SP 2: "A dengue ficou por aqui" serem capazes de causar doenças, assim como bactérias, fungos e protozoários, os vírus

podem ser considerados seres vivos.

1- Caracterizar a biologia viral (classificação, componentes, replicação e patogênese)
Os vírus são organismos subcelulares e, diferentemente de células, não são capazes de
produzir suas próprias proteínas nem de se reproduzir fora de uma célula hospedeira. Além
disso, eles diferem em vários outros aspectos em relação às células, nas quais ocorre a
presença de membrana lipoproteica, de organelas e a forma de replicação. Esses
organismos são classificados em ordens, famílias, subfamílas, gênero e espécie. Em relação
à sua estrutura, os vírus apresentam como principais componentes o capsídeo, o ácido
nucleico e, em alguns casos, o envelope viral.
Aspectos gerais dos vírus
Vírus podem ser definidos como organismos subcelulares que têm um ciclo de replicação
intracelular e não possuem metabolismo ativo fora de uma célula hospedeira. Isso significa
que os vírus não são organismos celulares, não podem se replicar de forma independente e,
ainda, não são capazes de produzir sua própria energia e suas próprias proteínas. Devido a
essas características, os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios, uma vez que
precisam estar dentro de uma célula para se replicar.
Uma partícula viral completa chama-se vírion, e é composta de uma capa protéica, chamada
de capsídeo, que circunda o cerne onde se encontra uma molécula de ácido nucléico, que
pode ser de DNA ou de RNA. É importante ressaltar que os vírus possuem apenas um tipo
de ácido nucleico, ou seja, apenas DNA ou apenas RNA. Além disso, alguns vírus
apresentam uma membrana externa denominada envelope. Os vírus também não possuem
organelas, de forma que não possuem a maquinaria necessária para a síntese proteica e
para a geração de ATP Para isso, os vírus necessitam da maquinaria metabólica da célula
hospedeira para se multiplicar. Dessa forma, o vírion é responsável por carregar o material
genético do vírus para dentro
de uma célula hospedeira,
onde pode ser replicado e
amplificado. Outra
característica importante que
difere os vírus dos demais
organismos é seu mecanismo
de replicação único, a partir
do qual apenas um vírus
pode produzir centenas de
vírus.
Ao considerar-se que, fora
das células hospedeiras, os
vírus são inertes, pode-se
dizer que eles não são seres
vivos. Contudo, ao infectar
uma célula hospedeira, o
ácido nucleico viral pode ser
replicado e traduzido em
proteínas, apresentando,
assim, características de
seres vivos. Além disso, por
De maneira geral, os vírus podem ser divididos entre vírus que infectam
bactérias — ou bacteriófagos — e vírus que infectam plantas e animais. Algumas diferenças
entre eles é que, nos vírus de animais, todo o vírion penetra a célula hospedeira, não apenas
o ácido nucleico, como no caso dos bacteriófagos, e que, como as células de plantas e
animais são eucarióticas, os vírus que infectam esses organismos, muitas vezes, replicam-se
no núcleo da célula hospedeira, ao passo que os bacteriófagos se replicam no citoplasma,
visto que as bactérias não possuem núcleo.
No caso de vírus que infectam humanos, a maioria dos que causam doenças importantes
possuem o ácido nucleico de RNA, como é o caso das doenças poliomielite, raiva, gripe,
sarampo, ebola, entre outros. Ainda, a maioria possui RNA de fita simples, com exceção dos
retrovírus, que possuem RNA de fita dupla. Alguns exemplos de vírus de DNA são o herpes-
vírus simples e o vírus varíola.
Existem quatro possibilidades de desfecho para os vírus de animais: lise da célula
hospedeira, causada por uma infecção virulenta; células hospedeiras não danificadas, como
ocorre nas infecções latentes, em que o vírus não é replicado; liberação do vírion por
brotamento, na qual a célula hospedeira pode não ser lisada, como ocorre em alguns vírus
envelopados, durante uma infecção persistente; e, por fim, conversão de uma célula normal
em uma célula tumoral, no caso do processo de transformação.
Os vírus são classificados oficialmente de acordo com as normas do Comitê Internacional de
Taxonomia de Vírus (ICTV). Essa classificação deve basear-se nas seguintes características:
- Morfologia: referente a tamanho, forma, tipo de simetria estrutural do capsídeo, presença de
glicoproteínas, presença de envelope.
- Replicação e organização do genoma: diz respeito ao tipo de ácido nu-cleico que apresenta
(DNA ou RNA), forma de replicação, tamanho do genoma, número de fitas (simples ou
dupla), forma do ácido nucleico (linear ou circular), número e posição de sequências de
leitura aberta (ORFs, do inglês open read frames), conteúdo de guanina-citosina no genoma
(porcentagem de bases nitrogenadas que são guanina ou citosina), características da
transcrição e da tradução, processamento pós-traducional, sítio de montagem, maturação e
liberação da partícula viral.
- Propriedade das proteínas virais: relativo ao
número, tamanho e atividade de proteínas
estruturais e não estruturais, sequência de
aminoácidos, tipos de modificações (fosforilação,
metilação e glicosilação), estrutura tridimensional
da proteína e atividades funcionais especiais
(transcriptase, neuraminidase).
- Propriedades de lipídeos e carboidratos: refere-
se à composição e ao teor de lipídeos e
carboidratos presentes.
- Propriedades físico-químicas: referente à massa
molecular do vírion, densidade de flutuação,
estabilidade e variações de pH e suscetibilidade a
calor, íons divalentes, detergentes e radiação.
- Propriedades antigênicas: referente a relações
sorológicas.
- Propriedades biológicas: diz respeito à variedade de hospedeiros naturais, modo de
transmissão na natureza, distribuição geográfica, relações com vetores, patogenicidade,
tropismos, patologias e histopatológicas.
Além da classificação descrita, o cientista David Baltimore (1971) propôs uma nova forma de
classificação, baseada no tipo de ácido nucleico viral e no seu método de replicação. Assim,
os vírus são classificados em 7 grupos:
- Grupo I: vírus dsDNA - DNA de fita dupla e transcrição como em células, produzindo RNA
mensageiro (mRNA). Como exemplos, temos os adenovírus, herpesvírus e poxvírus.
- Grupo II: vírus ssDNA - DNA de fita simples, cuja polaridade é a mesma do mRNA, ou seja,
positiva. Esse é o caso dos parvovírus.
- Grupo III: vírus dsRNA (RNA de fita dupla). Exemplos dessa classe são os reovírus.
- Grupo IV: vírus (+)ssRNA - RNA de fita simples com polaridade positiva igual ao do mRNA.
Como exemplo, temos os picornavírus e togavírus.
- Grupo V: vírus (-)ssRNA - RNA de fita simples com polaridade negativa, sendo
complementar ao mRNA. Exemplos são os ortomixovírus e os rabdovírus.
- Grupo VI: vírus ssRNA-RT - RNA de fita simples de polaridade positiva que se replicam
através de um intermediário de DNA, por meio da enzima transcriptase reversa. Como
exemplo, temos os retrovírus.
- Grupo VII: vírus dsDNA-RT - DNA de fita dupla que se replicam através de um intermediário
de RNA de fita simples. Um exemplo são os hepadnavírus.
Estrutura dos vírus
As principais estruturas que formam os vírus são: o capsídeo, o ácido nucleico viral, as
proteínas virais e, para alguns vírus, o envelope. O capsídeo é composto de pequenas
subunidades proteicas que se organizam de forma energeticamente favorável em torno do
ácido nucleico, fornecendo proteção e rigidez.
Essa estrutura composta pelo ácido nucleico e pelas proteínas do capsídeo
denomina-se nucleocapsídeo. A presença de subunidades proteicas similares faz com que
haja um arranjo simétrico entre elas e apresenta as vantagens de reduzir a necessidade de
informação genética e favorecer a automontagem, sendo energeticamente favorável.
A maioria dos vírus apresenta apenas uma cópia de ácido nucleico, ou seja, são haploides,
com exceção dos retrovírus, que são diploides.
Por fim, temos as proteínas virais, que exercem várias funções importantes com o objetivo de
facilitar a transferência do genoma viral de uma célula hospedeira para outra. Na superfície
dos vírus, existem proteínas que medeiam a ligação do vírus aos receptores na membrana da
célula do hospedeiro, e essa interação determina a especificidade de hospedeiros e de
órgãos e tecidos. Além disso, essas proteínas de superfície são antígenos que induzem a
resposta inflamatória pela indução de anticorpos neutralizantes e ativação de células T
citotóxicas para combater as células infectadas.
Com base nos antígenos de superfície, pode-se categorizar os vírus em sorotipos, de forma
que o vírus do sarampo, por exemplo, possui um sorotipo e os poliovírus possuem três
sorotipos. Isso significa que o vírus do sarampo possui apenas um determinante antigênico
que induz a resposta inflamatória no hospedeiro, ao passo que os poliovírus possuem 3
diferentes determinantes antigênicos — o poliovírus possui um determinante antigênico, o
tipo 2 possui outro e o tipo 3 possui outro diferente dos demais. Assim, uma pessoa que seja
imune ao poliovírus tipo 1 não necessariamente está imune aos demais tipos, de forma que
as vacinas para um vírus que possui mais de um sorotipo devem conter todos eles (para se
ter todos os sítios antigênicos) a fim de
proteger o indivíduo totalmente.
Características da replicação viral
A multiplicação viral é caracterizada por
duas etapas principais, demonstradas na
Figura 1: o período de eclipse e o período
de crescimento ou de maturação. Logo após
a interação com a célula do hospedeiro,
ocorre o período de eclipse, em que o vírion
é rompido e perde sua infecciosidade
detectável, visto que, como está dentro da
célula hospedeira, deixa de estar disponível
para infectar outras células.
Após esse período de síntese, os
componentes virais se reorganizam, havendo o empacotamento do ácido nucleico no interior
do capsídeo a fim de formar novos vírions, correspondendo ao período de crescimento ou
período de maturação. Esse ciclo pode gerar de algumas até mais de 100 mil partículas e
pode durar de 6 a mais de 40 horas.
Durante uma curva de crescimento, o vírus ainda não pode ser detectado, visto que ele se
encontra apenas dentro da célula. Esse período, que é o conjunto do período de eclipse e do
período de maturação, chama-se período de latência, no qual os vírions recém-sintetizados
ainda não surgiram externamente à célula.
Etapas do ciclo viral
O ciclo replicativo viral pode ser dividido em sete eventos principais: adsorção, penetração,
desnudamento, expressão gênica, replicação do genoma, montagem e liberação. Outra
maneira de dividir essas etapas é em eventos precoces, correspondendo às três primeiras,
eventos intermediários, que correspondem à expressão e à replicação, e, por fim, eventos
tardios, que dizem respeito à montagem e à liberação.
Adsorção
Essa etapa é constituída pela ligação específica de uma glicoproteína viral a um receptor de
superfície da célula do hospedeiro. Essa ligação ocorre por ligações fracas não covalentes,
as pontes de hidrogênio. Conforme dito anteriormente, a especificidade dessa ligação vai
determinar o espectro de hospedeiros de um vírus, bem como o espectro de órgãos. Isso
ocorre porque nem todas as células de um hospedeiro suscetível irão expressar as moléculas
receptoras necessárias para a adsorção viral. Um exemplo disso é o poliovírus, que somente
pode ligar-se a células do sistema nervoso central e do trato intestinal de primatas.
Em geral, essa ligação com a célula do hospedeiro é irreversível, com
exceção dos ortomixovírus e de alguns paramixovírus, os quais podem ser eluídos da célula
por meio da ação de uma enzima viral. Geralmente, os receptores do hospedeiro são
glicoproteínas, mas, em alguns casos, os vírus podem ligar-se a sequências de proteínas,
como é o caso do picornavírus, ou a oligossacarídeos, como, por exemplo, os ortomixovírus e
os paramixovírus.
Penetração
Após a ligação do vírus na célula hospedeira, a partícula viral é captada para o interior da
célula. Esse processo pode ocorrer por três mecanismos: penetração direta, que envolve a
translocação do vírus inteiro pela membrana citoplasmática da célula; endocitose, que ocorre
pela mediação de receptores, levando ao acúmulo de proteínas virais dentro de vesículas
intracitoplasmáticas; ou fusão direta, em que o envelope viral se funde com a membrana
citoplasmática do hospedeiro. Esse último mecanismo envolve a interação de uma proteína
de fusão do vírus com um segundo receptor celular.
Os vírus que apresentam envelope em sua estrutura podem fazer qualquer um dos três
mecanismos, ao passo que os não envelopados fazem apenas penetração direta ou
endocitose.
Desnudamento
Essa etapa ocorre concomitantemente à penetração ou um pouco após essa etapa. O
desnudamento diz respeito à separação do ácido nucleico viral, a partir dos seus demais
componentes, havendo a liberação do genoma viral para sua expressão. O genoma viral
pode ser liberado na forma
de ácido nucleico livre ou
na forma de
nucleocapsídeo, em que
esse é conduzido próximo
ao núcleo da célula, onde o
ácido nucleico penetra
através do poro nuclear.
Alguns vírus não são
totalmente desnudados,
como no caso dos reovírus,
pois a expressão do
genoma só ocorre se ele
estiver parcialmente
revestido. Algumas vezes,
o desnudamento precisa de
pH ácido no endossomo.
Durante o desnudamento,
o vírus perde sua
infecciosidade.
Expressão e replicação
do genoma viral
A fase de síntese do ciclo de replicação viral, comentada anteriormente, ocorre após o
desnudamento. A replicação viral consiste na transcrição de RNAs mensageiros (mRNAs)
específicos a partir do ácido nucleico viral. Após, a partir de componentes celulares, esses
mRNAs são traduzidos. Entretanto, nenhuma célula eucariótica possui uma enzima que faça
a transcrição de RNA para mRNA, tanto no citoplasma quanto no núcleo, ou que transcreva
diretamente DNA em mRNA no citoplasma. Assim, os vírus possuem esses dois tipos de
enzimas virais, RNA polimerase-RNA dependente e RNA polimerase-DNA dependente.
A estratégia de replicação de cada vírus depende do tipo de ácido nucleico que ele possui. O
Quadro 1 demonstra as diferentes estratégias utilizadas de acordo com a classificação de
Baltimore.
Os vírus de DNA de fita dupla são encaminhados para o núcleo celular
e são transcritos utilizando as enzimas do hospedeiro para a formação do mRNA, o qual
será, posteriormente, traduzido. Entretanto, alguns vírus com esse tipo de ácido nucleico,
como é o caso da classe VII, possuem a enzima transcriptase reversa, apresentando um
mecanismo de replicação diferente, utilizando um intermediário de RNA de fita simples. Já os
vírus de DNA de fita simples replicam-se no núcleo da célula hospedeira, formando um
intermediário de DNA de fita dupla no processo.
Os vírus de RNA de fita dupla são pouco estudados, mas sabe-se que seus genomas são
transcritos em capsídeos no citoplasma por meio de uma polimerase empacotada nesses
capsídeos.
No caso dos vírus de RNA de fita simples de polaridade positiva, o pró-prio genoma já serve
como mRNA, visto que essa é a mesma polaridade do mRNA. Dessa forma, ao penetrar na
célula, o RNA viral encaminha-se para o ribossomo celular para ser traduzido. Alguns desses
vírus possuem mRNA policistrônico, ou seja, seu mRNA é traduzido para mais de uma cadeia
polipeptídica, que, subsequentemente, será clivada, formando várias proteínas. Outros
desses vírus apresentam mRNA subgenômico, em que pequenos trechos do mRNA molde
são traduzidos, e têm diferentes mecanismos para a tradução de suas proteínas.
Os vírus de RNA de fita simples com polaridade negativa não podem ter seu genoma
traduzido diretamente, de modo que precisam estar associados a uma transcriptase viral, a
qual irá fazer com que a polaridade do RNA fique positiva. Por esse motivo, o genoma desse
vírus sozinho não é considerado infeccioso. Tendo polaridade positiva, esse RNA pode ser
traduzido.
Por fim, os retrovírus são aqueles que apresentam o genoma de RNA de fita simples e estão
associados a uma DNA polimerase-RNA dependente, a enzima transcriptase reversa. Essa
enzima transcreve o RNA viral em DNA, o qual passa a integrar-se no genoma da célula
hospedeira.
Após a síntese, o mRNA é traduzido pelos ribossomos da célula hospedeira, gerando
proteínas precoces, que são enzimas necessárias para a replicação do genoma viral, e
proteínas tardias, que correspondem a proteínas estruturais da progênie viral. Uma das
proteínas precoces mais importantes é a polimerase, também chamada de replicase, que
replicará o genoma viral. Entretanto, como mencionado anteriormente, alguns vírus utilizam a
polimerase da célula hospedeira para replicar seu material genético
Montagem e liberação
Antes de sair da célula, o vírus deve passar por uma fase de montagem. Para isso, o ácido
nucleico viral deve ser empacotado dentro das proteínas do capsídeo. Os vírus não
envelopados podem ser montados tanto no citoplasma quanto no núcleo e dependem da lise
da célula para serem liberados. Já os vírus envelopados adquirem o envelope nas
membranas celulares, como membrana nuclear, citoplasmática ou de vesículas, e são
liberados por brotamento (através da membrana) ou exocitose (através de vesículas). Assim,
na maioria das vezes, esses vírus não causam a lise celular. As etapas exatas da montagem
dos vírus, no entanto, ainda não estão elucidadas.
Lisogenia
O ciclo biológico viral descrito anteriormente ocorre tanto em vírus que infectam animais e
plantas quanto nos vírus que infectam bactérias, os chamados bacteriófagos ou apenas
“fagos”. Os fagos, entretanto, não passam pela etapa do desnudamento, pois, na fase de
penetração, apenas o material genético viral é injetado para dentro da célula hospedeira.
Esse ciclo é conhecido como ciclo lítico. Porém, alguns vírus realizam o ciclo de replicação de
outra maneira,
por meio do ciclo lisogênico. Nesse processo, o DNA viral integrado ao cromossomo da
célula hospedeira, e nenhuma partícula viral é produzida nesse
momento. O termo “prófago” refere-se a um bacteriófago integrado, e o termo “conversão 2 - Descrever as barreiras naturais contra uma infecção viral
lisogênica” diz respeito às novas propriedades que uma bactéria adquire com a expressão
dos genes de um prófago integrado. Barreiras anatômicas e secreções de superfície
Antes mesmo do desenvolvimento de uma resposta imunológica antiviral específica, já na
Patogenia viral porta de entrada, os vírus precisam atravessar barreiras físicas e químicas inespecíficas.
A patogenia de um microrganismo diz Propriedades físico-químicas e estruturais de um tecido influenciam a estabilidade do vírus
respeito aos danos causados por em um determinado ambiente. A camada de células epiteliais, o muco, o pH, a temperatura e
infecções microbiológicas nos órgãos do a presença de proteases e de peptídeos antimicrobianos podem influenciar direta ou
hospedeiro. Isso depende da indiretamente (pela modulação de mecanismos da imunidade inata) a eficiência da replicação
patogenicidade desse microrganismo, que viral em um determinado sítio.
é a sua capacidade de infectar o O sistema respiratório apresenta como barreiras a camada de muco, o epitélio ciliado e a
hospedeiro e causar-lhe danos. As própria temperatura. Dessa forma, as infecções virais respiratórias estão normalmente
doenças virais apresentam as seguintes associadas a vírus envelopados, como vírus da influenza, vírus da parainfluenza, e vírus
características: muitas infecções virais respiratório sincicial humano (HRSV), que são mais estáveis nesse ambiente.
são subclínicas, ou seja, assintomáticas; O trato gastrointestinal é outro ambiente adverso à replicação de diversos vírus. As
uma doença pode ser causada por propriedades desses tecidos como o pH ácido, as proteases secretadas, sais de bile e muco
diferentes vírus; um único vírus pode são barreiras importantes. O envelope viral, por exemplo, é sensível à ação dos sais de bile,
causar diferentes doenças; a doença não de modo que a maioria das infecções desse tecido é causada por vírus não envelopados,
tem relação com a morfologia do vírus; e como os rotavírus. Por outro lado, alguns vírus podem utilizar as proteases presentes no trato
a evolução de uma doença depende de gastrointestinal para alterar o capsídeo externo ou envelope, expondo produtos da clivagem
fatores virais e do hospedeiro, tais quais a necessários para a infecção, o que favorece sua infecciosidade.
genética de ambos. Uma série de propriedades fisiológicas do sistema genital feminino também promove
Na patogenia das doenças virais, inicialmente, o vírus deve penetrar o proteção contra a infecção por diferentes vírus. Essas propriedades incluem o pH ácido, a
hospedeiro, entrar em contato com as células suscetíveis, replicar-se e presença de bactérias produtoras de peróxido de hidrogênio, o muco e as camadas da
causar a lesão celular. Dessa forma, a patogênese viral pode ser barreira epitelial. Hormônios sexuais também influenciam a suscetibilidade e a predisposição
dividida em sete etapas específicas: penetração do vírus no hospedeiro, a doenças, em parte por modularem a imunidade de mucosas.
replicação viral primária, propagação do vírus, lesão celular, resposta
Além dos fatores descritos, proteínas e peptídeos antimicrobianos (como as defensinas),
imunológica do hospedeiro, eliminação do vírus ou estabelecimento de
presentes em diferentes tecidos, também apresentam papel fundamental na defesa inata. As
uma infecção persistente e disseminação viral.
defensinas são pequenos peptídeos catiônicos produzidos por células epiteliais,
polimorfonucleares e até linfócitos, capazes de formar poros em membranas, podendo atuar
diretamente na partícula viral ou na membrana da célula infectada. Esses peptídeos podem
também participar da neutralização de partículas virais quando se ligam a carboidratos
envolvidos na interação com o receptor da célula hospedeira ou ao capsídeo de
determinados vírus, inibindo seu desnudamento.
3 -Compreender o mecanismo de agressão orgânica de uma infecção viral
Introdução
O prefixo “pato” (do grego, pathos) significa sofrimento ou doença e é utilizado em diversos
termos para definir os processos envolvidos nas doenças, tais como:
•Patogênese ou patogenia: os dois termos são sinônimos e são utilizados para definir as
etapas ou mecanismos envolvidos no desenvolvimento de uma doença.
Virulência é uma palavra que vem do latim (virulentia) e pode ser usada de várias maneiras;
em algumas situações, o termo virulento é usado como sinônimo de patogênico. Assim, são
descritas variantes virulentas (ou patogênicas), capazes de causar doença, e variantes não
virulentas (ou não patogênicas) de um agente infeccioso.
Em outras circunstâncias, o termo virulência pode ser usado para expressar o grau de
patogenicidade; embora, por definição, um patógeno seja capaz de causar doença, alguns
estão mais capacitados a causar doença que outros. Em alguns casos, certas variantes de
um determinado agente são mais virulentas que outras.
Finalmente, o termo virulência pode ser usado em referência à gravidade da doença, o que
significa que um patógeno é mais virulento que outro se este for capaz de causar doença
mais grave.
Transmissão dos vírus na natureza: Os vírus somente são mantidos na natureza se
puderem ser transmitidos de um hospedeiro para outro, da mesma espécie ou não. A
transmissão dos vírus na natureza pode ocorrer de maneira horizontal, de um indivíduo para
outro da mesma espécie ou não; ou vertical, da mãe para o embrião/feto (esse processo
pode ocorrer durante a gestação ou durante o nascimento).
A transmissão horizontal pode ocorrer por diversos meios. São eles:
•Contato: pode ocorrer diretamente de um indivíduo infectado para um hospedeiro suscetível
por meio de contato sexual, saliva, contato direto com pele infectada, ou indiretamente por
fômites (objetos) ou perdigotos (aerossóis de secreções respiratórias ou saliva)
•Veículo: água ou alimentos contaminados
•Vetores: os vírus podem ser transmitidos por meio de animais vertebrados ou invertebrados,
sendo possível classificar os últimos em vetores biológicos (o vírus é replicado no vetor) ou
mecânicos (o vetor apenas carreia o vírus).
Estabelecimento da infecção: Para garantir que a infecção seja bem-sucedida, é
necessário que pelo menos 3 requisitos sejam atendidos: o inóculo viral deve ser suficiente
para iniciar a infecção; as células no sítio inicial da infecção devem ser acessíveis,
suscetíveis e permissivas ao vírus; e os mecanismos de defesa local do hospedeiro devem
estar ausentes ou ineficientes.
Inóculo viral: Esse requisito impõe uma barreira substancial à infecção e representa um elo
sensível na transmissão do vírus de um hospedeiro para outro. Partículas virais livres sofrem
pressão de um ambiente hostil, além de uma diluição que reduz a sua concentração. Os vírus
transmitidos por água contaminada precisam manter-se estáveis na presença de choque
osmótico, alterações de pH e luz solar, e não devem se adsorver de modo irreversível a
resíduos contidos na água. Os vírus transmitidos por aerossóis devem permanecer
hidratados e em altas concentrações para infectar o próximo hospedeiro. Esses vírus são
transmitidos mais eficientemente em situações em que os indivíduos estão em contato
próximo. Diferentemente, os vírus transmitidos por insetos, contato com mucosas, ou outras
maneiras de contato, incluindo agulhas contaminadas, têm pouca exposição ao ambiente.
Ainda que as partículas virais permaneçam infecciosas ao passar de um hospedeiro para
outro, a infecção poderá não ser bem-sucedida devido à concentração insuficiente de
partículas.
Local de entrada: O sucesso da infecção também depende da acessibilidade física das
células na porta de entrada, da suscetibilidade (presença de receptores celulares) e da
permissividade (presença de produtos intracelulares necessários à replicação dos vírus).
Defesa local do hospedeiro: Para iniciar a infecção, os vírus precisam dispor de
mecanismos que lhes possibilitem contra-atacar as defesas do hospedeiro através de
mecanismos passivos, ativos ou pela combinação de ambos. O padrão da infecção resultante
é determinado pela cinética da replicação do vírus diante das defesas do hospedeiro. A
interação entre a ação do vírus e as defesas do hospedeiro é dinâmica. Haverá
consequências distintas para vírus que replicam mais rapidamente ou lentamente,
dependendo da intensidade da defesa do hospedeiro.
Os mecanismos de evasão ativa das defesas do hospedeiro requerem a síntese de produtos
gênicos virais. Provavelmente, os processos evolutivos possibilitaram o desenvolvimento de
mecanismos virais de evasão, modulação ou desarme das defesas do hospedeiro.
Alguns vírus podem evadir-se das defesas do hospedeiro de um modo passivo, em virtude de
concentrações extremamente elevadas de partículas no inóculo. A passagem de vírus
através das barreiras físicas da pele e das mucosas pode ser possível pela existência de
cortes, abrasões ou perfurações de agulhas. Alguns vírus produzem infecções em sítios em
que as células não estão diretamente expostas à ação dos anticorpos ou linfócitos
citotóxicos. Um rompimento mais marcante das defesas primárias e secundárias ocorre
durante o transplante de órgãos, o que coloca os vírus em contato direto com as células
suscetíveis dos pacientes imunossuprimidos.
Rotas de entrada dos vírus no organismo: Em geral, os vírus penetram nos organismos
pelo contato com as células nas superfícies do corpo. Os sítios de entrada comumente
utilizados por vírus incluem as mucosas dos sistemas respiratório e urogenital, a conjuntiva, o
trato gastrointestinal e a pele.
Mucosas: As superfícies mucosas representam uma vasta área do corpo coberta por
barreiras epiteliais. Devido ao fato de as mucosas estarem em contato com o ambiente
externo e, portanto, em contato frequente com antígenos estranhos, esses tecidos são
imunologicamente ativos. A maioria das células das mucosas envolvidas na defesa
imunológica está distribuída difusamente pelo tecido conjuntivo e é direta ou indiretamente
responsável por funções efetoras, tais como evitar a entrada de patógenos pela barreira
epitelial e destruir patógenos e/ou células infectadas, caso a invasão ocorra. Essas células
efetoras incluem linfócitos B, linfócitos T citotóxicos (CTL) e células NK (natural killer). Além
disso, macrófagos e células dendríticas presentes na mucosa fagocitam patógenos e
resíduos macromoleculares, e também monitoram a mucosa para a detecção de antígenos
estranhos. A ação coletiva dessas células minimiza a invasão de patógenos e a infecção das
mucosas. A maioria dos eventos que induz a produção de resposta efetora ocorre em sítios
sentinelas das mucosas, que são caracterizados pela existência de tecidos linfoides
organizados, constituídos por folículos linfoides primários compostos de grupos de células B
imaturas e áreas adjacentes de células T. Acima de cada folículo existe uma região rica em
células B, células T e células dendríticas, que funcionam em estreita colaboração com a
barreira epitelial adjacente.
Nas mucosas dos intestinos, das tonsilas e adenoides, assim como nas submucosas das vias
respiratórias superiores e no apêndice, existem folículos linfoides que são recobertos na face
luminal por um epitélio associado-folículo especializado, constituído, principalmente, por
células colunares absortivas e células M (células epiteliais membranosas). Estas últimas são
células epiteliais especializadas presentes somente no epitélio de folículos do tecido linfático
associado a mucosas; são polarizadas e formam junções coesas que definem 2 domínios
plasmáticos principais: apical e basolateral. Sua principal característica é apresentar um
subdomínio incomum na membrana basolateral que amplifica a superfície celular e forma
uma bolsa intraepitelial. Essa bolsa fornece um reservatório para subpopulações de linfócitos
B e T, células dendríticas e macrófagos intraepiteliais, assim como reduz a distância que os
antígenos precisam transcorrer entre a face apical e a basolateral da barreira epitelial (Figura
6.1). As células M são estrutural e funcionalmente especializadas no transporte e na
apresentação de antígenos e microrganismos ao tecido linfático. Endocitam e transferem
antígenos, por transcitose, para o tecido linfoide localizado abaixo do epitélio, onde o material
endocitado pelas células M na face luminal atravessa o citoplasma intacto e é transferido
para a membrana basal e para o espaço extracelular. Contudo, o transporte de antígenos
realizado pelas células M tem desvantagens, pois alguns patógenos exploram essa
característica de promover a captura de antígenos para apresentar às células do sistema
imunológico, para ganhar acesso a tecidos mais profundos do organismo.
Mucosa do sistema respiratório
