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Curso de Bioquímica Clínica

em Diabetes e Renal

MÓDULO II

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Os créditos do conteúdo aqui contido é dado a seus respectivos autores descritos nas
referências bibliográficas.
MÓDULO II

HIPOGLICEMIA

A hipoglicemia é um assunto que tem ocasionado muita confusão. Apesar de o termo


se referir à “glicemia baixa”, o diagnóstico de hipoglicemia é controvertido, em virtude de
ser algumas vezes definido estritamente com base num nível arbitrário de glicemia
(hipoglicemia química), algumas vezes em termos dos sintomas apresentados
(hipoglicemia clínica) e, por vezes, como uma associação dos níveis de glicemia e da
sintomatologia. O aspecto mais amplamente aceito de hipoglicemia consiste na sua
divisão em duas categorias clínicas: uma forma cujos sintomas aparecem após o jejum
(hipoglicemia de jejum) e outra cuja sintomatologia ocorre após a ingestão de alimentos
(hipoglicemia pós-prandial). Quando o nível de glicemia cai rapidamente, os sintomas
tendem a assemelhar-se aos associados com a liberação de adrenalina e consistem em
ansiedade, sudorese, palpitação tremor e fome. Se a hipoglicemia persistir, verifica-se a
ocorrência de provação de glicose do SNC (neuroglicopenia), e os sintomas assemelham-
se aos da hipóxia cerebral, incluindo letargia, cefaléia, confusão, comportamento bizarro,
distúrbios visuais, síncope, convulsões e coma. Os sintomas associados à hipoglicemia
de jejum tendem a ser adrenérgicos. Todavia, existe uma certa sobreposição entre dos
dois grupos de sintomatologia. Em geral, há hipoglicemia de jejum, verifica-se uma
incidência muito maior de distúrbios visuais, comportamento bizarro ou alteração da
personalidade, convulsões e perda da consciência, sobretudo perda prolongada. A
hiperglicemia pós-prandial tende a apresentar um início mais abrupto e costuma ser
autolimitada.

HIPOGLICEMIA DE JEJUM

Das duas categorias clínicas, a hipoglicemia de jejum é, sem dúvida alguma, a de


menor complexidade. Os dois mecanismos principais envolvidos consistem no excesso de
insulina (quer absoluto ou relativo) e nos efeitos da privação de carboidratos. As
condições que atuam através desses mecanismos incluem:

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• A etilologia mais conhecida do excesso de insulina é o tumor das
células beta das ilhotas pancreáticas produtor de insulina (insulinoma).
Cerca de 80% destes tumores consistem em adenomas solitários,
enquanto cerca de 10% são adenomas múltiplos, e cerca de 10 %,
carcinomas. Aproximadamente 10 % dos pacientes com insulinoma
também apresentam a síndrome de NEM tipo II e, dentre esses
pacientes, cerca de 80 % possuem insulinomas múltiplos. Embora o
insulinoma esteja tipicamente associado com hipoglicemia de jejum, um
estudo relatou que quase 50 % dos seus portadores desenvolveram
sintomas dentro de um período de menos de seis horas pós-prandial,
sugerindo clinicamente uma etiologia pós-prandial relativa.
• Como o paciente diabético pode ser encontrado em estado de coma
sem qualquer história clínica disponível, deve-se considerar a
possibilidade de superdosagem de insulina em todo paciente comatoso
na sala de emergência.
• A hipoglicemia pode estar associada à deficiência de hormônios que
normalmente contrabalançam o efeito hipoglicêmico da insulina. Este
grupo inclui a insuficiência hipofisária (deficiência de hormônio do
crescimento e de cortisol) e a insuficiência supra-renal (cortisol). O
glucagon e a tiroxina também possuem efeito hiperglicemiante, porém
a hipoglicemia decorrente da deficiência desses hormônios é rara.
• A privação prolongada de carboidratos, mesmo quando a quantidade
total de calorias está relativamente adequada, tem sido registrada
como fator que predispõe à hipoglicemia. Alguns pacientes com
hepatopatia grave desenvolvem hipoglicemia, embora esta situação
seja pouco freqüente.
• Em certas ocasiões, foi relatado que certos tumores não pancreáticos
provocam hipoglicemia, presumivelmente através da utilização de
glicose ou da produção de uma substância semelhante à insulina. A
grande maioria consiste em neoplasias de grande tamanho, descritas
como fibrossarcomas ou sarcomas de células fusiformes, geralmente
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localizadas no abdômen (em um estudo, cerca de dois terços
ocorreram no abdômen e um terço no tórax). Segue-se o hepatoma por
ordem de freqüência.
• Pode ocorrer hipoglicemia alcoólica em alcoólatras crônicos ou em
indivíduos que ocasionalmente consomem álcool. A desnutrição, seja
crônica ou temporária, constitui um importante fator predisponente. Nos
indivíduos que desenvolvem hipoglicemia, a ingestão de álcool é
precedida de um jejum de doze a vinte e quatro hora. Os sintomas
podem surgir imediatamente; todavia, com mais freqüência ocorrem
dentro de 6 a 34 horas. Por conseguinte, a hipoglicemia relacionada
com o álcool é mais freqüentemente uma hipoglicemia de jejum,
embora possa parecer reativa em certas ocasiões.

