UNIVERSIDADE ESTADUAL DE MARINGÁ-UEM

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE-CCS

DEPARTAMENTO DE ANÁLISES CLÍNICAS-DAC

IMUNOLOGIA DOS TUMORES

MEDICINA

MARINGÁ
2006
 MONICA GULAK YORIS
THIAGO ZAMPIERI
VANESSA REGINA BULLA VASCONCELLOS

IMUNOLOGIA DOS TUMORES

Curso de Medicina, 2ª ano/ UEM

Professora: Márcia

MARINGÁ
2006/2
Introdução:

O câncer é um importante problema de saúde em todo o mundo e uma das causas

mais relevantes de morbidade e mortalidade em crianças e adultos. Os cânceres
surgem a partir da proliferação e disseminação descontroladas de clones de células
transformadas. O crescimento de tumores malignos é determinado, em grande
parte, pela capacidade de proliferação das células tumorais e pela capacidade
destas células de invadir os tecidos do hospedeiro e metastisar.
Para que a neoplasia se desenvolva devem ocorrer mutações no material genético
do indivíduo. As causas dessas mutações podem ser espontâneas, como rearranjos
gênicos ou também por mutações induzidas por agentes carcinógenos, que podem
ser químicos como hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, físicos como raios X,
ou virais como o HPV e o EBV.
O sistema imune também está muito relacionado com o surgimento dessas
neoplasias, por exemplo, foi observado que o uso disseminado de drogas
imunossupressoras em pacientes transplantados aumenta muito a incidência de
certas neoplasias, da mesma maneira que indivíduos portadores da síndrome da
imunodeficiência adquirida (SIDA) apresentam uma alta incidência de sarcoma de
Kaposi.
Já que o aparecimento de tumores como já foi visto está intimamente relacionado
com o sistema imunológico, foi proposto em 1950 por Macfarlane Burnet o
conceito de vigilância imunológica que representa um mecanismo básico e efetor
nos primeiros momentos do processo neoplásico, e consiste na rejeição tumoral
pelo sistema imune, já nas primeiras moléculas expressas por essas células.
Mas se existe uma vigilância como o tumor não é eliminado e tantas pessoas vão ao
óbito em decorrência de tumores? Isso ocorre porque as respostas imunes
frequentemente falham na prevenção do crescimento de tumores, isso acontece por
várias razões, principalmente pelo fato das células tumorais que derivam do
hospedeiro, se parecerem muito com o próprio e exibirem poucos “antígenos
tumorais”, não exercendo assim imunogenicidade.
A eficácia do sistema imune dependerá de que as células sofram alterações
antigênicas, de que o sistema imune seja capaz de reconhecer essas diferenças e
que os mecanismos efetores disparados contra o câncer sejam efetivos, por isso a
importância e a existência dessa vigilância imunológica vêm sendo questionadas
pelo resultado de experimentos e também pelo fato de seu papel poder variar em
diferentes tipos de tumores. Mesmo assim ainda se relaciona o sistema imune com
o aparecimento de neoplasias.
A imunologia tumoral, é o estudo das propriedades antigênicas dessas células
transformadas, já que um dos problemas do hospedeiro é a semelhança das células
neoplásicas com as células sadias, também se investiga as propriedades da resposta
imunológica do hospedeiro contra essas células e os meios pelos quais o sistema
imune deve ser modulado para erradicar as células tumorais.