O sistema respiratório é, provavelmente, a rota mais comum de entrada dos vírus no
organismo. Existem vários mecanismos de defesa do hospedeiro que objetivam bloquear a
infecção do sistema respiratório; no entanto, muitos vírus penetram no organismo através
dessa via, pelo contato com perdigotos (aerossóis) provenientes de tosse e espirro ou saliva
de indivíduos infectados.
Barreiras mecânicas desempenham papel importante na defesa contra infecções virais que
acometem o sistema respiratório, como a camada de células ciliadas que recobre o tecido
das vias respiratórias, células secretoras de muco (goblet cells) e glândulas subepiteliais
secretoras de muco. As partículas estranhas são capturadas pelo muco presente na cavidade
nasal e no sistema respiratório superior, sendo deglutidas após serem carreadas para a
garganta, com o auxílio do movimento das células ciliadas.
No sistema respiratório inferior, as partículas capturadas no muco também são carreadas
para a garganta com o auxílio das células ciliadas. A porção mais baixa do sistema
respiratório inferior, os alvéolos, não contém cílios ou muco; contudo, apresentam
macrófagos que são responsáveis pela fagocitose e pela destruição das partículas estranhas.
O tamanho da partícula é fundamental para o estabelecimento da infecção. Partículas
maiores não atingem as porções mais profundas dos pulmões, enquanto partículas menores
de 5 μm alcançam os alvéolos. Dessa maneira, gotículas de suspensões infecciosas maiores
ficam depositadas na cavidade nasal, enquanto gotículas menores alcançam os alvéolos. As
partículas inaladas que chegam aos alvéolos são fagocitadas por macrófagos alveolares. A
maioria dos agentes infecciosos é destruída por esses macrófagos; contudo, muitos
patógenos, incluindo vários vírus, conseguem escapar da destruição por essas células.
Uma vez que ocorra a infecção do sistema respiratório, esta pode ficar restrita ao epitélio do
sistema respiratório ou pode ser disseminada pelo organismo.
Mucosa do trato gastrointestinal
A mucosa do trato gastrointestinal é uma rota comum de entrada e disseminação de vírus. É
um ambiente extremamente hostil devido a acidez do estômago, alcalinidade do intestino,
presença de sais biliares, enzimas digestivas, camada de muco, anticorpos da classe IgA e
células fagocitárias. Os vírus que infectam o organismo por essa rota são resistentes a
extremos de pH, proteases e sais biliares. Os vírus que não apresentam essas características
são destruídos quando expostos às condições do trato gastrointestinal.
Praticamente toda a superfície do intestino é coberta por células epiteliais colunares que
apresentam microvilosidades na superfície apical. Essa superfície ciliada, semelhante a uma
escova, em conjunto com uma superfície recoberta de enzima digestiva, glicolipídios, além de
uma camada de muco, é permeável a eletrólitos e nutrientes, mas representa uma barreira
para microrganismos. No entanto, alguns vírus, tais como adenovírus, norovírus, rotavírus e
astrovírus, dentre outros, são replicados eficientemente nas células do epitélio intestinal.
O mecanismo pelo qual os vírus atravessam as barreiras fisiológicas do trato gastrointestinal
e atingem as células suscetíveis ainda não está completamente esclarecido. Sugere-se que a
transcitose mediada pelas células M seria o mecanismo pelo qual alguns vírus teriam acesso
a tecidos profundos do hospedeiro a partir do lúmen do intestino.
Após atravessar a mucosa, os vírus podem invadir os vasos linfáticos e capilares do sistema
circulatório, facilitando a disseminação no organismo. No entanto, alguns vírus são replicados
nas células M e não são disseminados para os tecidos adjacentes.
Os vírus também podem invadir o organismo pela mucosa anal. É provável que as células M
presentes no cólon facilitem a entrada desses vírus e sua invasão ao tecido linfático.
Mucosa do sistema urogenital
O sistema urogenital é bem protegido por barreiras fisiológicas, incluindo muco e pH ácido. A
atividade sexual pode resultar em abrasões no epitélio vaginal ou na uretra, possibilitando a
entrada de vírus que podem infectar o epitélio e causar lesões locais. Outros vírus ganham
acesso às células dos tecidos adjacentes e podem causar infecções disseminadas.
Mucosa da conjuntiva
A conjuntiva é constantemente lavada pela secreção ocular e pelo movimento das pálpebras.
Dessa forma, a possibilidade de ocorrer infecção viral através do olho é muito pequena, a
menos que haja abrasão da mucosa. A infecção viral no olho pode ocorrer durante
procedimentos oftálmicos ou por contaminação do ambiente como, por exemplo, pela
contaminação da água de piscinas. Na maioria dos casos, a replicação é localizada e resulta
na inflamação da conjuntiva. É rara a disseminação sistêmica do vírus a partir do olho,
embora possa acontecer (p. ex., doença paralítica após conjuntivite por enterovírus 70).
Pele
A porção mais superficial da pele, a epiderme, é composta por várias camadas de células
epiteliais chamadas de queratinócitos. Essas células são produzidas nas camadas mais
internas da epiderme (basal e germinativa) e sofrem queratinização ou corneificação durante
sua migração para a superfície, dando origem à camada córnea, composta basicamente de
queratina, que é responsável pela impermeabilização da pele. Além dos queratinócitos,
encontram-se na epiderme os melanócitos e as células de defesa imunológica (células de
Langerhans). Os queratinócitos proveem rígida e impermeável barreira à entrada de vírus.
Desse modo, os vírus só podem penetrar no organismo pelo rompimento da integridade da
pele, produzindo lesões locais após penetração através de pequenas abrasões. Em geral, a
replicação é limitada ao local de entrada, porque a epiderme é destituída de vasos
sanguíneos ou linfáticos que poderiam facilitar a disseminação dos vírus.
A epiderme está apoiada na derme, uma camada extremamente vascularizada. Muitos vírus
podem ter acesso à derme por meio da picada de vetores artrópodes, tais como mosquitos,
ácaros ou carrapatos. Pode ocorrer ainda a inoculação viral mais profunda, no músculo
abaixo da derme, por meio de agulhas contaminadas instrumentos utilizados em tatuagens e
na colocação de piercings. Há também a penetração pelo contato sexual em que agentes
infecciosos presentes em fluidos corporais penetram pelas abrasões ou ulcerações da pele.
Infecções letais podem também ser adquiridas por mordida de um animal. Diferentemente da
infecção localizada na epiderme, os vírus que iniciam infecção na derme ou tecidos
adjacentes podem atingir vasos sanguíneos, tecido linfático e células do sistema nervoso,
com consequente disseminação para outros sítios do organismo.
Tropismo: Muitos vírus não são replicados em todos os tipos celulares do hospedeiro,
ficando restritos a algumas células específicas de certos órgãos. Tropismo é a capacidade do
vírus para infectar alguns tecidos do hospedeiro e não outros; por exemplo, um vírus
enterotrópico é replicado no intestino, ao passo que um vírus neurotrópico é replicado nas
células do sistema nervoso. Alguns vírus são pantrópicos, infectando diversos tipos de
células e tecidos e sendo replicados neles. O tropismo é determinado pela existência de
receptores celulares (suscetibilidade), assim como de constituintes intracelulares essenciais
para a síntese viral (permissividade). Contudo, ainda que a célula seja suscetível e
permissiva, a infecção pode não ocorrer em virtude da dificuldade de o vírus interagir
diretamente com o tecido (acessibilidade). Finalmente, a infecção pode não ocorrer ainda que
a célula seja acessível, suscetível e permissiva, devido às defesas imunológicas inatas
presentes no local da infecção.
Mecanismos de disseminação dos vírus pelo organismo
Os vírus podem permanecer localizados na superfície do corpo na qual penetraram ou
podem causar infecções disseminadas. Para uma infecção se espalhar para além do sítio
primário, é necessário ultrapassar as barreiras físicas e imunológicas. Após cruzar o epitélio,
as partículas virais alcançam a membrana basal, comprometendo sua integridade pela
destruição das células epiteliais e pelo processo inflamatório. Abaixo da membrana estão os
tecidos subepiteliais, nos quais os vírus encontram fluidos teciduais, sistema linfático e
fagócitos. Todos apresentam papel importante na eliminação das partículas estranhas;
contudo, também podem disseminar os vírus a partir do sítio primário da infecção.
Liberação direcionada das partículas virais
Um mecanismo importante para possibilitar o escape das defesas locais do hospedeiro e
facilitar o espalhamento da infecção no organismo é a liberação direcionada das partículas
virais pelas células polarizadas na superfície da mucosa. Os vírus podem ser liberados pela
face apical ou basolateral ou por ambas (Figura 6.2).
Após a replicação, os vírus que são liberados por meio da face apical retornam ao ponto
inicial da infecção, irão infectar células vizinhas ou serão eliminados do organismo.
Contrariamente, as partículas virais liberadas da face basolateral das células epiteliais
polarizadas são protegidas dos mecanismos de defesa do lúmen; portanto, a liberação
direcionada é o principal determinante do padrão de infecção. Em geral, os vírus liberados na
membrana apical estabelecem uma infecção localizada ou limitada. Nesses casos, o
espalhamento local célula a célula ocorre no epitélio infectado, mas as partículas virais
raramente invadem os vasos linfáticos e sanguíneos adjacentes. Por outro lado, a liberação
dos vírus na membrana basolateral possibilita o acesso aos tecidos adjacentes e pode
facilitar o espalhamento sistêmico.
Disseminação local pela superfície do epitélio
Após a penetração dos vírus nas células do epitélio, ocorre a replicação com invasão das
células vizinhas pelos novos vírus formados. Essa é a maneira de disseminação dos vírus
que causam infecção localizada na pele e nas mucosas. Os vírus que entram no corpo via
trato gastrointestinal ou sistema respiratório também podem ser disseminados rapidamente
pela superfície epitelial, com o auxílio do movimento mucociliar local.
Disseminação pelos nervos periféricos
Muitos vírus se disseminam a partir do sítio primário da infecção por meio das terminações
nervosas locais. Para alguns vírus, a disseminação neural é a característica definitiva da sua
patogênese; para outros, a invasão do sistema nervoso é um desvio pouco frequente do seu
sítio de replicação e destino. Alguns vírus podem atingir o tecido cerebral por via
hematogênica; outros vírus ganham acesso ao sistema nervoso central via nervo olfatório ou
oftálmico (Quadro 6.2). Nossa compreensão sobre os processos de locomoção das partículas
virais nas células do sistema nervoso é limitada. Aparentemente, os vírions entram nos
neurônios por meio dos mesmos mecanismos usados em outros tipos celulares. Como a
síntese de proteínas não ocorre nas células neurais, as partículas virais devem ser
transportadas para o sítio de replicação. As evidências indicam que os vírions são
transportados para os neurônios por meio dos sistemas de transporte celulares; no entanto,
proteínas virais devem orientar a direção desse transporte.
A disseminação dos vírus no sistema nervoso pode ocorrer em um movimento centrípeto ou
retrógrado (das extremidades para o centro) ou centrífugo ou antirretrógrado (do centro para
as extremidades).
Os vírus que infectam o sistema nervoso são chamados de neurotrópicos, e eles são, em
geral, capazes de infectar grande variedade de tipos celulares. A replicação viral costuma
ocorrer em células não neurais com o subsequente espalhamento dos vírus para fibras
nervosas aferentes ou eferentes no tecido infectado. Em determinadas circunstâncias, os
vírions podem entrar diretamente nos neurônios sem replicação prévia em células não
neurais; contudo, esse evento não é frequente. A menos que as partículas sejam injetadas
diretamente no cérebro ou medula espinhal, invadam os neurônios olfatórios e oftálmicos ou
infectem células ganglionares retinais, os primeiros neurônios a serem infectados são os
constituintes do sistema nervoso periférico.
Disseminação linfática
Os capilares linfáticos são consideravelmente mais permeáveis do que os capilares do
sistema circulatório, facilitando a entrada de vírus. Como os vasos linfáticos, eventualmente,
se juntam ao sistema venoso, as partículas virais na linfa têm livre acesso à circulação
sanguínea. Os vírus que entram nos capilares são transportados para os linfonodos, nos
quais encontram células migratórias do sistema imunológico (macrófagos e linfócitos). Alguns
vírus são replicados nessas células e a progênie viral é liberada no plasma. A célula linfática
infectada pode também migrar do linfonodo local para sítios distantes do sistema circulatório.
Disseminação pelo sangue (viremia)
Os vírus que escapam das defesas locais podem chegar à circulação sanguínea e produzir
infecção disseminada. Entram na corrente sanguínea de diferentes maneiras: pelos capilares,
após replicação viral nas células endoteliais, por inoculação pela picada de um vetor ou por
via iatrogênica. Uma vez no sangue, os vírus ganham acesso a todos os tecidos do
hospedeiro; assim, os vírus podem circular livres no plasma ou estar associados a leucócitos,
plaquetas ou eritrócitos. Os vírus associados a leucócitos, geralmente linfócitos e monócitos,
não são eliminados tão rapidamente quanto os vírus que circulam livres no plasma, porque
estão protegidos da neutralização pelos anticorpos e outros componentes do plasma,
podendo ser carreados para tecidos distantes.
O termo viremia designa presença de partículas virais infecciosas no sangue. A viremia ativa
é produzida pela replicação do vírus, ao passo que a viremia passiva é resultado da
introdução das partículas virais no sangue sem que ocorra replicação no sítio de entrada (p.
ex., inoculação de vírus por picada de mosquito ou agulha contaminada). A liberação de
partículas virais no sangue após a replicação inicial no sítio de entrada se constitui na viremia
primária. Em geral, a concentração de partículas virais durante a viremia primária é baixa; no
entanto, a infecção disseminada subsequente à viremia primária resulta na liberação de
grande quantidade de partículas virais e é denominada viremia secundária.
Em mulheres grávidas, a viremia pode resultar na transmissão da infecção para o feto. Isso
pode ocorrer por infecção direta da placenta e posterior invasão do tecido fetal, ou células
circulantes infectadas, tais como monócitos e linfócitos, que podem atingir a circulação fetal.
A concentração de vírus no sangue é determinada pela velocidade de replicação nas células
permissivas e pela velocidade com que as partículas são liberadas e retiradas do sangue. As
partículas circulantes são removidas por células fagocíticas do sistema reticuloendotelial no
fígado, pulmões, baço e linfonodos. Os anticorpos específicos presentes no soro irão se ligar
às partículas virais e neutralizá-las. A formação de complexos vírus-anticorpo facilita a
captura por macrófagos. Os complexos vírus-anticorpo podem ser sequestrados em
quantidades significativas nos rins, no baço e no fígado.
Invasão de outros tecidos
Após a disseminação dos vírus pelo sangue, para que continuem sendo replicados, eles
precisam invadir novas células e tecidos. Existem 3 tipos principais de junções tecido–vaso
sanguíneo que fornecem rotas de invasão tecidual. Em alguns tecidos, as células endoteliais
estão associadas a uma densa membrana basal; em outros sítios, o endotélio contém
lacunas e, em outros, podem existir sinusoides nos quais os macrófagos formam parte da
junção tecido–vaso sanguíneo.
Fígado, baço, medula óssea e glândulas adenoides
Esses tecidos são caracterizados pela existência de sinusoides (ou cavidades) recobertos por
macrófagos. Tais macrófagos, que pertencem ao sistema reticuloendotelial, funcionam
filtrando o sangue e removendo partículas estranhas. Essas células, frequentemente,
constituem-se em uma porta de entrada para os vírus em vários tecidos. Os vírus costumam
infectar o fígado pelo sangue, resultando na infecção das células de Kupffer (macrófagos que
recobrem os sinusoides hepáticos).
A interação dos vírus com as células hepáticas pode resultar em:
•Passagem de partículas virais para os sinusoides, sem serem fagocitadas
•Fagocitose e destruição das partículas virais
•Replicação viral nas células de Kupffer
•Transferência das partículas virais por transcitose, para as células hepáticas em que serão
replicadas e excretadas no ducto biliar
•Replicação nas células de Kupffer e nas células endoteliais, seguida da infecção dos
hepatócitos e excreção no ducto biliar.
Glomérulos renais, pâncreas, íleo e cólon
Esses tecidos não possuem sinusoides e, portanto, os macrófagos não estão presentes. Para
infectar tais tecidos, os vírus devem, a princípio, aderir às células endoteliais, geralmente dos
capilares ou vênulas, em que o fluxo sanguíneo é lento e as paredes são menos espessas.
Como as células endoteliais não são muito fagocíticas, a adesão das partículas virais a essas
células depende da presença de receptores celulares. Para aumentar a chance de adesão, é
necessário que as partículas estejam presentes em concentrações elevadas e permaneçam
em circulação por tempo suficiente. Uma vez que os vírus estejam aderidos à parede do
vaso, podem invadir rapidamente os glomérulos renais, pâncreas, íleo e cólon, porque a
junção das células endoteliais que recobrem os capilares, nesse caso apresenta brechas
(fendas entre as células; junções frouxas), o que possibilita que os vírus ou a célula infectada
atravessem para os tecidos adjacentes. Alguns vírus atravessam o endotélio dentro de
monócitos ou linfócitos enquanto estão realizando o processo de diapedese.
Sistema nervoso central, tecido conjuntivo, músculos esquelético e cardíaco
No sistema nervoso central (SNC), no tecido conjuntivo e nos músculos esquelético e
cardíaco, as células do endotélio capilar não apresentam brechas e são envoltas por densa
membrana basal. No SNC, a membrana basal é a base para a barreira hematoencefálica.
Contudo, não se trata apenas de uma barreira, mas de um sistema de permeabilidade
seletiva. Em algumas partes do cérebro, o epitélio capilar apresenta brechas, e a membrana
basal é esparsa; esses sítios, altamente vascularizados, incluem o plexo coroide. Alguns
vírus atravessam o epitélio capilar e invadem o estroma do plexo coroide, em que podem
cruzar o epitélio e invadir o liquor por transcitose ou replicação e liberação direta no fluido
cerebroespinhal (ou liquor). Uma vez no liquor, a infecção se espalha para as células
ependimais que recobrem os ventrículos e os tecidos adjacentes ao cérebro. Outros vírus
podem infectar diretamente ou ser transportados pelo epitélio capilar. Alguns vírus
atravessam o endotélio dentro de células como monócitos e linfócitos. O aumento da
permeabilidade local do endotélio capilar, causado por certos hormônios, pode também
possibilitar a entrada de vírus no cérebro e medula espinhal.
Alguns vírus são replicados nos músculos cardíaco e esquelético ou no tecido conjuntivo.
Ainda não foram elucidados os mecanismos pelos quais esses vírus invadem esses sítios
pelo sangue.
Tecidos placentário, embrionário e fetal
A membrana basal é menos desenvolvida no embrião e no feto, podendo ocorrer infecções
por invasão do tecido placentário e subsequente invasão do tecido embrionário ou fetal.
Células circulantes infectadas, tais como monócitos, podem entrar na circulação embrionária
ou fetal diretamente.
Danos teciduais induzidos por vírus
Em última instância, os distúrbios das funções do corpo, que são observados como sinais e
sintomas das viroses, resultam do dano causado pelos vírus nas células. Esses danos podem
resultar da replicação viral nas células, das consequências da resposta imunológica ou de
ambas.
Efeitos da infecção por vírus citocidas
Eventualmente, a patogenia pode ser induzida pelo dano celular causado por um vírus
altamente citocida. Um dos principais mecanismos de dano celular é a apoptose após a
infecção viral. Em outras ocasiões, proteínas virais induzem ou bloqueiam a apoptose,
presumivelmente para favorecer a evolução do ciclo infeccioso e a produção de nova
progênie viral.
A infecção viral também pode resultar na interrupção de processos essenciais para o
hospedeiro, tais como síntese de proteínas, síntese de ácido nucleico e transporte de
moléculas, fazendo com que a permeabilidade da membrana celular seja alterada. Outra
possível consequência é a difusão do conteúdo dos lisossomas no citoplasma, resultando na
autólise da célula.
O genoma celular também pode ser danificado diretamente pela infecção viral; por exemplo,
a replicação dos retrovírus requer a inserção de cópias do DNA proviral em localizações
randômicas do genoma celular. Essas inserções podem afetar a expressão ou a integridade
de genes celulares.
Alguns efeitos patogênicos são indiretos. Nesse caso, a infecção viral não causa morte
celular, mas pode interferir com a síntese de moléculas importantes para a sobrevivência da
célula. Por exemplo, quando o vírus da coriomeningite linfocítica é inoculado em
camundongos recém-nascidos, ele é replicado nas células da glândula pituitária que produz o
hormônio do crescimento, reduzindo significativamente sua síntese – como resultado, o
camundongo não se desenvolve e morre em pouco tempo.
Imunopatologia
É possível que a resposta imunológica seja a única causa dos sintomas da doença em
algumas infecções por vírus. Os danos causados pelo sistema imunológico são denominados
imunopatologias e podem representar o preço a ser pago pelo hospedeiro para eliminar a
infecção viral. Para os vírus não citopatogênicos, é possível que a resposta imunológica seja
a única causa da doença. A maioria das imunopatologias induzidas por vírus é causada por
células T ativadas, mas há ex. de doenças provocadas por anticorpos ou resp. inata
exagerada.
▶ Lesões causadas por linfócitos T citotóxicos (CTL). Ainda não está claro o mecanismo
pelo qual essas células causam danos ao organismo. Há evidências de que o dano tecidual
possa ser consequência da citotoxicidade dos CTL. Essas células também podem liberar
proteínas que recrutam células inflamatórias para o sítio da infecção, as quais liberam
citocinas proinflamatórias.
▶ Lesões causadas por células TCD4+. Os linfócitos TCD4+ produzem mais citocinas que
os CTL, além de recrutarem e ativarem muitas células efetoras não específicas. Essa reação
inflamatória é denominada hipersensibilidade tardia. Muitas das células recrutadas são
neutrófilos e células mononucleares, as quais causam danos teciduais. A imunopatologia é o
resultado da liberação de enzimas proteolíticas, radicais reativos como peróxido e óxido
nítrico, e citocinas.
▶ Lesões causadas por células B. Quando ocorre replicação viral na presença de resposta
imunológica inadequada, acontece a formação de grandes quantidades de complexos vírus–
anticorpo. Esses complexos acumulam-se em concentrações extremamente elevadas
quando ocorre a replicação viral em sítios inacessíveis ao sistema imunológico ou quando a
replicação viral continua na presença de uma resposta imunológica inadequada. Esses
complexos não são removidos eficientemente pelo sistema reticuloendotelial e permanecem
circulando na corrente sanguínea. Assim, são depositados nos pequenos capilares, causando
lesões que são agravadas quando o sistema complemento é ativado.
▶ Imunossupressão induzida por vírus. A modulação da resposta imunológica por
produtos virais pode variar de uma atenuação branda e específica até uma inibição drástica e
global da resposta. Alguns mecanismos imunossupressivos utilizados pelos vírus incluem:
infecção de células do sistema imunológico, desenvolvimento de tolerância após a infecção
fetal, interrupção de liberação de citocinas e produção de virocinas.
▶ Síndrome da resposta inflamatória sistêmica. Um fato importante da defesa imunológica
contra as infecções virais é que quando a replicação viral atinge um determinado limiar, a
resposta imunológica é mobilizada e amplificada, resultando em uma resposta global. Em
geral, essa resposta é bem tolerada e bloqueia rapidamente a infecção. A maneira como
esse limiar é determinado não está clara; entretanto, se o limiar for alcançado muito
rapidamente ou se a resposta imunológica não for proporcional à infecção, a produção e a
liberação de citocinas inflamatórias e mediadores de estresse, em larga escala, podem
sobrecarregar e matar o hospedeiro infectado. Esse fenômeno costuma ocorrer em
indivíduos muito jovens, malnutridos ou em pacientes cujos sistemas de defesa do organismo
encontram-se comprometidos sendo, às vezes, denominado de “tempestade de citocinas”.
▶ Hiperativação do sistema imunológico por superantígenos. Superantígenos são
proteínas que atuam como potentes mitógenos de células T. Essas proteínas se ligam às
moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) do tipo II presentes nas
células apresentadoras de antígenos, e interagem com a cadeia Vβ do receptor de células T.
Em torno de 2 a 20% das células T expressam a cadeia Vβ em que os superantígenos se
ligam. Assim, em vez de serem apresentados ao receptor de células T, como peptídeos,
pelas moléculas de MHC classe II, os superantígenos se ligam à cadeia Vβ diretamente.
Como resultado, ocorrem a ativação e a proliferação de todas as subclasses de células T que
expressam essa cadeia às quais os superantígenos se ligaram. Os superantígenos interferem
claramente com a coordenação da resposta imunológica e desvia as defesas do hospedeiro.
Todos os superantígenos conhecidos são oriundos de agentes infecciosos; muitos são
proteínas virais, como os produzidos pelo vírus do tumor mamário de camundongos (MMTV),
vírus Epstein-Barr (EBV) e citomegalovírus (HCMV).
▶ Mecanismos associados aos radicais livres. Dois radicais livres – superóxido (O2–) e
óxido nítrico (NO) – são produzidos durante a resposta inflamatória e podem ter um papel
importante na patologia induzida por alguns vírus. O superóxido é produzido pela enzima
xantino-oxidase presente em fagócitos; por si só, não é tóxico para algumas células e vírus e
seu efeito deve resultar da formação de peroxinitrito (ONOO–) pela interação com o NO que
é produzido em abundância nos tecidos infectados por vírus durante a inflamação, como
parte da resposta imunológica inata. Esse gás é capaz de inibir a replicação de muitos vírus.
Enquanto baixas concentrações de NO apresentam um efeito protetor, concentrações
elevadas ou produção prolongada têm o potencial de contribuir para a indução de danos
teciduais. Embora o NO seja relativamente inerte, reage rapidamente com o O2– formando
ONOO–, o qual é mais reativo e pode ser responsável pelos efeitos citotóxicos nas células.
▶ Autoimunidade. Doenças humanas autoimunes são causadas por uma resposta
imunológica direcionada contra tecidos do próprio hospedeiro. Uma das hipóteses para a
autoimunidade induzida por vírus teoriza que alguns agentes virais dividam determinantes
antigênicos comuns com os tecidos do hospedeiro. Essa teoria é denominada mímica
molecular. A infecção levaria à produção de uma resposta imunológica contra esses
antígenos comuns, resultando na resposta autorreativa. Embora muitos peptídeos virais
apresentem sequências comuns com proteínas humanas, ainda é difícil obter evidências
diretas que comprovem essa teoria.
Determinantes genéticos de virulência viral
Os genes que afetam a virulência viral podem ser divididos em 4 categorias (alguns deles
podem ser incluídos em mais de uma categoria). Eles codificam proteínas que afetam a
replicação viral; interferem com os mecanismos de defesa do hospedeiro; facilitam a
disseminação dos vírus no hospedeiro e entre hospedeiros; e são diretamente tóxicos para a
célula.
▶ Produtos gênicos que afetam a replicação viral. Um requerimento primário para a
replicação de vírus de DNA é o acesso a grandes quantidades de desoxirribonucleotídeos
trifosfatados na célula, o que se torna uma limitação significativa para vírus que se replicam
em células diferenciadas como os neurônios. Por outro lado, o genoma de muitos vírus de
DNA codifica proteínas que alteram a síntese celular de maneira que sejam produzidos
substratos para a síntese de novos vírus. Outro mecanismo é a codificação de enzimas virais
que funcionam no metabolismo de nucleotídeos e síntese de DNA, tais como timidino-cinases
e ribonucleotídeo-redutases. Mutações nesses genes frequentemente reduzem a
neurovirulência dos vírus herpes simplex pois esses mutantes não são replicados nos
neurônios ou em células incapazes de complementar essa deficiência.
▶ Sequências não codificantes que afetam a replicação viral. As variantes atenuadas
utilizadas na vacina Sabin contra os poliovírus são exemplos de vírus com mutações em
proteínas não codificantes. Cada um dos três sorotipos virais presentes na vacina contém
uma mutação na região 5′ não codificante do RNA viral, o que impede a replicação dos vírus
no SNC.
▶ Produtos gênicos que modificam as defesas do hospedeiro. Os estudos de virulência
viral identificaram uma gama de proteínas virais que sabotam as defesas inata e adaptativa
do hospedeiro. Algumas dessas proteínas virais são chamadas de virocinas (proteínas virais
análogas de citocinas, de fatores de crescimento ou de reguladores imunológicos
extracelulares; aumentam a proliferação das células hospedeiras e a produção de vírus) ou
virorreceptores (homólogos de receptores celulares para citocinas e quimiocinas, ou
homólogos de moléculas do sistema imunológico na superfície da célula). Mutações nesses
genes podem afetar a virulência viral.
▶ Genes que facilitam a disseminação viral. Mutações em alguns genes virais podem
afetar a disseminação dos vírus do sítio de inoculação para o órgão em que ocorre a doença.
Algumas proteínas virais têm sido implicadas em neuroinvasividade como, por exemplo, a
glicoproteína D (gD) do vírus herpes simplex (HSV) tipo 1, que, ao sofrer a mudança de um
único aminoácido, bloqueia a via neural para o seu espalhamento para o SNC. Outro
exemplo é a proteína σ1 do capsídeo dos reovírus que reconhece o receptor celular e
determina a rota de disseminação para o SNC, por via neural ou hematogênica.
▶ Toxinas virais. Alguns produtos gênicos virais podem causar dano celular diretamente; no
entanto, a virulência é reduzida caso ocorram alterações nesses genes. O exemplo mais
convincente de uma proteína viral com toxicicidade intrínseca relevante para a doença é a
proteína NSP4 dos rotavírus. A NSP4 é uma glicoproteína não estrutural que participa do
processo de maturação da partícula viral. Ao ser administrada a camundongos jovens, a
NSP4 atua como uma enterotoxina e desencadeia uma via de transdução de sinal na mucosa
