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MANIPULAÇÃO DE SUBSTÂNCIAS DE BAIXO ÍNDICE

TERAPÊUTICO
MANIPULATION OF SUBSTANCES OF LOW THERAPEUTIC INDEX

Ana Beatriz Nascimento SOUZA¹*; Daiane BEZERRA¹*; Prof.Esp. César Augusto


Batasini de OLIVEIRA¹*
1. Centro Universitário Aparício Carvalho – Fimca, Porto Velho/RO

RESUMO

OBJETIVOS:
Realizar uma síntese descritiva e analisar os requisito adotados para a manipulação de
substâncias de baixo índice terapêutico, assim como a atuação do papel do farmacêutico
no monitoramento dessas substâncias.

METODOLOGIA:
Tendo como base a resolução RDC nº 354, de dezembro de 2003, resolução RDC nº 67,
de outubro de 2007. Empregando Revisão Bibliográfica de pesquisa já publicadas em
formato de artigos científicos, teses, dissertações e revistas científicas.

DISCUSSÃO
No levantamento bibliográfico realizado, evidênciou-se a importância das Boas Práticas
de Manipulação em Farmácia estipula pela Resolução nº 67/07, para que haja
segurança e eficácia no produto final, onde abrange todos os processos de produção
dos medicamentos manipulados e o acompanhamento do farmacêutico na avaliação e
monitorização dos pacientes.

CONCLUSÃO:
Pode ser concluido que a maior falha neste processo de manipulação de substâncias de
baixo índice terapêutico, não está ligado somente a estreita margem tóxica do índice
terapêutico, mas sim a não obediência da regulamentação das Boas Práticas de
Manipulação estabelecidas pela ANVISA.

Palavras-chave: Índice terapêutico. Baixo índice terapêutico. Manipulação de


substâncias.

ABSTRACT
OBJECTIVES:
Perform a descriptive synthesis and analyze the requirements adopted for the
manipulation of substances with low therapeutic index, as well as the role of the
pharmacist in monitoring these substances.
METHODS:
Based on Resolution RDC nº 354 of December 2003, Resolution RDC nº 67 of
October 2007. Employing Bibliographic Review of research already published in the
form of scientific articles, theses, dissertations and scientific journals.
DISCUSSION:
In the bibliographic survey conducted, it was shown the importance of Good Pharmacy
Handling Practices stipulated by Resolution nº 67/07, so that there is safety and efficacy in
the final product, which covers all the production processes of the manipulated drugs and
the monitoring of the pharmacist in the evaluation and monitoring of patients.
CONCLUSION:
It can be concluded that the biggest failure in this process of manipulation of substances
with low therapeutic index, is not only linked to the narrow toxic margin of the
therapeutic index, but rather to the non-compliance with the regulation of good
Manipulation Practices established by ANVISA.
KEYWORDS: Therapeutic index. Low therapeutic index. Substance manipulation.
1 INTRODUÇÃO

Paul Ehrlich, considerado o fundador da teoria dos receptores, em 1913 introduziu


o conceito de Índice Terapêutico, na qual consistia em reconhecer não apenas as
qualidades úteis de um fármaco, mas também analisar os seus efeitos tóxicos. De modo
geral, Índice Terapêutico pode ser caracterizado como a razão entre a dose necessária
para alcançar a resposta tóxica, ou dose letal, e a dose necessária para gerar uma
resposta terapêutica. Quanto maior a razão entre essas doses, maior será considerada
a margem de segurança relativa de um fármaco (NOEL; SABINO; CAMUZI, 2001).
Segundo RDC 67/2007, substâncias de baixo índice terapêutico são definidas
como aquelas que apresentam uma estreita margem de segurança, e cuja dose
considerada terapêutica é muito próxima da toxicidade. Baseado nessa definição, 22
substâncias foram classificadas como substâncias de baixo índice terapêutico,
classificadas conforme sua potência e dosagem, conforme mostra a Tabela 1:

TABELA 1 – Substâncias de Baixo Índice Terapêutico

Ácido valpróico Clozapina Lítio Quinina

Aminofilina Colchicina Minoxidil Teofilina

Carbamazepina Digitoxina Oxcarbazepina Varfarina

Ciclosporina Digoxina Prazosina Verapamil

Clindamicina Disopiramida Primidona

Clonidina Fenitoína Procainamida

Alta dosagem e Baixa potência


Baixa dosagem e Alta potência

Fonte: RDC nº 67/07, adaptado (2021).

