UNIDADE 2 FARMACOLOGIA GERAL

CAPÍTULO 12. REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

Isabela Heineck e Aline Lins Camargo

Métodos em Farmacovigilância
Farmacovigilância compreende, basicamente, atividades de relato e registro de
RAM, sua análise e estabelecimento de causalidade, a partir de dados obtidos de duas
fontes principais (12,79):

1) Estudos Epidemiológicos Clássicos

Relatos de casos únicos ou séries de casos são importantes meios para detecção
de novas e graves reações adversas a medicamentos, particularmente de tipo B. Estudo
observou que relatos de casos foram citados em combinação com evidências
provenientes de outros estudos epidemiológicos em 95% dos casos de retirada de
medicamentos do mercado americano entre 2002 e 2011. (79)
Estudos de casos e controles podem ser úteis, demonstrando associação de
manifestações prejudiciais do fármaco quando a prevalência de doença for maior no
grupo de usuários (casos), em comparação ao grupo de indivíduos que não o utiliza
(controles). Requerem menor tempo de avaliação que os estudos de coorte, aumentando
sua aplicabilidade. No entanto, erros metodológicos em sua aplicação, especialmente
pela seleção inadequada de controles, são apontadas como desvantagens deste método.
(62) Esta metodologia é especialmente útil para o estudo de reações adversas em
populações que normalmente não participam de ensaios clínicos. Estudo realizado a
partir das bases de dados de dois estudos multicêntricos, SCAR e EuroScar que
considerou a população pediátrica, permitiu confirmar associação entre sulfonamidas,
fenobarbital, carbamazepina e lamotrigina com síndrome de Stevens-Johnson e
necrólise epidérmica tóxica. (83) Estudos de casos e controles são especialmente úteis
para estudar a causalidade de reações do tipo B e também RAM raras do tipo A. (84)
Por meio de estudos de coorte pacientes são acompanhados por tempo mais
prolongado, o que permite averiguar a incidência de reações adversas decorrentes do
uso de medicamentos específicos. É menos suscetível a vieses. No entanto, é mais caro
e menos operacional para detecção de efeitos adversos em hospitais, identificando mais
comumente efeitos adversos menores. (62) Como exemplo podemos citar um estudo de
coorte retrospectivo realizado para determinar se a exposição a fluoroquinolona oral
estava associada a um aumento do risco de descolamento da retina. Apesar do elevado
tamanho de amostra (3.413.498 pacientes do Reino Unido) e do período de
acompanhamento de 1 ano, os autores não observaram associação entre a exposição e o
desfecho. (85)
Ensaios clínicos randomizados constituem o método mais adequado para
avaliação de efeitos adversos frequentes de fármacos. Embora não planejados com esse
objetivo, são utilizados para avaliar tanto eficácia quanto segurança. (62) No entanto,
dados relacionados à segurança dos medicamentos em ensaios clínicos controlados
costumam ser menos valorizados que as informações sobre eficácia. A metodologia, em
geral, não é suficientemente detalhada em relação ao método adotado para determinação
da causalidade e há grande variação na definição de reação adversa adotada. Documento
contendo recomendações para a apresentação adequada de ensaios clínicos com
avaliação dos riscos das intervenções pesquisadas foi organizado por membros do
Grupo CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) e tem por objetivo
melhorar as evidências sobre RAM provenientes de ensaios clínicos controlados.
(86,87) Evidências provenientes de ensaios clínicos foram citados em 63% dos casos de
retirada de medicamentos do mercado americano entre 2002 e 2011. (79)
Os ensaios clínicos randomizados permitem diferenciar os efeitos adversos
provenientes dos medicamentos pesquisados dos determinados pelo placebo. Nesse
caso, as reações adversas se devem ao efeito nocebo. Efeito nocebo, pois, refere-se a
manifestações nocivas ou desagradáveis que se seguem à administração de substância
inerte, quimicamente inativa (placebo). O termo foi cunhado para distinguir as reações
adversas atribuídas ao placebo de seus efeitos benéficos. (88) Os mecanismos
responsáveis pelo efeito nocebo não são claros. Foi aventado associar-se ele a
condicionamento clássico, expectativas do paciente por determinadas respostas, ações
de sistemas neuro-hormonais específicos (como os relacionados à colecistocinina),
fatores culturais e étnicos. (89) Sendo assim, os efeitos adversos de determinado
fármaco são, em realidade, aqueles que excedem o efeito nocebo em ensaios clínicos
randomizados.
Também no ensaio clínico é possível detectar o chamado evento adverso que
engloba reações adversas. A maior proporção, no entanto, não está relacionada a efeito
intrínseco do medicamento, sendo atribuída a efeito nocebo. Muitas metanálises têm
sido desenvolvidas para investigar o efeito nocebo em ensaios clínicos relacionados à
fibromialgia (90), depressão (91), doença de Alzheimer (92), doença de Parkinson (93),
cefaleias (94), entre outros. A frequência de pelo menos um evento adverso atribuído ao
placebo variou de 18,45% a 67,7% e a taxa de abandono do tratamento com placebo por
intolerância foi de 0,33% a 9,5% (90-94). Esta alta incidência de efeitos indesejáveis
atribuída ao efeito nocebo pode ter importante implicação para a adesão ao tratamento,
pois a pacientes não é dado discernir entre a real reação adversa e efeito nocebo.