intestinal. Quando essa proteína é produzida em células de inseto e mamíferos, provoca
aumento da concentração de cálcio intracelular.
Evasão das defesas do hospedeiro
Os mamíferos desenvolveram elaborados mecanismos de defesa para impedir as infecções
por vírus. Os vírus, por outro lado, desenvolveram mecanismos de contradefesa que os
possibilitam continuar infectando mamíferos; tais mecanismos de contradefesa variam de
simples a elaborados (Quadro 6.3). Um mecanismo comum é a parada da síntese de
macromoléculas da célula rapidamente após a infecção, outro seria a produção rápida da
progênie viral. A rápida parada da célula hospedeira impede a produção de interferon ou
outras citocinas requeridas para as funções da resposta imunológica inata e adaptativa. Esse
mecanismo também interrompe a produção de moléculas de MHC classes I e II, necessárias
para o reconhecimento da célula infectada. A replicação rápida possibilita que os vírus
completem vários ciclos de produção de partículas antes que a resposta adaptativa seja
formada e quantidades suficientes de citocinas sejam produzidas para levar a célula a esse
estado antiviral, e antes que a resposta adaptativa seja formada.Já foram identificadas mais
de 50 proteínas virais capazes de modular os mecanismos de defesas dos mamíferos para
controlar as infecções virais e para eliminar os vírus, uma vez que a infecção ocorra.
Interferência com a expressão de peptídeos e função das moléculas do complexo
principal da histocompatibilidade
A resposta imunológica mediada pelos CTL representa uma ferramenta potente da defesa
adaptativa do hospedeiro contra infecções virais. Essa resposta depende, em parte, da
capacidade de as células T detectarem os antígenos virais na superfície da célula infectada e
as eliminarem. Tal reconhecimento requer a apresentação de peptídeos virais por moléculas
de MHC de classe I (MHC I), por vias de produção e transporte de peptídeos virais
endógenos para a superfície da célula. As proteínas virais são degradadas por meio de
poliubiquitinização e processadas no proteossoma, em que são clivadas em pequenos
peptídeos de 8 a 10 aminoácidos. Esses peptídeos entram no retículo endoplasmático (RE)
pelas proteínas transportadoras de antígenos (TAP, transporters associated proteins). Dentro
do RE, o sítio de ligação dos peptídeos nas moléculas de MHC I está inicialmente coberto por
uma chaperona, que é removida para possibilitar a ligação dos peptídeos virais. Em seguida,
os complexos peptídeos–MHC I são transportados do RE para a membrana citoplasmática
dentro de vesículas do complexo de Golgi, onde, então, podem ser detectados pelos CTL.
Todas essas etapas podem sofrer interferência de proteínas virais que agem interrompendo
ou retardando o processo por tempo suficiente, a fim de tornar possível a replicação viral.
O processamento inicial das proteínas virais pode ser interrompido pela estabilização da
proteína de tal maneira que esta não seja degradada no proteossoma. O HCMV codifica uma
proteína de 72 kDa que, quando é expressada juntamente com a pp65 (outra proteína viral),
não ocorre a resposta mediada por CTL. A pp65 fosforila a proteína 72 kDa e, de algum
modo, impede que esta seja degradada pelo proteossoma.
As TAP são também alvo da ação de proteínas virais. Por exemplo, a proteína US6 do HCMV
bloqueia o canal interno do transportador TAP na face luminal do RE, impedindo a entrada
dos peptídeos virais. A proteína ICP47 dos vírus herpes simplex (HSV) se liga à TAP pelo
lado citoplasmático e bloqueia a entrada dos peptídeos no RE. A proteína UL49.5 do vírus
vaccínia (VV) inibe TAP por 2 mecanismos: causando alterações conformacionais neste
complexo ou degradando TAP no proteossoma. O vírus da imunodeficiência humana tipo 1
(HIV-1) também bloqueia o transporte de peptídeos do citoplasma para o RE por um
mecanismo ainda não elucidado.
O transporte da molécula de MHC I ligada ao peptídeo viral do RE para o complexo de Golgi
é outro alvo das proteínas virais. As proteínas US11 e US2 do HCMV removem a molécula
de MHC I do RE para o citoplasma, em que elas são degradadas no proteossoma e a
proteína US3 se liga às moléculas de MHC I, retendo-as no RE. A glicoproteína 19 k
codificada pela região E3 dos adenovírus (AdV) também retém as moléculas de MHC I no
RE.
Alguns peptídeos virais, tais como as proteínas K3 e K5 do herpesvírus humano tipo 8 (HHV-
8), atuam como ubiquitino-ligases encaminhando as moléculas de MHC I para degradação
nos lisossomas e impedindo sua expressão na superfície da célula. A proteína nef do HIV-1
reduz a expressão das moléculas de MHC I, sequestrando-as da superfície celular e as
direcionando para os lisossomas onde serão destruídas. A proteína 3A do poliovírus inibe o
transporte vesicular das moléculas de MHC I. A proteína tat do HIV-1, a proteína E1A do AdV
e a proteína E7 do vírus do papiloma humano (HPV) reprimem o promotor dos genes do
MHC I, interferindo com a transcrição de RNA mensageiros para a síntese das moléculas de
MHC I. A proteína Vpu do HIV-1 interfere nos estágios iniciais da síntese de MHC I,
desestabilizando as moléculas recém-sintetizadas por um mecanismo ainda não elucidado.
Nas vias de apresentação de antígenos exógenos, as proteínas são internalizadas e
degradadas em peptídeos que podem se ligar a moléculas de MHC II presentes em células
apresentadoras de antígenos (APC, linfócitos B, células dendríticas e macrófagos). No lúmen
do RE as moléculas de MHC II se ligam a uma proteína denominada “cadeia invariante” (Ii,
CD74) o que impede a ligação do MHC II com peptídeos endógenos presentes no RE e
direciona a molécula para a via endocítica pelo complexo de Golgi e trans-Golgi para um sítio
denominado MIIC (MHC class II loading compartments). No MIIC, a cadeia Ii é degradada por
proteases, incluindo catepsinas S e L, deixando um fragmento conhecido como peptídeo de
classe II associado à cadeia invariante (CLIP = class II associated invariant chain peptide),
ligado à fenda da molécula de MHC II.
Os antígenos exógenos entram nas APC por endocitose e são internalizados em vesículas
(endossomas). A redução do pH ativa proteases dentro do endossoma, levando à
degradação dos antígenos exógenos em pequenos peptídeos. Este endossoma irá fundir-se
com as vesículas exocíticas contendo as moléculas de MHC II em subdomínios do MIIC em
que o CLIP será removido com o auxílio das moléculas de HLA-DM em pH ácido,
possibilitando a formação do complexo peptídeo-MHC II, o qual será transportado para a
superfície da célula, onde podem ser reconhecidos pelos receptores das células TCD4+. As
células TCD4+ helper (Th) ativadas estimulam os CTL e auxiliam a coordenar a resposta
antiviral. Qualquer proteína viral que module a via de apresentação de antígenos pelo MHC II
irá interferir com a ativação das células Th. Muitos produtos virais modulam MHC II (Figura
6.4 e Quadro 6.4).
Os vírus podem escapar da detecção pelas células TCD4+ por pelo menos 2 mecanismos;
um deles é a inibição da indução da expressão de genes do MHC II pelo bloqueio do sinal de
transdução do interferon-γ (INF-γ) e da expressão do transativador de moléculas MHC classe
II (CIITA, class II transactivator). O outro mecanismo é a inibição da via de apresentação de
antígeno pelo MHC II por proteínas virais que afetam a estabilidade ou o ordenamento das
moléculas de MHC II.
Os poxvírus produzem proteínas (p. ex., T7, B8-R) que funcionam como homólogos solúveis
de receptores para IFN-γ (IFN-γR). A proteína BZLF1 do EBV reduz a transcrição do IFN-γR1
e a proteína E1A do AdV inibe a transcrição de IFN-γR2. Alguns paramixovírus – tais como o
vírus da caxumba, o vírus da parainfluenza humano tipo 3 (HPIV-3) e o vírus Nipah (NiV) –
produzem uma proteína (possivelmente a proteína V) que interfere com STAT1 (signal
transducer and activator of transcription 1).
É descrito que a proteína US2 do HCMV promove a degradação de 2 componentes das
moléculas de classe II no proteossoma, HLA-DR-α e HLA-DM-α, impedindo o
reconhecimento pelas células TCD4+. A proteína BZLF2 do EBV interage com as moléculas
de MHC II no citoplasma e na superfície da célula, bloqueando a ativação de linfócitos
TCD4+. A infecção pela estirpe KOS do HSV remove moléculas de MHC II de
compartimentos de vesículas endocíticas. A proteína nef do HIV-1 reduz a expressão de
MHC II na superfície da célula, possivelmente por interferir com a acidificação nas vesículas
endossomais, afetando a formação do complexo peptídeo-MHC II.
Alguns vírus inibem a apresentação de antígenos pelo MHC II por indução de secreção de IL-
10 ou expressão de homólogos virais de IL-10, que podem reduzir a expressão de MHC II na
superfície celular retendo os complexos peptídeo-MHC II no MIIC (Quadro 6.5).
Interferência com a atividade do sistema complemento
Células infectadas podem ser destruídas por meio do complemento, por uma via ativada
pelos anticorpos ligados aos antígenos virais na superfície da célula. A neutralização viral por
anticorpos também é amplificada pela ação do complemento. Os herpesvírus expressam
proteínas que interferem com a ativação do complemento como, por exemplo, os HSV, que
contêm a glicoproteína C(gC) na superfície da partícula que se liga ao componente C3b,
bloqueando o início da cascata do complemento. Os HSV também expressam um complexo
de proteínas (gE e gI), que apresentam receptor para a fração Fc da imunoglobulina. Esse
complexo liga-se à IgG pelo domínio Fc, bloqueando a ativação do complemento. O HCMV
também expressa proteínas que funcionam como receptor para Fc.
Infecção de células do sistema imunológico
Alguns vírus infectam células do sistema imunológico como linfócitos e macrófagos. Além de
desempenharem papel direto nas defesas imunológicas, essas células também migram por
todo o organismo, facilitando o transporte desses vírus. A infecção lítica pelo HIV nos
linfócitos T induz uma profunda imunossupressão, uma vez que essas células são
necessárias à produção da resposta imunológica. Da mesmo modo, o vírus do sarampo
infecta diversas células do sistema imunológico, incluindo linfócitos T e B, e monócitos,
resultando em uma imunossupressão que persiste por algumas semanas após a infecção.
Outros vírus infectam células T, células B, macrófagos ou outras células importantes para a
resposta imunológica. Além disso, a infecção do timo por vírus no início da vida de um
animal, quando o sistema imunológico ainda está se desenvolvendo, pode resultar em
tolerância imunológica, que faz com que o vírus não seja reconhecido como um antígeno
estranho. Isso possibilita que o vírus estabeleça uma infecção que perdura para toda a vida.
Redução da atividade das células natural killer
As células natural killer (NK) são as principais efetoras da resposta imunológica inata a
infecções virais. A função das células NK é induzir a lise da célula infectada por meio da
liberação de grânulos citotóxicos, tais como perforinas e granzimas. A ação das células NK é
controlada pelo balanço dos receptores de ativação e inibição presentes nessas células As
moléculas de MHC I se ligam em receptores na superfície das células NK, inibindo a
atividade dessas células. A redução da expressão de MHC I torna a célula infectada mais
suscetível à lise pela ação das células NK. A redução da expressão de MHC I é um evento
comum em infecções virais; nesse sentido, a célula infectada atuaria causando sua própria
destruição, promovendo assim um mecanismo de proteção.
Os vírus podem provocar a inibição das células NK por vários mecanismos. A inibição pode
ser causada por: modificação da expressão de ligantes na superfície da célula infectada, seja
por aumento da expressão de ligantes de inibição, expressão de moléculas virais que
mimetizam ligantes de inibição ou decréscimo da expressão de ligantes de ativação, inibição
de citocinas como IFN-γ ou IL-18, expressão de moléculas virais que competem com
receptores de IL-18, sequestro intracelular de quimiocinas ou interferência com a liberação de
grânulos citotóxicos como perforinas e granzimas. Exemplos desses mecanismos são
mostrados na Figura 6.5.
As células humanas estão protegidas da destruição pelas células NK primariamente pelas
moléculas de HLA-C e HLA-E. As células infectadas pelo HIV provavelmente também se
protegem da atividade das células NK, por um mecanismo de interferência com a expressão
das moléculas do MHC I, reduzindo seletivamente a expressão de moléculas de HLA-A e
HLA-B, as quais são moléculas do MHC I de reconhecimento para a maioria dos CTL. Isso
não afeta a expressão de moléculas HLA-C ou HLA-E. Dessa maneira, as células são
resistentes à lise mediada por células NK e, embora permaneçam sensíveis à lise por CTL,
essa sensibilidade está fortemente reduzida.
■Variações antigênicas
Os hospedeiros que sobrevivem à infecção aguda tornam-se, em geral, imunes à infecção
pelo mesmo vírus, por toda a vida, como ocorre, por exemplo, com o poliovírus e o vírus do
sarampo. Por outro lado, a infecção aguda causada por alguns vírus (p. ex., rinovírus e vírus
da influenza) ocorre repetidamente, apesar da eliminação do vírus pelo sistema imunológico.
Os mecanismos responsáveis por reinfecções ainda não são completamente compreendidos,
mas as propriedades estruturais dos vírus e a capacidade dos anticorpos neutralizantes de
bloquear a infecciosidade dos vírus são parâmetros críticos.
Os vírus que conseguem tolerar diversas substituições de aminoácidos nas suas proteínas
estruturais e permanecem infecciosos apresentam o que se denomina plasticidade estrutural
(p. ex., HIV, vírus da influenza, rinovírus). Assim, os vírus que sofrem mutações não são
completamente neutralizados pelos anticorpos já existentes no organismo, podendo acarretar
a reinfecção dos indivíduos que estão parcialmente protegidos. Por outro lado, alguns vírus
não suportam alterações indiscriminadas de aminoácidos (p. ex., poliovírus, vírus do
sarampo, vírus da febre amarela), e é rara a ocorrência de mutações em genes que codificam
proteínas estruturais e que resultem na redução da capacidade de reconhecimento pelos
anticorpos.
Os princípios envolvidos na seleção e manutenção de partículas virais que escapam dos
anticorpos durante a infecção natural ainda não são muito compreendidos. Por exemplo, os
rinovírus apresentam uma plasticidade estrutural extraordinária com mais de 100 diferentes
sorotipos de rinovírus circulando na população, o que explica o fato de um indivíduo poder
sofrer vários episódios de resfriado por ano. O mesmo acontece com a gripe, porque os vírus
da influenza sofrem mutações muito frequentemente, não sendo completamente
neutralizados pelos anticorpos. Por outro lado, os poliovírus que pertencem à mesma família
dos rinovírus, por um motivo ainda não explicado, apresentam apenas 3 sorotipos. Contudo,
essa propriedade garante que a vacina contra os poliovírus, que foi produzida nos anos 1950,
continue apresentando a mesma eficácia. Isso também acontece com o vírus do sarampo e o
da febre amarela, que, por apresentarem poucas alterações nas sequências das proteínas do
envelope, induzem uma proteção duradoura à reinfecção. Em consequência, a proteção da
vacina contra o sarampo dura por longos períodos, enquanto a vacina contra a gripe deve ser
administrada anualmente.
As alterações nas proteínas virais são denominadas variações antigênicas. Em um
hospedeiro imunocompetente, as variações antigênicas ocorrem por 2 processos distintos: o
primeiro é o surgimento de vírions com proteínas de superfície apresentando alterações
antigênicas discretas (antigenic drift), após a replicação no hospedeiro natural; o segundo
consiste em uma alteração mais drástica nos genes que codificam as proteínas de superfície,
resultando na expressão de uma nova proteína (antigenic shift). Essa alteração drástica na
composição do vírion resulta da coinfecção de um hospedeiro com dois sorotipos virais. Vírus
com genoma segmentado podem trocar segmentos, ou genomas correplicantes podem
produzir genomas recombinantes, resultando em um vírion híbrido que pode
temporariamente escapar das defesas imunológicas.
■Quasispecies
A mistura de variantes de um mesmo vírus presente em um hospedeiro, em um determinado
momento, é denominada de quasispecies. Embora seja conveniente pensar nos vírus como
partículas homogêneas, isso não corresponde à realidade, uma vez que tanto a RNA
polimerase quanto a DNA polimerase virais promovem erros, produzindo mutantes durante a
infecção. Em geral, a polimerase dos vírus de genoma de RNA apresenta uma precisão
menor que a enzima dos vírus de DNA. Dessa maneira, as mutações têm um peso maior na
patogênese dos vírus de RNA em comparação com a dos vírus de DNA. No entanto,
mutações têm papel importante na patogênese de qualquer vírus. A geração de uma
população de quasispecies resulta de uma pressão seletiva complexa e intensa no
hospedeiro, em que alguns vírions estão mais capacitados a escapar da resposta
imunológica que outros. A natureza dessa pressão seletiva e o potencial patogênico dos vírus
selecionados são determinantes importantes da patogênese viral.
■Bloqueio da apoptose
Frequentemente, a infecção de células de animais por vírus resulta em apoptose celular,
caso o vírus não a bloqueie. As células NK e os CTL induzem apoptose para a destruição das
células infectadas. Contudo, a própria replicação viral, com frequência, induz a apoptose
celular. Para os vírus de replicação rápida, como a maioria dos vírus de genoma de RNA, a
apoptose parece não inibir a produção de vírus. Isso pode resultar no espalhamento mais
rápido do vírus para as células vizinhas devido à lise celular e a um processo inflamatório
mais discreto do que normalmente ocorreria, uma vez que a apoptose não induz inflamação.
Para os vírus de replicação mais lenta, como a maioria dos vírus de DNA, a apoptose
prematura resulta em declínio significativo da produção de partículas virais. Dessa maneira,
muitos vírus desenvolveram mecanismos para inibir ou retardar a apoptose das células
infectadas. A maioria desses mecanismos interfere na via de ativação das caspases ou
regula a atividade da proteína p53.
Produção de serpinas
Muitos poxvírus produzem proteínas que inibem a atividade das caspases (cisteíno-
proteases). Essas proteínas dos poxvírus são relacionadas com as serpinas (inibidores de
protease) celulares, que são pequenas proteínas que servem como substrato para as serino-
proteases, mas que, permanecendo ligadas à protease após a clivagem, bloqueiam sua
atividade. As serpinas são importantes na regulação da resposta inflamatória e apoptose. As
serpinas dos poxvírus inibem as caspases possivelmente de maneira semelhante às serpinas
celulares: são clivadas pelas caspases, mas permanecem ligadas a elas com consequente
bloqueio da sua atividade. Esses produtos virais provavelmente bloqueiam a apoptose
induzida por qualquer via que requeira a ativação de caspases.
Interferência com a sinalização do receptor Fas ou fator de necrose tumoral
Alguns poxvírus codificam uma proteína homóloga ao receptor (R) do fator de necrose
tumoral (TNF). Essa proteína inibe a interação do TNF-α com o TNFR, impedindo a apoptose
ativada via TNF-α. Os adenovírus produzem proteínas que antagonizam os efeitos do TNF-α.
O vírus do molusco contagioso, um poxvírus, produz uma proteína similar à proteína celular
FADD (Fas-associated death domain), a qual se associa à caspase-8, recrutando-a para
ativar os receptores Fas (também chamados CD95 ou APO-1) e TNF na superfície da célula,
resultando na ativação da caspase-8. A proteína viral impede essa interação e consequente
ativação da sinalização da caspase-8 por Fas e TNF. Alguns herpesvírus produzem proteínas
que interferem com a ativação da caspase-8 por interação com FADD em um mecanismo
semelhante ao vírus do molusco contagioso.
Outro mecanismo de interferência com a ativação da apoptose por receptores Fas é a
redução do número dessas moléculas na superfície da célula. Os adenovírus produzem uma
proteína que faz com que esses receptores sejam internalizados e degradados na célula.
Produção de homólogos de Bcl-2
A proteína celular Bcl-2 inibe a apoptose. Vários herpesvírus, adenovírus e o vírus da peste
suína africana produzem homólogos da Bcl-2, os quais atuam como agentes antiapoptóticos.
O EBV desenvolveu outro mecanismo para a inibição da apoptose, codificando uma proteína
que estimula a produção celular da Bcl-2.
Controle da concentração de p53
Muitos vírus de DNA induzem a síntese de DNA celular, o que leva ao aumento da
concentração de p53. Essa proteína antitumor tem papel central no controle do ciclo celular,
sendo que uma de suas funções é a de ativador da transcrição. A sua concentração é
controlada por uma rápida rotatividade do índice de produção/degradação e pela ativação,
induzida pela própria p53, da transcrição de um gene celular denominado mdm-2, o qual
também requer interação com p300.
A proteína mdm-2 se liga à p53 e inibe a sua capacidade de atuar como fator de transcrição,
regulando assim sua própria síntese. Esse balanço é desestabilizado por vírus de DNA
durante o processo de estimulação da célula para entrar na fase S, tornando possível o
acúmulo da p53. Altas concentrações de p53 induzem apoptose, provavelmente como
resultado da sua atividade transcricional. Muitos vírus de DNA resistem à apoptose induzida
pela proteína p53 sequestrando-a ou interferindo com suas funções como ativador
transcricional, ou causando sua rápida degradação. Alguns herpesvírus, adenovírus,
papilomavírus e o vírus da hepatite B (HBV) apresentam esses mecanismos.
■Defesas virais contra citocinas e quimiocinas
As citocinas e quimiocinas são reguladores potentes das defesas inata e adaptativa. Em
virtude de sua importância na regulação da resposta imunológica e devido ao seu potencial
efeito contra a infecção viral, muitos vírus desenvolveram mecanismos de interferência nas
atividades dessas defesas. Isso inclui a codificação de homólogos ou análogos de citocinas e
quimiocinas, ou de seus receptores. Pelo fato de as interações das citocinas e quimiocinas
serem complexas, as vias pelas quais os produtos virais induzem seus efeitos não são
compreendidas com frequência. Os vírus também produzem proteínas que inibem aspectos
específicos da resposta inata, induzidos por citocinas.
Evasão do estado antiviral
Muitos vírus codificam produtos que especificamente interferem com a ativação da via da
proteíno-cinase dependente de RNA (PKR), que leva à interrupção da síntese de proteínas
celulares. Isso sugere que essa via é importante para o controle das infecções por vírus.
Diversos mecanismos estão envolvidos: síntese de RNA competitivo que se liga à PKR, mas
não a ativa (p. ex., adenovírus, EBV e HIV); síntese de produtos que sequestram RNA de
dupla fita (p. ex., vírus vaccínia e reovírus); produção de proteínas que se ligam à PKR e a
impedem de fosforilar eIF-2α (p. ex., vírus vaccínia); e ativação de inibidores celulares ou
degradação de PKR (p. ex., vírus da influenza, poliovírus e HIV).
Interferência com vias de transdução de sinais
Adenovírus, EBV, e HBV codificam produtos que interferem com a transdução de sinal do
receptor de interferon. Não estão esclarecidos os mecanismos pelos quais a transdução de
sinal é bloqueada.
Produção de proteínas de ligação a citocinas
Alguns vírus codificam proteínas que mimetizam os receptores celulares que se ligam a
citocinas. A maioria dessas proteínas virais é secretada pela célula na forma de proteínas
solúveis que neutralizam a atividade das citocinas, ligando-se a elas de maneira não
produtiva. Poxvírus, EBV, HCMV e HHV-8 são exemplos de vírus que produzem essas
proteínas semelhantes aos receptores de citocinas e quimiocinas.
Secreção de virocinas
Alguns herpesvírus como o EBV e o HHV-8 produzem análogos de citocinas (IL-6, IL-10) ou
quimiocinas, denominados virocinas. As IL-6 e IL-10 são necessárias para a proliferação de
células B e, presumivelmente, servem para expandir essa população. As virocinas servem
para atrair as células-alvo, uma vez que esses vírus infectam linfócitos B; além disso,
desviam a resposta imunológica para uma resposta das células B auxiliada por células Th-2,
reduzindo a intensidade da resposta por CTL auxiliada por células Th-1. Dessa maneira,
enquanto expande o número de células permissivas disponíveis para a infecção viral, essas
virocinas também reduzem o número de CTL, controlando a população de células infectadas.
■Infecção de tecidos com vigilância imunológica reduzida
As células e órgãos do corpo diferem no grau de suas defesas imunológicas. Alguns tecidos
(p. ex., pele, glândulas, ductos biliares e túbulos renais) são expostos rotineiramente a
partículas estranhas e, em consequência, apresentam um limiar mais elevado para a ativação
das defesas imunológicas. O HCMV, por exemplo, é replicado na superfície luminal das
glândulas salivares e mamárias e ductos renais. Nesses tecidos, a vigilância imunológica é
“frouxa”, o que torna possível a manutenção da infecção. Os vírus do papiloma são outro
exemplo desse mecanismo. A replicação desses vírus ocorre na camada externa
diferenciada da pele, não afetada pela resposta imunológica.
Certos compartimentos do organismo, tais como o SNC, o humor vítreo do olho e áreas de
drenagem linfática, são destituídos de iniciadores e efetores da resposta inflamatória, visto
que esses tecidos podem ser danificados pelo acúmulo de fluido, inchaço e desbalanço
iônico, que caracterizam a inflamação. Além disso, como a maioria dos neurônios não se
regenera, uma defesa imunológica com base na morte celular é certamente prejudicial.
Padrões de infecção
Em geral, as infecções naturais podem ser rápidas ou autolimitadas (infecções agudas) ou de
longa duração (infecções persistentes); podem ocorrer variações e combinações desses dois
modelos.
■Infecções agudas e infecções inaparentes
O termo infecção aguda indica a produção rápida de vírus, seguida da resolução e eliminação
rápida da infecção pelo hospedeiro. Essas infecções são relativamente passageiras e, em um
hospedeiro saudável, as partículas virais e as células infectadas são completamente
eliminadas pelo sistema imunológico em poucos dias. Uma infecção aguda é uma estratégia
eficiente de manutenção de alguns vírus, visto que sua progênie estará disponível para
infectar outro hospedeiro antes de a infecção ser debelada.
As infecções agudas são frequentemente associadas a grandes epidemias, afetando milhões
de indivíduos anualmente (p. ex., dengue, gripe, sarampo). A natureza de uma infecção
aguda impõe dificuldades para médicos, epidemiologistas, indústrias farmacêuticas e órgãos
de saúde pública, pois, no momento em que as pessoas adoecem ou produzem uma
resposta imunológica detectável, os vírus já foram disseminados para outro hospedeiro. Pode
ser difícil diagnosticar essas infecções restrospectivamente ou controlá-las em grandes
populações ou ambientes superlotados (p. ex., creches, acampamentos militares, dormitórios,
abrigos, escolas e escritórios).
As infecções agudas não resultam, necessariamente, em doença, podendo ocorrer de modo
inaparente ou assintomático. Nesse caso, há a produção suficiente de vírus para sua
manutenção na população, mas a quantidade está abaixo da requerida para a produção de
sintomas no hospedeiro. Na verdade, as infecções virais inaparentes são bastante comuns e
podem funcionar como fonte de infecção na população. Essas infecções são reconhecidas
pela presença de anticorpos vírus-específicos sem qualquer registro de doença.
A resposta imunológica inata limita e controla a maioria das infecções agudas. Em
consequência, essas infecções são desastrosas para indivíduos cujas defesas iniciais estão
comprometidas, principalmente pelo fato de as partículas virais não permanecerem
localizadas no sítio primário da infecção, sendo amplamente disseminadas. Em uma infecção
primária, a resposta imunológica adaptativa não influencia a replicação do vírus por vários
dias, mas é essencial para a eliminação final do vírus e células infectadas. A resposta
adaptativa também fornece memória para a defesa contra exposições subsequentes.
■Infecções persistentes
Ao contrário das infecções agudas, as infecções persistentes não são eliminadas
rapidamente pela resposta imunológica adaptativa, e as partículas ou produtos virais
continuam sendo produzidos por longos períodos. As partículas infecciosas podem ser
produzidas contínua ou intermitentemente por meses ou anos. Em algumas situações, o
genoma viral permanece por longos períodos na célula infectada, mesmo depois de cessar a
detecção das proteínas virais. Existem 3 tipos de infecções persistentes: crônica, em que o
vírus é continuamente replicado e excretado; lenta, em que ocorre um longo período entre a
infecção aguda primária e o surgimento dos sintomas, havendo produção contínua de vírus
durante esse período; e latentes, na qual o vírus persiste em uma forma “não infecciosa”,
com períodos intermitentes de reativação.
Muitas doenças cerebrais fatais, caracterizadas por ataxia ou demência, derivam de um tipo
extremo de infecção persistente lenta. O período entre o contanto inicial com o agente
infeccioso e o surgimento de sintomas pode ser de vários anos. Uma vez que surgem os
sintomas, a morte geralmente ocorre rapidamente. Alguns vírus, como o do sarampo, o
JCPyV, o HIV e o HTLV, podem estabelecer infecções lentas com patogênese grave do
sistema nervoso nos estágios finais da doença. Em muitos casos, a infecção persistente
ocorre em compartimentos periféricos sem nenhum efeito aparente, e apenas afeta o cérebro
depois de muitos anos.
As infecções persistentes latentes podem ser caracterizadas por 3 propriedades gerais:
•Expressão do ciclo viral produtivo ausente ou ineficiente
•Reconhecimento da célula contendo o genoma viral latente pelo sistema imunológico
ineficiente
•Persistência do genoma viral intacto, podendo, eventualmente, iniciar uma infecção aguda
produtiva, garantindo a disseminação da progênie para um novo hospedeiro.
O genoma latente pode ser mantido integrado ou não ao genoma da célula hospedeira. A
manutenção do genoma viral latente é notável por sua estabilidade, o que requer um balanço
entre a expressão de genes reguladores virais e celulares. Em geral, um pequeno número de
produtos virais é produzido durante a infecção latente; contudo, os vírus latentes devem
apresentar mecanismos de reativação de maneira que tais vírus possam disseminar-se para
outros hospedeiros. A reativação geralmente decorre de traumas, estresse ou outras
agressões.
■Infecções abortivas
Infecção abortiva é aquela em que o vírus infecta um hospedeiro ou uma célula suscetível,
mas a replicação não se completa, geralmente pelo fato de um gene viral ou celular essencial
não ser expresso. Desse modo, a infecção abortiva é não produtiva; no entanto, essa
