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Vacina de mRNA SARS-CoV-2 (BNT162, PF-07302048)
2.6.4 Resumo do estudo farmacocinético
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ÍNDICE
LISTA DE MESAS ............................................... ...... ............................................ ..................... ............................. ........... 1
LISTA DE FIGURAS ............................................... ...... ............................................ ..................... ............................. ......... 1
Termos e abreviações usados nesta seção ..................................... ...... .................................................. ......... ............................ 2
1. Resumo ............................................... ....... ........................................... ...................... ............................ ..................................... .... 3
2. Método analítico .............................................. ........ .......................................... ....................... ........................... ...................................... ..... Quatro
3. Absorção ............................................ ... .................................................. ............ ...................................... ........................... ........ Quatro
4. Distribuição ............................................... ...... ............................................ ..................... ............................. .................................... ........Cinco
5. Metabolismo ............................................... ...... ............................................ ..................... ............................. .................................... ........ 7
6. Excreção ............................................... ...... ............................................ ..................... ............................. .................................... ........ 9
7. Interações medicamentosas farmacocinéticas ..................................... ........ .................................................. ....... ........................ 9
8. Outros estudos farmacocinéticos ............................................. ........ .......................................... ....................... ........................... ... 9
9. Discussões e conclusões ............................................. ..... ............................................. .................... .............................. .......... 9
10. Gráfico ............................................... ....... ........................................... ...................... ............................ ..................................... .... dez
Referências ................................................. ............... ................................... .............................. .................... ............................................. .. Dez
LISTA DE MESAS
Tabela 1 LNP encapsulado por RNA de luciferase por via intravenosa para ratos Wistar Han na dose de 1 mg de RNA / kg
Farmacocinética de ALC-0315 e ALC-0159 quando administrado por via oral ..................... ........ Quatro
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 LNP venoso encapsulado por RNA de luciferase em ratos Wistar Han na dose de 1 mg de RNA / kg
Concentrações plasmáticas e hepáticas de ALC-0315 e ALC-0159 quando administrados por via oral ..................... 5
Figura 2 In vivo em camundongos BALB / c administrados por via intramuscular com LNP encapsulado por RNA de luciferase
Luminoso ..................................... ............ .................................................. ... ....................................... 6
Figura 3 Via metabólica in vivo estimada de ALC-0315 em várias espécies animais ................................... ........................... 8
Figura 4 Via metabólica in vivo estimada de ALC-0159 em várias espécies animais ................................... ........................... 9
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2.6.4 Resumo do estudo farmacocinético
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Termos e abreviações usados nesta seção
Termo / Abreviação Expressões ou definições não abreviadas
ALC-0159
Lípido PEG adicionado a esta droga
ALC-0315
Amino lipídeo adicionado a esta droga
[ 3 H] -CHE
[Colesteril-1,2- 3 H (N)] - colesteril hexadecil éter radiomarcado: radiomarcado [colesteril
Lil-1, 2-3 H (N)] éter hexadecílico
DSPC
1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina: 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina
Rin
GLP
Boas Práticas de Laboratório: Critérios para a realização de estudos não clínicos sobre segurança de medicamentos
LNP
Nanopartícula lipídica: nanopartícula lipídica
modRNA
MRNA modificado com nucleosídeo: mRNA modificado com nucleosídeo
mRNA
RNA mensageiro: RNA mensageiro
m/z
m / z (m sobre z): Obtido pela divisão da massa de um íon pela unidade de massa atômica unificada (= Dalton).
A quantidade adimensional obtida pela divisão da quantidade adimensional obtida pelo valor absoluto do número de cargas do íon.
PEG
Polietilenoglicol: Polietilenoglicol
PK
Farmacocinética: Farmacocinética
RNA
Ácido ribonucléico: ácido ribonucléico
S9
Fração de sobrenadante obtida a partir de homogenato de fígado por centrifugação a 9000 g: homogenato de fígado
Fração de sobrenadante centrifugada a 9000 g
QUEM
Organização Mundial da Saúde: Organização Mundial da Saúde
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1. Resumo
BNT162b2 (número de código BioNTech: BNT162, número de código Pfizer: PF-07302048) é uma chamada aguda grave.
Síndrome Respiratória Aguda Grave Coronavírus 2 (SARS-CoV-2) pico de glicoproteína (proteína S) de comprimento total
É um mRNA de nucleosídeo modificado (modRNA) que codifica contra a infecção por SARS-CoV-2.
O desenvolvimento está em andamento como a essência da vacina de mRNA. Ao formular BNT162b2, existem dois
Lipídios funcionais ALC-0315 (aminolipídio) e ALC-0159 (lipídio PEG) e dois lipídios estruturais
Ao misturar com DSPC (1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina) e colesterol
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Nanopartículas lipídicas (LNP) que encapsulam BNT162b2 são formadas (doravante, "LNP encapsulado em BNT162b2").
ALC-0315 e ALC-0315 contidos em LNP para avaliar a farmacocinética não clínica de LNP encapsulado em BNT162b2
Estudos in vivo e in vitro avaliando a absorção (PK), metabolismo e excreção de ALC-0159 e BNT162b2
Estudos de biodistribuição usando luciferase ou lipídios radiomarcados como um repórter alternativo para
Foi realizado.
Com base no fato de que o desenvolvimento de vacinas com o objetivo de prevenir doenças infecciosas não requer avaliação de exposição sistêmica.
(OMS, 2005; diretrizes de estudos não clínicos para vacinas preventivas de doenças infecciosas) 1 ,2 , músculo LNP encapsulado BNT162b2
Nenhum estudo PK interno foi realizado. Além disso, dois outros tipos de lipídios (coleste) contidos neste medicamento
Rolls e DSPCs) são lípidos de ocorrência natural que se pensa serem metabolizados e excretados da mesma forma que os lípidos endógenos.
acessível. Além disso, o BNT162b2 é degradado pelas ribonucleases nas células que o absorveram, resultando em cargas de ácido nucleico.
Peça desculpas, a proteína S de BNT162b2 deve sofrer proteólise. De cima,
Considerou-se desnecessário avaliar novamente o metabolismo e a excreção desses componentes.
LNP (Luciferase) encapsulando o RNA que codifica a luciferase como um repórter alternativo para BNT162b2
O RNA de Lase é encapsulado em um LNP com a mesma composição lipídica que o LNP encapsulado em BNT162b2:
Em um estudo de PK em que LNP encapsulado por ZeRNA ") foi administrado por via intravenosa a ratos Wistar Han, plasma, urina, fezes e
Amostras de fígado foram coletadas ao longo do tempo e as concentrações de ALC-0315 e ALC-0159 em cada amostra foram medidas. A conclusão
Como resultado, ALC-0315 e ALC-0159 mostraram ser rapidamente distribuídos do sangue para o fígado. Também,
Cerca de 1% e cerca de 50% das doses de ALC-0315 e ALC-0159 são excretadas nas fezes como fármaco inalterado, respectivamente.
Todos eles estavam abaixo do limite de detecção na urina.
No teste de biodistribuição, LNP encapsulado por RNA de luciferase foi administrado por via intramuscular a camundongos BALB / c. Este
Como resultado, a expressão da luciferase foi observada no local da administração, e o nível de expressão foi inferior ao do fígado.
