisseria meningitidis e S. pneumoniae. Mais de 95%
das cepas das seguintes bactérias gram-negativas são inibidas pelo cloranfenicol:
H. influenzae, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, Brucella spp. e Bordetella pertussis. Do
mesmo modo, a maioria das bactérias anaeróbicas, incluindo cocos gram-positivos e
Clostridium spp. e bastonetes gram-negativos incluindo B. fragilis, é inibida. Cepas de
S. aureus tendem a ser menos sensíveis. O cloranfenicol é ativo contra Mycoplasma,
Chlamydia e Rickettsia.
As Enterobacteriaceae são variavelmente sensíveis ao cloranfenicol. A maioria das
cepas de Escherichia coli (≥ 75%) e Klebsiella pneumoniae é sensível. Proteus mira-
bilis e Proteus spp. indol-positivo são sensíveis. P. aeruginosa é resistente mesmo a
concentrações muito elevadas de cloranfenicol. Cepas de V. cholerae têm permane-
cido amplamente sensíveis ao cloranfenicol. Cepas de Shigella e Salmonella resisten-
tes a múltiplos fármacos, entre os quais cloranfenicol, são prevalentes. De especial
preocupação é a prevalência cada vez maior de cepas de Salmonella sorotipo typhi
resistentes a múltiplos fármacos, sobretudo cepas adquiridas fora dos EUA.

Se liga! O cloranfenicol é primariamente bacteriostático, mas, de-

pendendo da concentração e do microrganismo, pode ser bactericida.

Anfenicois   7
 Algumas bactérias patogênicas clinicamente significativas
Gênero Morfologia Espécie Doença

Gram-negativo

Bordetella Cocos B. pertussis Coqueluche

Brucelose (bovinos e
Brucella Coco-bacilos B. abortus
humanos)

Campylobacter Espirilos C. jejuni Intoxicação alimentar

Septicemia, infecções de
Escherichia Bacilos E. coli
feridas, ITU

Infecção aguda do trato

Haemophilus Bacilos H. influenzae
respiratório, meningite

Úlcera péptica, câncer

Helicobacter Bacilo móvel H. pylori
gástrico

Klebsiella Bacilos encapsulados K. pneumoniae Pneumonia, septicemia

Legionella Bacilos flagelados L. pneumophila Doença do Legionário

Neisseria Diplococos N. gonorrhea Gonorreia

Septicemia, infecções
Pseudomonas Bacilos flagelados P. aeruginosa
respiratórias, ITU

Infecções provocadas
Rickettsiae Coco filamentoso Várias espécies
por carrapatos e insetos

Salmonella Bacilos móveis S. typhimurium Intoxicação alimentar

Shigella Bacilos S. dysenteriae Disenteria bacilar

Yersinia Bacilos Y. pestis Peste bubônica

Vibrio Bacilos flagelados V. cholerae Cólera

Gênero Morfologia Espécie Doença

Gram-positivo

Bacillus Bacilos em cadeia B. anthrax Antraz

Clostridium Bacilo C. tetani Tétano

Corynebacterium Bacilo C. diphtheriae Difteria

M. tuberculosis Tuberculose
Mycobacterium Bacilos
M. leprae Lepra

Infecções de feridas,
Staphylococcus Cocos em cacho S. aureus
furúnculos, septicemia

Diplococos S. pneumoniae Pneumonia, meningite

Streptococcus Escarlatina, febre reumá-
Cocos em cadeia S. pyogenes
tica, celulite

Anfenicois   8
 Gênero Morfologia Espécie Doença

Outros

Doenças oftalmológicas,
Chlamydia Gram “não definido” C. trachomatis
infertilidade

Bacilo espiralado
Treponema T. pallidum Sífilis
flagelado

Fonte: Rang & Dale: Farmacologia, 2016

A terapia com cloranfenicol deve limitar-se a infecções para as quais o benefício

do fármaco supera os riscos de toxicidade potencial. Quando se dispuser de outros
agentes antimicrobianos igualmente eficazes e potencialmente menos tóxicos, eles
devem ser utilizados em substituição ao cloranfenicol.
Os usos clínicos do cloranfenicol restringem-se a:

• Infecções graves: tratamento de infecções graves, incluindo exacerba-

ções de fibrose cística, meningite bacteriana e bacteremia, causadas por
Chlamydiaceae, Haemophilus influenzae, Rickettsia, Salmonella spp. (infecções
agudas) e outros organismos quando outros agentes menos tóxicos são inefi-
cazes ou contraindicados.
• Recomendações de diretrizes: o cloranfenicol pode ser considerado como um
agente alternativo à doxiciclina no tratamento de doenças riquetsiais transmiti-
das por carrapatos (ex.: febre maculosa das Montanhas Rochosas); no entanto,
estudos epidemiológicos sugerem que pacientes tratados com cloranfenicol
têm maior risco de morte em comparação com pacientes tratados com tetra-
ciclina. Além disso, o cloranfenicol não é eficaz no tratamento da erliquiose ou
anaplasmose humana, portanto, usar com cautela no tratamento empírico de
doenças riquetsiais transmitidas por carrapatos.