Antígenos Tumorais:

Um antígeno é uma substância estranha reconhecida e marcada pelo sistema

imune do corpo para ser destruída, os antígenos são encontrados sobre a superfície
de todas as células, mas normalmente, o sistema imune não reage contra suas
próprias células.
As células tumorais expressam antígenos que são reconhecidos como estranhos
pelo sistema imune do hospedeiro (portador do tumor),conferindo a essas células
modificadas, imunogenicidade que ativa a resposta imunológica. Esses antígenos
das células tumorais podem ser reconhecidos tanto pelos linfócitos B quanto
linfócitos T e é importante detectá-los e identificá-los pois eles podem ser usados
como componentes de vacinas tumorais e nesse caso anticorpos e células T efetoras
produzidas contra os antígenos da vacina podem ser usadas para imunoterapia.
A existência desses tais antígenos foi comprovada através de experimentos de
transplantes em animais, e após isso se tentou purificar e caracterizar esses
antígenos através de anticorpos monoclonais específicos para células tumorais e
definir os antígenos que esses anticorpos reconheciam. Esses anticorpos
reconheceram antígenos compartilhados por diferentes tumores, algumas células
normais e tumores benignos.
Os antígenos reconhecidos pelas células T são os principais indutores da
imunidade tumoral, portanto mais prováveis matérias primas para a confecção de
vacinas. Estes são peptídeos derivados de proteínas processadas no citosol e
expressas pelo MHC I
Ao serem descobertos os antígenos tumorais foram classificados de acordo com
seus padrões de expressão, os antígenos expressos somente em células tumorais
foram chamados de antígenos tumorais específicos, já os que se apresentavam
também em células normais foram chamados de antígenos associados a tumores.
Nesse caso estes antígenos são de células normais, e nas células tumorais se
expressam de forma desregulada e aberrante. Atualmente a classificação se dá
através da origem e estrutura molecular dos antígenos.

Tipos de antígenos tumorais:

1- Produtos de oncogenes e genes supressores de tumor mutados:

Alguns tipos de antígenos tumorais são produzidos por mutantes oncogênicos de

genes celulares normais.
Por exemplo um proto-oncogene mutado ou um gene supressor de tumor mutado
através de uma inserção, deleção ou translocação se torna ativo, e seu produto
pode entrar na via de processamento da classe I, fazendo com que esse peptídeo
externalizado pela célula se torne um marcador celular para células do sistema
imune, mostrando as mesmas algo estranho ou seja a alteração celular indicando
um tumor.
Outra rota que este peptídeo pode tormar é ser externalizado pelo MHC II em
uma APC por exemplo que anteriormente fagocitou uma célula tumoral morta.

2- Produtos de outros genes mutados:

Antígenos tumorais podem ser produzidos por genes mutados cujos produtos não
estão relacionados com o fenótipo modificado e não possuem função conhecida.
 3- Proteínas celulares superexpressas e anormalmente expressas:
Outra classe de antígenos tumorais são proteínas celulares que na normalidade
são expressas em níveis baixos e já nas células tumorais essas proteínas são
expressas em níveis altos. Esses antígenos são derivados de genes desregulados
causando a expressão inadequada de proteínas e essas por sua vez se comportam
como antígenos tumorais e provocando respostas imunes contra as células nos
quais essas proteínas estão anormalmente expressas. Um exemplo disso ocorre
com a enzima tirosinase, expressa pelos melanócitos, na qual é reconhecida tanto
pelos linfócitos T CD8+ e CD4+. Torna-se surpreendente como os linfócitos
reconhecem um antígeno pertencente ao próprio, mas isso é explicado
provavelmente porque a tirosinase é produzida em geral em quantidades tão
pequenas e em tão poucas células que não provoca tolerância.

4- Antígenos tumorais codificados por genomas de vírus oncogênicos.

Como já foi dito alguns vírus como por exemplo o EBV, vírus epstein barr
relacionados com linfoma de células B e carcinoma nasofaríngeo, também o HPV,
papiloma vírus humano responsável pelo carcinoma cervical, são responsáveis pela
mutação do genoma e o aparecimento de neoplasias.O produto da expressão desses
genes inseridos ao genoma celular ou seja as proteínas produzidas por essas
seqüências de DNA virais, podem ser consideradas antígenos tumorais, já que são
processadas e expressas pelo MHC I na superfície celular, ativando a resposta
imunológica principalmente a ação de células T ,que leva a erradicação do tumor.
No caso de tumores causados por mutações virais (DNA vírus), já se é comprovado
por estudos que um sistema imune competente consegue eliminar o tumor pela sua
capacidade de reconhecer e destruir células infectadas por vírus. Esse é um dos
casos em que a vigilância imunológica citada acima se faz presente e é eficaz .