Também foi reconhecido. A expressão no local de administração da luciferase foi observada 6 horas após a administração e 9 dias após a administração.
Desaparecido. A expressão no fígado também foi observada 6 horas após a administração e desapareceu 48 horas após a administração. Também,
Administração intramuscular de LNP radiomarcado contendo RNA de luciferase a ratos para quantificar a biodistribuição
Na avaliação, a concentração de radioatividade foi a mais alta no local de administração. O fígado é mais alto, exceto no local de administração
Foi bom (até 18% da dose).
Metabolismo de ALC-0315 e ALC-0159 em camundongos CD-1 / ICR, ratos Wistar Han ou Sprague Dawley,
In vitro usando macaco cynomolgus ou sangue humano, microssomas de fígado, fração S9 do fígado e hepatócitos
avaliado. Além disso, foram utilizadas amostras de plasma, urina, fezes e fígado coletadas no teste de farmacocinética de administração intravenosa em ratos acima.
Também examinamos o metabolismo in vivo. A partir desses estudos in vitro e in vivo, ALC-0315 e
ALC-0159 foi adicionado a ligações éster e amida em todas as espécies animais testadas.
A solução mostrou que foi metabolizada lentamente.
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2.6.4 Resumo do estudo farmacocinético
A partir da avaliação farmacocinética não clínica acima, foi demonstrado que o LNP que atingiu o sangue circulante é distribuído no fígado.
Além disso, o metabolismo e a excreção fecal podem estar envolvidos no desaparecimento de ALC-0315 e ALC-0159, respectivamente.
Foi sugerido.
2. Método analítico
Número do relatório: PF-07302048_06
_072424
Administração intravenosa de ratos sem teste GLP PK (M2.6.4.3), ALC-0315, que é um lipídeo constituinte do LNP, e
ALC-0159 Desenvolvemos um método LC / MS com desempenho adequado para quantificar a concentração. Ou seja, 20 mL
Plasma, homogenato de fígado (os homogenatos são preparados usando seções coletadas de três partes do fígado e são usados.
Diluir com uma matriz em branco conforme apropriado), urina e homogenato fecal (conforme apropriado, farelo)
Diluir com kumatrix) Divida cada amostra com acetonitrila contendo uma substância de padrão interno (PEG-2000)
Após a proteína, esta foi centrifugada e o sobrenadante foi submetido à medição LC-MS / MS.
3. Absorção
Número do relatório: PF-07302048_06
_072424 , Tabela de resumo: 2.6.5.3
LNP encapsulado por RNA de luciferase masculina para estudar a farmacocinética de ALC-0315 e ALC-0159
Uma única dose intravenosa de 1 mg de RNA / kg foi administrada a ratos Wistar Han ao longo do tempo (pré-dose, pós-dose 0,1, 0,25,
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Plasma esparso e fígado 0,5, 1, 3, 6 e 24 horas e 2, 4, 8 e 14 dias após a dosagem)
A amostragem foi realizada (3 animais / ponto de tempo). ALC-0315 e ALC-0159 no plasma e no fígado
A concentração foi medida e os parâmetros PK foram calculados (Tabela 1). ALC-0315 e ALC-0159 no sangue são lançados
Foi prontamente distribuído para o fígado 24 horas após a administração. Além disso, a concentração plasmática 24 horas após a administração é a mais alta no plasma.
Era menos de 1% da concentração (Figura 1 ). A meia-vida de eliminação da fase terminal aparente (t½) está no plasma e no fígado
No mesmo nível, ALC-0315 levou de 6 a 8 dias e ALC-0159 levou de 2 a 3 dias. Pelos resultados deste teste, o fígado está no sangue
Foi sugerido que é uma das principais organizações que adotam ALC-0315 e ALC-0159 de.
Resultados do exame das concentrações urinárias e fecais de ALC-0315 e ALC-0159 realizado neste estudo
É M2.6.4.Descrito na Seção 6 .
Tabela 1 a injeção intravenosa de luciferase RNA- encapsulado LNP em Wistar Han ratos a uma dose de 1 mg de RNA / kg
Farmacocinética de ALC-0315 e ALC-0159 quando administrado
Dosagem de material analítico de analito
(mg / kg)
Gênero / N t½ ( h )
AUC inf
(μg • h / mL)
AUC último
( Μg • h / mL )
Para o fígado
Taxa de distribuição (%) a
ALC-0315
15,3
Masculino / 3 b
139
1030
1020
60
ALC-0159
1,96
Masculino / 3 b
72,7
99,2
98,6
20
Calculado como [distribuição máxima no fígado (μg)] / [dose (μg)].
b. 3 animais em cada momento. Amostragem esparsa.
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A Figura 1 A injecção intravenosa de luciferase RNA- encapsulado LNP em Wistar Han ratos a uma dose de 1 mg de RNA / kg
Concentrações plasmáticas e hepáticas de ALC-0315 e ALC-0159 quando administradas
4. Distribuição
Número do relatório: R- -0072 , 185350, Tabela de resumo: 2.6.5.5A, 2.6.5.5B
Camundongos BALB / c fêmeas (3 camundongos) foram administrados com LNP encapsulado em RNA de luciferase para emitir luminescência de luciferase.
A biodistribuição de BNT162b2 foi examinada como um marcador alternativo. Ou seja, inclusão de RNA de luciferase
O LNP foi administrado por via intramuscular nos membros posteriores esquerdo e direito de camundongos em uma dose de 1 μg de RNA (2 μg de RNA no total). Depois disso, Le
Administração intraperitoneal de luciferina, um substrato luminescente, 5 minutos antes da detecção de luminescência de cipherase, cânhamo de isoflurano
Intoxicação, luminescência in vivo 6 e 24 horas após a administração usando o Xenogen IVIS Spectrum e 2,
Medindo nos dias 3, 6 e 9, a expressão da proteína luciferase no mesmo indivíduo foi estimada ao longo do tempo.
Avaliei a transferência. Como resultado, a expressão da luciferase no local de administração foi observada 6 horas após a administração e foi administrada.
ALC-0315 no fígado
ALC-0159 No fígado
ALC-0315 em plasma
ALC-0159 no plasma
concentração(
μμ
g
/m
eu)
concentração(
μμ
g
/g
)
Tempo decorrido (h)
Tempo decorrido (h)
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Ele desapareceu 9 dias depois de dar. A expressão no fígado também foi observada 6 horas após a administração e desapareceu 48 horas após a administração.
Era. Em relação à distribuição para o fígado, uma parte do LNP encapsulado por RNA de luciferase administrado localmente atinge o sangue circulante e o fígado
Foi pensado para indicar que foi absorvido pelas vísceras. M2.6.4.Lucife em ratos, conforme detalhado na Seção 3.
Quando administrado por via intravenosa com Lase RNA encapsulado LNP, o fígado é o principal ALC-0315 e ALC-0159.
Sugeriu-se que se trata de um órgão distribuído, o que resulta dos resultados deste estudo, que foi administrado por via intramuscular em camundongos.
Foi uma combinação. Os achados de toxicidade que indicam danos ao fígado foram observados no teste de toxicidade de dose repetida em ratos.
Não disponível ( M2.6.6.3 ).