Os pacientes em uso de cloranfenicol devem ser acompanhados com hemograma

(basal e a cada 2 dias durante o tratamento), função hepática e renal e concentração
sérica do medicamento.

Anfenicois   9
 MAPA MENTAL: ESPECTRO DE ATIVIDADE E USOS CLÍNICOS

Gram-negativos

ANFENICOIS Gram-positivos

Rickettsiae

4. FARMACOCINÉTICA
O cloranfenicol é absorvido rapidamente pelo trato gastrointestinal. O produto pa-
ra administração oral não mais está disponível nos EUA. A preparação de cloranfeni-
col para uso parenteral é o succinato sódico do pró-fármaco inativo e hidrossolúvel.
São obtidas concentrações plasmáticas semelhantes de succinato de cloranfenicol
após administração intravenosa e intramuscular. Ocorre hidrólise do succinato de
cloranfenicol in vivo por esterases.
O cloranfenicol distribui-se amplamente pelos líquidos corporais e atinge rapida-
mente concentrações terapêuticas no líquido cerebrospinal (LCS) na presença ou
ausência de meningite. Com efeito, o fármaco pode acumular-se no cérebro. O clo-
ranfenicol é encontrado na bile, no leite e no líquido placentário. Ocorre também no
humor aquoso, após injeção subconjuntival.

Se liga! A utilização tópica é segura e eficaz nas conjuntivites

bacterianas.

O metabolismo hepático a glicuronídeo inativo constitui a principal via de elimi-

nação do cloranfenicol. Esse metabólito e o próprio cloranfenicol são excretados na
urina após filtração e secreção. Os pacientes com cirrose hepática ou comprometi-
mento da função hepática apresentam uma diminuição da depuração metabólica,
devendo-se ajustar a dose do fármaco nesses indivíduos. A meia-vida do cloranfeni-
col correlaciona-se com as concentrações plasmáticas de bilirrubina.

Anfenicois   10
 O cloranfenicol atravessa a placenta alcançando concentrações no cordão umbi-
lical que se aproximam das concentrações séricas maternas. Um risco aumentado
de efeitos teratogênicos não foi associado ao uso de cloranfenicol na gravidez. No
entanto, a “síndrome do bebê cinzento” ocorreu em bebês prematuros e recém-nasci-
dos recebendo cloranfenicol.

Se liga! O cloranfenicol pode ser usado como um agente alternati-

vo para o tratamento da febre maculosa nas mulheres grávidas, embora deva-
-se ter cautela quando a administração ocorrer durante o terceiro trimestre.

O cloranfenicol e seus metabólitos inativos estão presentes no leite materno. O

fármaco é bem absorvido após administração oral; no entanto, o metabolismo e a
excreção são altamente variáveis em
​​ bebês e crianças. A meia-vida também é signi-
ficativamente prolongada em bebês com baixo peso ao nascer. Devido ao potencial
de reações adversas graves no lactente, o fabricante recomenda que seja tomada a
decisão de interromper a amamentação ou descontinuar o medicamento, levando
em consideração a importância do tratamento para a mãe. Outras fontes recomen-
dam evitar o uso durante a amamentação, especialmente se crianças pequenas (<
34 semanas de idade gestacional ou < 1 mês de idade) ou quando são necessárias
doses extraordinariamente grandes. Em geral, os antibióticos presentes no leite ma-
terno podem causar modificações não relacionadas à dose da flora intestinal. Os
bebês expostos ao cloranfenicol do leite materno devem ser monitorados quanto a
distúrbios gastrointestinais, hemólise e icterícia.

Anfenicois   11
 MAPA MENTAL: FARMACOCINÉTICA

Oral

Tópica

IV

Vias de administração Concentrações

terapêuticas no LCS

Atravessa placenta e é
secretado no leite

Metabolização Ampla distribuição

Farmacocinética
hepática tecidual

↓ dose se disfunção
hepática ou cirrose

Via de excreção renal

5. EFEITOS ADVERSOS
• Reações de hipersensibilidade: embora sejam relativamente incomuns, ocor-
rem exantemas cutâneos maculares ou vesiculares em consequência da hi-
persensibilidade ao cloranfenicol. A febre pode aparecer simultaneamente, ou
pode constituir a única manifestação. O angioedema representa uma complica-
ção rara. Podem ocorrer reações de Jarisch-Herxheimer após a instituição da
terapia com cloranfenicol para sífilis, brucelose e febre tifoide.
• Toxicidade hematológica: o efeito adverso mais importante do cloranfenicol é
observado na medula óssea. O cloranfenicol afeta o sistema hematopoiético
de duas maneiras: pelo efeito tóxico relacionado com a dose, que se manifesta
na forma de anemia, leucopenia ou trombocitopenia, e através de uma resposta
idiossincrásica manifestada por anemia aplásica, levando, em muitos casos, à