5- Antígenos Oncofetais.
Esses antígenos são proteínas expressas em altos níveis nas células cancerosas e em
fetos de desenvolvimento normal, e não são expressos ou expressos em mínima
quantidade em raras células normais, daí o fato de ser considerado uma forte
indicação de tumor quando encontrados em células adultas. Os genes codificadores
dessas proteínas são ativos quando ocorre o desenvolvimento fetal, e silenciados
após isso. Quando ocorre alguma transformação maligna eles voltam a ser
ativados.
Os antígenos oncofetais têm grande importância na imunologia dos tumores já que
eles que são dosados para se ver o estadiamento do mesmo, e os mais amplamente
estudados são a alfa-fetoproteína (AFP) e o antígeno carcinoembrionário (ACE).
A alfa-fetoproteína é uma glicoproteína circulante produzida no desenvolvimento
embrionário pelo saco vitelino e pelo fígado, que na vida adulta, é substituída pela
albumina. Quando presente em altos níveis nos adultos indica forte suspeita de
neoplasia principalmente o carcinoma hepatocelular e tumores de células
germinativas.
O valor diagnóstico da AFP é um pouco limitado pelo fato dela estar alta em
outras patologias não neoplásicas como a cirrose hepática e em gestante com
crianças que apresentam defeitos do tubo neural, por isso apesar de a AFP ser um
grande indicador de neoplasia não se conclui diagnóstico com somente este tipo de
exame.
Vale lembrar que esses antígenos são encontrados em outras situações como
situações inflamatórias e em pequenas quantidades em tecidos normais não sendo
exclusivas de tumores.
O antígeno carcinoembrionário é uma proteína integral de membrana pertencente
a família das imunoglobulinas. A expressão normal do ACE é encontrada em
células do intestino, pâncreas e fígado, nos primeiros dois semestres de gestação e
expressão reduzida é encontrada também em adultos principalmente durante a
lactação e na mucosa colônica. Patologicamente o ACE funciona como uma “cola”
fazendo a ligação das células tumorais e é utilizada sua dosagem plamática para
monitorar persistência ou recorrência de tumor após tratamento, também nesse
caso a dosagem de ACE é limitada para o diagnóstico pelo fato de ela ser expressa
também em algumas outras doenças não neoplásicas, como inflamação crônica do
fígado e do intestino.
6- Antígenos glícolipídicos e glicoproteícos alterados.

A maioria dos tumores expressa níveis anormais de glicoproteínas e glicolipídeos

de superfícies que constituem moléculas de gangliosídeos, mucinas, antígenos de
tipos sanguíneos.
O aspecto maligno do tumor como a invasão tecidual e a metástase fazem com que
a propriedade da superfície celular seja alterada através de uma produção
anormal de glicoproteínas e glicolipidios. Apesar desses antígenos não serem
específicos de tumores eles estão presentes em níveis mais altos em células
cancerosas do que nas células normais. No melanoma, por exemplo, os
gangliosídeos mais expressos são o GM2, GD2, e GD3, essa classe de antígenos
associadas aos tumores é alvo de terapia com anticorpos específicos para o câncer,
como a imunização com vacinas de GM2 em pacientes com melanoma.

7- Antígenos de diferenciação específicos de tecidos

Os tumores apresentam moléculas normalmente expressas nas células originais
esses antígenos são chamados de antígenos de diferenciação porque são específicos
para linhagens de certas células. Estes são importantes para a imunoterapia e
identificação de origem do tumor no caso de metástase. A imunoterapia
antitumoral aqui é feita através da fabricação de anticorpos contra essas moléculas
de diferenciação.
Um exemplo desse tipo de antígeno é a tirosinase, um antígeno de diferenciação de
melanócitos que já foi citada acima, já os linfomas B podem ser identificados pelo
marcador CD10 e CD20.

