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Genética do

Comportamento
5ª edição

Robert Plomin
John C. DeFries
Gerald E. McClearn
Peter McGuffin
SOBRE OS AUTORES

Robert Plomin. É integrante do Medical Research Council, professor de Genética do Com-


portamento no Instituto de Psiquiatria, em Londres, onde também é diretor do Centro de
Psiquiatria Social, Genética e Comportamental.
John C. DeFries. É professor de psicologia e membro do conselho universitário do Instituto
de Genética do Comportamento, da Universidade do Colorado, Boulder.
Gerald E. McClearn. É Professor na Faculdade de Saúde e Desenvolvimento Humano, na
Universidade Estadual da Pensilvânia, University Park.
Peter McGuffin. É orientador no Instituto de Psiquiatria (IoP), no Kings College, Londres.
Anteriormente foi diretor do Centro de Pesquisas Médicas do Centro de Pesquisa em Psiquia-
tria Social, Genética e do Desenvolvimento, no IoP.

G328 Genética do comportamento [recurso eletrônico] / Robert Plomin


... [et al.] ; tradução: Sandra Maria Mallmann da Rosa ;
revisão técnica: Jeny Rachid Cursino-Santos. – 5. ed. –
Dados eletrônicos. – Porto Alegre : Artmed, 2011.

Editado também como livro impresso em 2011.


ISBN 978-85-363-2537-8

1. Psiquiatria. 2. Genética – Comportamento. I. Plomin,


Robert.

CDU 616.89:575

Catalogação na publicação: Ana Paula M. Magnus – CRB 10/2052


Genética do
Comportamento
5a edição

Robert Plomin
John C. DeFries
Gerald E. McClearn
Peter McGuffin

Tradução:
Sandra Maria Mallmann da Rosa
Consultoria, supervisão e revisão técnica desta edição:
Jeny Rachid Cursino-Santos
Mestre e Doutora em Genética pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP).
Pós-doutora pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP) e pelo
New York Blood Center, divisão do Lindsay F. Kimball Research Institute, NY, EUA.
Professora do Programa de Pós-graduação em Psicobiologia da Faculdade de Filosofia, Ciências
e Letras de Ribeirão Preto (USP), ministrando a disciplina: Genética do Comportamento.

Versão impressa
desta obra: 2011

2011
Obra originalmente publicada sob o título Behavioral Genetics, Fifth Edition
ISBN 9781429205771

First published in the United States by Worth Publishers, New York.


Originalmente publicado nos Estados Unidos por Worth Publishers, New York.
© 2009, Worth Publishers. All Rights Reserved. Todos os direitos reservados.

Capa
Paola Manica

Preparação do original
Maria Edith Amorim Pacheco

Leitura final
Marcos Vinícius Martim da Silva
Editora Sênior – Ciências humanas
Mônica Ballejo Canto
Editora responsável por esta obra
Amanda Munari

Projeto e editoração
Armazém Digital Editoração Eletrônica – Roberto Vieira

Reservados todos os direitos de publicação, em língua portuguesa, à


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Prefácio

A genética foi uma das principais rea- ‑texto (Plomin, DeFries e McClearn, 1980)
lizações científicas do século XX, come- que se seguiu a uma primeira versão (Mc-
çando pela descoberta das leis de Mendel Clearn e DeFries, 1973). As primeiras edi-
sobre a hereditariedade e culminando no ções direcionaram o foco para a genética
primeiro mapeamento da sequência com- do comportamento. A terceira edição (Plo-
pleta de DNA do genoma humano. O rit- min et al., 1997) foi inteiramente reescri-
mo das descobertas continuou acelerado ta, com um foco em temas atuais e não na
na primeira parte do século XXI. Um dos metodologia. A quarta edição acrescentou
desenvolvimentos mais marcantes nas como coautor Peter McGuffin, que é um
ciências do comportamento durante as especialista em análise genética quantitati-
últimas décadas é o crescente reconhe- va e molecular da psicopatologia. A quinta
cimento e a valorização da contribuição edição continua a enfatizar o que sabemos
dos fatores genéticos. A genética não é sobre genética em psicologia e psiquiatria,
como um vizinho que bate papo por cima mais do que como sabemos isso. O obje-
da cerca dando alguns palpites úteis; ela é tivo aqui não é treinar os alunos para se
central para as ciências do comportamen- transformarem em geneticistas do com-
to. Na verdade, a genética é central para portamento, mas apresentar os estudantes
todas as ciências naturais e proporciona das ciências comportamentais, biológicas e
às ciências do comportamento um lugar sociais ao campo da genética do compor-
dentro das ciências biológicas. tamento. A quinta edição atualiza o livro
A genética inclui diferentes estraté- com mais de 800 novas referências neste
gias de pesquisa, como os estudos de gê- campo, que avança a passos largos. Tam-
meos e de adoção (chamados de genética bém aumenta o capítulo sobre psicopatolo-
quantitativa), que investigam a influência gia para três capítulos, refletindo o enorme
dos fatores genéticos e ambientais, como crescimento da pesquisa genética sobre a
também as estratégias para identificar doença mental. E também acrescenta um
genes específicos (chamada de genética capítulo novo, chamado “Caminhos entre
molecular). A genética do comportamen- os genes e o comportamento”.
to é uma especialidade que aplica essas Começamos com um capítulo intro-
estratégias de pesquisa ao estudo do com- dutório que, esperamos, aguce o seu ape-
portamento, como a genética psiquiátrica tite para aprender sobre a genética nas
(genética da doença mental) e a psico- ciências do comportamento. Os capítulos
farmacogenética (genética das respostas seguintes apresentam as regras básicas
comportamentais aos fármacos). da hereditariedade, sua base no DNA e
O objetivo deste livro é compartilhar os métodos utilizados para encontrar a
com você o nosso entusiasmo em relação à influência genética e identificar genes
genética do comportamento, um campo no específicos. O restante do livro destaca o
qual consideramos que foram feitas algu- que é conhecido a respeito da genética na
mas das descobertas mais importantes nas psicologia e na psiquiatria. As áreas que
ciências do comportamento nos últimos mais se conhece são as das habilidades e
anos. Esta é a quinta edição de um livro­ dos transtornos cognitivos, da psicopato-
vi Prefácio

logia e da personalidade. Também leva- na a genética e as ciências do comporta-


mos em conta as áreas da psicologia que mento, ela é muito complexa. Tentamos
foram introduzidas mais recentemente na escrever sobre ela da maneira mais sim-
genética, como a psicologia da saúde e o ples possível sem, no entanto, sacrificar
envelhecimento. Esses temas são seguidos a integridade da apresentação. Embora a
de três capítulos, um sobre os caminhos revisão que fazemos do assunto seja re-
entre os genes e o comportamento, um presentativa, ela não é de forma alguma
sobre o ambiente e um sobre evolução. O exaustiva ou enciclopédica. A história e a
futuro da pesquisa genética reside no que metodologia estão relegadas aos quadros
chamamos de genômica comportamental, e a um apêndice para que possamos man-
a compreensão dos caminhos entre os ge- ter o foco no que sabemos agora sobre ge-
nes e o comportamento, desde a expres- nética e comportamento. O apêndice de
são dos genes até o cérebro. À primeira Shaun Purcell apresenta uma visão geral
vista, um capítulo sobre o ambiente pode das estatísticas, da teoria genética quanti-
parecer um pouco estranho em um livro­ tativa e um tipo de análise genética quan-
‑texto sobre genética, mas na verdade o titativa chamada de ajuste de modelo.
ambiente é decisivo em cada passo dos ca- O texto é permeado por 24 breves
minhos entre os genes, o cérebro e o com- resumos autobiográficos de pesquisadores
portamento. Uma das controvérsias mais na área com o objetivo de personalizar a
antigas nas ciências do comportamento, a pesquisa. Os resumos pretendem apenas
chamada controvérsia da natureza (gené- ser representativos dos pesquisadores na
tica) versus criação (ambiente), deu vez a área, mais do que uma lista de honra dos
uma visão de que tanto a natureza quanto pesquisadores mais ilustres. Para reforçar
a criação são importantes para os com- este ponto, muitos dos resumos biográficos
plexos traços comportamentais. Além do desta edição são diferentes dos que se en-
mais, a pesquisa genética fez descobertas contram na edição anterior. Aqui, procu-
importantes sobre como o ambiente afeta ramos acrescentar especialmente resumos
o desenvolvimento do comportamento. O biográficos de cientistas mais jovens. So-
capítulo sobre o ambiente é seguido por mos gratos aos nossos colegas pela contri-
um capítulo sobre evolução porque esta buição com informações autobiográficas e
pode ser encarada como uma mudança fotografias.
ambiental em nível macro da população, Esta edição se beneficiou enormemen-
em vez de individualmente. O último capí- te com as críticas de muitos colegas, cuja lis-
tulo se volta para o futuro da genética do ta é muito grande para ser nomeada. Somos
comportamento. Ao longo de todos esses gratos a Helena Kiernan, que nos ajudou a
capítulos, a genética quantitativa e a gené- organizar a revisão, em uma corrida para
tica molecular estão interligadas. Um dos ver quem chegaria primeiro: o livro ou seu
desenvolvimentos mais empolgantes na bebê. Como na edição anterior, Mary Louise
genética comportamental é a capacidade Byrd, editora do nosso projeto, agilizou o
de começar a identificar genes específicos processo de publicação. Também reconhe-
que influenciam o comportamento. cemos o esforço e apoio do nosso editor,
Como a genética do comportamento Erik E. Gilg, que nos incentivou a realizar
é um campo interdisciplinar que combi- esta revisão e acelerou a sua publicação.
Sumário

Prefácio ............................................................................................................................................................. v

1 Visão geral ........................................................................................................ 11

2 As leis da hereditariedade de Mendel ..................................................... 15


Primeira lei da hereditariedade de Mendel ............................................................................................... 16
Segunda lei da hereditariedade de Mendel . ............................................................................................ 21

3 Além das leis de Mendel . .............................................................................. 27


Genes no cromossomo X .................................................................................................................................27
Outras exceções às leis de Mendel ............................................................................................................... 30
Traços complexos ............................................................................................................................................... 34
Herança de genes múltiplos ...........................................................................................................................39

4 DNA: a base da hereditariedade ................................................................. 46


DNA . ........................................................................................................................................................................ 46
Expressão gênica ................................................................................................................................................ 52
Mutações ............................................................................................................................................................... 54
Detecção de polimorfismos ............................................................................................................................56
Cromossomos ...................................................................................................................................................... 58

5 Natureza, criação e comportamento ..................................................... 64


Experimentos genéticos para investigar o comportamento animal ............................................... 64
Investigação da genética do comportamento humano . ..................................................................... 75
Herdabilidade . ..................................................................................................................................................... 85
Igualdade ............................................................................................................................................................... 93

6 Identificação dos genes .............................................................................. 95


Comportamento animal . .................................................................................................................................95
Comportamento humano .............................................................................................................................108
Ética e o futuro . .................................................................................................................................................117
8 Sumário

7 Transtornos cognitivos ........................................................................... 120


Transtorno cognitivo geral: genética quantitativa ...............................................................................120
Transtorno cognitivo geral: transtornos monogênicos ......................................................................122
Transtorno cognitivo geral: anormalidades cromossômicas ............................................................129
Transtornos de aprendizagem .....................................................................................................................133
Demência . ...........................................................................................................................................................141

8 Habilidade cognitiva geral ...................................................................... 145


Destaques históricos .......................................................................................................................................147
Visão geral da pesquisa genética ................................................................................................................153
Pesquisa desenvolvimental . .........................................................................................................................160
Identificação dos genes . ................................................................................................................................166

9 Habilidades cognitivas específicas ....................................................... 170


Fatores amplos das habilidades cognitivas específicas ......................................................................170
Medidas do processamento de informação ...........................................................................................176
Análise genética multivariada: níveis de processamento ..................................................................180
Desempenho escolar . .....................................................................................................................................183
Identificação dos genes . ................................................................................................................................188

10 Esquizofrenia . ............................................................................................... 190



Estudos de família . ...........................................................................................................................................191
Estudos de gêmeos ..........................................................................................................................................193
Estudos de adoção ...........................................................................................................................................196
Esquizofrenia ou esquizofrenias? . ..............................................................................................................198
Identificação dos genes . ................................................................................................................................200

11 Outras psicopatologias adultas . .......................................................... 202



Transtornos de humor . ...................................................................................................................................202
Transtornos de ansiedade .............................................................................................................................208
Outros transtornos ...........................................................................................................................................211
Co-ocorrência de transtornos ......................................................................................................................212
Identificação dos genes . ................................................................................................................................215

12
Psicopatologia do desenvolvimento . .................................................. 217
Autismo ................................................................................................................................................................217
Transtornos de déficit de atenção e comportamento disruptivo ...................................................220
Transtornos de ansiedade .............................................................................................................................224
Outros transtornos ...........................................................................................................................................225
Sumário 9

13
Personalidade e transtornos de personalidade ............................ 229
Questionários de autorrelato .......................................................................................................................230
Outras medidas da personalidade .............................................................................................................233
Outros achados . ................................................................................................................................................235
Personalidade e psicologia social ...............................................................................................................237
Transtornos de personalidade .....................................................................................................................242
Identificação dos genes . ................................................................................................................................248

14
Psicologia da saúde e do envelhecimento . ........................................ 252
Psicologia da saúde . ........................................................................................................................................252
Psicologia e envelhecimento . ......................................................................................................................267

15
caminhos entre os genes e o comportamento .................................. 271
O transcriptoma: expressão gênica ao longo do genoma . ...............................................................273
O proteoma: proteínas codificadas ao longo do transcriptoma . ....................................................277
O cérebro .............................................................................................................................................................278

16 A interação entre genes e ambiente ...................................................... 289



Ambiente não compartilhado . ....................................................................................................................290
Correlação genótipo­‑ambiente ...................................................................................................................298
Interação genótipo­‑ambiente . ....................................................................................................................307

17 Evolução e comportamento . ................................................................... 315



Charles Darwin . .................................................................................................................................................315
Genética da população . .................................................................................................................................320
Psicologia evolutiva .........................................................................................................................................322

18 O futuro da genética do comportamento . ........................................ 331



Genética quantitativa . ....................................................................................................................................331
Genética molecular ..........................................................................................................................................333
Natureza e criação ............................................................................................................................................335

Apêndice
Métodos estatísticos em genética do comportamento ............................. 338
Introdução ...........................................................................................................................................................338
Genética quantitativa . ....................................................................................................................................353
Genética molecular ..........................................................................................................................................381
10 Sumário

Glossário ...................................................................................................................... 391


Referências .................................................................................................................. 402
Web sites ........................................................................................................................ 459
Índice onomástico ..................................................................................................... 461
Índice remissivo .......................................................................................................... 476
1 Visão geral

A lgumas das descobertas recentes mais outras áreas da psicopatologia infantil


importantes sobre o comportamento en- apresentem influência genética, nenhuma
volvem a genética. Por exemplo, o autis- tem tanta relação com a herança quanto o
mo (Capítulo 12) é um transtorno raro, autismo e o TDAH. Alguns problemas de
porém grave, que inicia cedo na infância comportamento, como a ansiedade infan-
e no qual a criança se isola socialmente, til e a depressão, são apenas moderada-
não se envolve no contato visual nem fí- mente herdados; outros, como a conduta
sico, e apresenta acentuados déficits de antissocial na adolescência, apresentam
comunicação e comportamento estereo- pouca influência genética.
tipado. Até a década de 1980, achava­‑se O mais relevante entre alunos uni­
que o autismo tinha causas ambientais versitários são traços de personalida-
por conta de pais frios e rejeitadores ou de como os comportamentos de risco,
por danos cerebrais. Entretanto, estudos frequen­temente chamados de busca de
genéticos comparando o risco em gêmeos sensações (Capítulo 13), uso e abuso
univitelinos, que são geneticamente idên- de droga (Capítulo 14) e habilidades de
ticos (como clones), e em gêmeos frater- aprendizagem (Capítulos 8 e 9). Todos es-
nos, que são apenas 50% iguais genetica- ses domínios têm consistentemente mos-
mente, indicam uma in­fluência genética trado substancial influência genética em
substancial. Se um membro de um par de estudos com gêmeos e têm recentemente
gêmeos idênticos for autista, o risco de fornecido informação sobre genes indivi-
que o outro gêmeo também seja autista é duais que contribuem para a sua herdabi-
muito alto, em torno de 60%. Em contras- lidade. Esses domínios também são exem-
te, entre gêmeos fraternos o risco é muito plos de um princípio geral importante: os
baixo. Os estudos de genética molecular genes não só contribuem para transtornos
estão tentando identificar genes individu- como o autismo e o TDAH; eles também
ais que contribuam para a suscetibilidade desempenham um papel importante na
genética ao autismo. variação normal. Por exemplo, você pode
No final da infância, uma preocu- se surpreender ao saber que as diferen-
pação muito comum, especialmente em ças de peso são quase tão passíveis de
relação aos meninos, é um conjunto de ser herdadas quanto a estatura (Capítulo
problemas do déficit de atenção e com- 14). Embora possamos controlar o quan-
portamento disruptivo chamado trans- to comemos e sejamos livres para levar
torno de déficit de atenção/hiperativida- adiante dietas radicais, as diferenças en-
de (TDAH) – Capítulo 12. Estudos com tre nós quanto ao peso são muito mais
gêmeos­ demonstraram que o TDAH é al- uma questão de natureza (genética) do
tamente herdado (geneticamente influen- que de criação (ambiente). Além do mais,
ciado). O TDAH é uma das primeiras áreas a variação do peso normal é tão passível
comportamentais em que foram identifi- de ser herdada quanto o sobrepeso ou a
cados genes específicos. Embora muitas obesidade. O mesmo vale para o com-
12 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

portamento. As diferenças genéticas não esses genes para o início precoce e tardio
fazem apenas com que alguns de nós se- da doença de Alzheimer aumentou muito
jamos anormais; elas também contribuem o nosso conhecimento sobre os processos
para as diferenças entre todos na variação cerebrais que levam à demência.
normal da personalidade e das habilida- Outro exemplo de descobertas ge-
des cognitivas. néticas recentes envolve o retardo men-
Uma das histórias de maior sucesso tal (Capítulo 7). Já é sabido há décadas
da genética envolve o transtorno compor- que a causa mais importante do retardo
tamental mais comum do final da vida, a mental é a herança de um cromossomo
terrível perda da memória e a confusão da 21 extra. (O nosso DNA, a molécula he-
doença de Alzheimer, que atinge um em reditária básica, é composto de 23 pares
cada cinco indivíduos na faixa dos 80 anos de cromossomos, conforme é explicado
(Capítulo 7). Embora a doença de Alzhei- no Capítulo 4.) Em vez de herdar apenas
mer raramente ocorra antes dos 60 anos, um par de cromossomos 21, um da mãe
alguns casos de demência precoce ocor- e outro do pai, é herdado um cromosso-
rem em famílias de uma forma que sugere mo extra, geralmente da mãe. Frequen-
a influência de apenas um gene. Em 1992, temente chamada de síndrome de Down,
descobriu­‑se que um único gene no cro- a trissomia do 21 é uma das maiores ra-
mossomo 14 era responsável por muitos zões pela qual as mulheres se preocupam
desses casos de início precoce. com a gravidez em idade mais avançada
O gene no cromossomo 14 não é o – a síndrome de Down ocorre com mui-
res­ponsável pela forma mais comum da to mais frequência quando as mães têm
doença de Alzheimer que ocorre após os mais de 40 anos. O cromossomo extra
60 anos. Como acontece na maior parte­ pode ser detectado nos primeiros meses
dos transtornos de comportamento, a da gestação por meio de um procedimen-
­doença de Alzheimer com início tardio to chamado amniocentese.
não é causada por um único gene. En­ Em 1991, pesquisadores identifica-
tretanto, estudos com gêmeos indicam ram um gene que é a segunda causa mais
­influência genética. Se você tem um gê- comum de retardo. Esta forma de retardo
meo com doença de Alzheimer, o seu risco mental é chamada de retardo do cromos-
de desenvolvê­‑la é duas vezes maior se somo X frágil. O gene que causa o trans-
você for gêmeo idêntico em vez de fra- torno está no cromossomo X. O retardo
terno. mental do cromossomo X ocorre com uma
Mesmo em transtornos complexos, frequência quase duas vezes maior em
como o Alzheimer de início tardio, agora homens do que em mulheres, porque os
é possível identificar os genes que contri- homens têm apenas um cromossomo X.
buem para o risco da doença. Em 1993, Se um menino possui o alelo X frágil no
foi identificado um gene que prediz o ris- seu cromossomo X, ele vai desenvolver o
co da doença com muito mais precisão do transtorno. As mulheres têm dois cromos-
que qualquer outro fator de risco conhe- somos X, e é necessário herdar o alelo X
cido. Se você herdar uma cópia de uma frágil nos dois cromossomos X para desen-
forma particular (alelo) do gene, o seu volver o transtorno. Entretanto, as mulhe-
risco de ter doença de Alzheimer fica em res com um alelo X frágil também podem
torno de quatro vezes mais do que se você ser afetadas até certo ponto. O gene X frá-
tiver outro alelo. No caso de herdar duas gil é especialmente interessante, porque
cópias do alelo (uma de cada um dos seus envolve um tipo recém­‑descoberto de de-
pais), o seu risco é muito maior. Encontrar feito genético em que uma sequência pe-
Genética do comportamento 13

quena do DNA se repete incorretamente tumávamos pensar que crescer na mesma


por centenas de vezes. Sabe­‑se agora que família faz com que irmãos e irmãs sejam
esse tipo de defeito genético é responsá- parecidos psicologicamente. Contudo, na
vel por várias outras doenças que eram de maioria das dimensões e dos transtornos
difícil interpretação anteriormente (Capí- comportamentais, é a genética que justifi-
tulo 3). ca a semelhança entre os irmãos. Embora
A pesquisa genética sobre o com- o ambiente seja importante, as influências
portamento vai além de simplesmente ambientais podem fazer com que irmãos
demonstrar a importância da genética que crescem na mesma família sejam di-
para as ciências do comportamento. Ela ferentes, e não parecidos. Essa pesquisa
nos permite fazer questionamentos sobre genética provocou uma explosão da pes-
como os genes influenciam o comporta- quisa ambiental, na busca das razões para
mento. Por exemplo, a influência genética que irmãos em uma mesma família sejam
muda ao longo do desenvolvimento? Con- tão diferentes.
sidere a habilidade cognitiva, por exem- A pesquisa genética recente também
plo; você pode achar que, à medida que o apresentou um resultado surpreenden-
tempo passa, acumulamos cada vez mais te que enfatiza a necessidade de se levar
os efeitos das “ultrajantes coisas desagra- em conta a genética quando se estuda o
dáveis do acaso” de Shakespeare. Isto é, ambiente: muitas medidas ambientais
as diferenças ambientais podem se tornar utilizadas nas ciências do comportamen-
cada vez mais importantes durante a vida to demonstram uma influência genética.
da pessoa, enquanto as diferenças genéti- Por exemplo, a pesquisa em psicologia
cas podem se tornar menos importantes. do comportamento frequentemente in-
Entretanto, a pesquisa genética mostra clui medidas da parentalidade, que são
exatamente o contrário: a influência ge- consideradas como medidas do ambiente
nética na habilidade cognitiva aumenta familiar. Entretanto, a pesquisa genética
durante a vida do indivíduo, alcançando, durante a última década demonstrou de
no final da vida, níveis que são quase tão forma convincente a influência de gené-
marcantes quanto a influência genética tica sobre as medidas da parentalidade.
sobre a estatura (Capítulo 8). Esse acha- Como isso é possível? Um dos aspectos é
do é um exemplo da análise genética do que as diferenças genéticas influenciam
desenvolvimento. o comportamento dos pais em relação a
O desempenho escolar e os resulta- seus filhos. As diferenças genéticas entre
dos dos testes a que você se submete para as crianças também podem dar a sua con-
entrar na universidade são influenciados tribuição. Por exemplo, pais que possuem
pela genética quase tanto quanto os testes mais livros em casa têm filhos que se
de habilidade cognitiva, como, por exem- saem melhor na escola, mas essa correla-
plo, os testes de inteligência (QI) – Capí- ção não significa necessariamente que ter
tulo 9. Ainda mais interessante é que a so- mais livros em casa seja uma causa am-
breposição substancial entre tal aquisição biental para que a criança tenha um bom
e a habilidade para se sair bem nos testes desempenho na escola. Fatores genéticos
é quase toda de origem genética. Esse podem afetar os traços que se relacionam
achado é um exemplo do que é chamado com o número de livros que os pais têm
de análise genética multivariada. em casa e o desempenho da criança na
A pesquisa genética também está escola. Também foi encontrado o envol-
mudando a forma como pensamos sobre o vimento genético em muitas outras me-
ambiente (Capítulo 16). Por exemplo, cos- didas manifestas do ambiente, incluindo
14 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

acidentes na infância, acontecimentos na são responsáveis pela herança do compor-


vida e apoio social. Até certo ponto, as tamento normal e anormal.
pessoas criam suas próprias experiências O reconhecimento da importância da
por razões genéticas. genética é uma das mudanças mais mar-
Esses são alguns exemplos do que cantes nas ciências do comportamento
você vai aprender neste livro. A men- durante as duas últimas décadas. Quase
sagem mais simples é que a genética 80 anos atrás, o behaviorismo de Watson
desempenha um papel importante no (1930) afastou as ciências do comporta-
comportamento. Ela integra as ciências mento do seu interesse inicial pela here-
do comportamento às ciências naturais. ditariedade. A preocupação com as deter-
Embora a pesquisa em genética do com- minantes ambientais do comportamento
portamento já venha sendo realizada ­há continuou até a década de 1970, quando
muitos anos, o texto que define este cam- então começou uma mudança em direção
po foi publicado somente em 1960 (Fuller a uma visão contemporânea mais equili-
e Thompson, 1960). Desde então, as des- brada, que reconhece tanto as influências
cobertas na genética do comportamento genéticas quanto as ambientais. Esta mu-
cresceram em um ritmo tal que outros dança em direção à genética nas ciências
poucos campos nas ciências do compor- do comportamento pode ser constatada
tamento conseguem alcançar. Por exem- no número crescente de publicações em
plo, uma das principais conquistas das ciências comportamentais que envolvem
ciências naturais foi o sequenciamento do a genética, conforme ilustrado na Figura
genoma humano, isto é, a identificação de 1.1, nos estudos do comportamento em
cada um dos mais de 3 bilhões de degraus gêmeos. Outras formas de documentar a
na escada em espiral que é o DNA. Esse ascensão da genética do comportamen-
conhecimento e as novas ferramentas do to, especialmente os estudos de genética
DNA estão levando à identificação de to- molecular, também mostraram o mesmo
das as diferenças genéticas entre nós que crescimento impressionante.

Figura 1.1
Cinquenta anos de estudos de genética do comportamento com gêmeos.
2 As leis da
hereditariedade de Mendel

A Doença de Huntington (DH) começa e está presente em muitos alimentos da


por alterações da personalidade, esqueci- dieta humana normal. Em seguida, outros
mento e movimentos involuntários. Ataca indivíduos com retardo foram encontra-
tipicamente na metade da idade adulta; dos com esse mesmo excesso. Esse tipo de
durante os 15 a 20 anos seguintes, leva retardo mental veio a ser conhecido como
à perda completa do controle motor e da fenilcetonúria (PKU).
função intelectual. Não se encontrou ne- Embora a frequência da PKU seja de
nhum tratamento que interrompesse ou apenas 1 em 10.000, ela já respondeu por
retardasse o declínio inexorável. Embo- aproximadamente 1% da população insti-
ra afete apenas aproximadamente 1 em tucionalizada como mentalmente retarda-
20.000 indivíduos, hoje um quarto de da. A PKU possui um padrão de herança
milhão de pessoas no mundo acabará por muito diferente da DH. Os indivíduos com
desenvolver a DH. essa doença geralmente não têm pais afe-
Quando a doença foi investigada ao tados. Embora à primeira vista isso faça
longo de muitas gerações, surgiu um con- parecer que a PKU não seja herdada, ela
sistente padrão de herança. Os indivíduos na verdade “se desenvolve nas famílias”.
atingidos tinham um dos genitores com a Se um filho em uma família tem PKU, o
doença, e aproximadamente metade dos risco de que os irmãos a desenvolvam é
filhos de um genitor afetado desenvolvia de aproximadamente 25%, muito embora
a doença. (ver a Figura 2.1 para uma ex- os pais não sejam afetados (Figura 2.3).
plicação dos símbolos tradicionalmente
usados para descrever as árvores familia-
res, chamadas de genealogias. A Figura Homem
2.2 mostra um exemplo de uma genealo-
gia da DH.) Que leis da hereditariedade Mulher
estão em jogo? Por que essa condição letal
União
persiste na população? Responderemos a
essas perguntas na próxima seção, mas Pais
primeiro consideremos outro transtorno
herdado.
Filhos
Na década de 1930, um bioquímico
norueguês descobriu um excesso de áci- Afetados
do fenilpirúvico na urina de um par de
irmãos mentalmente retardados e suspei- Portadores
tou que a condição se devesse a uma alte-
ração no metabolismo da fenilalanina. A Figura 2.1
fenilalanina é um dos aminoácidos essen- Símbolos usados para descrever as genealogias fa‑
ciais, que são componentes das proteínas, miliares.
16 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Figura 2.2 Figura 2.3


Doença de Huntington. Os indivíduos com DH Fenilcetonúria. Os indivíduos com PKU não têm
têm um genitor com DH. Aproximadamente 50% tipicamente pais com PKU. Se um dos filhos tiver
dos filhos de pais com DH terão DH. PKU, o risco para os outros irmãos é de 25%.
Conforme explicado anteriormente, os pais em
tais casos são portadores de um alelo da PKU; po‑
rém, um filho deverá ter dois alelos para ser aco‑
Uma peça a mais no quebra­‑cabeça é a
metido por transtornos recessivos como a PKU.
observação de que, quando os pais são
geneticamente aparentados (parentes “de
sangue”), tipicamente em casamentos en-
tre primos, eles têm probabilidade maior clusões são a essência da primeira lei de
de ter filhos com PKU. Como a heredita- Mendel, a lei da segregação.
riedade funciona nesse caso? Ninguém prestou atenção à lei da he-
reditariedade de Mendel durante mais de
30 anos. Finalmente, no início de 1900,
Primeira lei da vários cientistas reconheceram que a lei
hereditariedade de Mendel de Mendel é uma lei geral da hereditarie-
dade, e não uma peculiaridade das ervi-
Embora a Doença de Huntington e a lhas. Os “elementos” de Mendel são co-
fenilcetonúria, dois exemplos de transmis- nhecidos agora como genes, as unidades
são hereditária de transtornos mentais, básicas da hereditariedade. Alguns genes
possam parecer complicadas, elas podem têm apenas uma forma em toda uma es-
ser explicadas por um simples conjunto pécie, em todas as ervilhas ou em todas
de leis sobre a hereditariedade. A essên- as pessoas. A hereditariedade coloca seu
cia dessas leis foi desenvolvida há mais de foco nos genes que têm formas diferentes:
um século por Gregor Mendel (1866). as diferenças que fazem com que algumas
Mendel estudou a herança em pés de sementes de ervilha sejam enrugadas ou
ervilhas no jardim do seu mosteiro, onde macias, ou que fazem com que algumas
agora é a República Tcheca (Quadro 2.1). pessoas tenham a DH ou a PKU. As formas
Com base em muitos experimentos, Men- alternativas de um gene são chamadas de
del concluiu que existem dois “elementos” alelos. Uma combinação dos alelos de um
de hereditariedade para cada traço em indivíduo é o seu genótipo, enquanto os
cada indivíduo e que esses dois elemen- traços observados são o seu fenótipo. A
tos se separam, ou se segregam, duran- questão fundamental da hereditarieda-
te a reprodução. A prole recebe um dos de nas ciências do comportamento é até
dois elementos de cada um dos genitores. onde as diferenças no genótipo são res-
Além disso, Mendel concluiu que um des- ponsáveis pelas diferenças no fenótipo,
ses elementos pode “dominar” o outro, as diferenças observadas entre os indiví-
de modo que um indivíduo com apenas duos.
um elemento dominante vai apresentar Este capítulo começou com dois
o traço. Um elemento não dominante, ou exemplos muito diferentes de transtornos
recessivo, somente será expresso se ambos herdados. Como a lei da segregação de
os elementos forem recessivos. Essas con- Mendel pode explicar os dois exemplos?
Genética do comportamento 17

Doença de Huntington Por que esta condição letal persiste


na população? Se a DH tivesse seus efeitos
A Figura 2.4 mostra como a lei de no início da vida, os indivíduos com DH
Mendel explica a herança da DH. A DH é não viveriam para se reproduzir. Em uma
causada por um alelo dominante. Os indi- geração, a DH deixaria de existir porque
víduos afetados têm um alelo dominante nenhum indivíduo com o alelo da DH vi-
(H) e um recessivo, o alelo normal (h). (É veria tempo suficiente para se reproduzir.
raro que um indivíduo com DH tenha dois O alelo dominante para a DH é mantido
alelos H, situação para a qual seria neces- de uma geração para a seguinte porque
sário que ambos os pais tivessem DH.) Os o seu efeito letal só se manifesta após os
indivíduos que não são afetados têm dois anos reprodutivos.
alelos normais. Uma característica particularmente
Conforme mostrado na Figura 2.4, traumática da DH é que os descendentes
um genitor com DH cujo genótipo é Hh de pais com DH sabem que têm 50% de
produz gametas (óvulo ou espermatozoi- chance de desenvolver a doença e de trans-
de) com o alelo H ou h. Todos os game- mitir o seu gene. Em 1983, foram usados
tas dos pais que não são afetados têm um marcadores de DNA para mostrar que o
alelo h. As quatro combinações possíveis gene da DH se localiza no cromossomo
desses gametas da mãe e do pai resultam 4, conforme será discutido no Capítulo 4.
nos genótipos dos descendentes, confor- Em 1993, o gene da DH foi identificado.
me apresentado na base da Figura 2.4. Agora já é possível determinar com certe-
Os descendentes sempre herdarão o alelo za se uma pessoa tem esse gene.
normal h do genitor que não é afetado, O avanço genético cria os seus pró-
mas terão 50% de chance de herdar o prios problemas. Se um dos seus pais ti-
alelo H do genitor com DH. Esse padrão vesse DH, você teria condições de desco-
de herança explica por que os indivíduos brir se você tem ou não o alelo da DH.
com DH sempre têm um dos pais com DH Você teria uma chance de 50% de desco-
e por que 50% dos descendentes de um brir que não possui o alelo da DH, mas
genitor com DH desenvolvem a doença. também teria 50% de chance de desco-

Figura 2.4
A Doença de Huntington é devida a um único gene, com o alelo dominante para DH. H representa o alelo
dominante da DH, e h é o alelo normal recessivo. Os gametas são as células sexuais (óvulos e espermato‑
zoides); cada um carrega apenas um alelo. O risco de DH nos descendentes é de 50%.
18 Plomin, Defries, mcclearn e mcguffin

QuAdro 2.1
a Sorte De gregor menDel
antes de mendel (1822‑1884), boa parte das pesquisas
sobre hereditariedade envolvia o cruzamento de plantas
de espécies diferentes. mas o produto dessas combinações
era geralmente estéril, o que significava que as gerações
posteriores não poderiam ser estudadas. outro problema
com as pesquisas antes de mendel era que as características
das plantas investigadas eram determinadas de forma com‑
plexa. o sucesso de mendel pode ser atribuído em grande
parte à ausência desses problemas.
mendel cruzou variedades diferentes de ervilhas da
mesma espécie; dessa forma, o produto desses cruzamen‑
tos era fértil. além disso, ele escolheu traços simples e
qualitativos que por acaso eram devidos a apenas um gene.
ele também teve a sorte de que, nos traços que escolheu,
um alelo dominava completamente a expressão do outro, o
que nem sempre acontece. contudo, uma característica da
pesquisa de mendel não teve a ver com sorte. Durante sete
anos, enquanto cultivava mais de 28.000 pés de ervilha, ele
contabilizou todos os descendentes, em vez de se conten‑
tar, como aconteceu com os pesquisadores antes dele, com Gregor Johann Mendel. Fotografia tirada na época de sua
um resumo verbal dos resultados típicos. pesquisa (Cortesia de V. Orel, Mendel Museum, Brno, Czech
mendel estudou sete traços qualitativos das ervilhas, Republic).
como, por exemplo, se a semente era macia ou enrugada.
ele obteve 22 variedades de ervilha que diferiam nessas sete características. todas as variedades eram
plantas híbridas: aquelas que sempre apresentam o mesmo resultado quando cruzadas com o mesmo tipo
de planta. mendel apresentou os resultados de oito anos de pesquisa sobre as ervilhas no seu trabalho de
1866. este trabalho, Experimentos com plantas híbridas, constitui agora o fundamento da genética e é uma
das publicações mais influentes na história da ciência.
em um experimento, mendel cruzou plantas híbridas com grãos lisos e plantas híbridas com grãos
rugosos. Posteriormente, no verão, quando abriu as vagens que continham seus descendentes (chamados
de f1, ou primeira geração filial), descobriu que todas elas tinham grãos lisos. esse resultado indicou que
a então tradicional visão da época sobre a herança da combinação não era correta. isto é, f1 não teve
grãos nem mesmo moderadamente rugosos. essas plantas f1 eram férteis, o que permitiu que mendel
desse o passo seguinte de fazer com que as plantas da geração f1 se autofertilizassem, e então estudou a
sua descendência, f2. os resultados foram impressionantes: das 7.324 sementes de f2, 5.474 eram lisas
e 1.850 eram rugosas. isto é, ¾ da descendência
tiveram sementes lisas e ¼, sementes rugosas.
Pais lisas rugosas esse resultado indica que o fator responsável pe‑
híbridos las sementes rugosas não tinha sido perdido na
geração f1, mas meramente havia sido dominado
f1 todas lisas pelo fator causador das sementes lisas. a figura ao
lado resume os resultados de mendel.
a partir dessas observações, mendel deduziu
f2 ¾ lisas ¼ rugosas
uma explicação simples que envolvia duas hipó‑
teses. Primeiro, cada indivíduo tem dois “ele‑
mentos” hereditários, agora chamados de alelos
(formas alternadas de um gene). Para as ervilhas de mendel, esses alelos determinaram se a semente seria
rugosa ou lisa. assim, cada pai tem dois alelos (os mesmos ou diferentes), mas transmite apenas um deles

(ContinuA)
genética do comportamento 19

(ContinuAção)

para cada descendência. a segunda hipótese é que, quando os alelos de um indivíduo são diferentes, um
alelo pode dominar o outro. essas duas hipóteses explicam claramente os dados (veja a figura a seguir).
a planta original híbrida com sementes lisas tem dois alelos para sementes lisas (SS). a planta origi‑
nal híbrida com sementes rugosas tem dois alelos para sementes rugosas (ss). os produtos da primeira
geração (f1) recebem um alelo de cada genitor e são, portanto, Ss. como S domina s, as plantas f1
terão sementes lisas. o verdadeiro teste é a população f2. a teoria de mendel prediz que, quando in‑
divíduos f1 são autofecundados ou cruzados com outros indivíduos f1, ¼ de f2 deve ser SS, ½ Ss e ¼
ss. considerando‑se que S domina s, então Ss deve ter sementes como SS. assim, ¾ de f2 devem ter
sementes lisas e ¼ deve ter sementes rugosas, que é exatamente o que os dados de mendel indicaram.
mendel também descobriu que a herança de um traço não é afetada pela herança de outro traço; cada
traço é herdado na razão esperada de 3:1.
mendel não teve tanta sorte quanto ao reconhecimento Pais
SS ss
pelo seu trabalho durante toda a sua vida. Quando ele publi‑ híbridos
cou o trabalho sobre sua teoria da herança em 1866, foram
enviadas cópias para cientistas e bibliotecas da europa e dos f1 Ss (S dominante)
estados unidos. contudo, durante 35 anos, os achados de
mendel sobre as ervilhas foram ignorados pela maioria dos f2
biólogos, que estavam mais interessados nos processos evolu‑ ¼ SS ½ Ss ¼ SS
tivos que pudessem justificar a mudança do que na continuida‑
de. mendel morreu em 1884 sem saber do profundo impacto ¾ lisas ¼ rugosas
que seus experimentos teriam durante o século XX.

brir que tem o alelo e que irá morrer por pela doença. Cada genitor possui um alelo
isso. Na verdade, a maioria das pessoas para PKU e um alelo normal. Os descen-
com risco de ter DH decide não fazer o dentes têm uma chance de 50% de her-
teste. Entretanto, a identificação do gene dar o alelo da PKU de um dos pais e uma
possibilita determinar se um feto possui o chance de 50% de herdar o alelo da PKU
alelo da DH e representa a promessa de do outro genitor. A chance de as duas coi-
intervenções futuras que podem corrigir o sas acontecerem é de 25%. Se você jogar
defeito da doença (Capítulo 6). uma moeda, a chance de cara é de 50%. A
chance de dar cara por duas vezes segui-
das é de 25% (isto é, 50% vezes 50%).
Fenilcetonúria Esse padrão de herança explica por
que os pais não afetados têm filhos com
A lei de Mendel também explica a PKU e por que o risco de PKU nos descen-
herança da PKU. Diferente da DH, a PKU dentes é de 25% quando os dois genitores
deve-se à presença de dois alelos reces- são portadores. Para a PKU e outros trans-
sivos. Para que os descendentes sejam tornos recessivos, a identificação dos ge-
afetados, eles devem ter duas cópias do nes possibilita determinar se os potenciais
alelo. Os descendentes com apenas uma pais são portadores. Também possibilita
cópia do alelo não são acometidos pelo determinar se uma gravidez em particu-
transtorno. Eles são chamados de porta- lar envolve um feto afetado. Na verdade,
dores, porque possuem o alelo e podem todos os recém-nascidos na maioria dos
transmiti-lo à sua descendência. A Figura países são avaliados quanto a níveis ele-
2.5 ilustra a herança da PKU proveniente vados de fenilalanina no sangue, porque
de dois genitores portadores não afetados o diagnóstico precoce da PKU pode aju-
20 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

dar os pais a prevenir o retardo servindo camente aparentado, o alelo da PKU deve
dietas com baixa dosagem de fenilalanina estar na sua família, portanto as chances
aos seus filhos afetados. de que o seu cônjuge também seja porta-
A Figura 2.5 também mostra que dor do alelo da PKU são muito maiores do
50% das crianças nascidas de dois pais que 2%.
portadores provavelmente serão porta- É muito provável que todos nós se-
doras, e 25% herdarão o alelo normal de jamos portadores de pelo menos um gene
ambos os pais. Se você entender como é prejudicial de algum tipo. Entretanto, o
herdado um traço recessivo como a PKU, risco de que nossos cônjuges também se-
você terá condições de calcular o risco de jam portadores do mesmo transtorno é
PKU nos descendentes se um dos pais ti- pequeno, a não ser que sejamos genetica-
ver PKU e o outro for portador (o risco é mente aparentados com eles. Em contras-
de 50%). te, cerca de metade das crianças nascidas
Ainda temos de explicar por que os de relações incestuosas entre pai e filha
traços recessivos, como a PKU, são vistos apresenta anomalias genéticas, frequen-
mais frequentemente nos descendentes temente incluindo morte na infância ou
cujos pais são aparentados geneticamen- retardo mental. Esse padrão de heredita-
te. Embora a PKU seja rara (1 em 10.000), riedade explica por que os transtornos ge-
aproximadamente 1 em cada 50 indiví- néticos mais graves são recessivos: como
duos é portador de um alelo da doença os portadores dos alelos recessivos não
(Quadro 2.2). Se você for um portador da apresentam o transtorno, esses transtor-
PKU, a sua chance de se casar com alguém nos escapam da erradicação por meio da
que também seja portador é de 2%. Con- seleção natural.
tudo, se você se casar com alguém geneti- Deve ser observado que mesmo os
transtornos de único gene, como a PKU,
não são tão simples, porque ocorrem mui-
tas mutações diferentes do gene e estas
têm efeitos diferentes (Scriver e Waters,
1999). Novas mutações da PKU surgem
em indivíduos sem história familiar. Al-
guns transtornos de único gene são em
grande parte causados por novas muta-
ções. Além disso, a idade de início pode
variar nos transtornos de único gene,
como é o caso da DH.

Resumindo
A teoria da hereditariedade de Mendel pode
explicar os padrões dominantes (DH) e reces‑
sivos (PKU) de herança. Um gene pode existir
Figura 2.5 em duas ou mais formas diferentes (alelos). Os
A PKU é herdada como um gene único. O alelo dois alelos, um de cada genitor, se separam
que causa a PKU é recessivo. P representa o alelo (se segregam) durante a formação do gameta.
normal dominante e p é o alelo recessivo para a Esta é a primeira lei de Mendel, a lei da se‑
PKU. Os pais são portadores; o risco de PKU nos gregação.
seus descendentes é de 25%.
genética do comportamento 21

SegundA lei dA mentos sistemáticos com cruzamentos en-


hereditAriedAde de mendel tre variedades de ervilhas que diferiam em
dois ou mais traços. Ele descobriu que os
Os alelos da DH não apenas se segre- alelos dos dois genes variam de forma in-
gam de forma independente durante a for- dependente. Em outras palavras, a heran-
mação do gameta, mas também são her- ça de um gene não é afetada pela herança
dados independentemente dos alelos na de outro gene. Essa é a lei da segregação
PKU. Esse achado faz sentido porque a DH independente de Mendel.
e a PKU são causadas por genes diferen- O mais importante em relação à se-
tes; cada um dos dois genes é herdado de gunda lei de Mendel são as exceções. Sa-
forma independente. Mendel fez experi- bemos agora que os genes não estão sim-

QuAdro 2.2
como SabemoS Que 1 em caDa 50 PeSSoaS é PortaDora De PKu?
Se você combinar aleatoriamente plantas f2 para obter uma geração f3, as frequências de alelos S e
s será a mesma que na geração f2, assim como as frequências dos genótipos SS, Ss e ss. logo depois da
redescoberta da lei de mendel no início dos anos de 1900, esta característica da lei de mendel foi forma‑
lizada e por fim chamada de equilíbrio de Hardy‑Weinberg: as frequências dos alelos e genótipos não se
alteram ao longo das gerações, a menos que forças como seleção natural ou migração as modifiquem. esta
regra é a base de uma disciplina chamada genética de populações, cujos praticantes estudam as forças que
alteram as frequências dos genes (ver capítulo 17).
o equilíbrio de hardy‑Weinberg também possibilita estimar as frequências dos alelos e dos genótipos.
as frequências dos alelos dominantes e recessivos são geralmente mencionadas como p e q, respectiva‑
mente. os óvulos e o espermatozoide têm apenas um alelo para cada gene. a chance de que um óvulo
ou espermatozoide em particular tenha o alelo dominante é p. como o espermatozoide e o óvulo se
unem de forma aleatória, a chance de que um
espermatozoide com alelo dominante fertilize Óvulos
um óvulo com alelo dominante é o produto das frequências p q
duas frequências, p x p = p². assim, p² é a fre‑
quência da descendência com dois alelos domi‑ p
nantes (chamada de genótipo homozigoto domi‑ p² pq
nante). Da mesma forma, o genótipo homozigoto espermatozoide
recessivo tem uma frequência de q². conforme
apresentado no diagrama, a frequência da des‑ q pq q²
cendência com um alelo dominante e um alelo
recessivo (chamada de genótipo heterozigoto) é
2pq. em outras palavras, se uma população estiver em equilíbrio de hardy‑Weinberg, a frequência dos ge‑
nótipos da descendência será p² + 2pq + q². em populações com combinações randômicas, as frequên‑
cias esperadas do genótipo são meramente o produto de p + q dos alelos das mães e p + q dos alelos dos
pais. isto é, (p + q)² = p² + 2pq + q².
na PKu, q², a frequência de indivíduos com PKu (homozigoto recessivo) é de 0,0001. Se você
conhecer q², conseguirá estimar a frequência do alelo de PKu e os portadores de PKu, considerando
o equilíbrio de hardy‑Weinberg. a frequência do alelo de PKu é q, que é a raiz quadrada de q². a raiz
quadrada de 0,0001 é 0,01, de modo que 1 em cada 100 alelos na população são os alelos recessivos
da PKu. Se houver apenas dois alelos no locus de PKu, então a frequência do alelo dominante (p) será
1 ‑ 0,01 = 0,99. Qual é a frequência dos portadores? como os portadores são genótipos heterozigotos
com um alelo dominante e um alelo recessivo, a frequência dos portadores do alelo de PKu será de 1
em 50 (isto é, 2pq = 2 x 0,99 x 0,01 = 0,02).
22 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

plesmente flutuando em torno dos óvulos trado apenas dois tipos: dominante para
e dos espermatozoides. Eles são carrega- A e B e recessivo para A e B.
dos nos cromossomos. O termo cromosso- O motivo pelo qual essas exceções à
mo significa literalmente “corpo colorido”, segunda lei de Mendel são importantes é
porque em certas preparações de labora- que elas possibilitam mapear os genes nos
tório as manchas características dessas cromossomos. Se a herança de um par de
estruturas são diferentes das do resto do genes em particular violar a segunda lei
núcleo da célula. Os genes estão localiza- de Mendel, então isso deve significar que
dos em pontos chamados loci (plural de eles tendem a ser herdados juntos e, por-
locus, do latim, significando “lugar”) nos tanto, localizam­‑se no mesmo cromosso-
cromossomos. Os óvulos contêm apenas mo. Esse fenômeno é chamado da linka-
um cromossomo de cada par do grupo de ge. Na verdade, não é suficiente que dois
cromossomos da mãe, e o espermatozoide genes ligados estejam no cromossomo. Se
contém apenas um cromossomo de cada estiverem distantes, os genes poderão se
par do grupo do pai. Assim, um óvulo fer- recombinar por meio de um processo em
tilizado por um espermatozoide tem todo que os cromossomos intercambiam suas
o complemento do cromossomo, que nos partes. A recombinação ocorre durante a
humanos é de 23 pares. Os cromossomos meiose nos ovários e testículos, quando os
serão discutidos em mais detalhes no Ca- gametas são produzidos.
pítulo 4. A Figura 2.7 ilustra a recombinação
Quando Mendel estudou a herança de três loci (A, C, B) em um único cromos-
de dois traços ao mesmo tempo (vamos somo. O cromossomo materno, carregan-
chamá­‑los de A e B), ele cruzou genitores do os alelos A1, C1 e B2, é representado em
híbridos que apresentavam o traço domi- branco; o cromossomo paterno, com os
nante em A e B com genitores que apre- alelos A2, C2 e B1, está em cinza. Duran-
sentavam as formas recessivas de A e B. te a meiose, cada cromossomo se dupli-
Ele encontrou descendentes de segunda ca para formar cromátides irmãs (Figura
geração (F2) de todos os quatro tipos 2.7b). Essas cromátides irmãs podem se
possíveis: dominante para A e B; domi- entrecruzar uma com a outra, conforme
nante para A e recessivo para B; recessi- mostrado na Figura 2.7c. Essa sobreposi-
vo para A e dominante para B; e recessi- ção acontece em média uma vez para cada
vo para A e B. As frequências dos quatro cromossomo durante a meiose. Durante
tipos de descendência ocorriam confor- esse estágio, a cromátide pode se romper
me o esperado se A e B fossem herdados e se religar (Figura 2.7d). Cada uma das
de forma independente. A lei de Mendel cromátides será transmitida para um ga-
não é obedecida, entretanto, quando os meta diferente (Figura 2.7e). Considere
genes para dois traços estão reunidos no apenas os loci A e B por enquanto. Con-
mesmo cromossomo. Se Mendel tivesse forme mostra a Figura 2.7e, um gameta
estudado a herança conjunta desses dois vai transportar os genes A1 e B2, como na
traços, os resultados o teriam surpreen- mãe, e outro vai transportar A2 e B1, como
dido. Os dois traços não teriam sido her- no pai. Os outros dois vão transportar A1
dados de forma independente. com B1 e A2 com B2. Nos dois últimos pa-
A Figura 2.6 ilustra o que acontece- res, deu­‑se a recombinação – essas com-
ria se os genes para os traços A e B estives- binações não estavam presentes nos cro-
sem reunidos no mesmo cromossomo. Em mossomos parentais.
vez de encontrar todos os quatro tipos de A probabilidade de recombinação
descendência em F2, Mendel teria encon- entre dois loci no mesmo cromossomo é
Genética do comportamento 23

Figura 2.6
Uma exceção à segunda lei de Mendel ocorre se dois genes estiverem intimamente ligados no mesmo
cromossomo. O alelo A1 e o alelo B1 são dominantes; os alelos A2 e B2 são recessivos.

uma função da distância entre eles. Na Fi- la (Morgan, Sturtevant, Muller e Bridges,
gura 2.7, por exemplo, os loci A e C não 1915). Se dois loci estiverem separados,
se recombinaram. Todos os gametas são como os loci A e B, a recombinação vai
A1C1 ou A2C2, como nos pais, porque a re- separá­‑los com a mesma frequência com
combinação não ocorreu entre estes dois que aconteceria se os loci estivessem em
loci. A recombinação poderia ocorrer en- cromossomos diferentes, e eles não apare-
tre os loci A e C, mas ocorreria com menos cerão ligados.
frequência do que entre A e B. Para identificar a localização de um
Esses fatos foram utilizados para gene em um cromossomo particular, a
“mapear” os genes nos cromossomos. A análise da linkage pode ser usada. Essa
distância entre dois loci pode ser estima- análise refere­‑se a técnicas que utilizam
da pelo número de recombinações por informações sobre a segregação não inde-
100 gametas. Essa distância é chamada pendente para identificar a localização de
de unidade de mapa ou centimorgan, no- um gene no cromossomo. Os marcadores
meada segundo o nome de T. H. Morgan, de DNA servem como placas de sinaliza-
quem primeiro identificou os grupos da ção nos cromossomos, conforme é discuti-
linkage na mosca das frutas, a Drosophi- do no Capítulo 6. Desde 1980, a força da
24 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

análise da linkage aumentou muito com a marcador de DNA. Em outras palavras,


descoberta de milhões desses marcadores. avalia se o marcador de DNA e o traço co-
A análise da linkage procura segregações variam em uma família com uma frequên-
não independentes entre um traço e um cia maior do que a esperada pelo acaso.