2) Técnicas Epidemiológicas Específicas Para Farmacovigilância

Sistemas de Monitoração Intensiva em Ambiente Hospitalar

Várias estratégias têm sido adotadas para identificação de RAM em hospitais

por meio de monitoração intensiva. Pode ser realizada por meio de visitas diárias por
profissionais encarregados especificamente dessa tarefa, alertas disparados pela equipe
no sistema informatizado da instituição, revisão de exames laboratoriais ou, ainda, a
partir do Serviço de Farmácia, por meio de monitoração de medicamentos. É possível
selecionar os pacientes a serem monitorados por especialidade, tipo de medicamento
utilizado e patologias diagnosticadas. (22)

O método de busca baseado na revisão de exames laboratoriais permite

identificar pacientes que poderiam apresentar reações adversas associadas aos
resultados daqueles exames especialmente de determinações que demonstram alterações
de funções hepática (bilirrubina, alanina amino transferase, aspartato amino transferase
etc.), hematológica (hemoglobina, trombócitos, leucócitos etc.), renal (uréia, creatinina
 sérica) e de níveis de fármacos de janela terapêutica estreita (por exemplo, digoxina,
teofilina).

RAM podem ser detectadas também a partir do Serviço de Farmácia, por meio
da monitoração de medicamentos que alertam para a ocorrência de possíveis efeitos
indesejáveis, como anti-histamínicos, antídotos, entre outros.

Para facilitar a monitoração intensiva tem sido preconizada a utilização

“ferramentas de gatilho” ou “medicamentos rastreadores”, que se presentes no
prontuário do paciente, indicam a necessidade de monitoração pela equipe, com intuito
de detectar eventos adversos de forma precoce. É uma metodologia que não exige alta
tecnologia, tem custo relativamente baixo e permite detecção de eventos adversos de
forma rápida (95). O Quadro 12.8 apresenta exemplos de ferramentas de gatilho que
têm sido preconizadas. É importante que cada instituição eleja as ferramentas
(medicamentos e exames laboratoriais) adequadas à sua realidade.

Quadro 12.8 Exemplos de Ferramentas de Gatilho utilizadas para identificação de RAM

Ferramenta de Gatilho Utilidade para Identificação
Medicamentos
Difenidramina Reações alérgicas
Flumazenil Sedação excessiva por benzodiazepínico
Naloxona Sedação excessiva por opióides
Vitamina K Anticoagulação excessiva por varfarina
Exames Laboratoriais
Nível sérico de digoxina > 2ng/mL Efeitos relacionados à toxicidade de digoxina
INR > 6 Anticoagulação excessiva por varfarina
Tempo de protrombina > 100 segundos Anticoagulação excessiva por heparina
INR = International Normalized Ratio
(Adaptado da referência Rozich JD, Haraden CR, Resar RK. Adverse drug event trigger tool: a practical
methodology for measuring medication related harm. Qual Saf Health Care. 2003Jun;12(3):194-200.)