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As farmácias de manipulação no Brasil obtiveram um significativo avanço e
ascensão no final da década de 80. Entretanto, com esse considerável
desenvolvimento, diversos problemas vieram associados, principalmente com a
qualidade destes produtos manipulados, despertando um alerta nas autoridades
sanitárias no Brasil. Com isso, em 19 de abril de 2000, a Agência de Vigilância Sanitária
(ANVISA), tornou público a RDC nº 33, considerada a primeira regulamentação
específica para o campo magistral e na qual ditava as boas práticas de manipulação em
farmácias (BONFÍLIO et al., 2010).
A manipulação substâncias de baixo índice terapêutico tornou-se preocupante
para a saúde pública, pois a sua dose de eficácia é relativamente próxima a dose
tóxica, houveram muitos relatos de manipulações inadequados em farmácias
magistrais, com ocorrência de óbito, que fez com que a ANVISA suspendesse a
manipulação dessas substâncias através da Resolução nº 1.621/03. A resolução nº
354/03, criada com o intuito de garantir um melhor controle de qualidade de
medicamentos, estipulou requisitos mínimos para manipulação de substâncias de
baixo índice terapêutico, como a realização de testes de dissolução, uniformidade de
conteúdo e peso médio, entre outras exigências (MAGNELLI et al., 2010).
Devido, principalmente, ao acontecimento em Brasília, DF, no ano de 2003,
envolvendo a substância de baixo índice terapêutico Clonidina, no qual uma criança
de 12 anos veio a óbito por intoxicação ao fazer uso dessa substância manipulada, foi
publicada a RDC nº 354, em 18 de dezembro de 2003, no qual estabelece
especificamente os critérios necessários para a manipulação de substâncias de baixo
índice terapêutico (GUIMARÃES, 2007).
Outro acontecimento importante envolvendo a manipulação desse tipo de
substância ocorreu no ano de 2004 em Itabuna, BA, indicando superdosagem associada
ao uso de Colchicina e Piroxicam, ocasionando a morte de três pessoas da mesma
família ao fazerem uso dessa medicação para o tratamento de artrite (RODRIGUES,
2010).
Com a publicação da RDC nº 214 em 12 de dezembro de 2006, que aborda as
Boas Práticas de Manipulação de Medicamentos para Uso Humano em farmácias,
foram estipulados requisitos mínimos e mais rígidos, para se manipular Substâncias
de Baixo Índice Terapêutico. Logo em seguida, foi revogada pela RDC nº 67, de 8 de
outubro de 2007, que se encontra em vigor .

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2 METODOLOGIA

A presente pesquisa empregou como metodologia a Revisão Bibliográfica,


consistindo na pesquisa de estudos já publicados em formatos de: Artigo Científico,
Livros, Dissertações, Teses e Revistas Científicas. De acordo, principalmente, com a
RDC nº 67, de 8 de outubro de 2007 e RDC nº 354, de 18 de dezembro de 2003.
Foram utilizadas as plataformas de pesquisa: Google Acadêmico, Drugbank, SciELO
e ScienceResearch, delimitados entre os períodos de 2001 ao ano de 2021.

BOAS PRÁTICAS DE MANIPULAÇÃO DE SUBSTÂNCIAS DE BAIXO ÍNDICE


TERAPÊUTICO

De acordo com a RDC nº 67/2007, seu objetivo de forma geral é ditar os


requesitos mínimos obrigatórios que são impostos as farmácias que trabalham com
manipulação, determinando Normas e Padrões sobre as Boas Práticas de
Manipulação de Preparações Magistrais e Oficinais para Uso Humano em farmácias,
assegurando que o produto que será manipulado seja de forma controlada e
planejada, atingindo os padrões de qualidades necessários para o uso esperado e
solicitado na prescrição. Possui abrangência em farmácias que desenvolvem qualquer
das atividades que se enquadram nas descritas na Tabela 2:

TABELA 2 – Grupo de atividades desenvolvidas pela farmácia

Fonte: RDC nº 67/07

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As substâncias de baixo índice terapêutico estão classificadas no Grupo II, e as
disposições a serem atendidas, necessárias para a sua manipulação seguindo todos
os critérios mínimos de segurança e de Boas Práticas de Manipulação em Farmácia,
se fundamentam essencialmente nas contidas no Regulamento Técnico e nos Anexos
I e II da RDC nº 67/07.
As substâncias de baixo índice terapêutico são definidas pela Agência Nacional
de Vigilância Sanitária – (ANVISA) pela resolução RDC nº 354/03 e resolução RDC nº
67/07 como: “ é aquela que apresenta estreita margem de segurança, cuja dose
terapêutica é próxima da tóxica”. Reforçando a necessidade de boas práticas de
manipulação em farmácias (BPMF) estabelendo requisitos mínimos como: a) estar
regularizada nos órgãos de Vigilância Sanitária, conforme legislação vigente; b)
atender ás disposições do regulamento técnico e dos anexos da resolução RDC
67/07 que forem aplicáveis; c) possuir manual de boas práticas de manipulação; d)
possuir autorização de funcionamento de empresa (AFE) expedida pela ANVISA; e)
possuir autorização especial, quando manipular substâncias a controle especial.
As substâncias, segundo a RDC 67/07, devem ser armazenadas em local
distinto, de acesso restrito, claramente identificado, sendo de inteira responsabilidade
do farmacêutico. As substância consideradas de baixo índice terapêutico são: ácido
valproico; aminofilina; carbamazepina; ciclosporina; clindamicina; clonidina; clozapina;
colchicina; digitoxina; digoxina; disopiramida; fenitoína; lítio; minoxidil; oxcarbazepina;
prazosina; primidona; procainamida; quinidina; teofilina; varfarina;
verapamil(Cloridrato).
Para a farmácia manipular essas substâncias é necessário notificar a ANVISA,
para que ocorra a inspeção do local , e seja autorizada tais manipulações. As boas
práticas para a manipulação de substância de baixo índice terapêutico devem
obedecer pelo menos os requisitos mínimos de substâncias de baixo índice
terapêutico, estipulado pela resolução nº 67/07. As farmácias magistrais terão que
apresentar comprovação da formulação para os produtos sólidos quando for utilizado
alguma das substâncias de baixo índice terapêutico listado na resolução nº 67/07 .
As substâncias listadas são divididas em substâncias de baixo índice
terapêutico, baixa dosagem e alta potência, as quais são: clonidina, digoxina,
minoxidil, varfarina, prazosina, e substâncias de baixo índice terapêutico, alta
dosagem e baixa potência, nos quais são: ácido valproico, aminofilina,
carbamazepina, lítio, ciclosporina, clindamicina, quinidina, teofilina,verapamil, para o

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processamento dessas susbtâncias as boas praticas de manipulação em farmácia
mínimas exigidas são que essas substâncias passem pelo processo de aquisição,
etapa na qual certifica-se os fornecedores e se as matérias primas estão de acordo
com os critérios da farmacopéia, publicações científicas e oficiais.
Em seguida, verificar-se a identificação especial na rotulagem e após a
verificação, a matéria prima é armazenada em local distindo, de acesso restrito , sob
a responsabilidade do farmacêutico, de forma recomendada pelo fornecedor para
garantir a integridade da matéria prima. O próximo procedimento é realizar uma
pesagem de checagem dupla, realizada pelo operador e o farmacêutico, registrando
a operação, após isso é feito a diluiçao pelo método de diluiçao geométrica e
homogeinizaçao, sendo armazenado a substância homogeneizada do diluído, esse
diluído terá que ser monitorado trimestralmente com análises de teor e uniformidade
do conteúdo, sendo realizado novamente a checagem dupla do peso e encapsulando
de acordo com a dosagem, envasar e rotular, dispensando a medicação. Deve ocorrer
o acompanhando do paciente, avaliando e monitorizado o uso correto do
medicamento, podendo ser feito pelo farmacêutico e por outros profissionais da
saúde.
A dispensação deve vir acompanhada de bula, com escrita simplificada, para
que o paciente entenda as informações e recomendações como: a forma de
funcionamento do medicamento, a recomendação do medicamento, quando não deve
ser usado o medicamento, o que o medicamento pode causar, entre outras
advertências. No Anexo VIII da RDC nº 67/07, está relacionado de forma detalhada
quais são os padrões mínimos para informar ao paciente que faz uso dessas
substâncias.

3 DISCUSSÃO

Segundo o Instituto Brasileiro de Ética Concorrencial (ETCO), com o aumento de


farmácias magistrais, tornou-se relevante discutir a atuação das mesmas no Brasil, o
grande questionamento é “até que ponto é seguro usar medicamentos de uso oral
fabricados por farmácias de manipulação?”. Ainda mais após ocorrer vários relatos de
óbitos depois do consumo de substâncias manipuladas, de acordo com a Diretoria
Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). São poucas as
farmácias magistrais que seguem a Resolução nº 67/07, e com a alta abertura de