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2.6.4 Resumo do estudo farmacocinético
Figura 2 Luminescência in vivo em camundongos BALB / c administrados por via intramuscular com LNP encapsulado por RNA de luciferase
Ratos Wistar Han machos e fêmeas rotuladas com [ 3 H] -colesterilico hexadecil éter ([ 3 H] -che) LNP
LNP encapsulado por RNA de luciferase usando RNA de luciferase foi administrado por via intramuscular a uma dose de 50 µg de RNA e 15 minutos após a administração.
Sangue, plasma e tecido foram coletados de 3 homens e 3 mulheres em 1, 2, 4, 8, 24 e 48 horas cada.
A biodistribuição de LNP é avaliada medindo a concentração de radioatividade pelo método de contagem de cintilação líquida.
Vale a pena. Tanto em homens como em mulheres, a concentração de radioatividade foi mais alta no local de administração em todos os pontos de medição.
A concentração de radioatividade no plasma foi maior 1 a 4 horas após a administração. Além disso, principalmente o fígado, baço, glândulas adrenais e
Foi observada distribuição aos ovários, e a maior concentração de radioatividade nesses tecidos foi de 8 a 48 após a administração.
Já era tempo. A taxa de recuperação de radioatividade total para doses diferentes do local de administração é a mais alta no fígado (até 18%).
Significativamente menor no baço (1,0% ou menos), glândula adrenal (0,11% ou menos) e ovário (0,095% ou menos) em comparação com o fígado
Ganhou. Além disso, a concentração média de radioatividade e o padrão de distribuição do tecido foram geralmente semelhantes entre homens e mulheres.
A distribuição da expressão in vivo do antígeno codificado por BNT162b2 é considerada dependente da distribuição de LNP. Para este teste
A composição lipídica do LNP encapsulado pelo RNA da luciferase é a mesma da preparação submetida de BNT162b2?
Portanto, os resultados deste teste são considerados para indicar a distribuição de LNP encapsulado em BNT162b2.
Solução tampão LNP encapsulado por RNA de luciferase
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5. Metabolismo
Número do relatório: 01049-008 , 01049-009 , 01049-010 , 01049-020 , 01049-021 , 01049-022 ,
PF-07302048_05
_043725 , Tabela de resumo: 2.6.5.10A , 2.6.5.10B , 2.6.5.10C , 2.6.5.10D
Rato CD-1 / ICR, rato Wistar Han ou Sprague Dawley, macaco cynomolgus e fígado humano mi
Estabilização metabólica in vitro de ALC-0315 e ALC-0159 usando crossomo, fração S9 do fígado e hepatócitos
Sexo foi avaliado. Microssomas de fígado ou frações S9 do fígado de cada espécie animal com ALC-0315 ou ALC-0159 (120)
Incubar) ou adicionar aos hepatócitos (incubação de 240 minutos) e incubar
A proporção de fármaco inalterado após a vação foi medida. Como resultado, qual de ALC-0315 e ALC-0159
Também foi metabolicamente estável em espécies animais e sistemas de teste, com a proporção final de fármaco inalterado sendo superior a 82%.
Além disso, as vias metabólicas de ALC-0315 e ALC-0159 foram avaliadas in vitro e in vivo. isto
Nestes estudos, camundongo CD-1, rato Wistar Han, macaco cynomolgus e sangue humano, frações S9 do fígado
E os hepatócitos foram usados para avaliar o metabolismo in vitro. Além disso, plasma, urina e fezes coletados no teste de PK de rato.
E amostras de fígado foram usadas para avaliar o metabolismo in vivo (M2.6.4.Item 3 ). A partir dos resultados do teste, ALC-0315
E ALC-0159 são metabolizados lentamente, com hidrólise das ligações éster e amida, respectivamente.
Foi revelado que foi metabolizado por. Metabolismo hidrolítico mostrado em Figuras 3 e 4
Foi encontrado em todas as espécies animais avaliadas.
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2.6.4 Resumo do estudo farmacocinético
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Figura 3 Via metabólica in vivo estimada de ALC-0315 em várias espécies animais
H: humano, Mk: macaco, Mo: camundongo, R: rato
O ALC-0315 é metabolizado por meio da hidrólise do éster duas vezes consecutivas. Esses dois hidrólise
Primeiro produz um metabólito monoéster ( m / z 528) e, em seguida, um metabólito desesterificado duplo ( m / z 290).
Será feito. Este metabólito duplo desesterificado é posteriormente metabolizado no conjugado glucuronídeo ( m / z 466).
No entanto, este conjugado de ácido glucurônico foi detectado apenas na urina no teste de PK de rato. Além disso, dois hidrólise
Também foi confirmado que todos os produtos ácidos eram ácido 6-hexildecanóico ( m / z 255).
No sangue (Mo, R)
Em hepatócitos (Mo, R, Mk, H)
Fígado S9 (Mo, R, H)
Plasma (R)
No sangue (Mo, R)
Em hepatócitos (Mo, R, Mk, H)
Fígado S9 (Mo, R, H)
Plasma (R)
No sangue (Mo, R)
Fígado S9 (Mk)
Plasma (R)
Fígado (R)
No sangue (Mo, R)
Fígado S9 (Mk)
Plasma (R)
Urinário (R)
Fezes (R)
Fígado (R)
Urinário (R)
Glucuronida
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2.6.4 Resumo do estudo farmacocinético
Figura 4 Via metabólica in vivo estimada de ALC-0159 em várias espécies animais
No sangue (Mo, R)
Em hepatócitos (Mo, R, Mk, H)
No fígado S9 (Mo, R, Mk, H)
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H: humano, Mk: macaco, Mo: camundongo, R: rato
Em ALC-0159, a N , N- ditetradecilamina ( m / z 410) é produzida por hidrólise da ligação amida.
A via era a principal via metabólica. Este metabólito é encontrado no sangue de camundongos e ratos, bem como em camundongos e ratos.
Foi detectado em hepatócitos de macaco e humanos e frações S9 do fígado. Metabólitos de ALC-0159 de amostras in vivo
Não confirmado.
6. Excreção
Estudo de PK de LNP encapsulado por RNA de luciferase intravenosa em ratos na dose de 1 mg de RNA / kg
(M2.6.4.As concentrações de ALC-0315 e ALC-0159 na urina e fezes coletadas ao longo do tempo foram medidas em (3).
Nem ALC-0315 nem ALC-0159 na forma inalterada foram detectados na urina. Por outro lado, nas fezes
Foram detectadas formas inalteradas de ALC-0315 e ALC-0159, a uma taxa de aproximadamente 1% por dose, respectivamente.
Era cerca de 50%. Também,Figura 3 Conforme mostrado em, um metabólito de ALC-0315 foi detectado na urina.
7. Interações medicamentosas farmacocinéticas
Não foram realizados estudos de interação farmacocinética com esta vacina.
8. Outros estudos farmacocinéticos
Nenhum outro estudo farmacocinético desta vacina foi realizado.
9. Discussão e conclusão
Os níveis plasmáticos e hepáticos de ALC-0315 foram mais elevados em estudos de PK em ratos 2 semanas após a dose
É reduzido para cerca de 1/7000 e cerca de 1/4, respectivamente, e a concentração de ALC-0159 é cerca de 1/8000, respectivamente.