Sistemas de Monitoração Intensiva na Comunidade

Prescription-Event Monitoring (PEM) é o sistema ativo de busca de
acontecimentos relacionados com a prescrição adotado há muitos anos na Grã-Bretanha.
Sistema similar também é utilizado na Nova Zelândia e estudos piloto com metodologia
semelhante têm sido introduzidos no Japão e alguns países africanos. É uma técnica
desenvolvida para monitorizar a segurança global de medicamentos recém introduzidos
no mercado, da forma que são utilizados na prática clínica corrente. (96) Os pacientes
com prescrições dispensadas do medicamento de interesse são identificados pelo
National Health Service (NHS) que fornece a informação ao Drug Safety Research Unit
(DSRU), responsável pelo programa. Este, por sua vez, envia ao médico prescritor um
formulário padrão que deverá ser preenchido sempre que ocorrer qualquer
acontecimento ao paciente em uso do fármaco sob monitorização. Acontecimento é
definido como qualquer diagnóstico novo ou motivo para ir à consulta, hospitalização,
qualquer deterioração ou melhora de determinada patologia, reação adversa ou qualquer
outro tipo de queixa que o médico considere importante durante um período de tempo
específico após o início do estudo, usualmente seis a doze meses. O DSRU já
completou mais de 100 estudos PEM, acompanhando em média 11.680 pessoas em
cada coorte (96). Os dados do programa têm trazido importantes contribuições para o
conhecimento sobre o perfil de segurança de inúmeros medicamentos como vareniclina
(97), levocetirizina (98) oxcarbazepina (99), entre outros.
Mais recentemente o DSRU tem trabalhado com o método PEM modificado,
que combina as vantagens dos estudos PEM convencionais (em monitorização da
segurança geral e identificação de riscos imprevistos de um medicamento), com as de
um estudo de segurança mais direcionado. O questionário utilizado inclui questões
desenvolvidas para auxiliar na melhor compreensão de riscos conhecidos ou
parcialmente conhecidos de determinado medicamento. Além disso, inclui questões
relacionadas à adesão ao tratamento, a eventos de maior interesse às autoridades
regulatórias ou a uma população ou subgrupo específico. Desta forma, o método PEM
modificado oferece oportunidades adicionais de aplicação em pesquisa. Diferente do
PEM convencional é oferecido aos médicos que respondem ao questionário um pequeno
reembolso financeiro para cobrir custos administrativos, em reconhecimento ao
aumento do tempo dispendido para completar um formulário mais completo. Tem sido
observado um aumento na taxa de resposta quando há este reembolso financeiro. (96)
Esta metodologia tem auxiliado a compreender, por exemplo, o uso off-label de
medicamentos (100) ou razões para abandono de determinada terapia. (101)
Estes métodos são considerados complementares ao sistema de notificação
espontânea e têm sido denominados de Coortes de Monitoramento de Eventos. (102)

