04/07/2021 Anemias Hemolíticas Autoimunes por Crioaglutininas ou por Anticorpos Frios | dos Sintomas ao Diagnóstico e Tratamento | MedicinaNET

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revisoes Hematologia

Etiologia e Patogênese
Anemias Hemolíticas Autoimunes por
Prevalência Crioaglutininas ou por Anticorpos Frios
Manifestações Clínicas
Exames Complementares
Diagnóstico Diferencial Autor: Última revisão: 06/04/2015
Tratamento Rodrigo Antonio Brandão Neto Comentários de assinantes: 0
Hemoglobinúria Paroxística do Frio Médico Assistente da Disciplina de Emergências
Etiologia e Patogênese Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Prevalência Medicina da USP

Achados Clínicos
Exames Complementares
Diagnóstico Diferencial Uma das causas mais comuns de anemia hemolítica adquirida é a destruição
Tratamento autoimune de hemácias autoanticorpos dirigidas contra antígenos nas células vermelhas
Referências do paciente. Dois tipos principais de anticorpos, cada um com características específicas,
são causadores da anemia hemolítica autoimune:
-Anticorpos IgG: reagem geralmente contra antígenos de proteína sobre a superfície
das hemácias, reação que ocorre na temperatura corporal. Por esta razão, eles são
chamados de "aglutininas quentes" ou anticorpos quentes, embora eles raramente
aglutinem hemácias.
-Anticorpos IgM: reagem com antígenos de polissacáridos na superfície da hemácia
apenas a temperaturas abaixo da temperatura central do corpo. Eles são, portanto
chamados de "crioaglutininas", ou anticorpos frios. Raramente, os anticorpos IgG
possuem estas características de reação.
-Anticorpos IgA: são muito menos comuns e de significado desconhecido. Podem
produzir anemia hemolítica por anticorpos quentes ou anticorpos frios.
Estes autoanticorpos são detectados pelo chamado teste de Coombs direto, o
diagnóstico da presença de anticorpos quentes é realizado pela detecção de anticorpos
na superfície da hemácia, ou por intermédio das consequências da sua interação com a
hemácia.
O teste de Coombs direto é o padrão para o diagnóstico da anemia hemolítica
autoimune, neste caso as hemácias do paciente são lavadas se tornando livres de
proteínas aderentes e colocadas para reagir com antissoro ou anticorpos monoclonais
preparados contra as diferentes imunoglobulinas, especialmente IgG e fragmentos do
complemento no caso C3d. Se um ou ambos destes estão presentes na superfície dos
glóbulos vermelhos, a aglutinação será detectada e o teste é considerado positivo.
Quando estes testes são realizados com precisão, a especificidade é superior a
99% dos pacientes. Este teste pode ter resultados positivos em menos de 1% da
população normal. É importante saber se a IgG ou C3, ou ambos, estão presentes nas
células vermelhas:
-Se IgG está presente, então a destruição das células vermelhas é quase
certamente devido a este anticorpo. Se o C3 é também depositada sobre as hemácias e
em seguida o anticorpo IgG for capaz de fixar o complemento, este pode desempenhar
um papel adicional na destruição das células. Se C3 não está presente, então o anticorpo
IgG não é capaz de fixar o complemento.
-A presença de C3, mas não IgG, pode ser explicada por um de dois mecanismos:
em primeiro lugar, o anticorpo não é IgG; este é o caso para IgM aglutininas frias e os
raros casos de anticorpos IgA. Em segundo lugar, o anticorpo pode ser IgG, mas estão
fixados à superfície de hemácias e são removidos como as células  lavadas em
preparação para o teste.
A incidência de um teste de Coombs positivo em doadores de sangue normais é de
1 caso a cada 1000 a 36.000 pessoas, fatores como idade avançada anticorpos
cardiolipina, SIDA e drogas aumentam os resultados falso positivos. Testes de Coombs
positivos podem ocorrer em neoplasias,especialmente em doenças linfoproliferativas,
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de Privacidade. antígenos resultavam em hemólise apenas quando a temperatura era diminuída. Estas
crioaglutininas são quase sempre  anticorpos do tipo IgM como os já descritos
anteriormente. A hemólise nestes casos ocorre abaixo de 31 graus Celsius e quanto maior
a amplitude térmica em que ocorre a hemólise, mais grave esta hemólise costuma ser.
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Além da doença por crioaglutinas, temos outra forma de anemia hemolítica por anticorpos
frios,  a chamada Hemoglobinuria paroxistica do frio (ou doença de Donath-Landsteiner).
Em ambas as síndromes o complemento tem muita importância na sua patogênese.
A primeira descrição foi em 1903 por Landsteiner, quando foram apresentados
 pacientes com quadro de anemia, fenômeno de Raynaud e outros fenômenos vasculares
periféricos. Em 1918 Clouga e Richer descreveram a presença de crioaglutininas em
pacientes com pneumonia, já em 1926 foi descrita a concomitância da presença de
crioaglutininas séricas e o fenômeno de Raynaud. Chubtze, posteriormente, foi quem pela
primeira vez utilizou o termo de anemias hemolíticas associadas à crioaglutininas.
Esta síndrome consiste de uma anemia secundária a hemólise de natureza imune,
em que os autoanticorpos aglutinam hemácias sanguíneas abaixo da temperatura
corpórea. Se nesta situação para hemólise bastasse a fixação por complemento poderia
ocorrer hemólise com temperatura <37 graus, mas as IgM sem complemento necessitam
de temperaturas menores para ocorrer hemólise.
A anemia hemolítica autoimune por crioaglutininas pode ser dividida em primária e
secundária. A primária ocorre principalmente em adultos e é associada a infecções como
por mycoplasma pneumoniae, por isto a descrição de pneumonia com crioaglutininas,
também associada à infecçções mono-like. A forma secundária é associada
principalmente com doenças linfoproliferativas e a Macroglobulinemia de Waldenstroem.
 