EXAMES LABORATORIAIS

Nesses pacientes, a principal conduta consiste em detectar ou em excluir a


possibilidade de tumor de células das ilhotas pancreáticas. É importante
estabelecer o diagnóstico de tumor das células das ilhotas, porquanto o distúrbio
é passível de correção cirúrgica; todavia, é necessário estabelecer um
diagnóstico exato a fim de evitar uma cirurgia desnecessária.
A tríade de Whipple continua sendo o método básico de triagem para o
insulinoma:
• Sintomas compatíveis com hipoglicemia enquanto o indivíduo está
em jejum.
• Nível de glicose em jejum de 10 mg/dL ou mais abaixo dos limites
inferiores normais. Este valor é mais confiável quando a amostra é
obtida enquanto o paciente está apresentando sintomas.
• Alívio dos sintomas com a glicose.

Além disso, a maioria dos endocrinologistas exige a observação de níveis séricos


elevados de insulina durante a hipoglicemia.
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Nos insulinomas funcionantes, é de esperar a presença de níveis séricos elevados de
insulina. Em alguns pacientes com glicose sérica dentro da faixa de referência, o nível de
insulina pode estar elevado não apenas na presença de insulinoma, mas também em
casos de síndrome de Cushing, insuficiência renal crônica, superprodução de hormônio
do crescimento, esteróides do tipo cortisol, obesidade e estrogenioterapia. Por outro lado,
foi relatado que cerca de 10 % dos pacientes com insulinoma apresentam níveis séricos
de insulina na porção superior de 75 % da faixa de referência durante a hipoglicemia.
Todavia, alguns desses pacientes com níveis aparentemente normais de insulina podem
exibir valores de insulina desproporcionalmente elevados em relação ao nível de glicose.
Por conseguinte, alguns pesquisadores consideram a relação entre insulina imunorreativa
e glicose mais sensível e confiável do que os níveis sangüíneos de glicose ou de insulina
isoladamente. Em condições normais, tal relação deve ser inferior a 0,3 (a insulina
imunorreativa é expressa em microunidades por mililitro, e a glicose, em miligramas por
decilitro). A relação apresenta-se anormal quando é superior a 0,3 em indivíduos não
obesos e em obesos com níveis séricos de glicose inferiores a 60 mg/dL. O
hiperinsulinismo provocado por insulinoma resulta em níveis séricos de insulina
inadequadamente altos em relação aos baixos níveis séricos de glicose. Em alguns
centros, utiliza-se a relação inversa.

