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Biologia 12

1. Regulação do material genético


2. Alterações do material genético
 Mutações
 Fundamentos da engenharia genética

Regulação do material genético


 Para que a partir de uma célula se obtenha uma variedade de células que
surgem nos organismos multicelulares, é necessário que ocorra uma
diferenciação.

Nota:
Células Estaminais:
•São células indiferenciadas;
• têm capacidade de expansão;
• apresentam capacidade de autorrenovação, sendo a sua divisão assimétrica.

 As células tornam-se diferentes do ponto de vista estrutural e molecular


devido ao facto de sofrerem um processo de diferenciação, o qual resulta
da regulação da expressão dos seus genes.
 Em cada célula, apenas uma parte do seu genoma está a ser expresso e
esse conjunto de genes que se expressa varia, determinando, assim, as
características da célula.
 Embora todas as células de um mesmo indivíduo possuam o mesmo
património hereditário, os genes que estão em atividade nos diferentes
tecidos podem não ser os mesmos.

 Deste facto, resultam as diferenças verificadas de tecido para tecido.

Experiência de François Jacob e Figura 1 – Controlo da Expressividade dos Genes


Jacques Monod (1965)
Utilizaram a bactéria Escherichia coli e tentaram explicar a forma como era
regulada a atividade dos genes responsáveis pelo metabolismo da lactose
(operão lac) e na síntese do triptofano (operão trp).
Degradação da lactose

 Necessárias 3 enzimas cuja síntese é comandada por três genes (Z,Y e A),
chamados genes estruturais.

Operões – grupos específicos de genes estruturais com funções relacionadas,


bem como sequencias de DNA responsáveis pelo seu controlo, funcionando
como uma unidade.
O operão inclui:
 Genes estruturais – codificam a produção das 3 enzimas necessárias ao
metabolismo da lactose, sendo transcritos como uma unidade.
 Gene operador – gene onde se liga o repressor, impendido a transcrição
dos 3 genes estruturais.
 Gene promotor – local onde se liga a RNA-polimerase para iniciar a
transcrição dos genes estruturais, desde que o gene operador esteja livre
do repressor.

 Gene regulador – situado


fora do operão, é
responsável pela produção
de um repressor que pode ou
não estar ativo.

Na ausência de lactose

 Gene regulador determina a síntese de um repressor que está ativo.


 Repressor bloqueia o gene promotor e liga-se ao operador.
 A enzima RNA-polimerase não se liga ao promotor.
 Os genes estruturais não são transcritos.
 Não ocorre a síntese das três enzimas.
Na presença de lactose

 Gene regulador determina a síntese de um repressor.


 A lactose liga-se ao repressor, inativando-o.
 Gene operador fica desbloqueado.
 A enzima RNA-polimerase liga-se ao promotor.
 Genes estruturais são transcritos.
 Dá-se a síntese das enzimas.

A degradação da lactose é um mecanismo indutivo. A lactose promove o


funcionamento dos genes estruturais.
Síntese do triptofano

Na ausência de triptofano

Gene regulador produz repressor que é inativo.


 Gene operador está livre.
 A RNA-polimerase pode ligar-se ao gene promotor.
 Dá-se a transição.
 Ocorre a síntese de enzimas necessárias à síntese do triptofano.

Na presença do triptofano


 Gene regulador produz um repressor que é inativo.
 Triptofano liga-se ao repressor, ativando-o.
 Repressor liga-se ao operador.
 RNA-polimerase não pode ligar-se ao gene promotor.
 Não se dá a transição.
 Não se sintetizam as enzimas necessárias à síntese do triptofano.

A síntese do triptofano faz parte de um mecanismo repressivo.


O triptofano, quando presente liga –se à proteína repressora, ativando-a. O
complexo formado pelo repressor e pelo triptofano liga-se ao operador,
impendido a transcrição dos genes responsáveis pela produção de enzimas
envolvidas na síntese do triptofano. (triptofano é um correpressor).