Utilização de Banco de Dados

Bancos de dados podem ser utilizados para avaliar associação entre exposição a
medicamentos e desfechos de interesse. Em combinação com notificação espontânea,
monitoramento de acontecimentos relacionados com a prescrição e outros métodos
farmacoepidemiológicos, podem reduzir o tempo de detecção de sinais e qualificar a
informação sobre os eventos. (103) Para que sejam úteis em Farmacovigilância,
recomenda-se que contenham três tipos de informações: demográficas (data de
nascimento do paciente, gênero, período de seguimento e estado vital); medicamentosas
(apresentações, doses, intervalo de administração, datas de início e fim do tratamento); e
clínicas (diagnósticos, consultas a especialistas, internações hospitalares). Existem
limitações inerentes à pesquisa nesses bancos, entre elas a falta de informação sobre
fatores de confusão.
General Practice Research Database (GPRD) é exemplo de banco de dados que
começou a ser desenvolvido no final dos anos oitenta. Constitui o arquivo das histórias
clínicas da população atendida por médicos de assistência primária da Grã-Bretanha.
Recebe dados de médicos generalistas, pertencentes a equipes de atenção primária,
abrangendo população de mais de cinco milhões de pessoas, equivalente a
aproximadamente 9% da população do Reino Unido. As informações coletadas incluem
dados demográficos, diagnósticos médicos, todas as prescrições, eventos que levaram à
retirada do medicamento ou tratamento, encaminhamentos para hospitais, desfechos dos
tratamentos e outras informações relacionadas ao cuidado dos pacientes (utilização de
tabaco, peso, altura, imunizações, resultados de exames laboratoriais). (104) Com essas
informações, têm-se realizado inúmeros estudos de Farmacovigilância. Como, por
exemplo, o que avaliou se o uso de pramipexol e outros agonistas dopaminérgicos
aumentavam o risco de pneumonia. Esta coorte que incluiu 13.183 pacientes tratados
com antiparkinsonianos não observou aumento de risco para pneumonia com estes
fármacos. (105)
Outro exemplo de banco de dados é o PHARMO, desenvolvido na Holanda em
1993, que relaciona dados de uso de medicamentos por pacientes de uma região
específica baseado na data de nascimento do paciente, sexo e outras variáveis. O
sistema é composto por bases de dados de registro de medicamentos dispensados pelas
farmácias, utilizados em hospitais, além de bases de dados de atenção primária, de
exames clínico-laboratoriais, sobre câncer e período perinatal. Só a base de dados
alimentada pelos médicos de família tem cobertura de 1,9 milhões de pacientes. Esta
base de dados tem sido utilizada para estudos de casos e controles, coortes e outros
estudos epidemiológicos analíticos para avaliação de efeitos induzidos por
medicamentos. (106)
Sistema de notificação espontânea é o método mais difundido
internacionalmente para detecção e quantificação de RAM. Nele, todos os profissionais
de saúde são incentivados a relatar todas as reações suspeitas, tanto com preparações
antigas quanto com medicamentos novos. A suspeita é registrada em ficha específica e
encaminhada para centro nacional ou regional, dependendo da organização adotada no
país. Nesses centros, as suspeitas são avaliadas, utilizando-se algoritmos para
estabelecimento da relação causal. A informação resultante é registrada em banco de
dados e enviada periodicamente a centro coletor regional ou nacional. Caso o país
pertença ao Programa de Farmacovigilância da Organização Mundial da Saúde (OMS),
o conjunto de notificações é encaminhado para o centro internacional, situado em
Upsala, Suécia, coordenado pela OMS. Este congrega dados sobre RAM e divulga
novas informações periodicamente. De acordo com o Relatório Annual de 2015, o
Sistema VigiBase®, possui mais de 11 milhões de casos individuais de suspeitas de
RAM registrados. (107)
Em 2001, o Brasil inseriu-se nesse processo, por meio da instituição do Centro
Nacional de Monitorização de Medicamentos (CNMM), sediado na Unidade de
Farmacovigilância da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), bem como
por meio da admissão no Programa Internacional de Monitorização de Medicamentos
da OMS. Suspeitas de RAM, bem como queixas técnicas relacionadas com qualidade de
produtos, podem ser notificadas on-line, por meio do Sistema de Notificações em
Vigilância Sanitária (NOTIVISA), disponível na Internet (http://www.anvisa.gov.br).
Entre 2006 e 2014 a ANVISA recebeu 38.730 notificações de eventos adversos por
medicamentos, tendo como principal notificadora a rede de hospitais sentinela. (108)
Resolução da ANVISA normatizou as ações de farmacovigilância para os detentores de
registro de medicamentos de uso humano. Várias exigências foram estabelecidas como
codificar, avaliar a gravidade, a causalidade e a previsibilidade das suspeitas das reações
adversas recebidas; encaminhar as notificações ao Sistema Nacional de Vigilância