Respostas Imunes contra Tumores.

Já foi visto que o sistema imune está muito relacionado com as neoplasias, agora
será eluscidado como os mecanismos efetores tanto da resposta celular, quanto da
humoral podem ajudar na eliminação deste tumor em alguns casos.
Os Linfócitos T
A imunidade tumoral constituída da destruição das células neoplásicas, é
basicamente feita pelas linfócitos T CD8+ ativos (CTL CD8+). In vitro essa
propriedade é acentuada nos casos de tumores induzidos por carcinógenos e pelos
DNA vírus. Os linfócitos T podem reconhecer os antígenos tumorais listados acima
apresentados pelo MHC I e exercer a propriedade da vigilância imunológica
destruindo essas células que se apresentam estranhas ou modificadas comparadas
ao próprio, já que o sistema imune reconhece células infectadas por vírus e as
destrói. Mas como foi dito anteriormente a vigilância imunológica é questionada,
pois outros tumores, como os não derivados de vírus, não ocorrem com uma
freqüência maior em indivíduos deficientes em células T. Apesar disso CTLs
específicos para tumores podem ser isoladas, quando existem tumores
estabelecidos como no caso do melanoma.
Os tumores raramente derivam de APCs portanto não apresentam co-
estimuladores que são necessários para dar início a resposta primária do linfócito
T (CD8+) e também não apresentam as moléculas MHC II que estimulam as
células T helpers (CD4+) que promovem diferenciação das células T CD8+, então o
mais provável é que APCs fagocitem células tumorais, os antígenos tumorais são
processados dentro dessas APCs e apresentados a uma célula T CD8+ através do
MHC I. Essas APCs por sua vez expressam co-estimuladores que ajudam na
ativação e também MHC II que podem ativar as células T CD4+ para também
ajudar na resposta. Esse mecanismo é chamado de cross-priming e uma
importante aplicação do mesmo é usada como se fossem vacinas para pacientes
com câncer, por exemplo cultiva-se a APC de um paciente com câncer e incuba as
mesma com antígenos tumorais, injeta-se a mesma no paciente, isso fará com que
a resposta anti-tumoral da célula T seja estimulada para que o tumor seja
destruído.
A célula T CD4+ tem uma importância menos clara, elas podem por exemplo
fornecer citocinas para o desenvolvimento de CTLs efetores,e também,secretar
citocinas como o TNF (fator de necrose tumoral), o INF-Y (interferon gama),que
aumentam a expressão do MHC I das células tumorais e a sensibilidade a lise pelos
CTLs.
Anticorpos
Os anticorpos nos portadores de tumores podem ser produzidos em vista da
presença dos antígenos tumorais. Esses anticorpos podem ativar o complemento e
destruir a célula ou também outro mecanismo a ser usado pode ser a citotoxicidade
dependente de anticorpos mediada por células, (ADCC) que consiste em
macrófagos que contem o receptor de Fc ou as células NK que podem destruir a
célula.

Células NK
Essas células destroem muitos tipos de células tumorais, especialmente aquelas que
têm expressão de MHC I reduzida. Isso acontece, pois o reconhecimento da
molécula de MHC I pela CTL fornece sinais inibitórios para as células NK, já as
células que tem MHC I com expressão reduzida conseguem fugir das CTLs pois o
sinal de ativação está prejudicado, mas aí entram as células NK que com esse sinal
inibitório das CTLs conseguem ser ativadas e destruírem essas células tumorais.
As células NK também podem ser direcionadas para as células revestidas de
anticorpos IgG.
Citocinas como o interferon e as interleucinas (IL-2, IL12) potencializam a
capacidade tumoricida das NK.
Ainda assim o papel dessas células na imunidade tumoral ainda não está claro,
mas sabe-se que ela pode estar ligada a vigilância imunológica.