Regulão
Grupo operões é
controlado pelo mesmo
regulador, constituindo um
regulão.
Todos os operões deste
regulão estão envolvidos
na produção de enzimas
capazes de promover a
produção da glicose.

A partir do modelo para a Escherichia coli pode generalizar-se para


todos os Eucariontes:
 Os genes que se expressam num contexto dependem das relações que se
estabelecem entre o DNA e o ambiente que caracteriza esse contexto.
 Muitas das potencialidades genéticas das células diferenciadas encontram-
se inibidas e nunca chegam a expressar-se.
 Muitos genes regulam o funcionamento de outros genes.

Alterações do material genético

Mutações
Mutações (quanto ao local onde ocorrem)
Somáticas – podem originar um conjunto ou clone de células mutantes
idênticas entre si, que se distinguem facilmente das restantes células do
indivíduo. Pode afetar a vida do indivíduo, mas não afeta a sua descendência,
uma vez que não é transmitida (a não ser nos casos de reprodução assexuada).
Germinativas – uma alteração ao nível das células da linha germinativa é
suscetível de ser transmitida aos descendentes, uma vez que está presente
em todas as suas células.

Mutações génicas
Ocorrem quando se dá uma alteração pontual ao nível dos nucleótidos de um
gene, constituindo-se, deste modo, um alelo desse gene, isto é, uma nova
versão do gene.
Exemplos de doenças resultantes de mutações génicas:
 Anemia Falciforme
Resulta de uma mutação de um gene no cromossoma 11.

A substituição da timina do DNA pela adenina conduziu à formação de um


novo codão no mRNA importante na codificação do aminoácido que ocupa a
posição 6 da cadeia hemoglobina. Enquanto que a hemoglobina normal tem
ácido glutâmico nessa posição, a hemoglobina S possui o aminoácido valina. A
estrutura da proteína é alterada, influenciando a sua função e as
características do individuo, neste caso os glóbulos vermelhos têm a forma de
foice, dificultando o transporte de oxigénio até às células.


Albinismo

 Fenilcetonúria
Má formação ou mesmo ausência da enzima fenilalanina hidroxilase,
responsável pela conversão do aminoácido fenilalanina em tirosina.
Assim passa a existir fenilalanina em excesso, que se irá transformar em acido
fenilpirúvico e acido fenolacético.
 Hemofilia
Ligada ao X; Dificuldade na coagulação do sangue.

Nota: As mutações podem ter um efeito neutro – alteração que introduzem não afeta o
funcionamento normal do gene, porque não há qualquer alteração na proteína que codificam
– redundância do código genético. Pode ainda acontecer que o novo aminoácido tenha
propriedades similares às do aminoácido substituído ou que a substituição ocorra numa zona
da proteína que não é importante para a sua função.

Mutações cromossómicas
DELEÇÃO - Perda no material
cromossómico.

Exemplo de doença associada a este tipo de mutação:


Síndroma do Grito de Gato - Resulta da deleção do
cromossoma 5.
Caracteriza-se por microcefalia, atraso mental e no
crescimento, QI baixo, laringe muito pequena.
DUPLICAÇÃO - Há a repetição
de uma porção de
cromossoma.

INVERSÃO - um segmento
cromossómico experimenta
uma rotação de 180º em
relação à posição normal, sem
alterar a sua localização no
cromossoma.

TRANSLOCAÇÃO RECÍPROCA - TRANSLOCAÇÃO SIMPLES - há


há a troca de segmentos entre a transferência de uma porção
cromossomas não homólogos. de um cromossoma ou mesmo
de um cromossoma inteiro,
para outro não homólogo.
Mutações cromossómicas numéricas
Aneuploidias
Os erros na separação de cromossomas envolvem apenas um determinado par
de homólogos. Engloba:
 Trissomia (há um cromossoma a mais)
 Monossomia (falta um cromossoma)
 Polissomia (surgem 4 ou mais)
 Nulissomia (não existe nenhum cromossoma).