Figura 2.7
Ilustração da recombinação. O cromossomo materno, transportando os alelos A1, C1 e B2, está represen‑
tado em branco; o cromossomo paterno, com os alelos A2, C2 e B1, está em cinza. A cromátide da direita
(o cromossomo duplicado produzido durante a meiose) do cromossomo materno se entrecruza (recom‑
bina) com a cromátide da esquerda do cromossomo paterno.
Genética do comportamento 25

difica uma proteína que era desconhecida


Resumindo anteriormente e que hoje é chamada de
Mendel também demonstrou que a herança huntingtina. Essa proteína interage com
de um gene não é afetada pela herança de muitas outras, o que dificultou os esforços
outro gene. Esta é a segunda lei de Mendel, para que se desenvolvessem terapias com
a lei da segregação independente. A violação
fármacos (Ross, 2004).
da segunda lei de Mendel indica que os genes
são herdados juntos no mesmo cromossomo. Embora o processo da doença de
Este padrão de herança é a base para a análise Huntington ainda não seja totalmente
de linkage, o que possibilita que se localizem conhecido, a DH, assim como o retardo
os genes nos cromossomos específicos. mental do X frágil mencionado no Capítu-
lo 1, também envolve um tipo de defeito
genético em que uma pequena sequência
de DNA é repetida muitas vezes (ver Ca-
Em 1983, foi constatado que o gene pítulo 3). O produto do gene defeituoso
da DH estava ligado a um marcador de produz um efeito lento durante o curso da
DNA próximo à extremidade de um dos vida, contribuindo para a morte neural no
maiores cromossomos, o cromossomo 4 – córtex cerebral e nos gânglios basais. Isso
ver Capítulo 6 (Gusella et al., 1983). Essa leva aos problemas motores e cognitivos
foi a primeira vez que os novos marcado- característicos da DH.
res de DNA foram usados para demons- Foi mais fácil encontrar o gene da
trar um linkage em um transtorno para o PKU porque o produto da sua enzima era
qual não era conhecido mecanismo quí- conhecido, conforme descrito no Capítulo
mico algum. Os marcadores de DNA que 1. Em 1984, o gene para a PKU foi encon-
estão mais próximos do gene relacionado trado, e foi constatado que se localizava
à Doen­ça de Huntington foram investiga- no cromossomo 12 (Lidsky et al., 1984).
dos desde então e possibilitaram a loca- Durante décadas, os bebês com PKU fo-
lização do gene com precisão. Conforme ram identificados por triagem dos efeitos
observado anteriormente, o gene foi final- fisiológicos da PKU – níveis altos de feni-
mente localizado com precisão em 1993. lalanina no sangue –, mas este teste não é
Uma vez descoberto o gene, duas muito preciso. O desenvolvimento do tes-
coisas são possíveis. A variação do DNA te de DNA para a PKU tem sido dificulta-
responsável pelo transtorno pode ser do pela descoberta de que existem muitas
identificada. Essa identificação possibilita mutações diferentes no locus da PKU e que
um teste de DNA diretamente associado essas mutações diferem na magnitude dos
ao transtorno nos indivíduos, e é bem seus efeitos. Essa diversidade contribui
mais do que apenas a estimativa de um para a variação nos níveis de fenilalanina
risco calculado com base nas leis de Men- no sangue entre os indivíduos com PKU.
del. Isto é, o teste do DNA pode ser usado Dos vários milhares de transtornos
para diagnosticar o transtorno nos indi- causados por um único gene (quase meta-
víduos independentemente das informa- de dos quais envolve o sistema nervoso), a
ções sobre os outros membros da família. localização cromossômica precisa tem sido
Em segundo lugar, a proteína codificada identificada para várias centenas de genes.
pelo gene pode ser estudada. Essa investi- O gene e a mutação específica têm sido
gação é um passo importante em direção identificados para mais de uma centena de
ao entendimento de como o gene causa transtornos, e esse número está crescen-
a doença, e assim possivelmente levar a do. Um dos objetivos do Projeto Genoma
uma terapia. No caso da DH, o gene co- Humano é identificar todos os genes. O rá-
26 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

pido progresso em direção a esse objetivo ção. A lei explica muitas características de
inclui a promessa de identificar até mesmo herança: por que 50% dos descendentes
os genes de comportamentos complexos de um genitor com DH são afetados, por
que são influenciados por múltiplos genes que esse gene letal persiste na população,
e também por fatores ambientais. por que as crianças com PKU geralmente
não têm pais com PKU e por que a PKU
tem maior probabilidade de ocorrer quan-
Resumo do os pais têm parentesco genético.
A segunda lei de Mendel é a lei da se-
A Doença de Huntington (DH) e a gregação independente: a herança de um
fenilcetonúria (PKU) são exemplos de gene não é afetada pela herança de outro.
transtornos dominantes e recessivos, res- Contudo, os genes que têm uma ligação
pectivamente. Eles seguem as regras bási- mais próxima no mesmo cromossomo po-
cas da hereditariedade descritas por Men- dem covariar, não obedecendo assim à lei
del há mais de um século. Um gene pode de Mendel da segregação independente.
existir em duas ou mais formas diferentes Essas exceções possibilitam o mapeamen-
(alelos). Um alelo pode dominar a expres- to dos genes nos cromossomos por meio
são do outro. Os dois alelos, um de cada do uso da análise da linkage. Para a DH
genitor, se separam (segregam­‑se) duran- e a PKU, já foi estabelecido linkage, e os
te a formação do gameta. Essa regra é a genes responsáveis pelos transtornos já
primeira lei de Mendel, a lei da segrega- foram identificados.
3 Além das leis de Mendel

O daltonismo apresenta um padrão de nhecido de salto de uma geração – os pais


herança que parece não se adequar às têm, suas filhas não, mas alguns dos seus
leis de Mendel. O daltonismo mais co- netos sim. O que poderia estar acontecen-
mum envolve a dificuldade em distin- do aqui em termos das leis da hereditarie-
guir o vermelho e o verde, uma condição dade de Mendel?
causada pela ausência de certos pigmen-
tos na retina que absorvem as cores. Ele
ocorre com mais frequência em homens Genes no cromossomo X
do que em mulheres. O mais interessante
é que, quando a mãe é daltônica e o pai Existem dois cromossomos chama-
não, todos os filhos serão daltônicos, mas dos de cromossomos sexuais, porque eles
nenhuma das filhas será (Figura 3.1a). diferem nos homens e nas mulheres. As
Quando o pai é daltônico e a mãe não, mulheres têm dois cromossomos X, en-
os descendentes raramente serão afetados quanto os homens têm um cromossomo X
(Figura 3.1b). Porém, acontece algo digno e um cromossomo menor chamado Y.
de nota com essas filhas aparentemente O daltonismo é causado por um ale-
normais de um pai daltônico. Metade dos lo recessivo no cromossomo X. Porém, os
filhos homens delas provavelmente serão homens têm apenas um cromossomo X;
daltônicos. Esse é o fenômeno muito co- portanto, se eles tiverem um alelo para o

(a)
Pais

Descendentes

(b)
Pais

Descendentes

Netos

Figura 3.1
Herança do daltonismo. (a) Mãe daltônica e pai não afetado têm filhos daltônicos, mas filhas não afetadas.
(b) Uma mãe não afetada e um pai daltônico têm descendentes não afetados, mas as filhas têm filhos com
50% de risco de ser daltônicos (ver Figura 2.1 para os símbolos utilizados para descrever a genealogia
familiar).
28 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

daltonismo (c) no seu único cromossomo X, mas elas não expressam um traço re-
X, eles serão daltônicos. Para que as mu- cessivo a menos que recebam outro alelo
lheres sejam daltônicas, elas devem her- como este no cromossomo X proveniente
dar o alelo c nos seus dois cromossomos. da mãe.
Por essa razão, a característica de um A herança do daltonismo é explica-
gene recessivo ligado ao sexo (significan- da melhor na Figura 3.3. No caso de uma
do ligado ao cromossomo X) é a incidência mãe daltônica e um pai não afetado (Fi-
maior nos homens. Por exemplo, se a fre- gura 3.3a), a mãe possui o alelo c nos dois
quência de um alelo recessivo ligado ao X cromossomos e o pai possui o alelo nor-
(q no Capítulo 2) para algum transtorno mal (C) no seu único cromossomo X. As-
fosse 10%, então a frequência esperada sim, os filhos homens sempre herdam um
do transtorno nos homens seria de 10%, cromossomo X com o alelo c da sua mãe e
mas nas mulheres (q²) seria de apenas 1% são daltônicos. As filhas são portadoras de
(isto é, 0,10² = 0,01). um alelo c da sua mãe, mas não são dal-
A Figura 3.2 ilustra a herança dos tônicas porque herdaram do pai um alelo
cromossomos sexuais. Tanto os filhos C dominante normal. Elas são portadoras
quanto as filhas herdam um cromossomo do alelo c sem que apresentem o transtor-
X da sua mãe. As filhas herdam o único no, portanto são chamadas de portadoras,
cromossomo X do pai e os filhos herdam um status indicado pelos círculos dividi-
o cromossomo Y do pai. Os filhos homens dos na Figura 3.3.
não podem herdar do seu pai um alelo no No segundo exemplo (Figura 3.3b),
cromossomo X. Por essa razão, outro sinal o pai é daltônico, mas a mãe não é nem
de traço recessivo ligado a X é que a se- daltônica nem portadora do alelo c. Ne-
melhança pai­‑filho não é significativa. As nhum dos filhos é daltônico, mas todas
filhas herdam do pai um alelo ligado ao as filhas são portadoras porque elas de-

Figura 3.2
Herança dos cromossomos X e Y.
Genética do comportamento 29

Figura 3.3
O daltonismo é herdado como gene recessivo no cromossomo X. c refere­‑se ao alelo recessivo para o
daltonismo e C é o alelo normal. (a) Mães daltônicas são homozigotas recessivas (cc). (b) Pais daltônicos
têm um alelo c no seu único cromossomo X, que é transmitido para as filhas, mas não para os filhos.

vem herdar o cromossomo X do pai com linkage do cromossomo X é muito mais fá-
o alelo recessivo c. Agora você tem con- cil do que a localização de um gene em
dições de predizer o risco de daltonismo outros cromossomos. O daltonismo foi o
nos descendentes dessa filha portadora. primeiro linkage humano relatado para
Conforme apresentado na linha da base o cromossomo X. Quase 1.000 genes já
da Figura 3.3b, quando uma filha porta- foram identificados no cromossomo X,
dora (Cc) tem filhos com um homem não como também um número desproporcio-
afetado (C), metade dos seus filhos, mas nalmente alto de doenças causadas por
nenhuma das suas filhas, terá a probabi- genes únicos (Ross et al., 2005). O cro-
lidade de ser daltônico. Metade das filhas mossomo Y, que apresenta genes para de-
é portadora. Esse padrão de herança ex- terminação do sexo masculino, apresenta
plica o fenômeno de pular uma geração. aproximadamente apenas mais outros 50
Os pais daltônicos não têm filhos ou filhas genes; e é o cromossomo com menor nú-
daltônicos (considerando­‑se as mães nor- mero de genes associados a doenças.
mais e não portadoras), mas suas filhas
serão portadoras do alelo c. Os filhos ho-
mens das filhas têm uma chance de 50%
Resumindo
de serem daltônicos. Os genes recessivos do cromossomo X, como,
Os cromossomos sexuais são her- por exemplo, o gene do daltonismo, resultam
dados de forma diferente por homens e em mais homens afetados do que mulheres, e
parecem pular uma geração.
mulheres, de modo que a identificação da
30 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Outras exceções Alterações nos cromossomos


às leis de Mendel
As alterações nos cromossomos são
Vários outros fenômenos genéticos origens importantes de retardo mental,
parecem não se adequar às leis de Men- conforme é discutido no Capítulo 7. Por
del, já que não são herdados de uma ma- exemplo, a síndrome de Down ocorre em
neira simples pelas gerações. aproximadamente 1 em 1.000 nascimen-
tos e responde por mais de um quarto de
indivíduos com retardo leve a moderado.
Novas mutações Ela foi descrita inicialmente por Langdon
Down em 1866, o mesmo ano em que
O tipo mais comum de exceções às Mendel publicou seu trabalho clássico.
leis de Mendel envolve as novas muta- Durante muitos anos, a origem da síndro-
ções no DNA que não afetam o genitor me de Down desafiou as explicações por-
porque ocorrem durante a formação do que ela não “circula nas famílias”. Outra
óvulo ou do espermatozoide do genitor. intrigante característica é que ela ocorre
Na verdade, essa situação não é realmen- com muito mais frequência na prole de
te uma violação das leis de Mendel, visto mulheres que deram à luz depois dos 40
que as novas mutações são transmitidas anos. Essa relação com a idade materna
de acordo com essas leis, muito embora­ sugere explicações ambientais.
os indivíduos afetados tenham pais não No entanto, no final da década de
afetados. Muitas doenças genéticas en- 1950, descobriu­‑se que a síndrome de
volvem essas mutações espontâneas, que Down era causada pela presença de um
não são herdadas da geração anterior. Um cromossomo extra com seus milhares de
exemplo é a síndrome de Rett, um trans- genes. Conforme é explicado no Capítulo
torno dominante ligado ao cromossomo 4, durante a formação de óvulos e esper-
X que tem uma prevalência em torno de matozoides (chamados de gametas), cada
1 em 10.000 meninas. Embora­ as meni- um dos 23 pares de cromossomos se se-
nas com a síndrome de Rett se desenvol- para, e o óvulo e o espermatozoide car-
vam normalmente durante o primeiro regam apenas um cromossomo de cada
ano de vida, há uma regressão posterior par. Quando o espermatozoide fertiliza
e elas eventualmente se tornam deficien- o óvulo, os pares são reconstituídos, com
tes, e por fim se tornam deficientes tanto um cromossomo de cada par, um prove-
mental quanto fisicamente. Os meninos niente do pai e o outro da mãe. Porém, às
com essa mutação no seu cromossomo X vezes a divisão celular inicial na forma-
morrem antes de nascer ou nos dois pri- ção do gameta não é uniforme. Quando
meiros anos de vida (ver Capítulo 7). acontece esse acidente, um óvulo ou um
Além disso, mutações no DNA ocor- espermatozoide pode ter os dois membros
rem frequentemente em células di­ferentes de um par particular de cromossomos e
daquelas que darão origem ao óvulo ou outro óvulo ou espermatozoide pode não
ao espermatozoide e não são transmitidas ter nenhum. Essa falha na distribuição dos
para a geração seguinte. Esse tipo de muta- cromossomos é chamada de não disjunção
ção é a causa de muitos cânceres. Embora (Figura 3.4). A não disjunção é uma razão
essas mutações ­afetem o DNA, elas não são importante de tantos abortos espontâneos
herdáveis porque não ocorrem nos óvulos nas primeiras semanas de vida pré­‑natal.
ou nos espermatozoides. Entretanto, no caso de certos cromosso-
Genética do comportamento 31

mos, alguns fetos com anomalias cromos- co material genético causa mais danos do
sômicas conseguem sobreviver, embora que um material extra. Como a maioria
com anormalidades no desenvolvimento. dos casos de síndrome de Down é o resul-
Um exemplo proeminente é o da síndro- tado de eventos casuais de não disjunção,
me de Down, que é causada pela presença ela geralmente não é familiar.
de três cópias (chamada trissomia) de um A não disjunção também explica por
dos cromossomos menores (cromossomo que a incidência da síndrome de Down
21). Não foram encontrados indivíduos é mais alta entre os filhos de mães mais
com apenas um desses cromossomos (mo- velhas. Todos os óvulos imaturos de um
nossomia), o que poderia ocorrer quando mamífero fêmea estão presentes antes
a não disjunção deixa um óvulo ou um do nascimento. Esses óvulos têm os dois
espermatozoide sem nenhuma cópia do membros de cada par de cromossomos. A
cromossomo e outro óvulo ou esperma- cada mês, um dos óvulos imaturos passa­
tozoide com duas cópias. Presume­‑se que pelo estágio final da divisão celular. A
monossomia é letal. Aparentemente, pou- não disjunção é mais provável de ocorrer

Figura 3.4
Uma exceção às leis da hereditariedade de Mendel: a não disjunção dos cromossomos. (a) Quando o óvu‑
lo ou o espermatozoide são formados, os cromossomos de cada par se alinham e então se separam, e cada
novo óvulo ou espermatozoide tem apenas um membro de cada par de cromossomos. (b) Às vezes essa
divisão não ocorre de forma adequada, e então um óvulo ou um espermatozoide tem os dois membros
de um par de cromossomos e o outro óvulo ou espermatozoide não tem nenhum.
32 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

quando a fêmea fica mais velha e ativa os quências repetidas; todas elas envolvem
óvulos imaturos que ficaram adormecidos o cérebro e, assim, levam a problemas de
durante décadas. Em contraste, os esper- comportamento. Por exemplo, a maioria
matozoides novos são produzidos todo o dos casos da doença de Huntington en-
tempo. Por essa razão, a incidência de sín- volve uma repetição do gene de Hunting-
drome de Down não é afetada pela idade ton no cromossomo 4. Ela é chamada de
do pai. repetição do trinca porque a unidade re-
Muitas mulheres se preocupam com a petida é uma determinada sequência de
reprodução mais tardia devido a anormali- três bases nucleotídicas de DNA. Todas as
dades cromossômicas como a síndrome de combinações das quatro bases nucleotídi-
Down. Boa parte das preocupações com a cas de DNA são possíveis (ver Capítulo 4),
gravidez tardia pode ser aliviada por meio mas certas combinações são mais comuns,
da amniocentese, um procedimento que como CGG e CAG. Os alelos normais de
examina os cromossomos do feto. Huntington contêm entre 11 e 34 cópias
da trinca repetida, mas os alelos de Hun-
tington têm mais de 40 cópias. O número
Repetições expandidas de trincas de repetições de trinucleotídeos é instável
e pode aumentar nas gerações subsequen-
Há muito tempo já temos informa- tes. Este fenômeno explica um processo
ções sobre mutações e anormalidades não mendeliano anteriormente misterio-
cromossômicas. Duas outras exceções às so chamado de antecipação genética, em
leis de Mendel foram descobertas recen- que os sintomas aparecem em idade mais
temente. Uma delas é, de fato, uma forma precoce e com maior gravidade nas ge-
especial de mutação que envolve sequên- rações sucessivas. Na DH, as expansões
cias repetidas de DNA. Embora não saiba- mais longas, levam a um início mais pre-
mos o porquê, alguns segmentos muito coce da doença e a uma gravidade maior.
pequenos de DNA – dois, três ou quatro A repetição expandida da trinca é a CAG,
bases de nucleotídeo de DNA (Capítulo 4) que é o código do aminoácido glutamina,
– se repetem algumas vezes, ou até uma e resulta em uma proteína com um nú-
dúzia de vezes. Podem ser encontradas mero aumentado de glutaminas no meio
diferentes repetições de sequências em da proteína. As glutaminas adicionais al-
50.000 pontos no genoma humano. Cada teram a conformação da proteína e lhe
sequência repetida tem vários alelos, fre- conferem propriedades novas e tóxicas.
quentemente uma dúzia ou mais, que Isso leva à morte neural, especialmente
consistem em vários números da mesma no córtex cerebral e nos gânglios basais.
sequência repetida; esses alelos são ge- Apesar dessa mudança não mendeliana
ralmente herdados de geração para gera- da antecipação genética, a DH segue, em
ção de acordo com as leis de Mendel. Por geral, as leis da hereditariedade de Men-
essa razão, e porque existem tantas delas, del como um transtorno dominante cau-
as sequências repetidas são amplamente sado por um único gene.
usadas como marcadores de DNA em es- A antecipação genética foi original-
tudos da linkage. mente descrita, no início do século XX,
Às vezes, o número de repetições em como um fenômeno que ocorre geral-
um locus particular aumenta e causa pro- mente na “insanidade”. Estudos recentes
blemas (Wells e Warren, 1998). Em tor- sobre esquizofrenia e psicose maníaco­
no de 20 doenças são conhecidas agora ‑depressiva (transtorno bipolar) encon-
como associadas a tais expansões de se- tram de fato evidências de antecipação
Genética do comportamento 33

genética, uma observação que sugere a 5 a 40 repetições) em um locus particular


possibilidade de as repetições expandi- produzem às vezes óvulos ou espermato-
das da trinca também poderem afetar zoides com um número expandido de re-
esses transtornos. Contudo, um dos pro- petições (até 200 repetições), chamados
blemas é que os produtos da amostragem de pré­‑mutação. Essa pré­‑mutação não
podem simular a verdadeira antecipação. causa retardo na descendência, mas é ins-
Por exemplo, ter esquizofrenia reduz as tável e frequentemente leva a expansões
chances de encontrar um parceiro e ter muito maiores (200 ou mais repetições)
filhos. Assim sendo, os indivíduos que na geração seguinte, e consequentemen-
sofrem de esquizofrenia, mas que ain- te o retardo (Figura 3.5). Diferentemente
da assim se tornam pais, provavelmente da repetição expandida responsável pela
tiveram um início tardio da sua doen- DH, a sequência de repetição expandida
ça, depois de já terem tido seus filhos. (CGG) para o retardo mental da Síndro-
Se algum dos filhos for afetado, a idade me do X frágil interfere na transcrição do
provável para o início da doença estará DNA em RNA mensageiro (Garber, Smith,
próxima da média para a esquizofrenia Reines e Warren 2006; ver Capítulo 7).
e, portanto, começará mais cedo do que
o seu genitor afetado. Apesar dessas difi-
culdades em se definir a antecipação, sua Imprinting genômico
ocorrência pode ser avaliada em relação
à identificação dos genes parece valer a Outro exemplo de exceções à lei de
pena de ser seguida. Vários laboratórios Mendel é o chamado imprinting genômi-
já relataram atualmente a evidência de co (Reik e Walter, 2001). No imprinting
expansões de repetição de trinucleotíde- genômico, a expressão de um gene de-
os em algum lugar no genoma de pacien- pende de ele ser herdado da mãe ou do
tes com esquizofrenia e transtorno bipo- pai, embora usualmente a expressão do
lar, mas até agora os genes que contêm alelo não dependa de sua origem. Não se
essas expansões ainda não foram identi- conhece o mecanismo preciso pelo qual
ficados (Tsutsumi et al., 2004). o alelo de um dos genitores é marcado,
O retardo mental pelo X frágil, a cau- mas geralmente envolve a inativação de
sa mais comum de retardamento mental uma parte do gene por um processo cha-
depois da síndrome de Down, também é mado metilação (Delaval e Feil, 2004; ver
causado por uma repetição expandida da Capítulo 15). Recentemente, as atenções
trinca que viola as leis de Mendel. Embo- se voltaram para o silenciamento media-
ra já se soubesse que este tipo de retardo do por RNA que envolve o RNA não codi-
mental ocorria com uma frequência quase ficador do RNA (Pauler e Barlow, 2006;
duas vezes maior em homens do que em ver Capítulo 4). Aproximadamente duas
mulheres, o seu padrão de herança não se dúzias desses genes foram descritos em
adequava ao linkage ligado ao sexo por- ratos e em humanos (Morison, Ramsay e
que ele é causado por uma repetição ex- Spencer, 2005). O exemplo mais impres-
pandida instável. Conforme explicado no sionante do imprinting genômico em hu-
Capítulo 7, a repetição expandida da trin- manos envolve a deleção de uma pequena
ca deixa frágil o cromossomo X em uma parte do cromossomo 15 que leva a dois
determinada preparação de laboratório, transtornos muito diferentes, dependen-
e por isso o X frágil recebeu este nome. do se ela é herdada da mãe ou do pai.
Os genitores que herdam cromossomos X Quando herdada da mãe, provoca o que é
com um número normal de repetições (de conhecido como síndrome de Angelman,
34 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

que causa retardo mental grave e outras explosões de humor e depressão, além de
manifestações, como um modo desajei- problemas físicos como obesidade e baixa
tado de andar e riso inadequado e fre- estatura (síndrome de Prader­‑Willi).
quente. Quando uma deleção é herdada Além dos genes que se expressam
do pai, causa outros problemas compor- diferentemente dependendo se são her-
tamentais, como comer em excesso e ter dados da mãe ou do pai, a expansão das
sequências repetidas discutida na seção
anterior depende às vezes do sexo do in-
divíduo que produz o gameta. Por exem-
plo, a sequência repetida do X frágil se ex-
pande nas mulheres (mães), enquanto a
sequência repetida da DH se expande nos
homens (pais).

Resumindo
Outras exceções às leis de Mendel incluem no‑
vas mutações, alterações nos cromossomos,
se­quências expandidas de trinucleotídeos­ e
imprinting genômico. Muitas doenças genéti­cas
envolvem mutações espontâneas que não são
herdadas de geração para geração. As altera‑
ções nos cromossomos incluem não disjunção,
que é a causa mais importante de retardamen‑
to mental e produz a trissomia da síndrome de
Down. As repetições expandidas de trincas são
responsáveis pela segunda causa mais importan‑
te de retardamento mental (X frágil) e a doença
de Huntington. O imprinting genômico ocorre
quando a expressão de um gene depende de
este gene ser herdado da mãe ou do pai, como
nas síndromes de Angelman e Prader­‑Willi.

Traços complexos

A maioria dos traços psicológicos


apresenta padrões de herança que são
muito mais complexos do que os da DH
ou da PKU. Considere a esquizofrenia e a
habilidade cognitiva geral.

Esquizofrenia
Figura 3.5
O retardo mental causado pelo X frágil envolve
uma sequência repetida de trinucleotídeos de
A esquizofrenia (Capítulo 10) é um
DNA no cromossomo X que pode se expandir ao transtorno mental grave caracterizado
longo das gerações. por transtornos do pensamento. Em todo
Genética do comportamento 35

o mundo, aproximadamente 1 pessoa em tro vezes maior do que o risco na popu-


cada 100 é afetada por esse transtorno lação geral. Se um parente de primeiro
em algum momento da vida, 100 vezes grau (genitor, irmão ou irmã) for esqui-
mais do que a DH ou a PKU. A esquizo- zofrênico, o seu risco fica em torno de
frenia não apresenta um padrão simples 9%. Se vários membros da família forem
de herança como a DH, a PKU ou o dal- afetados, o risco é maior. Se o seu gêmeo
tonismo, mas ela é familiar (Figura 3.6). fraterno tiver esquizofrenia, o seu risco é
Um cálculo especial da incidência usado maior do que para os outros irmãos, em
nos estudos genéticos é chamado de es- torno de 17%, muito embora os gêmeos
timativa do risco de morbidade (também fraternos não sejam mais parecidos ge-
chamado de expectativa de vida), que é neticamente do que os demais irmãos.
a chance de ser afetado durante toda a O mais surpreendente é que o risco é de
vida. A estimativa é “corrigida pela ida- aproximadamente 48% para um gêmeo
de”, porque alguns membros ainda não idêntico cujo gêmeo é esquizofrênico. Os
afetados na família ainda não viveram gêmeos idênticos se desenvolvem a partir
todo o período de risco. Se você tem um de um embrião, que nos seus primeiros
parente de segundo grau (avô, tia ou tio) dias de vida se divide em dois embriões,
que é esquizofrênico, o seu risco para a cada um com o mesmo material genético
esquizofrenia está em torno de 4%, qua- (Capítulo 5).

Figura 3.6
O risco de esquizofrenia aumenta com o parentesco genético (dados adaptados de Gottesman, 1991).
36 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

O risco de desenvolver esquizofrenia problema da descrição da semelhança fa-


aumenta sistematicamente em função do miliar para os dados quantitativos. Ele de-
grau de semelhança genética que um in­ senvolveu uma estatística que chamou de
divíduo tem com outro que é afetado. A correlação e que se transformou no am-
hereditariedade parece estar implicada, plamente utilizado coeficiente de correla-
mas o padrão dos indivíduos afetados ção. Mais formalmente, ele é chamado de
não está de acordo com as proporções correlação produto­‑momento de Pearson,
mendelianas. As leis de Mendel são apli- assim nomeado devido a Karl Pearson, co-
cáveis a um resultado tão complexo? lega de Galton. A correlação é um índice
de semelhança que varia de 0,00, indican-
do ausência de semelhança, até 1,0, indi-
Habilidade cognitiva geral cando semelhança perfeita.
As correlações dos escores dos testes
Muitos traços psicológicos são di- de inteligência mostram que a semelhan-
mensões quantitativas, assim como o são ça entre os membros da família depende
os traços físicos como a altura e os traços da proximidade da relação genética (Fi-
biomédicos como a pressão sanguínea. As gura 3.7). A correlação dos escores dos
dimensões qualitativas são frequentemen- testes de inteligência com pares de indi-
te distribuídas na curva do sino familiar, víduos escolhidos aleatoriamente na po-
com a maioria das pessoas no meio e me- pulação é de 0,00. A correlação para pri-
nos pessoas em direção aos extremos. mos encontra­‑se em torno de 0,15. Para
Por exemplo, conforme é discutido meio­‑irmãos, que têm apenas um genitor
no Capítulo 8, o escore de um teste de em comum, a correlação é de aproxima-
inteligência geral é uma composição de damente 0,30. Para irmãos plenos, que
diversos testes de habilidade cognitiva e é têm ambos os pais em comum, a corre-
usado para fornecer um índice de habili- lação fica em torno de 0,45; essa correla-
dade cognitiva geral. Os escores nos testes ção é similar à que existe entre os pais e
de inteligência seguem uma distribuíção seus descendentes. Os escores dos gêmeos
normal em sua maior parte. fraternos têm a correlação de 0,60, que
Como a habilidade cognitiva geral é é mais alta do que a correlação de 0,45
uma dimensão quantitativa, não é possí­ entre irmãos plenos, mas é mais baixa do
vel contar os indivíduos “afetados”. No que a dos gêmeos idênticos, que é de apro-
en­tanto, está claro que a habilidade cog- ximadamente 0,85. Além disso, maridos
nitiva geral está inserida nas famílias. Por e esposas se correlacionam em torno de
exemplo, pais com escores altos de inteli­ 0,40, um resultado que tem implicações
gência tendem a ter filhos com escores para a interpretação das correlações entre
mais altos do que a média. Assim como irmãos e gêmeos, conforme discutido no
na esquizofrenia, a transmissão da habili­ Capítulo 8.
dade cognitiva geral não parece seguir as Como as leis da hereditariedade de
regras simples mendelianas da heredita- Mendel se aplicam aos caracteres contí­nuos
riedade. como os da habilidade cognitiva geral?
As estatísticas dos traços quanti-
tativos são necessárias para descrever a
semelhança familiar. (Uma visão geral é O tamanho da ervilha
apresentada no Apêndice.) Há mais de
cem anos, Francis Galton, o pai da gené- Embora os pés de ervilha possam
tica comportamental, tentou resolver este não ser relevantes para a esquizofrenia ou
Genética do comportamento 37

Figura 3.7
A semelhança da habilidade cognitiva geral aumenta com o parentesco genético (dados adaptados de
Bouchard e McGue, 1981, conforme modificado por Loehlin, 1989).

a habilidade cognitiva, eles apresentam variados, desde o pequeno até o grande,


um bom exemplo de traços complexos. sendo a maioria dos descendentes semen-
Grande parte do sucesso de Mendel no de- tes de tamanho médio.
senvolvimento das leis da hereditariedade Somente 10 anos após o relato de
veio da escolha de traços simples que são Mendel, Francis Galton estudou o tama-
qualitativos do tipo ou/ou. Se Mendel nho da semente de ervilha e concluiu que
tivesse estudado, por exemplo, o tama- ele é herdado. Por exemplo, os pais com
nho da semente da ervilha usando como sementes grandes provavelmente teriam
índice o seu diâmetro, ele teria chegado uma descendência com sementes maio-
a resultados muito diferentes. Primeiro, res do que a média. De fato, Galton de-
o tamanho da semente da ervilha, como senvolveu a estatística fundamental de
a maioria dos traços, é distribuído conti- regressão e correlação mencionadas an-
nuamente. Se ele tivesse tomado plantas teriormente com o objetivo de descrever
com sementes grandes e as tivesse cruza- a relação quantitativa entre o tamanho
do com plantas com sementes pequenas, da semente de ervilha nos pais e nos seus
o tamanho da semente do cruzamento descendentes. Ele colocou em um gráfico
não seria nem grande nem pequeno; na os tamanhos das sementes dos pais e dos
verdade, as sementes teriam tamanhos descendentes e traçou a linha da regres-
38 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

são que melhor se encaixava nos dados ditariedade devia envolver algum tipo de
observados (Figura 3.8). A inclinação da mistura, porque os descendentes se pare-
linha de regressão é 0,33. Isso significa cem com a média dos seus pais. As leis de
que, para toda a população, quando o ta- Mendel foram postas de lado como uma
manho parental aumenta em uma unida- peculiaridade dos pés de ervilha ou de con-
de, a média de tamanho dos descendentes dições anormais. Entretanto, o reconheci-
aumenta um terço de uma unidade. mento de que a herança quantitativa não
Galton também demonstrou que foge às leis de Mendel é fundamental para
a altura humana apresenta o mesmo uma compreensão da genética comporta-
padrão de herança. A altura dos filhos mental.
correlaciona­‑se com a altura média dos
seus pais. Pais altos têm filhos mais altos
do que a média. Filhos com um genitor
alto e outro baixo têm probabilidade de
Resumindo
ter uma altura na média. A herança des- A esquizofrenia e a habilidade cognitiva geral
te traço é mais quantitativa do que quali- são exemplos de traços complexos que deter‑
minam o quanto os parentes se parecem uns
tativa. A herança quantitativa é a forma com os outros por meio do número de genes
como são herdados quase todos os traços que eles compartilham. Os gêmeos idênticos
comportamentais complexos, e também são mais parecidos do que os gêmeos frater‑
os biológicos. nos, e os parentes de primeiro grau são mais
A herança quantitativa não segue as parecidos do que os parentes de segundo grau.
leis de Mendel? Quando as leis de Mendel Esses complexos traços quantitativos típicos
foram redescobertas, no início dos anos de transtornos e dimensões comportamentais
não fogem às leis de Mendel, conforme expli‑
de 1900, muitos cientistas acharam que cado na seção a seguir.
era este o caso. Eles achavam que a here-
(descendente) (em centésimo de polegada)

Média de tamanho
dos pais
Diâmetro da ervilha

Média de tamanho
dos descendentes

Diâmetro da ervilha (pais) (em centésimo de polegada)

Figura 3.8
Primeira linha de regressão (linha reta) traçada por Galton para descrever a relação quantitativa entre o
tamanho da semente de ervilha nos pais e nos seus descendentes. A linha pontilhada conecta pontos de
dados reais (Cortesia do Galton Laboratory).
Genética do comportamento 39

Herança de genes múltiplos para os pés de ervilhas e não se aplicam a


organismos superiores.
Os traços que Mendel estudou, assim A batalha entre os mendelianos e os
como a DH e a PKU, são exemplos em que biometristas foi resolvida quando estes se
um único gene é necessário e suficiente deram conta de que as leis de Mendel de
para causar o transtorno. Isto é, você só herança de um gene também se aplicam
terá a DH se tiver o alelo H (necessário); a traços complexos que são influenciados
se você tiver o alelo H, você terá a DH (su- por vários genes. Este traço complexo é
ficiente). Outros genes e fatores ambien- chamado de traço poligênico. Cada um
tais têm pouco efeito sobre esta herança. dos genes envolvidos é herdado de acordo
Em tais casos, encontra­‑se um transtorno com as leis de Mendel.
dicotômico (ou­‑ou): ou você tem o ale- A Figura 3.9 ilustra este ponto im-
lo específico, ou não; assim, você terá o portante. O topo da distribuição mostra
transtorno, ou não. Mais de 2.000 destes os três genótipos de um único gene com
transtornos de único gene são conheci- dois alelos que são igualmente frequentes
dos de modo definitivo, e outros tantos na população. Conforme foi discutido no
são considerados prováveis (http://www. Quadro 2.1, 25% dos genótipos são ho-
ncbi.nlm.nih.gov/Omim/mimstats.html). mozigotos para o alelo A1 (A1A1), 50% são
Em contraste, é provável que mais heterozigotos (A1A2) e 25% são homozi-
de um gene cause transtornos complexos gotos para o alelo A2 (A2A2). Se o alelo
como a esquizofrenia e caracteres con- A1 fosse dominante, os indivíduos com o
tínuos como os da habilidade cognitiva genótipo A1A2 se pareceriam com os indi-
geral. Quando as leis de Mendel foram víduos com o genótipo A1A1. Nesse caso,
redescobertas no início de 1900, foi trava- 75% dos indivíduos teriam o traço obser-
da uma batalha implacável entre os cha- vado (fenótipo) do alelo dominante. Por
mados mendelianos e os biometristas. Os exemplo, como foi discutido no Quadro
mendelianos procuravam os efeitos de um 2.1, nos cruzamentos de Mendel dos pés
gene único, e os biometristas argumenta- de ervilha com sementes lisas ou rugosas,
vam que as leis de Mendel não podiam se ele encontrou que, na geração F2, 75%
aplicar a traços complexos, porque eles dos pés tinham sementes lisas e 25% ti-
não apresentavam um padrão simples nham rugosas.
de herança. As leis de Mendel pareciam Contudo, nem todos os alelos ope-
especialmente inaplicáveis às variações ram de uma maneira completamente do-
quantitativas. minante ou recessiva. Muitos alelos são
Na verdade, ambos os lados estavam aditivos, na medida em que cada um deles
certos e ambos estavam errados. Os men- contribui com alguma coisa para o fenóti-
delianos estavam corretos em argumentar po. Na Figura 3.9a, cada alelo A2 contri-
que a hereditariedade funciona da forma bui igualmente para o fenótipo; portanto,
como Mendel disse que funcionava, mas se você tivesse dois alelos A2, você teria
estavam errados ao assumir que traços um escore mais alto do que se tivesse ape-
complexos apresentam padrões simples nas um alelo A2. A Figura 3.9b acrescenta
de hereditariedade. Os biometristas esta- um segundo gene (B) que afeta o traço.
vam certos em argumentar que os traços Mais uma vez, cada alelo B2 dá uma con-
complexos são distribuídos quantitativa- tribuição. Agora existem nove genótipos e
mente, e não qualitativamente, mas esta- cinco fenótipos. A Figura 3.9c acrescenta
vam errados ao argumentar que as leis de um terceiro gene (C), e existem 27 genó-
Mendel da hereditariedade são específicas tipos. Mesmo se assumirmos que os alelos
40 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Figura 3.9
Distribuições de um gene único e de genes múltiplos para traços com efeitos aditivos de genes. (a) Um
gene único com dois alelos produz três genótipos e três fenótipos. (b) Dois genes, cada um com dois
alelos, produzem nove genótipos e cinco fenótipos. (c) Três genes, cada um com dois alelos, produzem 27
genótipos e sete fenótipos. (d) Curva normal convexa de variação contínua.

de genes diferentes afetam igualmente o mos as fontes ambientais de variabilidade


traço e que não existe variação ambiental, e o fato de que os efeitos dos alelos não
existem ainda sete fenótipos diferentes. serão provavelmente iguais, é fácil ver
Assim, mesmo com apenas três genes que os efeitos de uns poucos genes leva-
e dois alelos para cada gene, os fenótipos rão a uma distribuição quantitativa. Além
começam a se aproximar da distribuição do mais, os traços complexos que inte-
normal na população. Quando considera- ressam aos geneticistas comportamentais
Genética do comportamento 41

podem ser influenciados por dezenas ou a um degrau de distância do caso índice.


mesmo centenas de genes. Assim, não Os parentes de segundo grau (tios) estão
causa surpresa encontrar uma variação a dois degraus de distância e são seme-
contínua no nível fenotípico, mesmo que lhantes geneticamente apenas a metade
cada gene seja herdado de acordo com as do que são os parentes em primeiro grau
leis de Mendel. (isto é, 25%). Os parentes de terceiro grau
(p. ex., primos) estão a três degraus de
distância e têm a metade da semelhança
Genética quantitativa genética que os parentes em segundo grau
(isto é, 12,5%). Gêmeos idênticos são um
A noção de que os efeitos de genes caso especial, porque eles são genetica-
múltiplos levam a traços quantitativos é mente a mesma pessoa.
a pedra angular de um ramo da genética Na esquizofrenia e na habilidade
chamado genética quantitativa. cognitiva geral, a semelhança fenotípica
A genética quantitativa foi introduzi- dos parentes aumenta com a proximida-
da nos trabalhos de R. A. Fisher (1918) e de de parentesco. Na esquizofrenia, con-
Sewal Wright (1921). A sua ampliação do forme observado anteriormente (ver Fi-
modelo de gene único de Mendel para o gura 3.6), a chance de que um indivíduo
de genes múltiplos da genética quantitati- escolhido aleatoriamente na população
va (Falconer e Mackay, 1996) é descrita no desenvolva esquizofrenia é de aproxima-
Apêndice. Esse modelo de genes múltiplos damente 1%. Se um parente de segundo
esclarece adequadamente a semelhança grau (avô, tia ou tio) for afetado, o risco
que existe entre parentes. Se os fatores será de 4%. Se um parente de primeiro
genéticos afetam um traço quantitativo, a grau (genitor, irmão ou filho) for afetado,
semelhança fenotípica dos parentes deve o risco sobe para 9%, aproximadamente.
aumentar com o aumento do grau de pa- Finalmente, o risco dispara para 48% em
rentesco genético. Parentes em primeiro gêmeos idênticos, cujo risco é muito maior
grau (pais, filhos, irmãos) são 50% gene- do que os 17% que há entre os gêmeos
ticamente semelhantes. A forma mais sim- fraternos. Como pode haver um transtor-
ples de se pensar sobre isso é que os filhos no dicotômico se muitos genes causam
herdam metade do seu material genético esquizofrenia? Uma explicação possível
de cada um dos pais (herança ligada ao é que o risco genético tem uma distribui-
X à parte). Se um irmão herda um alelo ção normal, mas que a esquizofrenia não
particular de um dos pais, o outro irmão é vista até que certo limiar seja atingido.
terá uma chance de 50% de herdar este Outra explicação é que esses transtornos
mesmo alelo. Outros parentes diferem no são na verdade caracteres estabelecidos
seu grau de parentesco genético. artificialmente com base em um diagnós-
A Figura 3.10 ilustra os graus de tico. Isto é, pode haver um continuum en-
parentesco genético para os tipos mais tre o que é normal e anormal. Essas alter-
comuns de parentes, usando parentes do nativas estão descritas no Quadro 3.1.
sexo masculino como exemplo. Os paren- Na habilidade cognitiva geral, a se-
tes estão listados em relação a um indiví- melhança fenotípica também aumenta
duo no centro, o caso índice. A ilustração com o parentesco genético, conforme foi
recua três gerações e avança três. Os pa- apresentado na Figura 3.7. Os primos (pa-
rentes de primeiro grau (pais, filhos), que rentes de terceiro grau) têm apenas me-
são 50% similares geneticamente, estão tade da semelhança que os meio­‑irmãos
42 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

(parentes de segundo grau), e estes têm estudo de gêmeos, que compara as seme-
metade da semelhança que os irmãos ple- lhanças nos pares de gêmeos idênticos,
nos (parentes de primeiro grau). Os gê- que são geneticamente idênticos, com as
meos idênticos são mais parecidos do que semelhanças nos pares de gêmeos frater-
os gêmeos fraternos. nos, que, como os outros irmãos, são 50%
Esses dados para a esquizofrenia e a similares geneticamente. O segundo é o
habilidade cognitiva geral são consisten- estudo de adoção, que separa as influên-
tes com a hipótese de influência genética, cias genéticas e ambientais. Por exemplo,
mas não provam que os fatores genéticos quando os pais biológicos entregam seus
são importantes. É possível que a seme- filhos para adoção ao nascerem, qualquer
lhança familiar aumente com o parentes- semelhança entre esses pais e seu filho
co genético devido a razões ambientais. adotado por outros poderá ser atribuída
Parentes de primeiro grau podem ser mais à hereditariedade compartilhada em vez
parecidos porque vivem juntos; os de se- de a um ambiente compartilhado, se não
gundo e terceiro grau podem ser menos houver uma colocação seletiva. Além dis-
parecidos por causa de menos semelhan- so, quando essas crianças são adotadas,
ça na sua criação. qualquer semelhança entre os pais ado-
Dois experimentos de natureza são tivos e seus filhos adotados poderá ser
os cavalos de batalha da genética com- atribuída ao ambiente compartilhado e
portamental humana que ajudam a des- não à hereditariedade compartilhada. Os
vendar as origens genéticas e comporta- métodos com gêmeos e com adoção serão
mentais da semelhança familiar. Um é o discutidos no Capítulo 5.