E reduzido para cerca de 1/250. t½ é comparável no plasma e no fígado, ALC-0315 é de 6-8 dias,
ALC-0159 foi de 2-3 dias. O valor de t½ plasmático é que cada lipídio é distribuído no tecido como LNP.
Depois disso, considera-se que ele foi redistribuído no plasma durante o processo de desaparecimento.
Pouca forma inalterada de ALC-0315 foi detectada na urina ou nas fezes, mas no estudo de PK de rato
Metabólitos de monoéster, metabólitos desesterificados duplamente e 6-hexi de amostras fecais e de plasma coletadas em
O ácido ludecanóico foi detectado na urina e um conjugado de ácido glucurônico, um metabólito duplo desesterificado, foi detectado na urina. Este metabolismo
Acredita-se que o processo seja o principal mecanismo de desaparecimento do ALC-0315, mas dados quantitativos foram obtidos para testar essa hipótese.
Ausente. Por outro lado, cerca de 50% da dose de ALC-0159 foi excretada nas fezes como fármaco inalterado. Experimento de metabolismo in vitro
Em, foi metabolizado lentamente por hidrólise da ligação amida.
N, N-ditetradecilamina
m / z 410
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2.6.4 Resumo do estudo farmacocinético
Uma vez que a distribuição da expressão in vivo do antígeno codificado por BNT162b2 é considerada dependente da distribuição de LNP,
LNP encapsulado por RNA de luciferase administrado intramuscularmente a camundongos BALB / c como uma proteína repórter alternativa
A biodistribuição foi examinada. Como resultado, a expressão da luciferase foi observada no local de administração, e mais do que isso.
Embora o nível de expressão tenha sido baixo, também foi observado no fígado. A expressão no local de administração da luciferase é pós-administração
Foi observada a partir de 6 horas e desapareceu 9 dias após a administração. A expressão no fígado foi observada 6 horas após a administração e foi administrada.
Ele desapareceu 48 horas depois de dar. LNP encapsulado por RNA de luciferase administrado localmente circula no fígado
Considerou-se que indicava que atingiu o sangue em anel e foi absorvido pelo fígado. Além disso, Lúciferer em ratos
Quando o corpo marcado com radioatividade do LNP encapsulado por ZeRNA foi administrado por via intramuscular, a concentração de radioatividade foi a mais alta no local de administração.
Indicado. Além do local de administração, foi mais elevado no fígado, seguido pelo baço, glândulas supra-renais e ovários.
A recuperação total da radioatividade para doses nesses tecidos foi significativamente menor do que no fígado. Este resultado é
Isso foi consistente com a expressão de luciferase no fígado no teste de biodistribuição em camundongos. Além disso, deve-se observar.
Nenhum achado tóxico indicando dano hepático foi encontrado no teste de toxicidade de dose repetida em ratos ( M2.6.6.3 ).
A partir da avaliação farmacocinética não clínica acima, foi demonstrado que o LNP que atingiu o sangue circulante é distribuído no fígado.
Além disso, o metabolismo e a excreção fecal podem estar envolvidos no desaparecimento de ALC-0315 e ALC-0159, respectivamente.
Foi sugerido.
10. Gráfico
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Os gráficos são mostrados no texto e na tabela de resumo.
Referências
1
Organização Mundial da Saúde. Anexo 1. Diretrizes sobre a avaliação não clínica de
vacinas. In: WHO Technical Report Series No. 927, Genebra, Suíça. Mundo
Organização de Saúde; 2005: 31-63.
2
Diretrizes de estudos não clínicos para vacinas preventivas de doenças infecciosas (nº 0527 do Exame Yaksik)
No. 1, 27 de maio de 2010)
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2.6.5 Tabela de resumo do estudo farmacocinético
2.6.5.1.
VISÃO GERAL DA FARMACOCINÉTICA
Artigo de teste: BNT162b2
Tipo de estudo
Sistema de Teste
Item de teste
Método de
Administração
Instalação de teste
Número do relatório
Farmacocinética de dose única
Dose única
Farmacocinética e
Excreção na urina e fezes
de ALC-0159 e ALC-0315
Rato (Wistar Han)
codificação modRNA
luciferase
formulado em LNP
comparável a
BNT162b2
Bolus IV
Pfizer Inc a
PF-07302048_06
_072424
Distribuição
Distribuição In Vivo
Ratos BALB / c
codificação modRNA
luciferase
formulado em LNP
comparável a
BNT162b2
Injeção IM
bb
R- -0072
Distribuição In Vivo
Rato (Wistar Han)
codificação modRNA
luciferase
formulado em LNP
comparável a
BNT162b2 com
traços de
[ 3 H] -CHE como não-
etiqueta difusível
Injeção IM
c
185350
Metabolismo
Metabolismo In Vitro e In Vivo
Estabilidade Metabólica In Vitro
de ALC-0315 no Fígado
Microssomas
Camundongo (CD-1 / ICR), rato
(Sprague Dawley e
Wistar Han), macaco
(Cynomolgus), e
microssomas de fígado humano
ALC-0315
Em vitro
d
01049- 008
Estabilidade Metabólica In Vitro
Camundongo (CD-1 / ICR), rato
ALC-0315
Em vitro
01049-009
Localização de mascaramento: Ajustando

Página 10
CONFIDENCIAL PFIZER
Página 1
de ALC-0315 no Fígado S9
(Sprague Dawley),
macaco (Cynomolgus),
e fígado S9 humano
frações
d
Página 12
Vacina de mRNA SARS-CoV-2 (BNT162, PF-07302048)
2.6.5 Tabela de resumo do estudo farmacocinético
CONFIDENCIAL PFIZER
Página 2
2.6.5.1.
VISÃO GERAL DA FARMACOCINÉTICA
Artigo de teste: BNT162b2
Tipo de estudo
Sistema de Teste
Item de teste
Método de
Administração
Instalação de teste
Número do relatório
Estabilidade Metabólica In Vitro
de ALC-0315 em hepatócitos
Camundongo (CD-1 / ICR), rato
(Sprague Dawley e
Wistar Han), macaco
(Cynomolgus), e
hepatócitos humanos
ALC-0315
Em vitro
d
01049- 010
Estabilidade Metabólica In Vitro
de ALC-0159 no fígado
Microssomas
Camundongo (CD-1 / ICR), rato
(Sprague Dawley e
Wistar Han), macaco
(Cynomolgus), e
microssomas de fígado humano
ALC-0159
Em vitro
d
01049- 020
Estabilidade Metabólica In Vitro
de ALC-0159 no Fígado S9
Camundongo (CD-1 / ICR), rato
(Sprague Dawley),
macaco (Cynomolgus),
e frações S9 humanas
ALC-0159
Em vitro
d
01049-021
Estabilidade Metabólica In Vitro
de ALC-0159 em hepatócitos
Camundongo (CD-1 / ICR), rato
(Sprague Dawley e
Wistar Han), macaco
(Cynomolgus), e
hepatócitos humanos
ALC-0159
Em vitro
d
01049- 022
Biotransformação de
ALC-0159 e ALC-0315 In
Vitro e In Vivo em Ratos
Em vitro:
Mouse CD-1, Wistar
Rato han, cynomolgus
macaco e humano
sangue, frações S9 do fígado
e hepatócitos
In vivo: Wistar Han masculino
ratos
ALC-0315 e
ALC-0159
In vitro ou
IV (in vivo em
ratos)
Pfizer Inc e
PF-07302048_05
_043725
Localização de mascaramento: Ajustando
Página 13
Vacina de mRNA SARS-CoV-2 (BNT162, PF-07302048)
2.6.5 Tabela de resumo do estudo farmacocinético
2.6.5.1.