Origem das aneuploidias


A

não disjunção de cromossomas pode ocorrer durante a primeira divisão e/ou a


segunda divisões da meiose, quer na formação de gâmetas masculinos, quer
na formação de gâmetas femininos. Além disso, a não disjunção pode envolver
tanto os autossomas como os cromossomas sexuais.
Aneuploidias podem ser:
Autossómicas
Trissomia 21 ( 47, XX + 21 ou 47, XY + 21 ) - Síndroma de Down
Trissomia 18 ( 47, XX + 18 ou 47, XY + 18 ) – Síndroma de Edwards
Trissomia 13 ( 47, XX +13 ou 47, XY + 13 ) – Síndroma de Patau
TRISSOMIA 21,MONGOLISMO OU SÍNDROMA DE DOWN
 É a aneuploidia mais comum entre os
nados-vivos.
 Estes indivíduos apresentam uma forma
dos olhos característica, uma baixa
estatura, boca pequena e
frequentemente aberta devido à
dificuldade que têm em acomodar a
língua.
 Apresentam atraso mental com graus
muito variáveis e malformações
cardíacas.

TRISSOMIA 18 OU SÍNDROMA DE EDWARDS


 É uma trissomia muito rara.
 Registam-se apenas 1 em cada 10 mil nascimentos.
 Estes indivíduos apresentam deformações do ouvido, malformações
cardíacas e severo atraso mental.
 A maioria dos indivíduos morre antes de completar um ano de idade.

TRISSOMIA 13 OU SÍNDROMA DE PATAU


 A Síndroma de Patau é ainda mais rara do que a de Edwards, surgindo 1 em
cada 20 mil nascimentos.
 Apresentam alterações do lábio, malformações cardíacas, polidactilia e
profundo atraso mental.
 A sua morte ocorre, na maioria dos casos, antes de completarem o
primeiro ano de vida.

Heterossómicas
Síndroma de Klinefelter ( 47 , XXY )
Síndroma de Turner ( 45 , XO )

SÍNDROMA DE KLINEFELTER
 A ocorrência desta síndroma é cerca de 1 em cada 1000
indivíduos do sexo masculino.
 Os indivíduos apresentam testículos pouco desenvolvidos.
 Têm geralmente uma estatura elevada e apresentam, por vezes, um ligeiro
desenvolvimento dos seios e as ancas alargadas.
 Alguns indivíduos apresentam um ligeiro atraso mental.

SÍNDROMA DE TURNER
 Única monossomia viável na espécie humana.
 Mulheres com baixa estatura e desprovidas de caracteres sexuais
secundários.
 Órgãos genitais infantis; ovários não funcionam.
 Tórax em escudo, afastamento dos mamilos, fraco desenvolvimento
mamário.
 Poucos pelos púbicos e membros inferiores curtos.
 Por vezes, manifestam um atraso mental.
 Esta síndroma ocorre em cerca de 1 em cada 10 mil indivíduos do sexo
feminino.
NOTA: A maior parte dos embriões que resultam de gâmetas com anomalias
cromossómicas numéricas abortam espontaneamente.

Poliploidias
Quando os erros que ocorrem durante a meiose multiplicam o conjunto de
todos os cromossomas. Originam indivíduos triploides e tetraploides.
Alopoliploidias - os poliploides são formados a partir de híbridos
interespecíficos.
Autopoliploidias – forma-se uma nova espécie a partir de acidentes ocorridos
durante a divisão celular numa única espécie.
(se forem dois indivíduos da mesma espécie também é um caso de
autopoliploidia)

Alopoliploidia

Meiose*

Organismo diploide com os


cromossomas não emparelhados

Autofecundação

*
 Não há pares de cromossomas homólogos;
 Não há emparelhamento de cromossomas homólogos;
 Não há meiose normal.
 Não se formam gâmetas viáveis; o híbrido é estéril.

