1- Reveja a localização anatômica da medula óssea e os tipos de

ossos que apresentam

Feito na 2;

2- Compreenda a linhagem hematopoiética e a histologia das

células maduras

Hematopoese: Hematologia Hoffbrand

❖ Locais de hematopoese:
➢ Dois primeiros anos: toda medula óssea é hematopoética, porém,
durante o resto da infância, há substituição da medula dos ossos
longos por gordura;
➢ Adulto: medula hematopoética confinada ao esqueleto central e às
extremidades proximais do fêmur e do úmero;
➢ Além disso, o fígado e o baço podem retomar seu papel
hematopoético fetal (“hematopoese extramedular”).

➢
➢ Mesmo nessas regiões hematopoéticas, cerca de 50% da medula
é composta de gordura (Figura 1.1).
➢ A medula óssea gordurosa remanescente é capaz de reverter
para hematopoética;
 ➢
❖ Células-tronco e células progenitoras hematopoéticas:
➢ As células-tronco hematopoéticas são escassas, talvez uma em
20 milhões de células nucleadas da medula óssea.
➢ Muitas delas são dormentes; têm aparência de um linfócito de
tamano pequeno ou médio;
➢ O baço, os linfonodos e o timo são sítios secundários de produção
de linfócitos;
➢ A célula-tronco tem capacidade de autorrenovação (Figura 1.3),
de modo que a celularidade geral da medula, em condições
estáveis de saúde, permanece constante.
➢ Há considerável ampliação da proliferação no sistema: uma
célula-tronco, depois de 20 divisões celulares, é capaz de produzir
cerca de 106 células sanguíneas maduras (Figura 1.3).
➢ Em seres humanos, as células-tronco são capazes de
aproximadamente 50 divisões, com o encurtamento do telômero
limitando a viabilidade;
 ➢

➢
Hemacitopoese: Ross
❖ Introdução:
➢

➢
 ➢

➢
❖ Desenvolvimento dos eritrócitos | Eritropoese:
 ➢ CMP → MEP; sob influência IL-3 e 4;
➢ Fator de transcrição GATA-1;
➢ Sob a influência do GATA-1, MEP → ErPs → pró-eritroblasto;
❖ Desenvolvimento das plaquetas | Trombopoese:
➢ CMP → MEP, sob influência de GM-CSF
(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) e da IL-3;
➢ Megacarioblasto: passa por endomitoses (i. e., ocorre replicação
dos cromossomos), mas não se observa cariocinese nem
citocinese;
➢ Trombopoetina: hormônio glicoproteico, produzido pelo rim e
fígado; aumenta a ploidia de 8n para 64n;
❖ Granulopoese dos granulócitos | Granulopoese:
➢ CMP → GMP, sob influência de citocinas, como GM-CSF, fator de
estimulação de granulócitos (G-CSF) e IL-3
➢ GM-CSF: citocina secretada pelas células endoteliais, CT,
macrófagos, mastócitos e fibroblastos. Estimula as células GMP a
produzir granulócitos (neutrófilos, eosinófilos e basófilos) e
monócitos;
➢ NoP: mieloblasto, pró-mielócito, mielócito, metamielócito, célula
em bastonete (imatura) e neutrófilo maduro;
➢ GMP, quando induzidas pelo GM-CSF, pela IL-3 e pela IL-5,
diferenciam-se em EoP e, por fim, amadurecem em eosinófilos;
➢ A ausência de Il-5 faz com que as células GMP sofram
diferenciação em células BaP, que produzem basófilos;
❖ Desenvolvimento dos monócitos:
➢ CMP → GMP, sob ação de IL-3;
➢ MoP: depende da existência continuada subsequente em células
maduras, que são então liberadas na circulação;
➢ Monócitos → macrófagos teciduais, sob influência de GM-CSF e
do M-CSF;
❖ Desenvolvimento dos linfócitos | Linfocitopoese:
➢ Embora os linfócitos proliferem continuamente nos órgãos
linfáticos periféricos, a medula óssea continua sendo o principal
local de linfocitopoese nos humanos;
➢ CTH → CLP, sob influência da família Ikaros de fatores de
transcrição;
 ➢ CLP: expressa fator de transcrição GATA-3, destinado a formar
CT;
➢ Essas células que expressam GATA-3 deixam a medula óssea na
forma de pré-linfócitos T e seguem o seu trajeto até o timo, no
qual completam a diferenciação;
➢ Fator de transcrição Pax5: ativa genes específicos da CB nas
células CLP destinadas a formar CB;
➢ Nos mamíferos, essas células originam-se em órgãos
equivalentes à bursa de Fabricius, como a medula óssea e o
tecido linfático associado ao intestino e baço;
➢ Fatores de transcrição das NK: desconhecidos. Provavelmente por
IL-2 e IL-15 em pré-células NK maduras
➢ Medula óssea constitui o principal órgão produtor de células NK;
➢
➢