Bisavós (12,5%)

Avós (25%) Tios­‑avós (12,5%)

Pais (50%) Tios (25%) Primos em primeiro


grau (12,5%)

Meio-irmãos Gêmeo idêntico


Irmãos (50%) CASO ÍNDICE
(25%) (100%)

Sobrinhos
Filhos (50%)
(25%)

Sobrinhos­‑netos Netos (25%)


(12,5%)

Bisnetos (12,5%)

Figura 3.10
Parentesco genético: parentes homens do caso índice do sexo masculino (probando), com o grau de pa‑
rentesco genético entre parênteses.
genética do comportamento 43

QuAdro 3.1
moDelo Do limiar De PreDiSPoSiçõeS DoS tranStornoS
Se transtornos complexos como a esquizofrenia são influenciados por muitos genes, por que eles são
diagnosticados como transtornos qualitativos, em vez de serem avaliados como transtornos quantitativos?
teoricamente, deve haver uma escala contínua (continuum) de risco genético, desde aquelas pessoas que
não têm nenhum dos alelos que aumentam o risco de esquizofrenia até aquelas que têm a maioria dos
alelos que aumentam o risco. a maioria das pessoas deve ficar entre esses extremos, com apenas susce‑
tibilidade moderada para esquizofrenia.
um modelo assume que o risco, ou a predisposição, segue o padrão de distribuição de uma curva
normal, mas que o transtorno ocorre apenas quando certo limiar de predisposição é ultrapassado, con‑
forme é apresentado na figura a seguir pela área sombreada em (a). os familiares de uma pessoa afetada
têm uma predisposição maior, o que significa dizer que a distribuição de predisposição dos familiares é
deslocada para a direita, como em (b). Por essa razão, uma proporção maior de familiares dos indivíduos
afetados ultrapassa o limiar e manifesta o transtorno. Se existir tal limiar, o risco familiar pode ser alto
apenas se houver uma grande influência tanto da genética quanto do ambiente.

(ContinuA)
44 Plomin, Defries, mcclearn e mcguffin

(ContinuAção)

Predisposição e limiar são constructos hipotéticos (não observáveis diretamente). contudo, é possível
utilizar o modelo do limiar da predisposição para estimar as correlações a partir de dados sobre o risco
familiar (falconer, 1965; Smith, 1974). Por exemplo, a correlação estimada para esquizofrenia em paren‑
tes de primeiro grau é de 0,45, uma estimativa baseada em um índice de 1% com base na população e
risco de 9% em parentes de primeiro grau.
embora as correlações estimadas a partir do modelo de limiar de predisposição sejam amplamente
reportadas nos transtornos psicológicos, deve ser enfatizado que esta estatística se refere a constructos
hipotéticos de um limiar e a uma predisposição subjacente derivada dos diagnósticos, e não ao risco do
real transtorno diagnosticado. no exemplo anterior, o risco real para esquizofrenia nos parentes de pri‑
meiro grau é de 9%, apesar da correlação limiar‑predisposição ser 0,45.
alternativamente, um segundo modelo considera que os transtornos são na verdade continuous fe‑
notípicos; a doença pode não aparecer logo que o limiar seja alcançado. Já os sintomas podem variar
continuamente de normal até alterações graves. um continuum que vai desde o normal até o anormal
parece ser o provável nos transtornos comuns, como a depressão e o alcoolismo. Por exemplo, as pes‑
soas variam na frequência e na gravidade da sua depressão. algumas pessoas raramente ficam de baixo
astral; para outras, a depressão desorganiza completamente as suas vidas. os indivíduos diagnosticados
como deprimidos podem ser casos extremos que se diferenciem quantitativamente, não qualitativamen‑
te, do resto da população. em tais casos, pode ser possível avaliar‑se o continuum diretamente, em vez
de presumir um continuum a partir de diagnósticos dicotômicos usando o modelo de limiar de predispo‑
sição. mesmo para transtornos menos comuns, como a esquizofrenia, existe um interesse crescente na
possibilidade de não haver um limiar nítido que divida o normal do anormal, e sim um continuum que se
estenda desde os processos normais de pensamento até os anormais. um método chamado análise dos
extremos de DF (Defries, J.c.) pode ser utilizado para investigar as ligações entre o normal e o anormal
(veja o Quadro 7.1).
a relação entre as variáveis e os transtornos é um ponto‑chave, conforme discutido nos últimos capítu‑
los. a melhor evidência das ligações genéticas entre as variáveis e os transtornos aparecerá quando forem
encontrados os genes específicos para o comportamento. Por exemplo, um gene associado ao diagnóstico
de depressão também terá relação com as diferenças no humor dentro da distribuição normal?

desempenham um papel importante na


Resumindo semelhança familiar para a esquizofrenia
a batalha entre os mendelianos e os biome‑ e habilidade cognitiva. Este capítulo expli-
tristas foi resolvida quando se percebeu que ca como o padrão de herança para trans-
as leis de mendel da herança de genes únicos tornos complexos, como a esquizofrenia,
também se aplicam aos traços complexos que
e variações contínuas, como a habilidade
são influenciados por vários genes. cada um
desses genes é herdado de acordo com as cognitiva, diferem do que é encontrado
leis de mendel. este conceito é a pedra angu‑ em traços de gene único, porque estão en-
lar do campo da genética quantitativa, que é volvidos genes múltiplos. Contudo, cada
uma teoria e um conjunto de métodos (como gene é herdado de acordo com as leis de
os métodos de gêmeos e adoção) para a in‑ Mendel.
vestigação da herança de traços complexos e O Capítulo 4 descreve brevemente a
quantitativos.
base do DNA para as leis de Mendel da
hereditariedade. O Capítulo 5 retorna às
pesquisas que utilizam métodos com gê-
Conforme descrito no Capítulo 5, os meos e adoção, que objetivam avaliar a
resultados obtidos nos estudos com gêmeos rede de efeitos dos genes múltiplos e as
e adoção indicam que os fatores genéticos múltiplas experiências sobre os traços
Genética do comportamento 45

comportamentais complexos de interes- mental causado pelo X frágil e o imprin-


se para os psicólogos. Os marcadores de ting genômico.
DNA estão sendo usados atualmente para A maioria dos caracteres psicológicos
encontrar os genes que influenciam traços e dos transtornos apresenta padrões de he-
complexos, como esquizofrenia e habili- rança mais complexos do que os transtor-
dades cognitivas. As técnicas usadas para nos de único gene, como a DH, a PKU ou o
fazer isso serão descritas no Capítulo 6. daltonismo. Transtornos complexos como
esquizofrenia e caracteres contínuos como
a habilidade cognitiva são provavelmente
Resumo
influenciados por genes múltiplos, como
As leis de Mendel da hereditariedade também por fatores ambientais múltiplos.
não explicam todos os fenômenos genéti- A teoria genética quantitativa amplia as
cos. Por exemplo, genes no cromossomo regras de um gene único de Mendel para
X, como o gene para o daltonismo, reque- sistemas de genes múltiplos. A essência da
rem uma ampliação das leis de Mendel. teoria é que traços complexos podem ser
Outras exceções a essas leis incluem mu- influenciados por muitos genes, mas cada
tações novas, alterações nos cromossomos gene é herdado de acordo com as leis de
como a não disjunção do cromossomo que Mendel. Os métodos genéticos quantita-
causa a síndrome de Down, repetições ex- tivos, especialmente estudos de adoção e
pandidas de trinucleo­tídeos na sequência com gêmeos, podem detectar a influência
de DNA responsáveis pela DH e o retardo genética nos traços complexos.
4 Dna: a base da hereditariedade

M endel foi capaz de deduzir as leis DNA


da hereditariedade, embora não tivesse
ideia de como ela funcionava em nível Quase um século depois que Men-
químico ou psicológico. A genética quan- del realizou seu experimento, ficou claro
titativa, como, por exemplo, o estudo de que o DNA (ácido desoxirribonucleico) é
gêmeos e adoção, depende das leis da a molécula responsável pela hereditarie-
hereditariedade de Mendel, mas não re- dade. Em 1953, James Watson e Francis
quer conhecimento da sua base biológica. Crick­ propuseram uma estrutura molecu-
Entretanto, é importante que se entenda lar para o DNA que poderia explicar como
os mecanismos biológicos subjacentes os genes são replicados e como o DNA co-
à hereditariedade por duas razões. Pri- difica as proteínas. Conforme apresentado
meiro, o entendimento da base biológi- na Figura 4.1, a molécula de DNA consiste
ca da hereditariedade deixa claro que os em duas fitas que são mantidas separadas
processos pelos quais os genes afetam o por pares de quatro bases: adenina, timi-
comportamento não são místicos. Segun- na, guanina e citosina. Como resultado
do, esse entendimento é crucial para a das características estruturais dessas ba-
valorização dos avanços empolgantes na ses, a adenina sempre forma pares com a
tentativa de se identificar os genes asso- timina, e a guanina sempre forma pares
ciados ao comportamento. Este capítulo com a citosina. A espinha dorsal de cada
descreve a base biológica da hereditarie- fio consiste em moléculas de açúcar e fos-
dade, como o processo é regulado, como fato. As fitas se enrolam em espiral, uma
surgem as variações genéticas e como em torno da outra, para formar a famosa
essa variação genética é detectada, usan- dupla hélice de DNA (Figura 4.2).
do as técnicas da genética molecular. O pareamento específico das bases
Existem muitos textos excelentes de ge- nessas moléculas de duas fitas permite
nética que fornecem muitos detalhes so- que o DNA realize as suas duas funções:
bre essas questões (Lewin, 2004; Watson replicar­‑se e dirigir a síntese das proteí-
et al., 2004). A base biológica da heredi- nas. A replicação do DNA ocorre duran-
tariedade inclui o fato de que os genes te o processo de divisão celular. A dupla
estão contidos em estruturas chamadas hélice da molécula de DNA se abre, sepa-
cromossomos. A ligação dos genes que rando as bases pareadas (Figura 4.3). As
estão muito próximos em um cromosso- duas fitas se desenrolam, e cada fita atrai
mo possibilitou o mapeamento do geno- as bases apropriadas para construir o seu
ma humano. Além do mais, as anorma- complemento. Dessa forma, são criadas
lidades nos cromossomos contribuem de duas duplas hélices completas de DNA
forma importante para os transtornos de onde anteriormente havia apenas uma.
comportamento, especialmente o retardo Esse processo de replicação é a essência
mental. da vida que começou há bilhões de anos,
Genética do comportamento 47

Figura 4.1
Representação plana das quatro bases do DNA, em que a adenina (A) sempre forma par com a timina (T)
e a guanina (G) sempre forma par com a citosina (C) (de: Heredity, evolution and society, de I. M. Lerner.
W. H. Freeman and Company. © 1968).

quando as primeiras células se replicaram. que são a essência dos organismos vivos.
Ela também é a essência de cada uma de O Quadro 4.1 descreve esse processo, o
nossas vidas, que inicia com uma única assim chamado dogma central da genéti-
célula e reproduz fielmente o nosso DNA ca molecular.
em trilhões de células. Qual o código genético contido na
A segunda função principal do DNA sequência das bases de DNA, que é trans-
é dirigir a síntese de proteínas de acordo crito para o RNA mensageiro (RNAm;
com as informações genéticas que resi- veja o Quadro 4.1) e depois transformado
dem em uma sequência particular de ba- em sequências de aminoácidos? O código
ses. O DNA codifica as várias sequências consiste em várias sequências de três ba-
dos 20 aminoácidos que compõem as mi- ses, que são chamados de códons (Tabela
lhares de enzimas e proteínas específicas 4.1). Por exemplo, três adeninas seguidas

Figura 4.2
Uma visão tridimensional de um segmento de DNA (de: Heredity, evolution and society, de I. M. Lerner. W.
H. Freeman and Company. © 1968).
48 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Réplica Réplica

Original

Figura 4.3
Replicação do DNA (segundo Molecular biology of bacterial viruses, de G. S. Stent. W. H. Freeman and
Company. © 1968).

(AAA) na molécula de DNA serão trans- tros três códons particulares sinalizam o
critas no RNAm como três uracilas (UUU). fim de uma sequência transcrita.
Este códon de RNAm codifica para o ami- Esse mesmo código genético se apli-
noácido fenilalanina. Embora haja 64 có- ca a todos os organismos vivos. A desco-
dons trincas possíveis (4³ = 64), existem berta deste código foi um dos grandes
apenas 20 aminoácidos. Alguns aminoá­ triunfos da biologia molecular. O conjun-
cidos são codificados por seis códons. Ou- to de sequências do DNA humano (o ge-
Genética do comportamento 49

Tabela 4.1 em tamanho a mais ou menos 3.000 livros


O código genético de 500 páginas cada. Continuando com a
Aminoácido* Código do DNA comparação, a enciclopédia de genes está
escrita em um alfabeto de 4 letras (A, T, G,
Alanina CGA, CGG, CGT, CGC
Arginina GCA, GCG, GCT, GCC, C), com palavras de 3 letras (códons) or-
TCT, TCC ganizadas em 23 volumes (cromossomos).
Asparagina TTA, TTG Essa comparação, entretanto, não pode se
Ácido aspártico CTA, CTG estender devido ao fato de que cada en-
Cisteína ACA, ACG ciclopédia é diferente; milhões de letras
Ácido glutâmico CTT, CTC (em torno de 1 em 1.000) são diferentes
Glutamina GTT, GTC
em quaisquer duas pessoas. Não existe
Glicina CCA, CCG, CCT, CCC
Histidina GTA, GTG um genoma humano único; cada um de
Isoleucina TAA, TAG, TAT nós tem um genoma diferente, exceto os
Leucina AAT, AAC, GAA, GAG, gêmeos idênticos. A maioria das ciências
GAT, GAC da vida estão focadas nas generalidades
Lisina TTT, TTC do genoma, mas as causas genéticas das
Metionina TAC doenças e dos transtornos reside nessas
Fenilalanina AAA, AAG
variações no genoma. Essas variações no
Prolina GGA, GGG, GGT, GGC
Serina AGA, AGG, AGT, AGC, tema humano são o foco da genética com-
TCA, TCG portamental.
Treonina TGA, TGG, TGT, TGC O século XX foi chamado de século
Triptofano ACC do gene. Ele iniciou com a redescoberta
Tirosina ATA, ATG das leis da hereditariedade de Mendel. A
Valina CAA, CAG, CAT, CAC palavra genética foi inicialmente cunhada
(Sinais de parada) ATT, ATC, ACT
em 1905. Quase 50 anos depois, Crick e
*Os 20 aminoácidos são moléculas orgânicas ligadas por Watson descreveram a dupla hélice do
ligações peptídicas para formar polipeptídeos, que são DNA, ícone principal da ciência. O ritmo
elementos básicos das enzimas e outras proteínas. A das descobertas se acelerou muito du­
combinação particular de aminoácidos determina a forma e
a função do polipeptídeo. rante os 50 anos seguintes, culminando
na virada do século XXI com o sequen­
ciamento do genoma humano. Mais de
noma) consiste em aproximadamente 3 90% do genoma humano foi sequenciado
bilhões de pares de bases, considerando até 2001 (International Human Genome
apenas um cromossomo de cada par de Sequencing Consortium, 2001; Venter et
cromossomos. Os 3 bilhões de pares de al., 2001). Publicações posteriores apre-
bases compõem em torno de 25.000 ge- sentaram a sequência completa para a
nes que codificam proteínas, que variam maioria dos cromossomos (Gregory et al.,
no tamanho de aproximadamente 1.000 2006).
até 2 milhões de bases. A localização da O sequenciamento do genoma hu-
maioria dos genes nos cromossomos já é mano e as tecnologias associadas a ele le-
conhecida. Em torno de um terço dos nos- varam a uma explosão de novos achados
sos genes codificadores de proteínas são na genética. Um dos muitos exemplos é
expressos apenas no cérebro; estes são splicing alternativo (processamento al-
provavelmente os mais importantes para o ternativo do RNAm), em que o RNAm é
comportamento. A sequência do genoma processado para criar moléculas diferen-
humano é como uma enciclopédia de ge- tes, que são então transformadas em dife-
nes com 3 bilhões de letras, equivalentes rentes proteínas (Brett, Pospisil, Valcarcel,
50 Plomin, Defries, mcclearn e mcguffin

QuAdro 4.1
o “Dogma central” Da genética molecular
as informações genéticas fluem do Dna para o rnam e deste para a proteína. estes genes que co‑
dificam proteínas são segmentos de Dna que variam de uns poucos milhares até a extensão de vários
milhões de pares de base de Dna. a molécula de Dna contém uma mensagem linear que consiste em
quatro bases (adenina, timina, guanina e citosina); nesta molécula de fita dupla, a sempre forma par com
t, e g com c. a mensagem é decodificada em duas etapas básicas, mostradas na figura: (a) transcrição
do Dna para um tipo de ácido nucleico diferente chamado ácido ribonucleico, ou rna, e (b) a tradução
do rna em proteínas.
no processo de transcrição, a sequência de bases em uma das fitas da dupla hélice do Dna é copiada
para o rna, especificamente um tipo de rna chamado de rna mensageiro (rnam), porque ele transmite
o código do Dna. o rnam é composto por uma única fita e é formado por um processo de pareamento
de bases similar à replicação do Dna, exceto porque a uracila é substituída pela timina (de modo que a é
pareado com u em vez do t). na figura, uma fita do Dna está sendo transcrita – as bases acca do Dna
foram recém‑copiadas como uggu no rnam. o rnam deixa o núcleo da célula e entra no corpo celular
(citoplasma), onde se conecta com os ribossomos, que são as fábricas onde as proteínas são formadas.
o segundo passo envolve a tradução do rnam em sequências de aminoácidos que formam as pro‑
teínas. outra forma de rna, chamada rna transportador (rnat), transporta os aminoácidos para os
ribossomos. cada rnat é específico para 1 dos 20 aminoácidos. as moléculas do rnat, com seus ami‑
noácidos específicos ligados, pareiam com o rnam em uma sequência ditada pela sequência de base do
rnam, quando o ribossomo se move ao longo da molécula do rnam. cada um dos 20 aminoácidos
encontrados nas proteínas é definido por um códon formado por três bases sequenciais de rnam. na
figura, o código do rnam começou a ordenar uma proteína que inclui a sequência de aminoácidos
metionina‑leucina‑valina‑tirosina. a valina foi recentemente acrescentada à cadeia que já inclui metionina
e leucina. o código da trinca do rnam gua atrai o rnat com o códon complementar cau. esse rnat
transfere o seu aminoácido ligado – a valina –, que é então ligado à cadeia de aminoácidos em crescimen‑
to. o códon seguinte do rnam, uac, está atraindo o rnat com o códon complementar, aug, para

(ContinuA)
genética do comportamento 51

(ContinuAção)

tirosina. embora este processo pareça muito complicado, os aminoácidos são incorporados às cadeias
na incrível velocidade de aproximadamente 100 aminoácidos por segundo. as proteínas consistem em
sequências particulares de aproximadamente 100 a 1.000 aminoácidos. a sequência de aminoácidos de‑
termina a estrutura e a função das proteínas. a estrutura será alterada posteriormente em novas formas
chamadas de modificações pós‑traducionais. essas alterações afetam a sua função, e não são controladas
pelo código genético.
Surpreendentemente, o Dna que é transcrito e traduzido dessa forma representa apenas uns 2% do
genoma. o que estão fazendo os outros 98%? Veja o texto para ter uma resposta.

Reich e Bowe, 2002). Mais da metade de bientais, será necessária uma engenharia
todos os genes apresentam formas alter- comportamental e ambiental.
nativas de processamento, o que aumenta Na genética comportamental, a coi-
em mais do que o dobro o número de pro- sa mais importante para se compreen-
dutos do gene (Johnson et al., 2003). der sobre a base de hereditariedade do
A velocidade das descobertas na ge- DNA é que o processo pelo qual os genes
nética é agora tão grande que seria im- afetam o comportamento não é místi-
possível predizer o que vai acontecer nos co. Os genes codificam as sequências de
próximos cinco anos, muito menos nos aminoácidos que formam as milhares de
próximos 50. A maioria dos geneticistas proteínas das quais os organismos são
concordaria com Francis Collins (2006), formados. As proteínas criam o sistema
diretor do Instituto Nacional de Pesquisa esquelético, os músculos, o sistema en-
do Genoma Humano dos Estados Unidos dócrino, o imune, o digestivo e, o mais
e líder no Projeto Genoma Humano, que importante para o comportamento, o sis-
tem a expectativa de que cada um de nós tema nervoso. Os genes não codificam o
vai possuir um chip eletrônico contendo comportamento diretamente, mas as va-
a nossa sequência de DNA. Os chips indi- riações do DNA que criam as diferenças
viduais de DNA seriam os precursores de nesses sistemas fisiológicos podem afetar
uma revolução na medicina personalizada o comportamento.
em que o tratamento poderá ser adaptado
ao indivíduo, em vez da nossa abordagem
atual de um modelo único para todos. O
maior valor do DNA reside na sua capa- Resumindo
cidade de predizer riscos genéticos, o que o Dna é uma dupla hélice que inclui quatro
poderia levar a intervenções preventivas. bases diferentes. a sua estrutura permite que
Isto é, em vez de tratar os problemas de- o Dna se replique e dirija a síntese das pro‑
pois de eles ocorrerem, o DNA nos per- teínas. o Dna codifica os 20 aminoácidos por
meio de sequências de três bases, chamadas
mitirá prever os problemas e intervir para
de códons. os códons compõem o código ge‑
preveni-los. Isso envolveria uma engenha- nético. o genoma humano consiste em 3 bi‑
ria genética que alterasse o DNA, embora lhões de pares de nucleotídeos e tem em tor‑
até o momento a terapia dos genes nas no de 25.000 genes que codificam proteínas,
espécies humanas tenha apresentado difi- um terço dos quais são expressos somente no
culdades mesmo para transtornos de gene cérebro. a sequência do Dna do genoma hu‑
único (Rubanyi, 2001). Para prevenir os mano foi identificada recentemente e levou a
uma explosão de novos conhecimentos e no‑
problemas comportamentais afetados por
vas técnicas.
muitos genes e também por fatores am-
52 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Expressão gênica ficultou o curso evolutivo. Um achado re-


cente com implicações de longo alcance
Os genes não se expressam cega- é que a maioria do DNA humano é trans-
mente em proteínas. Quando o produto crito em RNA que não é o RNAm traduzi-
do gene é necessário, muitas cópias do do em sequências de aminoácidos. Ele é
seu RNAm estarão presentes, mas muito chamado de RNA não codificador. Parece
poucas serão transcritas. Você está alte- improvável que esse mecanismo compli-
rando a velocidade da transcrição dos cado tenha evoluído, a menos que ele ser-
genes para os neurotransmissores ao ler visse a alguma função. Em anos recentes,
esta frase. Como o RNAm existe apenas tornou­‑se claro que este RNA não codifi-
durante uns poucos minutos e depois cador desempenha um papel importante
não é mais traduzido em proteína, as al- na regulação da expressão do DNA que
terações na velocidade da transcrição do codifica as proteínas, especialmente nos
RNAm são usadas para controlar a veloci- humanos.
dade com que o gene produz as proteínas. Um tipo de RNA não codificador já é
É isso que significa expressão gênica. conhecido há 30 anos. Inseridas nos genes
O RNA não é mais encarado como que codificam as proteínas estão as sequên­
me­ramente o mensageiro que traduz o cias de DNA, chamadas de íntrons, que são
código do DNA em proteínas. Em termos transcritas no RNA, mas são excisadas an-
de evolução, o RNA foi o código genético tes que o RNA já processado deixe o nú-
ancestral e ainda é o código genético da cleo. As sequências que sobram no gene
maioria dos vírus. O DNA com duas fitas são religadas, estas são chamadas de éxons.
presumivelmente teve uma vantagem se- O RNAm já processado (RNAm maduro),
letiva sobre o RNA porque sua fita simples contendo os éxons, deixa o núcleo e é tra-
o deixou vulnerável às enzimas degrada- duzido em sequências de aminoácidos. Os
tivas. O DNA se tornou o código genético éxons geralmente consistem em apenas
fiel que é o mesmo em todas as células, cem pares de base, mas os íntrons variam
em todas as idades, em todas as épocas. muito em extensão, de 50 a 20.000 pares
Em contraste, o RNA, que se degrada de base. Somente os éxons são traduzidos
rapidamente, é específico de um tecido, em sequências de aminoácidos que com-
específico para uma idade e específico de põem as proteínas. Entretanto, os íntrons
uma condição. Por essas razões, o RNA não são “lixo”. Em muitos casos, regulam
pode responder às mudanças am­bientais a transcrição do gene e, em alguns casos,
por meio da regulação da trans­crição e da também regulam outros genes.
tradução durante a codificação do DNA Aproximadamente um quarto do ge-
em proteínas. No Capítulo 15 voltaremos noma humano é composto por íntrons. Um
a considerar o RNA e a expressão do gene achado recente e empolgante é que outra
como um fundamento biológico para a fração de um quarto do genoma humano é
compreensão de como o ambiente age no composto por RNA não codificador, além
trajeto entre os genes e o comportamen- dos íntrons (Mattick, 2004). Assim como
to. os íntrons, o RNA não codificador pode re-
Conforme mencionado no Quadro gular os genes que codificam as proteínas,
4.1, apenas uns 2% do genoma é compos- abrindo caminho para um mundo novo de
to por DNA codificador de proteínas con- redes regulatórias ao longo do genoma e em
forme descrito pelo dogma central. O que direção a muitos alvos novos como fontes
os outros 98% estão fazendo? Achava­‑se potenciais de variação genética (Mattick,­
que era um “lixo”, que simplesmente di- 2005; Mattick e Makunin, 2006).
Genética do comportamento 53

Uma classe de RNA não codificador Mecanismos similares também po-


é chamada de microRNA, porque geral- dem levar a alterações de longo prazo no
mente tem o tamanho de apenas 21 pa- desenvolvimento. A questão­‑chave quanto
res de bases (embora o DNA codificador ao desenvolvimento é como ocorre a dife-
para eles tenha em torno de 80 pares de renciação, como iniciamos a vida com uma
bases). Embora seja muito pequeno, o mi- única célula e terminamos com trilhões
croRNA desempenha um grande papel na de células, todas as quais têm o mesmo
regulação dos genes, particularmente no DNA, porém funções diferentes. Alguns
desenvolvimento do sistema nervoso (Ko- aspectos básicos do desenvolvimento são
sik, 2006), em especial no dos primatas programados nos genes. Por exemplo,
(Berezikov et al., 2006). Já foram identi- temos 38 genes homeobox similares aos
ficadas mais de 500 classes de micro­RNAs genes na maioria dos animais, que agem
e foi demonstrado que eles regulam os ge- como interruptores­‑mestres que contro-
nes codificadores de proteínas ao se liga- lam o momento do desenvolvimento das
rem ao RNAm (silenciamento) (Lim et al., diferentes partes do corpo, mediante a co-
2005). Surpreendentemente, os 500 mi- dificação de uma proteína que liga uma
croRNAs identificados até agora parecem cascata de outros genes. Contudo, em sua
regular a expressão de mais de um terço maior parte, o desenvolvimento não está
de toda a codificação do RNAm. Além do conectado aos genes. Por exemplo, milha-
mais, os microRNAs são provavelmente res de moléculas diferentes precisam ser
apenas a ponta do iceberg dos efeitos do sintetizadas em uma sequência específica
RNA não codificador na regulação dos ge- durante meia hora do ciclo de vida das bac-
nes (Mendes Soares e Valcárcel, 2006). A térias. Foi presumido anteriormente que
lista de novos mecanismos por meio dos essa síntese sequencial era programada ge-
quais o RNA não codificador pode regu- neticamente, com os genes sendo orques-
lar a expressão dos genes está crescendo trados para serem ligados (acionados) no
rapidamente (Costa, 2005; Huttenhofer, momento certo. Entretanto, a sequência de
Schattner e Polacek, 2005). passos não está programa­da no DNA. Em
Alguns mecanismos de regulação gê- vez disso, a velocidade da transcrição do
nica são de curta duração e responsivos DNA depende dos produtos da transcrição
ao ambiente. Outros levam a alterações anterior do DNA e também das experiên-
de longa duração no desenvolvimento. A cias. Considere outro­exemplo: quando pás-
Figura 4.4 mostra como a regulação fre- saros cantadores são inicialmente expostos
quentemente funciona com os genes clás- ao canto da sua espécie, a experiência causa
sicos de codificação de proteínas. Muitos mudanças na expressão de um conjunto de
desses genes incluem sequências regula- genes das células do cérebro, que codificam
doras que normalmente impedem que o as proteínas que regulam a transcrição dos
gene seja transcrito. Se uma determinada genes de outras células cerebrais (Mello, Vi-
molécula se ligar à sequência reguladora, cario e Claytin, 1992). Puxar os bigodes de
ela vai liberar o gene para a transcrição. um rato causa alterações na expressão do
A maior parte da regulação de genes en- gene nas células do córtex sensorial (Mack
volve vários mecanismos que agem como e Mack, 1992).
um comitê que vota por aumentos ou di- Em vez de ficarmos examinando a ex-
minuições na transcrição. Isto é, vários pressão de uns poucos genes, os microar­
fatores de transcrição agem juntos para ranjos de DNA possibilitaram a avaliação
regular a velocidade da transcrição espe- simultânea do grau de expressão de todos
cífica do RNAm. os genes no genoma, incluindo os RNAs
54 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Figura 4.4
Os fatores de transcrição podem regular os genes que codificam as proteínas por meio do controle da
transcrição do RNAm. (a) Uma sequência reguladora normalmente impede a transcrição do seu gene; (b)
porém, quando um fator de transcrição particular está presente e se liga à sequência reguladora, o gene
é liberado para transcrição.

não codificante. Em um paralelo ao ge- do que nos genes que codificam as pro-
noma, o conjunto de RNAs transcritos é teínas.
chamado de transcriptoma. Embora os mi-
croarranjos estejam em uso há apenas 10
anos (Lander, 1999), existem milhares de Resumindo
estudos que comparam perfis da expres- Muitos genes estão envolvidos na regulação da
são dos genes em indivíduos antes e de- transcrição de outros genes em vez de na sin‑
pois da administração de fármacos e que tetização das proteínas. Isso inclui o DNA que
comparam perfis da expressão dos genes é transcrito em RNA, mas que não é traduzido
em dois grupos de indivíduos – indivíduos­ em proteínas, como os íntrons, e o DNA que
“casos” (afetados, como os esquizofrê- é transcrito em RNA não codificador, como o
microRNA. A regulação dos genes também é
nicos) versus indivíduos­‑controle (para responsável por alterações de desenvolvimen‑
comparação). A importância dos microar- to de longo prazo.
ranjos de DNA para que se trace o perfil
de expressão dos genes na genética com-
portamental reside no fato de que o tras- Mutações
criptoma representa o primeiro passo na
correlação entre genes e comportamento. A genética do comportamento ques-
Esta grande área de pesquisa está descrita tiona por que as pessoas são diferentes no
no Capítulo 15. comportamento – por exemplo, por que
Por enquanto, o ponto importante é diferem nas capacidades e incapacidades
que o RNA regula a transcrição dos genes cognitivas, na patologia e na personali-
em resposta tanto ao ambiente interno dade. Por essa razão, ela coloca seu foco
quanto ao externo. Muitas vezes, uma nas diferenças genéticas e ambientais que
maior quantidade de DNA está envolvi- podem justificar essas diferenças obser-
da com genes regulatórios, incluindo os vadas entre as pessoas. Surgem variações
íntrons e outros RNA não codificadores, no DNA quando ocorrem erros, chamados
Genética do comportamento 55

de mutações, ao DNA ser copiado. Essas na figura do quadro fosse deletada, TAC­
mutações resultam em diferentes alelos ‑AAC­‑CAT torna­‑se TCA­‑ACC­‑AT. Em vez de
(variações chamadas de polimorfismos), uma cadeia de aminoácidos que contenha
tal como, aqueles alelos responsáveis pe- metionina (TAC) e leucina (AAC), a muta-
las variações que Mendel encontrou nas ção resultaria em uma cadeia que contém
plantas de ervilhas, para a DH e a PKU e serina (TCA) e triptofano (ACC).
para traços complexos de comportamen- As mutações geralmente não são
to, como a esquizofrenia e as habilidades simples. Por exemplo, um gene particular
cognitivas. As mutações que ocorrem na pode ter mutações em vários pontos. Como
formação de óvulos e espermatozoides se- exemplo extremo, foram encontradas mais
rão transmitidas fielmente, a menos que a de 60 mutações diferentes no gene respon-
seleção natural intervenha (Capítulo 17). sável pela PKU, e algumas dessas muta-
Os efeitos resultantes da ação da seleção ções diferentes possuem efeitos diferentes
natural são sobre a sobrevivência e a re- (Scriver e Waters, 1999). Outro exemplo
produção. Como a evolução refinou tanto envolve as repetições de trinucleotídeos,
o sistema genético, a maioria das novas mencionadas no Capítulo 3. A maioria dos
mutações em regiões do DNA que são tra- casos da Doença de Huntington é causada
duzidas em sequências de aminoácidos por três bases que se repetem (CAG). Os
tem efeitos deletérios. Contudo, muito alelos normais têm de 11 a 34 repetições
eventualmente uma mutação fará com de CAG em um gene que codifica para
que o sistema funcione um pouco melhor. uma proteína encontrada por todo o cére-
Em termos de evolução, isso significa que bro. Para os muitos indivíduos com DH, o
os indivíduos com a mutação têm maior número de repetições de CAG varia de 37
probabilidade de sobreviver e de se repro- a mais de 100. Como a repetição do trinu-
duzir. cleotídeo envolve três bases, a presença de
Uma mutação de base única pode re- qualquer número de repetições não altera
sultar na inserção de um aminoácido dife- a estrutura de leitura da transcrição. Entre-
rente em uma proteína. Tal mutação pode tanto, a repetição de CAG responsável pela
alterar a função da proteína. Por exemplo, DH é transcrita no RNAm e transformada
na figura do Quadro 4.1, se o primeiro em proteína, o que significa que as repeti-
códon TAC do DNA for copiado errada- ções múltiplas de um aminoácido são in-
mente como TCC, o aminoácido arginina seridas na proteína. Qual aminoácido? O
será substituído pela metionina. (A Tabela CAG é o código do RNAm, portanto o códi-
4.1 indica que TAC codifica para metio- go do DNA é GTC. A Tabela 4.1 mostra que
nina e TCC codifica para arginina.) Essa GTC codifica para o aminoácido glutami-
substituição de um único aminoácido nas na. O fato de a proteína ser sobrecarregada
centenas de aminoácidos que compõem com muitas repetições extras de glutami-
uma proteína poderá não ter um efeito na reduz a atividade normal da proteína;
perceptível no funcionamento da proteí- portanto, a proteína ampliada apresenta-
na; poderá haver um efeito pequeno; ou ria perda de função. Entretanto, embora a
ainda poderá haver um efeito importante, DH seja um transtorno dominante, o outro
até mesmo letal. Uma mutação que leve à alelo deverá estar operando normalmente,
perda de uma base provavelmente causará produzindo o suficiente de proteína nor-
mais danos do que uma mutação que cause mal para evitar problemas. Essa possibi-
uma substituição, porque a perda de uma lidade sugere que o alelo de Huntington,
base altera a estrutura de leitura do código que acrescenta dúzias de glutaminas à pro-
da trinca. Por exemplo, se a segunda base teína, pode conferir uma nova propriedade
56 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

(ganho de função) que cria os problemas morfismo do DNA por meio do sequencia-
da Doença de Huntington. mento de todo o genoma de cada indiví-
Embora muitos milhões dos nossos 3 duo. Já é possível sequenciar todos os três
bilhões de pares de base sejam diferentes bilhões de bases do DNA de um indivíduo
entre as pessoas, em torno de 2 milhões por menos de US$1.000 (Service, 2006).
de pares de base diferem em pelo me- Até agora, são usados dois tipos de poli-
nos 1% da população. Conforme descri- morfismos do DNA que respondem pela
to na seção a seguir, esses polimorfismos maioria dos polimorfismos no genoma: os
do DNA tornaram possível identificar os marcadores microssatélites, que possuem
genes responsáveis pela hereditariedade muitos alelos, e os polimorfismos de nu-
dos caracteres, incluindo traços compor- cleotídio único (SNPs – do inglês: single
tamentais complexos. nucleotide polymorphisms), que têm ape-
nas dois alelos (Weir, Anderson e Hepler,
2006). O Quadro 4.2 descreve como os
Detecção de polimorfismos microssatélites e os SNPs são detectados,
e explica a técnica da reação em cadeia
Muito do sucesso da genética mole- da polimerase (PCR). Isso é fundamental
cular provém da disponibilidade de mi- para a detecção de todos os marcadores
lhões de polimorfismos do DNA. Anterior- de DNA, porque a PCR produz milhões
mente, os marcadores genéticos estavam de cópias de um pequeno trecho do DNA.
limitados aos produtos dos genes únicos, As expansões de trincas mencionadas
como as proteínas das células vermelhas em relação à Doença de Huntington são
do sangue que definem os grupos sanguí- exemplo de um marcador microssatélite
neos. Em 1980, foram descobertos novos repetido, que pode envolver dois, três ou
marcadores genéticos que são, na realida- quatro pares de bases que são repetidos
de, polimorfismos do DNA. Como milhões até cem vezes e que foram encontrados
de sequências de bases de DNA são poli- em 50.000 loci por todo o genoma. O nú-
mórficas, esses polimorfismos do DNA po- mero de repetições em cada locus difere
dem ser usados em estudos sobre mapas entre os indivíduos e é herdado de forma
de ligação no genoma de modo a determi- mendeliana. Por exemplo, um marcador
nar a localização no cromossomo de genes microssatélite pode ter três alelos, em que
únicos relacionados a doenças, conforme a sequência de duas bases C­‑G se repete
é descrito no Capítulo 6. Como foi men- 14, 15 ou 16 vezes.
cionado anteriormente, em 1983, esses Os SNPs (chamados de “snips”) são
marcadores de DNA foram usados pela de longe o tipo mais comum de polimor-
primeira vez para localizar o gene relacio- fismos do DNA. Como seu nome sugere,
nado à Doença de Huntington próximo à um SNP envolve uma mutação em um
extremidade do braço curto do cromosso- único nucleotídeo, por exemplo, no Qua-
mo 4. O desenvolvimento mais recente é dro 4.1, uma mutação que altera o primei-
o uso de centenas de milhares de marca- ro códon de TAC para TCC, substituindo
dores de DNA para conduzir estudos de assim a arginina pela metionina quando
associação genomewide para identificar os o gene é transcrito e traduzido em proteí-
genes associados a transtornos complexos na. Os SNPs que envolvem uma mudança
que incluem transtornos comportamen- na sequência de aminoácidos são chama-
tais (Hirschhorn e Daly, 2005). dos de não sinônimos, e provavelmente
Em breve chegará a hora em que são funcionais: a proteína resultante vai
teremos condições de detectar cada poli- conter um aminoácido diferente. A maio-
genética do comportamento 57

QuAdro 4.2
marcaDoreS De Dna
as repetições dos microssatélites e os SnPs são polimorfismos genéticos no Dna. eles são chamados
de marcadores de Dna em vez de marcadores genéticos porque podem ser identificados no próprio
Dna em vez de serem atribuídos a um produto do gene, como as proteínas das células vermelhas do san‑
gue responsáveis pelos tipos sanguíneos. as investigações desses dois marcadores de Dna são possíveis
devido a uma técnica chamada reação em cadeia da polimerase (Pcr). em poucas horas, podem ser criadas
milhões de cópias de uma pequena sequência particular, de algumas centenas a até dois mil pares de bases
de comprimento. Para fazer esse processo de cópia, a sequência de Dna que flanqueia o marcador de
Dna deve ser conhecida. a partir dessa sequência de Dna, são sintetizadas 20 bases em ambos os lados
do polimorfismo. essas sequências de Dna de 20 bases, chamadas de primers ou iniciadores, são únicas
no genoma e identificam a localização precisa do polimorfismo.
a polimerase é uma enzima que inicia o processo de cópia do Dna. ela começa a copiar o Dna em
cada fita do Dna na ponta do primer. uma fita é copiada do primer à esquerda em direção à direita, e
a outra fita é copiada do primer da direita em direção à esquerda. Dessa forma, a Pcr resulta em uma
cópia do Dna entre os dois primers. Quando esse processo é repetido muitas vezes, mesmo as cópias
são copiadas, e são produzidas milhões de cópias do Dna de duas fitas entre os dois primers. (Para uma
animação, ver http://www.maxanim.com/genetics/Pcr/Pcr.swf.)
a forma mais simples de se identificar um polimorfismo
a partir de um fragmento de Dna amplificado por Pcr é
sequenciar o fragmento. o sequenciamento indicaria como
muitas repetições estão presentes nos marcadores micros‑
satélites e qual alelo está presente nos SnPs. como nós
temos dois alelos para cada locus, podemos ter dois alelos
diferentes (heterozigóticos) ou duas cópias do mesmo alelo
(homozigóticos). um método com o melhor custo‑benefício
é usado para marcadores microssatélites que separam por
tamanho os fragmentos de Dna, indicando diferenças no
número de repetições. Para os SnPs, fragmentos de Dna
de fita simples podem parear (hibridar) com os alelos de
SnPs funcionando como sondas. Por exemplo, na figura ao
lado, a sonda‑alvo é atcatg com um SnP na terceira base nucleotídica. o produto de Dna amplificado
por Pcr, tagtac, hibrida eficientemente com a sonda. em métodos sofisticados, a sonda é marcada
com uma molécula fluorescente que acende caso haja hibridação eficiente. (o alelo tatgac é incapaz
de hibridar com a sonda.)

ria dos SNPs nas regiões codificadoras é cendo com a descrição de efeitos funcio-
sinônimo: eles não alteram a sequência nais de outros SNPs do genoma, como os
de aminoácidos porque o SNP envolve SNPs em regiões de RNA não codificante
um dos códigos de DNA alternativos para do genoma. Mais de 10 milhões de SNPs
o mesmo aminoácido (ver Tabela 4.1). foram validados (http://www.ncbi.nlm.
Embora os efeitos funcionais sejam mais nih.gov/SNP/), e aproximadamente 2 mi-
prováveis em SNPs não sinônimos, pois lhões satisfazem os critérios de ocorrência
alteram a sequência de aminoácidos da em pelo menos 1% da população. Este tra-
proteína, é possível que os SNPs sinôni- balho está sendo sistematizado pelo Inter-
mos tenham algum efeito ao mudarem a national HapMap Project (http://www.
velocidade com que o RNAm é traduzido hapmap.org/index.html.en), que já geno-
em proteína. Essa especialidade vem cres- tipou mais de um milhão de SNPs em 269
58 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

indivíduos de quatro grupos étnicos (In-


ternational HapMap Consortium, 2005). Resumindo
O projeto é chamado HapMap porque o As mutações são a origem da variabilidade
seu objetivo era criar um mapa de SNPs genética. Em torno de 3 milhões dos nossos
correlacionados ao longo do genoma. É 3 bilhões de pares de bases diferem de um
indivíduo para outro. A detecção desses po‑
improvável que os SNPs que estão próxi-
limorfismos do DNA constituiu­‑se na chave
mos em um cromossomo sejam separados para o sucesso em genética molecular. Os po‑
por recombinação, porém esta não ocorre limorfismos no DNA incluem os marcadores
uniformemente por todo o genoma. Exis- microssatélites de repetição multialélica, os
tem blocos de SNPs que são altamente polimorfismos de nucleotídeo único bialélico
correlacionados um com o outro, e são se- (SNPs) e as variações no número de cópias.
parados pelas assim chamadas regiões de O sequenciamento do DNA é a forma funda‑
mental de detectar todos os polimorfismos.
alta frequência de recombinação (hotspots
de recombinação). Esses blocos são cha-
mados de blocos haplótipos. (Em contras-
te com o genótipo que se refere a um par Cromossomos
de cromossomos, a sequência do DNA em
um cromossomo é chamada de genótipo Conforme discutido no Capítulo 2,
haploide, que foi simplificado para hapló- Mendel não sabia que os genes estavam
tipo.) Ao se identificar alguns SNPs mar- agrupados nos cromossomos, portanto ele
cadores de um bloco haplótipo, poderá ser presumiu que todos os genes são herda-
necessário genotipar apenas meio milhão dos de forma independente. Entretanto, a
de SNPs, em vez de muitos milhões, para segunda lei de Mendel da variação inde-
que se consiga rastrear todo o genoma em pendente não é seguida quando dois ge-
busca de associações com fenótipos. nes estão muito próximos no mesmo cro-
Recentemente, um novo tipo de poli- mossomo. Neste caso, os dois genes não
morfismo atraiu atenção considerável: as são herdados independentemente; e, com
variações no número de cópias, que envol- base nessa segregação não independente,
vem a duplicação de longos segmentos de os linkages entre os marcadores de DNA
DNA, frequentemente abrangendo genes foram identificados e usados para produ-
que codificam proteínas e também genes zir um mapa do genoma. Com a mesma
não codificadores (Redon et al., 2006). técnica, os marcadores mapeados no DNA
Uma pesquisa recente do genoma huma- são usados para identificar sua relação
no identificou mais de 3.000 variações no com transtornos e variáveis, incluindo o
número de cópias em autossomos, 800 comportamento, conforme descrito no
das quais apareciam em uma frequência Capítulo 6.
de pelo menos 3% (Wong et al., 2007). O A nossa espécie possui 23 pares de
notável é que as variações no número de cromossomos, em um total de 46 cromos-
cópias resultam em indivíduos cujo geno- somos. O número de pares cromossômi-
ma difere em 10 milhões de pares de base cos varia amplamente de espécie para
dos 3 bilhões de pares de base que com- espécie. As moscas das frutas têm 4, os
põem a média do genoma humano. Dada ratos 20, os cães 39 e as borboletas 190.
a velocidade das descobertas em genética Nossos cromossomos são muito similares
molecular após o Projeto Genoma Huma- aos dos grandes macacos (chimpanzé, go-
no, é provável que muitas outras surpre- rila e orangotango). Embora os grandes
sas estejam nos esperando. macacos tenham 24 pares, dois dos seus
Genética do comportamento 59

cromossomos pequenos foram fundidos e espermatozoides, ambos os quais têm


para formar um dos nossos cromossomos apenas um membro de cada par de cro-
grandes. mossomos. Cada óvulo e cada espermato-
Conforme observado anteriormente, zoide tem 1 em mais de 8 milhões (2²³)
um dos pares dos nossos cromossomos é o de combinações possíveis dos 23 pares de
dos cromossomos sexuais X e Y. As mulhe- cromossomos. Além do mais, a troca entre
res são XX e os homens são XY. Todos os os membros de cada par do cromossomo
outros cromossomos são chamados de au- (recombinação) (veja a Figura 2.7) ocorre­
tossomos. Conforme apresentado na Figu- aproximadamente uma vez por meiose e
ra 4.5, os cromossomos possuem padrões cria ainda mais variabilidade genética.
de bandeamento característicos quando Quando um espermatozoide fertiliza um
são corados com uma substância química óvulo para produzir um zigoto, um cro-
particular. As bandas, cuja função não é mossomo de cada par provém do óvulo
conhecida, são usadas para identificar os da mãe e o outro do espermatozoide do
cromossomos. Em algum ponto de cada pai, reconstituindo dessa forma o comple-
cromossomo, existe um centrômero, uma mentar integral dos 23 pares de cromos-
região do cromossomo sem genes, onde o somos.
cromossomo está ligado à sua nova cópia Conforme indicado no Capítulo 3,
quando as células se reproduzem. O braço um erro comum que ocorre na separação
curto do cromossomo acima do centrôme- dos cromossomos é uma divisão desi­
ro é chamado de p, e o braço longo abaixo gual dos pares de cromossomos duran-
do centrômero é chamado de q. A locali- te a meiose, chamada de não disjunção
zação dos genes é descrita em relação às (veja a Figura 3.4). A forma mais comum
bandas. Por exemplo, o gene da Doença de retardo mental, a síndrome de Down,
de Huntington está em 4p16, o que signi- é causada pela não disjunção de um dos
fica que está no braço curto do cromosso- cromossomos menores, o cromossomo
mo 4 em uma banda particular, número 6 21. Também ocorrem muitos outros pro-
na região 1. blemas cromossômicos, como as quebras
Além de fornecer a base para o ma- cromossômicas que levam à inversão, à
peamento dos genes, os cromossomos são deleção, à duplicação e à translocação
importantes na genética comportamental (Figura 4.6). Aproximadamente metade
porque os erros na separação dos cromos- de todos os óvulos humanos fertilizados
somos durante a divisão celular afetam tem uma anormalidade cromossômica.
o comportamento. Existem dois tipos de A maioria dessas anormalidades resulta
divisão celular. A divisão celular normal, em aborto espontâneo precoce. No nasci-
chamada de mitose, ocorre em todas as mento, em torno de 1 em 250 bebês tem
células que não estão envolvidas na pro- uma anormalidade cromossômica eviden-
dução dos gametas. Elas são chamadas de te. (As anormalidades pequenas, como
células somáticas. As células sexuais pro- dele­ção, eram difíceis de ser detectadas,
duzem óvulos e espermatozoides, os ga- mas estão ficando muito mais fáceis por
metas. Na mitose, cada cromossomo das meio dos microarranjos de DNA, que
células somáticas se duplica e se divide são descritos no Capítulo 6.) Embora as
para produzir duas células idênticas. Um anormali­dades cromossômicas ocorram
tipo especial de divisão celular, chama- em todos os cromossomos, somente os
do meiose, ocorre nas células sexuais dos fetos com anormalidades menos graves
ovários e testículos para produzir óvulos sobrevivem ao nascimento. Alguns desses
60 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

bebês morrem logo após o nascimento. anormalidades cromossômicas influenciam


A maioria dos bebês com três cromosso- a habilidade cognitiva, como é de se espe-
mos (trissomia) do cromossomo 13, por rar se a habilidade cognitiva for afetada por
exemplo, morre durante o primeiro mês muitos genes. Como os efeitos comporta-
de vida, e a maioria dos que têm trissomia mentais das anormalidades cromossômicas
do cromos­somo 18 morre no primeiro ano. frequentemente envolvem retardo mental,
Outras anormalidades cromossômicas são elas são discutidas no Capítulo 7.
menos letais, mas resultam em problemas A perda de um cromossomo inteiro
comportamentais e físicos. Quase todas as é letal, exceto no caso dos cromossomos
Genética do comportamento 61

Figura 4.5
Os 23 pares de cromossomos humanos. O braço curto acima do centrômero é chamado de p, e o braço
longo abaixo do centrômero é chamado de q. As bandas, criadas pela coloração, são usadas para identifi‑
car os cromossomos e para descrever a localização dos genes. As regiões cromossômicas são citadas de
acordo com o número do cromossomo, com o braço do cromossomo e com a banda. Dessa forma, 1p36
refere­‑se à banda 6 na região 3 do braço p do cromossomo 1. Para mais detalhes sobre cada cromossomo
e o locus dos principais transtornos genéticos, ver http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Geno‑
me/posters/chromosome/chooser.shtml.