RELAÇÃO INSULINA/GLICOSE CORRIGIDA PARA O DIAGNÓSTICO DE


INSULINOMA

Alguns pesquisadores propuseram variantes da relação acima mencionada para


aumentar a sensibilidade ou a especificidade da prova para o insulinoma. A variante mais
comumente utilizada da é a “relação corrigida” de Turner, cuja fórmula é o nível sérico de
insulina multiplicado por cem, divido pela glicose sérica subtraída em 30 mg/dL (sendo a
insulina sérica é expressa em mcU/mL e a glicose sérica em mg/dL). A obtenção de uma
relação de mais de 50 sugere insulinoma, enquanto uma relação inferior a 50 constitui
uma evidência contra o insulinoma. Os níveis séricos de glicose e de insulina são
determinados após o jejum, que pode ser prolongado. Foi relatado que a relação insulina
imunorreativa e glicose corrigida é um pouco mais sensível do que a relação padrão;

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todavia, em outros estudos, foram obtidos 20 a 35 % de resultados falso-negativos ou
não-diagnósticos em pacientes com insulinoma.
Uma percentagem considerável de pacientes não exibe sintomas, nem evidências
laboratoriais de insulinoma após uma noite de jejum. Nessas circunstâncias, o método
mais útil consiste num jejum prolongado até 72 horas de duração, com determinações
periódicas da insulina e da glicose, ou determinações de ambas se houver
desenvolvimento de sintomas. Depois de uma noite de jejum, cerca de 50 % dos
insulinomas são detectados através do nível de glicose isoladamente, e cerca de 66 %
através da relação insulina imunorreativa e glicose. Depois de um jejum de 48 horas de
duração, o valor da glicemia revela cerca de 66 % dos tumores, e a relação anterior
apresenta-se anormal em mais de 95 % dos casos. Na série da Clínica Mayo, a tríade de
Whipple foi observada dentro de 24 horas em 71 % dos pacientes com insulinoma, dentro
de 36 horas em 79 %, dentro de 48 horas em 92 % e dentro de um período de 72 horas
em 98 %. A determinação isolada dos níveis séricos de insulina revela aproximadamente
a mesma percentagem de pacientes com valores elevados, da mesma forma que a
glicemia com valores baixos.

TESTE DE TOLERÂNCIA À TOLBUTAMIDA

A tolbutamida é uma sulfoniluréia que tem a capacidade de estimular a produção de


insulina pelas células das ilhotas pancreáticas. A droga tem sido utilizada no tratamento
de diabéticos que não produzem insulina em quantidades suficientes. No teste da
tolbutamida, administra-se por via intravenosa, uma forma hidrossolúvel especial de
tolbutamida. Nos indivíduos normais, verifica-se uma queda imediata dos níveis de
glicemia para um valor mínimo dentro de 30 a 45 minutos, seguida de normalização dos
valores entre uma hora e meia e três horas. Nos pacientes portadores de insulinoma, a
queda da glicemia é maior do que a observada na maioria dos indivíduos normais,
diminuindo para 40 a 65 % dos valores basais, ao passo que, nos indivíduos normais, a
queda não costuma ser de mais de 50 % do valor basal. Os critérios recentes registram
uma sensibilidade e especificidade de 95 % quando o valor médio das amostras de
glicose plasmática de 120, 150 e 180 minutos é inferior a 55 mg/dL nos indivíduos magros

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e 62 mg/dl nos indivíduos obesos.
Devido à superposição ocasional entre indivíduos normais e pacientes com
insulinoma, a persistência da hipoglicemia por mais de 3 horas causada por insulinoma é
de maior significado, ao passo que, na maioria dos indivíduos normais, o nível de glicemia
retorna aos valores de jejum dentro de 3 horas. Em alguns indivíduos normais em
pacientes com hipoglicemia funcional, os valores atingem pelo menos 80 % dos níveis de
glicose em jejum em 3 horas. Na insuficiência supra-renal, verifica-se também um retorno
de pelo menos 80 % dos níveis de glicose em jejum em 3 horas, embora o declino inicial
possa ser tão acentuado quanto aquele observado no insulinoma. Alguns pacientes
portadores de hepatopatia grave exibem curvas semelhante às observadas no tumor
produtor de insulina. Todavia, esta semelhança na é freqüente e, em geral, na constitui
em verdadeiro problema diagnóstico. O teste da tolbutamida é definitivamente mais
sensível do que o TTGO para o diagnóstico de tumor das células das ilhotas, porém tem a
desvantagem de ser impossível demonstrar as respostas típicas da hipoglicemia diabética
ou alimentar ao TTGO.
A principal desvantagem do teste da tolbutamida consiste na necessidade de
interrompê-lo prematuramente em alguns pacientes, devido ao aparecimento de sintomas
hipoglicêmico graves. Os pacientes devem ser rigorosamente observados durante o teste.
A sensibilidade do teste para o insulinoma parece ser de aproximadamente 80 a 85 %
utilizando o período de 3 horas. Uma das principais vantagens do teste é o curto intervalo
de tempo necessário para obter uma resposta. Em geral, o teste da tolbutamida não é
efetuado quando o nível de glicose em jejum já se encontra na faixa hipoglicêmica.