infecção não é necessariamente ignorada ou benigna para o hospedeiro infectado. A
interação do vírus com proteínas da superfície da célula, seguida do desnudamento da
partícula, pode induzir danos na membrana, desarrumação de endossomas, ou ativar vias de
sinalização que causam apoptose e produção de citocinas. Em algumas situações, células
sofrendo infecção abortiva não são reconhecidas pelo sistema imunológico, e o genoma viral
pode persistir por todo o tempo de vida da célula. Em alguns casos, a infecção pode
prosseguir por tempo suficiente para que os CTL reconheçam a célula infectada. Essa
infecção, possivelmente, pode induzir a produção de interferon e resposta inflamatória, que
podem ser danosas para o hospedeiro se um número suficiente de células estiver envolvido.
■Transformação celular
A transformação celular é um tipo especial de infecção persistente. Uma célula infectada com
certos vírus de DNA e também alguns retrovírus pode exibir propriedades de crescimento
alteradas e começar a proliferar mais rapidamente que células não infectadas. Em algumas
infecções, essas mudanças são acompanhadas pela integração do genoma viral ao genoma
celular. Em outras situações, a replicação é coordenada pela célula. As partículas virais
podem não mais ser produzidas; no entanto, parte ou todo o seu material genético
geralmente persiste. Esse padrão de infecção persistente causa alteração no comportamento
da célula que leva à transformação celular, podendo progredir para o câncer.
▶Períodos de infecção
Os períodos de infecção são designados de acordo com a etapa da doença. Desse modo,
temos:
•Período de incubação: período compreendido entre o início da infecção e o aparecimento
dos primeiros sintomas característicos da doença
•Período prodrômico: o indivíduo apresenta sintomas clínicos generalizados e inespecíficos
(p. ex., febre, mal-estar, cefaleia...) e esses sintomas antecedem aqueles característicos da
doença
•Período da doença: o indivíduo apresenta os sintomas característicos associados à doença
•Período de infecciosidade: o indivíduo infectado permanece excretando e transmitindo o
vírus
•Período de convalescença: período durante o qual o paciente se recupera.
▶Excreção do vírus pelo organismo
O último estágio da patogênese é a excreção do vírus infeccioso, necessário para a
manutenção da infecção na população. A excreção, normalmente, ocorre por uma das
superfícies do corpo envolvidas na entrada do vírus. No caso das infecções localizadas, a
mesma superfície está envolvida na entrada e na saída do vírus. Em infecções
generalizadas, uma variedade de tipos de excreção está frequentemente envolvida.
▶ Secreções respiratórias. Os vírus que causam infecções localizadas no sistema
respiratório, por exemplo, o vírus da influenza e o vírus respiratório sincicial, são liberados no
muco e na saliva, e excretados do organismo por meio da tosse, do espirro e da fala. Em
várias infecções sistêmicas, tais como na rubéola, na caxumba e no sarampo, os vírus
também são excretados pelo sistema respiratório.
▶ Fezes. Todos os vírus que infectam o trato gastrointestinal são excretados nas fezes e
podem poluir o ambiente, provocando epidemias pela contaminação da água e alimentos.
São exemplos de vírus excretados pelas fezes os vírus das hepatites A (HAV) e E (HEV) e os
rotavírus.
▶ Pele. Muitos vírus são replicados na pele e as lesões induzidas por estes contêm
partículas infecciosas que podem ser transmitidas a outro hospedeiro. Em geral, a
transmissão da infecção ocorre por contato direto. Vírus transmitidos por essa rota incluem os
poxvírus, HSV, vírus da varicela-zoster e os papilomavírus.
▶ Sistema genitourinário. É importante rota de excreção para vírus transmitidos por via
sexual como HIV, HSV, HPV e HBV. Alguns vírus são excretados na urina (virúria) e também
podem contaminar o ambiente e, eventualmente, infectar outros hospedeiros como, por
exemplo, HCMV, vírus da caxumba, hantavírus e arenavírus.
▶ Leite materno. Vários tipos de vírus são excretados no leite, o que pode servir como rota
de transmissão como, por exemplo, HCMV, HBV, HIV e HTLV.
▶ Sangue. O sangue é uma fonte importante para a veiculação de vírus pelos artrópodes e
também serve como rota de transferência de vírus para o embrião ou o feto, transmissão de
vírus por transfusão sanguínea ou por agulhas e seringas contaminadas.
Oliveira, S.N.S. D.; Villela, R.M. T.; Dutra, W. M. Virologia Humana, 3ª edição. [Digite o Local da Editora]:
Grupo GEN, 2015. 978-85-277-2737-2. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/978-85-277-2737-2/. Acesso em: 2021 set. 17.
4 - Descrever o período de incubação dos diferentes vírus e o motivo das variações
temporais das manifestações clínicas
O período de incubação é o tempo entre o momento em que alguém se infecta pela
doença, até o patógeno iniciar sua replicação (e a pessoa tornar-se infecciosa também).
Neste período não há doença e o hospedeiro não manifesta sintomas, pois todo o processo
está acontecendo no âmbito celular.
O organismo infectado entra em contato com o agente agressor através dos glóbulos de
defesa que tentarão reconhecê-lo e preparar o combate à doença, ou eliminar o intruso
através dos anticorpos que porventura tenha armazenado em seus linfócitos por uma
infecção anterior do mesmo agente ou pelo uso da vacina específica. No caso de uma
doença esse período pode variar para cada pessoa, daí o motivo de existir um intervalo de
alguns dias conhecidos para cada doença. Para muitas doenças este período não é
conhecido.
https://www.blogs.unicamp.br/covid-19/sobre-o-periodo-de-incubacao-da-doenca-e-suas-
relacoes-com-a-quarentena/
Síndrome respiratória aguda grave (SARS)
A síndrome respiratória aguda grave (SARS, do inglês Severe Acute Respi-ratory Syndrome)
é causada por um coronavírus, que é um vírus envelopado com genoma de RNA de fita
simples positiva não segmentada (Figura 1). Essa foi a primeira doença infectocontagiosa
emergente do século XXI e, também, a mais grave. A SARS surgiu no sul da China, em 2002,
e o vírus foi encontrado em diversas espécies de animais silvestres. Depois disso, o vírus se
disseminou por 29 países. A epidemia foi controlada por meio de medidas públicas,
coordenadas pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Em julho de 2003, foi oficialmente
declarado que a epidemia havia terminado, evitando, assim, uma pandemia.
Aproximadamente 8 mil pessoas foram infectadas e, dessas, 10% vieram a óbito.
O período de incubação da doença é de 2 a 11 dias, com uma média de 4,6 dias. Sintomas
precoces incluem sintomas similares à gripe, como mal-estar, dor de cabeça e febre. A
maioria dos pacientes apresenta tosse e poucos apresentam coriza. Ao redor do quinto dia,
muitos pacientes apresentam falta de ar após esforço físico. Exames de raio X indicam
opacidade nos pulmões, demonstrando a presença de exsudato intersticial e alveolar. Alguns
pacientes também apresentam diarreia, e crianças afetadas apresentarão sintomas e curso
clínico moderados. Dentre os achados clínicos laboratoriais, linfopenia e trombocitopenia
foram comuns, bem como aumento de lactato desidrogenase e das aminotransferases. Além
disso, o aumento da lactato desidrogenase foi um preditivo de mortalidade.
As proteínas virais ligam-se à célula humana pela enzima conversora de angiotensina I (ACE
2), que é expressa em diversos tecidos, como pulmões, intestino, testículos, rins, endotélio e
coração. A infecção de pneumócitos e a indução da resposta imune pelo vírus são
responsáveis pela lesão pulmonar.
Síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS)
A glicoproteína S do vírus interage com o receptor celular dipeptidil peptidase 4 (DPP4) do
hospedeiro, realizando a adsorção e a penetração na célula. Células respiratórias infectadas
sofrem apoptose após 24 horas da infecção.
Clinicamente, o vírus causa infecção no trato respiratório, que pode variar em
severidade — desde moderada até infecção respiratória fulminante. A apresentação clínica é
similar à SARS, com sintomas não específicos como febre e tosse moderada na primeira fase
da doença, seguida por pneumonia progressiva.
Influenza
Os vírus influenza são vírus envelopados de genoma segmentado e são
classificados em influenza A, B e C. Os tipos B e C infectam, principalmente, humanos, ao
passo que o influenza A afeta várias espécies de aves e mamí-feros, incluindo humanos,
porcos e aves. Esses vírus aderem à célula do hospedeiro por meio da ligação da proteína
viral hemaglutinina em resíduos de ácido siálico das células do hospedeiro.
As características epidemiológicas e clínicas de infecções por influenza variam de acordo
com o vírus. Alguns sintomas comuns são febre, dor de cabeça, mal-estar, dor muscular,
tosse, coriza e dor de garganta. A transmissão ocorre por meio de gotículas de secreções
respiratórias, como produtos de tosse e espirro.
Ebola
O vírus ebola foi inicialmente introduzido na população humana pelo con-tato próximo com
fluidos corporais de animais infectados. Foi documentado o surto de ebola após o manuseio
de chimpanzés, gorilas, antílopes, morcegos e porcos-espinhos infectados. A transmissão de
humano para humano pode ocorrer pelo contato com sangue, secreções, órgãos ou outros
fluidos corporais de pessoas infectadas.
A doença é severa e aguda, com apresentação de febre repentina, seguida de 2 a 3 dias de
sintomas não específicos, como febre, dor de cabeça intensa, dor muscular, fraqueza e dor
de garganta. Após, seguem-se 2 a 4 dias de dor de garganta severa, dor abdominal e
torácica, erupções cutâneas no tronco e nos ombros, diarreia, vômito, funções renal e
hepática comprometidas e, em alguns casos, hemorragia interna e externa. Nessa fase, os
achados laboratoriais incluem baixa contagem de glóbulos brancos e plaquetas, com
aumento de enzimas hepáticas. Em casos terminais, os últimos 2 a 4 dias apresentam
hemorragia, soluço, sonolência, delírio e coma. O período de incubação pode variar de 2 a 21
dias.
A glicoproteína viral do envelope liga-se ao endotélio do hospedeiro, a neutrófilos e a
macrófagos ou monócitos. O dano celular gera a resposta inflamatória que leva à febre e, no
endotélio, leva a dano na integridade vascular.
Dengue
O vírus da dengue pertence à família Flaviviridae. A maioria dos vírus pertencentes a essa
família são transmitidos por artrópodes. Existem quatro tipos diferentes de sorotipos virais
para a dengue e, por isso, uma pessoa pode ser sequencialmente infectada por diferentes
subtipos da dengue. O vírus da dengue é envelopado, possui simetria icosaédrica e seu
genoma é de RNA de fita simples de polaridade positiva. A adsorção do vírus na célula
hospedeira ocorre através da ligação da proteína viral E em receptores celulares, levando à
endocitose do vírus.
O período de incubação é de 3 a 15 dias (em média, 5 a 6 dias). A infecção pode não ser
aparente ou levar a uma série de sintomas, como febre, dor de cabeça intensa, dor nos
olhos, fotofobia, hiperemia conjuntiva, bradicardia e erupção macular. Esses sintomas iniciais
são seguidos de dores nas articulações e nos músculos, perda de apetite, dor nos ossos,
desconforto abdominal, vômito e fraqueza. A febre pode continuar por 2 a 7 dias ou retornar
ao normal por 12 a 24 horas e, depois, subir novamente. Junto à diminuição da febre, novas
erupções cutâneas podem aparecer. Achados laboratoriais incluem diminuição na contagem
de leucócitos e granulocitopenia absoluta e podem incluir leves elevações nos níveis de
enzimas hepáticas.
No caso da dengue hemorrágica, os sintomas são similares, mas, próximo ao período da
diminuição da febre, há uma piora clínica, com extravasamento plasmático e manifestação da
hemorragia. O extravasamento plasmático é caracterizado por taquicardia e hipotensão,
podendo levar a choque. Características hemorrágicas incluem petéquias, lesões púrpuras,
equimoses, epistase, sangramento gengival, entre outros. Achados laboratoriais mostram
trombocitopenia e aumento do hematócrito devido ao extravasamento de plasma. A duração
do choque é de 24 horas, levando à morte do paciente ou à sua recuperação.
Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS)
O HIV possui um nucleocapsídeo em formato cônico formado por uma proteína chamada de
p24. Além disso, o vírus possui as enzimas transcriptase reversa, integrasse e protease. O
vírus é envelopado e seu genoma é de duas cópias de RNA de fita simples de polaridade
positiva. O HIV liga-se à célula do hospedeiro por meio da proteína gp120 do envelope com a
molécula CD4 dos linfócitos T auxiliares e de macrófagos do hospedeiro.
A doença caracteriza-se por seis estágios principais: fase aguda; fase assintomática ou de
latência; fase sintomática inicial; fase sintomática intermediária; fase sintomática tardia e
infecção avançada.
Febre chikungunya
O vírus possui um genoma de RNA de fita simples de polaridade positiva e é envelopado.
O CHIKV é transmitido por mosquitos do gênero Aedes, especificamente Aedes aegypti e
Aedes albopictus. Evidências apontam que o vírus infecta células estromais no sistema
nervoso central e replica-se na pele, propagando-se para o fígado e para as articulações.
Células epiteliais, endoteliais, fibroblastos e macrófagos são suscetíveis à infecção. A
replicação viral está associada com a apoptose da célula hospedeira.
Os sintomas da doença incluem febre acima de 38,5 graus e intensas dores nas articulações
dos pés e das mãos, bem como dores de cabeça, dores musculares e manchas vermelhas.
Aproximadamente 30% dos casos são assintomáticos.
O período de incubação da doença varia de dois a quatro dias. Inicialmente, ocorre febre com
duração aproximada de dois dias, que se encerra abruptamente, em seguida. Acompanham
astralgias, mialgias e cefaleias, havendo, em alguns casos, também vômitos, conjuntivite,
diarreia e ingurgitamento ganglionar.
Febre zika
Assim, o ZIKV possui um genoma de RNA de fita simples de polaridade positiva e é
envelopado. A proteína E do envelope viral possui uma importante função na ligação do vírus
à célula hospedeira e na fusão.
A febre zika é uma doença febril aguda, autolimitada e dura de três a sete dias. Os sintomas
são semelhantes aos da dengue, como febre, erupções cutâneas, conjuntivite, dores nos
músculos e nas articulações, mal-estar e dor de cabeça. Essa doença, geralmente, não tem
complicações graves, mas há registros de mortes e de microcefalia.
Febre amarela
A febre amarela produz um espectro de enfermidades que varia desde formas discretas,
inespecíficas, até formas fulminantes, fatais. A enfermidade inicia-se subitamente, com um
período de três a cinco dias de incubação, com febre, cefaleia, mialgia e queda do estado
geral. O quadro pode persistir por vários dias até a recuperação completa. Nas formas
graves, além das manifestações já descritas, logo seguidas de aparente melhora (cerca de
24 horas), aparecem vômitos, prostração, congestão conjuntival, icterícia, hepatomegalia e
diástase hemorrágica, observada por hematemese, melena, metrorragia, petéquias,
equimoses, epistaxe e hemorragia gengival. A insuficiência renal aguda é frequente e se
detecta albuminúria maciça no sedimento urinário. Hipotensão grave, taquicardia, oligúria,
hipotermia, delírio e coma são manifestações terminais da enfermidade. Alguns conseguem
sobreviver após a crise grave, porém, durante a convalescência, podem advir arritmias
cardíacas (pela miocardite viral), pneumonia bacteriana e parotidite supurativa. A icterícia
pode persistir até dois ou três meses. O laboratório destaca a leucopenia, as transaminases
hepáticas elevadas, a plaquetopenia (menos de 100.000/mm3), além de evidências de
coagulação intravascular disseminada e proteinúria maciça.
França, F. S.; Leite, S. B. Micologia e virologia. [Digite o Local da Editora]: Grupo A, [Inserir ano de
publicação]. 9788595026827. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788595026827/. Acesso em: 2021 set. 17.
5 - Compreender o processo de janela imunológica
Janela imunológica é o nome dado ao período de tempo que o corpo humano leva para
responder à presença de agentes infecciosos com anticorpos, em níveis detectáveis
em exames de sangue. O termo janela imunológica é muito usado para doenças sexualmente
transmissíveis como o vírus HIV e as hepatites virais, mas também é usado para outras
doenças como a doença de Chagas.
Diferentemente da janela imunológica, a janela clínica ou período de incubação é o período
que compreende desde o momento da infecção até o aparecimento dos primeiros sintomas
e/ou sinais clínicos da doença.
A janela imunológica é o período compreendido entre a data da infecção pelo micro-
organismo (agente causador da doença) e a data em que os anticorpos específicos,
produzidos pelo organismo contra este agente causador, são detectáveis em exames de
sangue (soroconversão). Os testes para verificar se uma pessoa tem uma doença (por
exemplo, o HIV) são geralmente feitos através da detecção de anticorpos contra o agente
causador da doença pesquisada, no sangue dessa pessoa. Portanto, no período da janela
imunológica, uma pessoa pode fazer um teste e ter um resultado falso negativo (isto é, a
pessoa tem a doença, está com o vírus do HIV na corrente sanguínea, mas ainda não
produziu anticorpos específicos contra o HIV).
DENGUE- Um resultado não reagente não exclui a possibilidade de infecção pelo Vírus da
Dengue (I, II, III e IV). Estudos científicos revelam que pessoas infectadas pelo vírus da
Dengue podem apresentar uma janela imunológica de 5 a 10 dias para detecção de IgM e
IgG , respectivamente. O paciente deve ser novamente avaliado dentro deste período.
6 - Caracterizar os diferentes tipos de imunoglobulinas, como são produzidas e como
agem
Síntese, Montagem e Expressão das Moléculas de Imunoglobulina
 As cadeias pesadas e leves da
imunoglobulina, assim como a
maioria das proteínas secretadas e
de membrana, são sintetizadas em
ribossomos ligados à membrana no
retículo endoplasmático rugoso. A
proteína é translocada para o retículo
endoplasmático, e as cadeias
pesadas da Ig são N-glicosiladas
durante o processo de translocação.
O dobramento apropriado das
cadeias pesadas da Ig e sua
montagem com as cadeias leves são reguladas por proteínas residentes no retículo
endoplasmático chamadas de chaperonas. Essas proteínas, as quais incluem a calnexina e
uma molécula chamada proteína de ligação (BiP, do inglês binding protein), se ligam a
polipeptídeos de Ig recém-sintetizados e garantem que eles sejam retidos ou marcados para
degradação, a menos que sejam dobrados apropriadamente e montados como moléculas de
Ig completas. A associação covalente das cadeias pesadas e leves é estabilizada pela
formação de pontes dissulfeto e também ocorre no retículo endoplasmático durante o
processo de montagem. Após essa montagem, as moléculas de Ig são liberadas das
chaperonas, transportadas para a cisterna do complexo de Golgi, onde seus carboidratos são
modificados e, então, direcionadas para a membrana plasmática em vesículas. Anticorpos
em sua forma de membrana são ancorados na membrana plasmática, enquanto a forma
secretada é transportada para fora da célula.
A maturação das células B a partir dos progenitores da medula óssea é acompanhada por
alterações específicas na expressão do gene de Ig, resultando na produção de moléculas de
Ig em diferentes formas. A célula mais inicial na linhagem do linfócito B que produz
polipeptídeos de Ig, chamada célula pré-B, sintetiza a forma de membrana da cadeia pesada
μ. Essas cadeias μ se associam a proteínas chamadas cadeias leves substitutas, para formar
o receptor da célula pré-B, e uma pequena proporção do receptor da célula pré-B sintetizado
é expressa na superfície celular. Células B imaturas e maduras produzem cadeias leves κ ou
λ, as quais se associam às proteínas μ para formar moléculas de IgM. As células B maduras
expressam formas membranares de IgM e IgD (cadeias pesadas μ e δ associadas a cadeias
leves κ ou λ). Esses receptores Ig de membrana funcionam como receptores de superfície
celular que reconhecem antígenos e iniciam o processo de ativação da célula B. O receptor
da célula pré-B e o receptor antigênico da célula B estão associados não covalentemente a
outras duas proteínas de membrana, Igα e Igβ, as quais possuem funções de sinalização e
são essenciais para a expressão de IgM e IgD na superfície.
Quando linfócitos B maduros são ativados pelos antígenos e outros estímulos, as células se
diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos. Esse processo é também
acompanhado por alterações no padrão de produção da Ig. Uma dessas mudanças é a
produção aumentada da forma secretada de Ig em comparação à forma de membrana. Essa
alteração ocorre no nível de processamento pós-transcricional. A segunda mudança é a
expressão de isotipos de cadeia pesada diferentes de IgM e IgD, por um processo chamado
troca de isotipo (ou classe) de cadeia pesada. Uma terceira mudança envolve a introdução de
novas substituições de aminoácidos nos domínios variáveis de cadeias pesadas e leves para
criar anticorpos de maior afinidade, resultando em uma alteração nos anticorpos chamada
maturação da afinidade.
Meia-vida dos Anticorpos
A meia-vida dos anticorpos circulantes é uma medida de quanto tempo esses anticorpos
permanecem no sangue após a secreção pelas células B (ou após a injeção, como no caso
de um anticorpo administrado). A meia-vida é o tempo médio antes que o número de
moléculas de anticorpo seja reduzido à metade. Diferentes isotipos de anticorpo têm meias-
vidas muito diferentes na circulação. A IgE tem uma meia-vida bastante curta, de
aproximadamente 2 dias na circulação (embora a IgE ligada à célula associada ao seu
receptor de alta afinidade no mastócito tenha meia-vida bastante longa; Capítulo 20). A IgA
circulante tem meia-vida de cerca de 3 dias (embora a maior parte da IgA seja produzida em
sítios de mucosa e seja secretada diretamente no lumen do intestino ou da via aérea), e a
IgM circulante tem meia-vida de aproximadamente 4 dias. Em contrapartida, as moléculas de
IgG circulantes têm meia-vida de cerca de 21 a 28 dias.
A longa meia-vida da IgG é atribuída à sua capacidade em se ligar a um receptor Fc
específico chamado receptor Fc neonatal (FcRn), o qual também está envolvido no
transporte da IgG da circulação materna através da barreira placentária. O FcRn se
assemelha estruturalmente às moléculas de MHC de classe I (descritas no Capítulo 6), e, na
placenta transporta moléculas de IgG do sangue materno, através das células, até a
circulação fetal. Em vertebrados adultos, o FcRn é encontrado na superfície das células
endoteliais, macrófagos e outros tipos celulares e se liga à IgG micropinocitada nos
endossomos acídicos. O FcRn não tem como alvo a IgG ligada nos lisossomos (o destino
comum de muitas moléculas ingeridas), mas a recicla para a superfície celular e a libera em
pH neutro, retornando a IgG para a circulação (Fig. 5.11). Esse sequestro intracelular da IgG
para longe dos lisossomos previne sua degradação rápida, como ocorre com a maioria das
outras proteínas plasmáticas, incluindo outros isotipos de anticorpo, e como resultado, esse muitos epítopos idênticos podem estar espaçados de maneira regular e essas moléculas são
isotipo tem uma meia-vida relativamente longa. Há algumas diferenças nas meias-vidas dos ditas polivalentes. Matrizes polivalentes de antígenos carboidratos podem ser expostas nas
quatro isotipos de IgG humanas. A IgG3 tem meia-vida relativamente curta, porque se liga superfícies celulares. Os antígenos polivalentes podem induzir o agrupamento de receptores
fracamente ao FcRn. A IgG1 e a IgG2 são as de meia-vida mais longa e mais eficientes em da célula B e assim iniciar o processo de ativação da célula B.
termos de funções efetoras. A organização espacial de diferentes epítopos em uma única molécula proteica pode
A longa meia-vida da IgG tem sido usada para fornecer uma vantagem terapêutica para influenciar a ligação dos anticorpos de várias maneiras. Quando os determinantes estão bem
certas proteínas injetadas, pela produção de proteínas de fusão contendo a parte separados, duas ou mais moléculas de anticorpo podem se ligar ao mesmo antígeno proteico
biologicamente ativa da proteína e a porção Fc da IgG. A porção Fc permite que as proteínas sem que uma influencie a outra; tais determinantes são ditos não sobrepostos. Quando dois
se liguem ao FcRn e assim prolongue as meias-vidas das proteínas injetadas. Uma proteína determinantes estão próximos um ao outro, a ligação do anticorpo ao primeiro determinante
de fusão terapeuticamente útil é a TNFR-Ig, a qual consiste em um domínio extracelular do pode causar uma interferência estérica na ligação do anticorpo ao segundo; tais
receptor de TNF tipo II (TNFR) fusionado com um domínio Fc da IgG. Essa proteína de fusão determinantes são ditos sobrepostos. Em raros casos, a ligação de um anticorpo pode causar
bloqueia as ações inflamatórias do TNF, semelhante a um anticorpo anti-TNF, sendo usada uma alteração conformacional na estrutura do antígeno, influenciando positiva ou
no tratamento de certos distúrbios autoimunes tais como artrite reumatoide, enteropatia negativamente a ligação de um segundo anticorpo a outro sítio na proteína, por outros meios
inflamatória e psoríase. Outra proteína de fusão utilizada terapeuticamente é a CTLA4-Ig, que além do impedimento estérico. Tais
contém o domínio extracelular do receptor CTLA-4, o qual se liga e bloqueia os interações são chamadas de efeitos
coestimuladores B7, fusionado à porção Fc da IgG humana; ela também tem sido útil no aloestéricos.
tratamento da artrite reumatoide e na rejeição ao transplante de rim. Qualquer forma ou superfície
disponível em uma molécula que
Características dos Antígenos Biológicos possa ser reconhecida por um
Um antígeno é qualquer substância que pode ser especificamente ligada por uma molécula anticorpo constitui um determinante
de anticorpo ou receptor de célula T. Os anticorpos podem reconhecer como antígenos antigênico ou epítopo. Os
praticamente todos os tipos de moléculas biológicas, incluindo metabólitos intermediários determinantes antigênicos podem
simples, açúcares, lipídeos, autacoides e hormônios, bem como macromoléculas tais como ser delineados em qualquer tipo de
carboidratos complexos, fosfolipídeos, ácidos nucleicos e proteínas. Isso contrasta com as composto, incluindo, mas não
células T, as quais reconhecem principalmente peptídeos. restrito a, carboidratos, proteínas,
Nem todos os antígenos reconhecidos por linfócitos específicos ou por anticorpos secretados lipídeos e ácidos nucleicos. No caso
são capazes de ativar os linfócitos. Moléculas que estimulam as respostas imunes são das proteínas, a formação de alguns
chamadas de imunógenos. Macromoléculas são efetivas para estimular os linfócitos B a epítopos depende somente da
iniciarem respostas imunes humorais porque a ativação da célula B necessita que múltiplos estrutura primária e a formação de
receptores antigênicos sejam unidos (ligação cruzada). Agentes químicos pequenos, tais outros determinantes reflete a
como dinitrofenol, podem se ligar aos anticorpos e são, portanto, antígenos, mas não podem estrutura terciária ou conformação
ativar as células B por si só (i.e., não são imunogênicos). Para gerar anticorpos específicos (forma). Os epítopos formados por
para esses pequenos agentes químicos, os imunologistas comumente ligam múltiplas cópias vários resíduos de aminoácidos
dessas pequenas moléculas a uma proteína ou polissacarídeo antes da imunização. Nesses adjacentes são chamados de
casos, o pequeno agente químico é chamado hapteno e a molécula maior à qual ele está epítopos lineares. O sítio de ligação
conjugado é denominada carreador. O complexo hapteno-carreador, ao contrário do hapteno ao antígeno de um anticorpo pode
livre, pode agir como um imunógeno. normalmente acomodar um epítopo
Macromoléculas, tais como proteínas, polissacarídeos e ácidos nucleicos, são normalmente linear composto por cerca de seis aminoácidos. Se os epítopos lineares aparecem na
muito maiores do que a região de ligação ao antígeno de uma molécula de anticorpo. Dessa superfície externa ou em uma região de conformação estendida na proteína dobrada nativa,
maneira, qualquer anticorpo se liga somente a uma porção da macromolécula, a qual é eles podem ser acessíveis aos anticorpos. Em outros casos, os epítopos lineares podem
chamada determinante ou epítopo. Essas duas palavras são sinônimos usados estar inacessíveis na conformação nativa e aparecem somente quando a proteína é
indistintamente ao longo deste livro. Macromoléculas tipicamente contêm múltiplos desnaturada. Em contraste, os epítopos conformacionais são formados por resíduos de
determinantes, alguns dos quais podem ser repetidos e cada um deles, por definição, pode aminoácidos que não estão em sequência, mas se tornam espacialmente justapostos na
ser ligado por um anticorpo. A presença de múltiplos determinantes idênticos em um antígeno proteína dobrada. Anticorpos específicos para certos epítopos lineares e anticorpos
é referida como polivalência ou multivalência. A maioria das proteínas globulares não específicos para epítopos conformacionais podem ser usados para determinar se uma
contém múltiplos determinantes idênticos e não é individualmente polivalente, porém muitas proteína está desnaturada ou em sua conformação nativa, respectivamente. As proteínas
proteínas idênticas podem ser expostas em uma matriz polivalente nas superfícies celulares, podem estar sujeitas a modificações como glicosilação, fosforilação, ubiquitinação, acetilação
incluindo a superfície dos microrganismos. No caso dos polissacarídeos e ácidos nucleicos, e proteólise. Essas modificações, ao alterar a estrutura da proteína, podem produzir novos
epítopos. Tais epítopos são chamados de epítopos neoantigênicos e também podem ser
reconhecidos por anticorpos específicos.
A IgM é o tipo predominante de anticorpo envolvido na resposta aos antígenos do grupo
sanguíneo ABO, localizados na superfície das hemácias (ver Tabela 19.2, p. 522). A IgM é
muito mais eficaz do que a IgG em induzir o agrupamento de células e vírus (ver discussão
sobre aglutinação, pp. 504-505) e em reações envolvendo a ativação do sistema
complemento.
O fato de a IgM ser a primeira imunoglobulina a aparecer na resposta a uma infecção
primária e possuir uma vida relativamente curta confere um valor singular à molécula no
diagnóstico de doenças. Se altas concentrações de IgM contra um patógeno são detectadas
em um paciente, provavelmente a doença observada é causada por aquele patógeno. A
detecção de IgG, que é de vida relativamente longa, deve indicar apenas que a imunidade
contra um patógeno em particular foi adquirida há mais tempo.