3- Caracterize os tipos de leucemia (faixa etária, linhagem

atingida, epidemiologia)

Leucemia Mieloide Crônica (LMC): Hoff

❖ Epidemiologia:
➢ Doença rara;
➢ Incidência: 1 - 2 casos para cada 100 mil pessoas/ano;
➢ Representa 15% das leucemias do adulto;
➢ Pode acometer indivíduos de qualquer idade, com mediana ao
diagnóstico de 55A;
➢ Incidência idade-dependente;
➢ Menos 10% dos casos ocorrem antes dos 20A;
❖ Linhagem atingida:
➢ Três fases LMC: fase crônica (FC), fase acelerada (FA) e a crise
blástica (CB);
➢ Normalmente, a doença é diagnosticada na fase crônica
(LMC-FC), caracterizada pela proliferação escalonada da série
granulocítica, sendo geralmente assintomática ou
oligossintomática;
Leucemia Linfoide Crônica (LLC)
❖ Definição:
➢ LLC: neoplasia maligna de linfocitos de fenótipo B maduro,
presentes no sangue periférico e na medula óssea;
❖ Epidemiologia:
➢ Mais comum na raça branca e homens (relação de 2:1), porém
com diferenças geográficas em relação ao sexo;
➢ Incidência: 4,1 casos por 100 mil pessoas/ano;
➢ Mediana de idade ao diagnóstico de 72A;
➢ LLC é rara em jovens, com 0% dos casos em menos dos 29A; 0,1
entre 30 - 34A; 0,2% entre 35 - 39A; 0,6% entre 40 - 44A; 1,7%
entre 45 - 49A; 3,3% entre 50 - 54A; 5,9% entre 55 - 59A; 10,5%
entre 60 - 64A; 15,6% entre 65 - 69A; 20% entre 70 - 74A; 27%
entre 75 - 79A; 30,4% entre 80 - 84A e 33,2% acima de 85A;
Leucemia Mieloide Aguda (LMA)
❖ Feito na 4.
Leucemia Promielocítica Aguda
❖a
Leucemias: Porth
❖ Introdução:
➢ Leucemias são neoplasias malignas de células originalmente
derivadas de células precursoras hematopoéticas;
➢ Caracterizam-se pela substituição difusa da medula óssea por
células neoplásicas imaturas em proliferação desregulada;
➢ Na maioria dos casos, as células leucêmicas entram na corrente
sanguínea, onde podem ser observadas em grande número;
➢ Células leucêmicas também podem infiltrar o fígado, o baço, os
linfonodos e outros tecidos por todo o organismo, causando
aumento desses órgãos;
➢ Leucemia é a causa mais comum de CA em crianças e
adolescentes (29% dos CA na infância);
➢ Embora seja considerada uma doença de infância, a leucemia é
diagnosticada 10 vezes mais frequente em adultos;
❖ Classificação:
➢ Leucemia são comumente classificadas de acordo com o tipo
predominante de células e se a condição é aguda ou crônica;
➢ FAB (French-American-British Cooperative Group): leucemias
linfocíticas (linfoblástica) aguda (LLA), leucemia linfocítica crônica
 (LLC), leucemia mieloide aguda (mieloblástica) (LMA) e leucemia
mieloide crônica (LMC);

➢
❖ Etiologia e biologia celular:
➢ Há alterações cromossômicas recorrentes em mais da metade de
todos os casos de leucemia. Mais comumente, são alterações
estruturais classificadas como translocações, representadas como
t(8;21), em que uma parte do cromossomo (p. ex., 8) passa a se
localizar em outro cromossomo (p. ex., 21) e vice-versa;
inversões, representadas como inv(16), em que parte de um
cromossomo (p. ex., 16) está invertida e agora em ordem inversa,
mas ainda ligada ao cromossomo original; e deleções,
representadas como del(7), ou –7, em que parte de um
cromossomo (p. ex., 7) se perdeu;
➢ Cromossomo Philadelphia;
➢ A translocação do cromossomo Philadelphia, t(9; 22), representa
uma translocação recíproca entre o braço longo do cromossomo
22 e o braço longo do cromossomo 9. Durante a translocação,
uma grande parte do 22q é translocada para 9q, e uma parte
menor de 9q é deslocada para 22q (Figura 24.12);
➢ A porção de 9q que é translocada contém ABL, um
proto-oncogene que é o homólogo celular do vírus de leucemia
murina de Abelson. O gene ABL é recebido em um local
 específico no 22q, chamado BCR (breakpoint cluster region). O
gene de fusão BCR-ABL resultante codifica uma nova proteína
que difere daquela do gene ABL normal, na medida em que
apresenta atividade de tirosinoquinase (uma atividade
característica de genes transformantes). A existência da
tirosinoquinase produzida pelo gene de fusão possibilita que
células afetadas ignorem os sinais regulados que controlam o
crescimento normal e a diferenciação celular e, em vez disso,
sofrem uma transformação maligna para se tornarem células
leucêmicas;
➢ A translocação do cromossomo Philadelphia é encontrada em
mais de 90% das pessoas com LMC e em algumas pessoas com
leucemia aguda;