DETERMINAÇÃO DA PRÓ-INSULINA

A insulina deriva de um precursor denominado pró-insulina, a qual é sintetizada no


pâncreas, metabolicamente inativa e de maior tamanho (“insulina grande”). A pró-insulina
consiste numa cadeia alfa e numa cadeia beta ligadas por uma área denominada de
peptídeo de conexão (peptídeo C). A pró-insulina é enzimaticamente clivada no interior
das células beta em quantidades iguais de insulina e peptídeo C. A determinação da
insulina por radioimunoensaio inclui tanto a pró-insulina quanto a insulina regular. Em

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condições normais, cerca de 5 a 15 % da insulina imunorreativa consistem em pró-
insulina. Em muitos pacientes com insulinomas, mas não em todos, a quantidade de pró-
insulina circulante apresenta-se aumentada em relação à insulina total. Nos diabéticos
com deficiência de insulina a que estão sendo tratados com insulina, a fração de pró-
insulina dos valores de insulina imunorreativa pode estar aumentada. A determinação da
pró-insulina exige técnicas especiais, como a cromatografia em coluna de Sephadex, não
sendo portanto amplamente disponível. A sensibilidade da determinação da pró-insulina
para a detecção de insulinoma atinge 80 %.

DETERMINAÇÃO DO PEPTÍDEO C NO SORO

Conforme assinalado anteriormente, o peptídeo C é um subproduto da produção de


insulina. Apesar de o peptídeo C ser liberado em quantidades iguais às da insulina, seus
níveis séricos não se mostram exatamente paralelos aos da insulina devido a diferenças
na meia-vida sérica e na velocidade do catabolismo. Todavia, os níveis de peptídeo C
correlacionam-se adequadamente com os valores de insulina quanto à situação de cada
um em relação à sua própria faixa normal (isto é, se um deles estiver diminuído, é
provável que o outro esteja também reduzido). Por conseguinte, pode-se utilizar o
peptídeo C como indicador da secreção de insulina.
A insulina deriva do pâncreas de animais (todavia, existe uma insulina humana
sintética, embora esta forma ainda não seja amplamente utilizada). O uso do hormônio
estranho pode resultar na produção de anticorpos antiinsulina. A insulina de porco é
menos antigênica do que a bovina. Os anticorpos antiinsulina provocam elevação falsa
dos valores de insulina na maioria dos kits comerciais (embora os valores estejam
diminuídos em alguns sistemas). Os kits para determinação do peptídeo C na reagem
com insulina de origem animal e, por conseguinte, só refletem a verdadeira produção de
insulina do paciente, não sendo afetados pela presença de anticorpos antiinsulina.
A determinação do peptídeo C tem sido utilizada de diversas maneiras:
• Com mais freqüência, para detectar ou comprovar a presença de
hipoglicemia factícia induzida por insulina.
• Para detectar a existência de insulinoma em diabéticos que necessitam de