Etiologia e Patogênese
As crioaglutininas são anticorpos Igm que têm especificidade para receptores nas
hemácias e são denominadas de anti_I, estas células representam uma marcante e não
regulada expressão de clones de células B. Algumas infecções desencadeiam a produção
desregulada destes clones. Estes anticorpos são constituídos de cadeias kappa e lambda
além de componente de cadeias pesadas. As crioaglutininas são em geral ineficazes em
levar a hemólise às hemácias normais, pois como os macrófagos,outras células
fagocíticas e citotóxicas não tem receptores IgM, a destruição da hemácia é totalmente
dependente da fixação por complemento. As hemácias normais possuem elementos como
o CD 55 e CD 59 que a protegem da lise de hemácias pela fixação por complemento,
assim uma grande quantidade de unidades fixadoras de complemento são necessárias e
estas só podem ser produzidas nas extremidades mais frias do organismo como dedos,
nariz e orelhas. A intensidade da hemólise irá depender:
-Da quantidade de anticorpos produzida
-Da amplitude térmica em que estes autoanticorpos funcionam
-Do grau que a fixação de complemento é inibida pelo C3d
-Da Capacidade do anticorpo fixar nas hemácias e complemento. Alguns
autoanticorpos se fixam às hemácias e têm dificuldade em fixar o complemento. Estas
crioaglutininas tendem a se precipitar (criopreciptinas) e causam aglutinação clínica
severa com acrocianose e dor, mas causam pouca hemólise.
-A especificidade dos autoanticorpos em causar lise das hemácias
-Os anticorpos IgM são compostos por cinco unidades similares a IgG, alguns auto-
anticorpos IgM têm seis unidades e estas IgM têm maior capacidade de causar hemólise.
 
As síndromes hemolíticas criopáticas podem ser divididas em:
A-idiopática ou primária
B secundária: podendo ser subdividida em
1-pós-infecciosa
2-associada a malignidades pré-existentes de cálulas B.
C-Doença de Donath-landsteiner: usualmente asssociada a infecções virais agudas
em crianças, é uma forma relativamente comum.
D-Congenita ou associada terciária em adultos, muito rara.
 
A maioria das crioaglutininas não aglutina em temperaturas maiores do que 30
graus, a maior temperatura em que causam aglutinação é chamada de amplitude térmica.
Após a ativação do complemento pelo imunocomplexo de hemácias e crioaglutininas, a
hemólise passa a ocorrer independente da presença de crioaglutininas.
 
A fixação por complemento pode afestar as hemácias de duas maneiras:
-Lise direta
-Opsonização por macrofagos hepáticos e esplênicos
 

Prevalência
As anemias hemolíticas autoimunes por crioaglutininas representam 10-20 % das
anemias hemoliticas
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ocorrem
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Privacidade Aceitar Todosmas anemia
de Privacidade. hemolítica é rara nestes casos.
 