Sanitária; realizar o seguimento dos casos graves, sem desfecho clínico; possuir um
sistema para o registro sistemático, atualizado e rotineiro das atividades e informações
relacionadas às notificações de eventos adversos recebidas; entre várias outras. (109)
O sucesso do sistema de notificação espontânea de RAM depende
fundamentalmente da participação dos notificadores. Em pelo menos 46 países, o
próprio paciente pode notificar a suspeita de reação adversa. (110) Relatos de suspeitas
de RAM por parte de pacientes representam uma importante contribuição para a
segurança no uso dos medicamentos, na medida em que permitem identificar reações
não identificadas por profissionais de saúde. (111) Estudos mostram que as classes de
medicamentos e a proporção de RAM consideradas graves são semelhantes nas
notificações realizadas por pacientes e profissionais de saúde e que os pacientes levam
mais tempo para notificar os casos, mediana de 104 (27 a 463) versus 28 (13 a 75) dias.
No Reino Unido os pacientes tomam conhecimento do sistema de notificação de reações
adversas (Yellow Card Scheme) principalmente nas farmácias (49% dos notificadores
entrevistados) e com os médicos de família (16,2%). (110)
Alguns estudos mostram que as diferentes categorias de profissionais observam
tipos diferentes de problemas relacionados com medicamentos. Assim, médicos e
farmacêuticos identificam, por exemplo, reações relacionadas ao Sistema Nervoso com
maior frequência que a equipe de enfermagem, enquanto esta identifica mais reações
relacionadas com antinfecciosos de uso sistemêmico que os outros profissionais. (110)
Os sistemas de notificação espontânea tornaram-se o principal método de coleta
de informações sobre a segurança de fármacos pós-comercialização. (103) Sua principal
função é detectar precocemente sinais de RAM novas, raras e graves. Por meio deles é
possível controlar todos os medicamentos do mercado durante todo seu ciclo de vida a
um custo relativamente baixo. A principal crítica a esta abordagem é o potencial de
notificação seletiva e de subnotificação. (12)
Estudo americano estimou que em torno de 90% das RAM permanecem não
declaradas. (112) Subnotificação pode levar à falsa conclusão de que o risco está
ausente, enquanto que notificação seletiva pode dar falsa impressão de risco inexistente.
No entanto, subnotificação e notificação seletiva também são vistas como vantagens,
pois só os casos mais graves e inesperados são relatados, tornando mais fácil detectar
novos sinais de RAM. Os sistemas de notificação espontânea não permitem estabelecer
relações de causa-efeito, ou taxas precisas de incidência. Também não possibilitam
identificar fatores de risco ou elucidar os padrões de utilização de medicamentos.
Embora se reconheça que não é o método ideal para acompanhamento da segurança de
fármacos, já provou o seu valor ao longo dos anos. Vários produtos já foram retirados
do mercado ou tiveram restrição de uso com base em notificações espontâneas. (79) Os
profissionais da saúde devem encarar a notificação de RAM como parte de sua
responsabilidade profissional e atuar juntamente com agências reguladoras, instituições
de ensino e pacientes para melhorar o conhecimento sobre RAM para que seja possível
detectá-las precocemente ou preveni-las.
Todos os métodos utilizados em farmacovigilância contribuem no sentido de
subsidiar ações para tornar o mercado farmacêutico mais seguro. Dentre estas ações
podemos citar a retirada de medicamentos do mercado, alterações nas bulas de
medicamentos, a inserção de caixas de alertas (black boxes warnings) e a restrição de
uso a partir de requerimentos especiais para prescrição ou pela distribuição restrita a
hospitais ou centros especializados.
Estudo que considerou o registro de medicamentos nos EUA no período de 1996
a 2012 observou que mais de 40% dos 522 novos medicamentos aprovados
acrescentaram caixas de alerta após comercialização (mediana de 4 anos). (113) No
Brasil, talidomida e isotretinoína são exemplos de medicamentos restritos a programas
especiais, devido a seus efeitos teratogênicos. (114)
Uma ampla revisão realizada a partir de dados da OMS, de páginas eletrônicas
de agências regulatórias, Pubmed entre outras fontes, identificou 95 medicamentos para
os quais a morte foi documentada com a razão para retirada do mercado entre 1950 e
dezembro de 2013. As retiradas foram mais comuns em países europeus e em 47% dos
casos, mais do que 2 anos transcorreram entre o primeiro relato de morte e a retirada do
medicamento. Este intervalo de tempo não reduziu ao longo dos últimos 60 anos. Os
autores concluíram que algumas mortes associadas a esses produtos poderiam ter sido
evitados se os fabricantes e as entidades reguladoras agilizassem as investigações a
partir dos primeiros relatos de casos. Maior transparência na publicação de dados de
ensaios clínicos e colaboração internacional para evitar discrepâncias de medidas entre
países também são medidas importantes. (115)