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insulinoterapia.
• Para avaliar o estado de pancreatectomia.
• Para avaliar a reserva ou a produção de insulina em diabéticos que tomaram
ou que estão tomando este hormônio.
Em certas ocasiões, os pacientes tornam-se hipoglicêmicos em conseqüência da auto-
administração de insulina. Como a determinação da insulina é incapaz de diferenciar
entre insulina exógena e aquela produzida por insulinoma, deve-se efetuar a
determinação do peptídeo C na mesma amostra que apresentou níveis elevados de
insulina. No hiperinsulinismo decorrente de tumor de células das ilhotas, os níveis de
peptídeo C apresentam-se elevados; na forma produzida por insulina exógena, os níveis
de peptídeo C estão baixos. Outra causa responsável pela presença de baixos níveis de
peptídeo C consiste no diabetes tipo I que não pode produzir insulina; todavia, neste caso,
os valores do hormônio estão baixos. A elevação do nível de peptídeo C sugere
classicamente a presença de insulinoma, embora também possa ser observada após a
ingestão de agentes hipoglicemiantes orais, uma vez que estes agentes estimulam a
produção de insulina.
A determinação do peptídeo de conexão tem sido utilizada após pancreatectomia para
avaliar a possibilidade de tecido residual das ilhotas pancreáticas.
Alguns pesquisadores têm utilizado a determinação do peptídeo C em diabéticos
previamente tratados com insulina produzida. Os que exibem uma capacidade
significativa de sintetizar o hormônio são tratados de modo diferente daqueles que não
apresentam esta capacidade. O método pode ajudar a diagnosticar a síndrome de
insulino-resistência periférica. Além disso, se o diabético for capaz de produzir insulina, a
ocorrência de episódios freqüentes e graves de cetoacidose diabética pode sugerir algum
fator diferente da deficiência de insulina. Continua havendo controvérsia sobre os critérios
e divisão dos diabéticos em tipo I e tipo II com base na determinação da insulina ou do
peptídeo C.
No passado o teste de tolerância à glicose oral de 5 horas após uma noite de jejum
era amplamente utilizado para a detecção de insulinoma. Tipicamente, os pacientes
apresentavam níveis baixos ou normais baixos de glicose em jejum e elevação aguda,
porém, normal após a administração de glicose (com valor máximo dentro dos limites

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normais do TTGO); a seguir, verificava-se uma queda mais lenta para níveis
hipoglicêmicos que não retornavam rapidamente à faixa de referência. Todavia, o TTGO
foi praticamente abandonado para o diagnóstico de insulinoma, visto que uma minoria
considerável de insulinomas apresenta uma curva achatada ou, algumas vezes, uma
curva de tipo diabético ou até mesmo uma curva normal. Entretanto, o TTGO de 5 horas é
algumas vezes utilizado em pacientes com hipoglicemia do tipo pós-prandial. Foram
descritos testes provocativos com leucina e glucagon para o insulinoma. Todavia, são
raramente utilizados, porquanto são ligeiramente menos sensíveis do que o teste da
tolbutamida e acentuadamente menos sensíveis do que a relação insulina imunorreativa e
glicose após jejum prolongado.
Na atualidade, a maioria dos pesquisadores utiliza a tríade de Whipple e o jejum
prolongado (com determinação da insulina ou da relação insulina imunorreativa e glicose)
como principais testes de triagem para o insulinoma, recorrendo ao teste de tolbutamida
nos casos equívocos ou problemáticos. O diagnóstico diferencial de níveis diminuídos de
glicose e níveis elevados de insulina inclui insulinoma, hipoglicemia factícia e a presença
de anticorpos antiinsulina estão associadas a níveis normais ou diminuídos de peptídeo
C.

HIPOGLICEMIA PÓS-PRANDIAL

A seguir, são apresentadas algumas das etiologias mais comuns da hipoglicemia pós-
prandial (também conhecida como hipoglicemia reativa).
• Alimentar. Com mais freqüência, a hipoglicemia pós-prandial de origem
gastrintestinal (algumas vezes denominada síndrome do dumping) ocorre
após cirurgia gástrica e decorre do esvaziamento gástrico
excessivamente rápido ou completo dos carboidratos ingeridos no
duodeno, produzindo níveis anormalmente altos de glicemia e
hipoglicemia temporária após a insulina produzida ter superado a
hiperglicemia inicial. A elevação inicial da glicemia é definitivamente
maior que a do indivíduo normal.
• Diabética. Alguns indivíduos com diabetes melito subclínico ou inicial do