Manifestações Clínicas
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Os pacientes podem apresentar sintomas tanto por anemia como por aglutinação. A
maioria dos pacientes com anemia hemolítica por crioaglutininas tem anemia hemolítica
crônica com ou sem icterícia, em outros pacientes a manifestação pode ser através de
uma crise aguda de hemólise com hemoglobinúria. A acrocianose e outros fenômenos
vasculares em dedos mãos, pés, nariz e orelhas associados à fragmentação de hemácias
na microvasculatura também pode ocorrer. A hemólise na infecção pelo mycoplasma é
aguda e tipicamente aparece na recuperação da pneumonia. Os episódios de hemólise
costumam ser autolimitadas e duram de uma a três semanas. Os pacientes podem
apresentar esplenomegalia associada. No diagnóstico, as seguintes manifestações estão
presentes com as frequências seguintes:
-Anemia: 35%
-Acrocianose: 24%
-Fadiga: 21%
-Fraqueza ou dispneia aos esforços: 7%
-Hemoglobinúria: 3%
Alguns sintomas são ocasionados pelo frio, como acrocianose e livedo reticular,
estes sintomas melhoram com o aquecimento e pouca reatividade vascular ocorre como
no fenômeno de Raynaud.
 

Exames Complementares
Na apresentação, os pacientes apresentam desde anemia leve até níveis de
Hemoglobina menores que 5g/dl, os pacientes também apresentam policromasia 5-6 e
também policromasia e um RDW aumentado, pois as populações de hemácias podem ter
VCM muito diversos com hemácias com VCM mais de duas vezes superior a das
hemácias normais.
O esfregaço de sangue periférico pode mostrar hemácias em aglutinação, ou
hemácias em “rouleaux”. Os pacientes usualmente apresentam reticulocitose.
Os pacientes podem apresentar leucocitose leve a moderada durante a hemólise
ativa, a contagem de plaquetas é normal e hiperbilirrubinemia leve às custas de bilirrubina
indireta é comum.
Uma manobra que pode auxiliar o diagnóstico é o esfriamento das mãos do paciente
para 4 graus, com reprodução dos sintomas vasculares, que se revertem com o
aquecimento para 37 graus.
O diagnóstico pode ser confirmado pela pesquisa das crioaglutininas, os pacientes
em geral em títulos acima de 1/10.000, eventualmente títulos acima de 1/1.000.000.
O Coombs direto é positivo para complemento, o anticorpo não é detectado porque
as crioaglutininas se dissociam rapidamente das hemácias tanto in vivo como in vitro.
CD+ com reagentes anticomplemento o Ac por si é detectado porque crioaglutininas
se dissociam rápido das células vermelhas tanto in vivo como in vitro, mas C4b e C3b são
encontrados.
 
Diagnóstico Diferencial
Se as crioaglutininas tiverem em títulos maiores que 1/10.000 com Coombs direto
positivo para complemento, o diagnóstico pode ser fechado.
Se o paciente tem história de uso de medicamentos ou títulos baixos ou ausentes de
crioaglutininas fazem pensar em medicamentos como causa da hemólise. Em pacientes
com crioaglutininas em títulos maiores que 1/10.000 e Coombs direto positivo para IgG e
C3 deve-se pensar em uma anemia hemolítica autoimune mista com anticorpos frios e
quentes. Outro diagnóstico diferencial é de Hemoglobinúria Paroxística Noturna ou
Hemoglobinúria Paroxística do Frio.
Testar diferencial de HPON se hemólise episódica pensar em Hbnuria paroxística do
frio.
 
Tratamento
A maioria dos pacientes não tem necessidade de tratamento e apresentam sintomas
apenas no inverno e durante temperaturas frias eventualmente com necessidade de
transfusão, assim uma das medidas mais importantes no manejo destes pacientes é
manter as extremidades quentes.
Indicações para o tratamento incluem anemia sintomática, transfusões repetidas e
sintomas circulatórios incapacitantes.
Atualmente, a medicação mais utilizada para o tratamento destes pacientes é o
rituximab, que é um anticorpo monoclonal anti-CD20, com taxas de resposta relatadas em
mais de 75% dos casos, a medicação pode ser utilizada isoladamente ou associada com
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personalizar os Outras associações possíveis são com prednisona e o
interferon.
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de Privacidade. Em pacientes com crioglobulinemia do tipo II associada à hepatite C pode ser
tratada com interferon, o tratamento da hepatite C é sempre indicado em pacientes com
manifestações extra-hepáticas e pode ser suficiente para melhorar os sintomas. Em

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relação à anemia hemolítica por crioaglutininas a resposta é melhor com regimes com
rituximab do que com o interferon.
O clorambucil ou ciclofosfamida podem ser usados e existem relatos de melhora
rápida da acrocianose e anemia hemolítica, mas usualmente os resultados são piores do
que com a terapia convencional.
Em pacientes sem resposta pode se considerar a esplenectomia, mas os resultados
são ruins, em pacientes criticamente doentes a plasmaférese deve ser acrescida ao
tratamento.
Caso seja necessário realizar transfusão, deve ser lembrado de tentar usar sempre
hemácias lavadas.
 