VISÃO GERAL DA FARMACOCINÉTICA
Artigo de teste: BNT162b2
Tipo de estudo
Sistema de Teste
Item de teste
Método de
Administração
Instalação de teste
Número do relatório
ALC-0159 = 2 - [(polietilenoglicol) -2000] -N, N-ditetradecilacetamida), um polietilenoglicol-lipídeo patenteado incluído preferencialmente na formulação LNP
usado em BNT162b2; ALC-0315 = (4-hidroxibutil) azanediil) bis (hexano-6,1-diil) bis (2-hexildecanoato), um aminolipídeo patenteado incluído como preferencialmente no
Formulação de LNP usada em BNT162b2; IM = intramuscular; IV = intravenoso; LNP = nanopartículas lipídicas; S9 = Fração sobrenadante obtida do fígado
homogeneizar por centrifugação a 9000 g.
Localização de mascaramento: Ajustando

Página 11
CONFIDENCIAL PFIZER
Página 3
uma. La Jolla, Califórnia.
b.
, Alemanha.
c.
, Reino Unido.
d.
, China.
e. Groton, Connecticut.
Página 14
Vacina de mRNA SARS-CoV-2 (BNT162, PF-07302048)
2.6.5 Tabela de resumo do estudo farmacocinético
2.6.5.3.
FARMACOCINÉTICA:
FARMACOCINÉTICA APÓS UMA ÚNICA DOSE
Artigo de teste: modRNA que codifica a luciferase em LNP
Número do relatório: PF-07302048_06
_072424
Espécie (estirpe)
Rato (Wistar Han)
Sexo / Número de Animais
Macho / 3 animais por ponto de tempo a
Condição de alimentação
Jejuou
Método de Administração
4
ModRNA de dose (mg / kg)
1
Dose ALC-0159 (mg / kg)
1,96
Dose ALC-0315 (mg / kg)
15,3
Matriz de Amostra
Plasma, fígado, urina e fezes
Pontos de tempo de amostragem (h pós-dose):
Predose, 0,1, 0,25, 0,5, 1, 3, 6, 24, 48, 96, 192, 336
Analito
ALC-0315
ALC-0159
Parâmetros PK:
Média b
Média b
AUC inf (µg • h / mL) c
1030
99,2
AUC último (µg • h / mL)
1020
98,6
T inicial ½ (h) d
1,62
1,74
Eliminação terminal t ½ (h) e
139
72,7
Fração estimada da dose distribuída ao fígado (%) f
59,5
20,3
Dose na urina (%)
NC g
NC g
Dose nas fezes (%) h
1.05
47,2
ALC-0159 = 2 - [(polietilenoglicol) -2000] -N, N-ditetradecilacetamida), um polietilenoglicol-lipídeo patenteado incluído preferencialmente na formulação LNP
usado em BNT162b2; ALC-0315 = (4-hidroxibutil) azanediil) bis (hexano-6,1-diil) bis (2-hexildecanoato), um aminolipídeo patenteado incluído como preferencialmente no
Formulação de LNP usada em BNT162b2; AUC inf = Área sob a curva de concentração de fármaco no plasma de 0 a tempo infinito; AUC último = Área sob o plasma
curva de concentração de droga-tempo de 0 até o último ponto de tempo quantificável; BLQ = Abaixo do limite de quantificação; LNP = nanopartícula lipídica;
modRNA = RNA mensageiro modificado com Nucleosídeo; PK = Farmacocinética; t ½ = meia-vida.
uma. Amostragem não serial, 36 animais no total.
b. Apenas os parâmetros PK médios são relatados devido à amostragem não serial.
c. Calculado usando a fase log-linear terminal (determinado usando 48, 96, 192 e 336 h para o cálculo de regressão).
d. ln (2) / constante de taxa de eliminação inicial (determinada usando 1, 3 e 6 h para cálculo de regressão).
e. ln (2) / constante de taxa de eliminação terminal (determinado usando 48, 96, 192 e 336 h para cálculo de regressão).
f. Calculado como segue: maior quantidade média no fígado (µg) / dose média total (µg) de ALC-0315 ou ALC-0159.
g. Não calculado devido aos dados BLQ.
h. Excreção fecal, calculada como: (µg média de analito nas fezes / µg média de analito administrado) × 100
Localização de mascaramento: Ajustando

Página 12
CONFIDENCIAL PFIZER
Página 4
Página 15
Vacina de mRNA SARS-CoV-2 (BNT162, PF-07302048)
2.6.5 Tabela de resumo do estudo farmacocinético
CONFIDENCIAL PFIZER
Página 5
2.6.5.5A. FARMACOCINÉTICA: ÓRGÃO
DISTRIBUIÇÃO
Artigo de teste: modRNA que codifica a luciferase em LNP
Número do relatório: R- -0072
Espécie (estirpe):
Camundongos (BALB / c)
Sexo / número de animais:
Feminino / 3 por grupo
Condição de alimentação:
Alimentado ad libitum
Veículo / Formulação:
Salina tamponada com fosfato
Método de administração:
Injeção intramuscular
Dose (mg / kg):
1 µg / perna escondida no músculo gastrocnêmio (2 µg no total)
Número de doses:
1
Detecção:
Medição de bioluminescência
Tempo de amostragem (hora):
6, 24, 48, 72 horas; 6 e 9 dias pós-injeção
Ponto de tempo
Sinal de bioluminescência média total (fótons / segundo)
Sinal médio de bioluminescência em
o fígado (fótons / segundo)
Controle de buffer
modRNA Luciferase em LNP
modRNA Luciferase em LNP
6 horas
1,28 × 10 5
1,26 × 10 9
4,94 × 10 7
24 horas
2,28 × 10 5
7,31 × 10 8
2,4 × 10 6
48 horas
1,40 × 10 5
2,10 × 10 8
Abaixo da detecção um
72 horas
1,33 × 10 5
7,87 × 10 7
Abaixo da detecção um
6 dias
1,62 × 10 5
2,92 × 10 6
Abaixo da detecção um
9 dias
7,66 × 10 4
5,09 × 10 5
Abaixo da detecção um
LNP = nanopartícula lipídica; modRNA = RNA mensageiro modificado com nucleosídeo.
uma. No nível de fundo do controle de buffer ou abaixo dele.