X e Y. Ter um cromossomo extra também estes também estão inativos. Por essa ra-
é letal, exceto no caso dos cromossomos zão, embora X seja um cromossomo gran-
menores e do cromossomo X, que é um de com muitos genes, o fato de ter um X
dos maiores. A razão para que o cromos- extra em homens ou mulheres, ou apenas
somo X seja exceção é também a razão por um X nas mulheres, não é letal. As anor-
que metade de todas as anormalidades malidades mais comuns dos cromossomos
cromossômicas que existem nos recém­ sexuais são XXY (homens com um X ex-
‑nascidos envolve os cromossomos sexu- tra), XXX (mulheres com um X extra) e
ais. Nas mulheres, um dos dois cromosso- XYY (homens com um Y extra), cada uma
mos X está inativo, visto que a maioria dos delas com uma incidência em torno de 1
seus genes não é transcrito. Nos homens em 1.000. A incidência de XO (mulheres
e nas mulheres com cromossomo X extra, com apenas um X) é mais baixa do que
62 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

(a)
Quebra

(b) (c)

+
Quebra

(d)

Figura 4.6
Tipos comuns de anormalidades cromossômicas: (a) inversão; (b) deleção; (c) duplicação; (d) translocação
entre cromossomos diferentes.

o esperado, 1 em 2.500 dos nascimentos, Os efeitos da maioria das anormali-


porque 98% dessas concepções são abor- dades cromossômicas são múltiplos, fre-
tadas espontaneamente. quentemente envolvendo diversos traços
comportamentais e físicos, o que não é de
causar surpresa, já que muitos genes es-
tão envolvidos.
Resumindo
A nossa espécie possui 23 pares de cromosso‑
mos, incluindo o par de cromossomos sexuais Resumo
X e Y. Durante a meiose, quando os óvulos e
os espermatozoides são produzidos, ocasio‑ Um dos avanços mais empolgantes na
nalmente, ocorrem erros na divisão celular
biologia foi a compreensão dos “elemen-
que levam a uma separação desigual dos pares
de cromossomos, denominada não disjunção, tos” da hereditariedade de Mendel. A es-
além de outros erros. Essas anormalidades trutura de dupla hélice do DNA relaciona­
cromossômicas contribuem de forma impor‑ ‑se à sua dupla função da autorreplicação
tante para transtornos comportamentais, es‑ e síntese de proteínas. O código genético
pecialmente os cognitivos. consiste em uma sequência de três bases
Genética do comportamento 63

de DNA que codifica os aminoácidos. O dos polimorfismos do DNA recentemente


DNA é transcrito em um RNAm, que é descoberta é a variação no número de có-
traduzido em sequências de aminoácidos. pias de segmentos duplicados.
Muitos genes – especialmente o DNA que Os genes são herdados nos cromos-
é transcrito em RNA, mas não traduzido somos. A relação entre os marcadores de
em proteína – estão envolvidos na regu- DNA e o comportamento pode ser detec-
lação da transcrição de outros genes. A tada quando procuramos as exceções à lei
regulação dos genes é responsável pelas da segregação independente­ de Mendel,
alterações no desenvolvimento a longo porque um marcador de DNA e um gene
prazo, como também pelas respostas de do comportamento não serão herdados de
curto prazo às condições ambientais. forma independente se estiverem muito
As mutações são a origem da varia- próximos no mesmo cromossomo. A nos-
bilidade genética. Muito do sucesso da sa espécie tem 23 pares­de cromos­somos.
genética molecular provém da disponi- Os erros na duplicação­ dos cromossomos
bilidade de milhões de polimorfismos no com frequência afetam diretamente o
DNA. Os polimorfismos de repetição do comportamento. Aproximadamente 1 em
microssatélite e os polimorfismos do mi- cada 250 recém­‑nasci­dos tem uma anor-
crossatélite e os polimorfismos de base malidade cromossômica importante, e
única (SNPs) são os marcadores de DNA algo em torno da metade dessas anorma-
mais amplamente usados. Uma origem lidades envolve os cromossomos sexuais.
5 Natureza, criação
e comportamento

A maioria dos traços comportamentais do ambiente. Experimentos genéticos


é muito mais complexa do que os trans- mais diretos estão disponíveis para inves-
tornos causados por único gene como a tigar o comportamento animal. A teo­ria
Doença de Huntington e a PKU (ver Ca- subjacente a esses métodos é chamada
pítulo 2). As dimensões e os transtornos de genética quantitativa. Ela estima a ex-
complexos são influenciados pela here- tensão em que as diferenças observadas
ditariedade, mas não por um único gene entre os indivíduos se devem a algum tipo
apenas. Geralmente estão envolvidos de diferença genética ou ambiental sem
múltiplos genes, assim como influências especificar quais são os genes ou fatores
ambientais múltiplas. O propósito des- ambientais específicos. Quando a heredi-
te capítulo é descrever as formas como tariedade é importante – e ela quase sem-
podemos estudar os efeitos genéticos pre é no caso de traços complexos como
nos traços comportamentais complexos. o comportamento – já é possível identifi-
As palavras natureza (nature) e criação car genes específicos por meio do uso de
(nurture) apresentan um rico histórico métodos da genética molecular, que é o
de controvérsias, mas são utilizadas aqui assunto do Capítulo 6. A genética do com-
simplesmente como categorias amplas portamento usa os métodos da genética
que representam as influências genéticas quantitativa e da genética molecular para
e ambientais, respectivamente. Elas não estudar o comportamento. A utilização de
são categorias distintas – o Capítulo 16 protocolos experimentais geneticamente
discute a interação entre elas. sensíveis também facilita a identificação
A primeira pergunta que precisa ser de fatores ambientais específicos, que é o
feita a respeito dos traços comportamen- tema do Capítulo 16.
tais é se a hereditariedade é absolutamen-
te importante. Nos transtornos monogêni-
cos, essa não é a questão, porque, de modo Experimentos genéticos
geral, é óbvio que a hereditariedade é im- para investigar o
portante, quanto aos genes dominantes, comportamento animal
como o gene da Doença de Huntington,
você não precisa ser um geneticista para Os cães oferecem um exemplo mar-
perceber que todo indivíduo afetado tem cante, porém familiar, da variabilidade
um genitor afetado. A transmissão do gene genética dentro da espécie (Figura 5.1).
recessivo não é tão fácil de observar, mas Apesar da sua grande variabilidade em
o padrão de herança esperado está claro. tamanho e aparência física – de uma al-
Em relação aos traços comportamentais tura de 15cm do Chihuahua até os 91cm
complexos na espécie humana, estudos do Wolfhound Irlandês – todos eles são
de natureza – com gêmeos – e estudos de membros da mesma espécie. Pesquisas
criação – com adoção – são amplamente recentes em genética molecular sugerem
usados para avaliar o efeito dos genes e que os cães, que se originaram dos lobos
Genética do comportamento 65

Boxer Beagle
Setter Irlandês

Dálmata Afegão

Poodle padrão Cocker Spaniel Mini Schnauzer

Fox Terrier Pomeranian Collie

Figura 5.1
As raças dos cães ilustram a diversidade genética dentro da espécie quanto ao comportamento e à apa‑
rência física.
66 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

há mais de 100.000 anos quando foram A classificação dos cães baseada no


domesticados pelos humanos, podem ter comportamento é ainda usada atualmen-
adquirido uma maior variabilidade ge- te. Pastores, cães de caça, farejadores,
nética por cruzamentos repetidos com perdigueiros e cães de guarda vigiam e
os lobos (Ostrander e Wayne, 2005). O guardam com um mínimo de treinamen-
­genoma do cão doméstico já foi sequen- to. As raças também diferem de forma im-
ciado (Lindblad­‑Toh et al., 2005; Ostran- pressionante tanto na inteligência como
der, Giger e Lindblad­‑Toh, 2006), e a aná- nos traços de temperamento, como emoti-
lise das bases genéticas das raças sugere vidade, atividade e agressividade, embora
que hoje existem quatro grupos básicos: também exista uma variação substancial
lobos e cães asiáticos (os primeiros cães nesses traços dentro de cada raça (Coren,
domesticados, como o Akita e o Lahsa 2005). O processo de seleção pode ser
apso), cães do tipo mastim (Mastim e Bo- muito apurado. Por exemplo, na França,
xer), cães de trabalho (Collies e Pastores) onde os cães são usados principalmente
e cães de caça (Hounds e Terriers) (Parker para trabalho nas fazendas, existem 17
et al., 2004). raças de cães pastores especializados para
Os cães também ilustram a extensão este trabalho. Na Inglaterra, os cães fo-
dos efeitos genéticos sobre o comporta- ram produzidos principalmente para caça
mento. Embora as diferenças físicas sejam e existem 26 raças reconhecidas de cães
mais óbvias, os cães foram selecionados de caça. Os cães não são singulares na sua
durante séculos tanto pelo seu compor- diversidade genética, embora sejam sin-
tamento quanto pela sua aparência. Em gulares na medida em que as diferentes
1576, o primeiro livro em língua inglesa raças foram selecionadas intencionalmen-
sobre cães classificava as raças primaria- te para acentuar as diferenças genéticas
mente com base no comportamento. Por no comportamento.
exemplo, os Terriers (que em latim signi- Um extenso programa de pesquisa
fica “terra”) foram selecionados para ras- em genética comportamental sobre raças
tejar à procura de pássaros e depois pular de cães foi conduzido durante duas déca-
para fazer com que os pássaros caíssem na das por J. Paul Scott e John Fuller (1965).
rede do caçador, que é a origem do Sprin- Eles estudaram o desenvolvimento das
ger Spaniel. Com o advento da espingar- raças puras e híbridas das cinco raças
da, foram produzidos Spaniels diferentes, apresentadas na Figura 5.2: Fox Terrier de
para apontar em vez de pular. O autor do pelo duro, Cocker Spaniel, Basenji, Pastor
trabalho de 1686 estava especialmente in- de Shetland e Beagle. Todas essas raças
teressado no temperamento: “Os Spaniels têm mais ou menos o mesmo tamanho,
são por natureza muito amorosos, ultra- mas diferem de forma marcante no seu
passando todas as outras Criaturas, pois comportamento. Embora haja uma con­
no calor e no frio, no úmido e no seco, siderável variabilidade genética dentro
dia e noite eles não irão abandonar o seu de cada raça, as diferenças comporta-
Dono” (citado por Scott e Fuller, 1965, p. mentais entre as raças refletem a histó-
47). Essas características de temperamen- ria da sua criação. Por exemplo, como o
to levaram à criação de raças de Spaniel histórico de cada raça poderia sugerir,
selecionadas especificamente para serem os Terriers são lutadores agressivos e os
animais de estimação, como, por exem- Spaniels não são agressivos e voltados
plo, o Cavalier King Charles Spaniel, que para os humanos. Ao contrário de ou-
é conhecido pelo seu temperamento amo- tras raças, os Pastores de Shetland foram
roso e gentil. criados não para caça, mas para reali-
Genética do comportamento 67

Figura 5.2
J. P. Scott com as cinco raças de cães usadas em seus experimentos com J. L. Fuller. Da esquerda para
a direita: Fox Terrier pelo duro, Cocker Spaniel americano, Basenji africano, Pastor de Shetland e Beagle.
(Extraído de Genetics and the Social Behavior of the Dog, de J. P. Scott e J. L. Fuller. © 1965, University of
Chicago Press. Todos os direitos reservados.)

zar tarefas complexas sob a supervisão Estudos de seleção


de perto dos seus donos. Eles são muito
responsivos ao treinamento. Em resumo, Experimentos laboratoriais que sele-
Scott e Fuller encontraram diferenças cionam o comportamento fornecem evi-
comportamentais nas raças em todos os dências mais claras da influência genética
aspectos que examinaram – desenvolvi- sobre o comportamento. Como os cria-
mento das relações sociais, emotividade dores de cães e outros animais já sabem
e treinabilidade, assim como em muitos há séculos, se um traço for herdado, você
outros comportamentos. Também encon- pode criá­‑lo de forma seletiva. Uma pes-
traram evidências de interações entre quisa na Rússia objetivou entender como
raças e treinamento. Por exemplo, uma nossos ancestrais humanos domesticaram
repreensão à qual um terrier não reagiria os cães a partir dos lobos, selecionando
poderia traumatizar um sheepdog. raposas para domesticar, as quais são
68 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

notoriamente precavidas em relação aos lecionados por atividade em uma caixa in-
humanos. As raposas que eram as mais tensamente iluminada denominada cam-
dóceis quando alimentadas ou tratadas po aberto, um indicador de medo que foi
foram reproduzidas por mais de 40 ge- estabelecido há mais de 60 anos (Figura
rações. O resultado deste estudo de sele- 5.4). No campo aberto, alguns animais fi-
ção foi uma nova raça de raposas que são cam imóveis, defecam e urinam, enquan-
como cães na sua amizade e necessidade to outros o exploram ativamente. Escores
de contato com os humanos (Figura 5.3), de atividade mais baixos são considerados
tanto que se tornaram mascotes popula- indicadores de medo.
res na Rússia (Trut, 1999). Os ratos mais ativos foram selecio-
Experimentos de laboratório tipica- nados e cruzados uns com os outros. Os
mente selecionam linhagens altas e bai- menos ativos também foram cruzados
xas, além de manterem uma linhagem uns com os outros. Da descendência dos
controle não selecionada. Por exemplo, mais ativos e dos menos ativos, os ratos
em um dos maiores e mais longos estudos mais e menos ativos foram selecionados
de seleção por comportamento (DeFries, novamente e cruzados de maneira similar.
Gervais e Thomas, 1978), ratos foram se- Esse processo de seleção foi repetido por

Figura 5.3
As raposas são normalmente desconfiadas dos humanos e tendem a morder. Depois da seleção por do‑
mesticação durante 40 anos, um programa que envolveu 45.000 raposas desenvolveu animais que são não
apenas dóceis como também amistosos. Este filhote de raposa de um mês de idade não apenas tolera ser
pego, como também está lambendo o rosto da mulher (Trut, 1999. Reproduzido com autorização).
Genética do comportamento 69

Figura 5.4
Rato em um campo aberto. Os orifícios perto do piso transmitem feixes de luz que registram eletronica‑
mente a atividade do rato.

30 gerações. (Nos ratos, uma geração leva Outro achado importante é que a di-
apenas três meses.) ferença entre as linhagens de alta e baixa
Os resultados são apresentados nas atividade aumenta de forma constante a
Figuras 5.5 e 5.6 para as linhagens de alta cada geração. Esse resultado é um achado
e baixa atividade e o controle. Ao longo típico dos estudos de seleção por traços
das gerações, a seleção teve sucesso: as li- comportamentais, e sugere fortemente
nhagens de alta atividade tornaram­‑se cada que muitos genes contribuem para a va-
vez mais ativas, e as linhagens de baixa ati- riação no comportamento. Se apenas um
vidade, menos ativas (ver Figura 5.5). Uma ou dois genes fossem responsáveis pela
seleção de sucesso somente pode ocorrer atividade no campo aberto, as duas linha-
se a hereditariedade for importante. Após gens se separariam após algumas gera-
30 gerações desta criação seletiva, foi atin- ções e não divergiriam em nenhuma das
gida uma diferença média de 30 vezes na gerações seguintes.
atividade. Não existe sobreposição entre Apesar do grande investimento ne-
as linhagens de alta e baixa atividade (ver cessário para conduzir um estudo de se-
Figura 5.6). Os ratos da linhagem de alta leção, o método continua a ser usado em
atividade agora percorrem com confiança genética do comportamento, em parte
a distância total equivalente a um campo devido às evidências convincentes que ele
de futebol durante um período de teste de proporciona a respeito da influência ge-
seis minutos, enquanto os ratos com baixa nética sobre o comportamento, e também
atividade tremem pelos cantos. porque produz linhagem de animais que
70 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Figura 5.5
Resultados de um estudo de seleção da atividade em campo aberto. Duas linhagens foram selecionadas
para alta atividade no campo aberto (H1 e H2), duas foram selecionadas para baixa atividade (L1 e L2), e
duas foram cruzadas aleatoriamente em cada linhagem para servir de controle (C1 e C2). (Extraído de
“Response to 30 generations of selection for open­‑field activity in laboratory mice”, de J. C. DeFries, M.
C. Gervais e E. A. Thomas. Behavior Genetics, 8, 3­‑13. © 1978, Plenum Publishing Corporation. Todos os
direitos reservados.)

diferem geneticamente tanto quanto é com irmãs por pelo menos 20 gerações.
possível em relação a um comportamento Esse cruzamento sucessivo faz com que
particular (Gammie, Garland e Stevenson, cada um desses animais seja virtualmen-
2006; Stead et al., 2006). te um clone de todos os outros membros
da prole. Como as linhagens isogênicas
distintas diferem geneticamente uma da
Estudos com linhagens isogênicas outra, os traços influenciados genetica-
mente serão diferentes entre as diferentes
O outro protocolo genético quanti- linhagens isogênicas criadas no mesmo
tativo importante para o comportamen- ambiente de laboratório. As diferenças
to animal compara as linhagens puras ou dentro da mesma linhagem são devidas
isogênicas, em que irmãos foram cruzados a influências ambientais. Na pesquisa ge-
Genética do comportamento 71

Figura 5.6
Distribuições dos escores de linhagens selecionadas por alta e baixa atividades em campo aberto durante
30 gerações (de S0 a S30). A atividade média das linhagens controle em cada geração está indicada por uma
seta. (Extraído de “Response to 30 generations of selection for open­‑field activity in laboratory mice”. De
J. C. DeFries, M. C. Gervais e E. A. Thomas. Behavior Genetics, 8, 3, 13 © 1978, Plenum Publishing Cor‑
poration. Todos os direitos reservados.)

nética do comportamento animal, os ca- Estudos com linhagens puras suge-


mundongos são os mais frequentemente rem que a maioria dos comportamentos
estudados; mais de 100 linhagens isogê- de camundongo apresenta influência ge-
nicas de ratos estão disponíveis. Algumas nética. Por exemplo, a Figura 5.8 mostra
das mais frequentemente estudadas são os escores médios de atividade no campo
apresentadas na Figura 5.7. aberto de duas linhagens isogênicas deno-
72 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

(a)

(b)

(c)

(d)

Figura 5.7
Quatro linhagens puras comuns de camundongos: (a) BALB/c; (b) DBA/2; (c) C3H/2; (d) C57BL/6.

minadas BALB/c e C57BL/6. Os camun- tre os escores médios em campo aberto e


dongos C57BL/6 são muito mais ativos do a porcentagem de genes obtidos da linha-
que os BALB/c, uma observação que suge- gem parental C57BL/6, que novamente
re que a genética contribui para a ativida- aponta para a influência genética.
de no campo aberto. Os escores médios de Mais do que apenas cruzar duas li-
atividade de vários cruzamentos também nhagens isogênicas, o modelo do estudo de
são apresentados: cruzamentos F1, F2 e F3 cruzamento de dialelos compara várias li-
(explicados no Quadro 2.1) entre linha- nhagens isogênicas e todos os cru­zamentos
gens isogênicas, o cruzamento entre a li- possíveis entre F1. A Figura 5.9 mostra os
nhagem F1 e BALB/c (B1 na Figura 5.8) e resultados no campo aberto de um cruza-
entre a linhagem F1 e o C57BL/6 (B2 na mento dialelo entre BALB/c, C57BL/6 e
Figura 5.8). Existe uma forte relação en- duas outras linhagens isogênicas (C3H/2 e
Genética do comportamento 73

Figura 5.8
Atividade média em campo aberto (± duas vezes o desvio padrão) de camundongos BALB/c e C57BL/6
e seus derivados F1, cruzamentos (B1 e B2), gerações F2 e F3. (Extraído de “Response to 30 generations
of selection for open­‑field activity in laboratory mice”, de J. C. DeFries, M. C. Gervais e E. A. Thomas.
Behavior Genetics, 8, 3­‑13. © 1978, Plenum Publishing Corporation. Todos os direitos reservados.)

DBA/2). C3H/2 é ainda menos ativa do que podem ser usadas para avaliar o efeito
BALB/c, e DBA/2 é quase tão ativa quan- da maternidade por meio da comparação
to C57BL/6. Os cruzamentos F1 tendem a dos cruzamentos de F1 em que a mãe é
corresponder aos escores médios dos seus proveniente de uma linhagem ou da ou-
pais. Por exemplo, o cruzamento F1 entre tra. Por exemplo, o cruzamento F1 entre
C3H/2 e BALB/c é intermediário entre os mães BALB/c e pais C57BL/6 pode ser
dois pais na atividade em campo aberto. comparado ao cruzamento F1 genetica-
Os estudos de linhagens isogênicas mente equivalente entre mães C57BL/6
também são úteis na detecção dos efei- e pais BALB/c. Em um estudo de dialelo
tos ambientais. Primeiramente, como como o mostrado na Figura 5.9, esses dois
os membros de uma linhagem isogênica híbridos tiveram escores quase idênticos,
são geneticamente idênticos, as diferen- como foi também o caso das comparações
ças individuais dentro de uma linhagem entre outros cruzamentos. Esse resultado
devem ser devidas aos fatores ambien- sugere que os efeitos pré­‑natal e pós­‑natal
tais. São encontradas diferenças grandes maternos não afetam de forma importan-
dentro de linhagens isogênicas quanto à te a atividade em campo aberto. Se forem
atividade no campo aberto e muitos ou- encontrados efeitos maternos, será possí-
tros comportamentos estudados, fazendo vel separar os efeitos pré­‑natal e pós­‑natal
com que nos lembremos da importância por meio da adoção cruzada de filhos de
da criação (nurture) pré­‑natal e pós­‑natal, uma linhagem com mães da outra linha-
como também da natureza (nature). Em gem. Em terceiro lugar, o ambiente de li-
segundo lugar, as linhagens isogênicas nhagens puras pode ser manipulado em
74 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Figura 5.9
Análise do dialelo de quatro linhagens consanguíneas de camundongos quanto à atividade no campo aber‑
to. As linhagens F1 são ordenadas de acordo com o escore médio de atividade no campo aberto dos seus
descendentes consanguíneos (segundo Henderson, 1967).

laboratório para investigar as interações Bachmanov, Finn e Crable, 2006). Outro


entre o genótipo e o ambiente, conforme estudo com 2.000 camundongos consan-
será discutido no Capítulo 16. Um tipo guíneos também mostrou pouca relação
de interação genótipo­‑ambiente foi re- entre a atividade no campo aberto e as va-
latado em um trabalho de prestígio em riáveis experimentais, de modo a testar os
que a influência genética diferiu quando camundongos e as variações experimen-
linhagens isogênicas foram avaliadas por tais (Valdar, Soldberg, Gauguier, Cookson
laboratórios distintos quanto à resposta a et al., 2006b). Contudo, estudos multila-
diferentes testes comportamentais, apesar boratoriais são importantes para a padro-
de os resultados das atividades em campo nização dos resultados com linhagens iso-
aberto serem robustos entre os laborató- gênicas (Kafkafi, Benjamini, Sakov, Elmer
rios (Crabbe, Wahlsten e Dudek, 1999). e Golani, 2005).
Estudos posteriores indicaram que a mag- Foram publicadas mais de 1.000 in-
nitude das diferenças comportamentais vestigações sobre comportamento, envol-
entre duas linhagens isogênicas é estável vendo linhagens de camundongos geneti-
entre os laboratórios (Wahlsten et al., camente modificados entre 1922 e 1973
2003). Por exemplo, comparações entre (Sprott e Staats, 1975), e o ritmo acele-
dados recentes com experimento conduzi- rou nos anos de 1980. Estudos como esses
dos por mais de 50 anos revelam uma cor- desempenharam um papel importante na
relação que varia na ordem de 0,85 a 0,98 demonstração de que a genética contri-
na atividade locomotora e preferência por bui para a maioria dos comportamentos.
etanol de linhagens isogênicas (Wahlsten, Embora os estudos de linhagens isogê-
Genética do comportamento 75

nicas tenham atualmente a tendência a da criação. Conforme mencionado no Ca-


serem ofuscados por análises genéticas pítulo 1, o reconhecimento crescente da
mais sofisticadas, as linhagens consanguí- importância da genética durante as duas
neas ainda possibilitam um teste simples últimas décadas é uma das mudanças mais
e altamente eficiente quanto à presença marcantes nas ciências comportamentais.
de influência genética. Por exemplo, as Essa mudança se deve, em grande parte,
linhagens isogênicas foram usadas recen- ao acúmulo de pesquisas sobre adoção e
temente na busca por associações entre o gêmeos que apontam de forma consisten-
perfil de expressão de genes do genoma te para o importante papel desempenha-
e o comportamento (Letwin et al., 2006; do pela genética, mesmo em relação aos
Nadler et al., 2006), um tópico ao qual traços psicológicos complexos.
retornaremos no Capítulo 15.

Estudos de adoção

Muitos comportamentos “circulam


Resumindo pelas famílias”, mas a semelhança fami-
As diferenças entre as raças de cães e os es‑ liar pode se dever à natureza ou à cria-
tudos de seleção de camundongos em labo­ ção. A forma mais direta de desvendar
ratório fornecem evidências da importância as origens genéticas e ambientais da se-
da influência genética no comportamento. melhança familiar envolve a adoção. Ela
As diferenças de comportamento entre as li‑
cria pares de indivíduos geneticamente
nhagens isogênicas de camundongos, criadas
por meio de cruzamentos irmão­‑irmã por aparentados que não compartilham o
pelo menos 20 gerações, demonstram a am‑ mesmo ambiente familiar. A semelhança
pla ­contribuição dos genes para o comporta‑ entre eles sugere a contribuição da gené-
mento. As diferenças dentro de uma linhagem tica para a semelhança familiar. A ado-
isogênica indicam a importância dos fatores ção também produz familiares que com-
ambientais. partilham o mesmo ambiente, mas que
não têm parentesco genético. A seme-
lhança entre os familiares fornece uma
Investigação da genética estimativa da contribuição do ambiente
do comportamento humano familiar para a semelhança observada.
Dessa forma, os efeitos da natureza e da
Os métodos da genética quantitativa criação podem ser inferidos a partir de
para estudar o comportamento humano experimentos como estudos de adoção.
não são tão efetivos ou diretos quanto os Conforme mencionado anteriormente, a
estudos de seleção ou os estudos com as pesquisa genética quantitativa não iden-
linhagens isogênicas. Em vez de usar po- tifica em si os genes ou ambientes especí-
pulações geneticamente definidas, como ficos. Uma direção importante para futu-
as linhagens isogênicas de camundongos, ras pesquisas genéticas comportamentais
ou a manipulação experimental dos am- é incorporar os parâmetros direto dos
bientes, a pesquisa humana está limitada a ­genes (Capítulo 6) e do ambiente (Ca-
estudar as variações genética e ambiental pítulo 16) aos estudos genéticos quanti-
que ocorrem naturalmente. Entretanto, a tativos.
adoção e os gêmeos possibilitam situações Por exemplo, considere os pais e
experimentais que podem ser usadas para seus filhos. Os pais em um estudo fami-
testar a influência relativa da natureza e liar representam os genitores “genéticos­
76 Plomin, Defries, mcclearn e mcguffin

generAlidAdeS
lindon eaves especializou‑se em genética na universidade
de birmingham (university of birmingham), inglaterra. obteve
seu título de Doutor em genética do comportamento humano
em 1970. ensinou na universidade de oxford (oxford universi‑
ty) por dois anos antes de se mudar para os estados unidos, em
1981, onde é atualmente professor emérito de genética humana
e professor de psiquiatria na faculdade de medicina da univer‑
sidade comunitária da Virgínia (Virginia commonwealth uni‑
versity), em richmond. Juntamente a Kenneth Kendler, dirige o
instituto de Psiquiatria e genética do comportamento da Virgínia
(Virginia institute for Psychiatric and behavioral genetics). Suas
pesquisas incluem o estudo dos efeitos genéticos e ambientais na
personalidade e em atitudes sociais, a análise genética de variáveis
múltiplas, seleção de pares, interação genótipo‑ambiente, segre‑
gação e análise de mapa de ligação, bem como análise genética da
alteração no desenvolvimento. com hans eysenck e nick martin,
ele escreveu Genes, culture and personality: an empirical approach. eaves recebeu o prêmio James Shields
pela pesquisa com gêmeos e o prêmio Dobzhansky, da associação de genética do comportamento
(behavior genetics association). ele é ex‑presidente da associação de genética do comportamento
e ex‑presidente da Sociedade internacional para estudos com gêmeos (international Society for twin
Studies). atualmente, dirige o estudo com gêmeos sobre Desenvolvimento do comportamento do ado‑
lescente da Virgínia (Virginia twin Study of adolescent behavioral Development), que está analisando a
interação dos efeitos genéticos e ambientais no desenvolvimento de problemas do comportamento em
adolescentes.

-mais-ambientais”, visto que comparti- genética para a semelhança pai-filho. Os


lham tanto a hereditariedade quanto o pais “ambientais” são pais adotivos que
ambiente com a sua prole. O processo de adotam filhos sem parentesco genético
adoção resulta em pais “genéticos” e pais com eles. Quando as crianças são coloca-
“ambientais” (Figura 5.10). Os pais “ge- das aleatoriamente em famílias adotivas,
néticos” são os pais biológicos que abrem a semelhança entre os pais e seus filhos
mão do filho para adoção logo após o adotados avalia diretamente a contribui-
nascimento. A semelhança entre os pais ção ambiental pós-natal para a semelhan-
biológicos e seus filhos que foram adota- ça pai-filho. São raros os dados sobre os
dos informa diretamente a contribuição pais biológicos, mas a influência genéti-

familiares
“genéticos”
familiares “genéticos‑ adoção
‑mais‑ambientais”
familiares
“ambientais”
FigurA 5.10
a adoção é um experimento de criação (nurture) que gera familiares “genéticos” (pais biológicos e seus filhos
que foram adotados; irmãos adotados separadamente) e familiares “ambientais” (pais e seus filhos adotivos;
filhos adotivos sem parentesco entre si que fazem parte da mesma família adotiva). a semelhança desses
familiares “genéticos” e “ambientais” pode ser usada para avaliar até que ponto a semelhança entre os fami‑
liares “genéticos‑mais‑ambientais” usuais se deve à natureza (nature) ou à criação (nurture).
Genética do comportamento 77

ca também pode ser avaliada por meio alternativos e estimar as influências gené-
da comparação das famílias “genéticas­ ticas e ambientais (ver Apêndice; Neale,
‑mais­‑ambientais” com as famílias adoti- 2004; Neale e Maes, 2003).
vas que compartilham apenas o ambien- Para a maioria dos traços psicológi-
te familiar. cos que foram avaliados em estudos de
Os “genéticos” e os irmãos “ambien- adoção, os fatores genéticos parecem ser
tais” também podem ser estudados. Os importantes. Por exemplo, a Figura 5.11
“genéticos” são irmãos consanguíneos resume os resultados das adoções quanto
que foram adotados separadamente no à habilidade cognitiva geral (ver Capítulo
início da vida e foram criados em lares 8 para detalhes). Os pais “genéticos”, seus
diferentes. Os “ambientais” são pares de filhos e os irmãos “genéticos” se parecem
filhos adotados no início da vida, que não significativamente uns com os outros,
têm parentesco genético e que vivem no mesmo que eles sejam adotados separa-
mesmo lar adotivo. Conforme descrito no damente e não compartilhem o ambiente
Apêndice, esses estudos de adoção podem familiar. Você pode ver que a genética res-
representar mais precisamente instrumen- ponde por metade da semelhança entre
tos de análise de adequação de modelos pais e filhos “genéticos­‑mais­‑ambientais”.
de estudo, de comparação entre modelos A outra metade da semelhança familiar

Figura 5.11
Os dados sobre adoção indicam que a semelhança familiar quanto à habilidade cognitiva deve­‑se tanto à
semelhança genética quanto à ambiental. Familiares “genéticos” são aqueles com parentesco genético que
foram adotados separados. Familiares “ambientais” são os indivíduos sem parentesco que foram adotados
juntos (dados adaptados de Loehlin, 1989).
78 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

parece ser explicada pelo ambiente com- sidera algumas questões metodológicas
partilhado pela família, avaliado dire­ nos estudos de adoção.
tamente por meio da semelhança entre os
pais e os filhos adotivos e entre os irmãos
adotivos. O Capítulo 8 descreve um acha- Estudos de gêmeos
do recente importante de que a influência
do ambiente compartilhado ­sobre a habi- O outro método principal utilizado
lidade cognitiva decresce dras­ticamente para diferenciar as semelhanças de ori-
da infância para a adolescência. gens genéticas dos ambientes entre os
Um dos resultados mais surpreen- familiares envolve gêmeos (Segal, 1999).
dentes da pesquisa genética é que, na Os gêmeos idênticos, também chamados
maioria dos traços psicológicos além da monozigóticos (MZ) porque derivam de
habilidade cognitiva, a semelhança entre um óvulo fertilizado (zigoto), são idên-
os familiares é justificada mais pela here- ticos geneticamente (Figura 5.12). Se os
ditariedade do que pelo ambiente compar- fatores genéticos forem importantes para
tilhado. Por exemplo, o risco de esquizo- um traço, esses pares de indivíduos gene-
frenia será igual para os descendentes de ticamente idênticos deverão ser mais pa-
pais esquizofrênicos se eles forem criados recidos do que os familiares de primeiro
ou por seus pais biológicos ou adotados grau, que são apenas 50% similares gene-
no nascimento e criados por pais adotivos. ticamente. Em vez de comparar os gême-
Esse achado implica que compartilhar um os idênticos com irmãos não gêmeos ou
ambiente familiar não contribui de for- outros parentes, a natureza forneceu um
ma importante para a semelhança fami- grupo melhor para comparação: gêmeos
liar. Isso não significa que o ambiente ou fraternos (dizigóticos ou DZ). Diferente-
mesmo o ambiente familiar não tenham mente dos gêmeos idênticos, os fraternos
importância. Conforme discutiremos no se desenvolvem a partir de óvulos ferti-
Capítulo 16, a pesquisa genética quantita- lizados separadamente. Eles são parentes
tiva, como os estudos sobre adoção, pro- em primeiro grau, 50% aparentados gene-
porciona a melhor evidência disponível ticamente com os outros irmãos. Metade
da importância da influência ambiental. dos pares de gêmeos fraternos é do mes-
O risco dos familiares em primeiro grau de mo sexo e metade é de sexos opostos. Os
um probando esquizofrênico, que são 50% estudos com gêmeos geralmente colocam
similares geneticamente a ele, é de apenas seu foco nos pares de gêmeos fraternos do
10%, e não 50%. Além do mais, embora mesmo sexo, porque eles formam um gru-
o ambiente familiar não contribua­ para a po melhor para comparação com pares
semelhança entre os membros da família, de gêmeos idênticos, que são sempre do
tais fatores podem contribuir para as dife- mesmo sexo. Se os fatores genéticos fo-
renças entre eles, o ambiente não comparti- rem importantes para um traço, os gême-
lhado (Capítulo 16). os idênticos deverão ser mais parecidos
O primeiro estudo de adoção sobre a do que os gêmeos fraternos. (Ver Quadro
esquizofrenia, relatado por Leonard Hes- 5.3 para mais detalhes sobre o método
ton em 1966, é um estudo clássico que com gêmeos.)
influenciou a mudança de visão da esqui- Como você pode dizer se gêmeos do
zofrenia como sendo totalmente causada mesmo sexo são idênticos ou fraternos?­Os
pelas experiências familiares precoces, marcadores de DNA podem. Se um par de
para o reconhecimento da importância da gêmeos difere quanto a algum marcador­
genética (Quadro 5.1). O Quadro 5.2 con- de DNA (excluindo o erro de laboratório),
genética do comportamento 79

QuAdro 5.1
o Primeiro eStuDo Sobre eSQuizofrenia em caSoS De aDoção
o ambientalismo, que considera que somos o que aprendemos, dominou as ciências comportamentais
até a década de 1960, quando surgiu uma visão mais equilibrada, que reconhecia a importância da nature‑
za tanto quanto da criação. uma razão para essa mudança importante foi um estudo sobre esquizofrenia
em casos de adoção relatado por leonard heston, em 1966. embora os estudos com gêmeos sugerissem
há décadas a influência genética, a esquizofrenia era geralmente considerada como ambiental na origem,
causada pelas interações com os pais no início da vida. heston entrevistou 47 adultos adotados que eram
filhos biológicos de mulheres esquizofrênicas. ele comparou a incidência de esquizofrenia deste grupo
com a de outros irmãos adotados cujos pais biológicos não tinham doença mental conhecida. Dos 47
adotados, cujas mães biológicas eram esquizofrênicas, cinco tinham sido hospitalizados por esquizofrenia.
três eram esquizofrênicos crônicos hospitalizados durante vários anos. nenhum dos adotados do grupo‑
‑controle era esquizofrênico.
a incidência de esquizofrenia nesses adotados, filhos de mães biológicas esquizofrênicas, foi de 10%.
esse risco é igual ao encontrado quando os filhos são criados pelos seus pais biológicos esquizofrênicos.
esses achados não somente indicam que a hereditariedade tem uma contribuição importante para a es‑
quizofrenia, como também sugerem que o ambiente de criação compartilhado tem pouco efeito. Quando
um genitor biológico é esquizofrênico, o risco de esquizofrenia para a prole é o mesmo, tanto quando são
adotados no nascimento, quanto quando são criados pelos seus pais esquizofrênicos.
Vários outros estudos de adoção confirmaram os resultados do estudo de heston. Seu estudo é um
exemplo do chamado método de estudo de adotados porque a incidência da esquizofrenia foi investiga‑
da nos descendentes de mães biológicas esquizofrênicas que foram adotados. uma segunda estratégia
importante é chamada método das famílias dos adotados. em vez de começar pelos pais, esse método
começa pelos adotados que são afetados (probandos) e os adotados não afetados. é avaliada a incidência
do transtorno nas famílias biológicas e adotivas dos adotados. é sugerida uma influência genética se a
incidência do transtorno for maior nos familiares biológicos dos adotados afetados do que nos familiares
biológicos dos adotados não afetados do grupo‑controle. é indicada uma influência ambiental se a incidên‑
cia for maior nos familiares adotivos dos adotados afetados do que nos familiares adotivos dos adotados
do grupo‑controle.
estes métodos de adoção e seus resultados para a esquizofrenia serão descritos no capítulo 10.

eles devem ser fraternos, porque os gêmeos diferenciá-los? Para ser confundido com
idênticos são idênticos geneticamente. Se outra pessoa é preciso que muitas carac-
forem examinados muitos marcadores e terísticas físicas herdáveis sejam idênti-
não forem encontradas diferenças, o par cas. A utilização da semelhança física para
de gêmeos tem uma probabilidade alta de determinar se os gêmeos são idênticos ou
ser idêntico. Traços físicos como cor dos fraternos geralmente fornece uma precisão
olhos e cor e textura dos cabelos podem de mais de 95% quando comparada aos
ser usados para diagnosticar se os gêmeos resultados dos marcadores de DNA (Chris-
são idênticos ou fraternos. Esses traços tiansen et al., 2003; Gao et al., 2006). Os
são altamente herdáveis e são afetados marcadores de DNA podem ser usados
por muitos genes. Se um par de gêmeos para determinar a zigoticidade antes do
difere em um desses traços, é provável nascimento (Levy, Mirlesse, Jaquemard e
que seja fraterno; se eles forem iguais em Daffos, 2002). Na maioria dos casos, não é
muitos desses traços, provavelmente são difícil saber se os gêmeos são idênticos ou
idênticos. Na verdade, uma única pergun- fraternos (ver a Figura 5.12).
ta funciona muito bem porque resume Se um traço for influenciado geneti-
muitos desses traços típicos: quando os camente, os gêmeos idênticos deverão ser
gêmeos eram pequenos, era muito difícil mais parecidos do que os gêmeos frater-
80 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

nos. Entretanto, quando é encontrada uma bos os tipos de gêmeos quando criados
semelhança maior ainda entre gêmeos­ pela mesma família. No caso de gêmeos
MZ, é possível que a maior semelhança idênticos compartilharem ambientes mais
seja causada pelo ambiente, mais do que semelhantes do que gêmeos fraternos, a
pela genética. O pressuposto de ambientes influência ambiental será mascarada e in-
iguais do método de gêmeos assume que fluenciará a superestimativa da influência
a semelhança influenciada pelo ambiente genética. A suposição de ambientes iguais
é aproximadamente a mesma entre am- vem sendo testada de várias formas e pa-

Figura 5.12
A formação de gêmeos é um experimento de natureza (nature) que produz gêmeos idênticos, que são
idênticos geneticamente, e gêmeos fraternos, que são apenas 50% geneticamente similares. Se os fatores
genéticos forem importantes para um traço, os gêmeos idênticos deverão ser mais parecidos do que os
fraternos. Podem ser usados marcadores de DNA para testar se os gêmeos são idênticos ou fraternos,
embora na maioria dos pares seja fácil diferenciar­‑se, porque os gêmeos idênticos (foto de cima) são ge‑
ralmente muito mais parecidos fisicamente do que os fraternos (foto de baixo).
genética do comportamento 81

rece ser razoável para a maioria dos tra- pode ser devida a uma maior competição
ços (Bouchard e Propping, 1993; Derks, pré-natal, especialmente com a maioria
Dolan e Boomsma, 2006). dos gêmeos idênticos que compartilham
Antes de nascer, os gêmeos idênticos do mesmo córion. Na medida em que os
podem experimentar mais diferenças am- gêmeos idênticos experimentam menos
bientais do que os gêmeos fraternos. Por ambientes similares, o método de gêmeos
exemplo, os gêmeos idênticos apresentam irá subestimar a herdabilidade. No pós-na-
maiores diferenças de peso ao nascerem tal, o efeito de se rotular um par de gêmeos
do que os gêmeos fraternos. A diferença como idênticos ou fraternos foi estudado

QuAdro 5.2
QueStõeS em eStuDoS De aDoção
estudos de adoção são como um experimento que desvenda a natureza e a criação como causas da
semelhança familiar. o primeiro estudo de adoção, que investigou o Qi, foi relatado em 1924 (theis,
1924). o primeiro estudo de adoção para esquizofrenia foi relatado em 1966 (veja o Quadro 5.1). os
estudos de adoção ficaram mais difíceis de conduzir quando o número de adoções declinou. na década
de 1960, 1% de todas as crianças eram adotadas. a adoção se tornou menos frequente quando aumentou
a contracepção e o aborto, e mais mulheres solteiras ficaram com seus bebês.
uma questão a respeito dos estudos de adoção é a representatividade. Se os pais biológicos, os pais
adotivos ou as crianças adotadas não forem representativos do resto da população, a generalização dos
resultados de adoção pode ser afetada. contudo, as médias são mais prováveis de serem afetadas do que
as variâncias, e as estimativas genéticas baseiam‑se principalmente na variância. no Projeto de adoção
baseado na população do colorado (eua) (Petrill et al., 2003), por exemplo, os pais biológicos e adotivos
parecem estar bem representados em relação aos pais não adotivos, e as crianças adotadas parecem ser
razoavelmente representativas das crianças não adotadas. entretanto, outros estudos de adoção mostra‑
ram por vezes menos representatividade. a restrição de abrangência também limita as generalizações a
partir dos estudos de adoção (Stoolmiller, 1999).
outra questão refere‑se ao ambiente pré‑natal. como as mães biológicas fornecem o ambiente pré‑natal
para seus filhos que serão adotados, a semelhança entre eles pode refletir as influências ambientais pré‑natais.
um ponto forte nos estudos de adoção é que os efeitos pré‑natais podem ser testados independentemente
do ambiente pós‑natal por meio da comparação das correlações das mães e dos pais biológicos. embora seja
mais difícil estudar os pais biológicos, os resultados de uma amostra pequena de pais mostram resultados
similares aos das mães biológicas para Qi e esquizofrenia. outra abordagem a essa questão é comparar os
meio‑irmãos biológicos dos adotados com parentesco por parte de mãe (meio‑irmãos maternos) com os
que são parentes por parte de pai (meio‑irmãos paternos). Para a esquizofrenia, os meio‑irmãos paternos
dos adotados esquizofrênicos apresentam o mesmo risco de esquizofrenia que os meio‑irmãos maternos,
uma observação que sugere que os fatores pré‑natais podem não ser de grande importância (Kety, 1987).
finalmente, a colocação seletiva* poderia encobrir a separação entre a natureza e a criação ao colocar
parentes “genéticos” adotados separadamente em ambientes correlacionados. Por exemplo, a colocação
seletiva ocorreria se as crianças adotadas, filhas dos pais biológicos mais brilhantes, fossem colocadas com
os pais adotivos também brilhantes. Se a colocação seletiva combinar com os pais biológicos e adotivos,
a influência genética poderá aumentar a correlação entre os pais e seus filhos adotados, e a influência
ambiental pode aumentar a correlação entre os pais biológicos e seus filhos que foram adotados. Se os
dados sobre os pais biológicos e dos pais adotivos estiverem disponíveis, a colocação seletiva poderá ser
avaliada diretamente. Se for observada colocação seletiva em estudo de adoção, os seus efeitos deverão
ser considerados ao se interpretarem os resultados genéticos e ambientais. embora alguns estudos de
adoção mostrem colocação seletiva para Qi, as outras características e os transtornos psicológicos apre‑
sentam pouca evidência disso.

*N. de R.T.: Colocação seletiva se refere à adoção não casual, quando a escolha do lar adotivo está
baseada nas similaridades ambientais entre lar adotivo e o familiar.
82 Plomin, Defries, mcclearn e mcguffin

por meio do uso de gêmeos que foram pares de gêmeos idênticos somente po-
classificados erroneamente por seus pais dem ser devidas às influências ambientais.
ou por si mesmos (Gunderson et al., 2006; Essa hipótese será verdadeira se os gême-
Kendler, Neale, Kessler, Heath e Eaves, os idênticos, que são tratados de forma
1993a; Scarr e Carter-Saltzman, 1979). mais individual que outros, não se com-
Quando os pais acham que os gêmeos são portarem de forma diferente. Isso é o que
fraternos, mas na realidade são idênticos, tem sido encontrado na maioria dos testes
esses gêmeos mal rotulados são tão pareci- de hipótese em pesquisas sobre transtor-
dos no comportamento quanto os gêmeos nos e caracteres comportametais (Cronk
idênticos rotulados corretamente. et al., 2002; Kendler, Neale, Kessler, Hea-
Outro aspecto em que a hipótese dos th e Eaves 1994; Loehlin e Nichols, 1976;
ambientes iguais tem sido testada tem a Morris-Yates, Andrews, Howie e Hender-
vantagem de que as diferenças dentro dos son, 1990).

