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Cocaína e Aparelho Cardiovascular

Introdução

Nos últimos anos, a tendência social para o uso da cocaína está


mudando. Seus efeitos sociais e médicos vêm aumentando em muito,
devido a introdução, na sociedade, do "crack". O crack veio abranger
uma faixa social que a cocaína não tinha atingido, visto que é mais
fácil de ser adquirido, atingindo, assim, a maioria da população de
baixa renda.

Estima-se que cerca de 30 milhões de americanos já fizeram uso de


cocaína, com 5 milhões usando-a rotineiramente e 5.000 em uso
diário.

Farmacologia e Mecanismo de Ação

A cocaína (benzoylmethileconina C17 H21 NO4) é um alcalóide


preparado a partir de folhas de coca, sendo sua forma cristalina
preparada a partir da dissolução do alcalóide em ácido hidroclorídrico
para formar um sal solúvel em água-cocaína hidroclorídrica. O crack é
obtido a partir da forma básica alcalóide da cocaína, sendo extraído
da cocaína hidroclorídrica através do uso de solução alcalóide com
éter.

A cocaína é absorvida por todas as mucosas corporais, incluindo


pulmões, nariz e trato gastrointestinal. Pode ser administrada através
de várias vias: sublingual, intravaginal, retal, intramuscular,
intravenosa e respiratória.

O efeito inicial da droga começa com 3 a 5 minutos, o pico é de 10 a


20 minutos e a duração do efeito é de 5 a 90 minutos, todos
dependentes da via administrada. Quando administrada por via
venosa, o efeito da cocaína é atingido segundos após, e sua meia-
vida é de 30 a 60 minutos. Sua metabolização é feita no plasma e
também por colinesterases hepáticas, tornando solúvel em água a
benzoyleconna ester de metil, que será excretada na urina.

Estudos vem demonstrando que a cocaína bloqueia a reabsorção da


norepinefrina e dopamina nas terminações simpáticas pré-
ganglionares, aumentando, assim, a concentração sináptica dessas
monoaminas acessíveis a ligações a receptores adrenérgicos. A
estimulação à receptores beta-adrenérgicos ativa a adenilciclase,
aumentando o AMP e Ca++, aumentando o influxo para dentro das
células cardíacas. O resultado da entrada de cálcio é o aumento da
concentração intracelular deste íon que, ao final, leva à um aumento
da força de contração, além de causar potenciais de ação mantidos e
extra-sístoles. Estudos demonstraram que a cocaína em altas doses
(doses usadas normalmente por usuários de drogas) leva a
diminuição do fluxo intracelular do Ca++. Outros estudos sugerem
que o efeito inotrópico negativo, em altas doses, pode estar
relacionado com a diminuição da resposta em miofilamentos. Neste
estudo in vitro, foram utilizados trabéculas ventriculares de coração
humano e segmentos de artéria coronária obtidos em transplante
cardíaco. O exato sítio da ação da cocaína, em termos de alteração
do fluxo de Ca++, continua obscuro, e novos trabalhos serão
necessários para a confirmação das teorias sobre o assunto.

Efeitos do Uso da Cocaína Sobre o Aparelho Cardiovascular

O infarto do miocárdio é a conseqüência do abuso de cocaína mais


freqüentemente reportado. Desde 1992, mais de 100 casos de IAM
provocados por cocaína foram relatados na literatura. Todos os
pacientes eram jovens, com a faixa etária média de 34 anos. Quase
90% eram homens que não tinham fatores de risco para patologia
coronariana. O IAM foi observado até 15 horas depois do uso de
cocaína. A ocorrência de IAM esteve relacionada com a freqüência,
dose e forma de administração. Muitos mecanismos têm sido
propostos para a isquemia cardíaca induzida por cocaína: trombose
coronariana, demanda de O2 aumentada ao limite máximo,
vasoconstrição coronariana e arteriosclerose acelerada.1,2

Trombose coronariana

A trombose induzida por cocaína é um mecanismo importante na


presença de artéria coronariana normal ou patológica. A trombose
coronariana e isquemia subseqüente podem ser atribuídas à
alterações das plaquetas e função das células endoteliais. Lesão
endotelial pode ocorrer no sítio do espasmo vascular, resultando em
formação de trombo. Têm-se relatado que a cocaína pode causar
trombose coronariana através da indução de espasmo de artérias
coronárias. Estudos, in vitro, mostraram que a cocaína ativa
plaquetas, aumentando a agregação plaquetária e aumentando a
produção de tromboxane.