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tipo II de acordo com o NDDG (não insulino dependente) podem
desenvolver hipoglicemia leve e transitória dentro de 3 a 5 horas após a
ingestão de alimentos. Esta resposta parece desaparecer à medida que
progride. A incidência exata nos diabéticos é incerta, mas é
provavelmente baixa. Todavia, devido ao grande número de diabéticos,
pode constituir uma causa relativamente freqüente de hipoglicemia pós-
prandial. A elevação inicial dos níveis de glicemia pode ou não ser maior
que a dos indivíduos normais; todavia, o valor pós-prandial de 2 horas
apresenta-se elevado. O aumento da insulina plasmática após a ingestão
de alimentos tende a ser tardio, e o pico de insulina (quando finalmente
atingido) pode estar ligeiramente elevado.
Em alguns casos, os sintomas podem estar correlacionados com níveis de glicemia
aceitavelmente baixos, de modo que alguns médicos estabelecem o diagnóstico de
hipoglicemia funcional (embora haja certa controvérsia sobre este aspecto, que será
discutido posteriormente com o TTGO de 5 horas). Em outras circunstâncias, que
provavelmente representam a maioria dos casos, os sintomas não podem ser
adequadamente correlacionados com valores aceitavelmente baixos de glicemia. O nível
de glicose sérica no TTGO apresenta-se baixo, mas não ocorre nenhum sintoma, ou, com
menos freqüência, aparecem sintomas com níveis relativamente normais de glicose.
Nestes casos, alguns têm estabelecido o diagnóstico de “síndrome pós-prandial
idiopática”. Talvez o termo “pseudo-hipoglicemia” seja mais apropriado. A elevação
máxima da hipoglicemia após a ingestão de alimentos não é tão alta quanto a observada
no indivíduo normal, porém, o valor de 2 horas também está normal.
Alguns pacientes com insulinoma ou alcoolismo podem desenvolver hipoglicemia pós-
prandial, embora a hipoglicemia de jejum seja muito mais comum.

TESTES LABORATORIAIS

A primeira conduta consiste em excluir a possibilidade de hipoglicemia de jejum,


sobretudo quando os sintomas hipoglicêmicos surgem dentro de várias horas após a
ingestão de alimentos. A auto-administração de agentes hipoglicemiantes também é

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possível, embora, por alguma razão, esta situação quase sempre não é mencionada
quando associada a sintomas pós-prandiais. O melhor teste seria a determinação da
glicemia efetuada ao mesmo tempo em que surgem os sintomas. Como, na vida diária, os
sintomas geralmente aparecem em momentos em que não se pode obter uma amostra de
sangue, o método laboratorial tradicional na hipoglicemia pós-prandial tem sido o TTGO
de 5 horas. Na hipoglicemia alimentar, o padrão clássico do TTGO consiste no valor
máximo de 1 hora superior aos limites de referência do TTGO, seguido de uma rápida
queda para níveis hipoglicêmicos, em geral, dentro de 1 a 3 horas após a glicose. Na
hipoglicemia diabética, verifica-se uma elevação do valor pós-prandial de 2 horas, seguida
de hipoglicemia durante o intervalo de tempo pós-glicose de 3 a 5 horas. Na hipoglicemia
funcional, o pico e o nível de duas horas do TTGO apresentam-se normais, com
hipoglicemia durante o intervalo de tempo pós-glicose de 2 a 4 horas.
Infelizmente, o diagnóstico não é tão simples quanto sugerem os achados clássicos do
TTGO antes mencionados. Muitos pesquisadores constataram uma variabilidade nas
curvas do TTGO, que quase sempre se modificam quando se repete o teste depois de
certo período de tempo e que podem modificar-se quando se efetua o teste diariamente.
Em alguns casos, esta variabilidade está relacionada com fatores que influenciam
reconhecidamente o TTGO, como preparação inadequada com carboidratos; todavia, em
outras circunstâncias, não há nenhuma causa evidente para as discrepâncias observadas
no TTGO. Outro problema básico reside na opinião divergente no que concerne aos
valores pós-prandiais de glicemia aceitos como indicadores de hipoglicemia. A maioria
dos pesquisadores utiliza o valor de 5m mg/dL da glicose plasmática como limite divisório.
Entretanto, há consideráveis controvérsias sobre este assunto na literatura. Em alguns
casos, não se sabe ao certo se a determinação foi feita no soro ou no sangue total, pois
os valores de referência para o sangue total são 15 % inferiores aos do soro ou plasma.
Outro problema diz respeito ao conceito de hipoglicemia química versus hipoglicemia
clínica. Diversos estudos demonstraram que uma certa percentagem de indivíduos
clinicamente normais podem apresentar curvas de TTGO compatíveis com hipoglicemia
funcional, sem contudo desenvolver qualquer sintoma. Em algumas situações, foram
observados níveis séricos assintomáticos abaixo de 30 mg/dL. Além disso, em alguns
estudos, sistemas de monitorização contínua da glicemia revelaram depressões