Além dos métodos descritos acima, novas abordagens têm sido propostas e
investigadas como a utilização de informações postadas em redes sociais por pacientes
sobre suas experiências com uso de medicamentos na vigilância pós-comercialização.
As informações têm sido extraídas tanto de redes sociais relacionadas à saúde, como
PatientslikeMe, DailyStrenght, sem similares no Brasil, como redes sociais gerais, como
Twiter e Yahoo! Groups. Os estudos têm indicado que as redes associadas à saúde
apresentam uma proporção maior de dados relevantes, enquanto o volume de
informações disponível nas redes gerais é significativamente maior. Alguns resultados
são promissores e indicam que as informações disponíveis na redes sociais podem vir a
ter impacto positivo nos sistemas de farmacovigilância. (116,117)

Ressalta-se que a farmacovigilância é uma ciência colaborativa, onde

profissionais da saúde devem atuar juntamente com agências reguladoras, indústrias
farmacêuticas, instituições de ensino e pacientes para melhorar o conhecimento sobre
RAM e outros problemas relacionados a medicamentos, para que seja possível detectá-
los precocemente ou preveni-los.

Referências bibliográficas

79. McNaughton R, Huet G, Shakir S. An investigation into drug products withdrawn from the EU
market between 2002 and 2011 for safety reasons and the evidence used to support the decision-
making. BMJ Open 2014;4(1):e004221..
80. Hoffman KB, Dimbil M, Erdman CB, Tatonetti NP, Overstreet BM. The Weber effect and the
United States Food and Drug Administration's Adverse Event Reporting System (FAERS):
analysis of sixty-two drugs approved from 2006 to 2010. Drug Saf 2014 Apr;37(4):283-94.

81. Uppsala Monitoring Centre. Viewpoint – watching for safer medicines. Part 1. 2.ed. Uppsala:
WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring, 2010. Disponível em:
http://www.who-umc.org/graphics/27872.pdf Acesso em 06 dez, 2015.
82. World Health Organization. The Importance of Pharmacovigilance - Safety Monitoring of
Medicinal Products. 2002; 52 pages Diponível em:
http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js4893e/3.html Acesso em:06.12.2015
83. Castro-Pastrana LI, Carleton BC. Improving pediatric drug safety: need for more efficient
clinical translation of pharmacovigilance knowledge. J Popul Ther Clin
Pharmacol. 2011;18:e76-88.
84. Lapeyre-Mestre M, Sapède C, Moore N, Bilbault P, Blin P, Chopy D, et al.
Pharmacoepidemiology studies: what levels of evidence and how can they be reached?
Therapie 2013 Jul-Aug;68(4):241-52.
85. Eftekhari K, Ghodasra DH, Haynes K, Chen J, Kempen JH, VanderBeek BL. Risk of retinal
tear or detachment with oral fluoroquinolone use: a cohort study.
Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014 Jul;23(7):745-52.
86. Schulz KF, Altman DG, Moher D; CONSORT Group. CONSORT 2010 Statement: updated
guidelines for reporting parallel group randomised trials. Trials. 2010 Mar 24;11:32.
87. Ioannidis JA, Evans SJW, Gotzsche PC, O’Neill RT, Altman, DG, Schulz K, Moher, D. Better
reporting of harms in randomized trials: an extension of the CONSORT Statement. Ann Intern
Med 2004; 141: 781-788.
88. Požgain I, Požgain Z, Degmečić D. Placebo and nocebo effect: a mini-review. Psychiatr Danub.
2014 Jun;26(2):100-7.