Anfenicois   12
 pancitopenia fatal. A pancitopenia parece ocorrer mais comumente em indiví-
duos submetidos à terapia prolongada e particularmente naqueles expostos ao
fármaco em mais de uma ocasião. Embora a incidência da reação seja baixa, a
taxa de mortalidade apresenta-se elevada quando a aplasia da medula óssea é
completa, e verifica-se uma incidência aumentada de leucemia aguda naqueles
que se recuperam. A anemia aplásica responde por aproximadamente 70% dos
casos de discrasia sanguínea causada pelo cloranfenicol; anemia hipoplásica,
agranulocitose e trombocitopenia são responsáveis pelos casos restantes.
• Outros efeitos tóxicos e irritantes: a administração oral de cloranfenicol pode
ser seguida de náuseas, vômitos, gosto desagradável, diarreia e irritação perine-
al. Visão embaçada e parestesias digitais podem raramente ocorrer. Os tecidos
que apresentam uma elevada taxa de consumo de oxigênio podem ser particu-
larmente suscetíveis aos efeitos do cloranfenicol sobre os sistemas enzimáti-
cos mitocondriais; encefalopatia e cardiomiopatia foram relatadas.
• Síndrome do bebê cinzento: os recém-nascidos, particularmente quando pre-
maturos, podem desenvolver uma doença grave, denominada síndrome do
bebê cinzento, quando expostos a doses excessivas de cloranfenicol. Em geral,
essa síndrome surge em 2-9 dias (4 quatro dias, em média) após o início do
tratamento. Nas primeiras 24 h, ocorrem vômitos, recusa em mamar, respiração
irregular e rápida, distensão abdominal, períodos de cianose e evacuação de
fezes moles e de coloração esverdeada. Todas as crianças mostram-se gra-
vemente doentes ao final do primeiro dia e, nas próximas 24 h, adquirem uma
cor cinzenta e tomam-se flácidas e hipotérmicas. Foi relatada uma “síndrome
cinzenta” semelhante em adultos que receberam acidentalmente uma superdo-
sagem do fármaco. Ocorre morte em aproximadamente 40% dos pacientes em
dois dias após o aparecimento dos sintomas. Em geral, aqueles que se recupe-
ram não apresentam nenhuma sequela. Dois mecanismos são aparentemente
responsáveis pela toxicidade do cloranfenicol nos recém-nascidos: (1) deficiên-
cia de desenvolvimento da glicuronil transferase, a enzima hepática que meta-
boliza o cloranfenicol, nas primeiras 3-4 semanas de vida; e (2) excreção renal
inadequada do fármaco não conjugado.
• Interações medicamentosas: o cloranfenicol inibe CYP hepáticas e, portanto,
prolonga a meia-vida dos fármacos que são metabolizados por esse sistema,
incluindo varfarina, dicumarol, fenitoína, clorpropamida, inibidores da protease
antirretrovirais, rifabutina e tolbutamida. Ocorreram toxicidade grave e casos
de morte devido ao não reconhecimento desses efeitos. Por outro lado, outros
fármacos podem alterar a eliminação do cloranfenicol. A administração con-
comitante de fenobarbital ou rifampicina, que induzem poderosamente as CYP,
encurta a meia-vida do antibiótico, podendo resultar em concentrações subtera-
pêuticas do fármaco.

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 MAPA MENTAL: EFEITOS ADVERSOS

Reações de
hipersensibilidade

Toxicidade
Outros Efeitos adversos
hematológica

Síndrome do Toxicidade
bebê cinzento gastrointestinal

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 MAPA MENTAL: ANFENICOIS

Representantes Cloranfenicol

Agentes bacteriostáticos /
Tianfenicol
bactericidas

Inibidores da
Gram positivos
síntese de proteínas

Espectro de atividade Gram negativos

Rickettsiae

Exacerbações de
fibrose cística

Meningite bacteriana
Usos clínicos
Bacteremia

Doenças riquetsiais
Anfenicois
transmitidas por carrapatos

Vias de administração:
oral, tópica, IV

Ampla distribuição tecidual

Farmacocinética Metabolização hepática

Via de excreção renal

Atravessa placenta
e é excretado no leite

Reações de
hipersensibilidade

Toxicidade hematológica

Efeitos adversos Toxicidade gastrointestinal

Síndrome do bebê cinzento

Outros

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REFERÊNCIAS
Bruntos LL, Chabner BA, Knollmann BC. As bases farmacológicas da terapêutica de
Goodman & Gilman. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.
Whalen K, Finkel R, Panaveli TA. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre: Artmed,
2016.
Silva P. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010.
Lexicomp. Chloramphenicol: Drug information. [Internet]. 2020. [acesso em 4 maio
2020]. Disponível em: http://www.uptodate.com.

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