Começaremos

em
Breve

Anne Dayse Soares

Anestésicos Locais

Anne Dayse Soares da Silva

 Ação
✓ Atuam em receptores intracelulares de canais de sódio
bloqueando reversivelmente a geração e a condução de
potenciais de ação através do neurônio, inibindo a
sensação de dor em regiões especificas do corpo.
 Anestésicos Locais
✓ Compostos básicos;
✓ Geralmente classificados como amidas aromáticas ou
derivados de ésteres;
✓ AL atuam bloqueando canais de Na+:

O agente bloqueia a entrada externa do canal de íon Na+

O fármaco penetra no canal fechando-o mais ou menos na porção

central de seu comprimento;

O fármaco liga-se às proteínas que formam o canal alterando sua

conformação impedindo a passagem de íons Na+;
 Química e REA
Grupo Amina
• Os AL são bases fracas;
• A maioria dos AL contêm grupamentos amina 3º,
que em pH fisiológico estão ionizados.

+
+ H+ H
• Moléculas NEUTRAS difundem-se pela
membrana plasmática mais facilmente
que as espécies carregadas;

• Os anestésicos devem penetrar na MP

em sua forma descarregada.
 Química e REA
Grupo Amina
• Seus valores de pKa variam entre 8-10;
• pH fisiológico de 7,4

AL
pKa DROGA
AL+

pH fisiológico → pKa ↑ : ↑ [AL+]

A lidocaína tem menor tempo de
latência que a bupivacaína

17% AL

24% AL
 Ação-Inflamação
✓ O medicamento for administrado em um tecido inflamado
ou infeccionado, o pH local geralmente é ácido, e o
sistema tampão não funciona adequadamente; portanto, o
fármaco não irá se desprotonar e consequentemente NÃO
PASSARÁ PELA MEMBRANA celular e não promoverá seu
efeito (veja o esquema abaixo).
Estrutura Química
Estrutura Química
 Estrutura Química-REA
✓ Manutenção da atividade anestésica: equilibrar

Parte Lipofílica Cadeia intermediária Parte Hidrofílica

✓ Anestésicos locais do tipo éster e amida possuem

ligações conjugadas entre o anel aromático e a
carbonila
 Estrutura Química-REA
Parte Lipofílica

✓Grupo aromático;

Alterações do centro lipofílico promovem a

formação de anestésicos com
características farmacocinéticas diferentes

1. Interferência no coeficiente de partição óleo/água e

em suas características de ligação as proteínas;
 Estrutura Química-REA
Parte Lipofílica

✓Grupo aromático;
Alterações do centro lipofílico promovem a
formação de anestésicos com
características farmacocinéticas diferentes

2. A introdução de radicais alquila no anel aromático altera

a configuração tridimensional da molécula, conferindo-lhe
características novas. A presença de dois radicais metila
na posição 2,6 do anel benzênico da LIDOCAÍNA dificultam
a sua hidrólise, ao mesmo tempo que favorecem a sua
difusibilidade;
 Estrutura Química-REA
Parte Lipofílica

✓Grupo aromático;
Alterações do centro lipofílico promovem a
formação de anestésicos com
características farmacocinéticas diferentes

3. A ausência do radical metila na posição 6 do anel

benzílico faz com que a prilocaína sofra metabolização
mais rápida que a lidocaína e apresente toxicidade
menor;
 Estrutura Química-REA
Parte Lipofílica
Hidrólise
✓Grupo aromático; ↓
Ácido carboxílico
Alterações do centro lipofílico promovem a +
formação de anestésicos com Álcool
características farmacocinéticas diferentes

4. A introdução de um átomo de cloro na posição 2 do anel

aromático da procaína, resulta na formação da clorprocaína,
que possui uma velocidade de hidrólise quatro vezes maior e
uma toxicidade reduzida a metade quando comparada a
procaína;
 Estrutura Química-REA
Parte Lipofílica

✓Grupo aromático;
Alterações do centro lipofílico promovem a
formação de anestésicos com
características farmacocinéticas diferentes

5. Uma comparação entre a procaina e a tetracaína, ambas ésteres

derivados do PABA, revela que a adição de um radical butila ao
terminal aromático da molécula da procaína resulta em acréscimo
de mais de 100 vezes em sua lipossolubilidade e de 10 vezes na
atração as proteínas;

procaina
Estrutura Química-REA

Cadeia intermediária

✓ A cadeia intermediária quase sempre contém uma cadeia alquílica

curta de 1 a 3 carbonos de comprimento ligada ao anel aromático
por diferentes grupos funcionais orgânicos possíveis.