89. Arnold MH, Finniss DG, Kerridge I. Medicine's inconvenient truth: the placebo and nocebo
effect. Intern Med J. 2014 Apr;44(4):398-405.

90. Mitsikostas DD, Chalarakis NG, Mantonakis LI, Delicha EM, Sfikakis PP. Nocebo in
fibromyalgia: meta-analysis of placebo-controlled clinical trials and implications for practice.
Eur J Neurol. 2012 May;19(5):672-80.

91. Mitsikostas DD, Mantonakis L, Chalarakis N. Nocebo in clinical trials for depression: a meta-
analysis. Psychiatry Res. 2014 Jan 30;215(1):82-6.

92. Zis P, Mitsikostas DD. Nocebo in Alzheimer's disease; meta-analysis of placebo-controlled

clinical trials. J Neurol Sci. 2015 Aug 15;355(1-2):94-100.

93. Stathis P, Smpiliris M, Konitsiotis S, Mitsikostas DD. Nocebo as a potential confounding factor
in clinical trials for Parkinson's disease treatment: a meta-analysis. Eur J Neurol. 2013
Mar;20(3):527-33.

94. Mitsikostas DD, Mantonakis LI, Chalarakis NG. Nocebo is the enemy, not placebo. A meta-
analysis of reported side effects after placebo treatment in headaches. Cephalalgia. 2011
Apr;31(5):550-61.

95. Rozich JD, Haraden CR, Resar RK. Adverse drug event trigger tool: a practical methodology
for measuring medication related harm. Qual Saf Health Care. 2003Jun;12(3):194-200.

96. Layton D, Hazell L, Shakir SA. Modified prescription-event monitoring studies: a tool for
pharmacovigilance and risk management. Drug Saf. 2011 Dec1;34(12):e1-9

97. Harrison-Woolrych M, Ashton J. Psychiatric adverse events associated with varenicline: an

intensive postmarketing prospective cohort study in New Zealand. Drug Saf. 2011 Sep
1;34(9):763-72.

98. Layton D, Osborne V, Gilchrist A, Shakir SA. Examining the utilization and tolerability of the
non-sedating antihistamine levocetirizine in England using prescription-event monitoring data.
Drug Saf. 2011 Dec 1;34(12):1177-89.

99. Buggy Y, Layton D, Fogg C, Shakir SA. Safety profile of oxcarbazepine: results from a
prescription-event monitoring study. Epilepsia. 2010 May;51(5):818-29.

100. Davies M, Wilton L, Shakir S. Safety profile of modafinil across a range of prescribing
indications, including off-label use, in a primary care setting in England: results of a modified
prescription-event monitoring study. Drug Saf. 2013 Apr;36(4):237-46.

101. Willemen MJ, Mantel-Teeuwisse AK, Buggy Y, Layton D, Straus SM, Leufkens HG, Egberts
TC. Reasons for and time to discontinuation of rimonabant therapy: a modified prescription-
event monitoring study. Drug Saf. 2012 Dec 1;35(12):1147-58.

102. Pal SN, Duncombe C, Falzon D, Olsson S. WHO strategy for collecting safety data in public
health programmes: complementing spontaneous reporting systems. Drug Saf. 2013
Feb;36(2):75-81.