Classes de imunoglobulinas
As imunoglobulinas mais simples e mais abundantes são monômeros, mas também podem
assumir algumas diferenças em tamanho e no modo como são organizadas. As cinco classes
de imunoglobinas são designadas IgG, IgM, IgA, IgD e IgE. Cada classe tem um papel
diferente na resposta imune. As estruturas das moléculas de IgG, IgD e IgE são em forma de
Y. As moléculas de IgA e IgM são agregados de dois ou cinco monômeros, respectivamente,
que estão unidos entre si.

IgG O nome IgG é derivado da fração gama-globulina do sangue. A IgG é responsável

por cerca de 80% de todos os anticorpos no soro. Em locais de inflamação, esses
monômeros de anticorpos atravessam as paredes dos vasos sanguíneos e penetram no
fluido tecidual. Os anticorpos IgG maternos, por exemplo, podem atravessar a placenta e
conferir imunidade passiva ao feto. Os anticorpos IgG protegem contra bactérias e vírus
circulantes, neutralizam toxinas bacterianas, ativam o sistema complemento e, quando
ligados a antígenos, intensificam a eficácia das células fagocíticas.

IgM Os anticorpos da classe IgM (o M refere-se a macro, que reflete o seu tamanho
grande) compõem aproximadamente 6% dos anticorpos no soro. A IgM tem uma estrutura
pentamérica formada por cinco monômeros que são mantidos unidos por um polipeptídeo,
chamado de cadeia de junção (J). O grande tamanho da molécula impede que a IgM se
desloque livremente, como faz a IgG, de modo que anticorpos IgM geralmente permanecem
nos vasos sanguíneos sem penetrar os tecidos ao seu redor.
IgA A IgA é responsável por apenas 13% dos anticorpos no soro, mas é certamente a
forma mais comum encontrada nas membranas mucosas e nas secreções do corpo, como o
muco, a saliva, as lágrimas e o leite materno. Se levarmos isso em consideração, a IgA é a
imunoglobulina mais abundante no corpo. A forma circulante da IgA no soro, a IgA sérica, é
geralmente encontrada na forma de um monômero. A forma mais efetiva da IgA, no entanto,
consiste em dois monômeros conectados que formam um dímero, chamado de IgA secretora.
Ela é produzida nessa forma pelos plasmócitos localizados nas membranas mucosas – cerca
de 15 gramas por dia, principalmente pelas células epiteliais intestinais. Cada dímero, então,
penetra e atravessa a mucosa, onde adquire um polipeptídeo, chamado de componente
secretor, que a protege da degradação enzimática. A principal função da IgA secretora é
provavelmente impedir a fixação de patógenos microbianos às superfícies da mucosa. Isso é
importante sobretudo para os patógenos intestinais e respiratórios. Devido ao fato de a
imunidade por IgA ter uma vida relativamente curta, a duração da imunidade para as várias
infecções respiratórias também é curta. A presença de IgA no leite materno, sobretudo no
colostro, provavelmente auxilia na proteção dos recém-nascidos contra infecções

gastrintestinais.
IgD Os anticorpos IgD constituem apenas cerca de 0,02% dos anticorpos séricos totais.
Suas estruturas se assemelham às das moléculas de IgG. Os anticorpos IgD são
encontrados no sangue, linfa, e particularmente sobre a superfície de células B. A IgD sérica
não tem função bem definida; quando localizada sobre as células B ela auxilia na resposta
imune.
IgE Os anticorpos da classe IgE são ligeiramente maiores do que as moléculas de IgG;
eles constituem apenas 0,002% dos anticorpos séricos totais. As moléculas de IgE ligam-se
firmemente por suas porções Fc (hastes) aos receptores localizados nos mastócitos e
basófilos, células especializadas que participam de reações alérgicas. Quando um antígeno,
como o pólen, liga-se aos anticorpos IgE associados a um mastócito ou basófilo, essas
células liberam histamina e outros mediadores químicos. Esses mediadores químicos
desencadeiam uma resposta – por exemplo, uma reação alérgica, como a rinite alérgica.
Entretanto, a resposta pode ser ao mesmo tempo protetora, pois atrai o complemento e as
células fagocíticas. Isso é especialmente útil quando os anticorpos se ligam a vermes
parasitos. A concentração de IgE é bastante alta em algumas reações alérgicas e infecções
parasitárias, o que geralmente é útil do ponto de vista diagnóstico.
Tortora, G. J.; Funke, B. R.; Case, C. L. Microbiologia. [Digite o Local da Editora]: Grupo A, 2017.
9788582713549. Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582713549/.
Acesso em: 2021 set. 17.
7 - Descrever os mecanismos de defesa contra infecções virais (papel da imunidade
inata e adaptativa)
Imunidade aos Vírus
Os vírus são microrganismos intracelulares obrigatórios que usam componentes do ácido
nucleico e a maquinaria de síntese proteica do hospedeiro para se replicar. Os vírus
tipicamente infectam vários tipos celulares, por endocitose mediada por receptor, após a
ligação a moléculas de superfície celular normais. Os vírus podem causar lesão tecidual e
doença por diversos mecanismos. A replicação viral interfere na síntese proteica e na função
celular normal, leva à lesão e, por fim, à morte da célula infectada. Esse resultado é um tipo
de efeito citopático dos vírus, e a infecção é dita lítica porque a célula infectada é lisada. Os
vírus podem estimular respostas inflamatórias que causam dano aos tecidos. Os vírus
também podem causar infecções latentes (discutidas adiante).
As respostas imunes inata e adaptativa aos vírus são destinadas a bloquear a infecção e a
eliminar células infectadas:
Imunidade Inata aos Vírus
Os principais mecanismos da imunidade inata contra vírus são a inibição da infecção por
interferons do tipo I e o killing das células infectadas mediado por células NK. A infecção por
muitos vírus está associada à produção de interferons (IFNs) do tipo I pelas células
infectadas, bem como por células dendríticas, especialmente do tipo plasmacitoide, em
resposta aos produtos virais. Diversas vias bioquímicas disparam a produção de IFN. Entre
essas vias, estão o reconhecimento de RNA e DNA viral por TLRs endossômicos e a ativação
de receptores tipo RIG citoplasmáticos, bem como da via STING, pelo RNA e DNA viral,
respectivamente. Essas vias convergem na ativação de proteínas quinases que, por sua vez,
ativam fatores de transcrição IRF, que estimulam a transcrição do gene de IFN. Os IFNs do
tipo I atuam inibindo a replicação viral tanto em células infectadas como em células não
infectadas.
As células NK matam células infectadas por vírus e constituem um importante mecanismo de
imunidade contra vírus no início do curso da infecção, antes de as respostas imunes
adaptativas terem se desenvolvido. A expressão de MHC de classe I frequentemente é
“desligada” nas células infectadas por vírus, como um mecanismo para escapar dos CTLs.
Isso permite que as células NK matem as células infectadas, uma vez que a ausência de
classe I libera as células NK de um estado normal de inibição (Fig. 4.10). A infecção viral
também pode estimular a expressão de ligantes de célula NK nas células infectadas.
A Resposta Antiviral
A principal forma pela qual o sistema imune inato bloqueia as infecções virais é a indução da
expressão de interferons do tipo I, cuja ação mais importante é inibir a replicação viral. No
início do capítulo, discutimos como vários receptores de reconhecimento de padrão, incluindo
alguns TLRs, NLRs, RLRs e CDSs, geram sinais que estimulam a expressão dos genes de
IFN-α e IFN-β em muitos tipos celulares diferentes. Esses interferons do tipo I secretados
pelas células atuam em outras células prevenindo a disseminação da infecção viral. Nesta
seção, descreveremos as principais propriedades dos interferons do tipo I e as ações
antivirais destas citocinas.
Os interferons do tipo I constituem uma ampla família de citocinas estruturalmente
relacionadas que medeiam a resposta imune inata inicial às infecções virais. O termo
“interferon” deriva da habilidade destas citocinas de interferir na infecção viral. Existem
numerosos tipos de interferons do tipo I, os quais são estruturalmente homólogos e
codificados por genes em um único grupamento localizado no cromossomo 9. Dentre os
interferons do tipo I, os mais importantes na defesa antiviral são o IFN-α (que, na verdade,
engloba 13 proteínas diferentes estreitamente relacionadas) e o IFN-β, que é uma proteína
única. As DCs plasmacitoides são as principais fontes de IFN-α que, todavia, também pode
ser produzido por fagócitos mononucleares. O IFN-β é produzido por muitos tipos celulares
em resposta à infecção viral. Os estímulos mais potentes para a síntese de interferon do tipo I
são os ácidos nucleicos virais. Lembre que os receptores do tipo RIG e os sensores de DNA
presentes no citosol, bem como os TLRs 3, 7, 8 e 9 presentes nas vesículas endossômicas,
reconhecem ácidos nucleicos virais e iniciam as vias de sinalização que ativam a família IRF
de fatores de transcrição, os quais induzem expressão do gene de interferon do tipo I.
O receptor para interferons do tipo I, que se liga ao IFN-α e ao IFN-β, é um heterodímero
composto por dois polipeptídeos estruturalmente relacionados, IFNAR1 e IFNAR2, expressos
em todas as células nucleadas. Esse receptor sinaliza para ativar os fatores de transcrição
STAT1, STAT2 e IRF9, que induzem expressão de vários genes diferentes cujos produtos
proteicos contribuem para a defesa antiviral de vários modos:

• Os interferons do tipo I, sinalizando via receptor de interferon do tipo I, ativam a

transcrição de vários genes que conferem às células uma resistência à infecção viral
denominada estado antiviral (Fig.). Os genes induzidos pelo interferon do tipo I incluem os
da serina/treonina proteína quinase ativada por RNA de dupla fita (PKR), que bloqueia
eventos de transcrição e tradução viral; e os da 2’,5’-oligoadenilato sintase e RNase L, que
promovem degradação do RNA viral. A ação antiviral do interferon do tipo I é primariamente
uma ação parácrina, no sentido de que uma célula viralmente infectada secreta interferon
para atuar e proteger as células vizinhas ainda não infectadas. Os efeitos dos interferons do
tipo I não são específicos para a expressão gênica viral, e parte da habilidade dessas
citocinas de bloquear a disseminação da infecção é devido à sua toxicidade às células do
hospedeiro que estão nas proximidades das células infectadas. O interferon secretado por
uma célula infectada também pode agir de maneira autócrina, inibindo a replicação viral na
própria célula que o secreta.

• Os interferons do tipo I causam o sequestro de linfócitos nos linfonodos, maximizando assim

a oportunidade de encontrar com os antígenos microbianos. O mecanismo para esse efeito
dos interferons do tipo I é a indução de uma molécula nos linfócitos chamada CD69, que
forma um complexo e diminui a expressão do receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P), o
S1PR1 (do inglês, sphingosine1-phosphate receptor 1). Lembre-se do exposto no Capítulo 3:
a saída do linfócito dos tecidos linfoides depende da ligação de S1P ao S1PR1. Portanto, o
S1PR1 reduzido inibe esta saída e mantém os linfócitos nos órgãos linfoides.

• Os interferons do tipo I aumentam a citotoxicidade das células NK e CTLs CD8+, além de

promoverem a diferenciação de células T naive na subpopulação Th1 de células T auxiliares.
Esse efeitos dos interferons do tipo I intensificam as imunidades inata e adaptativa contra
infecções intracelulares, incluindo vírus e algumas bactérias.
• Os interferons do tipo I regulam positivamente a expressão de moléculas de MHC de classe
I e, desse modo, aumentam a probabilidade de as células viralmente infectadas virem a ser
reconhecidas e mortas pelos CTLs CD8+. Os CTLs CD8+ vírus-específicos reconhecem
peptídeos derivados de proteínas virais ligados a moléculas do MHC de classe I na superfície
de células infectadas. Portanto, aumentando a quantidade de MHC de classe I sintetizado por
uma célula viralmente infectada, os interferons do tipo I aumentarão o número de complexos
peptídeo viral-MHC de classe I expostos na superfície celular que os CTLs poderão detectar
e responder. O resultado final é o killing aumentado de células infectadas por vírus e a
erradicação das infecções virais.
Assim, as principais atividades do interferon do tipo I atuam em conjunto para combater as
infecções virais. Camundongos knockout que não expressam receptor para interferons do
tipo I são suscetíveis a infecções virais. O IFN-α está em uso na clínica como agente antiviral
para certas formas de hepatite viral. O IFN-α também é usado no tratamento de alguns
tumores, talvez por reforçar a atividade do CTL ou inibir a proliferação celular. O IFN-β é
usado como terapia para esclerose múltipla, porém o mecanismo de seu efeito benéfico
nessa doença é desconhecido.
A proteção contra vírus é devido, em parte, à ativação de vias de morte apoptótica
intrínsecas nas células infectadas e à sensibilidade aumentada aos indutores extrínsecos de
apoptose. As proteínas virais sintetizadas nas células infectadas podem ser dobradas de
forma incorreta, e seu acúmulo deflagra uma resposta a proteínas não dobradas que pode
culminar na apoptose das células infectadas, caso o acúmulo de proteína incorretamente
dobrada não possa ser corrigido. Além disso, células viralmente infectadas são
hipersensíveis à apoptose induzida por TNF. O TNF é produzido em abundância pelas DCs
plasmacitoides e macrófagos em reposta às infecções virais, em adição aos interferons do
tipo I. O receptor de TNF do tipo I engaja vias pró-inflamatórias e também vias pró-
apoptóticas de morte. A via dominante ativada pela ligação do TNF depende do estado de
síntese proteica nas células que respondem, sendo que a infecção viral pode desviar este
equilíbrio na direção da apoptose.
Imunidade Adaptativa aos Vírus
A imunidade adaptativa contra infecções virais é mediada por anticorpos, os quais bloqueiam
a ligação e a entrada do vírus nas células hospedeiras, e por CTLs, que eliminam a infecção
destruindo as células infectadas. Os anticorpos mais efetivos são anticorpos de alta afinidade
produzidos nas reações de centros germinativos T-dependentes. Os anticorpos são efetivos
contra os vírus somente durante o estágio extracelular das vidas desses microrganismos. Os
vírus podem ser extracelulares antes de infectarem as células hospedeiras, ou quando são
liberados das células infectadas por brotamento viral ou com a morte das células infectadas.
Os anticorpos antivirais se ligam ao envelope viral ou aos antígenos do capsídeo e atuam
principalmente como anticorpos neutralizadores, para prevenir a fixação e entrada dos vírus
nas células hospedeiras. Assim, os anticorpos previnem tanto a infecção inicial como a
disseminação célula à célula. Os anticorpos secretados, especialmente do isotipo IgA, são
importantes para neutralizar os vírus juntos aos tratos respiratório e intestinal. A imunização
oral contra o poliovírus funciona induzindo a imunidade de mucosa. Além da neutralização, os
anticorpos podem opsonizar partículas virais e promover sua eliminação pelos fagócitos. A
ativação do complemento também pode participar na imunidade viral mediada por anticorpo,
principalmente via promoção de fagocitose e, possivelmente, pela lise direta dos vírus
contendo envelopes lipídicos.
A importância da imunidade humoral na defesa contra infecções virais é sustentada pela
observação de que a resistência a um vírus particular, induzida por infecção ou vacinação,
costuma ser específica para o tipo sorológico (anticorpo-definido) do vírus. Um exemplo é o
vírus influenza, em que a exposição a um tipo sorológico não confere resistência aos outros
sorotipos do vírus. Os anticorpos neutralizantes bloqueiam a infecção viral das células e a
disseminação viral célula à célula, entretanto, depois que os vírus entram e passam a se
replicar no meio intracelular, tornam-se inacessíveis aos anticorpos. Portanto, a imunidade
humoral induzida por infecção prévia ou vacinação é capaz de conferir proteção aos
indivíduos a partir da infecção viral, mas por si só não consegue erradicar uma infecção
estabelecida.
A eliminação de vírus residentes nas células é mediada por CTLs que matam as células
infectadas. Conforme mencionamos nos capítulos anteriores, a principal função fisiológica
dos CTLs é a vigilância contra a infecção viral. A maioria dos CTLs vírus-específicos são
células T CD8+ que reconhecem peptídeos virais citosólicos, em geral sintetizados
endogenamente, apresentados por moléculas de MHC classe I. Se a célula infectada for uma
célula tecidual e não uma célula apresentadora de antígeno (APC, do inglês, antigen-
presenting cell), como uma célula dendrítica, a célula infectada pode ser fagocitada pela
célula dendrítica que processa os antígenos virais e os apresenta às células T CD8+ naive.
Descrevemos esse processo de apresentação cruzada, ou crosspriming. A diferenciação
integral dos CTLs CD8+ muitas vezes requer citocinas produzidas por células auxiliares
CD4+ ou coestimuladores expressos em células infectadas. As células T CD8+ sofrem uma
intensa proliferação durante a infecção viral, e a maioria das células que proliferaram são
específicas para alguns peptídeos virais. Algumas células T ativadas se diferenciam em CTLs
efetores capazes de destruir qualquer célula nucleada infectada. Os efeitos antivirais dos
CTLs são devidos principalmente ao killing das células infectadas, porém outros mecanismos
são a ativação de nucleases nas células infectadas, as quais degradam os genomas virais, e
também à secreção de citocinas, como o IFN-γ, que ativa fagócitos e pode ter alguma
atividade antiviral.
Muitas linhas de evidência experimentais e clínicas sustentam a importância dos CTLs na
defesa contra a infecção viral. A suscetibilidade a essas infecções é aumentada em pacientes
e animais deficientes de linfócitos T. Experimentalmente, camundongos podem ser
protegidos contra algumas infecções virais por meio da transferência adotiva de CTLs vírus-
específicos restritos à classe I. Os vírus desenvolveram numerosas estratégias para escapar
ao ataque dos CTLs CD8+. Entre estas, estão o bloqueio do processamento e apresentação
de antígenos pela via do MHC de classe I e o desligamento das respostas de célula T CD8+
pela indução do fenômeno de exaustão.
Nas infecções latentes, o DNA viral persiste nas células hospedeiras, porém o vírus não se
replica nem mata as células infectadas. A latência frequentemente é um estado de equilíbrio
entre infecção e resposta imune. Os CTLs gerados em resposta ao vírus podem controlar a
infecção, mas são incapazes de erradicá-la. Como resultado, os vírus persistem nas células
infectadas, às vezes, por toda a vida do indivíduo. Essas infecções latentes são comuns com
o vírus Epstein-Barr e vários outros vírus contendo DNA pertencentes à família do
herpesvírus. A reativação da infecção está associada à expressão de genes virais
responsáveis pelos efeitos citopáticos e pela disseminação do vírus. Esses efeitos citopáticos
podem incluir a lise das células infectadas ou a proliferação descontrolada das células.
Qualquer deficiência na resposta imune do hospedeiro pode resultar em falha no controle de
uma infecção latente reativada.
Em algumas infecções virais, a lesão tecidual pode ser causada por CTLs. Certo grau de
imunopatologia acompanha as respostas do hospedeiro a muitas (se não a maioria das)
infecções virais. Um modelo experimental de uma doença cuja patologia é primariamente
devida à resposta imune do hospedeiro é a infecção pelo vírus da coriomeningite linfocítica
(LCMV, do inglês, lymphocytic choriomeningitis virus) em camundongos, que induz
inflamação das meninges medulares espinais. O LCMV infecta as células meníngeas, mas é
não citopático e não lesa diretamente as células infectadas. O vírus estimula o
desenvolvimento de CTLs vírus-específicos que matam as células meníngeas infectadas
durante uma tentativa fisiológica de erradicar a infecção. Portanto, a meningite se desenvolve
em camundongos normais com sistemas imunes intactos, entretanto os camundongos
deficientes em células T não desenvolvem a doença e, em vez disso, se tornam portadores
do vírus. Essa observação parece contradizer a situação usual, em que indivíduos
imunodeficientes são mais suscetíveis a doenças infecciosas do que os indivíduos normais.
Em seres humanos, a infecção pelo vírus da hepatite B apresenta algumas similaridades com
a infecção murina pelo LCMV, no sentido de que indivíduos imunodeficientes infectados não
desenvolvem a doença e se tornam portadores capazes de transmitir a infecção a indivíduos
saudáveis. O fígado de pacientes com hepatite ativa aguda e crônica contém grandes
números de células T CD8+, e CTLs restritos ao MHC de classe I específicos para o vírus da
hepatite podem ser isolados de amostras de biópsia de fígado e propagados in vitro. Esses
achados sustentam a perspectiva de que a resposta CTL é a principal causa de lesão
tecidual na hepatite viral.
O envolvimento das respostas imunes a infecções virais na produção de doença pode se dar
de outros modos. Uma consequência da infecção persistente por alguns vírus, como na
hepatite B, é a formação de imunocomplexos circulantes compostos por antígenos virais e
anticorpos específicos. Esses complexos são depositados em vasos sanguíneos e levam à
vasculite sistêmica. Algumas proteínas virais contêm sequências de aminoácidos que
também estão presentes em certos autoantígenos. Foi postulado que, devido ao mimetismo
molecular, a imunidade antiviral pode levar a respostas imunes contra autoantígenos.
antagonistas competitivos das citocinas. O vírus Epstein-Barr produz uma proteína homóloga
à citocina IL-10, que inibe a ativação de macrófagos e células dendríticas, podendo assim
suprimir a imunidade mediada por células. Esses exemplos provavelmente representam uma
pequena fração de moléculas virais imunossupressoras. A identificação dessas moléculas
origina a intrigante possibilidade de que os vírus adquiriram genes codificadores de inibidores
endógenos de respostas imunes durante sua passagem pelos hospedeiros humanos e,
portanto, evoluíram para infectar e colonizar seres humanos.