*
Ocorrências anormais no processo de divisão das células da linha germinativa dos
híbridos podem causar a duplicação cromossomática dessas células.
Nas células destes híbridos passa então a haver homologia onde ela não existia.
Os cromossomas homólogos resultam da duplicação sendo geneticamente
idênticos. Assim, a ocorrência de meiose e a formação de gâmetas tornam-se
possíveis.
Autopoliploidias

Em suma
A poliploidia pode surgir acidentalmente por dois processos fundamentais:
Autopoliploidia – pode resultar de uma não disjunção dos cromossomas
durante a meiose ou durante a mitose, surgindo, por exemplo, indivíduos
com quatro conjuntos de cromossomas e não com dois, como sucede
habitualmente. Noutros casos, a repartição dos cromossomas decorre
normalmente, não havendo, citocinese, ficando a célula com o dobro do
número de cromossomas.
Alopoliplodia
 Inclui o cruzamento entre indivíduos de espécies diferentes.
 Híbridos interespecíficos são naturalmente estéreis, uma vez que não
existem cromossomas homólogos, não havendo emparelhamento durante
a meiose.
 Podem, contudo, no caso das plantas, reproduzir-se assexuadamente.
 Ao fim de algumas gerações, alguns desses indivíduos podem tornar-se
férteis devido à ocorrência de uma duplicação cromossómica.
 Então estão isolados reprodutivamente dos seus progenitores, mas podem
dar origem a gâmetas que, por fecundação, originam indivíduos de uma
espécie diferente.
As mutações e o desenvolvimento biotecnológico

Qualquer agente responsável por uma mutação é um agente mutagénico e o


processo que conduz ao seu aparecimento é a mutagénese.
Embora as nossas células tenham capacidade para reparar alguns danos
produzidos por agentes mutagénicos, por vezes o equilíbrio entre a
mutagénese e a reparação rompe-se.
Cancro maligno ou neoplasia maligna
Conjunto de doenças muito heterogénio e multifatoral que têm em comum o
facto de apresentarem o crescimento desregulado de células malignas, de que
resulta um tecido neoformado.

Morte celular
Necrose - ação de substâncias tóxicas ou a falta de nutrientes leva à morte
das células.
Apoptose - conjunto de fenómenos programados geneticamente levam à
morte da célula.
Num cancro há um desequilíbrio entre a proliferação celular e a morte celular
programada (apoptose).

Metastização
Tumor benigno- massa de células
anormais que permanece no local
onde é formado, não invadindo
outras regiões do organismo.
Tumor maligno- é formado por
células com capacidade invasiva,
que metastizam, estabelecendo-se
noutras regiões do organismo e
formando novos tumores.
Nota: A metástase pode ocorrer
quando as células entram em
circulação sanguínea ou noutros
fluidos corporais, instalando-se
noutros locais.
 As caderinas e as integrinas são proteínas que provocam a aderência entre
as células. Se estas proteínas estiverem bem formadas, a aderência é
maior e o tumor permanece no mesmo local.
 Se houver erro na formação das proteínas, a aderência diminui e as células
separam-se, entrando em circulação. Originam-se assim as metástases.
Como se origina um cancro?
Transformação de um proto-oncogene em oncogene
 Os oncogenes (genes causadores de cancro) resultam da mutação de genes
normais, designados proto-oncogenes, que estão envolvidos na síntese de
proteínas que estimulam e controlam o crescimento e a divisão das
células.

 Translocação
Movimentação do DNA no genoma (o proto-oncogene pode sofrer uma
translocação- modificação do local onde estava inserido ), passando a estar
associado a regiões do DNA onde existem promotores, que aumentam a
transcrição do proto-oncogene).
Há a produção de mais proteínas que estimulam a divisão celular; passa a
haver uma divisão anormal das células.

 Amplificação
Amplificação do proto-oncogene (verifica-se um aumento no número de cópias
do gene presentes na célula). Assim, ocorre uma amplificação da produção de
proteínas que estimulam o crescimento e a divisão celular).
 Mutação pontual
Uma mutação pode conduzir à síntese de proteínas mais ativas na célula ou
que resistem mais à degradação – maior estimulação da divisão celular.

Genes supressores de tumores ou anti-oncogenes


Nem todos os genes causadores de cancro resultam de proto-oncogenes.
Uma grande parte dos cancros resulta da mutação de genes supressores de
tumores.
Estes genes, também designados anti-oncogenes, estão envolvidos na
produção de proteínas que bloqueiam a divisão celular.
Quando estes genes sofrem uma mutação perdem a capacidade de realizar
este controlo e a divisão celular realiza-se de forma descontrolada.