A possibilidade de indução de efeitos pró-coagulantes em usuários de


cocaína foi demonstrada através do achado de queda de proteína C e
antitrombina, em pacientes com trombose arterial relacionada à
cocaína. Com a não continuação do uso de cocaína, houve resolução
da trombose e os níveis de anticoagulantes voltaram ao normal.

Demanda aumentada de O2 pelo miocárdio

Os efeitos simpaticomiméticos da cocaína induzem a um aumento,


dose dependente, da freqüência cardíaca, pressão arterial sistêmica
e, conseqüentemente, a um aumento na demanda de O2 pelo
miocárdio. Os efeitos deletérios desta situação são agravados pelo
fumo.3

Vasconstrição arterial coronária

Muitos estudos demonstraram o espasmo coronariano como fator


causador de IAM, após uso de cocaína. Esporádicas elevações do
segmento ST associadas a dor precordial são normalmente vistas
nestes pacientes que apresentam artérias coronárias normais pela
angiografia. Os mecanismos de espasmo coronariano não são
totalmente entendidos. Lange et al demonstraram que pequenas
doses de cocaína tópica, intranasal, resultam em diminuição
significativa do diâmetro arterial coronário e redução do fluxo
sanguíneo, embora a demanda de oxigênio do músculo cardíaco
aumente. Estes pesquisadores também demonstraram que a indução
de vasoconstrição coronariana é mediada por alfa-estimulação.

Aceleração da arteriosclerose

Muitos estudos recentes demonstraram em necropsia uma


prevalência aumentada da arteriosclerose coronariana em doença
cardíaca isquêmica, associada com abuso de cocaína. Hiperplasia
intimal e arteriosclerose acelerada em pacientes jovens, com IAM
relacionado ao uso de cocaína, têm sido observadas.

O espasmo coronariano pode levar a uma redução de fluxo sanguíneo


com formação de trombo (os efeitos do aumento da agregação
plaquetária também contribuem para a formação de trombo). O uso
em longa data pode causar episódios repetidos de espasmo, e isso
pode causar dano endotelial e aceleração subseqüente da
arteriosclerose.5

Cardiomiopatia e miocardite

A cocaína pode deprimir a função ventricular diretamente e na


ausência de IAM. Esta disfunção ventricular pode ser resultado do
efeito tóxico da cocaína diretamente ou da miocardite, ou ambos.
Wiern et al relataram dois casos de cardiomiopatia dilatada com
artérias coronárias normais após longo uso de cocaína.5,6

Terapia Trombolítica em IAM Associado ao Uso de Cocaína

Estudos têm sido realizados para verificar a segurança clínica da


terapia trombolítica (Streptokinase) nos casos de IAM associado ao
uso de cocaína5,6.

Assim, estudaram-se pacientes correlacionando cocaína com IAM,


desde 1987 a 1993, e compararam-se aqueles que receberam terapia
trombolítica (n=25) com os que não receberam a terapia trombolítica
(n=24). Os grupos eram similares quanto à raça, idade, fatores de
risco e tempo de duração da dor precordial.

O pico de CK e CKMB foi praticamente o mesmo nos dois grupos. As


principais complicações no grupo de pacientes com trombólise foram
bradiarritmias e taquicardia supraventricular; já no grupo de
pacientes sem trombólise, as principais complica-ções foram
bradiarritmia e insuficiência cardíaca.

Em relação ao grupo de pacientes que receberam terapia


trombolítica, 67% apresentaram evidência clínica de reperfusão, 62%
tiveram resolução da alteração do ECG, 86% tiveram resolução da
dor precordial e 29% apresentaram arritmia pós-reperfusão.