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comércio desse gênero, a fiscalização acaba se tornando inviável (ETCO, 2008).
Os medicamentos manipulados possuem diversas vantagens, sendo as que
mais se destacam: personalização de fórmulas e doses e o baixo custo. Porém, em
comparação a produção industrial, determinadas limitações tecnológicas e de controle
de qualidade, que são específicos da produção magistral, acabam se destacando.
Tendo como exemplo, um dos processo mais comum da farmácia magistral, o
processo de nivelamento de superfície que ocorre no preparo de cápsulas, no qual a
habilidade na execução dessa técnica pelo operador responsável torna-se
determinante para a homogeneização e distribuição dos pós nas cápsulas (COÊLHO
et al, 2021).
Sendo assim, a maior parte dos problemas relatados no setor magistral poderiam
ter sido evitados, pois decorrem da impossiblidade técnica da manipulação de
fármacos específicos. De acordo com os dados analisados pelo Instituto Nacional de
Controle de Qualidade (INCQS) da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), que confirmam
essa afirmação, um dos principais problemas encontrado foi o conteúdo de princípio
ativo que variava de forma acentuada entre as suas cápsulas em uma mesma
formulação. Essa falta de uniformidade de contéudo, acaba interferindo de forma
direta na resposta terapêutica, provocando erros ou exacerbação do efeito adverso e
da toxicidade (ANVISA, 2005; DA SILVA et al., 2010).
As medicações manipuladas que utilizam as substâncias de baixo índice
terapêutico, estão entre as que possuem maior risco de falhas no controle de
qualidade, pois o mínimo desvio nesse processo pode acarretar em uma dose
subterapêutica ou em uma dose tóxica (COÊLHO et al, 2021).
E com esse cenário, a manipulação de medicamentos de alta potência e baixa
dosagem que sofrem pequenas variações em sua produção, até mesmo erros
imprevistos podem levar a um cenário catastrófico, a ANVISA adverte que:

Quando se trata de medicamentos de alta potência e baixa dosagem,


pequenas variações no processo de produção, incluindo a possibilidade de
erros aleatórios imprevisíveis, podem levar a resultados catastróficos. Na
ordem de grandeza de milionésimos de grama, uma partícula do tamanho de
um grão de areia pode significar uma dose fatal (ANVISA, 2005, p. 692).

Um relato de caso envolvendo a manipulação errônea de substâncias de baixo


índice terapêutico, que exemplifica a gravidade das falhas no controle de qualidade

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dessas subtâncias quando manipuladas em farmácias magistrais, é o que ocorreu no
ano de 2005 em São Paulo, sendo constatado superdosagem de Digitoxina 565% a
mais em relação ao que foi prescrito e ao declarado em seu rótulo, ocasionando um
quadro de intoxicação grave no paciente posteriormente o seu uso (YANO; BUGNO;
AURICCHIO, 2005).
Segundo Coêlho et al. (2021), esses relatos envolvendo, principalmente, a
manipulação de substâncias de baixo índice terapêutico salientam a obrigação de um
maior rigor técnico no preparo dessas manipulações, para garantir o padrão de
qualidade e confiança perante a sociedade. Outra medida importante a ser adotada,
seria uma maior divulgação de experiências positivas que alcançam sucesso
diariamente através das farmácias magistrais nas literaraturas científicas, que
abrangem desde o controle de qualidade até o sucesso terapêutico.

CONCLUSÃO

Diante ao objetivo definido neste trabalho, pode ser concluído que a maior falha
neste processo de manipulação de substâncias de baixo índice terapêutico, não está
ligado somente a estreita margem tóxica do índice terapêutico, mas sim a não
obediência da regulamentação das Boas Práticas de Manipulação estabelecidas pela
ANVISA.

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REFERÊNCIAS

BONFÍLIO, Rudy; EMERICK, Guilherme Luz; JÚNIOR, Antônio Netto; SALGADO,


Hérida Regina Nunes. Farmácia magistral: sua importância e seu perfil de qualidade.
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BRASIL, Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Resolução


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BRASIL, Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA.


Resolução RDC Nº 214, de 12 de dezembro de 2006. Brasília (DF): Diário Oficial [da]
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BRASIL, Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução nº


67, de 08 de outubro de 2007. Dispõe sobre as boas práticas de manipulação de
preparos magistrais e oficinais para uso humano em farmácias. Diário Oficial da União,
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DA SILVA, A.C.P.; OLIVEIRA, C.V.S.; CAVALHEIRO, M.V.S.; MIRANDA, M.C.C.


Desafios para a rede nacional de laboratórios de vigilância sanitária: o caso de
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disponível em: < https://www.etco.org.br/etco-na-midia/a-falsa-eficacia-de-remedios-
vendidos-por-farmacias-de-manipulacao/>. Acesso em: 10 abr. 2021.

GUIMARÃES, Sandra da Silva. Desenvolvimento de método espectrofotométrico e


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NOEL,François; SABINO, Bruno Duarte; CAMUZI, Ranieri Carvalho. Testes de


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