Hemoglobinúria Paroxística do Frio

É uma forma rara de anemia hemolitica autoimune com episódios recorrentes de
hemólise maçica após exposição ao frio. Historicamente foi uma das primeiras formas de
anemia identificavel clinicamente, quando em 1904 demonstrou a presença de anticorpos
com a capacidade de fixar o complemento e causar hemólise. A doença apresentava uma
associação importante com a sífilis e com as quedas da taxa de cura da maioria dos
casos de sífilis a doença se tornou extremamente rara.
 

Etiologia e Patogênese
O autoanticorpo envolvido é uma IgGm que é reativa ao frio e é invariavelmente
policlonal. Mecanismos infecciosos ou imunes levam a produção de anticorpos de Donath-
Landsteiner, que tem uma ação fisiopatológica muito semelhante à anemia hemolítica
autoimune por crioaglutininas. Esse anticorpo irá ficar o complemento e causar a
hemólise. O anticorpo se dissocia a 37 graus, mas após dissociar inicia a cascata de
complemento com resultado final de hemólise. A doença representa 2-5% dos casos de
anemia hemolítica autoimune.
 

Prevalência
2-5% dos casos na hemol autoimune, em crianças é mais frequente com séries
descrevendo neste grupo populacional como causa de anemia hemolítica autoimune em
até 30% dos pacientes.
 

Achados Clínicos
Os pacientes apresentam sintomas constitucionais que aparecem durante o
paroxismo, poucos minutos a horas após exposição ao frio: dores importantes na região
dorsal e membros inferiores são descritas. Os pacientes ainda podem ter dores
abdominais e às vezes cefaleia, calafrios e febre. A primeira amostra de urina após o
início dos sintomas tipicamente contém hemoglobina, podem ainda aparecer fenômeno de
Raynaud e urticária. Insuficiência renal aguda é uma forma de apresentação rara, mas já
foi descrita em crianças.
 

Exames Complementares
A presença de hemoglobinúria é esperada no inicio do ataque, mas não é um
achado universal. A hemólise é intravascular e as alterações laboratoriais de hemólise
intravascular como a presença de esquizócitos são esperadas. Os pacientes podem ter
reticulocitose, hiperbilirrubinemia e hemoglobinemia.
No início do ataque os pacientes podem ter leucopenia e posteriormente
desenvolvem leucocitose neutrofílica e o complemento diminui no ataque.
O Coombs direto é positivo durante e depois do ataque, normalmente para
fragmentos de C3 e negativo para IgG, mas pode ser negativo entre crises. A pesquisa de
anticorpo anti-Donath-Landsteiner, raramente os títulos são > 1:16.
 
Diagnóstico Diferencial
Devem ser consideradas a hipótese de outras formas de anemia hemolítica
autoimune, mioglobinúria e hemoglobinúria paroxística noturna.
 
Tratamento
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frio, concorda
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Privacidade Em pacientes
Aceitar Todos
de Privacidade. crônicos sintomáticos, que não melhoraram sintomas evitando o frio, pode-se considerar o
uso de imunosupressores como o rituximab, ciclofosfamida ou azatioprina. O tratamento
com glicocorticoides e esplenectomia não foram úteis.

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Nos casos associados à sífilis, o tratamento da mesma melhora os sintomas
podendo levar à remissão. Em pacientes com quadros urticariformes pode ser tentado o
uso de anti-histamínicos e adrenalina para urticária.
 

Referências
1-Berentsen S. How I manage cold agglutinin disease. Br J Haematol 2011; 153:309.
 
2-Swiecicki PL, Hegerova LT, Gertz MA. Cold agglutinin disease. Blood 2013;
122:1114.
 
3-Heddle NM. Acute paroxysmal cold hemoglobinuria. Transfus Med Rev 1989;
3:219.

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