Imunoevasão por Vírus • Algumas infecções virais crônicas estão associadas à falha das respostas de CTLs,
Os vírus desenvolveram numerosos mecanismos para evadir a imunidade do hospedeiro. chamada exaustão, a qual permite a persistência viral. Estudos sobre infecção crônica com
o LCMV em camundongos demonstraram que este tipo de déficit imune pode resultar da
• Os vírus podem alterar seus antígenos e, portanto, deixarem de ser alvos das estimulação antigênica persistente levando à regulação positiva de receptores inibidores da
respostas imunes. Os antígenos afetados são mais comumente glicoproteínas de superfície célula T, como o PD-1. Há evidência de exaustão da célula T CD8+ em infecções virais
reconhecidas por anticorpos, porém os epítopos da célula T também podem sofrer variação. humanas crônicas, incluindo as infecções por HIV e pelo vírus da hepatite.
Os principais mecanismos de variação antigênica são as mutações pontuais e o rearranjo dos
genomas de RNA (em vírus de RNA), que levam à deriva antigênica e à variação antigênica. • Os vírus podem infectar e destruir ou inativar células imunocompetentes. O exemplo
Esses processos são de grande importância na disseminação do vírus influenza. Os dois evidente é o HIV, que sobrevive infectando e eliminando as células T CD4+, principais
antígenos principais desse vírus são a hemaglutinina viral trimérica (proteína do espigão viral) indutoras das respostas imunes a antígenos proteicos.
e a neuraminidase. Os genomas virais sofrem mutações nos genes codificadores dessas
proteínas de superfície, e a variação resultante é chamada deriva antigênica. Os genomas
de RNA segmentado de várias cepas de vírus influenza que normalmente habitam diferentes
espécies de hospedeiro podem se recombinar nas células hospedeiras, e esses vírus
recombinados podem diferir de forma bastante drástica das cepas prevalentes. A
recombinação de genes virais resulta em alterações significativas na estrutura antigênica,
chamadas variação antigênica, que cria vírus distintos como o da gripe aviária ou o da gripe
suína. Devido à variação antigênica, um vírus pode se tornar resistente à imunidade gerada
na população por infecções prévias. As pandemias de influenza ocorridas em 1918, 1957 e
1968 foram devidas às diferentes cepas do vírus, e a pandemia de H1N1 de 2009 foi causada
por uma cepa em que as fitas do genoma de RNA foram recombinadas entre cepas
endêmicas em porcos, frangos e seres humanos. Variantes virais mais sutis surgem com
maior frequência. Existem tantos sorotipos de rinovírus que a vacinação contra o resfriado
comum pode não ser uma estratégia preventiva factível. O HIV-1, causador da Aids, também
é capaz de uma tremenda variação antigênica devido a uma elevada taxa de erros na
transcrição reversa de seu genoma de RNA durante a reprodução viral Nessas situações, a
vacinação profilática pode ter de ser dirigida contra proteínas virais invariantes.
• Alguns vírus inibem a apresentação de antígenos proteicos citosólicos associada ao
MHC de classe I. Os vírus produzem várias proteínas que bloqueiam diferentes etapas no
processamento, transporte e apresentação do antígeno. A inibição da apresentação
antigênica bloqueia a montagem e expressão de moléculas de MHC de classe I e a exibição
de peptídeos virais. Como resultado, as células infectadas por esses vírus não podem ser
reconhecidas nem mortas por CTLs CD8+. Como já discutido, as células NK são ativadas por
células infectadas, especialmente na ausência de moléculas de MCH de classe I. Alguns
vírus podem produzir proteínas que atuam como ligantes de receptores de inibição das
células NK e, assim, inibem a ativação dessas células.

• Alguns vírus produzem moléculas que inibem a resposta imune. Os poxvírus codificam
moléculas que são secretadas por células infectadas e se ligam a várias citocinas, incluindo
IFN-γ, TNF, IL-1, IL-18 e quimiocinas. As proteínas ligantes de citocinas podem atuar como

▶Papel da imunidade inata no controle das infecções virais
Ao entrarem em contato com células hospedeiras, componentes estruturais dos vírus serão
reconhecidos por receptores de reconhecimento de padrão (PRR, pattern recognition
receptors). Tais receptores podem estar na superfície celular e reconhecerem proteínas
presentes na superfície viral no momento da adsorção; eles também podem estar localizados
no citoplasma ou em vesículas celulares e reconhecer o genoma viral liberado após a
internalização. A ativação desses receptores induzirá a ativação das células hospedeiras que
irão produzir mediadores envolvidos na resposta antiviral ou no recrutamento e ativação de
células do sistema imunológico, iniciando-se, então, uma resposta inflamatória.
A ativação de células da imunidade inata por agentes virais tem, basicamente, dois objetivos
no controle da infecção: o controle inicial do patógeno em si, por meio da produção de
citocinas, como os interferons (IFN), e da ativação de fagócitos e células citotóxicas; e a
integração com componentes da imunidade adquirida, por intermédio da maturação e
ativação de células apresentadoras de antígenos, da própria apresentação de antígenos e da
produção de citocinas pró-inflamatórias, que contribuem para o recrutamento de outros tipos
celulares e amplificação da resposta imunológica. Por outro lado, a secreção de citocinas pró-
inflamatórias e com características pirogênicas, por componentes da imunidade inata, ainda
no início da infecção, está associada às manifestações clínicas não específicas que são
observadas no período prodrômico das infecções, como a febre.
A seguir, serão abordadas as células efetoras da imunidade inata e as estratégias de
reconhecimento viral por essas células, assim como os mediadores produzidos após o
reconhecimento e seu efeito biológico e antiviral.
■Células efetoras da imunidade inata
Antes mesmo da estimulação de células específicas do sistema imunológico, diferentes tipos
celulares, muitas vezes presentes já na porta de entrada das infecções virais, são capazes de
produzir mediadores que participam do controle da replicação viral. Células endoteliais e
epiteliais participam da resposta inicial a uma infecção viral pela produção de óxido nítrico
(NO), que inibe a replicação intracelular de alguns vírus, e de quimiocinas e de leucotrienos,
que ajudam no recrutamento de outros tipos celulares, iniciando a resposta e o processo
inflamatório.
Além disso, macrófagos e células dendríticas, distribuídos por diversos tecidos do
hospedeiro, atuam como sentinelas no reconhecimento de patógenos e início da resposta
imunológica inata.
Macrófagos e células dendríticas
Monócitos circulantes e macrófagos são células-alvo da infecção por diferentes vírus e
participam ativamente da disseminação e transmissão dos vírus para outros tipos celulares.
Além disso, os macrófagos têm papel importante na etapa inicial da infecção, por meio da
liberação de citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas, como IL-1, TNF-α, IL-6 e IL-8. Essas
células podem, ainda, ter um papel antiviral direto pela produção de NO e mediadores
reativos de oxigênio, contribuindo para a inibição da replicação dos vírus. Finalmente,
monócitos/macrófagos infectados podem apresentar antígenos virais para os linfócitos T e
produzir citocinas que regulam a atividade dessas células, contribuindo para a ativação da
imunidade adquirida.
Juntamente com monócitos e macrófagos, um dos tipos celulares mais importantes nessa
etapa são as células dendríticas (DC), que apresentam ampla distribuição nos tecidos
epiteliais e de mucosa, em geral, portas de entrada de uma infecção viral. Essas células
também atuam na produção de mediadores antivirais, na secreção de citocinas pró-
inflamatórias e quimiocinas, e na apresentação de antígenos e estimulação dos linfócitos T.
As DC são importantes produtoras de citocinas que participam da imunidade inata,
particularmente de IFN tipo 1 (IFN-1). Na verdade, existem subpopulações de DC,
caracterizadas fenotípica e funcionalmente como DC mieloides (mDC) e plasmocitoides
(pDC). Ambas são importantes apresentadoras de antígenos e participam na regulação da
imunidade adquirida. As mDC ativadas produzem IL-12, IL-15 e IL-18, as quais são críticas
para a ativação de células Th1 e subsequente ativação de resposta de células TCD8+
citotóxicas e eliminação de células infectadas. Além disso, essas citocinas são importantes
para a ativação de células natural killer e manutenção de células T de memória.
Já as pDC são as principais células produtoras de IFN em resposta a uma infecção viral.
Além de IFN, as pDC produzem também IL-6, a qual é importante para a diferenciação de
linfócitos B em plasmócitos, além de produzirem quimiocinas envolvidas no recrutamento de
outros tipos celulares para o sítio inflamatório. A importância das pDC no controle das
infecções virais pode ser evidenciada na infecção pelo HIV. Em pacientes infectados,
observa-se diminuição do número dessas células, sendo inversamente proporcional à carga
viral. Além disso, pacientes em terapia antirretroviral apresentam restituição parcial dessa
população celular. Na infecção por HRSV, essas células também parecem ser essenciais,
uma vez que a depleção de pDC resulta em inibição do controle da replicação viral e
exacerbação da patologia.
■Reconhecimento de componentes virais por receptores da imunidade inata
A primeira etapa necessária para o desencadeamento de uma resposta imunológica a
determinado vírus é o reconhecimento desse agente. Em linhas gerais, os componentes da
imunidade inata reconhecem estruturas moleculares compartilhadas por diferentes agentes
infecciosos e que são coletivamente chamadas de padrões moleculares associados a
patógenos (PAMP, pathogen-associated molecular patterns). Dentro do grupo de PAMP
virais, estão incluídos componentes de superfície e o próprio genoma viral. Os receptores que
reconhecem os chamados PAMP são coletivamente chamados de PRR (PAMP-recognizing
receptors). O engajamento desses receptores está associado a uma série de funções que
incluem produção de IFN-1, produção de citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas, e
maturação de células dendríticas. Por este motivo, o reconhecimento por PRR é um ponto-
chave para o início do desenvolvimento de uma resposta imunológica vírus-específica.
Proteíno-cinase R
Um dos principais padrões moleculares associados a alguns agentes virais são as moléculas
de RNA de fita dupla (RNAfd). Essas estruturas são características de vírus e podem estar
presentes tanto em vírus que apresentam RNA de fita dupla como genoma, quanto durante o
processo de replicação de vírus de RNA de fita simples (RNAfs). As moléculas de RNAfd são
reconhecidas intracelularmente por diferentes PRR. Um dos exemplos mais conhecidos é a
enzima PKR (proteíno-cinase RNA dependente). Trata-se de uma cinase que apresenta um
domínio de reconhecimento de RNAfd e um sítio catalítico, responsável pela fosforilação de
fatores de alongamento da transcrição. Essa enzima é ativada após o reconhecimento de
uma molécula de RNAfd e sua ação está associada, principalmente, à inibição da síntese de
proteínas, incluindo a de proteínas virais. Além disso, a ativação dessa enzima pode ser
regulada não apenas pela ligação ao RNA, mas também por citocinas como o IFN.
Muitos vírus apresentam mecanismos de escape desse reconhecimento. Vírus que
apresentam capsídeo helicoidal geralmente mantêm suas proteínas de capsídeo associadas
ao RNA durante o processo replicativo, impedindo o reconhecimento do genoma pela PKR.
Outros vírus, como o HCV, apresentam proteínas capazes de se ligar ao sítio catalítico da
enzima, bloqueando sua função. A proteína NS1 do vírus da influenza, além de se ligar ao
RNA, também estimula inibidores celulares da PKR.
Receptores do tipo toll | Reconhecimento de componentes virais na superfície celular
ou em vesículas intracelulares
Uma das famílias de receptores mais bem estudadas é a do tipo toll (TLR, toll-like receptors).
Essa família abrange um grupo de 11 receptores descritos até o momento (TLR1-TLR11),
que reconhecem diferentes padrões moleculares associados a patógenos, e são expressos
em diferentes tipos celulares, incluindo células dendríticas, macrófagos, células epiteliais,
endoteliais, linfócitos e células NK. Os TLR apresentam diferente localização intracelular.
TLR1, 2, 4, 5, 6, 10, 11 são expressos na superfície celular e participam do reconhecimento
de componentes de superfície viral; TLR3, 7, 8, e 9 são expressos em vesículas
intracelulares e estão associados ao reconhecimento de moléculas de ácido nucleico viral,
que chegam até esses compartimentos por endocitose.
Os TLR contêm domínio extracelular (TLR expressos na membrana plasmática) ou voltado
para o lúmen dos endossomas (TLR intracelulares), caracterizado por repetições ricas em
leucina (LRR, leucine-rich repeats); um único domínio transmembrana; e um domínio
citoplasmático, conhecido como domínio TIR (de toll/IL-1R). O domínio LRR está envolvido
com o reconhecimento do patógeno e, embora todos os TLR compartilhem LRR similares,
diferentes TLR reconhecem assinaturas moleculares distintas. Já o domínio TIR é
responsável pela sinalização intracelular que se inicia pelo recrutamento de moléculas
adaptadoras, iniciando uma via de transdução de sinal que culmina na indução de IFN e de
citocinas inflamatórias.
Já foram descritos muitos padrões presentes em partículas virais, tendo sido mais bem
estudado o reconhecimento de componentes do genoma viral. Nesse sentido, TLR3
reconhece a principal assinatura molecular viral, que é a molécula de RNAfd. Na verdade,
essa estrutura pode estar presente também durante a replicação de vírus de RNAfs, e TLR3
parece estar envolvido no reconhecimento de RNA de vírus de RNAfd como reovírus, mas
também de RNAfs como HRSV, WNV, DENV e vírus da influenza. TLR7 e TLR8 reconhecem
moléculas de RNAfs, e TLR7 está envolvido no reconhecimento de RNA ricos em guanosina
ou uridila (G/U), presentes no genoma do vírus da influenza, por exemplo. TLR9 reconhece
domínios GpC não metilados de DNA, presentes em vírus de DNA, como os vírus herpes
simplex (HSV) e o citomegalovírus humano (HCMV). Além do genoma, outras estruturas
moleculares virais também são reconhecidas por TLR. Já foi descrito que componentes do
envelope de HRSV levam à ativação de TLR4. Tanto HSV tipo 1 (HSV-1) quanto o tipo 2
(HSV-2) podem ativar TLR2, o qual também tem sido implicado no reconhecimento de HCMV
e da proteína HA do vírus do sarampo. Além disso, alguns vírus podem conter diferentes
PAMP reconhecidos por mais de um TLR, como é o caso do HSV, cuja interação com a
célula hospedeira é capaz de levar à ativação de TLR2, supostamente por meio de sua gD, e
de TLR9, por seu DNA genômico.
A ativação de TLR após o reconhecimento das assinaturas moleculares descritas induz uma
cascata de sinalização intracelular, a qual se inicia com o recrutamento de moléculas
adaptadoras e segue com a ativação de fatores de transcrição, que incluem elementos que
regulam a produção de interferons (IRF, interferon regulatory factor) e NF-κ-B (nuclear fator-κ
B). A ativação desses fatores leva à secreção de IFN-1 pelas células infectadas e de
citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas. Essas últimas funcionam na amplificação da
resposta inflamatória e facilitam o recrutamento de leucócitos, a fim de agir em conjunto
com os IFN na resposta antiviral. Com exceção do TLR3, os TLR recrutam a proteína
adaptadora MyD88 para iniciar a sinalização. Esse recrutamento leva à ativação de IKK-β
e NF-κ-B, além de IKK-α e IRF7 e indução de IFN-α. Já o TLR3 recruta a proteína
adaptadora TRIF, que também leva à ativação de fatores de transcrição, incluindo NF-κ-B,
IRF3 e AP-1. A ativação de IRF3 está envolvida com a produção de IFN-1, enquanto NF-κ-
B e AP-1 regulam a expressão de genes que codificam citocinas inflamatórias. A via de
ativação de TRIF também é compartilhada por TLR4.
O papel do reconhecimento de PAMP virais por TLR na indução da produção de IFN pode
ser evidenciado em uma série de modelos experimentais. A depleção de TLR7 causa
deficiência na produção de IFN-I por pDC após a infecção pelo vírus da influenza ou vírus
da estomatite vesicular (VSV). De maneira similar, a produção de IFN-a por pDC em
resposta a vírus DNA, como HCMV, HSV-1 e HSV-2, depende da expressão de TLR9.
Outro aspecto importante da ativação de TLR é a maturação de DC, que parece ser crítica
para a ativação de linfócitos TCD4+ e TCD8+ durante infecções virais. Já foi demonstrado,
por exemplo, que camundongos deficientes em MyD88 não são capazes de estimular
linfócitos TCD4+ após infecção com HSV-2. Do mesmo modo, esses animais também
apresentam deficiência na resposta mediada por células TCD8+ ao vírus da coriomeningite
linfocítica (LCMV). O reconhecimento via TLR está associado, ainda, à apresentação
cruzada de antígenos virais a células TCD8+ citotóxicas. Esse efeito foi particularmente
descrito para TLR3, o qual é altamente expresso em DC com alta capacidade fagocítica.
Essas células podem, então, englobar restos de células infectadas por vírus que sofreram
apoptose em decorrência da infecção. O TLR3 reconheceria RNAfd presente no interior
dessas células, e esse processo possibilitaria a apresentação cruzada de antígenos para
células TCD8+, provenientes de vírus que não infectam DC. Por outro lado, a dependência
de TLR para ativação dos linfócitos T também pode ser indireta, via IFN-1. Já foi
demonstrado que células TCD8+, que não expressam receptor para IFN-I, apresentam
capacidade limitada de expansão e diferenciação após infecção com LCMV. Assim, uma expõe seus domínios CARD, possibilitando o recrutamento da proteína adaptadora MAVS
das principais funções dos TLR durante uma infecção viral é o reconhecimento do vírus para (mithocondrial antiviral signaling protein). O recrutamento de MAVS promove, então, a
posterior apresentação e ativação de linfócitos T. Os mecanismos de apresentação de ativação de NF-κ-B e IRF-3. De fato, foi demonstrado em linhagens celulares que o bloqueio
antígenos e ativação dos linfócitos T serão discutidos mais adiante. de RIG impede a ativação de IRF-3 e a produção de IFN-I em resposta à infecção viral.
É interessante notar que nem sempre o reconhecimento do vírus e consequente ativação de Estudos realizados com camundongos deficientes de RIG-I e MDA-5 revelaram que enquanto
TLR é benéfico para o hospedeiro. Em alguns casos, o reconhecimento por esses receptores RIG é essencial para o reconhecimento de vírus que apresentam RNAfs – tais como
está mais associado à indução de uma atividade inflamatória, diretamente envolvida com as flavivírus, paramixovírus, ortomixovírus e rabdovírus – MDA-5 é requerido para o
manifestações clínicas da infecção. Já foi descrito que a capacidade do WNV em atravessar reconhecimento de outro grupo de vírus, que incluem os picornavírus.
a barreira hematoencefálica depende de processo inflamatório, iniciado pelo reconhecimento Embora tanto RIG quanto alguns TLR reconheçam moléculas de RNA viral, aparentemente, a
viral pelo TLR3. De maneira idêntica, camundongos com deficiência de TLR2 parecem estar resposta mediada por RIG-I e TLR não é redundante. Primeiramente, a expressão desses
mais protegidos da encefalite induzida por HSV-1. Por outro lado, camundongos com receptores difere de acordo com o tipo celular, de modo que TLR parece ser essencial em
deficiência de TLR4 não respondem bem à infecção por HRSV, e polimorfismos desse pDC, enquanto RIG é importante em mDC, macrófagos e fibroblastos. Além disso, a
receptor estão associados a maior gravidade da doença em crianças. expressão desses receptores ocorre em diferentes compartimentos celulares, ou seja,
aqueles vírus que infectam células dendríticas, que entram por fusão e se replicam no
RNA helicases (RIG e MDA-5) | Reconhecimento de RNA viral no citoplasma citoplasma, devem ser primariamente reconhecidos por RIG; enquanto aqueles que são
A família de RNA helicases do tipo RIG-I (retinoic acid inducible gene-I), ou RLR, inclui RIG-I, endocitados podem ser reconhecidos por TLR. Já foi comentado também que TLR3,
MDA-5 e Lgp-2, que são proteínas altamente ubíquas e, diferentemente dos receptores do principalmente, pode reconhecer seus ligantes após interação com células que entraram em
tipo TLR envolvidos no reconhecimento de genoma viral, se localizam no citoplasma celular. apoptose ou que sofreram lise, seja por necrose, seja pela própria infecção viral.
RIG-I é formada por um domínio helicase capaz de ligar a moléculas de RNAfd virais e dois Outras RNA helicases também têm papel na resposta imunológica antiviral, porém,
domínios tipo CARD (caspase recruiting domain), necessários para a sinalização. O aparentemente, como reguladores negativos de RIG-I e MDA-5. Esse é o caso da Lgp-2, que
reconhecimento de RNAfd parece induzir uma alteração conformacional na molécula que apresenta atividade de ligação com moléculas de RNA, mas não contém os domínios CARD.
Sensores de DNA | Reconhecimento de DNA viral citoplasmático ou nuclear
A ativação celular por moléculas de DNA viral estava associada exclusivamente ao
reconhecimento dessas moléculas por TLR9 presente em vesículas intracitoplasmáticas.
Entretanto, uma série de receptores capazes de reconhecer moléculas de DNA presentes no
núcleo ou no citoplasma tem sido caracterizada, e sua estimulação é associada à ativação de
vias de sinal, envolvendo IRF e inflamassomas, levando à produção de interferons e citocinas
pró-inflamatórias.
Os fatores ativadores de IRF dependentes de DNA, ou DAI (DNA-dependent activator of
interferon regulatory factors) estão presentes no citoplasma e reconhecem moléculas de DNA
de fita dupla na sua forma canônica de beta-hélice. A estimulação de DAI induz a ativação de
NF-κ-B e IRF3/IRF7 pelo IKK-β e TBK (TAML-binding kinase 1), respectivamente, resultando
na produção de citocinas inflamatórias e IFN-1. A produção de IFN, associada à estimulação
de DAI, já foi descrita em modelos de infecção por adenovírus e HSV-1.
Outro receptor descrito, IFI-16 (IFN-γ inducible 16), parece ter também participação
importante na infecção por vírus DNA e seu papel na produção de IFN-α e controle da
replicação de HSV, por exemplo, já foi relatado. O engajamento desse sensor é comumente
associado à ativação de inflamassomas; contudo, em alguns modelos de infecção, sua
ativação foi associada à produção de IFN-β, por IRF3 e NF-κ-B. Alguns desses sensores de
DNA sinalizam pela molécula adaptadora STING (stimulator of interferon genes). Se houver
DNA intracelular, STING migra do retículo endoplasmático para o citosol, no qual parece
ativar TBK, cuja ativação está associada à produção de IFN-I.
A caracterização dos sensores celulares responsáveis pelo reconhecimento de vírus que
apresentam DNA como genoma está em ampla expansão, e os mecanismos moleculares
envolvidos na ativação de células após infecção por esses vírus ainda não são amplamente
conhecidos.
As Figuras 7.1 e 7.2 representam diferentes estratégias de reconhecimento de vírus de RNA
e de DNA, respectivamente, e o efeito desse reconhecimento na ativação celular e produção
de IFN e citocinas pró-inflamatórias.
■Mediadores da resposta imunológica antiviral | Interferon
Os IFN são citocinas produzidas por diferentes tipos celulares e são classificados como IFN-I
(IFN-α e IFN-β), do tipo II (IFN-γ) e do tipo III (IFN-λ). Os IFN-I incluem os IFN-α e IFN-β, os
quais são elementos-chave na resposta imunológica antiviral. Essas citocinas apresentam
uma série de funções envolvidas tanto no controle direto da replicação viral, quanto na
regulação de outros componentes do sistema imunológico. A produção de IFN-I é induzida
após a infecção viral em diferentes tipos celulares, por meio do engajamento e da ativação de
receptores que reconhecem padrões moleculares associados a patógenos (PRR), como foi
anteriormente descrito. Essas citocinas secretadas interagem com receptores específicos
presentes nas células vizinhas e induzem diferentes vias de sinalização intracelular, que
podem culminar na indução do chamado “estado antiviral” nessas células, como será
explicado adiante.
O IFN-β se liga a seus receptores de maneira autócrina e parácrina, o que resulta em um
feedback positivo da produção dessa citocina. Essa ligação inicia uma cascata de sinalização
intracelular, levando à ativação de fatores de transcrição chamados STAT (signal transducing
activators of transcription), que se ligam a elementos de resposta estimulados por IFN (ISRE,
interferon-stimulated response elements), iniciando a transcrição de vários genes estimulados
por IFN (ISG, interferon-stimulated genes).
Os genes induzidos por IFN levam ao estado antiviral nas células hospedeiras por influenciar
na síntese proteica, na inibição do crescimento celular e na apoptose. Dentre esses genes,
pode-se destacar o gene para uma endorribonuclease, que degrada RNA viral, e o gene para
a proteíno-cinase R (PKR), que fosforila um fator de iniciação da síntese proteica, inibindo a
síntese de proteínas celulares e virais. Além disso, os elementos estimulados por IFN
potencializam a maturação de células dendríticas, a citotoxicidade mediada por células NK e
a diferenciação de células T citotóxicas, contribuindo para a integração entre a imunidade
inata e a adaptativa.
Uma clara evidência do papel dos IFN para o controle de infecções virais é o fato de que, em
modelos de cultura de células ou animais experimentais deficientes em IFN ou nos seus
receptores (IFNR), observa-se aumento da replicação de diferentes vírus, incluindo flavivírus,
reovírus, filovírus e herpesvírus. Por outro lado, alguns vírus estabelecem infecção produtiva
no hospedeiro, mesmo após indução de IFN pelas células hospedeiras, o que demonstra que
os mesmos apresentam estratégias de escapar dos efeitos mediados por essas citocinas,
como será descrito adiante.
Além dos IFN-α e IFN-β, o IFN-γ também participa ativamente do controle da replicação de
vários patógenos virais, especialmente pela ativação de diferentes tipos celulares, como
células NK e linfócitos T citotóxicos. Esses mecanismos serão discutidos posteriormente.
A estrutura, a função e os receptores de um novo grupo de IFN foram caracterizados. Essas
citocinas, classificadas como IFN-III, são chamadas de IFN-λ 1, IFN-λ 2 e IFN-λ 3, ou de IL-
29, IL-28A e IL-28B, respectivamente. Assim como os IFN-I, a produção desses mediadores
pode ser induzida por uma infecção viral, por meio do reconhecimento de componentes virais
e ativação de PRR. Os IFN-λ são reconhecidos por receptores distintos daqueles engajados
por IFN-I, mas as vias de sinalização estimuladas são semelhantes e incluem a ativação de
STAT. Assim, os efeitos antivirais atribuídos aos IFN-α e β, aparentemente, também podem
ser induzidos por IFN-λ. Polimorfismos nos genes que codificam IFN-III foram associados à
progressão e/ou melhor resposta à terapia após infecção com HCV, e o potencial terapêutico
dessas citocinas tem sido investigado.
 protein containing a CARD [caspase recruitment domain]) a qual se liga, e recruta a proteína
caspase 1 para a formação do complexo.
Na verdade, são necessários dois sinais para ativação completa do sistema até a secreção
das citocinas da família da IL-1. O primeiro, muitas vezes mediado por TLR, induz a síntese
de pró-IL-1-β e pró-IL-18. Um segundo sinal é disparado por alterações iônicas no citoplasma
celular, como o efluxo de potássio ou outros íons, que induzem ativação de receptores do tipo
NOD e ativação de caspase 1 que, então, cliva as formas imaturas das citocinas, tornando
possível sua secreção. Na infecção pelo vírus da influenza, por exemplo, foi sugerido que a
ativação de inflamassomas e a secreção de IL-1-β requerem a ativação de TLR7 pelo RNA
viral e atividade da proteína M2, induzindo efluxo de prótons do complexo de Golgi e a
ativação de NLRP3. Mecanismo semelhante já foi descrito na infecção por HRSV, na qual a
ativação de TLR2, seguida de produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e efluxo de

Ativação de inflamassomas
O reconhecimento de padrões moleculares virais em associação a alterações no
metabolismo das células infectadas pode levar, ainda, à ativação de complexos
proteicos, chamados inflamassomas. A ativação de inflamassomas já foi reportada em
vírus de DNA e de RNA, incluindo adenovírus, vírus vaccínia, vírus da influenza, vírus da
encefalomiocardite e vírus do sarampo. Esses complexos têm um importante papel na
resposta inflamatória e controle da infecção causada por diferentes vírus, por atuarem K+, com ativação de inflamassoma NLRP3, produz IL-1-β. Essa pode ter caráter protetor,
como plataformas proteicas para a ativação da enzima caspase 1, a qual é responsável pela mas também provocar os sintomas inflamatórios, em casos de pneumonia.
maturação e secreção das citocinas inflamatórias IL-1-β e IL-18. Além disso, apresentam
atuação local e sistêmica, e estão associadas a febre, ativação de linfócitos T e células NK, e
infiltração de leucócitos. ▶Papel da resposta imunológica humoral nas infecções virais
Os inflamassomas podem ser formados por diferentes receptores e os mais bem estudados A presença de componentes da resposta imunológica humoral, como anticorpos e peptídeos
são aqueles constituídos de receptores do tipo NOD (nucleotide oligomerization domain) ou do sistema complemento, é essencial para neutralizar e eliminar partículas virais circulantes,
NLR (nod-like receptors), particularmente o do tipo NLRP3. Diferentes NLR e complexos impedindo sua entrada em células hospedeiras e inibindo sua disseminação pelo organismo,
inflamassomas podem ser ativados, dependendo do patógeno em questão. Quando ativados, além de ter um papel importante na prevenção de reinfecções. O papel de cada um desses
esses receptores recrutam a proteína adaptadora ASC (apoptosis-associated speck-like componentes será discutido a seguir.