➢
❖ Leucemias agudas:
➢ São cânceres de células progenitoras hematopoéticas;
➢ Geralmente têm manifestação súbita, com sinais e sintomas
relacionados com a função da medula óssea;
➢
➢ Há dois tipos de leucemias agudas: leucemia linfocítica aguda
(LLA) e leucemia mieloide aguda (LMA);
➢ LLA: acomete com mais frequência crianças, sendo responsável
por 3 de cada 4 casos de leucemia infantil;
➢ No entanto, cerca de ⅓ dos casos de LLA se manifesta em
adultos, e a maioria das mortes ocorre em adultos (4 em cada 5);
➢ LMA: principalmente uma doença de idosos, mas também pode se
manifestar em crianças e jovens adultos;
➢ Em crianças e adolescentes, a LMA é responsável por 1 em cada
4 casos de leucemia;
➢ LLA engloba um grupo de neoplasias compostas por precursores
de linfócitos B (pré-B) ou T (pré-T), denominados linfoblastos;

➢
 ➢ Aproximadamente 90% das pessoas com LLA apresentam
alterações numéricas e estruturais nos cromossomos de suas
células leucêmicas. Isso inclui hiperploidia (i. e., mais de 50
cromossomos), poliploidia (i. e., três ou mais conjuntos de
cromossomos) e translocação e deleção cromossômica;
➢ LMA: grupo diverso de neoplasias que afetam as células
precursoras mielóides na medula óssea;
➢ A maioria está associada a alterações genéticas adquiridas que
inibem a diferenciação mielóide terminal. Como resultado, os
elementos normais de medula são substituídos por acúmulo de
blastos, relativamente indiferenciados, com resultante supressão
das células progenitoras restantes, anemia, neutropenia e
trombocitopenia;
➢ Anormalidades cromossômicas específicas, incluindo
translocações, podem ser observadas em um grande número de
casos de LMA;
❖ Manifestações clínicas:
➢ Embora LLA e LMA sejam doenças distintas, suas manifestações
clínicas são semelhantes;
➢ Aparecimento súbito de sinais/sintomas, incluindo fadiga
resultante de anemia; febre baixa, sudorese noturna e perda de
peso pela rápida proliferação e hipermetabolismo das células
leucêmicas; sangramento devido à plaquetopenia; e dor óssea
espontânea e à palpação causada pela expansão da medula
óssea;
➢ Processos infecciosos são resultantes de neutropenia;
➢ Linfadenopatia generalizada, esplenomegalia e hepatomegalia
causadas por infiltração de células leucêmicas em todos os casos
de leucemia aguda, porém mais comuns na LLA;
➢ Além das manifestações comuns de leucemia aguda (i. e., a
fadiga, perda de peso, febre, equimose), a infiltração de células
malignas na pele, gengivas e outros tecidos moles é
particularmente comum na forma monocítica de LMA. As células
leucêmicas também conseguem atravessar a barreira
hematoencefálica e se abrigar no SNC. O envolvimento do SNC é
mais comum em LLA do que em LMA, e é mais comum em
crianças do que adultos. Sinais e sintomas de envolvimento do
 SNC incluem paralisia de nervos cranianos, cefaleia, náuseas,
vômitos, papiledema e, ocasionalmente, convulsões e coma;
➢ Leucostase é uma condição em que a contagem de blastos na
circulação sanguínea é acentuadamente elevada (em geral
100.000/uL). Aumentando a viscosidade sanguínea e predispõe
ao desenvolvimento de embolia leucoblástica, com obstrução de
pequenos VS na circulação pulmonar e cerebral;
➢ A oclusão de VS pulmonares conduz a ruptura do vaso e
infiltração do tecido pulmonar, resultando em dispneia súbita e
progressiva;
➢ A leucostase cerebral acarreta cefaleia difusa e letargia, que
podem progredir para confusão mental e coma;

➢
➢

4- Descreva o mecanismo de carcinogênese da leucemia linfóide

aguda.

Leucemia Mieloide Aguda (LMA)

❖ Introdução:
➢ LMA: grupo de neoplasias que se originam em células
progenitoras hematopoéticas ou em células-tronco primitivas com
potencial de multilinhagem;
➢ LMA é uma doença clonal neoplásica heterogênea, caracterizada
pela proliferação de precursores mielóides, resultando no seu
acúmulo na medula óssea e no sangue periférico;
➢ Células doentes na LMA são capazes de se dividirem e
proliferarem, mas não são capazes de se diferenciarem em
células hematopoéticas maduras (neutrófilos);
❖ Incidência:
➢ Leucemia mais comum nos adultos (80%);
➢ Incidência: 3 - 5 casos para cada 100 mil habitantes/ano, mas
esse número sobe para 12,2 entre idosos;
➢ Idade média de apresentação: 65A;
 ➢ Pctes sexo M são mais acometidos, na razão de 5 homens para
cada 3 mulheres. A razão é desconhecida dessa diferença entre
os sexos;
❖ Etiologia:
➢ Desconhecida na maioria dos pctes, em especial naqueles sem
causa aparente, ou seja, primária ou de novo;
➢ Numa minoria de casos, a LMA está relacionada a doenças
genéticas, como síndrome de Down (aumento 10 - 18 vezes de
desenvolver leucemia);