Auto-Avaliação

Questões

1)Os usuários de cocaína que chegam ao setor de emergência têm


como principais complicações condições:

a)Neurológicas
b)Obstétricas
c)Gastrointestinais
d)Renais
e)Cardiovasculares

2)Respectivamente, o início de ação da cocaína, o efeito máximo e


duração de ação são de:

a)3 a 5 minutos; 10 a 20 min; 5 a 90 min


b)5 a 90; 1 a 20; 3 a 5
c)10-5; 5-10; 5-10
d)20-30; 30-40; 40,50
e)NRA

3)Aponte o item errado em relação à cocaína:

a)Cocaína bloqueia a recaptação da dopamina e norepinefrina em


terminações simpáticas pré-ganglionares
b)Aumenta o efeito exógeno da noradrenalina
c)Libera catecolaminas da medula adrenal
d)O aumento de PA, midríase e FC são proporcionais à dose
e)NRA
4)Aponte o item errado em relação à cocaína:

a)Bloqueia o influxo celular do cálcio


b)O aumento celular do cálcio ocorre por efeito B1 e também por
efeito em alfa-receptor extra-sístoles
c)Em altas doses, cocaína reduz cálcio celular por mecanismo incerto
com efeito inotrópico negativo
d)Parece que o efeito inotrópico da alta dose de cocaína se deve a
diminuição da resposta do miofilamento
e)NRA

5)Com relação à cocaína:

a)A idade média dos infartados por cocaína é de 34 anos e 90% são
homens
b)O IAM ocorre em média de 15 horas após uso da cocaína
c )No IAM provocado por cocaína costuma haver vasoespasmo e
trombo
d)Todos estão corretos
e)NRA

6)Com relação à cocaína:

a)Tem efeitos pró-coagulantes


b)A trombose venosa profunda de membro superior da cocaína
chama-se síndrome de Paget-Schroetter
c)Causa disfunção miocárdica crônica
d)Fibrilação ventricular da cocaína pode ser evitada com
bloqueadores do cálcio (verapamil)
e)Todas estão corretas

7)Com relação à cocaína:

a)É causa de rotura da aorta


b)É fator de risco para endocardite infecciosa
c)As valvas do lado esquerdo podem ser mais envolvidas do que do
lado direito do coração
d)Pode provocar pneumopericárdio
e)Todas estão corretas

8)Com relação à cocaína:

a)HVE é mais comum (catecolaminas)


b)É uma droga complexa
c)Deve ser suspeitado o uso de cocaína em jovens com IAM
d)Deve ser suspeitado o uso de cocaína em jovens com arritmias
cardíacas apesar da mesma ter efeito antiarritmico do grupo I
e)Todas estão corretas

Respostas

1 e 2 a 3 e 4 e
5 d 6 e 7 e 8 e

Óxido Nítrico — Correlações Clinicoterapêuticas em


Cardiologia

O óxido nítrico (NO) pode participar de várias funções no organismo,


onde três se destacam:

a)vasodilatação
b)neurotransmissão
c)destruição de agentes patogênicos

Neste capítulo abordaremos sua atuação nas diversas condições,


dando ênfase ao sistema cardiovascular:

O NO apresenta duas peculiaridades bioquímicas que o tornam um


mensageiro ideal: é uma molécula pequena e sem carga,
atravessando facilmente a bicamada fosfolipídica das membranas
celulares e possui um elétron desemparelhado, o que faz com que
seja altamente reativo e tenha uma meia-vida muito curta (2 a 30
segundos).

A enzima NO sintetase é a responsável pela síntese endógena do NO.


Existem várias isoformas desta enzima; entretanto, elas podem ser
agrupadas em duas categorias principais: as formas constitutíveis e
as induzíveis, as quais diferem à regulação e a atividade. As formas
constitutivas encontram-se principalmente no nível das células
endoteliais e em alguns neurônios. Está sempre presente e disponível
para o seu uso, permanecendo na forma inativa até que os níveis
intracelulares de cálcio aumentem, sendo então ativada. Esta
ativação depende da formação do complexo calmodulina -Ca+2.

A acetilcolina (Ach) estimula a produção do NO ao promover influxo


de cálcio e formação de tal complexo. Essas enzimas da NO sintetase
produzem quantidades pequenas de NO de maneira intermitente. O
grupo das enzimas induzíveis atua no nível dos macrófagos e
hepatócitos, só que normalmente está ausente, sendo produzida
através da indução de citocinas específicas presentes diante de
infecções. Uma vez produzida, a NO sintetase induzível catalisa a
síntese de grandes quantidades de NO de maneira constante, as
quais são potencialmente tóxicas para diversos patógenos.