QuAdro 5.3
métoDo De gêmeoS
francis galton (1876) estudou as mudanças de desenvolvimento com base na semelhança entre os
gêmeos, mas, na verdade, um dos primeiros estudos de gêmeos foi realizado em 1924, quando gêmeos
idênticos e fraternos foram comparados com a finalidade de avaliar a influência genética (merriman, 1924).
esse estudo de gêmeos avaliou o Qi e encontrou que os gêmeos idênticos eram marcantemente mais
parecidos do que os fraternos, um resultado que sugeria influência genética. inúmeros estudos baseados
no Qi de gêmeos realizados posteriormente confirmaram esse achado. também foram relatados estudos
de gêmeos para muitas outras características e transtornos psicológicos; eles fornecem a maior parte das
evidências sobre a ampla influência da genética nos traços comportamentais. embora a maioria dos ma‑
míferos tenha ninhadas grandes, os primatas, incluindo a nossa espécie, tendem a ter um filho. entretanto,
os primatas ocasionalmente têm nascimentos múltiplos. os gêmeos humanos são mais comuns do que
as pessoas geralmente se dão conta – em torno de 1 em 85 nascimentos são de gêmeos. Surpreendente‑
mente, 20% dos fetos são gêmeos, mas, devido aos riscos associados à gravidez de gêmeos, frequente‑
mente um dos membros do par morre muito precocemente na gravidez. Dentre os nascimentos vivos, os
números de gêmeos idênticos e de gêmeos fraternos do mesmo sexo são aproximadamente iguais. isto
é, de todos os pares de gêmeos, em torno de um terço são idênticos, um terço são fraternos do mesmo
sexo e um terço são fraternos de sexos opostos.
os gêmeos idênticos resultam de um único óvulo fertilizado (chamado de zigoto) que se divide devido
a razões desconhecidas, produzindo dois (ou às vezes mais) indivíduos geneticamente idênticos. no caso
de mais ou menos um terço dos gêmeos idênticos, o zigoto se divide durante os primeiros cinco dias após
a fertilização, quando está a caminho do útero. neste caso, os gêmeos idênticos têm bolsas diferentes
(chamadas de córions) dentro da placenta. em dois terços das vezes, o zigoto se divide depois que se
implanta na placenta, e os gêmeos compartilham o mesmo córion. nestes casos, os gêmeos podem
ser mais parecidos em alguns traços psicológicos do que os gêmeos idênticos que não compartilham o
mesmo córion, embora as evidências sobre esta hipótese sejam confusas (fagard, loos, beunem, Derom
e Vlietinick, 2003; gutknecht, Spitz e carlier, 1999; Jacobs et al., 2001; Phelps, Davis e Schwartz, 1997;
riese, 1999; Sokol et al., 1995). Quando o zigoto se divide depois de mais ou menos duas semanas, os
corpos dos gêmeos podem ser parcialmente fundidos – os assim chamados gêmeos siameses. gêmeos
fraternos ocorrem quando dois óvulos são fertilizados separadamente; eles têm córions diferentes. como
em relação aos seus outros irmãos, eles têm 50% de semelhança genética.
o índice de gêmeos fraternos difere em diferentes países, aumenta com a idade da mãe e pode ser
herdado em algumas famílias. o uso crescente de fármacos para fertilidade resulta em um grande núme‑
ro de gêmeos fraternos, porque esses medicamentos aumentam a probabilidade de mais de um óvulo
amadurecer. os números de gêmeos fraternos também têm aumentado desde o início da década de 1980
devido à fertilização in vitro, em que vários óvulos fertilizados são implantados e dois sobrevivem. o índice
de gêmeos idênticos não é afetado por nenhum desses fatores.
Genética do comportamento 83

Uma questão sutil, mas importante, é Em síntese, o método de gêmeos


que os gêmeos idênticos têm experiências é uma ferramenta valiosa para a avalia-
mais parecidas do que os fraternos porque ção das características e dos transtornos
são mais parecidos geneticamente. Isto é, comportamentais de influência genética
algumas experiências podem ser impul- (Boomsma, Busjahn e Peltonen, 2002;
sionadas geneticamente. Essas diferenças Martin, Boomsma e Machin, 1997). Mais
entre a experiência de gêmeos idênticos e de 5.000 trabalhos sobre gêmeos foram
fraternos não são uma violação da hipó- publicados durante os cinco anos entre
tese dos ambientes iguais, porque as di- 2001 e 2006, e mais de 500 destes envol-
ferenças não são causadas pelo ambiente vem o comportamento. O valor do mé-
(Eaves, Foley e Sillberg, 2003). Esse as- todo de gêmeos explica por que a maior
sunto será discutido no Capítulo 16. parte dos países desenvolvidos tem regis-
Como em qualquer experimento, a tros dos gêmeos (Bartels, 2007; Busjahn,
adequação da generalização é questiona- 2002). As hipóteses subjacentes ao méto-
da para o método de gêmeos. Os gêmeos do de gêmeos são diferentes das do mé-
são representativos da população geral? todo de adoção, embora ambos convir-
Dois aspectos em que os gêmeos são di- jam para a conclusão de que a genética
ferentes são que eles frequentemente nas- é importante nas ciências comportamen-
cem de três a quatro semanas prematura- tais. Lembre­‑se de que, na esquizofrenia,
mente e o ambiente intrauterino pode ser o risco de que um gêmeo fraterno tenha
adverso quando compartilham a mesma um gêmeo esquizofrênico é de aproxima-
bolsa (Phillips, 1993). Os gêmeos recém­ damente 17%; esse risco é de 48% com
‑nascidos também pesam 30% menos no gêmeos idênticos (veja a Figura 3.6). Para
nascimento do que a média dos recém­ a habilidade geral cognitiva, a correlação
‑nascidos sozinhos, uma diferença que é de aproximadamente 0,60 para gêmeos
desaparece na metade da infância (Mac- fraternos e de 0,85 para gêmeos idênticos
Gillivray, Campbell e Thompson, 1988). (veja a Figura 3.7). O fato de os gêmeos
Na infância, a linguagem se desenvolve idênticos serem muito mais parecidos do
mais lentamente nos gêmeos, e eles tam- que os fraternos sugere fortemente uma
bém têm pior desempenho em testes de influência genética. Tanto na esquizofre-
habilidade verbal e QI (Deary, Pattie, Wil- nia quanto na habilidade cognitiva geral,
son e Whalley, 2005; Ronalds, De Stavola os gêmeos fraternos são mais parecidos
e Leon, 2005). Esses atrasos são simila- do que os irmãos não gêmeos, talvez por-
res nos gêmeos MZ e DZ e parecem ser que os gêmeos compartilharam o mesmo
devidos mais ao ambiente pós­‑natal do útero ao mesmo tempo e têm exatamen-
que à pré-maturidade (Rutter e Redshaw, te a mesma idade (Koeppen­‑Schomerus,
1991). A maior parte desse déficit cogni- Spinath e Plomin, 2003).
tivo é recuperada nos primeiros anos es-
colares (Christensen et al., 2006). Os gê-
meos não parecem ser significativamente Combinação
diferentes dos que nascem sozinhos no
que tange à personalidade (Johnson, Durante as duas últimas décadas, os
Krueger, Bouchard e McGue, 2002), à psi- geneticistas comportamentais começaram
copatologia (Christensen, Vaupel, Holm a utilizar novos métodos que combinam
e Yashlin, 1995) ou ao desenvolvimento os métodos de família, de adoção e de gê-
motor (Brouwer, van Beÿsterveldt, Bar- meos com o objetivo de fortalecer o em-
tels, Hudziak e Boomsma, 2006). basamento dessas análises. Por exemplo,
84 Plomin, Defries, mcclearn e mcguffin

é útil que se incluam irmãos não gêmeos A combinação adoção-gêmeos envol-


em estudos de gêmeos para testar se eles ve gêmeos adotados separados e os com-
diferem estatisticamente dos que nas- para com gêmeos criados juntos. Foram
cem sozinhos, e se os gêmeos fraternos realizados dois estudos principais desse
são mais parecidos do que os irmãos não tipo, um em Minnesota (EUA) (Bouchard,
gêmeos. Lykken, McGue, Segal e Tellegen, 1990;
Dois principais modelos de combina- Lykken, 2006) e um na Suécia (Kato e
ção reúnem o modelo de adoção e os mo- Pedersen, 2005; Pedersen, McClearn,
delos de estudo familiares e de gêmeos. Plomin e Nesselroade, 1992a). Esses es-
O modelo de adoção, que compara os tudos encontraram, por exemplo, que os
parentes “genéticos” com os “ambien- gêmeos idênticos criados separados desde
tais”, torna-se muito mais eficiente ao o início da vida são quase tão parecidos
incluírem-se os parentes “genéticos-mais- em termos de habilidade cognitiva geral
-ambientais” do modelo familiar. Este é o quanto aqueles criados juntos. Esse re-
modelo de um dos maiores e mais longos sultado sugere forte influência genética
estudos genéticos em andamento sobre o e pouca influência ambiental provenien-
desenvolvimento do comportamento, o te do desenvolvimento dentro da mesma
Projeto de Adoção do Colorado (Petrill, família (influência ambiental da família
Plomin, DeFries e Hewitt, 2003). Este compartilhada).
projeto tem mostrado, por exemplo, que Uma combinação interessante dos
a influência genética sobre a habilidade métodos com gêmeos e familiares surge
cognitiva geral aumenta durante a 1ª e a a partir do estudo de famílias de gême-
2ª infâncias (Plomin, Fulker, Corley e De- os idênticos, que veio a ser conhecido
Fries, 1997b). como método das famílias de gêmeos

generAlidAdeS
nancy Pedersen, professora de epidemiologia e psicologia
genética, é chefe do Departamento de epidemiologia médica e
bioestatística e, até recentemente, diretora do registro de gê‑
meos Suecos (Swedish twin registry). natural de minnesota, es‑
teve no instituto Karolinska por mais de 25 anos, onde chegou
como estudante de graduação para trabalhar no registro de gê‑
meos Suecos (Swedish twin registry). como investigadora prin‑
cipal do estudo sobre envelhecimento de gêmeos adotivos Sue‑
cos (Swedish adoption twin Study of aging), onde está há mais
de 20 anos, e investigadora coprincipal em outros estudos sobre
envelhecimento e no estudo da Demência em gêmeos Suecos
(Study of Dementia in Swedish twins), ela demonstrou como as
influências genéticas diminuem em importância no final da vida
quanto às habilidades cognitivas, enquanto as influências genéticas
para a doença de alzheimer permanecem sendo importantes. os
atuais esforços de pesquisa de Pedersen estão focalizados na etio‑
logia de doenças crônicas dos idosos, incluindo demência, doença de Parkinson e depressão com início
tardio, como também outras doenças com componentes neuropsiquiátricos na meia‑idade, como a fadiga
crônica. um ponto‑chave da sua pesquisa é o estudo da comorbidade e até que ponto existem efeitos
pleiotrópicos e epistáticos que expliquem essas comorbidades e associações. mediante seus esforços, o
registro de gêmeos Suecos foi renovado e ampliado para incluir essencialmente todos os gêmeos nas‑
cidos na Suécia desde 1886 e com informações prospectivas, que continuará sendo uma fundação para
inúmeros esforços de pesquisa no campo da epidemiologia genética.
Genética do comportamento 85

(D’Onofrio et al., 2003; Mendle et al.,


2006). Quando gêmeos idênticos se tor- Resumindo
nam adultos e têm seus próprios filhos, A adoção e os gêmeos são como experimen‑
surgem relações familiares interessan- tos que podem ser usados para avaliar as con‑
tes. Por exemplo, em famílias de gêmeos tribuições relativas da natureza (nature) e da
idênticos do sexo ­masculino, os sobrinhos criação (nurture) para a semelhança familiar.
Na esquizofrenia e na habilidade cognitiva, os
são tão aparentados geneticamente com
membros da família se parecem uns com os
seu tio gêmeo quanto são com seu pró- outros mesmo quando são adotados separa‑
prio pai. Isto é, em termos de parentesco damente. Os estudos de gêmeos mostram que
genético, é como se os primos em pri- os gêmeos idênticos são mais parecidos do que
meiro grau tivessem o mesmo pai. Além os fraternos. Os resultados dos estudos familia‑
do mais, os primos têm um parentesco res, de adoção, de gêmeos e de combinações
tão próximo um com o outro quanto os convergem para a conclusão de que os fatores
genéticos contribuem substancialmente para a
meio­‑irmãos têm. Este método produz
esquizofrenia e a habilidade cognitiva.
resultados similares em relação à habili-
dade cognitiva.
Embora não seja tão eficiente quan- Herdabilidade
to os métodos padrões de estudo de
adoção ou de gêmeos, um novo modelo Em relação aos traços complexos que
que vem surgindo de forma crescente é interessam aos cientistas do comporta­
o modelo de novas famílias que surgem mento, é possível perguntar não apenas se
em consequên­cia do divórcio seguido por a influência genética é importante, co­mo
um novo ca­samento (Reiss, Neiderhiser, também o quanto a genética contribui para
Hetherington e Plomin, 2000). Nessas no- o traço. A questão de a influência ge­nética
vas famílias é típica a existência de meio­ ser importante ou não envolve significân-
‑irmãos, como quando uma mulher traz cia estatística, a fidedignidade do efeito.
para o novo casamento um filho do seu Por exemplo, podemos perguntar se é sig-
casamento an­terior e depois tem outro fi- nificativa a semelhança entre os pais “ge-
lho com seu novo marido. Esses filhos têm néticos” e seus filhos que foram adotados,
apenas um genitor em comum (a mãe) e ou se os gêmeos idênticos são significativa-
são 25% similares geneticamente, dife- mente mais parecidos do que os fraternos.
rentes dos irmãos plenos, que têm os dois A significância estatística depende do ta-
genitores em comum e são 50% similares manho do efeito e do tamanho da amostra.
geneticamente. Os meio­‑irmãos podem Por exemplo, uma correlação pais­‑filhos
ser comparados aos irmãos plenos nessas “genéticos” de 0,25 será estatisticamente
novas famílias para se avaliar a influência significativa se o estudo de adoção incluir
genética. Os irmãos plenos nas novas fa- pelo menos 45 pares de pais­‑filhos. Esse re-
mílias ocorrem quando a mãe traz irmãos sultado indicaria que é altamente provável
plenos do seu casamento anterior ou (95% de probabilidade) que a verdadeira
quando ela ou seu novo marido têm mais correlação seja maior do que zero.
de um filho juntos. Um teste útil quan- A questão sobre como a genética
to à diferença ou não das novas famílias contribui para um traço refere­‑se ao ta-
em relação às famílias não divorciadas é manho do efeito, a extensão em que as
a comparação entre os irmãos plenos nos diferenças individuais para o traço na po-
dois tipos de famílias. Este modelo de es- pulação podem ser justificadas pelas di-
tudo ainda não foi aplicado à habilidade ferenças genéticas entre os indivíduos. O
cognitiva geral. tamanho do efeito, nesse sentido, refere­
86 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

‑se às diferenças individuais para um tra- tados separadamente) for zero, então a
ço em toda a população, não para certos herdabilidade será zero. Para os parentes
indivíduos. Por exemplo, se a PKU fosse “genéticos” em primeiro grau, a sua cor-
deixada sem tratamento, ela teria um relação refletirá metade do efeito dos ge-
efeito muito grande no desenvolvimento nes, porque eles são apenas 50% similares
cognitivo de indivíduos homozigóticos geneticamente. Isto é, se a herdabilidade
para o alelo recessivo. Contudo, como es- for 100%, a correlação entre eles seria de
ses indivíduos representam apenas 1 em 0,50. Na Figura 5.11, a correlação entre
10.000 na população, esse grande efeito os irmãos “genéticos” (adotados separa-
nesses poucos indivíduos teria pouco efei- damente) é de 0,24 para os escores de
to global na variação da habilidade cogni- QI. A duplicação dessa correlação produz
tiva na população inteira. Assim sendo, o uma estimativa de herdabilidade de 48%,
tamanho do efeito da PKU na população é sugerindo que aproximadamente metade
muito pequeno. da variância nos escores de QI pode ser
Muitos efeitos ambientais estatistica- explicada pelas diferenças genéticas entre
mente significativos nas ciências do com- os indivíduos.
portamento envolvem efeitos muito peque- As estimativas de herdabilidade, co­
nos na população. Por exemplo, a ordem mo­ todas as estatísticas, incluem erro de
de nascimento está significativamente re- estimativa, que é uma função do tamanho
lacionada aos escores no teste de inteligên- do efeito e do tamanho da amostra. No
cia (QI) – os filhos que nascem primeiro ca­so da correlação do QI de 0,24 para os
têm QI mais alto. Esse é um efeito peque- irmãos adotados separados, o número de
no, na medida em que a diferença entre o pares de irmãos é 203. Há uma chance de
irmão que nasce primeiro e o que nasce em 95% de que a correlação esteja entre 0,10
segundo lugar é menos do que dois pontos e 0,38, o que significa que a verdadeira
no QI, e suas distribuições de QI se sobre- herdabilidade provavelmente está entre
põem quase completamente. A ordem de 20 e 76%, uma variação muito ampla. Por
nascimento responde por 1% da variância essa razão, as estimativas de herdabi­lidade
dos escores de QI quando outros fatores baseadas em um único estudo precisam ser
estão controlados. Em outras palavras, se tomadas como estimativas muito grosseiras
tudo que você sabe sobre dois irmãos é a cercadas de um grande intervalo de con-
sua ordem de nascimento, então você não fiança, a menos que o estudo seja muito
sabe praticamente nada sobre seus QIs. grande. Por exemplo, se a correlação de
Em contraste, o tamanho do efeito 0,24 estivesse baseada em uma amostra de
genético é geralmente muito grande entre 2.000 em vez de 200, haveria uma chance
os maiores efeitos encontrados nas ciên- de 95% de que a verdadeira habilidade es-
cias do comportamento, respondendo por tivesse entre 40 e 56%. A replicação feita
metade da variância. A estatística que es- nos estudos e nos modelos também permi-
tima o tamanho do efeito genético é cha- te estimativas mais precisas.
mada de herdabilidade. A herdabilidade é Se as correlações dos gêmeos idên-
a proporção da variância fenotípica que ticos e fraternos forem as mesmas, a her-
pode ser justificada pelas diferenças gené- dabilidade estimada será zero. Se a cor-
ticas entre os indivíduos. Conforme expli- relação entre gêmeos idênticos for 1,0 e
cado no Apêndice, a herdabilidade pode a entre fraternos for 0,50, a herdabilida-
ser estimada a partir das correlações entre de será de 100%. Em outras palavras, as
os familiares. Por exemplo, se a correla- diferenças genéticas entre os indivíduos
ção entre os parentes “genéticos” (ado- respondem completamente pelas suas
Genética do comportamento 87

diferenças fenotípicas. Uma estimativa esquizofrenia, mesmo que sejam idênticos


aproximada da herdabilidade em um es- geneticamente, implica que a herdabilida-
tudo de gêmeos pode ser feita por meio de é muito menor do que 100%.
da duplicação da diferença entre as cor- Uma forma de se estimar a herdabi­
relações dos gêmeos idênticos e fraternos. lidade nos transtornos é usar o modelo
Conforme explicado no Apêndice, como do limiar de prediposição (veja o Quadro­
os gêmeos idênticos são geneticamente 3.1) para converter concordância em cor­
iguais e os fraternos são 50% similares, a relação, supondo que um continuum de
diferença entre as respectivas correlações risco genético seja a base do diagnós­tico
reflete a metade do efeito genético e é do- dicotômico. Na esquizofrenia, as concor-
brada para estimar a herdabilidade. Por dâncias de 0,48 e 0,17 dos gêmeos­idênti-
exemplo, na Figura 3.7, as correlações dos cos e fraternos se traduzem em correlações
QIs dos gêmeos idênticos e fraternos são de predisposição de 0,86 e 0,57, respecti-
0,85 e 0,60, respectivamente. Dobrando a vamente. A duplicação da diferença entre
diferença entre essas correlações, resulta essas correlações de predis­posição sugere
em uma estimativa de herdabilidade de uma herdabilidade de aproximadamente
50%, o que também sugere que aproxima- 60%. Os cinco estudos mais recentes de
damente metade da variância dos escores gêmeos produziram estimativas de proba-
de QI devem responder pelos fatores ge- bilidade da herdabilidade de aproximada-
néticos. Como esses estudos incluem mais mente 80% (Cardno e Gottesman, 2000).
de 10.000 pares de gêmeos, o erro de es- Conforme explicado no Quadro 3.1, essa
timativa é pequeno. Existe uma chance de estatística se refere a um constructo hipo-
95% de que a verdadeira herdabilidade tético de uma predisposição contínua de-
esteja entre 0,48 e 0,52. rivada de um diagnóstico dicotômico de
Como os transtornos são diagnos- esquizofrenia, em vez simplesmente de um
ticados como dicotomias (ou/ou), a se- diagnóstico de esquizofrenia.
melhança familiar é avaliada mais por Em modelos de combinação que com­
concordâncias do que por correlações. param vários grupos, e mesmo em mo-
Conforme explicado no Apêndice, concor- delos simples de adoção e de gêmeos, os
dância é um índice de risco. Por exemplo, estudos genéticos modernos são tipica-
se a concordância dos irmãos for 10% mente avaliados por meio da utilização de
para um transtorno, dizemos que os ir- uma abordagem chamada adequação do
mãos dos probandos têm um risco de 10% modelo. Ela testa a significância do ajus-
para o transtorno. te entre um modelo de relação genética
Se as concordâncias dos gêmeos e ambiental em contraste com os dados
idênticos e fraternos forem iguais, a her- observados. Diferentes modelos podem
dabilidade deverá ser zero. Na medida em ser comparados, e o modelo que se ajus-
que as concordâncias dos gêmeos idênti- tar melhor é usado para estimar o tama-
cos são maiores do que as dos fraternos, nho do efeito das contribuições genéticas
fica implícita a influência genética. Na e ambientais. A adequação do modelo é
esquizofrenia (veja a Figura 3.6), a con- descrita no Apêndice.
cordância de 0,48 dos gêmeos idênticos
é muito maior do que a concordância de
0,17 dos gêmeos fraternos, uma diferença Interpretação da herdabilidade
que sugere uma herdabilidade importan-
te. O fato de que em 52% dos casos os A herdabilidade se refere à contribui­
gêmeos idênticos são discordantes para ção genética para as diferenças individuais­
88 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

(variância), e não ao fenótipo de um in- Essa questão é crítica para a interpre-


divíduo específico. Para um determinado tação da herdabilidade (Sesardic, 2005).
indivíduo, tanto o genótipo quanto o am- Você pode ler em livros introdutórios que
biente são indispensáveis – uma pessoa os efeitos genéticos e ambientais no com-
não existiria sem os genes e o ambiente. portamento não podem ser desvincula-
Theodosius Dobzhansky (1964, p. 55), o dos, porque o comportamento é produto
primeiro presidente da Associação de Ge- dos genes e do ambiente. Um exemplo
nética do Comportamento, observou que dado por vezes é o da área de um retângu-
lo. Não faz sentido perguntar­‑se sobre as
o problema natureza­‑criação está longe contribuições separadas do comprimento
de não ter significado. Em ciência, fazer e da largura para a área de um retângu-
as perguntas certas geralmente é um lo específico, porque a área é o produto
grande passo em direção à obtenção das do comprimento e da largura. A área não
respostas certas. A pergunta a respeito existe sem os dois. Contudo, se pergun-
dos papéis do genótipo e do ambiente no
tarmos não a respeito de um retângulo
desenvolvimento humano deve ser colo-
cada assim: até que ponto as diferenças
em especial, mas sobre uma população de
observadas entre as pessoas estão con- retângulos (Figura 5.13), a variância nas
dicionadas às diferenças dos seus genó- áreas pode se dever inteiramente ao com-
tipos e às diferenças entre os ambientes primento (b), inteiramente à largura (c)
em que elas nasceram, cresceram e fo- ou a ambas (d). Obviamente, não pode
ram criadas? haver comportamento sem um organismo

Figura 5.13
Os indivíduos e as diferenças individuais. As contribuições genéticas e ambientais para o comportamento
não se referem a um único indivíduo, assim como a área de um único retângulo (a) não pode ser atribuída
aos valores relativos do comprimento e à largura, porque ela é produto do comprimento e da largura.
Entretanto, em uma população de retângulos, a contribuição relativa do comprimento e da largura para as
diferenças de área pode ser investigada. É possível que apenas o comprimento (b), apenas a largura (c) ou
ambos (d) sejam responsáveis pelas diferenças de área entre os retângulos.
Genética do comportamento 89

e um ambiente. A questão cientificamente para a variação na população. Igualmen-


valiosa é a origem das diferenças entre os te, muitos fatores ambientais não variam
indivíduos. substancialmente; por exemplo, o ar que
Por exemplo, a herdabilidade para a respiramos e os nutrientes essenciais que
altura é de aproximadamente 90%, mas ingerimos. Embora nesse nível de análi-
isso não significa que você cresceu até se tais fatores ambientais invariáveis não
90% da sua altura por razões de herdabi- contribuam para as diferenças entre os in-
lidade e que os outros centímetros foram divíduos, a perturbação desses ambientes
acrescentados pelo ambiente. O que isso essenciais pode ter efeitos devastadores.
significa é que a maior parte das diferen- Um tema relacionado refere­‑se às
ças de altura entre os indivíduos é devida di­ferenças médias entre os grupos, como
às diferenças genéticas. A herdabilidade aquelas entre os homens e as mulheres,
é uma estatística que descreve a contri- entre as classes sociais ou entre os grupos
buição das diferenças genéticas para as étnicos. Deve ser enfatizado que as causas
diferenças observadas entre os indivídu- das diferenças individuais dentro dos gru-
os de uma população em um momento pos não têm implicações nas causas das
particular. Em diferentes populações ou diferenças médias entre os grupos. Espe-
em momentos diferentes, as influências cificamente, a herdadibilidade se refere à
genéticas ou ambientais podem diferir, e contribuição genética para as diferenças
as estimativas de herdabilidade em tais entre os indivíduos dentro de um grupo.
populações também. A herdabilidade alta dentro de um grupo
Um exemplo contrário ao que o sen- não implica necessariamente que as dife-
so comum sugeriria refere­‑se aos efeitos renças médias entre os grupos sejam devi-
dos ambientes equalizadores. Se os am- das às diferenças genéticas entre eles. As
bientes fossem iguais para todos em uma diferenças médias podem ser devidas uni-
população particular, a herdabilidade se- camente às diferenças ambientais, mesmo
ria alta naquela população porque as dife- quando a herdabilidade dentro dos gru-
renças individuais que permanecessem na pos for muito alta.
população se deveriam exclusivamente às A questão vai além dos temas poli-
diferenças genéticas. ticamente delicados como as diferenças
Deve ser enfatizado que a herdabi- entre sexos, classe social e etnia. Con-
lidade se refere às contribuições das di- forme discutido no Capítulo 11, uma
ferenças genéticas para as diferenças ob- questão­‑chave na psicopatologia refere­‑se
servadas entre os indivíduos em relação às ligações entre o normal e o anormal.
a um traço particular em uma população Encontrar a herdabilidade das diferenças
particular em um momento particular. individuais dentro do âmbito da variação
Conforme observado no capítulo anterior, normal não implica necessariamente que
99,9% do nosso DNA não varia de pes- a diferença média entre um grupo extre-
soa para pessoa. Como esses genes são mo e o resto da população também se
os mesmos ou altamente parecidos em deva aos fatores genéticos. Por exemplo,
todos, eles podem não contribuir para as se as diferenças individuais nos sintomas
diferenças entre os indivíduos. Entretan- depressivos em uma amostra aleatória
to, se esses genes que não variam fossem forem herdáveis, não implica necessaria-
modificados por uma mutação, eles pode- mente que a depressão severa também
riam ter um efeito devastador, até mesmo se deva aos fatores genéticos. Em outras
letal, sobre o desenvolvimento, muito em- palavras: as causas das diferenças médias
bora normalmente possam não contribuir entre os grupos não estão necessariamen-
90 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

te relacionadas às causas das diferenças por exemplo, que tenhamos que colocar
individuais dentro dos grupos. todos os recursos na educação das crian-
Um aspecto relacionado é que a her- ças mais brilhantes. Dependendo dos nos-
dabilidade descreve o que é em uma popu- sos valores, podemos nos preocupar mais
lação particular em um momento particu- com as crianças que estão na extremidade­
lar, em vez de o que poderia ser. Isto é, se inferior da curva em forma de sino em
as influências genéticas mudarem (diga- uma sociedade cada vez mais tecnológica
mos, mudanças devido à migração) ou se e decidir dedicar mais recursos públicos
as influências ambientais mudarem (mu- para aqueles que estão correndo o risco
danças nas oportunidades educacionais), de serem deixados para trás. Ou podemos
então o impacto relativo dos genes e do então decidir que todos os cidadãos preci­
ambiente vai mudar. Mesmo em um traço sam ter conhecimento de computação
com alta herdabilidade, como a altura, as pa­ra que não sejam deixados à margem
mudanças no ambiente podem fazer uma enquanto os outros estão navegando na
grande diferença, por exemplo, se ocorrer internet.
um surto epidêmico ou se a dieta da crian- Outro ponto é que a herdabilidade
ça for alterada. De fato, o grande aumen- não implica determinismo genético. Só
to na altura das crianças durante o século porque um traço apresenta influência ge-
passado é quase certamente uma conse- nética não significa que nada possa ser fei-
quência da dieta melhorada. Inversamen- to para alterá­‑lo. A mudança ambiental é
te, um traço que é altamente influenciado possível mesmo para transtornos monogê-
pelos fatores ambientais pode apresentar nicos. Por exemplo, quando se descobriu
um grande efeito genético. Por exemplo, na PKU que um único gene era a causa do
a engenharia genética pode remover par- retardo mental, a doença não foi tratada
te de um gene ou inserir um novo gene por se considerar uma intervenção eugê-
que altere muito o desenvolvimento dos nica (breeding) ou engenharia genética.
traços, algo que agora pode ser feito em Uma intervenção ambiental de sucesso foi
animais de laboratório, conforme será dis- realizada, solucionando o problema gené-
cutido no Capítulo 15. tico dos altos níveis de ácido fenilpirúvico:
Embora seja útil pensar sobre o que a administração de uma dieta com níveis
poderia ser, é importante começar por o baixos de fenilalanina. Essa intervenção
que é, quais as fontes genéticas e ambien- ambiental importante foi possível a partir
tais da variância nas populações existen- do reconhecimento da base genética des-
tes. O conhecimento sobre o que é pode às se tipo de retardo mental.
vezes ajudar a orientar a pesquisa referen- Nos transtornos e nas características
te ao que poderia ser, como no exemplo comportamentais, as relações entre genes
da PKU. Mais importante, a herdabilidade específicos e o comportamento são me-
não tem nada a dizer a respeito do que de- nos evidentes, porque os traços compor-
veria ser. A evidência da influência genéti- tamentais são em geral influenciados por
ca sobre um comportamento é compatível múltiplos genes e múltiplos fatores am-
com uma ampla gama de atitudes sociais bientais. Por essa razão, a influência ge-
e políticas, a maioria das quais depende nética no comportamento refere­‑se mais
de valores, e não de fatos. Por exemplo, a tendências probabilísticas do que uma
nenhuma atitude política necessariamen- programação predeterminada. Em outras
te surge da descoberta da influên­cia gené- palavras, a complexidade da maioria dos
tica ou mesmo de genes específicos sobre sistemas comportamentais mostra que os
habilidades cognitivas. Isso não significa, genes não são o destino. Embora estejam
Genética do comportamento 91

começando a ser identificados genes es- dem unicamente ser causadas por fato-
pecíficos que contribuem para transtornos res não genéticos. Apesar desse nome, a
complexos como o início tardio da doen- genética do comportamento é tão útil no
ça de Alzheimer, esses genes representam estudo do ambiente quanto no da genéti-
apenas fatores de risco genético, aumen- ca. Ao fornecer uma estimativa do “limite
tando a probabilidade de ocorrência do inferior” de toda a influência genética so-
transtorno, mas não garantem que ele vai bre o comportamento, a pesquisa genética
ocorrer. Uma consequência importante também fornece uma estimativa do “limi-
da questão de que a herdabilidade não te inferior” da influência ambiental. De
implica determinismo genético é que ela fato, a pesquisa genética fornece a melhor
favorece intervenções ambientais como a evidência disponível para a avaliação da
psicoterapia. importância ambiental. Além do mais, em
Apressamo­‑nos em salientar que anos recentes a pesquisa genética fez al-
encontrar um gene que esteja associado gumas das descobertas mais importantes
a um transtorno não significa que o gene sobre como o ambiente age sobre o desen-
seja “ruim” e que deva ser eliminado. Por volvimento psicológico (Capítulo 16).
exemplo, um gene associado à busca de No campo da genética quantitativa,
coisas novas (Capítulo 13) pode ser um a palavra ambiente inclui todas as influên­
fator de risco para um comportamento cias que não são os fatores herdados.
antissocial, mas também pode predispor à Esse uso da palavra ambiente é muito
criatividade científica. O gene que causa a mais amplo do que o usual nas ciências
resposta de ruborização ao álcool nos in- do comportamento. Além das influências
divíduos asiáticos protege­‑os de se torna- ambientais tradicionalmente estudadas
rem alcoolistas (Capítulo 14). O exemplo nas ciências comportamentais, como a
evolutivo clássico é um gene que causa parentalidade, o ambiente inclui eventos
anemia falciforme na condição recessiva, pré­‑natais e eventos biológicos não gené-
mas que protege os portadores contra a ticos após o nascimento, como doenças e
malária em heterozigotos (Capítulo 17). nutrição. Conforme mencionado no Capí-
Como veremos, os traços mais complexos tulo 3, o ambiente inclui ainda alterações
são influenciados por múltiplos genes, no DNA que não são herdadas porque
portanto todos temos probabilidade de ocorrem em outras células que não as dos
sermos portadores de genes que contri- testículos ou dos ovários, onde os esper-
buem para o risco de alguns transtornos. matozoides e os óvulos são formados. Por
Finalmente, encontrar influência ge- exemplo, gê­meos idênticos não são idên-
nética nos traços complexos não significa ticos nessas mudanças induzidas no DNA
que o ambiente não seja importante. Nos pelo ambiente.
transtornos simples de gene único, os fa-
tores ambientais podem ter pouco efeito.
Em contraste, nos traços complexos, as Além da herdabilidade
influências ambientais são em geral tão
importantes quanto as genéticas. Quando Conforme mencionado no Capítulo
um membro de um par de gêmeos idênti- 1, uma das mudanças mais marcantes nas
cos é esquizofrênico, por exemplo, o ou- ciências do comportamento durante as úl-
tro gêmeo não é esquizofrênico em qua- timas décadas foi em direção a uma visão
se metade dos casos, mesmo que sejam balanceada que reconhece a importância
geneticamente idênticos. Tais diferenças tanto da natureza quanto da criação no
dentro dos pares de gêmeos idênticos po- desenvolvimento das diferenças indivi-
92 Plomin, Defries, mcclearn e mcguffin

generAlidAdeS
nick martin planejou uma carreira na política e começou a
estudar artes antes de se interessar pela tensa relação entre os
ideais políticos de igualdade perante a lei e a realidade biológica
das diferenças individuais. como estudante em adelaide, sul da
austrália, começou seu primeiro estudo de gêmeos (sobre o de‑
sempenho nos exames escolares) com o incentivo do seu pai, que
também era geneticista. enquanto desenvolvia este estudo, tomou
conhecimento da nova abordagem radical de análise da genética
do comportamento que estava sendo usada pelos geneticistas
biométricos em birmingham, inglaterra. ele foi para lá para obter
seu doutorado e trabalhou com lindon eaves e John Jinks durante
cinco anos. hans eysenck e David fulker, do instituto de Psiquia‑
tria de londres (institute of Psychiatry in london), também foram
grandes influências. as principais conquistas dessa época ao lado de
eaves foram: o desenvolvimento da análise genética da estrutura
de covariância, na qual a análise genética multivariada está baseada,
e os primeiros cálculos sobre a eficiência dos estudos de gêmeos. esses cálculos demonstraram que os
estudos de gêmeos precisavam ser ampliados, o que fez com que ele voltasse para a austrália e investigasse
o registro australiano de gêmeos (australian twin registry). grande parte do trabalho posterior de mar‑
tin sobre genética da personalidade, alcoolismo e outros sintomas psiquiátricos foi baseada em resultados
obtidos desses registros. Seu interesse atual é utilizar essas grandes amostras de gêmeos fenotipados em
estudos de associações ao longo do genoma para descobrir a maioria dos genes associados aos traços com‑
portamentais.

duais do comportamento. A pesquisa em te na doença mental, nas dificuldades de


genética do comportamento encontrou aprendizagem, na inteligência e na perso-
influências genéticas em quase tudo o nalidade (Walker e Plomin, 2005).
que examinou. De fato, é difícil encontrar Em consequência da crescente acei-
alguma característica ou transtorno de tação da influência genética sobre o com-
comportamento que realmente não apre- portamento, a maior parte da pesquisa ge-
sente alguma influência genética. Por ou- nética comportamental que é revisada no
tro lado, a pesquisa em genética do com- resto do livro vai além da mera estimativa
portamento também fornece algumas das da herdabilidade. Estimar se e o quanto
evidências mais fortes da importância das a genética influencia o comportamento é
influências ambientais, pela simples razão um primeiro passo importante na compre-
de que as herdabilidades raramente são ensão das origens das diferenças indivi-
maiores do que 50%. Isso significa que os duais. Mas esses são apenas os primeiros
fatores ambientais também são importan- passos. Conforme ilustrado ao longo des-
tes. Essa mensagem quanto à importância te livro, a pesquisa genética quantitativa
tanto da natureza quanto da criação é re- vai além da herdabilidade em três casos.
petida ao longo de todos os capítulos que Primeiro, em vez de estimar a influência
vêm a seguir. É uma mensagem que tem genética e ambiental na variância de um
sido transmitida ao público e também aos comportamento em um determinado mo-
acadêmicos. Por exemplo, uma pesquisa mento, a análise genética multivariada. O
recente com pais e professores de crian- segundo caso na qual a investiga as ori-
ças pequenas encontrou que mais de 90% gens da covariância entre os comporta-
dos casos indicaram que a genética é pelo mentos. Alguns dos avanços mais impor-
menos tão importante quanto o ambien- tantes na genética do comportamento em
Genética do comportamento 93

anos recentes são provenientes da análise importância da natureza e da criação levou a


genética multivariada. Um segundo caso pesquisa em genética do comportamento a ir
no qual a pesquisa em genética do com- além do questionamento se e quanto os genes
portamento vai além da herdabilidade é a influenciam o comportamento. Agora fazemos
investigação das origens da continuidade perguntas sobre a relação multivariada entre
e da mudança no comportamento. É por os comportamentos, sobre a mudança e a
isso que boa parte da pesquisa genética continuidade do desenvolvimento e sobre as
interações entre genes e ambientais.
comportamental recente é desenvolvimen-
tal, o que se reflete em um novo capítulo
(Capítulo 12) sobre a psicopatologia do Igualdade
desenvolvimento. No terceiro caso, a gené-
tica do comportamento considera a inter- Era uma verdade autoevidente para
face entre a natureza e a criação, o que é os signatários da Declaração de Indepen-
discutido no Capítulo 16. Além do mais, as dência Americana que todos os homens
ciências do comportamento estão no alvo- são iguais. Isso significa que a democracia
recer de uma área nova em que a genética reside na ausência de diferenças genéti-
molecular irá revolucionar a pesquisa ge- cas entre as pessoas? Absolutamente não.
nética por meio da identificação de genes Os pais fundadores da América não eram
específicos responsáveis pela herdabilida- tão ingênuos para pensar que todas as
de de traços comportamentais. A identifi- pessoas são idênticas. A essência de uma
cação dos genes tornará possível abordar democracia é que todas as pessoas devem
as questões multivariadas, desenvolvimen- ter igualdade legal apesar das diferenças
tais e da interface genes­‑ambiente com genéticas.
uma precisão muito maior. Ela também irá A mensagem central da genética do
facilitar a compreensão definitiva dos ca- comportamento envolve a individualidade
minhos entre os genes e o comportamento genética. Com exceção dos gêmeos idên-
(Capítulo 15). A identificação dos genes é ticos, cada um de nós é um experimento
o tópico do próximo capítulo. genético único, que nunca será repetido.
Aqui se encontra a conceitualização sobre
a qual se constrói uma filosofia da digni-
Resumindo dade do indivíduo! A variabilidade huma-
O tamanho do efeito genético pode ser quan‑ na não é simplesmente a imprecisão de
tificado por uma estatística chamada herdabi‑ um processo que, se fosse perfeito, geraria
lidade. Ela estima a proporção das diferenças representantes invariáveis de uma pessoa
(fenotípicas) observadas entre os indivídu‑ ideal. A diversidade genética é a essência
os, diferenças essas que podem ser atribuí‑ da vida.
das estatisticamente a diferenças genéticas.
Na esquizofrenia e na habilidade cognitiva,
a ­influência genética não é apenas significati‑
va, mas também substancial. A herdabilidade resumo
descreve o que é em uma população particular
em um determinado momento, e não o que Os métodos genéticos quantitativos
poderia ser ou o que deveria ser. As diferenças podem detectar a influência genética em
fenotípicas não explicadas pelas diferenças traços complexos. No comportamento dos
genéticas podem ser atribuídas ao ambiente. animais, os estudos de seleção e de linha-
Dessa forma, os estudos genéticos oferecem gens consanguíneas possibilitam testes
as melhores evidências disponíveis sobre a im‑
eficientes da influência genética. Os estu-
portância do ambiente. O reconhecimento da
dos de adoção e de gêmeos são os cavalos
94 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

de batalha da genética quantitativa hu- to particular. Na maioria das característi-


mana. Eles capitalizam as situações quase cas e dos transtornos comportamentais,
experimentais causadas pela adoção e pe- incluindo a habilidade cognitiva e a esqui-
los gêmeos para avaliar as contribuições zofrenia, a influência genética não é ape-
relativas da natureza e da criação. Na nas detectável como também substancial,
esquizofrenia e na habilidade cognitiva, frequentemente respondendo por metade
por exemplo, a semelhança dos paren- da variância na população. A influência ge-
tes aumenta com o parentesco genético, nética nas ciências do comportamento tem
uma observação que sugere influência sido controversa em parte devido aos mal­
genética. Os estudos de adoção mostram ‑entendidos sobre a herdabilidade.
semelhança familiar mesmo quando os A influência genética no comporta-
membros são adotados separadamente. mento é apenas isto: uma influência ou
Os estudos de gêmeos mostram que os gê- um fator contribuinte, não programada
meos idênticos são mais parecidos do que nem determinista. As influências am-
os fraternos. Os resultados desses estudos bientais são geralmente tão importantes
de família, de adoção e de gêmeos con- quanto as genéticas. A genética do com-
vergem para a conclusão de que os fatores portamento coloca seu foco no porquê de
genéticos contribuem substancialmente as pessoas­diferirem, isto é, as origens ge-
para os traços complexos do comporta- néticas e ambientais das diferenças indi-
mento humano, dentre outros traços. viduais, existentes em um momento par-
O tamanho do efeito genético é quan- ticular em uma população particular. O
tificado pela herdabilidade, uma estatística reconhecimento das diferenças individu-
que descreve a contribuição das diferenças ais, independentemente das suas origens
genéticas para as diferenças observadas em ambientais ou genéticas, não diminui os
uma população particular em um momen- méritos do conceito de igualdade.
6 Identificação dos genes

É necessário que haja muito mais pes- desenvolvimento de um transtorno, os


quisa sobre genética quantitativa do tipo QTLs contribuem como fatores de risco
descrito no Capítulo 5 para que se iden- probabilístico. Os QTLs são herdados da
tifiquem os componentes e o conjunto mesma maneira mendeliana que os efei-
de componentes herdáveis do comporta- tos monogênicos. Porém, se houver mui-
mento e para que se explorem as inter­ tos genes que afetam um traço, então cada
‑relações entre natureza e criação. Contu- gene individualmente terá provavelmente
do, uma das direções mais empolgantes um efeito relativamente pequeno.
da pesquisa em genética comportamental Além de fornecer evidências irrefu-
é a união da genética quantitativa com a táveis da influência genética, a identifica-
molecular na tentativa de identificar os ção de genes específicos vai revolucionar
genes responsáveis pela influência ge- a genética do comportamento ao revelar
nética no comportamento, mesmo em genótipos capazes de serem avaliados
comportamentos mais complexos sobre com maior precisão quanto a questões de
os quais muitos genes e também muitos multivariedade, do desenvolvimento e da
fatores ambientais estão atuando. interação gene­‑ambiente, que se tornaram
Conforme ilustrado na Figura 6.1, a o foco da pesquisa genética quantitativa.
genética quantitativa e a genética molecu­ Além do mais, quando um gene é identi-
lar iniciaram ambas por volta do início do ficado, é possível começar a explorar os
século XX. Os dois grupos, biometristas caminhos entre os genes e o comporta-
(galtonianos) e mendelianos, rapidamente­ mento, que é o tópico do Capítulo 15. Este
entraram em discordância, conforme des- novo conhecimento a respeito dos genes
crito no Capítulo 3. Suas ideias e pesqui- específicos associados ao comportamento
sas evoluíram independentemente, com também vai levantar novas questões éti-
os geneticistas quantitativos focados nas cas, conforme discutido no final deste ca-
variações genéticas naturais e nos traços pítulo e também no Capítulo 18.
quantitativos complexos; e com os geneti-
cistas moleculares analisando as mu­tações
de genes únicos com frequência criadas Comportamento animal
artificialmente por substâncias químicas
ou irradiação X. Durante a última década, O Capítulo 5 mostrou que estudos
contudo, a genética quantitativa e a mo- de linhagens consanguíneas e de seleção
lecular começaram a se aproximar para de animais proporcionam experimentos
identificar genes de traços quantitativos diretos para a investigação da influência
complexos. Semelhante aos sistemas po- genética. Em contraste, a pesquisa em
ligênicos, são chamados de loci de carac- genética quantitativa sobre o comporta-
teres quantitativos (QTL; quantitative trait mento humano está limitada à adoção (o
loci). Diferente dos efeitos monogênicos, experimento de criação) e aos gêmeos (o
que são necessários e suficientes para o experimento de natureza). Similar limita-
96 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Genética Genética
quantitativa molecular

1900

1950

1975

1985

2000
QTLs
Caracteres (quantitativos) complexos

Figura 6.1
A genética quantitativa e a genética molecular estão se unindo no estudo dos caracteres quantitativos
complexos e dos loci de caracteres quantitativos (QTLs).

ção está no uso de modelos animais que de parte, ao fato de que os albinos são mais
nos permite identificar eficientemente sensíveis à luz brilhante presente no cam-
mais genes do que os disponíveis para a po aberto. Com uma luz vermelha que re-
nossa espécie, porque os genes e os genó- duz a estimulação visual, os camundongos­
tipos podem ser manipulados experimen- albinos são quase tão ativos quanto os pig-
talmente nos animais. mentados. Essas interações são exemplos
Muito antes de os marcadores de do que é chamado de associação alélica, a
DNA se tornarem disponíveis na década associação entre um alelo particular e um
de 1980, foram encontradas associações fenótipo. Mais do que se usar genes como
entre genes isolados e o comportamento. os relacionados à cor dos olhos e ao albinis-
O primeiro exemplo foi descoberto em mo, que são conhecidos pelo seu efeito fe-
1915 por A. H. Sturtevant, inventor do notípico, agora é possível utilizar centenas
mapa cromossômico. Ele descobriu que de milhares de polimorfismos no próprio
uma mutação em um único gene que alte- DNA, sejam eles originados naturalmente,
ra a cor dos olhos na mosca da fruta, a Dro- como os que determinam a cor dos olhos ou
sophila, também afeta seu comportamento o albinismo, ou originados por mutações.
de acasalamento. Outro exemplo envolve
o gene recessivo que causa albinismo e que
também afeta a atividade dos camundon- Criando mutações
gos em campo aberto – os camundongos
albinos são menos ativos no campo aberto.­ Além de estudar a variação genética
Acontece que esse efeito se deve, em gran- que ocorre naturalmente, os geneticistas
Genética do comportamento 97

já utilizam há tempo substâncias quími- informações sobre esses e outros modelos


cas ou irradiações ionizantes, raio X, para animais usados pela pesquisa genética
criar mutações, de modo que eles possam estão disponíveis no site www.nih.gov/
identificar os genes que afetam traços science/models. Este trabalho ilustra o as-
complexos, incluindo o comportamento. pecto de que a maior parte do comporta-
Esta seção enfoca a busca por mutações mento normal é influenciada por muitos
de modo a identificar genes que afetam o genes. Embora uma das muitas mutações
comportamento. monogênicas possa alterar seriamente o
Durante os últimos 40 anos, cente- comportamento, o funcionamento normal
nas de mutantes comportamentais foram é orquestrado por muitos genes que tra-
criados em diversos organismos, como balham em conjunto. Podemos fazer uma
bactérias, vermes, moscas da fruta, zebra- analogia com um automóvel, que precisa
fish e camundongos (ver Figura 6.2). As de milhares de partes para o seu funcio-

Zebrafish (© Inga Spence/Visuals Unlimited.)

Bactérias (© Dr. Richard Kessel e Dr. Gene Shih/


Visuals Unlimited.)

Nematoide (© Wim van Egmond/Visuals


Unlimited.)

Camundongo (© Redmond Durrell/Alamy.)

Mosca da fruta (© BIOS Borrell Bartomeu/Peter


Arnold, Inc.)