➢
❖ Patogênese:
➢ Desconhecida;
➢ Acredita-se que sua origem ocorra numa célula denominada
célula-tronco leucêmica ou célula iniciadora da leucemia;
 ➢ Essa célula compartilha características biológicas com a
célula-tronco hematopoética;
➢ É uma célula rara, quiescente, que representa 1:10.000 a
1:10.000.000 células leucêmicas, porém capaz de autorrenovação
e de expansão clonal e, portanto, responsável pela sustentação da
LMA;
➢ Modelo patogênico atualmente aceito: propõe que as mutações
responsáveis pela transformação leucêmica e progressão da
doença ocorram nas células-tronco primitivas multipotentes;
➢ A heterogeneidade da LMA seria resultante de capacidade
variável dessas células-tronco primitivas diferenciarem-se e
adquirirem marcadores fenotípicos específicos de cada linhagem;
➢ Daí a progressão para a leucemia aguda requer uma série de
eventos que agem de modo cooperativo com início na expansão
clonal de uma célula-tronco leucêmica transformada;
➢ Até a presente data não se conhecem os eventos necessários,
mas a hipótese vigente é de que haja duas etapas (two-hit
hypothesis), ou seja, duas mutações;
➢ Uma mutação confere vantagem proliferativa e a outra que
interfere na diferenciação hematopoética;
➢ As mutações em genes codificadores de tirosina-quinases
produzem ativação constitutiva (denominadas mutação classe I),
como: FLT3-ITD, N-RAS e K-RAS e culminam em vantagem
proliferativa.
➢ As mutações com perda de função dos fatores de transcrição
necessários à diferenciação hematopoética com consequente
bloqueio da diferenciação representam a segunda classe de
eventos;
➢ Entretanto, nas leucemia secundárias, relacionadas ao uso de
agentes quimioterápicos, outros mecanismos estão envolvidos;
➢ O tempo médio de ocorrência de LMA pós-exposição a agente
alquilante é de 3 - 5A e, geralmente, associada à síndrome
mielodisplásica (SMD);
➢ Especula-se que nesse período de latência ocorram múltiplos
eventos, como mutações gênicas críticas para o fenótipo maligno;
Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA): Hoff
❖ Introdução:
 ➢ Afeta adultos e crianças, porém com maior incidência na faixa
etária de 2 - 5A;
➢ Representa uma das patologias mais desafiadoras para o
tratamento em adultos, embora em crianças, taxas de cura
superiores a 80% sejam descritas na literatura;
❖ Epidemiologia:
➢ Não há dados atualizados no BR;
➢ Nos EUA, a incidência é de 1 - 2 casos/100 mil habitantes/ano,
com pico entre 2 - 5A e após 50A;
➢ O significado da ocupação dos pais, da exposição ao álcool, ao
tabaco aos pesticidas ou à irradiação eletromagnética ainda é
controvertido;
➢ Menos de 5% dos casos estão definitivamente associados com
síndromes genéticas predisponentes como a síndrome de Down, a
de Bloom, a ataxia-telangiectasia e a síndrome de Nijmegen;
❖ Apresentação clínica:
➢ Febre, sudorese noturna, perda de peso, sangramento
cutâneo-mucoso e infecções;
➢ Sinais de infiltração do SNC ocorrem em 10% dos pctes;
➢ Adolescentes portadores do subtipo T habitualmente cursam com
sinais referentes à presença de massa mediastinal como dispneia,
broncoespasmo, derrame pleural ou pericárdio e síndrome de veia
cava superior;
➢ Envolvimento testicular é menos frequente em pacientes adultos,
mas deve ser SEMPRE investigado em crianças;
❖ Patogênese molecular da LLA:
➢ O processo de transformação maligna nas LLA é complexo,
requerendo ao menos dois eventos leicemogênicos;
➢ Diferente de muitos tumores sólidos, anormalidades genômicas
amplas e aumento de cópias em grande escala não são
característicos da LLA, em que a maioria das alterações
comumente envolve um gene simples ou poucos genes;
Proliferações neoplásicas de Leucócitos: Robbins
❖ Classificação:
➢ Neoplasias linfóides;
➢ Neoplasias mieloides;
 ➢ Histiocitoses: lesões proliferativas incomuns de macrófagos e
células dendríticas;
❖ Fatores etiológicos e patogenéticos na neoplasia de leucócitos:
Visão geral:

➢
➢
 ➢
Neoplasias de células B e T precursoras
Linfoma/Leucemia Linfoblástica Aguda:
❖ Introdução:
➢ Neoplasias compostas de células B (pré-B) ou T (pré-T) imaturas,
as quais são chamadas de linfoblastos;
➢ Cerca de 85% são LLA-B, que, tipicamente, se manifestam como
“leucemias” agudas da infância;
➢ As LLA-T, menos comuns, tendem a se apreentarem em
adolescentes do sexo masculino como “linfomas” tímicos;
➢ Há, contudo, considerável sobreposição no comportamento clínico
da LLA-B e da LLA-T; por exemplo, em geral, a LLA-B não se
apresenta como uma massa na pele ou no osso, e muitas LLA-T
se apresentam como - ou evoluem para - um quadro de leucemia;
➢ Por causa das similaridades morfológicas e clínicas, as várias
formas de LLA são consideradas em conjunto;
 ➢ A incidência máxima da LLA-B ocorre aproximadamente aos 3
anos, talvez porque o número normal de células pré-B na medula
óssea (a célula de origem) seja muito maior no início da vida;
➢ De modo similar, a incidência de LLA-T é máxima na
adolescência, quando o timo alcança tamanho máximo;
❖ Patogênese:
➢ Muitas das aberrações cromossômicas vistas na LLA desregulam
a expressão e a função dos fatores de transcrição que são
necessários ao desenvolvimento normal das CB e CT;
➢ Acima de 70% das LLA-T apresentam mutações com ganho de
função no NOTCH1, um gene essencial ao desenvolvimento de
CT;
➢ Por outro lado, uma elevada fração de LLA-B apresenta mutações
com perda de função de genes requeridos ao desenvolvimento
das CB, como PAX5, E2F e EBF, ou uma t(12;21) equilibrada
envolvendo os genes ETV6 e RUNX1, dois genes necessários em
precursores hematopoéticos na fase inicial do desenvolvimento;
➢ Todas essas variadas mutações interferem na diferenciação dos
precursores linfóides, promovendo uma parada da maturação, e
ao fazê-lo, induzem o aumento da autorrenovação, um fenótipo
como o das célula-tronco;
➢ Cerca de 90% das LLA apresentam alterações cromossômicas
estruturais ou numéricas;
➢ A mais comum é a hiperploidia (> 50 cromossomos), mas também
há hipoploidia e uma variedade de translocações cromossômicas
equilibradas;
➢ Por causa das diferentes respostas frente à quimioterapia, a LLA
deve ser diferenciada da leucemia mieloide aguda (LMA), uma
neoplasia de células mielóides imaturas que pode causar sinais e
sintomas idênticos;
➢ Em comparação com os mieloblastos, os linfoblastos apresentam
uma cromatina mais condensada, nucléolos menos evidentes e
menos citoplasma, habitualmente sem grânulos;
➢ No entanto, essas distinções morfológicas não são absolutas e o
diagnóstico definitivo se baseia na utilização de anticorpos
específicos para antígenos de células B e células T;
 ➢ Colorações histoquímicas também se revelam úteis, sendo os
linfoblastos mieloperoxidase-negativos (o inverso do que se
observa nos mieloblastos), e frequentemente contêm material
citoplasmático positivo para o ácido periódico de Schiff;
❖ Imunofenótipo:
➢ A imunomarcação para terminam desozinucleotidil-transferase
(TdT), uma polimerase de DNA específica expressa apenas em
linfoblastos pré-T e pré-B, é positiva para mais de 95% dos casos;
➢ LLA-B e LLA-T são distinguidas por colorações com marcadores
específicos;
➢ Nas LLA-B, o desenvolvimento da célula pré-B pode ser
interrompido em várias etapas;
➢ Em geral, os linfoblastos expressam CD19, marcador de CB, e o
fator de transcrição PAX5, assim como o CD10. Em LLA-B muito
imaturas, o CD10 é negativo;
➢ De modo alternativo, as LLA de células pré-B “tardias” mais
maduras expressam CD10, CD19, CD20 e a cadeia pesada da
IgM citoplasmática (cadeia micro);
➢ De forma análoga, nas LLA-T, o desenvolvimento da célula pré-T
pode ser interrompido em várias etapas. Na maioria dos casos, as
células são positivas para CD1, CD2, CD5 e CD7. Em geral, os
tumores mais imaturos são negativos para CD3, CD4 e CD8 de
superfície, enquanto os tumores pré-T “tardias” são positivos para
esses marcadores;
❖ Quadro clínico:
➢ Embora LLA e LMA sejam genética e imunofenotipicamente
distintas, são clinicamente muito similares;
➢ Em ambas, o acúmulo de blastos neoplásicos na medula óssea
suprime a hematopoese normal pela aglomeração física, a
competição pelos fatores de crescimento e outros mecanismos
pouco compreendidos;
➢ Aspectos comuns e aqueles mais característicos da LLA são:
■ Início repentino e tempestuoso dentro de dias a poucas
semanas dos primeiros sintomas;
■ Sintomas relacionados à depressão funcional da medula,
incluindo fadiga decorrente de anemia; febre, refletindo
 infecções secundárias à neutropenia; e hemorragia decorrente
de trombopenia;
■ Efeitos de massa causados pela infiltração neoplásica (que são
comuns na LLA), incluindo dor óssea resultante de expansão da
medula e infiltração do subperiósteo. Linfadenopatia
generalizada, esplenomegalia e hepatomegalia; aumento do
volume testicular; e, na LLA-T, complicações relacionadas à
compressão de grandes vasos e das vias respiratórias do
mediastino;
■ Manifestações do SNC, como cefaléia, vômito e paralisia dos
nervos, resultantes da disseminação neoplásica meníngea, são
mais comuns na LLA;
Neoplasias de CB periféricas: Robbins
Linfoma de Burkitt
❖ Introdução:
➢ Na categoria do linfoma de Burkitt, estão (1) linfoma de Burkitt
africano (endêmico), (2) linfoma de Burkitt esporádico (não
endêmico) e (3) um subgrupo de linfomas agressivos que
acometem os indivíduos infectados pelo HIV;
❖ Patogênese:
➢ Todas as formas de linfoma de Burkitt são altamente associadas
às translocações do gene MYC no cromossomo 8, conduzindo ao
aumento dos níveis de proteína MYC;
➢ Em geral, o parceiro na translocação do MYC é o
locus do IgH [t(8;14)], mas também podem ser os loci
das cadeias leves da Ig, κ [t(2;8)] ou λ [t(8;22)];
➢
Fatores de Transcrição: Robbins
❖ Introdução:
➢ Os fatores de transcrição regulam a expressão de ciclinas e genes
pró-crescimento;
➢ Os fatores de transcrição desta classe incluem os produtos dos
proto-oncogenes MYC, MYB, JUN, FOS, e REL;
➢ Deles, o MYC é geralmente envolvido nos tumores humanos;
❖ Oncogene MYC;
➢ O proto-oncogene MYC está expresso em praticamente todas as
células eucarióticas e pertence aos genes de resposta imediata
precoce, que são rapidamente induzidos por sinalização
RAS/MAPK seguindo a estimulação do fator de crescimento nas
células quiescentes;
➢ Não se sabe como o MYC promove o crescimento celular normal
e neoplásico, mas uma multiplicidade de estudos mostrou que o
MYC possui atividades extraordinariamente variadas;
➢ MYC ativa a expressão de diversos genes que estão envolvidos
no crescimento celular:
■ Alguns genes alvos do MYC, como as ciclinas D, estão
diretamente envolvidas na progressão do ciclo celular;
■ MYC regula positivamente a expressão de genes de rRNA e de
processamento de rRNA, aumentando, assim, a montagem de
ribossomos necessários para a síntese proteica;
■ MYC regula positivamente um programa de expressão gênica
que leva à reprogramação metabólica e ao efeito Warburg, outro
sintoma característico do câncer. Entre os genes envolvidos no
metabolismo que são regulados pelo MYC estão as múltiplas
enzimas glicolíticas e fatores envolvidos no metabolismo de
glutamina, ambas as quais contribuem para a geração de
intermediários metabólicos que são necessários para a síntese
de macromoléculas, tais como DNA, proteínas lipídios;
 ■
➢ Em alguns contextos, o MYC regula a expressão de telomerase;
➢ MYC representa um dos poucos fatores de transcrição que podem
agir em conjunto para reprogramar as células somáticas em
células-tronco totipotentes;