✓ A Natureza desta cadeia intermediária determina a estabilidade

química da droga.

✓ Também influencia a duração da ação e a toxicidade relativa

✓ Em geral aminoamidas são mais resistentes a inativação

metabólica do que os aminoésteres e portanto são anestésicos
locais de longa duração.
 Estrutura Química-REA
Cadeia intermediária

As alterações da cadeia intermediária promovem a

formação de anestésicos com características
farmacocinéticas diferentes, como:

1. O crescimento da cadeia intermediária aumenta a

lipossolubilidade e consequentemente reduz a
hidrossolubilidade;
2. O grupo carbonila encontrado nos dois grupos de
anestésicos locais desempenha papel importante na
atividade anestésica;
 Estrutura Química-REA
Cadeia intermediária

As alterações da cadeia intermediária promovem a

formação de anestésicos com características
farmacocinéticas diferentes, como:

3. A introdução de pequenos grupos alquílicos (ramificações),

principalmente ao redor da função éster (hexilcaína e meprilcaína) ou
da função amida (etidocaína e prilocaína), também retardam a
hidrólise de éster ou amida;
 Estrutura Química-REA
Parte Hidrofílica

✓ A maioria dos anestésicos locais aproveitáveis clinicamente

possuem valores de pKa entre 7,5 e 9,0. Os efeitos de um
substituinte alquílico sobre o pKa dependem do tamanho,
comprimento e hidrofobicidade do grupo, isso dificulta a visão clara
da conexão estrutura atividade ao redor destas estruturas;

✓ Os anestésicos locais que possuem alta lipossolubilidade e baixos

valores de pKa exibem um efeito mais rápido e uma toxicidade
reduzida.
 Estrutura Química-REA
Parte Hidrofílica

As alterações do centro hidrofílico promovem a formação

de anestésicos com características farmacocinéticas
diferentes, como:

1. Alterações no centro hidrofílico da molécula irão

alterar o seu coeficiente de partição óleo/água e suas
características de ligação as proteínas;
 Estrutura Química-REA
Parte Hidrofílica

2. A adição de um radical butila ao terminal amina da

mepivacaína, formando a bupivacaína, resulta no
acréscimo de 35 vezes do coeficiente de partição e, em
grau significativamente maior, da ligação pelas proteínas,
quando se compara com a mepivacaína;
 Estrutura Química-REA
Parte Hidrofílica

As alterações do centro hidrofílico promovem a formação

de anestésicos com características farmacocinéticas
diferentes, como:

3. A presença de radicais alquila longos no nitrogênio do

grupo amino aumenta a natureza básica do composto,
possibilitando ligações hidrofóbicas mais firmes com
substâncias apolares de natureza lipídica. Por outro lado
as ligações eletrostáticas tornam-se mais fracas,
diminuindo a polaridade e a molécula prende de forma
débil ao receptor. Essas influências opostas resultam em
um equilíbrio final
 Anestésicos locais-Éster
Procaína
✓Ação curta e fraca aos sítios ativos: baixa
hidrofobicidade;
✓Baixa potência: rapidamente removida e
metabolizada pelas pseudocolinesterases;
✓Utilização em procedimentos dentários.
 Anestésicos locais-Éster
Cocaína
✓ Protótipo e único AL natural;
✓ Estrutura incomum para AL;
✓ Possui acentuada ação vasoconstrictora e
um apresenta efeito cadiotóxico;
✓ Uso restrito à anestesia oftálmica e ao
anestésico tópico TAC (tetracaína, adrenalina,
cocaína).
 Anestésicos locais-Éster
Tetracaína
✓Ação longa e altamente potente: alta
hidrofobicidade;
✓Como pode ter metabolismo lento apesar
da rápida hidrólise pelas esterases???
 Anestésicos locais-Amida

Lidocaína
✓AL mais utilizado;
✓Ação rápida e duração média (1-2horas)
✓Dupla metila no anel aromático: e daí???
✓Valor baixo de pKa: e daí???
 Anestésicos locais-Amida

Bupivacaína
✓Altamente hidrofóbico: altamente potente;
✓Fármaco racêmico (R e S);
✓Enantiômero S: Levobupivacaína
(cardiotóxico);
✓Administrada como anestesia epidural,
tem mais efeito sobre a nocicepção do
que sobre a atividade locomotora.