Macrófagos
A maneira como os macrófagos são ativados pelos tumores não é conhecida, um
dos mecanismos inclui o reconhecimento direto de antígenos das superfícies das
células tumorais, e também a ativação deles através do IFN-gama produzido pelas
células T específicas para tumores. Essas células liberam enzimas lisossomais,
intermediários reativos de oxigênio e oxido nítrico que podem então destruírem as
células tumorais. A produção de TNF também é importante visto que este é um
agente capaz de destruir tumores através da indução de trombos ao redor dos
vasos sanguíneos tumorais causando assim a necrose tumoral.
Escape das respostas imunes pelos tumores.

Como já foi falado os tumores conseguem escapar dos mecanismo das respostas
imunes e se proliferarem, é importante conhecer como isso acontece para tentar
evitar essa evasão e tentar o aumento da imunogenicidade do tumor para que ele
seja erradicado.
Um dos mecanismos usados pelos tumores para o escape, é a sub-expressão do
MHC I causando a falha na resposta do CTL, pois como já foi dito a expressão do
MHC I é um sinal estimulatório para a ativação dos linfócitos T CD8+, na falta
desse estímulo a célula cancerosa não é erradicada.
Alguns tumores apresentam síntese de alguns componentes da molécula do MHC I
reduzidos como por exemplo a B2-microglobulina, isso é considerado um
mecanismo de adapação tumoral, mas não é regra visto que não é em todos os
tumores metastáticos que podem ser observadas essas alterações.
Outro tipo de escape utilizado pelas células tumorais é a não expressão dos
antígenos tumorais, que como já foi falado induzem uma resposta imunológica.
Essa característica de escape é muito observada em tumores de crescimento rápido
e pode acontecer também com a cultura de anticorpos específicos para os tumores
que no caso destroem os antígenos tumorais a célula consegue então evadir-se da
resposta imune.
Pode-se falar também em tumores que não induzem os CTLs pois a maioria das
células tumorais não expressam co-estimuladores ou moléculas MHC II. Os co-
estimuladores para o inicio da resposta T e as moléculas do MHC II são
obrigatoriamente necessários para a ativação dos linfócitos T helper (CD4+) que
estimulam a diferenciação dos linfócitos TCD8+ em CTLs, por isso se não houver o
cross-priming já citado acima, os CTLs específicos podem não se desenvolver
prejudicando assim a resposta imune contra o tumor.
Produtos de células tumorais podem ser responsáveis pela inativação da resposta
imune antitumoral um exemplo é o fator transformador de crescimento beta que é
secretado em grandes quantidades por muitos tumores e inibe a proliferação e as
funções efetoras dos linfócitos e macrófagos.
O tumor também pode evadir se da resposta imune quando antígenos tumorais
induzem tolerância imunológica específica, isso ocorre porque os antígenos
tumorais são antígenos próprios encontrados pelo sistema imune em
desenvolvimento, ou porque as células tumorais apresentam seus antígenos em
uma forma tolerogênica para os linfócitos maduros .
E por fim os antígenos de superfície celular, ou seja, os antígenos tumorais, podem
estar escondidos do sistema imune através de moléculas do glicocálice
(mucopolissacarídeo contendo ácido siálico),esse mecanismo é chamado de
mascaramento antigênico e isso acontece porque as células tumorais apresentam
mais moléculas do glicocálice do que as células normais.

Imunoterapia dos Tumores

O tratamento do câncer através de terapias imunológicas é promissor pelo fato de
que os tratamentos atualmente usados apresentam muitos efeitos colaterais. Os
medicamentos hoje agem destruindo as células que se dividem ou então bloqueiam
a divisão celular sistemicamente, causando graves efeitos em células normais. Já o
tratamento imunológico causa respostas tumorais específicas não tendo assim
danos a maior parte das células normais. A imunoterapia de tumores visa
potencializar a fraca resposta imune ao tumores e também possibilitar a
administração de anticorpos e células T específicos para o tumor, a chamada
imunidade passiva.