5- Descreva a fisiopatologia da leucemia linfóide aguda,

explicando os sinais e sintomas do caso

Feito na 04

6- Identifique a histologia da alteração celular da lâmina de

mielograma

Série linfóide: Mielograma

❖ Precursor linfocítico imaturo | Linfoblasto:
➢ Linfoblasto tem diâmetro de 12 - 20 um, formato arredondado e
alta relação núcleo-citoplasmática (citoplasma escasso);
➢ Núcleo de contorno regular, com formato arredondado ou oval
(podem ser vistas indentações em blastos leucêmicos) e
cromatina nuclear frouxa (porém, menos delicada que a dos
mieloblastos), sem grumos, homogeneamente distribuídos e com
nucléolos menos visíveis;
 ➢ Citoplasma varia de leve a moderadamente basofílico (azulado) e
sem granulações;

➢
➢ São comuns nas LLA (caracterizadas por mais de 30% de
linfoblastos na medula óssea pelo critério FAB e mais de 20% pela
OMS);
❖ Precursor linfocítico intermediário | Prolinfócito:
➢ Diâmetro 10 - 20 um;
➢ Apresenta menor relação núcleo-citoplasmática que a dos
linfoblastos, cromatina grosseira, heterogênea, com aspecto
granular (com grumos) e contorno regular ou plano;
 ➢ Citoplasma é basofílico e sem grânulos;