A reação do NO ocorre a partir de arginina e O2, formando NO e


citrulina. O mecanismo de ação do NO envolve a ligação direta com
receptores intracelulares, onde o mais bem caracterizado é o ferro,
presente em várias enzimas. Através desta ligação, o NO consegue
modificar a atividade destas enzimas, sendo a de maior importância
cardiovascular a Guanilato ciclase, além de promover adição de
grupamentos ADP – ribose (ADP-ribosilação). Por este último
mecanismo, inibe a enzima da via glicolítica gliceraldeído-3-fosfato
desidrogenase, alterando a produção de ATP por esta via. Pode
ocorrer ainda a desaminação direta do DNA; assim, o NO é capaz de
influir na transição, alterando a síntese protéica (Fig.1).

Alguns autores, no início da década de 80, foram os primeiros a


apontar que o endotélio era capaz de liberar uma substância
vasodilatora. Estudos subseqüentes demonstraram que este fator
relaxante derivado do endotélio é o óxido nítrico (NO).

Vários eventos na fisiologia cardiovascular são atribuídos ao NO. O


primeiro constitui-se na mediação do estado ativo de vasodilatação,
mantido pela produção de pequenas quantidades desta substância
pelo endotélio. Esta ação vasodilatadora se dá às custas da elevação
nos níveis de GMPc no nível da célula muscular lisa mediada pela
ativação da guanilato-ciclase pelo NO.

A acetilcolina provoca vasodilatação indiretamente através do NO por


ligar-se ao receptor de membrana na célula endotelial, resultando no
influxo de cálcio, formação de complexo Ca2+ — calmodulina e
ativação da NO sintetase endotelial. O NO formado difunde-se para a
musculatura lisa subjacente, provocando seu relaxamento. Logo,
diante de sua deficiência, torna-se propício o estabelecimento de
vasoespasmo e hipertensão. (Fig.2)

Outro evento atribuído ao NO é a regulação da PA e fluxo sanguíneo,


sendo este o mediador da vasodilatação em resposta a estímulos
locais como isquemia, reperfusão e "shear-stress." Os próprios
fatores liberados no nível local com a acetilcolina (Ach) ou a
bradicinina induzem a produção e liberação de NO pelo endotélio.
Esta substância provou ser, em vários estudos com animais, um
auto-regulador endógeno do fluxo sanguíneo em vários leitos
vasculares como cérebro, coração, rins, pulmões e trato
gastrointestinal (TGI). Além disto, é o mediador da regulação neural
parassimpática de alguns terminais da adventícia de grandes vasos
como as artérias cerebrais e retinianas. A ereção peniana é também
um fenômeno NO dependente.

A observação de que a metabolização da glicose por ação da insulina


ao nível de musculatura esquelética é associada com aumento
considerável da perfusão muscular motivou estudo no sentido de
correlacionar a ação insulínica como sendo mediada pelo NO derivado
do endotélio1.

Evidências sugerem que a insulina causa um aumento na produção


de óxido nítrico em indivíduos ditos sensíveis à insulina, mas não em
indivíduos ditos residentes. Há trabalhos propondo ser o endotélio o
órgão alvo da ação insulínica através de um aumento da liberação de
NO, tendo-se os estados de obesidade (insulino-resistentes)
associados a menor liberação e conseqüentemente vasoconstrição.

Recentes investigações sugerem que o endotélio vascular é um


participante ativo na regulação do tônus arterial e fluxo sanguíneo. O
endotélio saudável contribui para o equilíbrio hemodinâmico;
entretanto, rapidamente torna-se disfuncional em estados como
hipercolesterolemia, diabetes, hipertensão ou tabagismo.

Dentre as alterações da função endotelial destaca-se a redução na


síntese e liberação do NO e sua excessiva degradação. Essas
alterações podem ser responsáveis pela redução da vasodilatação
coronária em doentes com cardiopatia isquêmica.2

Alterações nos níveis de NO (como conseqüência de disfunção


endotelial) podem ter um importante lugar na patogênese da HAS
essencial, visto que a administração de Ach provoca menos
vasodilatação em hipertensos do que em normais. A infusão de
nitroprussiato, entretanto, provoca efeitos vasodilatadores de igual
monta em ambos os grupos de pacientes. Acredita-se que na HAS
essencial não parece ocorrer uma insensibilidade da musculatura lisa
vascular ao NO, mas sim uma deficiência na sua produção endógena.
Por conseguinte, a HAS que ocorre em outras afecções que cursam
com disfunção endotelial, como diabetes mellitus e dislipidemias,
também podem ter esta base bioquímica.