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hipoglicêmicas não evidentes no TTGO padrão. Por outro lado, alguns indivíduos com
sintomas compatíveis com hipoglicemia não apresentam valores do TTGO inferiores aos
limites de referência. Para confundir ainda mais a situação, alguns estudos indicaram que,
quando o TTGO de 5 horas foi repetido após ter revelado inicialmente uma depressão
hipoglicêmica, um número significativo de resultados tornou-se normal ( cerca de 65 %
dos casos em um estudo ). Por fim, diversos estudos revelaram que a hipoglicemia
observada durante o TTGO geralmente desaparece quando a dose de carboidratos é
substituída por uma refeição comum. Como os pacientes não costumam ingerir refeições
puras de carboidratos, este aspecto lança certa dúvida quanto à confiabilidade e utilidade
do TTGO no diagnóstico da hipoglicemia funcional. Em um estudo, foi constatado que os
pacientes com sintomas de hipoglicemia funcional apresentam aumento dos níveis
plasmáticos de adrenalina de pelo menos 250 pg/ml acima dos valores basais no
momento da ocorrência do menor nível da glicose sérica no TTGO, independentemente
de seu verdadeiro valor, enquanto os que não apresentaram sintomas tiveram um
aumento da adrenalina no momento em que o nível mínimo de glicose foi inferior a 250
pg/mL.
Em síntese, o diagnóstico de hipoglicemia pós-prandial é cheio de controvérsias,
sobretudo a categoria da hipoglicemia funcional. Provavelmente, o diagnóstico menos
contestável seja aquele estabelecido por níveis séricos de glicose inferiores a 50 mg/dL,
obtidos dentro de menos de 5 horas após uma refeição regular, quando o paciente está
apresentando sintomas hipoglicêmicos. O TTGO de 5 horas pode ser efetuado com uma
refeição regular em lugar da administração de uma dose de glicose pura. Isso também
ajudaria a excluir as etiologias alimentar ou diabética.

HIPOGLICEMIA NEONATAL E DA INFÂNCIA

A hipoglicemia neonatal e a hipoglicemia da infância serão consideradas em conjunto,


embora algumas sejam do tipo em jejum e outras pós-prandiais.
Foi relatado que até 10 % de todos os recém-nascidos apresentam pelo menos um
valor baixo de glicemia. Os níveis de referência no período neonatal são inferiores à faixa
de referência para adultos, e existe certa divergência quanto ao nível considerado