➢
❖ Linfócito maduro:
➢ Volume variado, 7 - 18 um;
➢ Cromatina nuclear bastante condensada e com grumos;
➢ Núcleo de contorno uniforme, regular, arredondado e plano (liso),
o que difere dos monócitos;
➢ Nucléolo geralmente ausente. Raramente, quando visualizado, é
muito pouco distinto;
➢ Seu citoplasma é escasso, discretamente basofílico, com ou sem
grânulos azurófilos;
➢ Morfologicamente, os linfócitos normais podem ser divididos em
pequenos, médios e grandes, com ou sem grânulos;
➢ Os linfócitos com grânulos apresentam tamanho média a grande e
são tradicionalmente conhecidos como large nuclear (grande com
grãos);
➢ Imunologicamente, os linfócitos com grânulos podem ser células
NK ou mesmo CT citotóxicas;
➢ Os linfócitos sem grânulos apresentam tamanho pequeno a médio
e podem ser dois subtipos imunológicos: B ou T (CT-helper ou CT
citotóxicos);

➢
➢

➢
➢ Interpretação clínica e valor prognóstico:
■ Linfócitos são células produzidas nos linfonodos (CB e CT), na
medula óssea (CB), no baço (CB e CT) e nos tecidos linfóides
associados à mucosa GI, cuja formação está sob influência do
timo (CT) e da medula óssea (CB);
■ Células NK: correspondem a uma pequena fração dos linfócitos
circulantes, cuja ontogenia ainda é controversa;
 Células neoplásicas da medula óssea ou do sangue periférico:
Mielograma
Linfoblastos
❖ LLA L1:
➢ Células na maioria pequenas, com tamanho uniforme, diâmetro
não superior a 2 vezes o de um linfócito pequeno, têm alta relação
núcleo-citoplasmática;
➢ Contorno nuclear regular, arredondado e raramente fundido ou
com indentações;
➢ Pode ser da linhagem B (a maior parte) ou T;

➢
❖ LLA L2:
➢ Células de tamanho heterogêneo (há presença de blastos grandes
e pequenos), em geral maiores que L1, com variada relação
núcleo-citoplasmática;
➢ Contorno nuclear é mais irregular, com indentações, dobras ou
clivagem;
➢ Pode ser CB ou CT;
 ➢

➢
❖ LLA L3 ou células tipo Burkitt:
➢ Células predominantemente grandes com pouca variação de
tamanho;
➢ Sua relação núcleo-citoplasmática é menor que nas L1;
➢ Núcleos são arredondados a ovalados, de borda regular, com
cromatina fina e uniformemente distribuída (homogênea), e
nucléolos visíveis;
➢ Citoplasma moderadamente abundante, profundamente basofílico
e frequentemente existem múltiplos vacúolos (células tipo Burkitt);
➢ São sempre CB;
 ➢
Leucemias Agudas | Diagnóstico e classificações FAB, EGIL e OMS:
Mielograma
❖ Introdução:
➢ Leucemias agudas: LMA, LLA e bifenotípicas (BAL), além do raro
subtipo das indiferenciadas (AUL);
❖ Classificação da OMS para LLA:
➢ À luz da classificação da OMS de 2001, dos subtipos morfológicos
L1, L2 e L3 da classificação FAB original, apenas o subtipo L3 foi
mantido;
➢ L1 e L2 por não predizerem o imunofenótipo B ou T deixaram de
existir;
➢
➢ Aspectos clínicos e laboratoriais relevantes para diagnóstico e
prognóstico das LLA:
■ LLA são proliferações neoplásicas que surgem em células
progenitoras linfóides, que sofrem bloqueio e resultam no
aumento de linfoblastos na medula óssea (MO) e/ou no sangue
periférico;
■ Morfologicamente, as LLA L1 correspondem 80 - 85% das LLA
na infância; as L2 de 15 - 18%; e as L3, de 1 - 3%;
■ Sob o aspecto imunofenotípico, as LLA B correspondem a
quase 85% das LLA em crianças;

■
■

■
 ■

7- Identifique a necessidade e a função dos exames (Hemograma,

Mielograma, Imunofenotipagem e Citogenética);

❖ Introdução:

8- Identifique o estadiamento da leucemia.