O fato do NO ser um regulador do fluxo sanguíneo em tecidos como o


coração, rins e TGI nos permite concluir que defeitos locais na síntese
desta substância podem ter papel na gênese da angina instável, pré-
eclâmpsia e angina de Prinzmetal.

Embora ainda não descrita doença caracterizada por produção


elevada de NO, pode ser que causas raras de hipotensão, como a
ortostática idiopática, estajam associadas a sua hiperprodução. A
hipotensão no choque séptico parece ser devida, pelo menos em
parte, ao NO, uma vez que o uso de inibidores da NO sintetase como
N-Mono-Metil-Arginina foram capazes de elevar substancialmente a
PA de animais e pacientes sépticos.

Quanto à contratilidade cardíaca, o NO apresenta efeitos cronotrópico


e inotrópico negativo, os quais parecem ser devidos a elevação nos
níveis de GMPc. Ele pode ser o responsável pelos efeitos benéficos
dos nitratos na angina, assim como responder pela disfunção
ventricular na miocardite viral onde grandes quantidades de NO são
produzidas em resposta à infecção.
Na coagulação, apresenta um efeito antitrombótico através de uma
ação direta nas plaquetas. É capaz de reduzir a adesão e a agregação
plaquetária. A base molecular para esta ação não está totalmente
definida, podendo participar da ativação da guanilato ciclase, a
inibição da gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase e da fosfolipase C
(Fig. 2).

A ativação plaquetária e a formação de trombo intracoronariano são


eventos importantes na patogênese do IAM e na angina instável, e,
portanto, a ativação plaquetária prolongada associa-se com
prognóstico desfavorável.

Estudo realizado por alguns autores mostrou que o processo de


ativação plaquetária se mantém no IAM e na angina instável3, e que
este pode ser inibido por drogas precursoras de óxido nítrico. Além
disso, existem trabalhos mostrando que as plaquetas possuem um
sistema de transporte específico para arginina (precursora do óxido
nítrico), visando prover um aporte adequado deste substrato para
produção endógena de NO, de tal modo que o transporte é inibido
pela lisina, arginina e metil-L-arginina.
Além da sua função importante no sistema cardiovascular, os autores
abordaram um outro papel desta substância na regulação local da
resistência vascular pulmonar. Drogas como metil-L-arginina (inibidor
específico da produção de NO) e Ach (vasodilatador) foram
administradas localmente numa artéria segmentar através de infusão
por cateter.4 A ação da Ach foi testada isoladamente e em presença
de L-metil-arginina (L-NMMA). Conclui-se ser a resistência vascular
pulmonar basal NO dependente, uma vez que a infusão de L-NMMA
resultou numa queda dose-dependente da velocidade de fluxo em até
33%.5

Ratificou-se o papel do NO na vasorregulação pulmonar, mostrando


ser o óxido nítrico um vasodilator efetivo em crianças com HAP
secundária à cardiopatia congênita.6

O uso de óxido nítrico inalado para pacientes com SARA ainda


aguarda estudos que avaliem efeitos tóxicos de seu uso prolongado.

Podemos concluir que pode ocorrer doença tanto diante da deficiência


como do excesso de NO. Assim, podemos enunciar algumas das
possíveis utilidades terapêuticas do NO, além das que já existem
classicamente através de nitratos:

a)tratamento da HAP em recém-nascido;8


b)tratamento da SARA;
c)broncodilatador na asma e no DPOC7, e, nestas circunstâncias, é
utilizado por via inalatória, melhorando a dinâmica respiratória sem
influência na PA sistêmica;
d)tratamento da impotência.

Além disto, temos os inibidores da NO sintetase participando no


choque séptico e no AVC, embora a inespecificidade destas drogas
limitem o seu benefício no AVC, por aumentar também a PA e a
coagulação. Entretanto, a criação de modalidades terapêuticas, com
base nestes conhecimentos recentes, está apenas começando, e a
esperança se concentra no desenvolvimento de drogas cada vez mais
específicas e que não tenham parefeitos significantes.