Figura 6.2
Foram criados mutantes comportamentais em bactérias (aumento de 25.000 vezes), nematoides (em
torno de 1mm de comprimento), moscas da fruta (em torno de 2­‑4mm), zebrafish (em torno de 4cm) e
camundongos (em torno de 9cm sem o rabo).
98 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

namento normal. Se alguma das partes elegans tem mais ou menos 1mm de com-
enguiça, o automóvel pode não andar primento e passa as suas três semanas de
adequadamente. Da mesma forma, se a vida no solo, especialmente na vegetação
função de algum gene entrar em colapso podre, onde se alimenta de micróbios
por meio da mutação, é provável que isso como as bactérias. Convenientemente, ela
afete muitos comportamentos. Em outras também se desenvolve em placas de pe-
palavras, as mutações em um único gene tri de laboratório. Outrora vista como um
podem afetar drasticamente o comporta- cilindro de células desinteressante e des-
mento que é normalmente influenciado caracterizado, o C. elegans é agora estu-
por muitos genes. Um princípio impor- dado por milhares de pesquisadores. Ele
tante é a pleiotropia, o efeito causado por tem 959 células, das quais 302 são células
um gene sozinho em muitos caracteres. O nervosas, incluindo neurônios em um sis-
corolário é que qualquer traço complexo tema cerebral primitivo chamado de anel
tem probabilidade de ser poligênico, isto nervoso. Um aspecto valioso do C. elegans
é, influenciado por muitos genes. E tam- é que todas as suas células são visíveis ao
bém não existe necessariamente uma re- microscópio através do seu corpo trans-
lação entre a variação genética natural e a parente. O desenvolvimento das células
criada experimentalmente. Ou seja, criar pode ser observado, e ele se desenvolve
uma mutação em um gene que cause alte- rapidamente devido ao seu curto período
ração comportamental não significa que, de vida.
se houvesse uma mutação natural nesse Seu comportamento é mais comple-
mesmo gene, ela estaria associada a uma xo do que o dos organismos unicelulares
variação natural do comportamento. como as bactérias, e foram identificados
muitos mutantes comportamentais (Ho-
bert, 2003). Por exemplo, os investigado-
Bactérias res identificaram mutações que afetam a
locomoção, o comportamento de busca
Embora o comportamento das bacté-
de alimento e a aprendizagem (Rankin,
rias de maneira alguma chame a atenção,
2002). O C. elegans é especialmente im-
elas na verdade têm um comportamento.
portante para a análise genética funcio-
Elas se movimentam em direção a ou se
nal porque o destino comportamental de
afastam de muitos tipos de substâncias
cada uma das suas células e o diagrama
químicas por meio da rotação dos seus fla-
das conexões das suas 302 células nervo-
gelos propulsores. Desde que foi isolado
sas já é conhecido. Além disso, a maio-
o primeiro mutante comportamental nas
ria dos seus 20.000 genes é conhecida,
bactérias, em 1966, as dúzias de mutantes
embora não tenhamos ideia do que a
que foram criados enfatizam a comple-
metade deles faz. Sabe­‑se que aproxi-
xidade genética de um comportamento
madamente metade dos genes são cor-
aparentemente simples em um organismo
respondentes aos genes humanos. O C.
simples. Por exemplo, muitos genes estão
elegans foi o primeiro animal a ter o seu
envolvidos na rotação dos flagelos e no
genoma de 100 milhões de pares de base
controle da duração da rotação.
(3% do tamanho do genoma humano)
completamente sequenciado (Wilson,
Nematódeos 1999). Apesar dessas grandes vantagens
para a análise experimental do compor-
Dentre as 20.000 espécies de ne- tamento, foi difícil ligar os pontos entre
matoides (roundworm), a Caenorhabditis os genes, o cérebro e o comportamento
Genética do comportamento 99

(Schafer, 2005), cujo tema retornaremos mutante macho, chamado de infrutífero,


no Capítulo 15. corteja tanto os machos quanto as fêmeas
e não copula. Outro mutante macho não
consegue se desprender da fêmea depois
Moscas da fruta da cópula e recebe o título dúbio de em-
pacado. O primeiro mutante do compor-
A mosca da fruta, a Drosophila, com tamento de aprendizado foi chamado de
aproximadamente 2.000 espécies, é a es- burro e não conseguia aprender a evitar
trela entre os organismos em termos de um odor associado ao choque, muito em-
mutantes comportamentais, pois têm sido bora tivesse um comportamento sensorial
identificadas centenas de mutantes com- e motor normal.
portamentais desde o trabalho pioneiro A Drosophila também possibilita a
de Seymour Benzer (Weiner, 1999). As criação de mosaicos genéticos, ­indivíduos
vantagens do uso da Drosophila como que apresentam o alelo mutante em algu­
modelo incluem seu tamanho pequeno mas células do corpo, mas não em outras
(2­‑4mm), a facilidade de crescimento em (Hotta e Benzer, 1970). Quando os indiví-
laboratório, o seu tempo curto de geração duos se desenvolvem, a proporção e a dis-
(em torno de duas semanas) e a sua alta tribuição das células com o gene mutante
produtividade (as fêmeas podem colocar variam entre os indivíduos. Por meio da
500 ovos em 10 dias). O seu genoma foi comparação dos indivíduos com o gene
sequenciado em 1998. mutante em uma parte particular do
A primeira pesquisa comportamen- ­corpo, é possível identificar o local onde
tal envolveu respostas à luz (fototaxia) e o gene mutante exerce seu efeito sobre o
à gravidade (geotaxia). A Drosophila nor- comportamento.
mal se movimenta em direção à luz (fo- Os primeiros estudos de mutantes em
totaxia positiva) e se afasta da gravidade mosaico envolveram o comportamen­to se-
(geotaxia negativa). Foram criados mui- xual e o cromossomo X (Benzer, 1973). Em
tos mutantes que eram negativamente fo- Drosophila com mosaico para o cromosso-
totáxicos ou positivamente geotáxicos. Os mo X, algumas partes do corpo têm dois
esforços para se identificar os genes espe- cromossomos X e são ­fêmeas, e outras par-
cíficos envolvidos nesses comportamentos tes do corpo têm apenas um cromossomo X
continuaram (Toma, White, Hirsch e Gre- e são machos. Sendo uma pequena região
enspan, 2002). na parte posterior do cérebro masculina, o
Centenas de outros mutantes com- comportamento de corte será masculino.
portamentais incluíram morosos (geral- É claro que o comportamento sexual não
mente lentos), hipercinéticos (geralmente depende só dessa região da cabeça. Partes
rápidos), facilmente abalados (o choque diferentes do sistema nervoso estão envol-
produz convulsão) e paralisados (entram vidas em aspectos do comportamento de
em colapso quando a temperatura ultra- corte, como o bater das asas, “cantar” e
passa os 28ºC). Um mutante cai morto lamber. Uma cópula de sucesso requer um
anda e voa normalmente por alguns dias tórax de macho, contendo a medula espi-
e então repentinamente cai para trás e nhal entre a cabeça e o abdômen, e, é cla-
morre. Também foram estudados compor- ro, genitais de macho (Greenspan, 1995).
tamentos mais complexos, especialmente Foi demonstrado que muitas outras
a corte e o aprendizado. Foram encon- mutações de genes na Drosophila afetam
trados vários mutantes comportamentais os comportamentos (Sokolowski, 2001).
para vários aspectos de corte e cópula. Um A importância futura da Drosophila para
100 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

pesquisa do comportamento é assegurada informatics.jax.org/). Estão em andamen-


pelos seus recursos genômicos sem para- to iniciativas importantes de triagem por
lelo – frequentemente chamados de bioin- mutações induzidas por mutagênese quí-
formática (Mathews, Kaufman e Gelbart, mica relacionadas a uma ampla bateria
2005). de caracteres complexos de camundongos
(Brown, Hancock e Gates, 2006; Vitater-
na, Pinto e Takahashi, 2006). A triagem
Zebrafish comportamental é parte importante des-
Embora os invertebrados, como o C. sas iniciativas porque o comportamento
elegans e a Drosófila sejam úteis na genética pode ser um indicador especialmente sen-
do comportamento, muitas formas e funções sível dos efeitos das mutações (Crawley,
são incomuns para os vertebrados. O zebra- 2003; 2007).
fish, assim chamado devido às suas listras Depois dos humanos, o camundon-
horizontais, é comum em muitos aquários, go foi o próximo mamífero a ter todo o
cresce até 4cm e pode viver por cinco anos. genoma sequenciado, o que foi consegui-
Ele se tornou um vertebrado importante do em 2001 (Venter et al., 2001). O rato,
para o estudo do de­senvolvimento embrio- cujo tamanho maior faz com que ele seja
nário porque o em­brião em desenvolvimen- o ­roedor favorito para pesquisa fisiológica
to pode ser ob­servado diretamente, pois e farmacológica, também está começan-
não fica es­condido no interior da mãe como do a se firmar nas pesquisas genômicas
os embriões dos mamíferos. Além disso, os (Jacob e Kwitek, 2002; Smits e Cuppen,
embriões são translúcidos. Foram identifica- 2006). O genoma do rato foi sequenciado
das aproximadamente 1.000 mutações de em 2004 (Gibbs et al., 2004). Os recursos
genes que afetam o desenvolvimento em- de bioinformática para os roedores estão
brionário. O comportamento se tornou re- crescendo rapidamente (DiPetrillo, Wang,
centemente um foco da pesquisa com zebra- Stylianou e Paigen, 2005).
fish (Sison, Cawher, Buske e Gerlai 2006),
incluindo o desenvolvimento sensorial e
Mutações dirigidas em camundongos
motor (Guo, 2004), as preferências alimen-
tares e narcóticas (Lau, Bretaud, Huang, Lin
Além da triagem mutacional, o ca-
e Guo 2006), a procura por novidade e a
mundongo também é a espécie principal
agressão (Blaser e Gerlai, 2006).
de mamífero usada para criar mutações
dirigidas que interrompem a expressão
de genes específicos. Uma mutação dirigi­
Camundongos e ratos
da é um processo por meio do qual um
O camundongo é a principal espécie gene é modificado de forma a impedir sua
de mamífero para a triagem mutacional função (Capecchi, 1994). Mais frequen­
(Kile e Hilton, 2005). Foram criadas cen- temente, os genes são interrompidos pela
tenas de linhagens de camundongos com deleção de sequências importantes de
mutações que afetam o comportamento DNA que impedem que o gene seja trans-
(Godinho e Nolan, 2006). Muitas delas crito. Técnicas mais recentes produzem
são preservadas em embriões congelados mudanças mais sutis que alteram a regu­
que podem ser “recuperados” quando ne- lação do gene. Essas mudanças levam à
cessário. Encontram­‑se à disposição recur- ­subexpressão ou à superexpressão do ge­
sos que descrevem os efeitos comporta- ne, em vez de interrompê­‑lo totalmente.
mentais e biológicos das mutações (www. Em camundongos, o gene alterado é trans-
Genética do comportamento 101

ferido para embriões (uma técnica chama- as alterações compensatórias do animal.


da de transgênese quando o gene alterado Esses processos compensatórios podem
é de outra espécie). Depois que forem ob- ser superados pela criação de mutantes
tidos os camundongos homozigotos para o condicionais de elementos reguladores.
gene interrompido, o efeito desse gene no Tais mutações condicionais possibilitam
comportamento pode ser investigado. acionar ou desligar a expressão do gene
Foram criadas mais de mil linhagens quando se desejar, em qualquer momento
nocaute (mutantes) de camundongos, durante a vida do animal ou em áreas es-
mui­tas das quais afetam o comportamen- pecíficas do cérebro.
to. Por exemplo, desde 1996, quase 100 Para alcançar os resultados máxi-
genes foram construídos geneticamente mos, a tecnologia de ruptura gênica deve
(engenharia genética) em função do efei- superar um obstáculo importante. Atual-
to sobre as respostas ao álcool (Crabbe, mente, não existe como controlar a locali-
Phillips, Harris, Arends e Koob, 2006). zação da inserção do gene no genoma do
Outro exemplo é o comportamento agres- camundongo, pois os genes alterados são
sivo no camundongo macho, no qual 36 absorvidos pelas células do embrião que
genes construídos geneticamente mos- vão se desenvolver como um mutante no-
tram influenciar o comportamento (Ma- caute. Nem o número de cópias inseridas
xson e Canastar, 2003). Um projeto em do gene pode ser controlado. Como pouco
andamento, chamado de Knockout Mou- se sabe se a função de um gene pode ser
se Project, objetiva criar mutantes de em influenciada pela sua localização ou pelo
8.500 genes (www.nih.gov/science/mo- número de cópias deste gene no genoma,
dels/mouse/knockout). as tecnologias atuais produzem inúmeros
As estratégias gene dirigidas tam- mutantes que são testados em laboratório
bém têm as suas limitações. Um problema quanto à expressão da construção inse-
com os ratos nocaute é que o gene alvo rida no genoma, permitindo assim a es-
é desativado durante a vida do animal. colha do melhor modelo a partir de um
Durante o desenvolvimento, o organismo leque de opções. Aprender a controlar o
lida com a perda da função do gene por local de inserção e o número de cópias vai
meio de compensações, sempre que pos- melhorar muito a eficiência da tecnologia
sível. Por exemplo, a deleção de um gene de ruptura gênica.
codificador de uma proteína que transpor-
ta dopamina (que é responsável pela de-
sativação dos neurônios dopaminérgicos Silenciamento do gene
pela transferência do neurotransmissor
de volta para o terminal pré­‑sináptico) re- Em contraste aos estudos com genes
sulta em um camundongo hiperativo em rompidos, que alteram o DNA, outro mé-
ambientes novos (Giros, Jaber, Jones, Wi- todo usa um RNA de fita dupla para “no-
ghtman e Caron, 1996). Esses mutantes cautear” a expressão do gene de sequência
apresentam compensações complexas no complementar a ele (Hannon, 2002). A téc-
sistema dopaminérgico que não se devem nica de silenciamento gênico, que foi des-
ao transportador de dopamina propria- coberta em 1997 e ganhou o Prêmio Nobel
mente dito (Jones et al., 1998). Entre- em 2006 (Bernards, 2006), é chamada de
tanto, em muitos casos, as compensações RNA de interferência (RNAi, de RNA inter-
pela perda da função do gene são invisí- ference) ou RNA de interfe­rência pequeno
veis para o pesquisador, e deve­‑se ter cui- (siRNA, de small interfering RNA), porque
dado para evitar atribuir ao gene mutado degrada as transcrições complementares
102 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

do RNA. Os protocolos de siRNA que ago- produza um grande efeito, ela é apenas
ra estão disponíveis comercialmente po- uma das muitas partes necessárias para o
dem ser usados para quase todos os genes funcionamento normal. Além do mais, os
nos genomas humano­ e do camundongo. genes alterados pelas mutações criadas
Só em 2006 foram publicados mais de mil artificialmente não são necessariamente
trabalhos com siRNA, inicialmente com responsáveis pela ocorrência natural da va-
culturas de células pela vantagem de se riação genética detectada na pesquisa gené-
inserir o siRNA direto­na célula. Há inicia- tica quantitativa. A identificação dos genes
tivas de pesquisas com modelos animais responsáveis pela ocorrência natural da va-
in vivo necessárias para a análise do com- riação genética que afeta o comportamento
portamento, embora o acesso às células apenas se tornou possível em anos recentes.
do cérebro com essa técnica ainda seja A dificuldade é que, em vez de procurar por
um problema (Thakker, Hoyer e Cryan, um único gene com um efeito importante,
2006). Por exemplo, a in­jeção de siRNA nós estamos procurando por muitos genes,
no cérebro do camundon­go produziu re- cada um tendo uma amplitude de efeito re-
sultados de comportamento similares aos lativamente pequena – QTLs.
resultados esperados dos estudos de rup- Os modelos com animais têm sido
tura gênica (Salaphour, Medvedev, Beau- particularmente úteis na busca pelos QTLs
lieu, Gainetdinov e Caron, 2007). Espera­ porque tanto a genética quanto o ambien-
‑se que em breve o siRNA tenha aplicações te podem ser, e são, manipulados e con-
terapêuticas (Kim e Rossi, 2007). trolados em laboratório, enquanto para a
nossa espécie nem a genética nem o am-
biente podem ser manipulados. O traba-
Resumindo lho com o modelo animal sobre a variação
Muitos mutantes comportamentais foram genética natural e o comportamento tem
identificados em organismos tão diferentes estudado principalmente os camundongos
quanto bactérias unicelulares, nematoides, e a mosca da fruta – a Drosophila (Kend-
moscas de fruta e roedores. Este trabalho
mostra que mutações em um único gene po‑
ler e Greenspan, 2006). Embora esta se-
dem afetar drasticamente um comportamento ção enfatize a pesquisa com camundon-
que normalmente é influenciado por muitos gos, métodos similares foram usados com
genes. Mais de mil genes alterados pela en‑ Drosophila (Mackay e Anholt, 2006) e fo-
genharia genética foram nocauteados em ca‑ ram aplicados a muitos comportamentos
mundongos, muitos dos quais têm efeitos no (Anholt e Mackay, 2004), incluindo o com-
comportamento. O silenciamento do gene portamento de acasalamento (Moehring e
usando o siRNA encerra uma grande promes‑
sa de impedir a expressão do gene em vez de
Mackay, 2004), o comportamento guiado
interromper totalmente a sua função. pelo odor (Sambandan, Yamamoto, Fana-
ra, Mackay e Anholt, 2006) e o comporta-
Loci de traços quantitativos mento motor (Jordan, Morgan e Mackay,
2006). Além disso, conforme mencionado
Criar uma mutação que tenha um na seção anterior, a pesquisa em genética
efeito importante no comportamento não comportamental nos ratos também está
significa que o gene seja especificamente crescendo rapidamente quanto aos traços
responsável pelo comportamento. Lembre complexos que incluem o comportamento
da analogia com o automóvel em que qual- (Smits e Cuppen, 2006).
quer uma das muitas partes pode estragar Em modelos animais, a ligação gêni-
e impedir que o automóvel funcione ade- ca pode ser identificada pelo uso de cru-
quadamente. Embora a parte que estraga zamentos mendelianos para acompanhar
Genética do comportamento 103

a cotransmissão de um marcador cuja lo- nhagens parentais originais F1 (ver Figura


calização é conhecida e de um traço de 2.7). Os camundongos mais ativos e os
único gene, conforme ilustrado na Figura menos ativos foram examinados quanto a
2.6. A ligação gênica é sugerida quando 84 marcadores de DNA espalhados por to-
os resultados não estão de acordo com dos os seus cromossomos, em um esforço
a segunda lei de Mendel da segregação para se identificarem as regiões cromos-
independente. Entretanto, como foi enfa- sômicas que estão associadas à atividade
tizado em capítulos anteriores, as carcte- em campo aberto (Flint et al., 1995b). A
rísticas e o transtorno de comportamento análise compara simplesmente as frequ-
provavelmente são influenciados por mui- ências dos alelos marcadores nos grupos
tos genes; consequentemente, qualquer mais ativos com os dos menos ativos.
gene provavelmente terá apenas um efei- A Figura 6.3 mostra que as regiões
to pequeno. Se muitos genes contribuírem de cromossomos 1, 12 e 15 abrigam QTLs
para o comportamento, os traços compor- para atividade em campo aberto. Um QTL
tamentais serão distribuídos quantitativa- no cromossomo 15 está relacionado prin-
mente. O objetivo é encontrar alguns dos cipalmente à atividade no campo aberto,
muitos genes (QTLs) que afetam esses e não a outras medidas de medo, sugerin-
traços quantitativos. do a possibilidade de um gene específico
para a atividade em campo aberto. Por
outro lado, as regiões de QTL nos cromos-
Cruzamentos F2 somos 1 e 12 estão relacionadas a outras
medidas do medo, associações estas que
Embora as técnicas de mapeamento sugerem que esses QTLs afetam essas di-
de ligação gênica (linkage) possam ser es- versas medidas de medo. Os QTLs foram
tendidas à investigação de traços quanti- posteriormente mapeados em dois gran-
tativos, a maioria das análises de QTL com des cruzamentos (N = 815 e 821) a partir
modelos animais utiliza a associação, que da replicação de linhagens consanguíneas
pode ser mais eficaz para a detecção dos de camundongos inicialmente seleciona-
pequenos efeitos esperados para os QTLs. dos pela atividade em campo aberto (Tur-
A associação alélica refere­‑se à correlação ri et al., 2001). Os resultados deste estu-
ou associação entre um alelo e um traço. do confirmaram e ampliaram os achados
Por exemplo, a frequência alélica de mar- anteriores relatados por Flint e colabora-
cadores de DNA pode ser comparada por dores (1995b). Os QTLs de atividade em
grupos de animais que tenham um traço campo aberto estavam repetidos nos cro-
quantitativo de alta ou baixa atividade. mossomos 1, 4, 12 e 15, e também foram
Essa abordagem foi aplicada à atividade obtidas novas evidências de QTLs adicio-
dos camundongos no campo aberto (Flint nais no cromossomo 7 e no cromossomo
et al., 1995). Os camundongos F2 eram X. Uma exceção é a exploração em um
derivados do cruzamento entre linhagens braço fechado de um labirinto (ver Figura
de alta ou baixa atividade, selecionadas 6.3), estudo como controle, porque outra
pela sua atividade em campo aberto e pesquisa sugere que essa medida não está
posteriormente cruzados consanguinea- correlacionada geneticamente às medidas
mente pelo uso de acasalamentos irmão­ de medo. Vários estudos também relata-
‑irmã por mais de 30 gerações. Cada ca- ram associações entre marcadores locali-
mundongo F2 tem uma única combinação zados na extremidade do cromossomo 1 e
de alelos resultantes da combinação dos medidas quantitativas de comportamento
alelos dos cromossomos herdados das li- emocional, embora tenha sido difícil iden-
104 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Figura 6.3
QTLs para atividade em campo aberto e outras medidas de medo em um cruzamento F2 entre linhagens
selecionadas em um campo aberto pela alta ou baixa atividade. As cinco medidas são (1) atividade em campo
aberto (ACA), (2) defecação no campo aberto, (3) atividade no labirinto em Y, (4) entrada nos braços abertos
do labirinto em cruz elevada e (5) entrada nos braços fechados do labirinto em cruz elevada, a qual não é
uma medida de medo. Os escores do LP (logaritmo da base 10 das probabilidades) indicam a força do efeito;
e um escore do LP de 3 ou mais é geralmente aceito como significativo. A distância em centimorgans (cM)
indica a posição no cromossomo, com cada centimorgan correspondendo a aproximadamente 1 milhão de
pares de base. Abaixo da escala de distância estão listados os marcadores específicos de sequências curtas de
repetição para os quais os camundongos foram examinados e mapeados. (Reproduzido com permissão de
“A simple genetic basis for a complex psychological trait in laboratory mice”, J. Flint et al. Science, 269, 1432­
‑1435. ©1995 Associação Americana pelo Avanço da Ciência. Todos os direitos reservados.)
genética do comportamento 105

tificar o gene específico responsável pela (Darvasi, 1998), seja pelo cruzamento de
associação (Fullerton, 2006). mais de duas linhagens (Valdar, Soldberg,
Gauguier, Burnett et al., 2006a). Esta úl-
tima abordagem foi usada para aumentar
Cruzamentos LH em 30 vezes a capacidade de resolução do
estudo de QTL relacionado ao medo (Tal-
Como os cromossomos dos ratos F2 bot et al., 1999). Vinte por cento dos ca-
têm apenas a combinação entre os cro- mundongos que apresentavam os escores
mossomos maternos e paternos, o méto- mais altos e 20% dos que apresentaram
do oferece baixa capacidade de resolução os escores mais baixos foram selecionados
para definir um locus com precisão, em- entre os 751 descendentes de cruzamen-
bora possibilite identificar o cromossomo tos consanguíneos entre oito diferentes
no qual o QTL está localizado. Isto é, as linhagens consanguíneas (chamadas de
associações de QTL encontradas por meio linhagem heterogênea, LH). Os resulta-
do uso de camundongos F2 referem-se dos confirmaram a associação entre emo-
apenas às “vizinhanças” gerais, e não a tividade e os marcadores no cromossomo
“endereços” específicos. A vizinhança do 1, embora a associação tenha sido mais
QTL é geralmente muito grande, aproxi- evidente com a região 70-cM do que com
madamente de 10 a 20 milhões de pares a região 100-cM, evidências apoiam a
de base de DNA, e milhares de genes po- existência de QTL (ver Figura 6.3). Tam-
dem estar ali localizados. Uma forma de bém foram encontradas algumas evidên-
se aumentar a capacidade de resolução cias que apoiam a existência de QTL no
é usar animais cujos cromossomos sejam cromossomo 12, mas nada foi encontrado
combinados em uma amplitude maior, seja no cromossomo 15. O trabalho continua
pelo cruzamento de gerações além de F2 direcionado para a identificação do gene

generAlidAdeS
Jonathan Flint está no Wellcome trust center for human
genetics, na universidade de oxford (university of oxford). De‑
pois de estudar história na universidade de oxford, ingressou na
escola médica no hospital de St. mary’s (St. mary’s hospital),
londres, de onde, devido em grande parte ao entusiamo pelo en‑
sino de genética molecular, ele se ausentou por um ano para tra‑
balhar com experimentação em um laboratório de oxford. tes‑
temunhou em primeira mão um dos primeiros experimentos de
mapeamento genético envolvendo a doença do rim policístico em
adultos. o entusiasmo pelo ambiente científico, o aparente poder
das técnicas moleculares para fazer incursões a problemas mé‑
dicos anteriormente inexpugnáveis, levaram flint a se perguntar
se a genética molecular poderia ser útil nos transtornos de com‑
portamento. Depois do treinamento em psiquiatria no hospital
maudsley, em londres, voltou para oxford, onde demonstrou
a importância dos pequenos rearranjos cromossômicos como a
nova causa do retardo mental. nesta época, as inconsistências dos resultados nas tentativas de mapear as
doenças psiquiátricas levaram flint a questionar se o comportamento não seria complexo demais para ser
dissecado geneticamente com as ferramentas disponíveis naquele momento. argumentou que somente
os experimentos com animais poderiam responder a essa pergunta, colaborando posteriormente com o
trabalho que mapeou a base genética do comportamento emocional em ratos.
106 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

específico associado ao cromossomo 1 de um cruzamento entre duas linhagens


usando uma nova linhagem LH disponí- consanguíneas F2; esse processo leva à re-
vel comercialmente que facilita um mape- combinação entre partes dos cromossomos
amento de QTL mais refinado (Yalcin et das linhagens parentais (ver Figura 6.4).
al., 2004) e outras estratégias de análise Milhares de marcadores de DNA têm sido
(Willis­‑Owen e Flint, 2006). mapeados em linhagens CR, possibilitando
Boa parte das pesquisas com QTLs assim que os investigadores utilizem esses
em camundongos tem sido desenvolvida marcadores para identificar QTLs associa-
na área da farmacogenética, um campo em dos ao comportamento sem qualquer ge-
que os investigadores estudam os efeitos notipagem adicional (Plomin e McClearn,
genéticos em respostas a fármacos. Pelo 1993b). O valor especial da abordagem do
menos 24 QTLs envolvidos com a respos- QTL-CR é que ela possibilita que todos os
ta a drogas têm sido mapeados, tais como investigadores estudem essencialmente os
a ingestão de álcool, a perda de reflexos mesmos animais, porque as linhagens são
induzida pelo álcool, o retraimento agudo amplamente consanguíneas. Essa caracte-
causado pelo álcool e pelo pentobarbital, rística da análise do QTL-CR faz com que
as convulsões por cocaína e a preferência cada linhagem CR precise ser genotipada
e analgesia por morfina (Crabbe, Phillips, apenas uma vez e que as correlações gené-
Buck, Cunninghan e Belknap, 1999). Esse ticas possam ser usadas com outros parâ-
efeito é representativo das tentativas de se metros, estudos e laboratórios. A própria
resumir os QTLs associados a drogas, ini- análise de QTL é muito parecida com a
ciadas há alguns anos (Crabbe, Belknap e análise de QTL dos cruzamentos F2, discu-
Buck, 1994) e que vêm tendo um progres- tida anteriormente, exceto porque, em vez
so considerável desde então (Bennett, Do- de comparar indivíduos com genótipo re-
wing, Parker e Johnson, 2006). Em alguns combinado, o método QTL-CR compara o
casos, a existência de QTLs próximos a ge- modo das linhagens consanguíneas recom-
nes de função conhecida pode auxiliar os binantes. O trabalho com QTL-CR também
estudos sobre este gene. Por exemplo, vá- tem sido focado na farmacogenética. Por
rios grupos mapearam os QTLs para a pre- exemplo, a pesquisa do QTL-CR confirmou
ferência de ingestão de álcool no cromos- algumas das associações com as respostas
somo 9 dos camundongos (Phillips, Brown ao álcool encontradas utilizando cruza-
et al., 1998b), em uma região que inclui o mentos F2 (Buck, Rademacher, Metten e
gene codificador do subtipo D2 do receptor Crable, 2002). Embora ainda nenhum dos
de dopamina. Os estudos sobre camundon- genes específicos tenha sido identificado, a
gos receptores D2 de nocautes revelaram pesquisa está se aproximando dos QTLs re-
que eles apresentavam preferência reduzi- ferentes ao retraimento causado pelo álco-
da pela ingestão de álcool (Phillips, Belk- ol (Rhodes e Crabbe, 2003). As pesquisas
nap, Buck e Cunningham, 1998). que combinam as abordagens de QTL de
CR e F2 também estão fazendo progressos
em relação à identificação de genes para
Linhagens consanguíneas recombinantes comportamentos relacionados com o ál-
cool (Bennett, Carosone­‑Link, Zahniser e
Outro método utilizado para identi- Johnson, 2006).
ficar QTLs para o comportamento envolve Um problema com o método do QTL-
linhagens consanguíneas especiais chama- CR foi que apenas uma dúzia de linhagens
das linhagens consanguíneas recombinan- CR estavam disponíveis, o que significa que
tes (CR). As linhagens CR são derivadas apenas associações com efeitos de grande
Genética do comportamento 107

Figura 6.4
Construção de um grupo de linhagens consanguíneas recombinantes a partir do cruzamento de duas linha‑
gens parentais consanguíneas. A linhagem F1 é heterozigota em todos os loci, o que difere das linhagens
parentais. O cruzamento de camundongos F1 produz uma geração F2 em que os alelos das linhagens pa‑
rentais foram tão recombinados que cada indivíduo é geneticamente único. A comparação entre os escores
dos traços quantitativos de camundongos que diferem genotipicamente quanto a um marcador de DNA
particular indica a associação QTL, que é o cruzamento F2 discutido no texto. Cruzando F2 a partir de casais
irmão­‑irmã durante algumas gerações, a recombinação continua até que cada linhagem CR seja fixada homo‑
zigoticamente para cada gene como alelo único herdado de uma das linhagens progenitoras consanguíneas.
Diferentemente dos cruzamentos F2, as linhagens CR são estáveis geneticamente, visto que cada linhagem
dos cruzamentos sequenciais é consanguínea. Isso significa que para grupos de linhagens CR é necessário se
fazer genotipagem de marcadores de DNA ou a fenotipagem de um comportamento uma única vez e os da‑
dos podem ser usados por qualquer outro experimento que use o mesmo grupo de linhagem CR. Similar ao
cruzamento F2, a associação de QTLs pode ser identificada por meio da comparação dos escores dos traços
quantitativos das linhagens CR que diferem genotipicamente em um marcador de DNA particular.

amplitude podiam ser detectadas. Também gens CR também propiciará mais condi-
foi difícil localizar os genes específicos res- ções para detectar associações de QTL com
ponsáveis pelas associações. Por exemplo, efeito de ampli­tude menor. O “Cruzamento
durante os últimos 15 anos, mais de 2.000 Colaborativo”, como é conhecido o proje-
associações de QTL foram relatadas usando to, fornecerá um recurso valioso não só
cruzamentos entre linhagens consanguíne- para a identificação dos genes associados
as, mas menos de 1% foi localizado (Flint, a traços complexos, mas também para a
Valdar, Shifman e Slott, 2005). Um novo e análise integrativa dos sistemas complexos
importante desenvolvimento é a criação de que incluem expressão gênica, além dos
uma série de CRs que inclui 1.000 linha- dados neurais, farma­cológicos e compor-
gens CR provenientes de cruzamentos en- tamentais (Chesler et al., 2005), conforme
tre oito linhagens consanguíneas (Churchill será descrito no Capítulo 15.
et al., 2004). Cruzando­‑se oito linhagens
consanguíneas, as linhagens CR resultan-
tes apresentarão uma recombinação maior Homologia e sintenia
do que aquelas observadas no exemplo de
CR a partir de duas linhagens apresentado Os QTLs encontrados nos camundon-
na Figura 6.4. A criação de 1.000 linha- gos podem ser usados como QTLs candi-
108 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

datos para a pesquisa com humanos por- Comportamento humano


que quase todos os genes do camundongo
são similares aos genes humanos. Além do Em nossa espécie, não podemos ma-
mais, as regiões cromossômicas vinculadas nipular genes ou genótipos como nos es-
ao comportamento em camundongos po- tudos de intervenção gênica nem minimi-
dem ser usadas como regiões candidatas zar a variação ambiental em laboratório.
em estudos com humanos porque partes Embora essa impossibilidade torne mais
dos cromossomos dos camundongos têm difícil a identificação dos genes associados
os mesmos genes na mesma ordem que ao comportamento, por outro lado ela nos
partes dos cromossomos humanos, uma força a lidar com as variações genéticas
relação chamada de sintenia. É como se e ambientais que ocorrem naturalmente.
aproximadamente 200 regiões cromossô- A vantagem é que os resultados das pes-
micas do camundongo tivessem sido distri- quisas com humanos vão se generalizar
buídas pelos diferentes cromossomos hu- para além do mundo do laboratório e te-
mano (ver www.informatics.jax.org/ para rão maior probabilidade de se traduzirem
detalhes sobre sintenia). Por exemplo, a em avanços clinicamente relevantes para
região do cromossomo 1 no camundongo diagnóstico e tratamento.
mostrada na Figura 6.3 que está relacio- Conforme descrito no Capítulo 2, o
nada à atividade em campo aberto tem a mapa de ligação tem sido usado com su-
mesma ordem de genes que fazem parte cesso na localização das vizinhanças de
do braço longo do cromossomo 1 huma- genes relacionados a transtornos mono-
no, embora as regiões sintênicas estejam gênicos. Durante muitas décadas, a ver-
geralmente em cromossomos diferentes dadeira localização de tais genes pôde ser
nos camundongos e nos humanos. Em obtida com precisão quando um marca-
consequência desses achados, essa região dor físico do transtorno estava disponível,
do cromossoma 1 humano foi considera- como foi o caso da PKU (níveis altos de
da como uma região de QTL candidata a fenilalanina), o que levou à identificação
estar relacionada à ansiedade humana e do gene responsável pelo transtorno em
à ligação deste QTL com a região sintêni- 1984. Com a descoberta dos marcadores
ca do cromossoma 1 humano foi relatada de DNA na década de 1980, tornou­‑se
em dois grandes estudos (Fullerton et al., possível a busca no genoma por grupos de
2003; Nash et al., 2004). ligação relacionados a quanlquer trans-
torno monogênico, o que em 1993 levou à
identificação do gene que causa a Doença
de Huntington (Bates, 2005).
Na última década, as tentativas de
Resumindo identificação dos genes responsáveis pela
herdabilidade de traços complexos migra-
O genoma do camundongo pode ser esca‑
neado para os loci dos traços quantitativos
ram rapidamente dos estudos tradicionais
(QTLs) associados ao comportamento, mes‑ de mapeamento de ligação para o mapea­
mo quando muitos genes estão envolvidos mento de ligação de QTLs e destes para
com os traços quantitativos complexos. Os os estudos de associação com genes can-
QTLs dos camundongos podem apontar os didatos e, muito recentemente, para os
QTLs candidatos para o comportamento estudos de associação de amplitude genô-
humano por causa da extensa sintenia entre mica, quando­ ficou evidente que a influ-
os cromossomos dos camundongos e dos hu­
manos.
ência genética sobre os traços complexos
é causada por mais genes com amplitude
Genética do comportamento 109

de efeito muito menor do que se previa. ton foram encontrados posteriormente.


Essa jornada de avanços rápidos é descri- Finalmente, em 1993, um defeito genético
ta nesta seção. foi identificado como a sequência de repe-
tição CAG associada à maioria dos casos de
DH, conforme descrito no Capítulo 3. Uma
Ligação gênica: transtornos monogênicos abordagem similar foi usada para localizar
os genes responsáveis por outros transtor-
Nos transtornos monogênicos, a liga- nos monogênicos, como a PKU no cromos-
ção gênica (linkage) pode ser identificada somo 12 e o retardo mental do X frágil.
pela utilização de alguns heredogramas Embora a análise da linkage em
de famílias grandes, em que a cotrans- grandes heredogramas tenha sido muito
missão de um alelo marcador de DNA e efetiva na localização de genes dos trans-
um transtorno pode ser rastreada. Como tornos monogênicos, ela é menos eficaz
a recombinação ocorre em média uma quando estão envolvidos vários genes. As
vez por cromossomo durante a formação tentativas iniciais de usar essa abordagem
dos gametas que são transmitidos de pai para investigar a ligação gênica em trans-
para filho, um alelo marcador e um alelo tornos psiquiátricos importantes levou, no
relacionado a um transtorno quando loca- final da década de 1980, a relatos publi-
lizados no mesmo cromossomo serão her- cados sobre ligação gênica, mas posterior-
dados juntos dentro de uma família. Em mente houve retratação desses relatos.
1983, foi encontrada a primeira ligação de Mesmo em transtornos complexos como a
marcador de DNA da doença de Hunting- esquizofrenia, em que muitos genes estão
ton em um heredograma único de cinco envolvidos na população, a abordagem
gerações, apresentado na Figura 6.5. Nes- tradicional de análise de grandes heredo-
ta família, o alelo da Doença de Hunting- gramas pode ajudar na identificação de
ton está em ligação com o alelo nomeado algumas famílias.
de C. Todas as pessoas com a doença de
Huntington, com exceção de uma, herda-
ram um cromossomo que apresenta o ale- Ligação gênica: transtornos complexos
lo C. Este marcador não é propriamente o
gene de Huntington, porque foi encontra- Outra abordagem da análise da linka-
da uma recombinação entre o alelo mar- ge tem um poder maior de detectar genes
cador e o alelo da doença de Huntington com efeitos menores e pode ser ampliada
em um dos indivíduos; a mulher mais à para os traços quantitativos. Em vez de es­
esquerda com uma seta na geração IV que tudar umas poucas famílias com muitos
tinha a Doença de Huntington, mas não membros, como no método tradicional,
herdou o alelo C do marcador. Ou seja, este método estuda muitas famílias com um
esta mulher recebeu da sua mãe aquela número pequeno de membros, geralmente
parte afetada do cromossomo que porta- irmãos. O método mais simples examina
va o gene da DH, que normalmente está o compartilhamento de alelos em pares­ de
vinculado nesta família ao alelo C, mas irmãos afetados de muitas famílias dife-
nela está recombinado com o alelo A de rentes, conforme explicado no Quadro 6.1.
outro cromossomo da mãe. Quanto mais Como foi mencionado nos capítulos ante-
distante o marcador estiver do gene da riores, o método de análise de ligação gê-
doença, mais recombinações serão encon- nica em pares de irmãos afetados é o mais
tradas dentro de uma família. Marcadores amplamente utilizado no estudo de traços
ainda mais próximos do gene de Hunting- complexos, como o comportamento.
110
Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Figura 6.5
Ligação entre o gene da doença de Huntington e um DNA marcador na ponta do braço pequeno do cromossomo 4. Neste heredograma, a doença de Hun‑
tington ocorre em indivíduos que herdam um cromossomo que possui o alelo C do DNA marcador. Um indivíduo apresenta uma recombinação (marcada
com uma seta) em que a Doença de Huntington ocorreu na ausência do alelo C. (Extraído de “DNA markers for nervous system diseases”, de J. F. Gusella
et al. Science, 225, 1320­‑1326. ©1984. Usado com a permissão da Associação Americana para o Avanço da Ciência.)
Genética do comportamento 111

A ligação gênica baseada no com- tar colinas que estão próximas (pequenos
partilhamento de alelos também pode ser efeitos de QTL).
investigada quanto aos traços quantitati- Em contraste com a análise de liga-
vos correlacionando o compartilhamento ção, que é abrangente, mas não poderosa,
de alelos dos DNA marcadores com as a associação alélica é poderosa, porém,
diferenças entre os irmãos quanto a um até recentemente, não era abrangente.
traço quantitativo. Isto é, um marcador A associação é poderosa porque, em vez
em liga­ção com um traço quantitativo de se basear na recombinação dentro das
mostrará um compartilhamento do alelo famílias, como na análise de ligação, ela
maior do que o esperado para irmãos que simplesmente compara as frequências alé­
sejam mais similares quanto ao traço. O licas entre grandes grupos tais como o de
método de ligação de QTL aplicado a pa- indivíduos com transtorno (casos) versus
res de irmãos foi usado inicialmente para o grupo­‑controle ou indivíduos com es-
identificar­e reproduzir a ligação entre um cores baixos versus indivíduos com esco-
QTL e a in­ca­pacidade de leitura no cro- res altos para algum traço quantitativo
mossomo 6 (6p21; Cardon et al., 1994), (Sham, Cherny, Purcell e Hewitt, 2000).
que foi reproduzido por vários estudos Por exemplo, conforme mencionado no
posteriores (ver Capítulo 7). Conforme Capítulo 1, um alelo particular do gene
será visto nos próximos capítulos, foram da apolipoproteína E localizado no cro-
relatados muitos estudos de ligação ao mossomo 19 envolvido no transporte do
longo do genoma. Entretanto, a reprodu- colesterol está associado ao início tardio
ção dos resultados em geral não tem sido da doença de Alzheimer (Corder et al.,
tão clara quanto para a incapacidade de 1993). Em inúmeros estudos de associa­
leitura como mostrado por uma revisão ção, encontrou­‑se uma frequência de
de 101 estudos de grupo de ligação rela- apro­ximadamente 40% do alelo 4 em
cionados a 31 doenças humanas (Altmul- indivíduos com a doença de Alzheimer e
ler, Palmer, Fischer, Scherb e Wjst, 2001). em torno de 15% em indivíduos­‑controle.
Em anos recentes, as associações alélicas
foram relatadas em todos os domínios do
Associação: genes candidatos comportamento, conforme discutido em
capítulos posteriores, embora nenhuma
Um ponto forte das abordagens de tenha um efeito tão grande quanto a asso-
ligação é que elas examinam sistemati­ ciação entre a apolipoproteína E e a doen-
camente o genoma com apenas umas ça de Alzheimer.
poucas centenas de marcadores de DNA A fragilidade da análise por asso-
à procura de desvios às leis de Mendel ciação alélica vem do fato de que uma
de segregação independente entre um associação só pode ser detectada se um
transtorno e um marcador. No entanto, marcador de DNA for o gene funcional
um ponto fraco é que elas não podem (chamada de associação direta) ou se esti-
detectar ligação de genes com efeitos de ver muito perto dele (chamada de associa-
pequena dimensão na maioria dos trans- ção indireta ou desequilíbrio de ligação).
tornos complexos (Risch, 2000). A análise Se a análise de ligação é um telescópio,
de ligação é como utilizar um telescópio a associação é um microscópio. Em con-
para examinar o horizonte sistematica- sequência, centenas de milhares de mar-
mente em busca de montanhas distantes cadores de DNA precisam ser genotipados
(grandes efeitos de QTL). Contudo, o te- para examinar o genoma inteiramente.
lescópio sai de foco quando tenta detec- Por essa razão, até muito recentemente,
112 Plomin, Defries, mcclearn e mcguffin

QuAdro 6.1
moDelo De LiNkAGE em PareS De irmãoS afetaDoS
o modelo de linkage mais amplamente utilizado inclui famílias em que dois irmãos são afetados. “afeta‑
do” pode significar que os dois irmãos satisfazem os critérios para um diagnóstico ou que ambos têm escores
extremos em uma medida de um traço quantitativo. o modelo de linkage em pares de irmãos afetados está
baseado no compartilhamento de alelos, se os pares de irmãos afetados compartilham 0, 1 ou 2 alelos de um
Dna marcador (ver figura). Para simplificar, consideramos que podemos distinguir todos os quatro alelos pa‑
rentais de um marcador particular. as análises de linkage requerem o uso de marcadores com muitos alelos
para que, idealmente, todos os quatro alelos parentais possam ser distinguidos. o pai é apresentado como
tendo alelos a e b e a mãe, os alelos c e D. existem quatro possibilidades de compartilhamento de alelos en‑
tre os pares de irmãos: eles podem não compartilhar alelos parentais, podem compartilhar um alelo do pai
e um da mãe ou podem compartilhar dois alelos parentais. Quando um marcador não está em ligação com
o gene do transtorno, cada uma dessas possibilidades tem uma probabilidade de 25%. em outras palavras,
a probabilidade é de 25% de que os pares de irmãos não compartilhem alelos, 50% de que compartilhem
um alelo e 25% de que compartilhem dois alelos. Desvios desse padrão esperado no compartilhamento dos
alelos indicam linkage. ou seja, se um marcador estiver ligação com um gene que influencia o transtorno,
mais de 25% dos pares de irmãos afetados vão compartilhar os alelos do marcador. muitos exemplos de
análises de linkage em pares de irmãos afetados serão mencionados em capítulos posteriores. um exemplo
recente produziu evidências de linkage no cromossomo 4 para dependência de álcool, especialmente quanto
aos sintomas de tolerância ao álcool e ao descontrole no beber (Prescottt, Sullivan et al., 2006b).

a associação alélica foi usada primaria- ratividade está em frequência aproximada


mente para investigar associações com de 15% entre as crianças com hiperativi-
genes que eram considerados candidatos dade e em torno de 15% nos controles.
à associação. Por exemplo, uma vez que O problema da análise de gene candidato
o fármaco usado mais comumente para é que frequentemente não temos hipóte-
tratar hiperatividade, o metilfenidato, age ses fortes em relação a quais genes são os
no sistema dopaminérgico, os genes rela- genes candidatos. Na verdade, conforme
cionados à dopamina, como o transmissor discutido anteriormente, a pleiotropia
da dopamina e os receptores de dopami- possibilita que qualquer um dos milhares
na, foram alvo dos estudos de associação de genes expressos no cérebro possam ser
de genes candidatos. Crescem as evidên- considerados como gene candidato.
cias de associações entre os QTLs com a Outro problema menos sério é que
hiperatividade envolvendo o receptor de as comparações caso-controle podem le-
dopamina D4 (DRD4) e outros genes de var a falsas associações se os casos e os
dopamina (Bobb, Castellanos, Addington controles não forem combinados. Por esta
e Rappoport, 2006). Por exemplo, a fre- razão, modelos de associações intrafami-
quência do alelo DRD4 associado à hipe- liares têm sido desenvolvidos, visto que os
Genética do comportamento 113

familiares combinam perfeitamente. Por alelos entre casos e controles. Um risco


exemplo, irmãos podem ser usados para de 3,0 é considerado um efeito grande,
avaliar associações e também ligações. As do qual até agora somente a doença de
associações com traços quantitativos po- Alzheimer se aproximou. Conforme men-
dem ser avaliadas entre as famílias usando cionado recentemente, a frequência do
as somas dos irmãos, assim como dentro alelo 4 do gene da apolipoproteína E é
das famílias usando as diferenças entre os de aproximadamente 40% nos casos e de
irmãos (Fulker, Cherny, Sham e Hewitt, 15% nos controles, o que significa um ris-
1999). Por exemplo, pares de irmãos com co relativo de 2,7. Considera­‑se que pelo
uma ou duas cópias do alelo DRD4 asso- menos alguns riscos relativos de 2 seriam
ciado à hiperatividade devem ter escores encontrados nos traços complexos, o que
mais altos de hiperativi­dade do que pares exigiria amostras de aproximadamen-
de irmãos que não têm esse alelo, asso- te 500 indivíduos casos e 500 controles.
ciação entre famílias. Mesmo entre pares Contudo, foram encontradas poucas des-
de irmãos, um irmão com o alelo da hipe- sas associações com um risco relativo de 2
ratividade deve ter um escore de ativida- nos estudos caso­‑controle de transtornos
de mais alto do que o irmão que não tem comuns. Contudo, em uma revisão de 752
– associação dentro da família (Abecasis, estudos de caso­‑controle, o risco relativo
Cardon e Cookson, 2000). foi de apenas 1,2 para os estudos repro-
O problema maior é que associações duzidos com amostras grandes (Ioanni-
de genes candidatos já relatados não têm dis, Trikalinos e Khoury, 2006). Em anos
sido reproduzidas (Tabor, Risch e Myers, recentes, para conseguir detectar um ris-
2002). Esse é um problema geral com os co relativo tão pequeno como o de 1,2, os
traços complexos, não apenas em relação pesquisadores têm aumentado em 10 ve-
ao comportamento (Ioannidis, Nitzani, Iri- zes o tamanho das amostras (Zondervan e
kalinos e Contopolous-Iomrandis, 2001). Cardon, 2004). Se não forem encontradas
Por exemplo, em uma revisão de 600 as- associações de genes candidatos nessas
sociações com doenças médicas comuns amostras grandes, é bem possível que os
previamente estabelecidas, apenas seis pesquisadores estejam examinando os ge-
foram reproduzidas de forma consistente nes candidatos errados. Por exemplo, ape-
(Hirschhorn, Lohmueller, Byrne e Hirsch- nas os genes tradicionais codificadores de
horn, 2002), embora uma metanálise te- proteína foram considerados como genes
nha mostrado uma reprodução maior en- candidatos, mas, conforme discutido no
tre grandes estudos (Lohmueller, Pearce, Capítulo 4, os genes não codificadores po-
Pike, Lander e Hirschhorn, 2003). dem ser importantes.
É necessário que haja estudos mui-
to maiores, porque muitos genes com
magnitude de pouco efeito parecem es- Associação: escala genômica
tar subjacentes à herdabilidade de traços
complexos (Cardon e Bell, 2001). Nos Em resumo, a ligação gênica (linka-
estudos de associação caso­‑controle, a ge) é abrangente, mas não poderosa, e a
dimensão do efeito é geralmente descri- associação alélica é poderosa, mas não
ta pelo risco relativo (odds ratio), em que abrangente. A associação alélica pode se
o risco do alelo no grupo caso é dividido tornar mais abrangente pelo uso de um
pelo risco do mesmo alelo no grupo con- mapa denso em marcadores. O problema
trole. Um risco relativo de 1,0 significa oriundo do uso de um mapa rico em mar-
que não há diferença na frequência de cadores para análise genômica tem sido a
114 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

quantidade de genotipagem necessária e plexos. O reconhecimento da necessidade


o seu custo. Seriam necessários 500.000 de amostras muito grandes levou a proje-
SNPs para examinar inteiramente o geno- tos ambiciosos, como o DeCode Genetics
ma quanto à associação, embora a seleção (www.decode.com), que está estudando a
criteriosa de SNPs com base nos hapló- maior parte da população da Islândia, e
tipos pudesse reduzir esse número para o U.K.BioBank (www.ukbiobank.ac.uk),
aproximadamente 350.000 SNPs (ver Ca- que vai acompanhar 500.000 indivíduos.
pítulo 4; Cardon e Abecasis, 2003). Além Quais as vantagens de se identifi-
do mais, essas centenas de milhares de car genes responsáveis por pequenas va-
marcadores de DNA precisam ser geno- riações? Uma resposta é que poderemos
tipadas em amostras muito grandes para estudar as vias entre cada gene e o com-
que se detectem associações de pequeno portamento. Mesmo para os genes de pe-
efeito. Mesmo genotipando­‑se 1.000 in- queno efeito sobre o comportamento, as
divíduos (por exemplo, 500 casos e 500 informações são claramente indicadas por
controles) nos 350.000 SNPs, chega­‑se a uma análise que se inicia da base e se ra-
350 milhões de genotipagens, o que, até mifica para níveis superiores, como, por
recentemente, teria custado dezenas de exemplo, a análise iniciada pela avaliação
milhões de dólares. É por isso que a maio- da expressão gênica e derivada para níveis
ria dos estudos de associações tem estado superiores de avaliação, como o cérebro
limitada à consideração de poucos genes ou o comportamento, embora a dificul-
candidatos. dade de análise aumente em direção aos
Muito recentemente, um avanço níveis superiores da via. Contudo, mesmo
revolucionário tornou possível a bus- se houver centenas de genes que tenham
ca por associações em escala genômica pequenos efeitos sobre um comportamen-
(­Hirschhorn e Daly, 2005). Os microar- to particular, esse grupo de genes será útil
ranjos relacionados à expressão gênica, em análises inversas, que começam com
mencionados no Capítulo 4, também po- o comportamento e investigam questões
dem ser usados para genotipar centenas multivariadas, de desenvolvimento e da
de milhares de SNPs em um “chip” do interface genótipo­‑ambiente, e traduzem
tamanho de um selo de carta (ver o Qua- esses achados em diagnóstico e tratamen-
dro 6.2). Com os microarranjos, o custo to baseados nos genes, como também
do experimento descrito é menos do que na previsão e prevenção de transtornos.
meio milhão de dólares, em vez das de- Essas questões sobre as vias entre os ge-
zenas de milhões. Em consequência dos nes e o comportamento são o tópico do
microarranjos, as análises de associações Capítulo 15. Com os microarranjos, para
em escala genômica vieram dominar as a análise iniciada pelos níveis superiores,
tentativas de identificar genes para traços não importaria se houvesse centenas de
complexos em apenas dois anos. Embo- genes predizendo um traço particular. Na
ra este seja um avanço empolgante, ain- verdade, para cada traço podemos imagi-
da se avalia se a atual busca genômica nar microarranjos com milhares de genes,
por 500.000 SNPs em grandes amostras incluindo todos os genes relevantes para a
­poderá identificar associações reproduzí- heterogeneidade e comorbidade dos traços
veis (Collins, 2006b). Em caso negativo, multivariados, assim como para as varia-
po­derão ser necessárias amostras ainda ções do desenvolvimento e interações e
maiores para identificar a variação no correlações com o ambiente relacionadas
DNA que é responsável pela herdabilida­de a eles (Harlaar, Butcher, Meaburn, Craig e
onipresente encontrada nos traços com- Plomin, 2005a).
genética do comportamento 115