Leucemia linfoblástica aguda (LLA): Clínica médica

❖ Diagnóstico:
➢ Utiliza critérios morfológicos, citoquímicos, imunofenotípicos,
citogenéticos e moleculares;
➢ Classificação citológica e citoquímica - FAB: para o diagnóstico é
necessários ≥ 30% de blastos na medula óssea, caracterizado
pela ausência de grânulos no citoplasma das células, e < 3%
desses blastos positivos na reação de peroxidase (Px) e/ou Sudan
Black (SBB);
➢ Classificação de FAB:
■ LLA L1: blastos pequenos, homogêneos, alta relação
núcleo-citoplasma, citoplasma escasso, nucléolo pouco
evidente;
■ LLA L2: blastos de tamanho variável, relação núcleo-citoplasma
menor, citoplasma basofílico sem grânulos, núcleo com
 membrana nuclear irregular, cromatina frouxa com nucléolo
proeminente;
■ LLA L3: blastos de grande porte, com citoplasma intensamente
basofílico e com vacúolos;
➢
 ➢
➢ Classificação imunofenotípica de EGIL:
■ LLA de linhagem B (CD19 positivo, e/ou CD79a e/ou CD22
positivo):
● Pró-B (B1): sem expressão de outros antígenos de
diferenciação B;
● Comum (BII): CD10 positivo;
● Pré-B (BIII): IgM citoplasmática positiva;
● B maduro (BIV): com kappa ou lambda de citoplasma ou de
membrana positiva;
■ LLA de linhagem T (CD3 citoplasmático ou de membrana
positivo):
● Pró-T (TI): CD7 positivo;
● Pré-T (TII): CD2 e/ou CD5 e/ou CD8 positivos;
● T cortical (TIII): CD1a positivo;
● T maduro (TIV): CD3 de membrana positivo, CD1a maduro;
● AntiTCR alfa/beta positivo (subgrupo a);
● AntiTCR gama/delta positivo (subgrupo b);
● LLA com expressão associada de um ou dois marcadores
mielóides, denominada: LLA-My+;
❖ Exames laboratoriais:
 ➢ Diagnóstico:
■ Hemograma: geralmente há anemia normocítica normocrômica,
mais frequentemente leucocitose, com presença de blastos
circulantes, neutropenia e plaquetopenia;
■ Mielograma: geralmente hipercelular em razão dos blastos (
≥ 30%), com hipocelularidade em maior ou menor grau que
outras séries;
■ Imunofenotipagem dos blastos da medula óssea e/ou sangue
periférico;
■ Liquor cefalorraquidiano (presença de linfoblastos no SNC);
Introdução ao mielograma: Mielograma
Neoplasias hematológicas
❖ Introdução:
➢ Desvios da diferenciação e maturação normal ocorrem mais
frequentemente em precursoras leucocitárias que eritróide ou
plaquetária, causando a maior parte das doenças conhecidas
genericamente como leucemia;
➢ Policitemias, eritroleucemias, trombocitemias essenciais e
mielofibroses demonstram, por outro lado, que processos
neoplásicos também podem envolver primariamente as séries
eritróides e plaquetárias, ou mesmo os fibroblastos;
➢ No início do processo leucemogênico de parte dos casos de
leucemias agudas, os blastos podem não ser observados no
sangue periférico, mas já estão presentes na medula leucêmica;
➢ Por isso que em alguns casos de leucemias agudas não é
necessariamente a presença de blastos, mas a falta de células
normais (neutropenia, plaquetopenia, anemia) no hemograma, que
pode levantar suspeita clínica de a medula já estar infiltrada por
blastos e o pcte estar, de fato, com leucemia aguda;
➢ Porém, em mais de 80% dos casos de leucemias agudas, os
blastos já estão no sangue desde o início do processo;
➢ Os casos em que ainda não são encontrados, ou há poucos,
blastos no sangue são aqueles em que a contagem global de
leucócitos está normal ou diminuída;
➢ Apesar de não haver uma correlação direta entre o grau de
leucocitose e a porcentagem de blastos, os casos de leucemias
agudas com leucocitose SEMPRE têm blastos no sangue;
 ➢ Já nos processos neoplásicos crônicos, apesar de haver
transformação maligna que afetam células precursoras, cuja
capacidade de proliferação também aumenta e se torna
descontrolada à regulação das citocinas, não há perda da
capacidade de amadurecimento, o que nos possibilita observar
tanto a medula óssea quanto o sangue, desde o início do
processo: todo o espectro maturativo para os granulócitos, e
geralmente plaquetose, nas doenças mieloproliferativas crônicas e
uma grande proporção de linfócitos neoplásicos maduros, nas
linfoproliferações crônicas;
❖ Objetivos da amostra do aspirado de medula óssea:

➢
❖ Celularidade na medula óssea:
➢ A celularidade da medula é expressa pela razão entre o volume de
células hematopoéticas e o volume total do espaço medular
(células com mais gordura e outros constituintes do estroma);
➢ Varia de acordo com a idade do indivíduo e do ponto do corpo que
foi coletado;
➢ Quando a porcentagem das células está elevada em relação à
idade do pcte, a medula é considerada hipercelular. se está
diminuída, é considerada hipocelular;
➢

➢
➢

➢
➢
 Referências Bibliográficas

Fisiopatologia, Porth, 10°ed;

Histologia, Ross, 7°ed;

Tratado de Oncologia, Hoff;

Patologia, Robbins, 9°ed;

Clínica Médica, volume 3;
Mielograma e imunofenotipagem, Oliveira, 1°ed;
Hemograma, FAILACE, 6°ed;