Localização de mascaramento: Ajustando
Página 16
Vacina de mRNA SARS-CoV-2 (BNT162, PF-07302048)
2.6.5 Tabela de resumo do estudo farmacocinético
2.6.5.5B. FARMACOCINÉTICA: ÓRGÃO
DISTRIBUIÇÃO CONTINUADA
Artigo de Teste: Formulação de mRNA LNP marcado com [ 3 H] contendo
ALC-0315 e ALC-0159
Número do relatório: 185350
Espécie (estirpe):
Rato (Wistar Han)
Sexo / número de animais:
Macho e fêmea / 3 animais / sexo / ponto no tempo (21 animais / sexo total para a dose de 50 µg)
Condição de alimentação:
Alimentado ad libitum
Método de administração:
Injeção intramuscular
Dose:
50 ug [ 3 H] -08-A01-C0 (lote # NC-0552-1)
Número de doses:
1
Detecção:
Quantificação de radioatividade usando contagem de cintilação líquida
Tempo de amostragem (hora):
0,25, 1, 2, 4, 8, 24 e 48 horas após a injeção
Localização de mascaramento: Ajustando

Página 13
CONFIDENCIAL PFIZER
Página 6
Amostra
Concentração média de lipídios totais (µg equivalente lipídico / g (ou mL))
(homens e mulheres combinados)
% da dose administrada (homens e mulheres combinados)
0,25 h
1h
2h
4h
8h
24 h
48 h
0,25 h
1h
2h
4h
8h
24 h
48 h
Tecido adiposo
0,057
0,100
0,126
0,128
0,093
0,084
0,181
-
-
-
-
-
-
-
Glândulas adrenais
0,271
1,48
2,72
2,89
6,80
13,8
18,2
0,001
0,007
0,010
0,015
0,035
0,066
0,106
Bexiga
0,041
0,130
0,146
0,167
0,148
0,247
0,365
0,000
0,001
0,001
0,001
0,001
0,002
0,002
Osso (fémur)
0,091
0,195
0,266
0,276
0,340
0,342
0,687
-
-
-
-
-
-
-
Medula óssea
(fêmur)
0,479
0,960
1,24
1,24
1,84
2,49
3,77
-
-
-
-
-
-
-
Cérebro
0,045
0,100
0,138
0,115
0,073
0,069
0,068
0,007
0,013
0,020
0,016
0,011
0,010
0,009
Olhos
0,010
0,035
0,052
0,067
0,059
0,091
0,112
0,000
0,001
0,001
0,002
0,002
0,002
0,003
Coração
0,282
1.03
1,40
0,987
0,790
0,451
0,546
0,018
0,056
0,084
0,060
0,042
0,027
0,030
Local de injeção
128
394
311
338
213
195
165
19,9
52,6
31,6
28,4
21,9
29,1
24,6
Rins
0,391
1,16
2.05
0,924
0,590
0,426
0,425
0,050
0,124
0,211
0,109
0,075
0,054
0,057
Intestino grosso
0,013
0,048
0,093
0,287
0,649
1,10
1,34
0,008
0,025
0,065
0,192
0,405
0,692
0,762
Fígado
0,737
4,63
11,0
16,5
26,5
19,2
24,3
0,602
2,87
7,33
11,9
18,1
15,4
16,2
Pulmão
0,492
1,21
1,83
1,50
1,15
1.04
1.09
0,052
0,101
0,178
0,169
0,122
0,101
0,101
Página 17
Vacina de mRNA SARS-CoV-2 (BNT162, PF-07302048)
2.6.5 Tabela de resumo do estudo farmacocinético
CONFIDENCIAL PFIZER
Página 7
2.6.5.5B. FARMACOCINÉTICA: ÓRGÃO
DISTRIBUIÇÃO CONTINUADA
Artigo de Teste: Formulação de mRNA LNP marcado com [ 3 H] contendo
ALC-0315 e ALC-0159
Número do relatório: 185350
Amostra
Concentração total de lipídios (µg equivalente de lipídios / g [ou mL])
(homens e mulheres combinados)
% da dose administrada (homens e mulheres combinados)
0,25 h
1h
2h
4h
8h
24 h
48 h
0,25 h
1h
2h
4h
8h
24 h
48 h
Linfonodo
(mandibular)
0,064
0,189
0,290
0,408
0,534
0,554
0,727
-
-
-
-
-
-
-
Linfonodo
(mesentérico)
0,050
0,146
0,530
0,489
0,689
0,985
1,37
-
-
-
-
-
-
-
Músculo
0,021
0,061
0,084
0,103
0,096
0,095
0,192
-
-
-
-
-
-
-
Ovários
(mulheres)
0,104
1,34
1,64
2,34
3,09
5,24
12,3
0,001
0,009
0,008
0,016
0,025
0,037
0,095
Pâncreas
0,081
0,207
0,414
0,380
0,294
0,358
0,599
0,003
0,007
0,014
0,015
0,015
0,011
0,019
Glândula pituitária
0,339
0,645
0,868
0,854
0,405
0,478
0,694
0,000
0,001
0,001
0,001
0,000
0,000
0,001
Próstata
(homens)
0,061
0,091
0,128
0,157
0,150
0,183
0,170
0,001
0,001
0,002
0,003
0,003
0,004
0,003
Salivar
glândulas
0,084
0,193
0,255
0,220
0,135
0,170
0,264
0,003
0,007
0,008
0,008
0,005
0,006
0,009
Pele
0,013
0,208
0,159
0,145
0,119
0,157
0,253
-
-
-
-
-
-
-
Intestino delgado
0,030
0,221
0,476
0,879
1,28
1,30
1,47
0,024
0,130
0,319
0,543
0,776
0,906
0,835
Medula espinhal
0,043
0,097
0,169
0,250
0,106
0,085
0,112
0,001
0,002
0,002
0,003
0,001
0,001
0,001
Baço
0,334
2,47
7,73
10,3
22,1
20,1
23,4
0,013
0,093
0,325
0,385
0,982
0,821
1.03
Estômago
0,017
0,065
0,115
0,144
0,268
0,152
0,215
0,006
0,019
0,034
0,030
0,040
0,037
0,039
Testes (machos)
0,031
0,042
0,079
0,129
0,146
0,304
0,320
0,007
0,010
0,017
0,030
0,034
0,074
0,074
Timo
0,088
0,243
0,340
0,335
0,196
0,207
0,331
0,004
0,007
0,010
0,012
0,008
0,007
0,008
Tireoide
0,155
0,536
0,842
0,851
0,544
0,578
1,00
0,000
0,001
0,001
0,001
0,001
0,001
0,001
Útero
(mulheres)
0,043
0,203
0,305
0,140
0,287
0,289
0,456
0,002
0,011
0,015
0,008
0,016
0,018
0,022
Cheio de sangue
1,97
4,37
5,40
3,05
1,31
0,909
0,420
-
-
-
-
-
-
-
Plasma
3,97
8,13
8,90
6,50
2,36
1,78
0,805
-
-
-
-
-
-
-
Plasma sanguíneo
proporção a
0,815
0,515
0,550
0,510
0,555
0,530
0,540
-
-
-
-
-
-
-
Localização de mascaramento: Ajustando

Página 14
Página 18
Vacina de mRNA SARS-CoV-2 (BNT162, PF-07302048)
2.6.5 Tabela de resumo do estudo farmacocinético
CONFIDENCIAL PFIZER
Página 8
2.6.5.5B. FARMACOCINÉTICA: ÓRGÃO
DISTRIBUIÇÃO CONTINUADA
Artigo de Teste: Formulação de mRNA LNP marcado com [ 3 H] contendo
ALC-0315 e ALC-0159
Número do relatório: 185350
- = Não aplicável, tecido parcial retirado; [ 3 H] -08-A01-C0 = Uma dispersão aquosa de LNPs, incluindo ALC-0315, ALC-0159, distearoilfosfatidilcolina,
colesterol, mRNA que codifica a luciferase e traços de [colesteril-1,2-3H (N)] - colesteril hexadecil éter, um não trocável, não
marcador lipídico metabolizável usado para monitorar a disposição dos LNPs; ALC-0159 = 2 - [(polietilenoglicol) -2000] -N, N - ditetradecilacetamida), um proprietário
polietilenoglicol-lípido incluído de preferência na formulação LNP utilizada em BNT162b2; ALC-0315 = (4 - hidroxibutil) azanodiil) bis (hexano-6,1-
diil) bis (2-hexildecanoato), um aminolipídeo patenteado incluído preferencialmente na formulação LNP usada em BNT162b2; LNP = nanopartícula lipídica;
mRNA = RNA mensageiro.