■Linfócitos B e produção de anticorpos
Um dos mecanismos mais importantes de controle de uma infecção viral é bloquear a
interação do vírus com a célula hospedeira, em um processo chamado neutralização. Os
mecanismos de resposta imunológica humoral têm um papel-chave nesse processo,
particularmente pela ativação de linfócitos B específicos e produção de anticorpos. Os
linfócitos B são estimulados após o reconhecimento de antígenos virais por suas
imunoglobulinas (Ig) de superfície. Essas Ig, em associação a outras proteínas responsáveis
pela sinalização intracelular, formam o BCR (B cell receptor), o receptor de antígenos da
célula B. A ativação inicial dessas células induz a expansão de um clone de células
específicas contra um dado antígeno viral e secreção de anticorpos do isotipo IgM.
Subsequentemente e em especial após a interação das células B com linfócitos TCD4+
também específicos para o antígeno, essas células são capazes de fazer mudança de classe
de Ig, secretando IgG, IgA e IgE. A IgG é o principal isotipo presente na circulação sanguínea
e em fluidos extracelulares, e funciona como eficiente opsonina para o reconhecimento por
fagócitos e ativação do sistema complemento, como será discutido mais adiante. Já a IgA é o
principal isotipo presente em secreções, especialmente na mucosa do trato intestinal e do
sistema respiratório, tendo, então, grande importância no controle das infecções desses
tecidos. A IgE está presente em níveis mais baixos na circulação e, aparentemente, suas
funções não estão associadas a mecanismos de neutralização ou opsonização viral.
A importância dos anticorpos na proteção contra infecções virais é claramente evidenciada
em infecções agudas que induzem imunidade protetora e duradoura. Esse é o caso da
infecção por vírus do sarampo, da poliomielite e outros, em que se observa que indivíduos
soropositivos para essas infecções (ou seja, que já tiveram contato e apresentam anticorpos
específicos contra esses vírus) não voltam a apresentar a doença caso ocorra a reinfecção.
Além disso, é possível notar que, mesmo no caso de vírus que não induzem imunidade
protetora, a infecção primária, em geral, é mais grave do que em indivíduos soropositivos. A
ativação rápida de linfócitos B com indução de anticorpos IgM neutralizantes é essencial,
muitas vezes, para a própria sobrevivência do hospedeiro, especialmente na infecção com
vírus altamente citopáticos, como o vírus Ebola. Outro exemplo, já relatado anteriormente, é o
de modelos experimentais de infecção com vírus da influenza ou o WNV, nos quais
camundongos deficientes em linfócitos B sucumbem rapidamente à infecção.
O processo de neutralização, na verdade, indica a capacidade de um anticorpo se ligar e
inativar o vírus e pode ocorrer por diferentes mecanismos. A ligação dos anticorpos a um
vírus pode induzir: agregação das partículas virais; desestabilização da estrutura da partícula;
inibição da adsorção a células hospedeiras; inibição da fusão do vírion com a membrana da
célula hospedeira ou da entrada do genoma de vírus não envelopados no citoplasma; inibição
da função do core viral pelo sinal desencadeado pelo anticorpo e bloqueio do brotamento ou
liberação viral da superfície celular.
O mecanismo de agregação de partículas virais mediado pela ligação de anticorpos depende
do isotipo de Ig e sua valência, e da distância entre os epítopos virais. Esses agregados
podem ser fagocitados e degradados com mais eficiência que a partícula isolada, facilitando,
então, a eliminação do vírus da circulação. Anticorpos neutralizantes podem, ainda, induzir
alterações conformacionais em proteínas de superfície virais, impedindo sua funcionalidade.
Na infecção por poliovírus, demonstrou-se que a ligação dos anticorpos pode induzir um
processo diferente de desestabilização da estrutura viral. Embora esse mecanismo não
esteja totalmente esclarecido, é possível que esses anticorpos mimetizem a função de
receptores da célula hospedeira que contribuem para o desnudamento da partícula.
É provável que o mecanismo de neutralização mais bem conhecido esteja relacionado com a
inibição da adsorção do vírus à célula hospedeira. Essa inibição pode ser mediada não
apenas pela ligação dos anticorpos diretamente ao sítio de ligação do vírus ao receptor, mas
também pela oclusão e bloqueio estérico desse sítio, ou interferência em sua função. Esses
anticorpos podem bloquear, ainda, a fusão do envoltório viral com a membrana da célula
hospedeira. Em geral, os peptídeos hidrofóbicos presentes nas proteínas virais responsáveis
pela fusão não estão expostos ao reconhecimento por anticorpos. Ainda assim, a inibição do
processo de fusão pode ocorrer devido à ligação dos anticorpos às espículas virais,
impedindo a interação subsequente do vírus com o receptor celular de fusão, de maneira
semelhante ao processo de inibição de adsorção. Além disso, é possível que a presença do
anticorpo bloqueie a interação entre as membranas viral e celular, impedindo o processo de
fusão de membranas. Alternativamente, a ligação dos anticorpos pode estabilizar a
conformação pré-fusão das proteínas virais, impedindo a ativação do processo de fusão.
Outras estratégias podem estar associadas à neutralização dos vírus em etapas posteriores à
entrada na célula hospedeira. Anticorpos que reconhecem a neuraminidase do vírus da
influenza, por exemplo, impedem a liberação da partícula da célula infectada.
No entanto, a maioria dos anticorpos não apresenta atividade neutralizante. Muitas vezes, os
antígenos reconhecidos pela célula B são fragmentos ou proteínas virais liberados de células
que foram lisadas após a infecção, e podem ser proteínas internas dos vírus que não estão
expostas na partícula circulante, ou proteínas que foram desnaturadas, degradadas,
processadas ou que não foram sintetizadas completamente. Alternativamente, esses
anticorpos podem ser específicos contra proteínas nativas, mas sem papel na adsorção ou
penetração viral, e também não apresentar atividade neutralizante. Contudo, mesmo
anticorpos sem atividade neutralizante direta podem contribuir para o controle da infecção por
outros mecanismos. Nesse sentido, os anticorpos agem também como opsoninas,
possibilitando o reconhecimento desses imunocomplexos por receptores para a porção Fc
das Ig (FcR), presentes em macrófagos e neutrófilos. Esse processo leva à internalização
dos complexos e à destruição da partícula viral pelos fagócitos. Por outro lado, o
reconhecimento desses imunocomplexos por receptores Fc pode estar associado à
potencialização da infecção de macrófagos, como tem sido descrito na infecção por DENV e
outros.
A ligação de anticorpos com antígenos virais expressos na superfície da célula infectada
pode, ainda, induzir o fenômeno de ADCC (antibody–dependent cell-mediated cytotoxicity) –
mediado pelo reconhecimento de receptores Fc, seguido de ativação de células NK e
liberação de seus grânulos citolíticos, como será discutido posteriormente. Além disso, a
formação de complexos vírus-anticorpos pode estimular a ativação da via clássica do sistema
complemento, como será detalhado mais adiante.
Vale lembrar que os linfócitos B são também células apresentadoras de antígeno. A
penetração de vírus nessas células pode levar ao processamento e à apresentação de seus
peptídeos e ativação subsequente de linfócitos T. Na verdade, esse processo é importante
para a própria ativação dos linfócitos B, uma vez que a regulação da atividade dessas células
pelas células T é essencial para a maior eficiência da resposta B (com anticorpos com maior
afinidade) e para o desenvolvimento de memória celular. O desenvolvimento de células de
memória com produção de anticorpos específicos é o principal mecanismo de controle de
reinfecções em indivíduos convalescentes ou imunizados. Assim, um dos principais objetivos
para o desenvolvimento de vacinas é a elicitação de anticorpos potentes/neutralizantes que
impeçam a morbidade e a mortalidade causada por um patógeno viral.
Em resumo, a principal função efetora dos linfócitos B envolvida no controle de uma infecção
viral é a neutralização, mediada pela secreção de anticorpos específicos, possibilitando o
bloqueio da interação do vírus com receptores na célula hospedeira e tornando possível a
opsonização da partícula, levando à ativação do sistema complemento e à fagocitose.
Sistema complemento
Componentes do sistema complemento têm papel importante no controle da replicação viral,
participando diretamente da destruição do agente viral, da opsonização desses vírus para o
reconhecimento e englobamento por células fagocíticas e da indução de resposta
inflamatória. A cascata do complemento pode ser iniciada por três diferentes vias: clássica,
que se inicia com a ligação de C1 a complexos antígeno-anticorpo; alternativa, que se inicia
pela ligação de C3 a estruturas do vírus ou de células infectadas; e das lectinas, que envolve
a proteína MBL (mannan-binding lectin) – uma proteína sérica que se liga a alguns
carboidratos expressos em glicoproteínas de envelopes virais. Todas essas vias envolvem
uma cascata de reações que produzem uma C3 convertase ligada à superfície viral. Essa
enzima cliva C3, liberando C3b e C3a; C3b se mantém associado à superfície do patógeno e
pode funcionar como uma opsonina, tornando o vírus alvo de fagócitos que apresentam
receptores para C3 (CR1), facilitando a eliminação dos vírus da circulação. Alternativamente,
C3b pode se associar a C5, produzindo uma C5 convertase que cliva C5, gerando C5a e
C5b. A presença de C5b associada ao vírus pode iniciar uma nova sequência de reações,
resultando na associação de outros componentes do complemento e na formação do
complexo de ataque à membrana (MAC). Esse complexo cria um poro na bicamada lipídica
que pode causar a lise de vírus envelopados e de células infectadas por vírus. Além disso,
C3a, C4a e, principalmente, C5a, liberados após as clivagens das convertases, têm função
de anafilatoxinas e induzem a liberação de histamina por mastócitos e basófilos, causando
vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. Além disso, esses fragmentos também
são importantes mediadores inflamatórios envolvidos no recrutamento de leucócitos para o
sítio infectado.
Além dos mecanismos descritos, componentes do complemento, como a MBL, podem agir na
neutralização viral por meio da competição pela ligação em receptores de superfície das
células hospedeiras, como foi descrito para o HIV e os filovírus Ebola e Marburg. O papel
dessa via no controle de algumas infecções virais começou a ser mais bem compreendido
após a descrição de polimorfismos genéticos, que afetam a concentração plasmática e o
estado oligomérico de MBL. Na infecção por HBV, por exemplo, polimorfismos associados a
baixos níveis de expressão de MBL se correlacionam a pior prognóstico, associado à
persistência viral, à progressão da doença e à sobrevivência ou não à doença hepática
fulminante.
Além de macrófagos e neutrófilos que apresentam receptores para C3, outros tipos celulares
também têm receptores para complemento, cujo engajamento pode estar associado à
ativação dessas células, como ocorre com CD21 (CR2) presentes nos linfócitos B. O sistema
complemento apresenta, ainda, um importante papel no controle da resposta imunológica
adaptativa. Já foi demonstrado, por exemplo, que animais deficientes em C3, infectados com
vírus da influenza, apresentam redução da capacidade migratória de linfócitos TCD8+,
levando à inibição da atividade citolítica e do controle da infecção.
A ativação exacerbada ou crônica do sistema complemento, por outro lado, pode ser
prejudicial para o hospedeiro, podendo levar a um dano tecidual devido à lise celular pela
formação do MAC; à opsonização de células infectadas seguida de fagocitose; e ao aumento
da resposta inflamatória mediada por fragmentos de complemento e anafilatoxinas. Em
modelos de infecção experimental por HRSV, demonstrou-se que a ocorrência de formação e
deposição de imunocomplexos, seguida de fixação de complemento, está diretamente
relacionada com a hiper-reatividade brônquica e pneumonia. A deposição de
imunocomplexos, levando à inflamação e a alterações vasculares, está associada, ainda, a
manifestações clínicas comuns a diferentes infecções, tais como os exantemas e a produção
de edemas (Figura 7.5).
▶Papel da resposta imunológica celular nas infecções virais
Enquanto a resposta humoral e a presença de anticorpos e componentes do sistema
complemento são fundamentais para a neutralização de vírus circulantes e a inibição da
disseminação viral, a resposta imunológica celular é essencial para outra etapa – a
eliminação das células infectadas. Nesse sentido, os linfócitos TCD8+, com atividade
citotóxica, surgem ao lado das células natural killer (NK), como as principais células efetoras.
Além desses, as células TCD4+ também apresentam papel importante de regulação da
resposta imunológica como um todo. Essas células produzem diferentes citocinas envolvidas
na regulação da ativação de componentes da imunidade inata, de células TCD8+ e de
linfócitos B, além de serem essenciais para o desenvolvimento de memória imunológica.
■Células natural killer
Embora sejam de origem linfocitária, as células natural killer (NK) são consideradas
componentes efetores da imunidade inata, uma vez que seu padrão de reconhecimento da
célula-alvo é distinto de linfócitos T e B (não apresentam receptores clonais como TCR ou
BCR) e sua ativação não está relacionada com o desenvolvimento de memória imunológica.
Essas células apresentam atividade citotóxica e, quando ativadas, liberam grânulos
citolíticos, contendo enzimas como granzimas e perforinas, que induzem a apoptose da
célula-alvo. O reconhecimento da célula-alvo pelas células NK pode ocorrer por dois
mecanismos; o primeiro está relacionado com a expressão de FcR e com o reconhecimento e
a indução de apoptose das células infectadas recobertas por anticorpos. Tal processo é
chamado de citotoxicidade mediada por anticorpos (ADCC).
Células NK expressam, ainda, um conjunto de receptores que reconhecem padrões de
carboidratos expressos em diferentes ligantes celulares, levando à ativação dessas células,
com liberação de grânulos citotóxicos. A ativação induzida por esses receptores é regulada
por outro grupo destes, que reconhecem moléculas de MHC I e têm atividade inibitória sobre
células NK. Desse modo, o segundo mecanismo de ativação das células NK está relacionado
com o reconhecimento de um padrão anormal de expressão de moléculas de MHC I nas
células-alvo. Diferentes vírus são capazes de modular a expressão de moléculas de MHC
nas células hospedeiras, de modo que, em geral, células infectadas por vírus apresentam
uma diminuição da expressão de MHC I. Dessa maneira, a baixa expressão de MHC I em
células infectadas torna possível o reconhecimento dessas células pelas células NK, sem que
ocorra o engajamento dos receptores inibitórios, levando à ativação das células NK e à
liberação de seus grânulos citotóxicos.
■Linfócitos T
Diferentemente das células NK, os linfócitos T apresentam um padrão clonal de
reconhecimento e necessitam de ativação prévia para a realização da sua função efetora,
fazendo parte da chamada imunidade adaptativa. O reconhecimento do patógeno é feito por
meio de seus receptores específicos de antígenos (TCR, T cell receptor), os quais
reconhecem pequenos peptídeos associados a moléculas de MHC expressas na superfície
de células apresentadoras de antígenos. O TCR age em conjunto com duas moléculas
assessórias, CD4 e CD8, as quais são mutuamente exclusivas e determinam com qual tipo
de MHC os linfócitos T irão interagir. Células TCD8+ reconhecem antígenos via MHC I,
enquanto as TCD4+ têm seu reconhecimento antigênico restrito à apresentação via MHC II.
Todas as células nucleadas expressam MHC I, enquanto a expressão de MHC II está restrita
às APC, que são as células dendríticas, os macrófagos e os linfócitos B. A ligação do TCR
específico ao antígeno apresentado pela molécula de MHC promove a ativação do linfócito T
e a rápida divisão celular expandindo o pool de células específicas ao antígeno e
promovendo a amplificação da resposta.
Classicamente, a apresentação de antígenos virais ocorre via moléculas de MHC I. Esse tipo
de apresentação é característico de patógenos citoplasmáticos, que são degradados nos
proteossomas celulares. A degradação ou processamento desses antígenos nos
proteossomas produz pequenos peptídeos os quais são endereçados ao retículo
endoplasmático (RE), em que se associam às moléculas de MHC I recém-sintetizadas.
Assim, o complexo peptídeo-MHC formado migra para a membrana celular, na qual é
apresentado para os linfócitos TCD8+. Já a apresentação via moléculas de MHC II é
característica de patógenos intravesiculares. A degradação ocorre dentro das vesículas,
principalmente lisossomas, por meio de proteases ácidas presentes. Posteriormente, ocorre a
fusão dessas vesículas com outras vesículas contendo a molécula de MHC II, o que permite
sua associação aos peptídeos virais gerados. Esses complexos migram para a membrana
celular, onde são apresentados a linfócitos TCD4+. É sabido, no entanto, que essas vias não
são tão restritas e que existem mecanismos de processamento e apresentação cruzada de
antígenos. Nesse sentido, antígenos provenientes de patógenos intravesiculares podem ser
apresentados via MHC I. Acredita-se que isso possa ocorrer devido à associação de
componentes do proteossoma a vesículas endossomais ou, ainda, pela reciclagem de
moléculas de MHC I da membrana plasmática por meio de endocitose. Dessa maneira,
antígenos processados nos lisossomas podem se associar ao MHC I presente nas vesículas.
Vale ressaltar que os antígenos presentes nas vesículas podem ser oriundos tanto de vírus
endocitados quanto de fragmentos originados de células que entraram em apoptose após a
infecção viral, os quais podem ser capturados pelas APC. Desse modo, essa via de
apresentação cruzada é importante para a apresentação de antígenos derivados de vírus que
não infectam APC, para que haja ativação dos linfócitos TCD8+ citotóxicos.
A apresentação cruzada é importante também para ativação de células TCD4+. A geração de
peptídeos para a apresentação via MHC II para células TCD4+ pode ocorrer após lise de
células infectadas e liberação desses antígenos, os quais podem ser capturados e
endocitados por APC, em um processo semelhante ao descrito anteriormente. É possível,
ainda, que moléculas de MHC II recém-sintetizadas e expressas no RE se encontrem e se
associem a peptídeos produzidos no proteossoma, possibilitando a apresentação dos
mesmos via MHC II. Independentemente de mecanismos de apresentação cruzada, a
apresentação de antígenos virais via MHC II pode ocorrer após a captura dos vírus por
receptores do tipo lectina (receptores de manose, DC-SIGN), que direcionam as partículas
para os endossomas.
Durante a apresentação do antígeno à célula T, é necessária, além da ligação MHC/TCR, a
participação de outras moléculas chamadas coestimulatórias. Esses sinais são
imprescindíveis tanto para a maturação do linfócito T quanto para a maturação das APC que,
quando maduras, liberam citocinas importantes para a determinação do padrão de resposta,
como é o caso dos linfócitos TCD4+, que podem se diferenciar em Th1, Th2 e Th17 ou,
ainda, em células T regulatórias. Além disso, há maior expressão de moléculas de adesão e
receptores de quimiocinas nos linfócitos T, como um mecanismo de direcionar essas células
para o sítio de infecção.
Linfócitos TCD8+
A principal função efetora dos linfócitos TCD8+ está associada à sua atividade citotóxica e à
indução de apoptose da célula-alvo. O processo tem início pelo reconhecimento do antígeno
viral, associado a moléculas de MHC I na superfície das células infectadas. Isso leva à
ativação das células TCD8+ com liberação de grânulos citolíticos. O conteúdo desses
grânulos contém uma série de proteínas e enzimas que podem causar dano e morte da
célula-alvo infectada. Uma dessas moléculas é a perforina, uma proteína capaz de formar
poros nas membranas celulares. Outras moléculas são as granzimas, que são serino-
proteases, e, ao entrarem na célula infectada, ativam a cascata de apoptose, iniciada pela
ativação de caspase-3. A granulisina também é uma enzima capaz de levar a célula a entrar
em apoptose. Dessa maneira, por apoptose, essas moléculas atuam em conjunto,
possibilitando que a célula infectada seja eliminada sem que haja ativação de processo
inflamatório. A apoptose da célula infectada, consequentemente, causa destruição das
partículas virais, impedindo a infecção de outras células e sua disseminação no hospedeiro.
A lise das células infectadas, em consequência da apoptose pode ocorrer, ainda, por outros
mecanismos de indução de citotoxicidade, como o mediado pelo engajamento do receptor
Fas, que induz a ativação de cascata de caspases. Quando ativados, os linfócitos TCD8+
expressam em sua membrana o ligante de Fas (FasL), que pode interagir com o receptor Fas
na superfície da célula infectada e induzir a apoptose dessas células.
Além de sua atividade citotóxica, as células TCD8+ também secretam inúmeros mediadores
imunológicos, incluindo citocinas e quimiocinas, tais como o IFN-γ, TNF-α, MIP-1β, dentre
outros, que podem contribuir para ativação de mecanismos antivirais nas células infectadas.
A liberação de IFN-γ, por exemplo, inibe a replicação viral e promove aumento na expressão
de moléculas de MHC, além de ativar macrófagos. A ativação dessas células leva à inibição
da replicação viral pela produção de espécies reativas de oxigênio e pela maior eficiência na
degradação de proteínas.
Esses achados demonstram o papel crucial da ativação dos linfócitos TCD8+ para o controle
da replicação viral. No entanto, a persistência do antígeno e a ativação crônica dessas
células podem resultar em deficiência de sua função efetora, devido à exaustão celular – a
qual está associada a alta carga viral, manutenção do patógeno no hospedeiro e indução
progressiva da inibição da atividade citotóxica e produção de citocinas mediadas pelos
linfócitos TCD8+. Nesse sentido, a expressão de marcadores associados à exaustão, como o
receptor PD-1, foi demonstrada em infecções crônicas, como aquelas causadas por HCV e
HIV. Além desse mecanismo, a deficiência de linfócitos TCD4+ também pode contribuir para
a inibição da função das células TCD8+, como será discutido a seguir.
Linfócitos TCD4+
A ativação de linfócitos TCD4+, também chamados linfócitos T auxiliares ou T helper (Th), é
de extrema importância para o controle de uma infecção viral, uma vez que sua principal
função efetora esta associada à produção de citocinas envolvidas na regulação de diferentes
componentes da resposta imunológica. O papel central das células TCD4+ na resposta
antiviral pode ser evidenciado pelo fato de que uma deficiência de número ou função dessas
células é associada à reativação de infecções latentes, à suscetibilidade aumentada a
infecções oportunistas e à baixa eficiência de vacinas.
As células TCD4+ são estimuladas após interação e apresentação de antígenos por APC e,
de acordo com o estímulo e padrão de citocinas produzidas pelas APC, as células T helper
podem ser diferenciadas em Th1, Th2, Th17, ou Treg (regulatory T cells).
As células Th1 produzem, sobretudo, IFN-γ, IL-2 e IL-18. Essas citocinas são importantes
para a sobrevivência, a manutenção e a expansão de linfócitos e para a ativação de
macrófagos, células NK e linfócitos TCD8+. Desse modo, a ativação de células Th1 é central
para a indução e a manutenção da resposta antiviral. Já as células Th2 produzem IL-4, IL-5 e
IL-13 e, classicamente, são associadas à modulação da produção de determinados isotipos
de imunoglobulina.
As células Th17 produzem IL-17, IL-21 e IL-22 e participam ativamente de respostas
inflamatórias. O aumento da produção de IL-17 já foi associado à exacerbação da resposta
inflamatória e ao surgimento de determinados sintomas em diferentes infecções virais, tais
como na ceratite causada após a infecção da córnea pelo HSV, na miocardite causada pelo
Coxsackievírus B3 e na infecção crônica pelo HBV. Por outro lado, as células Th17 parecem
ser importantes para a imunidade de mucosas; além disso, o equilíbrio na proporção desse
subtipo celular parece ser importante para o controle de infecções nesses tecidos. Na
infecção pelo HIV, por exemplo, há relato de que a produção de citocinas com perfil Th1 e
Th17 está inversamente correlacionada à carga viral. Além disso, células Th17 são
preferencialmente depletadas no trato gastrointestinal de pacientes HIV-positivos, enquanto
em modelos de infecção por SIV em seus hospedeiros naturais que não adoecem, a
população de células Th17 se mantém intacta, sugerindo que a preservação da mesma
influencie a progressão para doença.
As células Treg caracterizadas pela expressão do receptor CD25 e, muitas vezes, do fator de
transcrição Foxp3, estão associadas à supressão da resposta imunológica mediada por
linfócitos TCD4+. Essa inibição ocorre, principalmente, pela produção de citocinas, tais como
IL-10 e TGF-β, que modulam negativamente a resposta T. A participação de células Treg em
infecções virais já foi demonstrada em infecções por HIV e HCV. Em pacientes com infecção
crônica por HCV, foi observada a indução de citocinas características da ativação de Treg,
como IL-10 e TGF-β. Além disso, foi descrita maior frequência de Treg nos pacientes com
infecção crônica em relação àqueles que eliminaram a infecção. De maneira semelhante, em
pacientes HIV-positivos não tratados, observou-se que a proporção de células Treg em
mucosas se correlaciona diretamente à carga viral.
Diante da enorme plasticidade das células TCD4+, seu papel na ativação de outros tipos
celulares é também bastante diverso. Nesse sentido, sabe-se que a expansão de linfócitos
TCD8+ e indução de resposta citotóxica pode ser positivamente modulada por essas células.
Algumas das citocinas produzidas por células TCD4+ são essenciais para a sobrevivência,
expansão ou manutenção das células T, de maneira que a ativação das células Th é
importante para a expansão de CTL específicos para o vírus nas respostas primárias e sua
subsequente diferenciação em células de memória. Tem sido observado em vários modelos
de infecção viral que a ativação de células TCD8+ na ausência do help de TCD4+ está
associada à produção de células com menor potencial de produção de citocinas, de resposta
a quimiocinas, menor desenvolvimento de células de memória e, consequentemente,
deficiência de uma resposta secundária. Esses achados são claramente evidenciados em
infecções virais crônicas, como na infecção pelo HIV. Nesse caso, devido à depleção
marcante dos linfócitos TCD4+, as células TCD8+ estão expostas à estimulação antigênica
constante, na ausência ou ineficiência do estímulo de células T helper, o que tem sido
associado à alteração funcional das células TCD8+, levando-as a um processo de inativação
funcional e exaustão. A importância do papel das células Th na funcionalidade dos CTL pode
ser evidenciada, ainda, em modelos de vacinação, nos quais tem sido possível observar que
a indução de uma resposta citotóxica ótima ao antígeno vacinal e, consequentemente, ao
desafio com o vírus selvagem, depende de células TCD4+.
A resposta mediada por células TCD4+ é essencial também para a modulação da produção
de anticorpos. Embora os linfócitos B possam ser estimulados de maneira T-independente,
isso apenas produz a secreção de IgM de baixa afinidade. A resposta T-dependente (ou seja,
quando o linfócito B, além do reconhecimento do antígeno específico pelo BCR, interage com
células TCD4+ ativadas) provoca mudança de classe de Ig em um processo chamado de
maturação da afinidade. Tal processo está relacionado com a indução de sinais na célula B e
com a seleção de clones de linfócitos B
capazes de secretar anticorpos com
maior afinidade/avidez pelo antígeno
específico.
O desenvolvimento de memória
imunológica, tanto de linfócitos TCD8+ 8 - Entender o mecanismo de memória imunológica, relação com vacinas e a
quanto de células B, também parece prevenção de doenças infecciosas
depender da ativação de células Memória imunológica
TCD4+, como demonstrado em uma As respostas imunes mediadas por anticorpo de um hospedeiro se intensificam após uma
variedade de modelos de infecções exposição secundária a um antígeno. Essa resposta secundária é também chamada de
virais. resposta de memória (anamnética). Como mostrado na Figura 17.17, essa resposta é
As células TCD4+ apresentam, ainda, comparativamente mais rápida, alcançando um pico em apenas 2 a 7 dias, dura vários dias e
atividade citotóxica, uma vez que, assim é consideravelmente maior em magnitude. Para fins explicativos, como mostrado na Figura
como os linfócitos TCD8+, expressam 17.5, algumas células B ativadas não se tornam plasmócitos produtores de anticorpo, mas
FasL em sua superfície, podendo persistem como células de memória de vida longa, não proliferativas. Anos, ou até mesmo
induzir o sinal de morte celular em décadas mais tarde, se essas células forem estimuladas pelo mesmo antígeno, diferenciam-
células infectadas expressando Fas se muito rapidamente em plasmócitos produtores de anticorpo.
(Figura 7.6). A intensidade da resposta humoral mediada por anticorpos pode ser refletida pelo título de
anticorpo, a quantidade relativa de anticorpo presente no soro. Após contato inicial com um
antígeno, o soro da pessoa exposta não apresenta qualquer anticorpo detectável por 4 a 7
dias. Então, ocorre um aumento lento no título de anticorpo: primeiro, anticorpos da classe
IgM são produzidos, seguidos por um pico de IgG em aproximadamente 10 a 17 dias, após o
qual o título de anticorpo declina gradualmente. Esse padrão é característico de uma
resposta primária a um antígeno.
Tipos de imunidade adaptativa
A imunidade pode ser adquirida ativa ou passivamente. A imunidade é adquirida ativamente
quando uma pessoa é exposta a microrganismos ou substâncias estranhas e seu sistema
imune responde a isso. A imunidade é adquirida passivamente quando anticorpos são
transferidos de uma pessoa para outra. A imunidade passiva no recipiente (na pessoa que
recebe) dura apenas enquanto os anticorpos estiverem presentes – em muitos casos,
algumas poucas semanas. Tanto a imunidade adquirida ativamente quanto a adquirida
passivamente podem ser obtidas por meios naturais ou artificiais.
Os quatro tipos de imunidade adaptativa podem ser resumidos como a seguir:
• A imunidade ativa adquirida naturalmente desenvolve-se quando uma pessoa é
exposta a antígenos ao longo da vida cotidiana, torna-se doente e, então, se recupera. Uma
vez adquirida, a imunidade permanece por toda a vida para algumas doenças, como o
sarampo. Para outras, principalmente as doenças intestinais, a imunidade pode durar apenas
alguns anos. Infecções subclínicas ou infecções inaparentes (aquelas que não produzem
sintomas notáveis ou sinais de enfermidade) também podem conferir imunidade.
• A imunidade passiva adquirida naturalmente envolve a transferência natural de
anticorpos de uma mãe para o seu recém-nascido. Anticorpos de uma mulher grávida cruzam
a placenta em direção ao feto – transferência transpla- centária. Se a mãe é imune a difteria,
rubéola ou pólio, por exemplo, o recém-nascido estará temporariamente imune a essas
doenças.
Certos anticorpos também são transferidos pelo leite da
mãe para o bebê durante a amamentação, principalmente
nas primeiras secreções, chamadas de colostro.
No bebê, essa imunidade passiva dura
apenas enquanto os anticorpos transmitidos
persistem – geralmente algumas semanas
ou meses.
Esses anticorpos maternos são
essenciais para fornecer imunidade ao
bebê até que o seu próprio sistema
imune se desenvolva. O colostro é ainda
mais importante para outros mamíferos;
bezerros, por exemplo, não têm
anticorpos que cruzam a placenta,
dependendo, então, do colostro ingerido
durante o primeiro dia de vida. Os
pesquisadores geralmente recomendam
soro fetal de bezerro para certas
aplicações experimentais, pois não
contém anticorpos maternos.
• A imunidade ativa adquirida artificialmente é o resultado da vacinação. A vacinação,
também chamada de imunização, introduz vacinas no organismo. Esses antígenos incluem
microrganismos mortos ou vivos ou toxinas bacterianas inativas.
• A imunidade passiva adquirida artificialmente envolve a introdução de anticorpos
(em vez de antígenos) por injeção no organismo. Esses anticorpos são oriundos de um
animal ou de um ser humano que já são imunes à doença em questão.
Uma vez que o soro sanguíneo é facilmente obtido e contém uma concentração considerável
de anticorpos, o termo antissoro tornou-se genérico e refere-se aos fluidos derivados do
sangue que contêm anticorpos. Por isso, o estudo das reações entre os anticorpos e os
antígenos é chamado de sorologia. Como mostrado na Figura 17.19, quando uma amostra de
soro é submetida a uma corrente elétrica em gel de eletroforese em um laboratório, as
proteínas dissolvidas no soro movem-se a taxas distintas. As proteínas globulinas separam-
se em frações que são chamadas de alfa (􏰅), beta (􏰆) e gama (γ), de acordo com sua
mobilidade relativa. Uma vez que a fração gama, denominada gama-globulina, contém a
maior parte dos anticorpos, ela é frequentemente utilizada para a transferência de imunidade
passiva.
Quando a gama-globulina, também chamada de globulina do soro imune, de um indivíduo
imune a uma doença é inoculada em outro indivíduo, ela confere uma proteção passiva
imediata contra a doença em questão. Entretanto, embora a imunidade passiva adquirida
artificialmente seja imediata, ela é de vida curta, pois os anticorpos são degradados pelo
recipiente. A meia -vida de um anticorpo inoculado (o tempo necessário para que metade dos
anticorpos desapareça) geralmente é de cerca de três semanas.
Tipos de vacinas e suas características
Vacinas vivas atenuadas
O enfraquecimento deliberado, chamado de atenuação, pode conduzir à produção de vacinas
vivas atenuadas. Quando começou a se utilizar a prática do uso das culturas de células para
a produção de vírus, percebeu-se que o cultivo de células por um longo período era, em si,
uma maneira de atenuar os vírus patogênicos. Essa descoberta expandiu o número de
doenças passíveis de prevenção, sobretudo para seres humanos.
As vacinas vivas mimetizam fielmente uma infecção real. À medida que o patógeno se
multiplica no interior das células do hospedeiro, a imunidade celular, bem como a humoral,
geralmente são induzidas. A imunidade vitalícia, em especial no caso dos vírus, costuma ser
alcançada sem imunizações de reforço, e uma taxa de 95% de eficácia não é incomum. Essa
eficácia de longa duração ocorre provavelmente porque os vírus atenuados se replicam no
organismo, aumentando a dose original e agindo como uma série de imunizações
secundárias (reforços).
Vacinas mortas inativadas
As vacinas mortas inativadas utilizam micróbios mortos geralmente pela formalina ou pelo
fenol. As vacinas de vírus inativadas utilizadas em seres humanos incluem a da raiva, gripe
(influenza) e pólio (a vacina Salk). De modo geral, essas vacinas são consideradas mais
seguras do que as vacinas vivas. As vacinas de bactérias inativadas incluem aquelas contra
a pneumonia pneumocócica e cólera. Comparadas às vacinas vivas atenuadas, as vacinas
inativadas geralmente requerem doses repetidas de reforço. Elas também induzem
principalmente uma imunidade humoral de anticorpos, o que as torna menos efetivas do que
as vacinas atenuadas na indução de uma imunidade celular. Diversas vacinas inativadas que
vêm sendo utilizadas há alguns anos estão sendo substituídas por tipos novos e mais
eficazes; exemplos incluem as vacinas contra coqueluche (tosse comprida) e febre tifoide.
Vacinas de subunidades
As vacinas de subunidades utilizam apenas fragmentos antigênicos de um microrganismo
que melhor estimulam uma resposta imune. Isso evita os perigos associados ao uso de
organismos patogênicos vivos ou mortos. As vacinas de subunidades que são produzidas por
técnicas de engenharia genética – ou seja, outros micróbios são programados para produzir a
fração antigênica de interesse – são chamadas de vacinas recombinantes. Por exemplo, a
vacina contra o vírus da hepatite B consiste em uma porção da proteína do capsídeo viral que
é produzida por uma levedura geneticamente modificada (ver Capítulo 8).
As vacinas de partículas semelhantes a vírus (VLP, de virus-like particle) assemelham-se
a vírus intactos, mas não apresentam nenhum material genético viral. A vacina contra o vírus
da hepatite B é um exemplo – ela consiste em uma porção da proteína do capsídeo do vírus
que é produzida por uma levedura geneticamente modificada. As vacinas contra o
papilomaví- rus humano (HPV, de human papillomavirus), responsável por muitos tipos de
câncer cervical e verrugas genitais, também são vacinas de VLP.