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hipoglicêmico. Os valores considerados hipoglicêmicos na literatura situam-se na faixa de
20 a 40 mg/dL. O valor de referência mais amplamente aceito para limites inferiores é de
20 mg/dL para prematuros ou recém-nascidos a termo com peso normal durante o
primeiro dia de vida. Esses valores foram originalmente derivados de determinações
efetuadas em amostras de sangue total. A conversão para valores da glicose no soro ou
no plasma eleva o limite inferior em amostras de soro para cerca de 25 mg/dL no
prematuro e para cerca de 35 mg/dL no lactente a termo. A outra faixa de referência
freqüentemente utilizada consiste num limite inferior de 30 mg/dL para prematuros em
amostra de soro e de 40 mg/dL para lactentes a termo durante o primeiro dia de vida. O
uso destes valores de referência resulta em pelo menos 10 % a mais de diagnóstico de
hipoglicemia em comparação com o uso de limites de referência mais baixos. Como um
número significativo desses lactentes é assintomático, os valores mais baixos são
utilizados com mais freqüência. Em ambos os sistemas, o limite inferior da glicose sérica
depois do primeiro dia de vida é de 40 mg/dL. A hipoglicemia neonatal idiopática é mais
comum em lactentes do sexo masculino com baixo peso ao nascer e em prematuros. Em
alguns casos, a condição é agravada por um atraso no aleitamento. Os sintomas clínicos,
que surgem dentro de 72 horas após o nascimento, incluem alguma combinação de
tremores, contrações musculares, cianose, dificuldade respiratória, choro de timbre agudo
ou fraco, recusa em se alimentar, fraqueza, apnéia e convulsões. Estes sintomas não são
específicos e podem ser devidos a uma grande variedade de doenças neonatais graves
ou potencialmente fatais.
Acredita-se que a hipoglicemia neonatal seja causada, pelo menos em parte, por
baixos níveis de glicogênio hepático. A condição é habitualmente transitória e tratada com
leite e glicose oral ( quando leve ) ou glicose parenteral ( quando grave ). Se o lactente
não apresentar nenhum problema clínico até o início da alimentação Láctea, e se o
problema prosseguir, deve-se considerar a possibilidade de sensibilidade à leucina.
Em geral, os sintomas de sensibilidade à leucina surgem nos primeiros dois anos de
vida e desaparecem espontaneamente aos cinco ou seis anos de idade. A ingestão de
alimentos ricos no aminoácido leucina ( por exemplo, leite de vaca ) estimula
aparentemente a superprodução de insulina pelas células beta do pâncreas, em vez de se
mostrar semelhante ao efeito da tolbutamida. Tipicamente, os pacientes apresentam

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baixos níveis de glicose em jejum e exibem acentuada hipoglicemia após a administração
de leucina. O diagnóstico é estabelecido através de um teste de tolerância à leucina,
semelhante ao TTGO, mas que utiliza leucina por via oral. Como a leucina também
estimula 50 a 70 % dos insulinomas, é preciso considerar também a possibilidade de
tumor produtor de insulina ou nesidioblastose.
Em certas ocasiões, as crianças com hipoglicemia apresentam hiperplasia difusa das
células das ilhotas pancreáticas, conhecida como nesidioblastose. Além disso, ocorre
insulinoma, embora esta situação seja rara. O diagnóstico é o mesmo daquele para o
insulinoma e baseia-se na demonstração de uma elevação inapropriada da insulina
quando os níveis de glicemia estão baixos.
A galactosemia é um erro inato do metabolismo produzido pela deficiência de enzima
necessária para metabolizar a galactose em glicose. A galactose é produzida através do
metabolismo da lactose, presente no leite. Alguns desses pacientes desenvolvem
episódios hipoglicêmicos presumivelmente devido a produção hepática anormal de
glicose a partir do glicogênio.
A cetose é considerada a etiologia mais comum da hipoglicemia na infância. Em geral,
o início é observado entre um ano e meio e cinco anos de idade, e o distúrbio costuma
desaparecer aos dez anos. É mais comum em crianças do sexo masculino com peso ao
nascimento inferior ao normal. Os episódios de hipoglicemia tendem a ser precipitados
pela falta prolongada de alimentação ou por uma dieta com baixo teor de carboidratos e
calorias. Acredita-se que a cetose seja, pelo menos parcialmente, causada pela depleção
de glicogênio hepático. A criança apresenta-se normal entre os episódios. Em geral, as
crises hipoglicêmicas estão associadas a corpos cetônicos facilmente detectáveis no
plasma e, com freqüência, a cetonúria urinária. Os níveis de glicemia e a insulina
plasmática apresentam-se baixos.
A hipoglicemia pode estar associada com toxemia da gravidez, diabetes melito mal
controlado, hipóxia neonatal grave ou infecção neonatal. O diagnóstico baseia-se na
identificação dessas condições.

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