Auto-Avaliação

Questões

1)Quando se inala óxido nítrico há:

a)Vasodilatação pulmonar potente


b)Melhora da relação ventilação/perfusão
c)Ausência de efeitos arteriais sistêmicos
d)Todos
e)NRA

2)O NO pode reagir com radicais superóxidos formando o ânion...

a)Oxidante
b)Peroxinitrito
c)Nitrato
d)Todos
e)NRA

3)O relaxamento dependente do endotélio associa-se com:

a)Elevação do GMP cíclico na musculatura lisa vascular


b)É inibida pelo azul de metileno (GMP cíclico)
c)É inibida pela hemoglobina
d)Todos
e)NRA

4)A principal fonte de NO, sob a ação da NO sintetase é:

a)Arginina
b)Cisteína
c)Prolina
d)Todas
e)NRA

5)Qual dos abaixo é inibidor da NO sintetase?

a)M-tri-trietil-aspartame
b)L-bi-dietil-arginina
c)N-mono-metil-arginina
d)N-bi-metil-arginina
e)NRA
Respostas

1 d 2 b 3 d
4 a 5 c

Bloqueadores dos Receptores da Angiotensina II

Existem receptores específicos para a ação da angiotensina II (A II)


em vários locais do organismo. Dentre estes, que vão desde AT-1 até
AT-7, os mais importantes, de acordo com os conhecimentos atuais,
são AT-1 e AT-2.1 Estes receptores podem ser ativos ou inativos. Em
conseqüência dos efeitos da AII em AT-1, haverá vasoconstrição e
proliferação celular.
A AII pode ser produzida por outras vias além da transformação de
angiotensina I para A II por intermédio da cinase II, local em que
atuam os inibidores da ECA e, em conseqüência, elevam os níveis de
bradicinina. Portanto, o bloqueio da cinase II permite que possa
haver, com o tempo, o fenômeno de "escape", que é constatado na
clínica após 5 meses de uso destas drogas. Obviamente, se
bloquearmos os receptor específico AT-1 da A II, não teremos tal
fenômeno.

Os receptores AT-2 estão relacionados com a diferenciação celular,


efeitos no embrião e feto na angiogênese e na cicatrização. A grande
possível implicação clínica do bloqueio AT-1 com liberação AT-2,
promovido pelo "losartan", é antiproliferação. Assim, enquanto os
efeitos AT-1 são proliferadores, a liberação AT-2 é antiproliferante
(ação em fosfatases e núcleo celular).2

O bloqueio AT-1 promovido por drogas como "losartan"determina


vasodilatação e inibição do crescimento, que serão de utilidade na
HAS e na insuficiência cardíaca.

Estas drogas foram descobertas em 1982 e ligam-se ao receptor de


modo específico e, ainda, bloqueiam a resposta da A II.
Os receptores AT são encontrados, por exemplo, no coração, e os
subtipos de AT-3 a AT-7 ainda não são suficientemente conhecidos.
Além do coração, são encontrados nos vasos, rins, adrenal e
cérebro.3

Os inibidores de ECA apresentam efeito benéfico, em parte, por


aumento do óxido nítrico (NO) e da PGI2; entretanto, aumentam os
níveis de noradrenalina. Em conseqüência da bradicina, o paciente
poderá apresentar tosse, angioedema, disfunção renal e hipotensão.
Tais efeitos não ocorrem com o "losartan". Como os IECA não liberam
os receptores AT-2, sua cardioproteção é menor.

Apesar de vários estudos como o CONSENSUS, SAVE, SOLVD, etc.


terem demonstrado o inequívoco benefício dos IECA, há subutilização
dos mesmos. Em conseqüência, somente 30% dos casos de ICC
utilizam IECA na Europa e EUA.4 Talvez isto se deva aos parefeitos.5

O prognóstico da ICC leve a moderada depende da fração de ejeção


(FE). Porém, na grave, a variável principal é o pico do VO2, sendo
também importante a resistência pulmonar.

A expressão gênica dos receptores AT-1 e AT-2 modifica-se em


função das enfermidades e, obviamente, modifica-se com o
"losartan"e os IECA.

Quando se utiliza o "losartan"observa-se que a resposta não é


proporcional à dose porque há lenta dissociação dos receptores.
A incidência de morte súbita diminui com o "losartan" na presença ou
ausência de AII porque reduz o prolongamento do tempo de
condução transmural.6 Portanto, o efeito antiarrítmico desta droga é
real e independe do bloqueio AT-1.