QuAdro 6.2
microarranJoS De SnP
os microarranjos tornaram possível o estudo de todo o genoma (Dna) e de todo o transcriptoma
(rna) (Plomin e Schalkwyk, 2007). um microarranjo é uma pequena lâmina de vidro salpicada com
pequenas sequências de Dna chamadas de sondas. os microarranjos começaram a ser usados há apro‑
ximadamente 10 anos para avaliar a expressão dos genes, conforme foi mencionado no capítulo 4 e será
discutido novamente no capítulo 15. recentemente, os microarranjos foram desenvolvidos para geno‑
tipar os SnPs. eles detectam SnPs usando o mesmo método de hibridização descrito no Quadro 4.2 e
repetido na figura a seguir. a diferença é que os microarranjos investigam centenas de milhares de SnPs
em uma plataforma do tamanho de um selo de carta. essa miniaturização requer pouco Dna e torna o
método rápido e barato.
Vários tipos de microarranjos estão disponíveis comercialmente (Syvanen, 2005); a figura mostra o
microarranjo fabricado pela affymetrix, chamado de genechip. como mostrado na figura, muitas cópias
de uma sequência de base de 25 nucleotídeos contendo um SnP são usadas como sonda fiel de cada alelo
do SnP. o Dna de um indivíduo é cortado com enzimas de restrição em pequenos fragmentos que são
amplificados por meio da reação da Polimerase (Pcr, polimerase chain reaction; veja o Quadro 4.2). a uti‑
lização de uma única Pcr para cortar em pedaços e amplificar todo o genoma, chamada de amplificação
do genoma completo, foi o truque crucial que tornou possível os microarranjos. os fragmentos de Dna
amplificados por Pcr são transformados em fita simples e jogados sobre os microarranjos que contêm a
sonda de modo que os fragmentos de Dna do indivíduo irão parear (hibridar) com a sonda se ambos fo‑
rem complementares exatos. os fragmentos de Dna são marcados por fluorescência, o que faz com que
floreçam caso haja hibridação com a sonda, como é mostrado na figura. o microarranjo inclui sondas para
os dois alelos SnP para indicar
se um indivíduo é homozigoto
ou herozigoto. uma animação 1,28cm
da metodologia do microar‑ 1,28cm
ranjo de Dna está disponível
em www.bio.davidson.edu/ tamanho real do arranjo
courses/genomics/ gene chip©
chip/chip.html.
os microarranjos
possibilitam realizar
estudos de associação
de escala genômica
com centenas de mi‑
lhares de SnPs. en‑
tretanto, como cada
microarranjo custa
várias centenas de dó‑ milhões de fitas de Dna
lares e pode ser usado apenas montados em cada posição
uma vez, ainda é muito caro
conduzir estudos com os mui‑ 6,5 milhões de posições fita real = 25 pares de base
tos milhares de indivíduos que em cada arranjo gene chip©
são necessários para se detec‑
tarem associações de pequeno
efeito. em vez de se genotipar individualmente cada sujeito com um
microarranjo e depois calcular estatisticamente a média dos resulta‑
dos para os casos e os controles, é possível obter uma média biológica
por grupos de indivíduos junatando algumas nanogramas de Dna de
cada indivíduo e genotipando as misturas de Dna de cada grupo de
indivíduos por microarranjo (Pearson et al., 2007). agrupar Dnas de
indivíduos de um mesmo grupo possibilita usar os microarranjos para
examinar grupos muito grandes de casos e controles por algumas cen‑ (imagens cortesia de affymetrix)
tenas de dólares em vez de algumas centenas de milhares de dólares.
116 Plomin, Defries, mcclearn e mcguffin

quantitativos, e já foram utilizadas para mostrar


Resumindo a ligação com o transtorno de leitura. até re‑
os estudos de ligação em heredogramas de centemente, a associação alélica, que pode de‑
famílias grandes podem localizar genes para tectar Qtls de menor efeito, estava limitada a
transtornos monogênicos. outros estudos de genes candidatos, como aqueles relacionados à
ligação, como o do par de irmãos afetados, po‑ dopamina na hiperatividade. com microarran‑
dem identificar ligações para transtornos mais jos SnP, agora é possível realizar exames em
complexos. também existem técnicas disponí‑ escala genômica sistemáticos para a associação
veis para detectar a ligação de Qtl para traços alélica com centenas de milhares de SnPs.

QuAdro 6.3
aconSelhamento genético
o aconselhamento genético é uma interface importante entre as ciências do comportamento e a
genética. uma grande área de pesquisa já publicou perto de 2.000 trabalhos desde o ano 2000. o acon‑
selhamento genético vai muito além de simplesmente produzir informações sobre riscos genéticos e
responsabilidades. ele auxilia os indivíduos a se concientizarem dos fatos, eliminando crenças errôneas e
apaziguando a ansiedade de uma forma não diretiva que objetiva mais informar do que aconselhar. nos
estados unidos, mais de 3.000 profissionais da saúde foram certificados como conselheiros genéticos, e
quase metade deles foi treinada em programas de mestrado de dois anos (mahowald, Verp e anderson,
1998). Para mais informações a respeito do aconselhamento genético como profissão, incluindo orien‑
tações e perspectivas práticas, veja a national Society of genetic counselours (www.nsgc.org/), que
patrocina o Journal of Genetic Counseling e tem um link muito útil chamado Como se tornar um conselheiro
genético. Para informações mais gerais sobre a educação profissional em aconselhamento genético, veja a
national coalition for health Professional education in genetics (www.nchpeg.org/).
até recentemente, a maior parte do aconselhamento genético era solicitada por pais que tinham um
filho afetado e estavam preocupados quanto ao risco para outros filhos. atualmente o risco genético é com
frequência avaliado diretamente por meio da testagem do Dna. À medida que mais genes são identificados
para transtornos, o aconselhamento genético fica cada vez mais envolvido em questões relacionadas ao
diagnóstico pré‑natal, à previsão e à prevenção. essas novas informações vão criar novos dilemas éticos. a
doença de huntington é um bom exemplo. Se você tivesse um genitor com a doença, você teria 50% de
chance de desenvolvê‑la. entretanto, com a descoberta do gene responsável pela doença de huntington,
agora é possível diagnosticar em quase todos os casos se um feto ou um adulto vai desenvolver a doença.
Você iria querer se submeter a esse teste? o que acontece é que a maior parte das pessoas em risco opta
por não fazer o teste, em grande parte porque ainda não existe uma cura (maat‑Kievit et al., 2000). Se você
se submetesse ao teste, os resultados provavelmente afetariam o conhecimento do risco dos seus parentes.
os seus parentes têm o direito de saber, ou é mais importante o direito deles de não saber? uma regra ge‑
ralmente aceita é que é necessário o consentimento para a realização de testes, além do fato de que crianças
não devem ser avaliadas antes de se tornarem adultos, a menos que um tratamento torne‑se disponível.
outro problema cada vez mais importante refere‑se à disponibilidade de informações genéticas aos
empregadores e companhias de seguros. essas questões são mais urgentes em relação aos transtornos
monogênicos, como a doença de huntington, em que um único gene é necessário como a doença de
huntington, em que um único gene é necessário e suficiente para desenvolver o transtorno. no entanto,
na maioria dos transtornos de comportamento, os riscos genéticos envolverão Qtls, que são fatores de
risco mais probabilísticos do que causas certas do transtorno. um novo e importante dilema refere‑se à
indústria em crescimento do marketing de testes genéticos direto ao consumidor (biesecker e marteau,
1999; Wase e Wilfond, 2006). embora o aconselhamento genético tenha tradicionalmente colocado seu
foco nos transtornos monogênicos e cromossômicos, cada vez mais o campo está abrangendo transtor‑
nos complexos que incluem os transtornos de comportamento (finn e Smoller, 2006). apesar dos dilemas
éticos que surgem com as novas informações genéticas, também deve ser enfatizado que esses achados
têm potencial para melhorias profundas na previsão, prevenção e tratamento de doenças.
Genética do comportamento 117

Ética e o futuro nogênicos, também devemos nos prevenir


para evitar abusos quando forem desco-
Está evidente que estamos no início bertos os genes que influenciam os traços
de uma nova era, em que a pesquisa em comportamentais complexos (­Rothstein,
genética do comportamento está cami- 2005). O Conselho Nuffield de Bioética
nhando para além da demonstração da (Nuffield Council on Bioethics), em Lon-
importância da hereditariedade em dire- dres, produziu dois relatos importantes
ção à identificação de genes específicos. sobre a genética do comportamento que
Na clínica e em laboratórios de pesquisa, estão disponíveis on­‑line. Um relato é so-
os cientistas comportamentais do futu- bre genética e transtornos mentais gra-
ro vão coletar rotineiramente células da ves (www.nuffieldbioethics.org/go/ou-
parte interna da bochecha e enviá­‑las a rwork/mentaldisorders/introduction) e
um laboratório para a extração do DNA o outro é mais geral sobre a genética do
(isso se ainda não tivermos uma chave de comportamento (www.nuffieldbioethics.
memória com nossa sequência de DNA org/go/ourwork/behavioralgenetics/in-
completa). Grupos de centenas de genes troduction). Veja também uma declara-
de traços específicos estarão disponíveis ção da Sociedade Americana de Genética
em microarranjos que poderão genoti- Humana (American Society for Human
par amostras ainda maiores por um custo Genetics) sobre a genética do comporta-
modesto; esses dados sobre o “grupo de mento (Sherman et al., 1997).
genes” serão incorporados à pesquisa do
comportamento como indicadores do ris-
co genético. Isso já está acontecendo com Resumo
os transtornos monogênicos, como o re-
tardo mental do X frágil, e também com Embora sejam necessárias muito
a associação entre o QTL entre a apolipo- mais pesquisas quantitativas, uma das
proteína E e o início tardio da demência. direções mais empolgantes da pesquisa
Como ocorre na maioria dos grandes genética nas ciências do comportamento
avanços, a identificação de genes para o envolve o aproveitamento da capacidade
comportamento levantará questões éti- genética molecular de identificar os ge-
cas. Essas questões já estão começando a nes específicos responsáveis pela ampla
afetar o aconselhamento genético (Qua- in­fluência da genética sobre o comporta-
dro 6.3). O aconselhamento genético está mento. Os estudos com animais oferecem
se expandindo para além do diagnóstico métodos eficientes para a identificação de
e da predição de condições raras intratá- genes. Muitos mutantes comportamentais
veis monogênicas em direção à predição foram identificados a partir de mutações
de condições comuns, frequentemente induzi­das quimicamente em organismos
tratáveis ou evitáveis (Karanjawala e tão diversos quanto os organismos unice-
Collins, 1998). Embora existam muitas lulares, os nematoides, as moscas de frutas
incógnitas neste terreno inexplorado, os e os camundongos. As associações entre
benefícios da identificação de genes para as muta­ções em único gene e o compor-
a compreensão da etiologia dos transtor- tamento sublinham de uma forma geral o
nos e caracteres do comportamento pro- aspecto de que a alteração em um único
vavelmente terão maior importância do gene pode afetar drasticamente um com-
que o potencial abuso (Quadro 6.4). Pre- portamento que é normalmente influen-
venidos quanto aos problemas e soluções ciado por muitos genes. Os cruzamentos
que já surgiram com os transtornos mo- experimentais com linhagens consanguí-
118 Plomin, Defries, mcclearn e mcguffin

QuAdro 6.4
gattaca?
os chips de Dna do filme de ficção científica
GATTACA vão se tornar realidade? nesta história,
os indivíduos são selecionados como “válidos” e
“inválidos” para educação e emprego com base
no seu Dna. os microarranjos de Dna também
poderiam ser usados para “bebês artistas” por
meio da seleção de embriões para fertilização in
vitro. e quanto aos pais que desejam usar chips
de Dna para selecionar doadores de óvulos ou
esperma?
Que tal usar os chips de Dna para exame
pós‑natal com o propósito de intervenções
que evitem riscos ou melhorem os pontos for‑
tes? Durante décadas, temos avaliado recém‑
‑nascidos para PKu porque existe uma inter‑
venção dietética relativamente simples que evita
que a mutação prejudique o desenvolvimento do
cérebro. Se intervenções similares baratas e de
baixa tecnologia, como as alterações de dieta, pudessem fazer diferença em alguns genótipos de compor‑
tamento, os pais poderiam querer aproveitá‑los mesmo que o Qtl tenha pequeno efeito. é improvável
que a engenharia genética cara e de alta tecnologia seja empregada em seguida, porque ela já está se mos‑
trando muito difícil no caso dos transtornos simples monogêncicos (gonçalves, 2005) e será muitíssimo
mais difícil e menos efetiva para os traços complexos influenciados por muitos genes.
o temor mais geral é de que a descoberta dos genes associados ao comportamento vá minar o apoio
a programas sociais, porque isso legitimará a desigualdade social como “natural”. conforme está indicado
no final do capítulo 5, a verdade que não é bem‑vinda é que as oportunidades iguais não produzirão igual‑
dade de renda, porque as pessoas diferem em parte por razões genéticas. é preciso que haja democracia
para assegurar que todas as pessoas sejam tratadas igualmente apesar das suas diferenças. Por outro lado,
a descoberta dos genes da herdabilidade ou mesmo de genes específicos associados ao comportamento
não implica que o comportamento seja imutável. na verdade, a pesquisa genética apresenta as melhores
evidências disponíveis de que fatores não genéticos são importantes. a PKu é um exemplo de que mes‑
mo um único gene que causa retardo mental pode ser melhorado ambientalmente.
“não existe um gene para o espírito humano” é o subtítulo do filme GATTACA. ele denota o medo
que está à espreita nas sombras de que a descoberta dos genes associados ao comportamento possa
limitar a nossa liberdade e nossa livre vontade. em grande parte, tais temores envolvem interpretações
errôneas sobre como os genes afetam os traços complexos (rutter e Plomin, 1997). a descoberta dos
genes associados ao comportamento não abrirá uma porta para o admirável mundo novo de huxley, em
que os bebês passavam pela engenharia genética para serem alfas, betas e gamas. o equilíbrio entre riscos
e benefícios à sociedade dos chips de Dna ainda não está claro – cada um dos problemas identificados
anteriormente também pode ser encarado como um benefício potencial, dependendo dos valores de
cada um. Precisamos ser cautelosos e pensar nas implicações sociais e questões éticas. mas aqui também
há muito a comemorar em termos de crescimento do potencial para a compreensão do comportamento
na nossa espécie.
Genética do comportamento 119

neas são ferramentas poderosas para a mente não era abrangente e se restringia
identificação de ligações gênicas, mes- aos genes candidatos. Os microarranjos
mo para traços complexos quantitativos de SNP tornaram possíveis os estudos de
nos quais muitos genes estão envolvidos. associação em escala genômica que usam
Esses loci dos traços quantitativos foram centenas de milhares de SNPs.
identificados para vários comportamentos Para os comportamentos humanos
nos camundongos como, por exemplo, o complexos, foram relatadas várias asso-
medo e as respostas a drogas. ciações e ligações gênicas. O avanço nos
As duas estratégias principais para estudos de associação genômica identi-
identificação de genes para traços com- ficará definitivamente os genes de efeito
portamentais humanos são a associação modesto associados ao comportamento.
alélica e a ligação gênica. A associação Durante a próxima década, muitos genes
alélica é simplesmente uma correlação responsáveis pela ampla influência gené-
entre um alelo e um traço para os indi- tica no comportamento serão identifica-
víduos em uma população. A ligação gê- dos e utilizados na pesquisa e na clínica
nica é como uma associação dentro da para avaliar o risco genético.
família, investigando a cossegregação Os próximos capítulos apresentam
de um marcador de DNA e um transtor- uma visão geral do que se sabe a respeito
no dentro da família. A ligação gênica da genética quantitativa e molecular nos
é abrangente, mas não é poderosa para principais domínios do comportamen-
detectar genes de pequeno efeito; a as- to, começando pelas habilidades e pelos
sociação é mais eficaz, mas até recente- transtornos na área cognitiva.
7 Transtornos cognitivos

Em um mundo cada vez mais tecnológi- vimento, transtorno de desenvolvimento e


co, os transtornos cognitivos são desvan- transtorno de aprendizagem. Usaremos o
tagens importantes. Sabe­‑se mais sobre as termo transtorno cognitivo geral quando
causas genéticas dos transtornos cogniti- nos referirmos a QI baixo e transtorno
vos do que sobre qualquer outra área da cognitivo específico quando nos referirmos
genética do comportamento. São conheci- a transtornos específicos de aprendiza-
das muitas anormalidades cromossômicas gem, como de leitura ou de matemática.
e gênicas que contribuem para os trans- São considerados quatro níveis de trans-
tornos cognitivos em geral. Embora mui- torno cognitivo geral: leve (QI de 50 a
tas delas sejam raras, em conjunto elas 70), moderado (QI de 35 a 50), grave (QI
respondem por uma quantidade substan- de 20 a 35) e profundo (QI abaixo de 20).
cial de transtornos cognitivos, especial- Em torno de 85% de todos os ­indivíduos
mente transtornos graves, que são fre- com QI abaixo de 70 são classificados
quentemente definidos como escores de como leves, a maioria dos quais pode vi-
quociente de inteligência (QI) abaixo de ver de forma independente e ter um em-
50. (O QI médio na população é 100, com prego. Os indivíduos com QIs entre 35
um desvio padrão de 15, o que significa e 50 geralmente têm boas condições de
que aproximadamente 95% da população cuidar de si e conseguem manter conver-
têm QI entre 70 e 130.) Sabe­‑se menos so- sas simples. Embora no passado fossem
bre os transtornos cognitivos leves (QIs de frequentemente institucionalizados por
50 a 70), muito embora sejam muito mais não viverem de modo independente, hoje
comuns. Tipos específicos de transtornos eles geralmente vivem em comunidades,
cognitivos, especialmente transtorno de em lares especiais ou com suas famílias.
leitura e demência, são focos das pesqui- As pessoas com QIs entre 20 e 35 conse-
sas atuais, porque os genes ligados a eles guem aprender alguns procedimentos de
já foram identificados. cuidados pessoais e compreender a lin-
O Manual de diagnóstico e estatísti- guagem, mas têm problemas para falar e
ca de transtornos mentais­‑IV (DSM­‑IV), da precisam de supervisão considerável. Os
Associação Psiquiátrica Americana, que é indivíduos com QIs abaixo de 20 podem
coerente com a Classificação internacio- entender uma comunicação simples, mas
nal de doenças­‑10 (CID­‑10), refere­‑se ao geralmente não sabem falar; esses perma-
transtorno cognitivo geral como retardo necem institucionalizados.
mental. Por exemplo, o DSM­‑IV define o
retardo mental em termos de funciona-
mento intelectual abaixo da média, com Transtorno cognitivo geral:
início antes dos 18 anos e relacionado a genética quantitativa
limitações nas habilidades adaptativas.
Entretanto, o termo retardo mental é con- Nas ciências do comportamento,
siderado pejorativo, assim como muitos agora é amplamente aceito que a genética
outros termos, como atraso no desenvol- influencia substancialmente a habilidade
Genética do comportamento 121

cognitiva geral; com base em evidências cognitivo moderado ou grave não apre-
apresentadas no Capítulo 8. Embora se sentou semelhança familiar, o que sugere
espere que baixos escores de QI também não ser herdável. Embora a maioria dos
se devam a fatores genéticos, essa con- transtornos cognitivos moderado e grave
clusão não é necessariamente verdadei- possa não ser herdada de geração para
ra. Por exemplo, um transtorno cognitivo geração, eles são frequentemente causa-
pode ser causado por trauma ambiental, dos por alterações não herdáveis no DNA,
como problemas no nascimento, deficiên- tais como novas mutações gênicas e novas
cias nutricionais ou danos cerebrais. Dada anormalidades cromossômicas, conforme
a importância do transtorno cognitivo, é discutido nas seções seguintes.
de causar surpresa que não tenha sido re- Em contraste, os irmãos das crianças
latado nenhum estudo de gêmeos ou ado- com transtornos leves tenderam a ter QIs
ção sobre transtorno cognitivo moderado mais baixos (Figura 7.1, linha contínua).
ou grave. No entanto, um estudo com ir- A média de QI entre os irmãos de crianças
mãos de crianças com transtornos cogni- com transtornos leves foi de apenas 85
tivos sugere que os transtornos cognitivos (entre as 17.000 crianças brancas avalia-
moderado ou grave podem ser devidos das, 1,2% apresentavam transtornos cog-
em grande parte a fatores não herdáveis. nitivos leves). Esse achado importante, de
Nesse estudo com mais de 17.000 crian- que o transtorno cognitivo leve é de origem
ças brancas, 0,5% tinham transtornos que familiar e que os transtornos moderados e
variavam de moderado a grave (Nichols, graves não o são, também foi observado
1984). Conforme mostrado na Figura em outro estudo com famílias maiores, ao
7.1 (linha pontilhada), os irmãos dessas considerar 80.000 parentes de 289 indiví-
crianças não apresentavam transtornos duos com deficiência mental leve (Reed e
cognitivos. A média de QI entre os ir- Reed, 1965). Esse estudo mostrou que o
mãos foi 103, com uma variação entre 85 transtorno mental leve é fortemente fami-
e 125. Em outras palavras, o transtorno liar. Se um genitor tem transtorno leve, o

Figura 7.1
Irmãos de crianças com transtorno cognitivo leve tendem a ter QIs mais abaixo da média. Em contraste,
irmãos de crianças com transtorno cognitivo grave tendem a ter QIs normais. Essas tendências sugerem
que o transtorno leve seja familiar, porém o transtorno grave não (De Nichols, 1984).
122 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

risco de transtorno cognitivo nos filhos é e 45% para os gêmeos fraternos. Embora
de aproximadamente 20%. Se ambos os estes não sejam estudos definitivos sobre
genitores tiverem transtorno leve, o risco o transtorno cognitivo leve, eles são con-
é de aproximadamente 50%. cordantes ao apontarem para uma fun-
Embora o transtorno cognitivo es- ção moderada dos fatores genéticos. Em
teja presente nas famílias, é possível que contraste com os transtornos moderado e
ele seja decorrente da criação (nurture) e grave, parece ser provável que o transtor-
não da natureza (nature). É preciso que se no leve esteja na extremidade inferior da
­realizem estudos baseados nos modelos de distribuição dos fatores genéticos e am-
gêmeos e adoção para desvendar os papéis bientais que são responsáveis pela varia-
relativos à natureza e à criação sobre os ção na habilidade cognitiva geral (Plomin,
transtornos cognitivos leves. Três pequenos 1999a), que é o assunto do Capítulo 8.
estudos com gêmeos sugerem a ­influência Em estudos que consideram trans-
genética no transtorno cognitivo leve (Ni- tornos, a ocorrência simultânea de dife-
chols, 1984; Rosanoff, Handy e Plesset, rentes distúrbios em uma mesma pessoa é
1937; Wilson e Matheny, 1976). Destes, o um achado comum. Por exemplo, o trans-
estudo maior consistiu em uma população torno cognitivo coocorre em paralelo com
americana de 15 pares de gêmeos idênti- problemas médicos e problemas de com-
cos e 23 pares de gêmeos fraternos em que portamento. Em torno de um terço das
pelo menos um dos membros do par de crianças com transtorno cognitivo leve
gêmeos tinha um transtorno leve (Nichols, tem problemas médicos. Embora se con-
1984). As taxas de concordância foram sidere que os problemas médicos causam
de 75% para os gêmeos idênticos e 46% transtorno cognitivo, há a possibilidade
para os gêmeos fraternos, sugerindo uma de que os fatores genéticos respondam
­influência genética moderada. tanto por problemas médicos quanto pe-
Dois estudos com amostras não se- los transtornos cognitivos. Essa possibili-
lecionadas de gêmeos investigaram as dade é sugerida por estudos que mostram
origens do baixo QI na infância (Petrill que as crianças com transtorno cognitivo
et al., 1997) e em adultos de meia­‑idade leve e problemas médicos têm maior pro-
(Saudino, Plomin, Pedersen e McClearn, babilidade de ter pais que têm transtor-
1994). Os dois estudos mostraram que nos cognitivos (Dykens e Hodapp, 2001).
o baixo QI é tão herdável quanto os QIs Igualmente, cerca de metade das crianças
normais, sugerindo que fatores de heran- com transtorno cognitivo leve também
ça possam contribuir para a semelhança tem problemas de comportamento. Nada
familiar encontrada no transtorno cogni- se sabe até agora se os problemas de com-
tivo leve. Entretanto, poucos indivíduos portamento decorrem do transtorno ou
tinham QI abaixo de 70 nesses estudos. se existem fatores genéticos em ação que
Já um estudo com mais de 3.000 pares de afetam tanto o transtorno quanto os pro-
gêmeos fez avaliações aos 2, 3 e 4 anos de blemas de comportamento.
idade com o foco em 5% dos gêmeos com
os escores mais baixos da distribuição de
Transtorno cognitivo geral:
QI e encontraram que o QI baixo é pelo transtornos monogênicos
menos tão herdável quanto o QI na faixa
normal (Spinath, Harlaar, Ronald e Plo- Mais de 250 transtornos genéticos,
min, 2004). Similares ao estudo anterior, em sua maioria extremamente raros, in-
as taxas de concordância entre os gêmeos cluem o baixo QI entre seus sintomas (In-
foram de 74% para os gêmeos idênticos low e Restifo, 2004) e provavelmente mui-
Genética do comportamento 123

tos outros serão descobertos (Raymond e de 1% dos indivíduos com transtorno leve
Tarpey, 2006). O transtorno clássico é a mantidos em instituições. A PKU é o melhor
PKU, discutida no Capítulo 2; e mais re- exemplo da importância de se conhecer o
centemente o X frágil, mencionado no Ca- gene relacionado ao comportamento. O co-
pítulo 3. Discutiremos primeiro esses dois nhecimento de que a PKU é causada por um
transtornos monogênicos conhecidos pela único gene levou ao entendimento de como
influência que exercem sobre os transtor- o defeito genético influencia o transtorno
nos cognitivos, assim como a síndrome cognitivo. As mutações no gene (PAH) que
de Rett, uma causa comum de transtorno codificam a enzima fenilalanina hidroxila-
cognitivo no sexo feminino. Em seguida se resultam na síntese de uma enzima que
mencionaremos três outros transtornos não funciona adequadamente, isto é, que é
que também contribuem para o transtor- menos eficiente em destruir a fenilalanina.
no cognitivo, embora a alteração principal A fenilalanina provém da comida, espe­
não seja a capacidade cognitiva. cialmente das carnes vermelhas; se não
Até recentemente, muito do que se puder ser processada adequadamente, ela
sabia sobre esses transtornos e sobre os se acumula e prejudica o cérebro em desen-
transtornos cromossômicos que serão des- volvimento.
critos na próxima seção, se originava de Embora a PKU seja herdada como
estudos com pacientes em instituições. um transtorno recessivo simples, a sua ge-
Esses estudos iniciais pintavam um qua- nética molecular não é tão simples (Scri-
dro sombrio. Porém, levantamentos mais ver e Waters, 1999). O gene PAH, que se
recentes feitos em populações inteiras encontra no cromossomo 12, apresenta
mostram uma ampla gama de diferenças mais de 400 mutações diferentes, algu-
individuais, incluindo indivíduos cujas ca- mas das quais causam formas mais leves
pacidades cognitivas estavam dentro da de transtorno cognitivo (Zschocke, 2003).
faixa de normalidade. Esses transtornos Achados semelhantes têm emergido para
genéticos deslocam a distribuição do QI várias desordens monogênicas clássicas.
para baixo, mas conservam a ampla gama Mutações diferentes podem levar a altera-
de diferenças individuais. ções diferentes no produto do gene, e essa
variabilidade faz com que a compreensão
do processo da doença se torne mais difícil
Fenilcetonúria (Waers, 2003). O diagnóstico molecular
fica também mais difícil, pois são necessá-
A forma herdada mais conhecida do rios marcadores de DNA que identifiquem
transtorno cognitivo moderado é a fenilce- todas as mutações. Um modelo de traço
tonúria (PKU), que ocorre em aproximada- quantitativo que foi proposto recentemen-
mente 1 a cada 10.000 nascimentos, embo- te considera os efeitos das mutações PAH
ra sejam observadas grandes variações de em um contexto de variações normais dos
frequência que vão desde um índice alto níveis de fenilalanina (Kaufmann, 1996).
de 1 a cada 5.000 na Irlanda até um índi- Um camundongo mutante para o gene
ce baixo de 1 a cada 100.000 na Finlândia. PAH mostra efeitos fenotípicos similares
Na condição de ausência de tratamento, os (Zagreda, Goodman, Druin, McDonald e
escores de QI estão geralmente abaixo de Diamond, 1999) e tem sido amplamente
50, embora a abrangência inclua alguns QIs utilizado como modelo em pesquisas de
perto do normal. Conforme mencionado no terapia gênica (Chen e Woo, 2005).
Capítulo 2, a PKU é um transtorno recessi- Para acalmar os temores sobre como
vo que anteriormente contabilizava cerca serão usadas as informações genéticas, é
124 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

importante ressaltar que o conhecimento alguns têm inteligência normal. Somente


sobre o gene relacionado à PKU não levou metade das meninas com X frágil é afeta-
a programas de esterilização ou à enge- da, porque um dos dois cromossomos X
nharia genética. Ao contrário, uma inter- das meninas é inativado, conforme men-
venção ambiental baseada na dieta pobre cionado no Capítulo 4. Embora o X frágil
em fenilalanina evitou com sucesso o de- seja uma causa importante da maior in-
senvolvimento do transtorno cognitivo. cidência de transtorno cognitivo entre os
A investigação em massa por esse efeito meninos, outros genes no cromossomo X
genético em recém­‑nascidos começou em têm sido envolvidos no transtorno cogni-
1961, um programa que demonstrou que tivo (Ropers e Hamel, 2005).
a investigação genética ampla pode ser Para os homens com X frágil, o QI
aplicada quando se tem à disposição uma diminui após a infância. Além do QI geral-
estratégia de intervenção relativamente mente mais baixo, em torno de três quar-
simples (Guthrie, 1996). Entretanto, mes- tos dos homens com X frágil apresentam
mo com as ações de triagem e intervenção orelhas grandes, geralmente salientes,
alimentar, os indivíduos com PKU ainda rosto alongado com o maxilar proemi-
tendem a ter um QI um pouco mais baixo, nente e, após a adolescência, testículos
especialmente quando a dieta pobre em aumentados. Eles também apresentam
fenilalanina não é seguida à risca (­Smith, frequentemente comportamentos inco-
Beasley, Wolff e Ades, 1991). Em geral é muns tais como alteração da fala, contato
recomendado que a dieta seja mantida visual pobre (aversão ao olhar fixo) e mo-
pelo tempo máximo possível, pelo menos vimentos de agitação das mãos. As difi-
durante toda a adolescência. As mulhe- culdades de linguagem variam desde uma
res com PKU devem retornar a uma dieta ausência de fala até dificuldades leves de
rígida e pobre em fenilalanina antes de comunicação. É frequentemente observa-
engravidarem para evitar que seus níveis do um padrão de fala chamado de “desor-
altos de fenilalanina prejudiquem o feto denado” em que o discurso é rápido, com
(Lee, Ridout, Walter e Cockburn, 2005). distorções ocasionais e fala repetitiva e
desorganizada. A habilidade espacial ten-
de a ser mais afetada do que a habilidade
Síndrome do X frágil verbal. A compreensão da linguagem é
geralmente melhor do que a expressão e
Como mencionado nos capítulos 1 e melhor do que o esperado com base no es-
3, o X frágil é a segunda causa mais comum cores do QI (Dykens, Hodapp e Leckman,
de transtorno cognitivo depois da síndro- 1994; Hagerman, 1995). Os pais frequen-
me de Down e é a forma herdada mais co- temente relatam hiperatividade, impulsi-
mum. Ela é duas vezes mais comum entre vidade e desatenção.
homens do que entre mulheres. A frequên- Até ter sido encontrado o gene asso-
cia do X frágil é geralmente de 1 a cada ciado ao X frágil, em 1991, a sua herança
5.000 homens e 1 a cada 10.000 mulheres não era entendida (Verkerk et al., 1991).
(Crawford, Acuna e Sherman, 2001). Pelo Ela não se ajustava a um padrão simples
menos 2% dos alunos do sexo masculino de ligação gênica relacionada ao cromos-
de escolas para pessoas com transtornos somo X porque o risco de síndrome au-
cognitivos têm a síndrome do X frágil. A mentava a cada geração. A síndrome do X
maioria dos casos de X frágil no sexo mas- frágil é causada por uma repetição expan-
culino tem um transtorno moderado, mas dida de uma trinca de nucleotídeos (CGG)
muitos têm apenas um transtorno leve e no cromossomo X (Xq27.3). O transtorno
Genética do comportamento 125

é chamado de X frágil porque as muitas no Capítulo 15. A metilação do DNA im-


repetições fazem com que o cromosso- pede sua transcrição pela adição de um
mo fique frágil naquele ponto e se rom- grupo metil ao DNA, geralmente nos pon-
pa durante a preparação laboratorial dos tos de repetição CG. A mutação completa
cromossomos. O transtorno é atualmente que leva ao X frágil, com suas centenas
diagnosticado com base na sequência do de repetições CGG, causa hipermetila-
DNA. Conforme mencionado no Capítu- ção interrompendo a transcrição do gene
lo 3, os pais que herdam cromossomos FMR1. A proteína codificada pelo gene
X com um número normal de repetições FMR1 (FMRP1, do inglês RNA­‑binding
(de 6 a 40 repetições) podem produzir protein) controla o processamento dos
óvulos e espermatozoides com um nú- RNAs mensageiros, o que significa que
mero aumentado de repetições (até 200 o produto do gene regula a expressão de
repetições), chamadas de pré­‑mutação. outros genes. A proteína FMRP facilita a
Essa pré­‑mutação não causa transtorno tradução de centenas de RNAs neuronais;
cognitivo nos seus filhos, mas é instável assim, a ausência de FMRP causa diversos
e frequentemente leva a expansões mui- problemas (Khandijian, Bechara, Davido-
to maiores (mais de 200 repetições) nas vic e Bardoni, 2005). O gene FMR1 é en-
gerações seguintes, especialmente quan- contrado em espécies tão diversas quanto
do o cromossomo X pré­‑mutado é herda- leveduras e os roedores, e é expresso na
do da mãe. Em quatro gerações, o risco maioria dos tecidos, com os níveis mais
de que uma pré­‑mutação se expanda até altos no cérebro e testículos. No cérebro
uma mutação completa aumenta de 5 do camundongo, o gene é expresso prin-
para 50%, embora ainda não seja possível cipalmente no hipocampo, cerebelo e cór-
predizer quando uma mutação irá se ex- tex cerebral. Estudos com camundongos
pandir até uma mutação completa. O me- mutantes para esse gene têm mostrado
canismo pelo qual a expansão ocorre não resultados de déficits de aprendizagem e
é conhecido. A mutação completa torna o problemas de comportamento como espe-
cromossomo X frágil em quase todos os rado para o transtorno humano (Koukoui
homens, mas em apenas metade das mu- e Chaudhuri, 2007). Descobertas neuro-
lheres. As mulheres são mosaicos para o X genéticas recentes sobre a mutação FMR1
frágil no sentido de que um dos cromos- em Drosophila têm aumentado o ritmo
somos X é inativado, portanto algumas das pesquisas nessa área (Zhang e Broa-
células terão a mutação completa e outras die, 2005), incluindo um possível trata-
serão normais (Kaufmann e Reiss, 1999). mento com fármacos (Ropers, 2006). A
Em consequência, as mulheres com mu- pesquisa sobre o X frágil está mudando
tação completa têm sintomas muito mais rapidamente da genética molecular para
variados. a neurobiologia (Garber et al., 2006). Os
A repetição da trinca de bases CGG pesquisadores esperam que, uma vez en-
está na região promotora não traduzida tendidas as funções da FMRP, ela possa
no começo do gene FMR1 (do inglês Fra- ser reposta artificialmente. Além disso, os
gile X Mental Retardation) que, quando métodos para a identificação de portado-
expandida a uma mutação completa im- res de pré­‑mutações têm evoluído para o
pede que o gene seja transcrito. O meca- desenvolvimento de testes de triagem que
nismo pelo qual a mutação completa im- poderão auxiliar pessoas portadoras de
pede a transcrição gênica é a metilação do pré­‑mutação a prevenir filhos que tenham
DNA, o mecanismo de regulação genética uma expansão maior e, portanto, sofram
mais bem entendido, conforme discutido da síndrome do X frágil.
126 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Síndrome de Rett por volta dos 20 anos, em consequência de


parada respiratória ou cardíaca. O QI mé-
A síndrome de Rett é a causa mono- dio dos homens com a distrofia muscular
gênica mais comum de transtorno cogni- de Duchenne (DMD) é 85. As habilidades
tivo geral em mulheres (1 em 10.000). O verbais são mais severamente prejudicadas
transtorno causa poucos efeitos na infân- do que as habilidades não verbais, embora
cia, embora cabeça, mãos e pés demorem os efeitos na capacidade cognitiva sejam
para crescer. O desenvolvimento cognitivo altamente variáveis.
é normal durante a infância, mas na ida- O produto do gene (a distrofina) é
de escolar as meninas com síndrome de uma proteína de membrana das células
Rett não sabem falar e aproximadamen- musculares. Embora não se saiba como
te metade delas não consegue caminhar ela afeta a função cognitiva, ela é en-
(Weaving, Ellaway, Geez e Christodoulou, contrada no cérebro e também no tecido
2005). Embora propensas a convulsões e muscular. O gene da DMD é tão grande
transtornos gastrointestinais, as mulheres (2,3 milhões de pares de base com 79
com síndrome de Rett podem viver até 60 exons) que ela leva muitas horas para
anos. O gene MECP2, responsável pelo ser transcrita (Tennyson, Klamut e Wor-
transtorno, foi mapeado no braço longo ton, 1995). Foram encontradas inúmeras
do cromossomo X (Xq28) (Amir et al., mutações diferentes no gene da DMD, e
1999). O MECP2 que codifica a proteína pelo menos um terço dos casos se deve
MECP2 (do inglês methyl­‑CpG­‑binding a novas mutações. Uma mutação no gene
protein­‑2) é um gene envolvido no proces- ligado ao X na distrofia muscular em ca-
so de metilação que silencia outros genes mundongos surgiu espontaneamente na
durante o desenvolvimento e assim causa linhagem C57BL (Bulfield, Siller, Wight e
efeitos difusos por todo o cérebro (Bien- Moore, 1984). Embora a mutação redu-
venu e Chelly, 2006). Os efeitos são vari- za muito a distrofina nos músculos e no
áveis nas mulheres devido à desativação cérebro, poucos sinais clínicos podem ser
aleatória de um dos cromossomos X (ver encontrados nesses camundongos, apesar
Capítulo 4). Os homens com mutações de a mutação ser devastadora na espécie
MECP2 geralmente morrem antes ou logo humana. Essa diferença nas espécies su-
após o nascimento. gere que os camundongos possuem algum
Mais de 150 outros transtornos mo- mecanismo compensatório que pode ser
nogênicos, cuja falha primária não é o usado para melhorar a condição humana
transtorno cognitivo, também apresentam (Deconinck e Dan, 2007). Ainda não há
efeitos no QI (Inlow e Restifo, 2004). Três cura disponível, embora exista esperança
dos transtornos mais comuns são a distro- em relação à terapia genética (Foster, Fos-
fia muscular de Duchenne, a síndrome de ter e Dickson, 2006).
Lesch­‑Nyhan e a neurofibromatose.

Síndrome de Lesch­‑Nyhan
Distrofia muscular de Duchenne

Esta síndrome é um transtorno reces- A síndrome de Lesch­‑Nyhan é outro


sivo ligado ao cromossomo X (Xp21) que transtorno recessivo ligado ao cromosso-
ocorre em 1 a cada 3.500 homens. É um mo X (Xq26­‑27), com uma incidência de
transtorno neuromuscular que causa perda aproximadamente 1 a cada 20.000 nasci-
progressiva do tecido muscular que inicia mentos do sexo masculino. A característi-
na infância e que geralmente leva à morte ca mais impressionante desse transtorno
Genética do comportamento 127

é o comportamento impulsivo de automu­ Uma das primeiras linhagens trans-


tilação, relatados em mais de 85% dos gênicas de camundongos nocautes cria-
casos (Anderson e Ernst, 1994). O mais das envolvia o gene HPRT1 responsável
típico é morder os lábios e os dedos, o pela síndrome de Lesch­‑Nyhan (Kuehn,
que com frequência é tão grave que leva Bradley, Robertson e Evans, 1987). Os in-
a extensa perda de tecido (Jinnah et al., vestigadores encontraram nos camundon-
2006). Esse comportamento de automu- gos uma resposta similar àquela causada
tilação pode começar na infância ou na pela mutação de DMD, isto é, interrom-
adolescência e, apesar de doloroso para per o gene HPRT1 parecia não ter efeito
o indivíduo, ele é incontrolável. Em ter- sobre o cérebro ou o comportamento dos
mos de transtorno cognitivo, a maioria camundongos (Engle et al., 1996). As
dos indivíduos tem dificuldades de apren- comparações entre espécies sugerem uma
dizagem de moderada a grave e a fala é razão evolutiva para as disparidades fe-
geralmente prejudicada. A memória para notípicas entre humanos e camundongos
eventos recentes e passados parece não deficientes no HPRT (Keebaugh, Sullivan
ser afetada. Muitos problemas médicos e Thomas, 2007).
também estão envolvidos, o que leva à
morte antes dos 30 anos.
O gene HPRT1 codifica uma enzi- Neurofibromatose Tipo 1
ma (hipoxantina fosforibosiltransferase,
HPRT) envolvida na produção de ácidos Descrita pela primeira vez há mais de
nucleicos. Como na PKU e DMD, centenas um século, a neurofibromatose tipo 1 en-
de mutações diferentes estão envolvidas volve tumores de pele e tumores no tecido
(Jinnah, Harris, Nyhan e O’Neill, 2004). nervoso (Ward e Gotmann, 2005). Seus
Entretanto, o transtorno pode ser diag- sintomas são muito variados, começando
nosticado geneticamente por meio da com manchas cor de chocolate que apare-
análise do processamento do RNA men- cem no início da infância. Os tumores não
sageiro sintetizado pelo gene HPRT1. O são malignos, mas causam primariamen-
RNAm é convertido em DNA (DNAcópia te desfiguração estética e podem causar
ou cDNA) e analisado quanto a presença problemas mais sérios se comprimirem
de exons. A doença é diagnosticada pela nervos. A maioria dos indivíduos afetados
ausência de um dos 8 exons do RNAm pro- tem dificuldades de aprendizagem (Cou-
cessado. As mutações em HPTR1 causam de et al., 2006; Hyman, Shores e North,
diferentes efeitos estruturais nos sistemas 2005) e essas dificuldades são generali-
de dopamina, incluindo a redução de zadas (Hyman, Arthur e North, 2006). A
terminais nervosos e de corpos celulares maioria dos indivíduos com neurofibro-
dopaminérgicos (Nyhan e Wong, 1996). matose sobrevive até a meia­‑idade.
Um estudo interessante com seis pares de A neurofibromatose tipo 1 é causada
gêmeos idênticos mostrou que eles eram por um alelo dominante do gene neurofi-
altamente similares quanto às mutações bromina (NF1) localizado no cromossomo
em HPRT1 (Curry et al., 1997). Esse acha- 17 (17q11.2) e é surpreendentemente co-
do sugere que os fatores genéticos podem mum (aproximadamente 1 a cada 3.000
governar a variação na fre­quência das nascimentos) para um alelo dominante
mutações, embora não se possa excluir a (Ferner, 2007). O gene da NF1 é um gene
influência dos fatores ambientais até que grande, embora não tão grande quanto o
sejam feitas comparações com gêmeos da DMD. Ele apresenta 59 exons distribuí-
fraternos. dos por mais de 350 kilobases (1 kilobase
128 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

= 1.000 nucleotídeos). O produto do gene Gutmann, 2005). Com a análise dos perfis
NF1, neurofibromina, é expresso em uma de expressão gênica (ver Capítulo 15) em
ampla variedade de tecidos, incluindo os camundongos, começa­‑se a traçar as vias
neurônios, levando assim a uma ampla va- entre o gene NF1, o cérebro e o comporta-
riedade de efeitos (Trovo­‑Marqui e Tajara, mento em camundongos (Donarium, Hal-
2006). O alelo que causa a neurofibroma- perin, Stephan e Narayanan, 2006).
tose está envolvido com a supressão de
tumores, e a herança paterna ocorre em
mais de 90% dos indivíduos afetados. En- Resumindo
tretanto, como os outros genes envolvidos
com transtornos cognitivos, o gene NF1 Embora se saiba pouco a respeito da genética
tem uma velocidade de mutação muito quantitativa do transtorno cognitivo geral, mais
de 250 transtornos monogênicos, a maioria
alta; aproximadamente metade de todos extremamente rara, incluem alterações cog‑
os casos são mutações novas. O mecanis- nitivas entre seus sintomas e provavelmente
mo pelo qual as mutações levam a tumo- muitos outros estão por ser descobertos. O
res não é conhecido, porém a maioria das transtorno clássico é a PKU, causada por um
mutações leva a um encurtamento da pro- gene no cromossomo 12. Uma descoberta
teína neurofibromina. mais recente é o gene responsável pela maior
O primeiro modelo de camundongo parte dos transtornos cognitivos do sexo mas‑
culino. A síndrome do X frágil é causada pela
nocaute para o estudo da neurofibromato- repetição de uma trinca de nucleotídeos no
se apresenta o gene NF1 mutado. Camun- cromossomo X que se expande durante várias
dongos heterozigotos para essa mutação gerações e impede que o gene próximo seja
apresentam déficits de aprendizagem e de transcrito. Uma causa importante do transtor‑
memória. Os mutantes homozigotos não no cognitivo geral em mulheres é a síndrome
sobrevivem (Silva, Smith e Giese, 1997). de Rett. Outros transtornos monogênicos que
Embora esses camundongos heterozigo- contribuem para o transtorno cognitivo in‑
cluem a distrofia muscular de Duchenne, sín‑
tos não apresentem tumores, camundon- drome de Lesch­‑Nyhan e a neurofibromatose
gos quiméricos com algumas células ho- tipo 1. Esses são genes tipicamente grandes
mozigotas para a mutação têm tumores com dúzias de mutações diferentes. Os mo‑
(Cichowski et al., 1999). Outro modelo delos com camundongos têm sido úteis para a
apresenta não só o gene NF1 mutado, mas compreensão da função desses genes. A Figura
também o gene p53 responsável pela su- 7.2 mostra a média do QI de indivíduos com as
pressão de tumores malignos (Vogel et al., causas mais comuns de transtorno cognitivo.
Deve ser lembrado, contudo, que a variação
1999). Os camundongos heterozigotos do funcionamento cognitivo é muito ampla
para o gene NF1 e mutantes para o gene para esses transtornos. O alelo defeituoso
p53 desenvolvem tumores e apresentam altera a distribuição para esquerda da curva,
déficits de aprendizagem e memória. mas permanece uma ampla variação de QIs
Outros mutantes vêm sendo construídos individuais. Além disso, embora haja centenas
com Drosophila e camundongos (Das- desses transtornos raros monogênicos, juntos
gupta e Gutmann, 2003), incluindo um eles respondem por apenas uma pequena par‑
te dos transtornos cognitivos. A maior parte
mutante condicional que possibilita ligar dos transtornos cognitivos é leve e pode estar
e desligar a expressão do gene durante o no extremo inferior da distribuição normal da
desenvolvimento (Zhu, Ghosh, Charnay, habilidade cognitiva geral e ser causada por
Burns e Parada, 2002; veja o Capítulo 6). muitos QTLs de pequeno efeito e também
Os camundongos mutantes para NF1 es- por fatores ambientais. A pesquisa em genéti‑
tão sendo usados como modelo de estudo ca molecular sobre a habilidade cognitiva geral
de tumores do sistema nervoso (Rubin e será discutida no próximo capítulo.
Genética do comportamento 129

Figura 7.2
Causas do transtorno cognitivo geral: fenilcetonúria (PKU), síndrome de Rett (SR), síndrome do X frágil
(SXF), síndrome de Lesch­‑Nyhan (SLN), distrofia muscular de Duchenne (DMD) e neurofibromatose
tipo 1 (NF1). Apesar da média mais baixa dos QIs, encontra­‑se uma grande variação no funcionamento
cognitivo.