Os valores médios de sangue: plasma masculino e feminino foram primeiro calculados separadamente e este valor representa a média dos dois valores.
Localização de mascaramento: Ajustando
Página 19
Vacina de mRNA SARS-CoV-2 (BNT162, PF-07302048)
2.6.5 Tabela de resumo do estudo farmacocinético
2.6.5.9. FARMACOCINÉTICA: METABOLISMO IN VIVO,
RATO
Artigo de teste: modRNA que codifica a luciferase em LNP
Número do relatório: PF-07302048_05
_043725
Espécie (estirpe):
Rato (Wistar Han)
Sexo / Número de animais
Macho / 36 animais no total para plasma e fígado, 3 animais para urina e fezes
Método de administração:
Intravenoso
Dose (mg / kg):
1
Sistema de teste:
Plasma, urina, fezes, fígado
Método de Análise:
Cromatografia líquida de alto desempenho / espectrometria de massa
Biotransformação
m/z
Metabólitos de ALC-0315 detectados
Plasma
Urina
Fezes
Fígado
N- desalquilação, oxidação
102.0561 a
WL
WL
WL
WL
N- desalquilação, oxidação
104,0706 b
WL
WL
WL
WL
N- desalquilação, oxidação
130,0874 a
WL
WL
WL
WL
N- desalquilação, oxidação
132,1019 b
WL
WL
WL
WL
N- desalquilação, hidrólise, oxidação
145.0506 a
WL
WL
WL
WL
Hidrólise (ácido)
255,2330 a
+
WL
WL
WL
Hidrólise, hidroxilação
271,2279 a
WL
WL
WL
WL
Localização de mascaramento: Ajustando

Página 15
CONFIDENCIAL PFIZER
Página 9
Bis-hidrólise (amina)
290,2690 b
+
+
+
+
Hidrólise, glucuronidação
431,2650 a
WL
WL
WL
WL
Bis-hidrólise (amina), glucuronidação
464,2865 a
WL
WL
WL
WL
Bis-hidrólise (amina), glucuronidação
466,3011 b
WL
+
WL
WL
Hidrólise (amina)
528,4986 b
+
WL
WL
+
Hidrólise (amina), glucuronidação
704,5307 b
WL
WL
WL
WL
Oxidação em ácido
778,6930 a
WL
WL
WL
WL
Oxidação em ácido
780,7076 b
WL
WL
WL
WL
Hidroxilação
782,7232 b
WL
WL
WL
WL
Sulfação
844.6706 a
WL
WL
WL
WL
Sulfação
846,6851 b
WL
WL
WL
WL
Glucuronidação
940,7458 a
WL
WL
WL
WL
Glucuronidação
942,7604 b
WL
WL
WL
WL
Nota: Ambos os metabólitos teóricos e observados estão incluídos.
m / z = relação massa / carga; ND = Não detectado; + = metabólito menor conforme avaliado por detecção ultravioleta.
uma. Modo de íon negativo.
b. Modo de íon positivo.
Página 20
Vacina de mRNA SARS-CoV-2 (BNT162, PF-07302048)
2.6.5 Tabela de resumo do estudo farmacocinético
CONFIDENCIAL PFIZER
Página 10
2.6.5.10A. FARMACOCINÉTICA: METABOLISMO IN VITRO
Artigo de Teste: ALC-0315
Números de relatório: 01049- 008
01049-009
01049- 010
Tipo de estudo:
Estabilidade de ALC-0315 In Vitro
Sistema de estudo:
Microssomos de fígado + NADPH
Fração S9 + NADPH, UDPGA e
alameticina
Hepatócitos
ALC-0315
Concentração:
1 µM
1 µM
1 µM
Duração de
Incubação (min):
120 min
120 min
240 min
Método de Análise:
Espectrometria de massa em tandem de cromatografia líquida de ultra-alto desempenho
Tempo de incubação
(min)
Porcentagem ALC-0315 restante
Microssomas de Fígado
Fração S9 do Fígado
Hepatócitos
Mouse
(CD-
1 / ICR)
Rato
(SD)
Rato
(WH)
Macaco
(Cyno)
Humano
Mouse
(CD-
1 / ICR)
Macaco Rato (SD)
(Cyno)
Humano
Mouse
(CD-
1 / ICR)
Rato
(SD)
Rato
(WH)
Macaco
(Cyno)
Humano
0
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
15
98,77
94,39
96,34
97,96
100,24
97,69
98,85
99,57
95,99
-
-
-
-
-
30
97,78
96,26
97,32
96,18
99,76
97,22
99,62
96,96
97,32
101,15
97,75
102,70
96,36
100,72
60
100,49
99,73
98,54
100,00
101,45
98,61
99,62
99,13
94,98
100,77
98,50
102,32
97,82
101,44
90
97,78
98,66
94,15
97,96
100,48
98,15
98,85
98,70
98,33
101,92
99,25
103,09
100,0
100,36
120
96,54
95,99
93,66
97,71
98,31
96,76
98,46
99,57
99,33
98,85
97,38
99,61
96,36
100,72
180
-
-
-
-
-
-
-
-
-
101,15
98,88
103,47
95,64
98,92
240
-
-
-
-
-
-
-
-
-
99,62
101,12
100,00
93,82
99,64
t ½ (min)
> 120
> 120
> 120
> 120
> 120
> 120
> 120
> 120
> 120
> 240
> 240
> 240
> 240
> 240
- = Dados não disponíveis; ALC-0315 = (4-hidroxibutil) azanediil) bis (hexano-6,1-diil) bis (2-hexildecanoato), um aminolipídeo patenteado incluído preferencialmente no lipídeo
formulação de nanopartículas usada em BNT162b2; Cyno = Cynomolgus; NADPH = forma reduzida de fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida adenina; NC = não calculado; SD = Sprague
Dawley; t ½ = meia-vida; WH = Wistar-Han; UDPGA = sal trissódico de ácido uridina-difosfato-glucurônico.