103. Johansson S1, Wallander MA, de Abajo FJ, García Rodríguez LA. Prospective drug safety
monitoring using the UK primary-care General Practice Research Database: theoretical
framework, feasibility analysis and extrapolation to future scenarios. Drug Saf. 2010 Mar
1;33(3):223-32.

104. Tate AR1, Beloff N, Al-Radwan B, Wickson J, Puri S, Williams T, Van Staa T, Bleach A
 Exploiting the potential of large databases of electronic health records for research using rapid
search algorithms and an intuitive query interface. J Am Med Inform Assoc. 2014 Mar-
Apr;21(2):292-8..

105. Ernst P1, Renoux C, Dell'Aniello S, Suissa S. Pramipexole use and the risk of pneumonia. BMC
Neurol. 2012 Sep 29;12:113.

106. The PHARMO Institute Disponível em: http://www.pharmo.nl Acesso em: 09.12.2015

107. Uppsala Monitoring Center. Annual Report 2015. Disponível em: http://who-
umc.org/graphics/30657.pdf Acesso em: 7 nov. 2015

108. AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. Sistema Nacional de Notificação e

Investigação em Vigilância Sanitária. Relatório de notificações de eventos adversos,
intoxicações e queixas técnicas por tipo de notificação (2006 a 2014). Disponível em:
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/relatorios/index.htm. Acesso em: 06 dez. 2015.

109. AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. Resolução - RDC Nº 4, de 10 de

fevereiro de 2009. Dispõe sobre as normas de farmacovigilância para os detentores de registro
de medicamentos de uso humano. Diário Oficial da República Federativa do Brasil, Brasília,
DF, 2009. Disponível em http://www.anvisa.gov.br. Acesso em: 06 dez 2015.

110. Avery AJ, Anderson C, Bond CM, Fortnum H, Gifford A, Hannaford PC, et al.Evaluation of
patient reporting of adverse drug reactions to the UK Yellow Card Scheme: literature review,
descriptive and qualitative analyses, and questionnaire surveys. Health Technol
Assess 2011;15(20): 1-224.

111. Hazell L, Cornelius V, Hannaford P, Shakir S, Avery AJ; Yellow Card Study Collaboration.
How do patients contribute to signal detection? : A retrospective analysis of spontaneous
reporting of adverse drug reactions in the UK's Yellow Card Scheme. Drug Saf. 2013
Mar;36(3):199-206.

112. Classen DC, Resar R, Griffin F, Federico F, Frankel T, Kimmel N, Whittington JC, Frankel A,
Seger A, James BC: ’Global trigger tool’ shows that adverse events in hospitals may be ten
times greater than previously measured. Health Affairs 2011, 30(4):581-589

113. Cheng CM, Shin J, Guglielmo BJ. Trends in Boxed Warnings and Withdrawals for Novel
Therapeutic Drugs, 1996 Through 2012 JAMA Intern Med. 2014;174(10):1704-1705.

114. ANVISA PORTARIA Nº 344, DE 12 DE MAIO DE 1998 (*) DOU DE 01/02/1999 Disponível
em: http://portal.anvisa.gov.br/ Acesso em 08.12.15.

115. Igho J Onakpoya, Carl J Heneghan, Jeffrey K Aronson Delays in the post-marketing withdrawal
of drugs to which deaths have been attributed: a systematic investigation and analysis BMC
Med 2015; 13: 26.

116. Sarker A, Ginn R, Nikfarjam A, O'Connor K, Smith K, Jayaraman S, et al. Utilizing social
media data for pharmacovigilance: A review. J Biomed Inform 2015 Apr;54:202-12;

117. Lardon J, Abdellaoui R, Bellet F, Asfari H, Souvignet J, Texier N, et al. Adverse Drug
Reaction Identification and Extraction in Social Media: A Scoping Review. J Med Internet Res.
2015 Jul 10;17(7):e171.