Conforme já referido, os grandes problemas dos IECA são os


parefeitos, bem como o escape da AII. Entretanto, os bloqueadores
de AT-1, além de melhorarem a hemodinâmica aguda e crônica como
os IECA, têm efeitos mais específicos e seletivos sem os parefeitos.

Em relação à capacidade ao exercício, esta é pouco modificada tanto


pelos IECA como pelos "losartan".7

Sob o ponto de vista clínico, o grande estudo realizado comparando


losartan versus captopril foi publicado recentemente8, em 1997, e
trata-se do estudo ELITE. Neste estudo procurou-se determinar se o
bloqueio com losartan oferecia segurança e eficácia no tratamento da
ICC em relação ao IECA (captopril). Todos os pacientes tinham mais
de 65 anos de idade e FE inferior a 0,4. Até então, nenhum paciente
tinha usado IECA ou losartan. Foram randomizados 722 pacientes: a
metade com losartan (50 mg ao dia) e os demais com IECA (captopril
— 50 mg, 3 vezes ao dia). Estes pacientes foram acompanhados por
48 semanas. Houve 17 óbitos no grupo losartan e 32 no grupo
captopril. Em relação aos efeitos adversos, os mais comuns no grupo
captopril foram a tosse (3,8%), piora da ICC, hipercalemia, perversão
do apetite, rash cutâneo, hipotensão, angioedema, arritmias, IAM,
insuficiência renal, AVC e angina instável. Sumarizando, os parefeitos
com losartan ocorreram em 18,5% dos pacientes e com o captopril
em 30%.

Neste estudo, ELITE, de ICC em pacientes idosos, o losartan


associou-se com uma inesperada menor mortalidade do que com o
captopril. Embora não tenha havido diferença em relação à
insuficiência renal, esta foi melhor tolerada do que a com o captopril,
e poucos pacientes interromperam o losartan.

Finalizando, realçamos que o losartan é bem tolerado, seu efeito


hemodinâmico e neuro-humoral é benéfico e sustentado, e cursa com
maior redução de mortalidade, sem alterar o número de internações
por ICC em relação ao captopril. Obviamente, além de ser alternativo
aos IECA, os efeitos são aditivos tanto no que diz respeito a HAS e
ICC.

Ultimamente tem-se descrito um novo antagonista da angiotensina II


para tratamento da hipertensão essencial que é o valsartan (348
pacientes). Este tem tolerabilidade e eficácia comparável ao enalapril.
A dose do valsartan é de 80 mg, uma vez ao dia. Este fármaco não
aumenta a incidência de tosse.9

Auto-Avaliação
Questões

1)Qual dos receptores abaixo têm efeito proliferador?

a)AT-1
b)AT-2
c)AT-3
d)AT-4
e)NRA

2)Qual dos receptores abaixo têm efeito antiproliferante quando


liberado?

a)AT-1
b)AT-2
c)AT-3
d)AT-4
e)NRA

3)Existem outras vias de produção de angiotensina II, além da cinase


II? Isto justifica o fenômeno:

a)Escape;
b)Roubo
c)Retirada
d)Todas
e)NRA

4)O principal elemento preditivo na ICC grave é:

a)Fração de ejeção
b)B3
c)Pico de VO2
d)Todos
e)NRA

5)Qual a percentagem de pacientes com ICC que utilizam IECA nos


EUA e Europa?

a)10%
b)20%
c)40%
d)30%
e)NRA
6)Os efeitos positivos do losartan dependem do bloqueio AT-1, exceto

a)Efeito antiarrítmico
b)Inotropismo positivo
c)Bradicinina
d)Todos
e)NRA

7)Os parefeitos do losartan são menores porque ele não age em:

a)AT-1
b)Bradicinina
c)AT-2
d)AT-3
e)NRA

8)Em relação à mortalidade, comparando-se com captopril na ICC


grave de idosos, esta é:

a)Maior
b)Menor
c)Igual
d)Sem valor significativo
e)NRA

9)A dose utilizada do losartan no estudo ELITE foi de:

a)10 mg
b)20 mg
c)50 mg
d)100 mg
e)NRA

10)Qual dos parefeitos teve igual incidência entre captopril e


losartan:

a)Tosse
b)Hipercalemia
c)AVC
d)Disfunção renal
e)NRA
Respostas

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