Localização de mascaramento: Ajustando
Página 21
Vacina de mRNA SARS-CoV-2 (BNT162, PF-07302048)
Localização de mascaramento: Ajustando

Página 16
2.6.5 Tabela de resumo do estudo farmacocinético
CONFIDENCIAL PFIZER
Página 11
2.6.5.10B. FARMACOCINÉTICA: METABOLISMO IN VITRO
CONTÍNUO
Artigo de teste: ALC-0159
Números de relatório: 01049- 020
01049-021
01049- 022
Tipo de estudo:
Estabilidade de ALC-0159 In Vitro
Sistema de estudo:
Microssomos de fígado + NADPH
Fração S9 + NADPH, UDPGA e
alameticina
Hepatócitos
ALC-0159
Concentração:
1 µM
1 µM
1 µM
Duração de
Incubação (min):
120 min
120 min
240 min
Método de Análise:
Espectrometria de massa em tandem de cromatografia líquida de ultra-alto desempenho
Tempo de incubação
(min)
Porcentagem ALC-0159 restante
Microssomas de Fígado
Fração S9 do Fígado
Hepatócitos
Mouse
(CD-
1 / ICR)
Rato
(SD)
Rato
(WH)
Macaco
(Cyno)
Humano
Mouse
(CD-1 / ICR)
Macaco Rato (SD)
(Cyno)
Humano
Mouse
(CD-
1 / ICR)
Rato
(SD)
Rato
(WH)
Macaco
(Cyno)
Humano
0
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00 100,00
100,00
100,00
15
82,27
101,24
112,11
100,83
99,59
98,93
84,38
91,30
106,73
-
-
-
-
-
30
86,40
93,78
102,69
85,12
92,28
91,10
90,87
97,96
107,60
100,85
93,37
113,04
90,23
106,34
60
85,54
98,34
105,38
86,36
95,53
102,85
97,97
105,56
104,97
94,92
91,81
105,07
92,93
101,58
90
85,41
95,44
100,90
94,63
97,97
90,75
93,51
108,33
109,36
94,28
90,25
112,80
94,59
92,67
120
95,87
97,10
108,97
93,39
93,09
106,76
92,70
105,74
119,59
87,08
89,47
104,11
97,51
96,04
180
-
-
-
-
-
-
-
-
-
94,92
93,96
102,90
89,81
93,66
240
-
-
-
-
-
-
-
-
-
102,75
94,93
98,79
92,93
102,57
t ½ (min)
> 120
> 120
> 120
> 120
> 120
> 120
> 120
> 120
> 120
> 240
> 240
> 240
> 240
> 240
- = Dados não disponíveis; ALC-0159 = 2 - [(polietilenoglicol) -2000] -N, N-ditetradecilacetamida), um polietilenoglicol-lipídeo patenteado incluído preferencialmente no lipídeo
formulação de nanopartículas usada em BNT162b2; Cyno = Cynomolgus; NADPH = forma reduzida de fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida adenina; NC = não calculado; SD = Sprague
Dawley; WH = Wistar-Han; UDPGA = sal trissódico de ácido uridina-difosfato-glucurônico.
Página 22
Vacina de mRNA SARS-CoV-2 (BNT162, PF-07302048)
2.6.5 Tabela de resumo do estudo farmacocinético
2.6.5.10C. FARMACOCINÉTICA: METABOLISMO
IN VITRO, CONTINUAÇÃO
Artigo de Teste: ALC-0315
Número do relatório: PF-07302048_05
_043725
Tipo de estudo
Metabolismo de ALC-0315 In Vitro
Sistema de estudo
Sangue
Hepatócitos
Fração S9 do Fígado
Concentração de ALC-0315
10 µM
10 µM
10 µM
Duração da incubação
24 h
4h
24 h
Método de Análise:
Cromatografia líquida de alto desempenho / espectrometria de massa
Biotransformação
m/z
Sangue
Hepatócitos
Fração S9 do Fígado
Mouse
Rato Macaco Rato Humano
Rato
Macaco Rato Humano
Rato
Macaco humano
N- desalquilação, oxidação
102.0561 a
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
N- desalquilação, oxidação
104,0706 b
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
N- desalquilação, oxidação
130,0874 a
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
N- desalquilação, oxidação
132,1019 b
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
N- desalquilação, hidrólise, oxidação
145.0506 a
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
Hidrólise (ácido)
255.2330 um
+
+
WL
WL
+
+
+
+
+
+
WL
+
Hidrólise, hidroxilação
271,2279 a
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
Bis-hidrólise (amina)
290,2690 b
+
+
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
+
WL
Hidrólise, glucuronidação
431,2650 a
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
Bis-hidrólise (amina), glucuronidação
464,2865 a
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
Bis-hidrólise (amina), glucuronidação
466,3011 b
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
Hidrólise (amina)
528,4986 b
WL
+
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
+
WL
Hidrólise (amina), glucuronidação
704,5307 b
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
Oxidação em ácido
778,6930 a
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
Oxidação em ácido
780,7076 b
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
Localização de mascaramento: Ajustando

Página 17
CONFIDENCIAL PFIZER
Página 12
Hidroxilação
782,7232 b
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
Sulfação
844.6706 a
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
Sulfação
846,6851 b
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
Glucuronidação
940,7458 a
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
Glucuronidação
942,7604 b
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
Nota: Ambos os metabólitos teóricos e observados estão incluídos.
m / z = relação massa / carga; ND = Não detectado; + = Metabolito presente.
uma. Modo de íon negativo.
b. Modo de íon positivo.
Página 23
Vacina de mRNA SARS-CoV-2 (BNT162, PF-07302048)
2.6.5 Tabela de resumo do estudo farmacocinético
CONFIDENCIAL PFIZER
Página 13
2.6.5.10D. FARMACOCINÉTICA: METABOLISMO
IN VITRO, CONTINUAÇÃO
Artigo de teste: ALC-0159
Número do relatório: PF-07302048_05
_043725
Tipo de estudo
Metabolismo de ALC-0159 In Vitro
Sistema de estudo
Sangue
Hepatócitos
Fração S9 do Fígado
Concentração de ALC-0159
10 µM
10 µM
10 µM
Duração da incubação
24 h
4h
24 h
Método de Análise:
Cromatografia líquida de alto desempenho / espectrometria de massa
Biotransformação
m/z
Sangue
Hepatócitos
Fração S9 do Fígado
Mouse
Rato Macaco Rato Humano
Rato
Macaco Rato Humano
Rato
Macaco humano
O- desmetilação, O- desalquilação
107,0703 b
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
O- desmetilação, O- desalquilação
151,0965 b
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
O- desmetilação, O- desalquilação
195,1227 b
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
Hidrólise, N -Dealquilação
214,2529 b
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
N- desalquilação, oxidação
227.2017 a
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
Hidrólise (amina)
410,4720 b
+
+
WL
WL
+
+
+
+
+
+
+
+
N , N -Didealquilação
531,5849 b
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
N- Desalquilação
580.6396 b
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
O- desmetilação, oxidação
629,6853 b
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
Hidroxilação
633,6931 b
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
ω-hidroxilação, oxidação
637,1880 b
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
Hidrólise (ácido)
708,7721 b
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
WL
Nota: Ambos os metabólitos teóricos e observados estão incluídos.
m / z = relação massa / carga; ND = Não detectado; + = Metabolito presente.
uma. Modo de íon negativo.
b. Modo de íon positivo.
Localização de mascaramento: Ajustando

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