Vacinas conjugadas
As vacinas conjugadas foram desenvolvidas nos últimos anos para resolver o problema da
resposta imune reduzida de crianças a vacinas com base em cápsulas polissacarídicas. Os
polissacarídeos são antígenos T-independentes, e o sistema imune infantil não responde
muito bem a esses antígenos até os 15 a 24 meses de idade. Os polissacarídeos são com-
binados a proteínas, como o toxoide diftérico ou tetânico; essa abordagem permitiu a
produção da vacina bem-sucedida contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib), que fornece
proteção signi- ficativa até mesmo aos 2 meses.

Vacinas de ácido nucleico (DNA)

As vacinas de ácido nucleico, geralmente chamadas de vacinas de DNA, estão entre os
imunógenos mais modernos e promissores. Experimentos com animais mostram que
plasmídeos de DNA “nu” injetados via intramuscular resultam na produção do antígeno
proteico codificado no DNA. A injeção pode ser feita por agulha convencional ou, de modo
mais eficaz, pelo método de “pistola gênica” (“gene gun”), que libera a vacina em muitos
núcleos celulares da pele. Os antígenos proteicos são transportados à medula óssea
vermelha e estimulam tanto a imunidade humoral quanto a imunidade celular. Esses
antígenos também tendem a ser expressos por tempos prolongados, com uma boa memória
imunológica. Entretanto, as vacinas com base nas cápsulas polissacarídicas de bactérias não
podem ser produzidas por esse método. Tortora, G. J.; Funke, B. R.; Case, C. L.
Microbiologia.
9 - Identificar fatores (nutricionais, genéticos e emocionais) que influenciam na
ocorrência de imunodeficiências adquiridas e congênitas e suas características
A integridade do sistema imune é essencial para a defesa contra organismos infecciosos e
seus produtos tóxicos e, portanto, para a sobrevivência de todos os indivíduos. Defeitos em
um ou mais componentes do sistema imune podem causar distúrbios graves e muitas vezes
fatais, que são coletivamente chamados doenças por imunodeficiências. Essas doenças
são amplamente classificadas em dois grupos. As imunodeficiências primárias ou
congênitas são defeitos genéticos que resultam no aumento da susceptibilidade à infecção,
que frequentemente se manifestam na fase de lactação e início da infância, mas que às
vezes são clinicamente detectadas mais tarde na vida. Estima-se que, nos Estados Unidos,
cerca de 1 em cada 500 indivíduos nasce com um defeito em algum componente do sistema
imune, embora apenas uma pequena proporção seja afetada de forma grave o suficiente
para desenvolver complicações com risco de vida. As imunodeficiências secundárias ou
adquiridas não são doenças hereditárias, mas se desenvolvem como uma consequência de
desnutrição, câncer disseminado, tratamento com fármacos imunossupressores ou infecção
de células do sistema imune, especialmente pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV do
inglês, human immunodeficiency virus), o agente etiológico da síndrome da imunodeficiência
adquirida (AIDS, do inglês, acquired immunodeficiency syndrome). Este capítulo descreve os
principais tipos de imunodeficiências congênitas e adquiridas, com ênfase na sua patogênese
e nos componentes do sistema imune envolvidos nesses distúrbios.
Visão Geral das Doenças por Imunodeficiências
A principal consequência da imunodeficiência é o aumento da susceptibilidade à
infecção. A natureza da infecção em determinado paciente depende em grande parte do
componente do sistema imune que está defeituoso. A imunidade humoral defeituosa
normalmente resulta em infecção por bactérias encapsuladas formadoras de pus e alguns
vírus, enquanto os defeitos na imunidade mediada por células levam à infecção por vírus e
outros microrganismos intracelulares ou à reativação de infecções latentes. As deficiências
combinadas, tanto da imunidade humoral como da imunidade mediada por células, tornam os
pacientes susceptíveis à infecção por todas as classes de microrganismos. Pacientes
imunodeficientes, em especial aqueles com defeitos na imunidade celular, geralmente
apresentam infecções por microrganismos comumente encontrados, mas que são
eficientemente eliminados nas pessoas saudáveis; tais infecções são chamadas
oportunistas. Defeitos na imunidade inata podem resultar em infecções por diferentes
categorias de microrganismos, dependendo da via ou do tipo celular afetados.
Pacientes com imunodeficiências também são suscetíveis a certos tipos de câncer.
Muitos desses cânceres parecem ser causados por vírus oncogênicos, como o vírus Epstein-
Barr e os papilomavírus humanos. Um aumento da incidência de câncer é mais
frequentemente observado nas imunodeficiências de células T porque, as células T
desempenham um papel importante na vigilância contra tumores malignos.
Paradoxalmente, certas imunodeficiências estão associadas a uma maior incidência de
autoimunidade. A autoimunidade é geralmente observada em imunodeficiências nas quais
há uma perda incompleta de uma população ou função imune decorrente de uma mutação
hipomórfica, que normalmente resulta na atenuação de algum mecanismo regulador.
A imunodeficiência pode resultar de defeitos no desenvolvimento ou na ativação dos
linfócitos, ou de defeitos nos mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa. As
doenças por imunodeficiências são clínica e patologicamente heterogêneas, em parte porque
diferentes doenças envolvem diferentes componentes do sistema imune. As anormalidades
no desenvolvimento dos linfócitos podem ser causadas por mutações em genes codificadores
de enzimas, adaptadores, proteínas transportadoras e fatores de transcrição. Esses defeitos
hereditários e a disrupção de genes-alvo correspondentes em camundongos têm sido
instrutivos na elucidação dos mecanismos de desenvolvimento e função dos linfócitos. Abbas.
Imuno Cel e Mol.
Imunodeficiências Primárias
A maioria das doenças de imunodeficiência primária é geneticamente determinada e afeta os
mecanismos de defesa da imunidade inata (fagócitos, células NK ou complemento) ou os
braços humoral e/ou celular da imunidade adaptativa (mediada por linfócitos B e T,
respectivamente). Embora esses transtornos tenham sido considerados raros, algumas
formas de deficiência imunológica genética leve estão, na verdade, presentes em muitos
indivíduos. A maioria das imunodeficiências primárias é detectada na infância, entre 6 meses
e 2 anos de vida, sendo a suscetibilidade a infecções recorrentes um sinal indicativo.
Defeitos da Imunidade Inata
Defeitos herdados na resposta imunológica inata precoce tipicamente afetam as funções dos
leucócitos ou o sistema complemento e todos levam a uma maior vulnerabilidade a infecções.
Defeitos na Função dos Leucócitos
• Defeitos herdados na adesão dos leucócitos. Indivíduos com deficiência na adesão de
leucócitos tipo 1 têm um defeito na biossíntese da cadeia β2 partilhada pelas integrinas LFA-
1 e Mac-1. A deficiência na adesão de leucócitos tipo 2 é causada pela ausência do sialil-
Lewis X, o ligante contendo fucose para as selectinas-P e E, como resultado de um defeito na
fucosil transferase, a enzima que liga a molécula de fucose ao esqueleto de proteína. O
principal problema clínico em ambas as condições são as infecções bacterianas recorrentes
devido à função inadequada dos granulócitos.
• Defeitos herdados na função do fagolisossoma. Um desses distúrbios é a síndrome de
Chediak-Higashi, uma doença autossômica recessiva caracterizada pela fusão defeituosa de
fagossomos e lisossomos, resultando em um defeito na função dos fagócitos e
suscetibilidade a infecções. As principais anomalias dos leucócitos são a neutropenia
(diminuição do número de neutrófilos), a degranulação defeituosa e a demora da morte
microbiana. Os leucócitos contêm grânulos gigantes, que são facilmente vistos em • Defeitos herdados na atividade microbicida. A importância dos mecanismos bactericidas
esfregaços de sangue periférico e parecem ser resultado da fusão aberrante de
fagolisossomas. Além disso, há anomalias nos melanócitos (resultando no albinismo), células
do sistema nervoso (associadas com defeitos nervosos) e plaquetas (causando distúrbios
hemorrágicos). O gene associado com essa desordem codifica uma grande proteína
citoplasmática denominada LYST, que parece regular o tráfego lisossômico.

dependentes de oxigênio é mostrada pela existência de um grupo de desordens congênitas

chamado de doença granulomatosa crônica, que é caracterizado por defeitos na morte
bacteriana e torna os pacientes suscetíveis a infecções bacterianas recorrentes. A doença
granulomatosa crônica resulta de defeitos herdados nos genes que codificam componentes
da fagócito oxidase, a enzima fagolisossomal que gera o superóxido. O nome dessa doença
resulta da reação inflamatória crônica rica em macrófagos que tentam controlar a infecção
quando a defesa inicial de neutrófilos é inadequada. Isso muitas vezes resulta em coleções
de macrófagos ativados que envolvem os microrganismos, formando granulomas.
• Defeitos na sinalização do TLR. Defeitos raros têm sido descritos em vários TLRs. Os
defeitos no TLR3, um receptor para o RNA viral, resultam em encefalite por herpes simples
recorrente, e defeitos em MyD88, a proteína adaptadora que inibe múltiplos TLRs, estão
associados com pneumonias bacterianas destrutivas. Foi uma surpresa o fato de essas
anomalias hereditárias se apresentarem com fenótipos clínicos tão restritos.
Defeitos da Imunidade Adaptativa
Os defeitos da imunidade adaptativa costumam ser subclassificados com base no
componente primário envolvido (i.e., células B ou células T ou ambas). No entanto, essas
distinções não são nítidas; por exemplo, os defeitos nas células T quase sempre levam a um
comprometimento da síntese de anticorpos, e por isso deficiências isoladas de células T
costumam ser indistinguíveis clinicamente das deficiências combinadas de células T e B.
Essas imunodeficiências resultam de anomalias na maturação ou ativação dos linfócitos.
Com os avanços das análises genéticas, as mutações responsáveis por muitas dessas

afetados estão indicados entre parênteses para algumas das doenças. ADA, Adenosina
desaminase; CD40L, ligante de CD40 (também conhecido como CD154); IDVC,
imunodeficiência variável comum; IDCG, imunodeficiência combinada grave

Defeitos na Maturação dos Linfócitos

Imunodeficiência Combinada Grave

doenças estão sendo identificadas.
Doenças da imunodeficiência primária. As principais vias do desenvolvimento dos linfócitos e
os bloqueios dessas vias em doenças da imunodeficiência primária são exibidos. Os genes
A imunodeficiência combinada grave (IDCG) representa uma constelação de síndromes
geneticamente distintas, todas tendo em comum defeitos nas respostas imunológicas
mediadas por células e humorais. As crianças afetadas apresentam “sapinho” proeminente
(candidíase oral), exantema de fralda extenso e insuficiência de crescimento. Pessoas com a
IDCG são extremamente suscetíveis a infecções recorrentes graves por uma ampla
variedade de patógenos, incluindo Candida albicans, Pneumocystis jiroveci, Pseudomonas,
citomegalovírus, varicela e um conjunto inteiro de bactérias. Sem o transplante de CTH,
ocorre o óbito no primeiro ano de vida. Apesar das manifestações clínicas comuns, os
defeitos subjacentes são bem variados nas diferentes formas de IDCG, e em muitos casos
não se conhece a lesão genética. Muitas vezes, o defeito da IDCG reside no compartimento
de células T, havendo um comprometimento secundário da imunidade humoral.
Conceitos-
chave
Doenças da Imunodeficiência Primária (Congênita)
- Essas doenças são causadas pelas mutações hereditárias em genes envolvidos na
maturação ou função dos linfócitos, ou na imunidade inata.
- Deficiências na imunidade inata incluem defeitos na função dos fagócitos, complemento e
receptores da imunidade inata.
- Alguns dos distúrbios comuns que afetam os linfócitos e a resposta imunológica adaptativa
são:
- X-IDCG: falha na maturação das células T e B; mutação na cadeia γ comum de um
receptor de citocina, resultando na falha da sinalização de IL-7 e linfopoiese defeituosa.
- IDCG autossômica recessiva: falha no desenvolvimento das células T, defeito secundário
nas respostas dos anticorpos; aproximadamente 50% dos casos causados por mutação no
gene que codifica a ADA, resultando no acúmulo de metabólitos tóxicos durante a maturação
e proliferação dos linfócitos.
- Agamaglubulinemia ligada ao X (XLA): falha na maturação das células B, ausência de
anticorpos; causada por mutações no gene BTK, o qual codifica a tirosina-cinase da célula B,
necessária para os sinais de maturação dos receptores de pré-células B e de células B.
 - Imunodeficiência variável comum: defeitos na produção de anticorpos; causa
desconhecida na maioria dos casos.
- Deficiência de IgA seletiva: falha na produção de IgA; causa desconhecida.
- Síndrome de hiper-IgM ligada ao X: falha na produção de anticorpos de alta afinidade que
trocaram de isotipo (IgG, IgA, IgE); mutação no gene codificador de CD40L.
- Doença linfoproliferativa ligada ao X (SLX): defeito em uma molécula sinalizadora,
causando respostas defeituosas contra o vírus Epstein-Barr e linfoproliferação.
- Essas doenças apresentam-se clinicamente com aumento da suscetibilidade a infecções no
início da vida.
Imunodeficiências Secundárias
- A progressão da infecção: infecção aguda de células T da mucosa e CDs; viremia com a
disseminação do vírus; infecção latente das células no tecido linfoide; replicação viral
continuada e perda progressiva de células T CD4+
- Mecanismos da imunodeficiência:
- Perda das células T CD4+: morte das células T durante a replicação e o brotamento viral
(semelhante a outras infecções citopáticas); apoptose como um resultado da estimulação
crônica; diminuição da produção do timo; defeitos funcionais
- Macrófagos defeituosos e funções das CD
- Destruição da arquitetura dos tecidos linfoides (tardia)
- As manifestações clínicas da AIDS incluem infecções oportunistas, tumores como os
linfomas de células B, e anomalias do SNC.

Imunodeficiências secundárias V Kumar. Robbins & Cotran Patologia - Bases Patológicas das Doenças.
(adquiridas) podem ser
encontradas em indivíduos com
câncer, diabetes e outras
doenças metabólicas,
desnutrição, infecção crônica e
em pessoas que estão
recebendo quimioterapia ou
radioterapia para o câncer,
medicamentos
imunossupressores para evitar
a rejeição do enxerto ou para o
tratamento de doenças
autoimunes. Como grupo, as
imunodeficiências secundárias são
mais comuns do que os
transtornos de origem genética
primária. Alguns desses estados de imunodeficiência secundária podem ser causados por
maturação defeituosa dos linfócitos (quando a medula óssea é lesada por radiação ou
quimioterapia ou envolvida por tumores como as leucemias e os cânceres metastáticos),
síntese inadequada de Igs (como na desnutrição) ou depleção linfocitária (por fármacos ou
infecções graves). A imunodeficiência secundária mais comum é a AIDS.

Conceitos-chave
Patogenia e Curso da Infecção pelo HIV e AIDS

- A entrada do vírus nas células: requer CD4 e correceptores, que são receptores de
quimiocinas; envolve a ligação da gp120 viral e a fusão com a célula mediada pela proteína
viral gp41; os principais alvos celulares são as células T auxiliares CD4+, macrófagos e
células dendríticas.
- Replicação viral: o genoma do provírus integra-se ao DNA da célula hospedeira; a
expressão gênica viral é desencadeada por estímulos que ativam as células infectadas (p.
ex., microrganismos infecciosos, citocinas produzidas durante as respostas imunológicas 10 - Discutir os impactos sociais e econômicos de uma pandemia viral
normais) Impactos sociais, econômicos, culturais e políticos da pandemia
A pandemia de Covid-19, causada pelo vírus SARS-CoV-2 ou Novo Coronavírus, vem
produzindo repercussões não apenas de ordem biomédica e epidemiológica em escala
global, mas também repercussões e impactos sociais, econômicos, políticos, culturais e
históricos sem precedentes na história recente das epidemias.
A estimativa de infectados e mortos concorre diretamente com o impacto sobre os sistemas
de saúde, com a exposição de populações e grupos vulneráveis, a sustentação econômica
do sistema financeiro e da população, a saúde mental das pessoas em tempos de
confinamento e temor pelo risco de adoecimento e morte, acesso a bens essenciais como
alimentação, medicamentos, transporte, entre outros.
Além disso, a necessidade de ações para contenção da mobilidade social como isolamento e
quarentena, bem como a velocidade e urgência de testagem de medicamentos e vacinas
evidenciam implicações éticas e de direitos humanos que merecem análise crítica e
prudência.
Partindo-se da perspectiva teórica de que as enfermidades são fenômenos a um só tempo
biológicos e sociais, construídos historicamente mediante complexos processos de
negociação, disputas e produção de consensos, objetivo das atividades deste eixo envolve
compreender e responder parcialmente aos desafios colocados pela pandemia, organizando
uma rede de pesquisadores do campo das ciências sociais e humanidades visando a
investigação, resposta e capacitação como estratégias para o enfrentamento do Covid-19 no
Brasil.
Este eixo do Observatório Covid-19 possui três subeixos, que abordam temas centrais para o
entendimento dos impactos sociais, econômicos, culturais e políticos da pandemia: "Covid
nas favelas", "Saúde indígena" e "Ética e bioética".