ESFINGOLIPIDOSES

     As esfingolipidoses são doenças de armazenamento em que  há acúmulo

de material intracitoplasmático em vários tipos de células por deficiência de
enzimas lisossômicas. Normalmente as enzimas degradam esses lípides
complexos (os esfingolípides) numa seqüência de reações de hidrólise, em
que o produto de uma reação é substrato da enzima seguinte.  Quando uma
das enzimas falta (geralmente por um defeito autossômico recessivo), toda a
cadeia é interrompida, e há acúmulo do substrato da enzima deficiente. Entre
os exemplos mais comuns estão as doenças de Niemann-Pick e Gaucher, e a
forma infantil da idiotia amaurótica familial, ou doença de Tay-Sachs. 

Doença de Tay-Sachs  (Idiotia amaurótica familial infantil ou

gangliosidose GM2).

            Nesta doença autossômica recessiva, a deficiência de hexosaminidase

A leva a acúmulo de gangliosídeo GM2 em neurônios de todo o SNC, inclusive
os da retina.  As células ficam abalonadas e vão degenerando
progressivamente. Na retina, a região da mácula, que tem menor número de
corpos celulares, destaca-se ao exame do fundo de olho como área mais
vermelha (Sinal de Tay, ou da mácula em cereja).  A doença cursa com
amaurose (cegueira) precoce e severo retardamento mental. É percebida já
no primeiro ano de vida e leva à morte em 1 a 2 anos. 

Doença de Alzheimer
A doença de Alzheimer é uma forma de demência de causa
desconhecida, cuja incidência aumenta sensivelmente após os 65
anos, atingindo quase a metade dos indivíduos acima de 85 anos.
Cerca de 5 a 10% dos casos são familiais, o restante
esporádicos.

Quadro clínico.  Há perda insidiosa das funções mentais

superiores, alterações progressivas no humor e comportamento,
perda de memória, desorientação e dificuldade para falar. A
evolução dura de 5 a 10 anos, levando a uma profunda
demência. 

Alterações neuropatológicas.  Há deposição no tecido nervoso

central de material amilóide em três localizações diferentes: no
citoplasma de neurônios, constituindo as alterações
neurofibrilares;  no tecido entre os corpos celulares dos
neurônios (neurópilo) formando as placas senis; e em vasos da
leptomeninge ou do parênquima cerebral (angiopatia amilóide). 
Patogênese.  Ocorre perda gradual e irreversível dos neurônios,
levando a atrofia cerebral difusa. A diminuição numérica dos
neurônios e a formação de placas senis no neurópilo levam à
redução das conexões interneuronais (perda de sinapses),
resultando em demência progressiva e irreversível. 

Natureza do amilóide.  O amilóide das placas senis é constituido

da proteína beta ou A4.  Esta é um fragmento de uma proteína
precursora muito maior, APP, que atravessa a membrana celular,
e é codificada no cromossomo 21. A função desta proteína é 
discutida, mas poderia ser um receptor de superfície.  É de
grande interesse que pacientes portadores de síndrome de
Down, ou trissomia do cromossomo 21, apresentam alterações
neuropatológicas semelhantes às da doença de Alzheimer se
ultrapassam os 45 anos. Isto sugere que uma maior produção da
proteína precursora por dosagem excessiva do gene possa
causar as lesões.

Já o amilóide das alterações neurofibrilares é de outra origem,

derivado da proteína tau, uma proteína reguladora da
polimerização dos microtúbulos.