Exemplo:
Gene p53
Ao longo do ciclo celular, existem pontos de controlo que só são ultrapassados
se não forem detetados erros no genoma. Algumas das proteínas produzidas
pelos genes supressores de tumores são capazes de bloquear o ciclo celular,
nesses pontos de controlo.
Fundamentos da engenharia genética
“Dogma” Central da Bioquímica
Fluxo unidirecional de informação entre os ácidos nucleicos e as proteínas

Enzimas de restrição - capazes de reconhecer pequenas sequências


específicas de nucleótidos, cortando a molécula de DNA apenas nesses locais.

 As enzimas de restrição permitiram desenvolver uma das metodologias


mais utilizadas pela Engenharia Genética – a tecnologia do DNA
recombinante – isto é, produzir moléculas de DNA a partir da combinação
de genes com proveniências diferentes.
Vetores - transportadores de genes de um DNA para outro DNA de uma célula
hospedeira.
Ex: plasmídeos das bactérias, vírus, uma levedura ou outra célula eucariótica.

Técnica do DNA recombinante


 A enzima de restrição “corta” a molécula de DNA do plasmídeo num ponto
especifico.
 Com enzimas de restrição do mesmo tipo abre-se outra molécula de DNA,
que funciona como dadora, e isola-se o gene que se quer inserir no
plasmídeo.
 O gene a inserir é colocado em contacto com o plasmídeo, juntamente
com a ligase do DNA.
 O gene passa a fazer parte do plasmídeo que possui agora, para além dos
seus genes, o gene estranho que lhe foi inserido, isto é, possui um DNA
recombinante.
 O plasmídeo recombinante em contacto com bactérias introduz-se em
algumas delas.
 Estas bactérias funcionam como células hospedeiras e aceitam o
plasmídeo, e com ele o novo gene.
 A partir do DNA recombinante, o gene inserido passa a comandar a síntese
da proteína desejada.
Exemplo: Produção de insulina

Técnica do DNA complementar


 É através deste método que se isola o gene responsável pela produção
de insulina humana, utilizada depois na técnica do DNA recombinante.
 O mRNA funciona de molde para a síntese de uma cadeia de DNA, que é
um processo inverso do que se passa habitualmente na transcrição.
Por esta razão, a enzima que catalisa esta síntese chama-se
transcriptase inversa.
 Como a técnica através da qual se obtém o cDNA parte de uma
molécula de mRNA matura (desprovida de intrões), a porção de DNA
que se isola já ésta na sua forma funcional (o que facilita a síntese de
insulina pelo procarionte).
Organismos geneticamente modificados – OGM
Organismos cujo genoma foi manipulado, apresentando diferenças
relativamente à sua constituição original. As plantas são mais facilmente
manipuláveis, do ponto de vista genético, do que os animais.

 Animais transgénicos
 DNA fingerprint

Reações de polimerização em cadeia


Primers – são oligonucleótidos sintéticos de DNA de cadeia simples (10 a 30
bases) que se vão ligar ao DNA em pontos específicos, delimitando a zona a
copiar.
Com a técnica do PCR os cientistas amplificam uma determinada porção de
DNA. Para isso:
 aquecem o DNA para separar as duas cadeias;
 adicionam um oligonucleótido, designado por primer, que se vai ligar ao
DNA em pontos específicos, delimitando a zona a copiar;
 adicionam nucleótidos e a enzima DNA polimerase para que a dupla
hélice se reponha a partir de cada uma das cadeias simples;
 repetem o procedimento até obterem cópias suficientes dos DNA em
estudo. A polimerização em cadeia faz rapidamente replicações sucessivas
de determinadas porções de DNA.
 Atualmente já há máquinas capazes de executar esta operação.

Terapia génica
Introdução de genes clonados em células de um organismo com o objetivo de
curar uma doença.

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