Estimulação das respostas imunes ativas contra os tumores.

Primariamente para que se ocorresse uma exacerbação da imunidade foi

estimulada a resposta imune inespecífica, atualmente para que essa resposta seja
mais eficaz, até mesmo preventiva estão sendo desenvolvidas as vacinas, essa
imunização feita por células e antígenos tumorais, são baseadas no reconhecimento
de peptídeos tumorais pelas CTLs, mas ainda vem sendo muito estudadas.
A imunização também pode ser feita através de células dendríticas purificadas e
incubadas com antígenos tumorais. As vacinas baseadas em células podem ser as
melhores maneiras para induzir as respostas de CTLs porque os antígenos
codificados são produzidos no citoplasma e entram na via de apresentação de
antígenos de MHC da classe I.
Para antígenos únicos de tumores a imunização não é recomendada pois elas
exigem a identificação dos antígenos de cada tumor, sendo assim inviável. Já
antígenos que são comuns a muitos tumores como o MAGE e a tirosinase nos
melanomas são potentes imunógenos e vacinas para estes tipos de tumores já estão
sendo desenvolvidas.
As vacinas além de serem preventivas devem ser terapêuticas e é difícil induzir
uma resposta imune forte o suficiente para erradicar todas as células tumorais em
crescimento, por isso ainda não são amplamente utilizadas e ainda estão em fase de
estudo.
Além das vacinas uma outra forma de aumentar a imunidade do portador do
tumor é através de citocinas e de co-estimuladores que estimulam a proliferação e
diferenciação de linfócitos T e células NK, também as citocinas que induzem a
resposta inflamatória inespecífica podem ter atividade antitumoral.
Uma outra forma de estimular a resposta imune ativa do hospedeiro é o aumento
da estimulação inespecífica do sistema imune, feita por administração local de
antiinflamatórios como a inoculação do BCG ( bacilo Calmette Guérin) que induz
uma resposta inflamatória no sítio de crescimento do tumor, que por sua vez
ativam macrófagos, promovendo a morte mediada por macrófagos das células
tumorais, essas bactérias também estimulam células T, ou tratamento sistêmico
com agentes ativadores policlonais de linfócitos também é uma estimulação
inespecífica imunológica.

Imunoterapia passiva de tumores com células T e anticorpos

Esse tipo de terapia consiste na transferência de efetores imunes como células T e

anticorpos tumores específicos, nesse caso essa imunidade é rápida mas tem a
desvantagem de não ser duradoura.
A terapia celular adotiva é uma das alternativas de terapia passiva e consiste na
transferência de células imunes com reatividade antitumoral para paciente com
tumores. Ela gera células Killers ativadas por linfocinas(LAK) através da remoção
de leucócitos do sangue periférico de pacientes com tumor,então se cultiva as
células em altas concentrações de IL-2 e injetar as células LAK de volta nos
pacientes.
Anticorpos monoclonais específicos para tumor podem ser úteis na imunoterapia
específica contra tumores, esses erradicam os tumores por meio de mecanismos
efetores usados na eliminação de microorganismos, incluindo opsonização e
fagocitose e também através da ativação do sistema complemento.Uma
desvantagem desse tipo de imunoterapia é a de que cresce excessivamente as
variantes antigênicas com perdas de antígenos reconhecidos por anticorpos, para
que isso seja contornado pode ser usado coquetéis de anticorpos específicos para
diferentes antígenos expressos pelo mesmo tumor.
Biblografia:

ABBAS Abul K.; LICHTMAN Andrew H; Imunologia Celular e Molecular

CALICH, V & VAZ,C. Imunologia.

www.roitt.com