Transtorno cognitivo geral: pequenas deleções e rearranjos cromossô-


anormalidades cromossômicas micos (de Vries et al., 2005; Knight e Re-
gan, 2006; Mao e Pevsner, 2005; Ming et
Muito mais comuns do que as cau- al., 2006; Rooms, Reyniers e Kooy, 2005).
sas monogênicas do transtorno cognitivo Tem sido observado que aproximadamen-
geral são as anormalidades cromossômi- te 5% dos indivíduos com transtornos
cas que levam a alterações cognitivas. As cognitivos têm anormalidades cromossô-
mais comuns são as anormalidades que micas leves (Moog et al., 2005). Como no
envolvem um cromossomo extra inteiro, estudo de Knight e colaboradores (1999),
mas deleções de partes dos cromossomos essas anormalidades sutis são encontradas
também podem contribuir para o trans- em transtornos que variam de moderados
torno cognitivo. À medida que a resolução a graves, mas não em transtornos leves,
da análise cromossômica se torna mais que estão no extremo inferior da distribui-
apurada, aumenta­‑se a probabilidade ção normal da habilidade cognitiva geral,
de identificação de se encontrem muitas conforme discutido no próximo capítulo.
deleções ainda menores. Em um estudo A síndrome de Angelman (SA), men-
com crianças apresentando transtornos cionada no Capítulo 3 como exemplo de
de causas desconhecidas, que variavam imprinting genômico, envolve uma pe-
de moderado a grave, foram encontradas quena deleção no cromossomo 15q11 que
anormalidades cromossômicas sutis em geralmente ocorre de forma espontânea
7% dessas crianças, enquanto que essas durante a formação dos gametas, não se
mesmas alterações cromossômicas foram caracterizando como uma anormalidade
encontradas em apenas 0,5% das crianças herdada geração após geração (Cassidy
com transtornos cognitivos leves (Knight e Schwartz, 1998). Quando a deleção é
et al., 1999). A aplicação recente de mi- proveniente do óvulo da mãe (1 em cada
croarranjos (ver Capítulo 6) tem levado 25.000 nascimentos), ela causa transtorno
a uma explosão de investigações sobre cognitivo moderado, deambulação anor-
130 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

mal, incapacidade de fala, convulsões e comum, e os indivíduos mais afetados têm


um comportamento alegre permanente dificuldades de aprendizagem e necessitam
que inclui risos frequentes e excitabilidade de educação especial. Quando adultos, os
(Williams et al., 2006). Quando herdada indivíduos mais afetados não são capazes
do pai (1 em cada 15.000 nascimentos), de viver de forma independente. Um dos
a mesma deleção cromossômica causa a sintomas comportamentais mais comuns é
síndrome de Prader­‑Willi (SPW ou PWS, a hipersensibilidade ao barulho. Quando a
do inglês Prader­‑Willi syndrome), que mais síndrome de Williams começou a ser estu-
notadamente envolve hiperfagia (hábito dada, os pesquisadores achavam que as ha-
de comer excessivo) e explosões de humor, bilidades de linguagem expressiva dos in-
mas também leva a múltiplas dificuldades divíduos afetados eram superiores às suas
de aprendizagem e redução de QI para ín- outras habilidades cognitivas. Entretanto,
dices abaixo da média. Em um quarto dos pesquisas posteriores indicaram que a lin-
casos, contudo, a SPW ocorre porque são guagem está tão afetada quanto as outras
herdadas duas cópias maternas do cro- habilidades cognitivas, embora os efeitos
mossomo 15, mas nenhuma cópia pater- sejam altamente variáveis (Greer, Brown,
na (Whittington, Butler e Holland, 2007). Pai, Choudry e Klein, 1997; Karmiloff­‑Smith
Na maioria das vezes, essa anormalidade et al., 1997). Como é típico das anormali-
cromossômica ocorre espontaneamente. O dades cromossômicas que incluem vários
risco dos irmãos de afetados apresentarem genes, não é encontrada nenhuma pato-
a doença é baixo, menor que 1%. Ambas logia consistente (Cherniske et al., 2004).
as síndromes, SA e SPW, podem ser pro- Entre os 20 genes deletados estão o gene
vocadas por genes diferentes na região do da elastina (ELN) e o gene de uma enzima
15q11 (Cassidy e Schwartz, 1998). A SA chamada LIM­‑quinase (LIMK). Nas células
geralmente envolve o gene que codifica a normais, a elastina é um componente chave
proteína ubiquitina ligase, UBE3A. A ubi- do tecido conjuntivo, conferindo suas pro-
quitina ligase é uma enzima importante do priedades elásticas. A mutação ou deleção
sistema celular de degradação protéica e da ELN leva à doença vascular observada
é crucial para o desenvolvimento cerebral na síndrome de Williams. A LIMK é expres-
(Kishino, Lalande e Wagstaff, 1997). Assim sa em altos níveis no cérebro, e acredita­‑se
como os genes discutidos acima, o UBE3A que a ausência da LIM­‑quinase responda
apresenta muitas mutações diferentes, a pelo transtorno cognitivo na síndrome de
maioria espontânea (Fang et al., 1999). A Williams.
SPW envolve um grupo de sete genes in- As próximas seções incluem as des-
cluindo o gene SNRPN, que afeta o proces- crições das anormalidades cromossômicas
samento do RNAm (Schweizer, Zynger e clássicas que envolvem transtorno cogni-
Francke, 1999). tivo. Os cromossomos e as anormalidades
A síndrome de Williams, com uma in- cromossômicas, tais como as não disjun-
cidência de aproximadamente 1 em cada ções e o caso especial das anormalidades
10.000 nascimentos, é causada por uma que envolvem o cromossomo X, já foram
deleção de uma pequena região do cro- apresentados nos Capítulos 3 e 4.
mossomo 7 (7q11.2), que inclui mais de 20
genes. A maioria dos casos é espontânea.
A síndrome de Williams envolve transtor- Síndrome de Down
nos do tecido conjuntivo que leva ao retar-
do do crescimento e a problemas médicos Conforme descrito no Capítulo 3, a
múltiplos. O transtorno cognitivo geral é síndrome de Down é causada por uma
Genética do comportamento 131

trissomia do cromossomo 21 (Roizen e como o transtorno cognitivo e a estatura


Patterson, 2003). Ela foi um dos primei- baixa, são notados apenas posteriormen-
ros transtornos genéticos identificados e te. Aproximadamente dois terços dos in-
a sua história de 150 anos caminha junto divíduos afetados têm déficits auditivos e
com a história da pesquisa genética (Pat- um terço tem defeitos cardíacos, levando
terson e Costa, 2005). Ela é a causa mais a uma expectativa média de vida de 50
importante de transtorno cognitivo geral e anos. Segundo observado por Langdon
ocorre em aproximadamente 1 em 1.000 Down, que identificou o transtorno em
nascimentos. Ela é tão comum que as suas 1866, as crianças com síndrome de Down
características gerais são provavelmente parecem ser teimosas, porém em geral
familiares a todas as pessoas (Figura 7.3). amáveis. Embora se possa atribuir esses
Mais de 300 características anormais têm diversos efeitos à expressão aumentada
sido relatadas para as crianças com sín- de genes específicos do cromossomo 21
drome de Down, e muitos transtornos (porque existem três cópias do cromos-
físicos compõem o diagnóstico. Essas ca- somo), é possível que ter tanto material
racterísticas incluem tecido aumentado genético extra crie uma instabilidade ge-
do pescoço, fraqueza muscular, íris man- ral no desenvolvimento. Os modelos de
chada, boca aberta e língua projetada. Al- estudos com animais desempenharam
guns sintomas, como o tecido aumentado um papel importante no entendimento do
do pescoço, ficam menos proeminentes desbalanço gênico na síndrome de Down
quando a criança cresce. Outros sintomas, em geral (Antonarakis, Lyle, Dermitzakis,
Reymond e Deutch, 2004) e em particu-
lar nos transtornos cognitivos (Seregaza,
Roubertoux, Jamon e Soumireu­‑Mourat,
2006). Os avanços da genética estimula-
ram a retomada das pesquisas sobre a sín-
drome de Down na esperança de melho-
rar pelo menos alguns dos seus sintomas
(Antonarakis e Epstein, 2006).
A característica mais impressionan-
te da síndrome de Down é a deficiência
cognitiva geral. Como em todos os casos
em que as alterações cromossômicas ou
monogênicas influenciam a capacidade
cognitiva geral, os indivíduos afetados
apresentam uma ampla variação de QI. O
QI médio entre as crianças com síndrome
de Down é 55, no máximo 10% dos in-
divíduos se localizam no extremo inferior
da curva normal de distribuição de QI.
Na adolescência, as capacidades de lin-
guagem estão em geral próximas ao nível
de uma criança de três anos. A maioria
dos indivíduos com síndrome de Down
Figura 7.3
que chega aos 45 anos sofre de declínio
Criança com síndrome de Down (Laura Dwight/ cognitivo de demência, tendo sido esta a
Peter Arnold). primeira pista a sugerir que um gene rela-
132 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

cionado à demência poderia estar no cro- médio de 85, mais baixo do que para os
mossomo 21 (ver mais adiante). homens XXY (Bender, Linden e Robinson,
No Capítulo 3, a síndrome de Down 1993). Ao contrário dos homens XXY, as
foi usada como um exemplo de exceção mulheres XXX têm desenvolvimento se-
à lei de Mendel porque ela não permane- xual normal e são capazes de conceber
ce nas famílias. Como os indivíduos com filhos; elas têm tão poucos problemas que
síndrome de Down não se reproduzem, estes são raramente detectados clinica-
a maioria dos novos casos surgem a par- mente. As capacidades verbais são mais
tir de novos eventos de não disjunção do baixas do que as não verbais e muitas
cromossomo 21 a cada geração. Outra precisam de terapia da fala. Tanto para
característica importante da síndrome de os indivíduos XXY quanto para os XXX, a
Down é que ela ocorre com muito maior circunferência da cabeça ao nascimento
frequência em mulheres que dão à luz é menor do que a média, uma caracterís-
com mais idade, pelas razões explicadas tica que sugere que os déficits cognitivos
no Capítulo 3. possam ser de origem pré­‑natal (Ratcliffe,
1994). Como geralmente ocorre com as
anormalidades cromossômicas, as ima-
Anormalidades nos cromossomos sexuais gens estruturais do cérebro indicam efei-
tos difusos (Giedd et al., 2007).
Os cromossomos X extras também Além de um cromossomo X extra, é
causam transtornos cognitivos, embora o possível que os homens tenham um cro-
efeito seja muito variável, e este é o motivo mossomo Y extra (XYY) e que as mulheres
pelo qual muitos casos permanecem não tenham apenas um cromossomo X (XO,
diagnosticados (Lanfranco, ­Kamischke, chamado de síndrome de Turner). Não
Zitzmann e Nieschlag, 2004). Em ho- existe síndrome equivalente de homens
mens, um cromossomo X extra causa a com um cromossomo Y e sem cromosso-
síndrome masculina de XXY. Ela é muito mo X porque isso é fatal. Os homens XYY,
comum, ocorrendo em aproximadamente em torno de 1 em cada 1.000 nascimentos
1 para 500 nascimentos do sexo masculi- masculinos, após a adolescência são mais
no. Os principais problemas envolvem ní- altos do que a média e têm desenvolvi-
veis baixos de testosterona após a adoles- mento sexual normal. Mais de 95% dos
cência, levando à infertilidade, testículos homens XYY nem mesmo sabem que têm
pequenos e desenvolvimento de mamas. um cromossomo Y extra. Embora tenham
A detecção precoce e a terapia hormo- menos problemas cognitivos do que os
nal são importantes para minimizar os homens XXY, aproximadamente a metade
efeitos, embora a infertilidade permane- dos indivíduos XYY tem dificuldades de
ça (Simm e Zacharin, 2006). Os homens fala e problemas de linguagem e leitura
com síndrome masculina de XXY também (Geerts, Steyaert e Fryns, 2003). O QI
têm um QI um pouco mais baixo do que a médio desses indivíduos é aproximada-
média, e a maioria tem problemas de fala mente 10 pontos mais baixo do que o dos
e linguagem e baixo desempenho escolar seus irmãos com cromossomos sexuais
(Mandoki, Sumner, Hoffman e Riconda, normais. A delinquência juvenil também
1991). Nas mulheres, os cromossomos X está associada ao XYY. A síndrome XYY foi
extras (chamados de síndrome do triplo X) o centro das atenções na década de 1970,
ocorrem em aproximadamente 1 em cada quando foi sugerido que esses homens
1.000 nascimentos do sexo feminino. As seriam mais violentos, uma sugestão pos-
mulheres com triplo X apresentam um QI sivelmente baseada na suposição de um
Genética do comportamento 133

“supermacho” com características mascu- A Figura 7.4 ilustra as causas cromossômicas


linas exageradas em decorrência do cro- mais comuns de transtorno cognitivo geral.
mossomo Y extra, embora isso não tenha Mais uma vez, deve ser enfatizado que existe
sido confirmado pelas pesquisas. uma grande variação do funcionamento cogni‑
A síndrome de Turner (XO) ocorre tivo em torno dos escores médios de QI apre‑
em aproximadamente 1 a cada 2.500 nas- sentados na figura.
cimentos do sexo feminino, embora 98%
dos fetos XO sejam abortados, responden-
do por 10% do número total de abortos
espontâneos. As alterações principais são Transtornos de aprendizagem
a baixa estatura e o desenvolvimento se-
xual anormal; a infertilidade é comum. A Os transtornos de aprendizagem en-
puberdade raramente ocorre sem que seja volvem processos cognitivos relacionados
feito um tratamento hormonal; e, mesmo às aquisições escolares, especialmente a
com terapia, o indivíduo é infértil por- leitura, mas também comunicação e ma-
que não ovula. O tratamento hormonal temática. A pesquisa em genética do com-
é atualmente um procedimento padrão e portamento traz a genética para o campo
muitas mulheres com XO já são capazes da psicologia educacional, a qual demo-
de gerar filhos após fertilização in vitro rou a reconhecer a importância da influ-
(Stratakis e Rennert, 2005). Embora o QI ência genética (Plomin e Walker, 2003;
verbal esteja em torno do normal, o QI de Wooldridge, 1994), apesar dos profes-
desempenho é mais baixo, em torno de sores reconhecerem isso na sala de aula
90, após a adolescência (Smith, Kimber- (Walker e Plomin, 2005). Esta seção se
ling e Pennington, 1991). detém ao baixo desempenho nos proces-
sos cognitivos relacionados às aquisições
acadêmicas, enquanto o Capítulo 9 enfo-
Resumindo cará a variação normal nesses processos.
Pequenas deleções nos cromossomos podem Iniciamos pelo transtorno de leitura por-
resultar em transtorno cognitivo, como o das que a leitura é o problema principal em
síndromes de Angelman, de Prader­‑Willi e de aproximadamente 80% das crianças com
Williams. A causa mais comum do transtorno
transtorno de aprendizagem diagnostica-
cognitivo é a síndrome de Down, que se deve
à presença de três cópias do cromossomo 21. do. Consideramos depois os transtornos
O transtorno cognitivo leve geralmente ocor‑ de comunicação e das habilidades mate-
re em indivíduos com cromossomos X extras: máticas e por fim as suas inter­‑relações.
homens XXY e mulheres XXX. Algumas alte‑
rações cognitivas aparecem em homens com
um cromossomo Y extra e em mulheres com Transtorno de leitura
síndrome de Turner quando falta um cromos‑
somo X. Embora a habilidade cognitiva média
Aproximadamente 10% das crianças­
desses grupos seja geralmente mais baixa do
que a média de toda a população, os indiví‑ possuem dificuldades para aprender a
duos nesses grupos apresentam uma ampla ler. As crianças com transtorno de leitura
variação de funcionamento cognitivo. Uma (também conhecido como dislexia) leem
área interessante da pesquisa aplica técnicas devagar e frequentemente com pouca
de microarranjos para detectar anormalidades compreensão. Quando leem em voz alta,
cromossômicas discretas, as quais respondem seu desempenho é fraco. Algumas crian-
por aproximadamente 5% dos indivíduos com
ças podem apresentar causas específicas,
transtorno cognitivo de moderado a grave.
como um transtorno cognitivo, dano cere­
134 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Figura 7.4
As causas cromossômicas mais comuns do transtorno cognitivo geral são a síndrome de Down (SD) e as
anormalidades dos cromossomos sexuais XXX e XXY. Os QIs médios dos indivíduos com XYY e XO
são apenas um pouco mais baixos do que o normal e, portanto, não estão listados. As deleções de partes
muito pequenas dos cromossomos contribuem de forma importante para o transtorno cognitivo geral,
mas a maioria é rara, como a síndrome de Angelman (SA), síndrome de Prader­‑Willi (SPW) e a síndrome
de Williams (SW). Para todas essas anormalidades cromossômicas, encontra­‑se uma grande variação das
funções cognitivas.

bral, problemas sensoriais e privações. En- 1987). Posteriormente, um estudo com


tretanto, muitas outras sem tais problemas uma amostra maior de gêmeos confirmou
também encontram dificuldade para ler. a participação genética nesse transtorno
Estudos com famílias mostraram que (De Fries, Knopik e Wadsworth, 1999).
o transtorno de leitura está presente entre Entre os mais de 250 pares de gêmeos em
os membros das famílias. O maior estudo que pelo menos um membro do par tinha
familiar envolveu 1044 indivíduos de 125 transtorno de leitura, observou­‑se uma
famílias que apresentavam uma criança concordância de 66% para os gêmeos
com déficit de leitura e mais outras 125 idênticos e de 36% para os fraternos, um
famílias sem transtorno que foram usadas resultado que sugere influência genética
como controle (DeFries, Vogler e LaBuda, substancial. Outro estudo grande com gê-
1986). Os irmãos e pais das crianças com meos realizado no Reino Unido encontrou
transtornos de leitura tiverem desempe- resultados similares em relação ao trans-
nho significativamente menor em testes torno da leitura e habilidade de leitura du-
de leitura do que os irmãos e pais das rante os primeiros anos escolares (Harla-
crianças do controle. Os primeiros estu- ar, Spinath, Dale e Plomin, 2005c; Kovas,
dos com gêmeos realizados com pequenas Haworth, Dale e Plomin, 2007). Em todos
amostras sugeriram que fatores genéticos esses estudos, a influência do ambiente
estavam envolvidos com as semelhanças foi pequena, respondendo por menos de
familiares em relação ao transtorno de 20% da variância (Olson, 2007).
leitura (Bakwin, 1973; Decker e Vanden- Como parte do estudo de gêmeos de
berg, 1985), embora outro estudo tenha DeFries e colaboradores, foi desenvolvido
mostrado pouca evidência disso (Steven- um novo método para estimar a contribui-
son, Graham. Fredman e McLoughlin, ção da genética para a diferença entre a
genética do comportamento 135

generAlidAdeS
Stephen A. Petrill é um psicólogo do desenvolvimento inte‑
ressado nos processos de interação gene‑ambiente que influenciam
o desenvolvimento das habilidades para a leitura e matemática.
recebeu seu treinamento de graduação em psicologia pela univer‑
sidade de notre Dame (university of notre Dame) e se graduou
na universidade case Western reserve (case Western reserve
university); fez sua pesquisa de pós‑graduação em londres e na
universidade Penn State (Penn State university). Petrill é atualmen‑
te professor de desenvolvimento humano e ciências da família na
universidade do estado de ohio (ohio State university). Desde os
tempos da graduação, vem se interessando pela genética do com‑
portamento devido à sua natureza interdisciplinar. ele está conven‑
cido de que com a integração das visões genética, neuropsicológica,
cognitiva e psicométrica será possível construir melhores teorias do
desenvolvimento. Seu interesse especial reside na identificação das
influências ambientais e genéticas que afetam o desenvolvimento
das habilidades para a leitura e matemática. existem algumas influências ambientais que são consistentes
com o desenvolvimento da leitura e da matemática? como o ambiente varia durante o desenvolvimento e
como essa variação está relacionada às diferenças individuais na melhoria ou declínio do desempenho acadê‑
mico ao longo do tempo? Qual o impacto que as correlações e interações gene‑ambiente causam no desen‑
volvimento das habilidades para a leitura e matemática? apesar das implicações sobre a aplicação teórica e a
prática, surpreendentemente ainda se dispõe de poucas respostas para essas importantes perguntas.

dificuldade de leitura dos probandos e a e não qualitativamente, da variação nor-


habilidade média da população. Esse tipo mal na habilidade cognitiva. Ou seja, o
de análise é chamado de análise dos extre- transtorno cognitivo leve está na extremi-
mos de DF, devido ao nome dos seus cria- dade inferior da curva normal de distri-
dores (De Fries e Fulker, 1985), e está des- buição das habilidades cognitivas, assim
crita no Quadro 7.1. Em uma metanálise como as influências genéticas ambientais.
de todos os estudos sobre a dificuldade da Os resultados para o transtorno de leitu-
leitura, a análise dos extremos de DF para ra e outros transtornos comuns são mais
esse transtorno estima que aproximada- similares aos do transtorno cognitivo leve
mente 60% das diferenças das médias dos do que aos do transtorno cognitivo mais
probandos e das médias da população se- grave. Dito de uma forma mais provo-
jam herdadas (Plomin e Kovas, 2005). A cativa, esses achados a partir da análise
análise também sugere ligações genéticas dos extremos de DF sugerem que trans-
entre o transtorno de leitura e a variação tornos comuns como o de leitura não são
normal nas habilidades para a leitura. realmente transtornos, eles simplesmente
Conforme descrito no início deste ca- representam a extremidade inferior da
pítulo, os transtornos cognitivos modera- distribuição normal. Essa importante con-
do e profundo são causados por mutações clusão foi resumida na expressão “o anor-
gênicas e anormalidades cromossômicas mal é normal” (Plomin e Kovas, 2005).
que não contribuem de forma importante Essa visão se encaixa na hipótese do locus
para a variação observada dentro dos li- de traços quantitativos (QTL) (ver Capítu-
mites de normalidade da capacidade cog- lo 6). A hipótese do QTL considera que a
nitiva. Em contraste, o transtorno cogniti- influência genética se deve a muitos genes
vo leve parece diferir quantitativamente, de pequeno efeito que contribuem para
136 Plomin, Defries, mcclearn e mcguffin

QuAdro 7.1
análiSe DoS eXtremoS De Df
as causas genéticas e ambientais das diferenças individuais observadas dentro dos limites normais de
variabilidade em uma população podem diferir daquelas responsáveis pela diferença entre as médias de
um grupo extremo e a do resto da população. Por exemplo, identificar a influência genética nas diferenças
individuais da habilidade para a leitura em uma amostra não selecionada (capítulo 9) não significa que a di‑
ferença média na habilidade para a leitura observada entre indivíduos com transtorno de leitura e o resto
da população também seja influenciada por fatores genéticos. Por outro lado, é possível que o transtorno
de leitura represente o extremo de um continuum da habilidade para a leitura, mais do que um transtorno
distinto. ou seja, o transtorno de leitura pode ser quantitativo e não qualitativamente diferente da varia‑
ção normal da habilidade para a leitura. a análise dos extremos de Df, assim chamada devido ao nome dos
seus criadores (De fries e fulker, 1985, 1988), aborda essas questões importantes referentes às relações
entre o normal e o anormal.
a análise dos extremos de Df considera os escores quantitativos dos familiares dos probandos ao
invés de simplesmente formular um diagnóstico dicotômico para os familiares e definir a concordância
com o transtorno. a próxima figura apresenta as distribuições hipotéticas do desempenho na leitura de
uma amostra não selecionada de gêmeos e de gêmeos de probandos (P) com transtorno de leitura (mz,
gêmeos idênticos monozigóticos; Dz, gêmeos fraternos dizigóticos) (De fries, fulker e labuda, 1987).

o escore médio dos probandos é (P). a regressão diferencial entre as médias dos gêmeos dos probandos
– –
mz e Dz (cmz) e (cDz) e a média da população (µ) fornece uma estimativa da influência genética. ou seja,
sendo o déficit da leitura dos probandos herdável, os escores quantitativos dos gêmeos idênticos serão
mais parecidos aos escores dos probandos do que serão os escores dos seus gêmeos fraternos. em outras
palavras, a média dos escores de leitura para os gêmeos idênticos dos probandos irá se deslocar (regredir)
menos em direção à média da população do que as médias dos escores dos seus gêmeos fraternos.
os resultados para o transtorno de leitura são similares aos ilustrados na figura. os escores dos irmãos
gêmeos idênticos dos probandos se aproxi‑
mam menos em relação à média da popula‑
ção do que os dos cogêmeos fraternos. esse
achado sugere que a genética contribui para
a diferença média entre os probandos com
transtorno de leitura e a população. as corre‑
lações de grupo de gêmeos oferecem um índice
de quanto os gêmeos dos probandos regri‑
dem em direção à média da população. Para o
transtorno de leitura, as correlações de grupo
de gêmeos são: 0,90 para os gêmeos idênticos
e 0,65 para os gêmeos fraternos. o dobro da
diferença entre as correlações desses grupos
sugere uma herdabilidade de grupo de 50%,
similar aos resultados das análises dos extre‑
mos de Df mais sofisticadas (Defries e gillis,
1993). em outras palavras, metade da diferen‑
ça média entre os probandos e a população é
herdável. isto é chamado de “herdabilidade do
grupo”, para diferenciá‑la da estimativa usual
de herdabilidade, a qual se refere às diferenças
entre os indivíduos e não às diferenças médias
entre os grupos.
a análise dos extremos de Df é conceitual‑
mente similar ao modelo do limiar de predispo‑
sição descrito no Quadro 3.1. a diferença prin‑
cipal é que o modelo do limiar pressupõe uma
característica contínua, muito embora ele avalie (ContinuA)
genética do comportamento 137

(ContinuAção)

um transtorno dicotômico. a análise de limiar de predisposição converte os dados do diagnóstico dicotômico


em um constructo hipotético de limiar contínuo de predisposição subjacente. em contraste, a análise dos
extremos de Df avalia ao invés de pressupor um continuum. Se todas as suposições do modelo do limiar de
predisposições forem corretas para um transtorno particular, ele irá produzir resultados similares à análise
dos extremos de Df até o ponto em que a característica quantitativa avaliada esteja subjacente ao transtorno
qualitativo (Plomin, 1991). no caso do transtorno de leitura, uma análise do limiar de probabilidade dos dados
desses gêmeos produz uma estimativa de herdabilidade do grupo similar à da análise dos extremos de Df.
além disso, a análise dos extremos de Df pode ser usada para determinar as origens genéticas e am‑
bientais da co‑ocorrência entre os transtornos. Por exemplo, o transtorno de déficit de atenção/hiperati‑
vidade (ver capítulo 12) é frequentemente encontrado entre crianças com transtorno de leitura. a análise
multivariada dos extremos de Df sugere que os fatores genéticos sejam fortemente responsáveis por
essa sobreposição dos dois transtornos, especialmente quanto ao componente da desatenção (Willcutt,
Pennington e Defries, 2000). em outras palavras, os dois transtornos parecem compartilhar as mesmas
influências genéticas.

uma distribuição normal dos traços quan- é a ausência da transmissão do pai para
titativos. O que chamamos de transtornos o filho, porque os filhos herdam seu cro-
e incapacidades é o extremo inferior des- mossomo X apenas da mãe. Ao contrário
sas distribuições dos traços quantitativos. da herança recessiva ligada ao X, o trans-
A hipótese do QTL prediz que quando fo- torno de leitura é transmitido do pai para
rem identificados os genes associados ao o filho com a mesma frequência com que
transtorno de leitura, os mesmos genes é transmitido da mãe para o filho. Atual-
serão associados à variação normal na ha- mente é aceito que, assim como a maioria
bilidade de leitura. dos transtornos complexos, o transtorno
A pesquisa inicial sobre a genética da leitura é causado por múltiplos genes,
molecular do transtorno de leitura con- como também por múltiplos fatores am-
siderava que o alvo fosse um gene único bientais (Fischer e DeFries, 2002).
principal, em vez de QTLs. Vários tipos de Um dos achados mais marcantes da
herança foram propostos, especialmente genética comportamental na década pas-
a transmissão dominante autossômica e a sada foi a descoberta do primeiro locus
transmissão recessiva ligada ao X. A hipó- quantitativo relacionado a um traço de
tese de herança autossômica dominante transtorno comportamental humano, ten-
leva em conta o alto índice de semelhança do este sido para o transtorno de leitura a
familiar, porém não consegue justificar o partir da análise da linkage de QTL em pa-
fato de que quase um quinto dos indiví- res de irmãos (Cardon et al., 1994). Con-
duos com transtorno de leitura não têm forme explicado no Capítulo 6, irmãos po-
parentes afetados. A hipótese de herança dem compartilhar 0, 1 ou 2 alelos de um
recessiva ligada ao X é sugerida quando marcador particular de DNA. Se aqueles
um transtorno ocorre mais frequentemen- que compartilham mais alelos também
te em homens do que em mulheres, como são mais similares quanto ao traço quan-
é o caso do transtorno de leitura. Contu- titativo como o transtorno de leitura, en-
do, esta hipótese não explica a herança do tão é provável que seja o caso da linkage
transtorno de leitura. Conforme descrito de QTL. No trabalho de Cardon e colabo-
no Capítulo 3, uma das características radores (1994), o compartilhamento de
típicas da herança recessiva ligada ao X alelos de QTL ficou muito mais evidente
138 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

quando um dos irmãos apresentava um al., 1999, 2002; Gayán et al., 1999; Gri-
escore extremo para o traço quantitativo. gorenko et al., 1997; Grigorenko, Wood,
Quando um irmão apresentava o transtor- Meyer e Pauls, 2000; Kaplan et al., 2002;
no da leitura, o escore na habilidade para Turic et al., 2003). Mais recentemente, a
a leitura do outro irmão também era mais ligação gênica na região cromossômica 6p
baixo quando os irmãos compartilhavam foi relatada em famílias que falam Swahili,
os alelos de marcadores de DNA locali- na Tanzânia (Grigorenko, Naples e Chang,
zados no braço curto do cromossomo 6 2007). Apesar dos resultados consistentes
(6p21). Esses resultados estão represen- sobre a ocorrência de ligação gênica, tem
tados pela linha pontilhada no gráfico da sido difícil identificar, entre as centenas
Figura 7.5, que ilustra a análise de ligação de genes presentes nessa rica região do
de QTL para quatro marcadores de DNA cromossomo 6, genes específicos envolvi-
localizados nessa região cromossômica, dos com a ligação de QTL. Contudo, as
6p21. Pode­‑se observar que a presença de investigações têm se direcionado para
ligação gênica no marcador D6S105 foi dois genes muito próximos localizados
estatisticamente significativa tanto entre na região 6p22: KIAA0319 e DCDC2 (Fis-
irmãos (p=0,05, linha pontilhada) quan- cher e Francks, 2006; McGrath, Smith e
to entre irmãos fraternos de outra amos- Pennington, 2006; Williams e O’Donovan,
tra independente (p=0,01, linha contínua 2006). Ambos sugerem uma via plausível
da Figura 7.5). Ligações gênicas foram entre os genes, cérebro e comportamento
também encontradas em outros três mar- (Galaburda, LoTurco, Ramus, Fitch e Ro-
cadores dessa mesma região (Figura 7.5) sen, 2006).
e em regiões vizinhas (6p23­‑21.3), relata- Em 1983, foram realizadas análises
dos por vários outros estudos (Fischer et tradicionais de genealogias para mostrar

Figura 7.5
Ligação de QTL para transtorno de leitura em duas amostras independentes, em que pelo menos um
membro do par tem transtorno de leitura: irmãos (linha pontilhada) e gêmeos fraternos (linha contínua).
D6S89, D6S109, D6S105 e TNFB são marcadores de DNA na região 6p21 do cromossomo 6. Os valores
t são índices de significância estatística. A presença de ligação no marcador D6S105 é significativa no nível
p = 0,05 para irmãos e no p = 0,01 para gêmeos fraternos. (Segundo Cardon et al., 1994; modificado a
partir de DeFries e Alarcón, 1996; cortesia de Javier Gayán.)
genética do comportamento 139

a existência de ligação gênica no cromos- plexos (Schumacher, Hoffmann, Schmael,


somo 15 (15q21) (Smith, Kimberling, Shulte-Korne e Nothen, 2007).
Pennington e Lubs, 1983). Embora dois
estudos anteriores tenham sido realizados
sem sucesso, vários estudos têm relatado transtornos de comunicação
a ocorrência de ligação gênica na região
15q15-21, da qual fazem parte aproxima- O DSM-IV inclui quatro tipos de
damente 10 milhões de bases de nucleo- transtornos de comunicação: transtorno
tídeos (Chapman et al., 2004; Fulker et de linguagem expressiva (colocar os pen-
al., 1991; Grigorenko et al., 1997; Marino samentos em ordem), transtorno misto
et al., 2004; Morris et al., 2004; Schulte- da linguagem receptiva (compreender a
-Körne et al., 1998; Smith, Kimberling e linguagem dos outros) e da linguagem
Pennington, 1991). Esse achado importan- expressiva, transtorno fonológico (arti-
te foi seguido de inúmeras tentativas fra- culação) e tartamudez (fala interrompi-
cassadas de se identificar o gene específico da por palavras, sílabas ou sons prolon-
responsável pela ligação de QTL presente gados ou repetidos). Estão excluídos a
nessa região cromossômica (Taipale et al., perda da audição, o transtorno cognitivo
2003), e essa busca ainda continua (Fischer e os transtornos neurológicos. A pesquisa
e Francks, 2006). Outras ligações gênicas genética sugere que todos esses proble-
associadas ao transtorno de leitura locali- mas cognitivos estão associados geneti-
zadas em 1p34-p36, 2p16-p15 e 18p11 se camente aos problemas de linguagem
mostram mais consistentes do que as liga- diagnosticados clinicamente (Bishop,
ções associadas a outros transtornos com- 2006).

generAlidAdeS
Shelley Smith é professora de pediatria e diretora do centro
de genética molecular hattie b. munroe (hattie b. munroe mo‑
lecular genetics center) na universidade de nebraska (universi‑
ty of nebraska medical center, omaha) nos estados unidos.
a Dra. Smith formou‑se como médica geneticista na universi‑
dade de indiana (indiana university). Seu interesse específico pelo
transtorno de leitura (a dislexia) começou com a análise de grandes
heredogramas feita pelo Dr. herbert lubs, em que o transtorno
parecia ser herdado de forma autossômica dominante. estudos si‑
milares posteriores de análise de segregação em multigerações fa‑
miliares e em outras populações indicaram que a dislexia é um traço
quantitativo complexo influenciado por vários genes principais. isso
levou a uma colaboração duradoura com o Dr. John Defries, do
instituto de genética do comportamento (institute for behavioral
genetics), que reuniu um excelente grupo de pesquisadores que
investigava as características fenotípicas e os parâmetros genéticos
da dislexia em um grande estudo com gêmeos. essa população bem caracterizada foi fundamental para os
estudos iniciais de ligação gênica, o que levou à localização de ligações nos cromossomos 6 e 15 (6p e 15q),
cujos resultados vêm sendo reproduzidos por inúmeros grupos independentes de pesquisa. enquanto a
avaliação cuidadosa do fenótipo da dislexia foi de importância critica para o sucesso dos estudos de ligação e
de associação por reduzirem a heterogeneidade amostral, estudos adicionais têm mostrado que pelo menos
alguns desses loci podem ter efeitos mais abrangentes influenciando outros traços relacionados. as pesquisas
com o Dr. bruce Pennington e o Dr. erik Willcutt indicaram que esses loci podem estar envolvidos com uma
condição relacionada, o transtorno fonológico, e também no tDah.
140 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Vários estudos com famílias que ava- Os estudos de família sobre tarta-
liam os transtornos de comunicação de for- mudez realizados nos últimos 50 anos
ma ampla indicam que esses transtornos demonstraram que aproximadamente um
são familiares (Stromswold, 2001). Para terço dos gagos tem outros gagos na sua
crianças com transtornos de comunicação, família. A maior parte do nosso conhe­
em torno de um quarto dos seus parentes cimento é proveniente do estudo familiar
de primeiro grau relatam transtornos si- sobre gagueira de Yale (Yale Family Study
milares; enquanto que esses transtornos of Stuttering), nos Estados Unidos, que
de comunicação aparecem em aproxima- inclui quase 600 gagos e mais de 2.000
damente 5% dos parentes dos controles dos seus parentes de primeiro grau (Kidd,
(Felsenfeld, 1994). Estudos de gêmeos 1983). Estudos de gêmeos indicam que
sugerem que essa semelhança familiar a gagueira é altamente herdável (An-
seja genética em sua origem. Uma revisão drews, Morris­‑Yates, Howie e Martin,
sobre os estudos de gêmeos com transtor- 1991; ­Felsenfeld et al., 2000; Howie,
no da linguagem mostrou concordâncias 1981; Ooki, 2005). Embora ainda tenha-
entre os gêmeos de 75% para os gêmeos mos muito a aprender sobre a genética da
MZ e 43% para os DZ (Stromswold, 2001). tartamudez, as evidências atuais sugerem
Utilizando­‑se a análise dos extremos de DF, a uma influên­cia genética substancial (Yai-
herdabilidade média do grupo considerado ri, Ambrose e Cox, 1996). A pesquisa em
foi 43% para os transtornos de linguagem genética molecular baseada na análise de
(Plomin e Kovas, 2005). Um amplo estudo ligação de QTL é recente (Suresh et al.,
com gêmeos abordou o atraso da lingua- 2006).
gem na infância e encontrou uma herda-
bilidade alta, mesmo aos 2 anos (Dale et
al., 1998). O único estudo de adoção so- Transtorno de matemática
bre transtornos de comunicação confirma
os resultados com gêmeos, sugerindo uma Em relação ao desempenho fraco
influência genética substancial (Felsenfeld nos testes de matemática, o primeiro es-
e Plomin, 1997). tudo de gêmeos sugeriu influência gené-
A alta herdabilidade dos transtornos tica moderada (Alarcón, DeFries, Light e
de comunicação atraiu a atenção da ge- Pennington, 1997). Um estudo com crian-
nética molecular. Um importante trabalho ças de 7 anos, que utilizou os escores do
relatou em uma família uma mutação em Currículo Nacional do Reino Unido para
um gene (FOXP2) responsável por um matemática, relatou concordâncias de
tipo incomum de limitação de fala e de aproximadamente 70% para gêmeos MZ
linguagem que inclui déficits no contro- e 50% para os DZ (Oliver et al., 2004).
le motor oral­‑facial (Lai, Fisher, Hurst, Utilizando­‑se a análise dos extremos de
Vargha­‑Khadem e Monaco, 2001). Ina- DF, a média da herdabilidade do grupo
propriadamente esse gene foi considera- estudado foi 0,61 para o transtorno de
do pelos meios de comunicação como “o” matemática (Plomin e Kovas, 2005). Um
gene para a linguagem. Contudo, na ver- estudo recente usou testes de matemática
dade, a mutação não foi encontrada fora administrados pela internet para selecio-
da família original (Meaburn, Dale, Craig nar gêmeos de 10 anos com baixo desem-
e Plomin, 2002; Newbury et al., 2002). penho e relatou uma herdabilidade do
Estudos de ligação do QTL também apon- grupo de 0,47 para o baixo desempenho
taram para ligações gênicas em 16q e 19q em matemática (Kovas, Haworth, Petrill e
(SLI Consortium, 2004). Plomin, em produção). Não foi relatada
Genética do comportamento 141

nenhuma pesquisa de genética molecular Demência


sobre as dificuldades em matemática.
Embora o envelhecimento seja um
processo altamente variável, em torno de
Comorbidade entre os 15% dos indivíduos acima dos 80 anos
transtornos de aprendizagem sofrem de um declínio cognitivo grave co-
nhecido como demência; as mulheres são
Os transtornos de aprendizagem se afetadas duas vezes mais do que os ho-
distinguem do transtorno cognitivo, visto mens (Skoog, Nilsson,Palmertz, Andreas-
que focam aspectos específicos que dife- son e Svanborg, 1993). Antes dos 65 anos,
rem do transtorno cognitivo geral. No en- a incidência é de menos de 1%. Entre os
tanto, duas análises genéticas multivaria- idosos, a demência é responsável por mais
das (ver o Apêndice) sugerem que existe dias de hospitalização do que qualquer
uma sobreposição genética importante outro transtorno psiquiátrico (Cumings e
entre as habilidades de leitura e a apren- Benson, 1992). Ela é a quarta causa que
dizagem de matemática (Knopil, Alar- leva à morte em adultos.
cón e DeFries, 1997; Kovas et al., 2007). Pelo menos metade de todos os casos
Estendendo­‑se a análise dos extremos de de demência envolve a doença de Alzhei-
DF para a análise bivariada, são relatadas mer (DA), a qual vem sendo estudada por
correlações de 0,53 e 0,67 entre o trans- mais de um século (Goedert e Spillantini,
torno de leitura e as dificuldades para 2006). A DA ocorre muito gradualmente
matemática. Em outras palavras, muitos ao longo de muitos anos, começando com
dos genes que estão envolvidos com o a perda da memória para eventos recen-
transtorno de leitura também influenciam tes. A leve perda de memória afeta mui-
o transtorno de matemática. A pesquisa tos indivíduos idosos, porém é muito mais
genética multivariada foi central para a grave em indivíduos com DA. Também são
análise das habilidades cognitivas; essa observadas irritabilidade e dificuldade de
pesquisa também sugere sobreposição ge- concentração. A memória piora gradual-
nética substancial entre as diversas habi- mente até atingir comportamentos simples,
lidades cognitivas, conforme discutido no como se esquecer de desligar o fogão ou o
Capítulo 9. chuveiro e sair perambulando e se perder.
Por fim, os indivíduos com DA ficam aca-
mados, às vezes depois de 3 anos, outras
vezes depois de 15 anos. Biologicamente, a
DA envolve mudanças extensas nas células
Resumindo nervosas do cérebro, incluindo a formação
Dois estudos de gêmeos sugerem a influência de placas e massas fibrosas (descritas pos-
genética sobre as dificuldades de aprendiza‑ teriormente) que levam à morte das célu-
gem, especialmente a de leitura. A influência las nervosas. Embora essas placas e massas
genética foi também observada sobre as ha‑ fibrosas ocorram até certo ponto na maio-
bilidades da leitura e sobre o aprendizado de ria das pessoas idosas, nos idosos, elas ge-
matemática. As análises multivariadas sugerem
que o mesmo fator genético influencia tanto os
ralmente estão restritas ao hipocampo. Em
traços de déficit de leitura com os de apren‑ indivíduos com DA, elas são muito mais
dizagem da matemática. O primeiro grupo de numerosas e disseminadas.
ligação gênica de QTL relacionado ao compor‑ Outro tipo de demência é o resulta-
tamento humano foi descrito para o transtor‑ do do efeito cumulativo de pequenos der-
no de leitura. rames cerebrais em que o fluxo de sangue
142 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

é bloqueado, danificando o cérebro. Esse transtornos de comportamento são pro-


tipo de demência é chamado de demência venientes da pesquisa sobre a demência
multi­‑infarto (DMI). Considera­‑se infarto (Pollen, 1993). As pesquisas têm focado
uma área danificada em consequência de um tipo raro de doença de Alzheimer (1
um derrame cerebral. Diferente da DA, o em 10.000) que aparece antes dos 65
DMI é geralmente mais abrupto e envol- anos e apresenta evidências de herança
ve sintomas focais como a perda da fala, autossômica dominante. A maioria des-
ao invés de um declínio cognitivo geral. A ses casos com início precoce se deve a
coocorrência de DA e DMI é encontrada um gene (PS1, de presenilina­‑1) no cro-
em aproximadamente um terço de todos mossomo 14 (St. George­‑Hyslop et al.,
os casos. O DSM­‑IV reconhece nove ou- 1992). Em 1995, quando o gene do PS1
tros tipos de demência, tais como as de- foi identificado (Sherrington et al., 1995),
mências devido à AIDS, a traumatismo observou­‑se também um segundo gene si-
cerebral e à doença de Huntington. milar ao SP1, localizado no cromossomo
Em comparação com a situação do 1 (PS2, de presenilina­‑2) (Hardy e Hut-
transtorno cognitivo, surpreendentemen- ton, 1995). Acredita­‑se que esses genes
te sabe­‑se pouco a respeito da genética levam a lesões cerebrais de fragmentos de
quantitativa tanto da DA quanto da DMI. proteína chamados de b­‑amiloide (Hardy
Estudos de família de probandos com DA e Selkoe, 2002). Quando a b­‑amiloide se
estimam que o risco da doença para os acumula, ela mata as células nervosas. Es-
parentes em primeiro grau é de aproxi- ses genes também estão envolvidos com
madamente 50% aos 85 anos, quando os outra característica importante do cérebro
dados são ajustados pela idade dos paren- de indivíduos com DA chamada de massas
tes (McGuffin, Owen, O’Donovan, Thapar neurofibrilares, que são feixes densos de
e Gottesman, 1994). Até recentemente, o fibras anormais que aparecem no citoplas-
único estudo sobre demência em gêmeos ma de certas células nervosas. Como em
foi realizado há mais de 40 anos. Nesse muitos casos, têm sido encontradas inú-
estudo, que não diferenciava DA de DMI, meras mutações diferentes no gene PS1
foram observadas concordâncias de 43% (mas não em PS2), o que torna mais di-
entre os gêmeos idênticos e 8% entre os fícil a triagem (Cruts, van Duijin, Backho-
gêmeos fraternos, resultados que sugerem vens, van den Broek e Wehnert, 1998).
influência genética moderada (Kallmann Uma pequena porcentagem dos casos de
e Kaplan, 1955). Estudos mais recentes demência precoce está ligada ao gene que
de gêmeos com DA, também encontra- codifica a proteína precursora da proteína
ram evidências de influência genética, amiloide (APP, do inglês amyloid precursor
com concordâncias duas vezes maiores protein) localizado no cromossomo 21.
para os gêmeos idênticos do que para os A grande maioria dos casos de Al-
fraternos tanto na Finlândia (Raiha, Ka- zheimer ocorre após os 65 anos, tipica-
prio, Koskenvo, Rajal e Sourander, 1996), mente em pessoas com idade em torno
Noruega (Bergeman, 1997), Suécia (Gatz dos 70 ou 80 anos. Um avanço importan-
et al., 1997) quanto nos Estados Unidos te em direção ao entendimento da doença
(Breitner et al., 1995). No maior estudo de Alzheimer de acometimento tardio foi
de gêmeos até o momento, a predisposi- a descoberta de uma forte associação alé-
ção para DA foi estimada pela herdabili- lica com um gene para a apolipoproteína
dade de 0,58 (Gatz et al., 2006). E (ApoE) localizado no cromossomo 19
Alguns dos achados mais impor- (Corder et al., 1993). Esse gene tem três
tantes da genética molecular para os alelos chamados de alelos 2, 3 e 4. A fre-
Genética do comportamento 143

quência do alelo 4 é de aproximadamen- 2005). O produto do alelo 2 pode blo­


te 40% entre os indivíduos com a doença quear esse aumento de b­‑amiloide. O pro-
de Alzheimer e 15% entre as amostras do duto do alelo 3 parece proteger as células
controle. Esse resultado se traduz em um nervosas contra outros efeitos da DA, os
risco aproximadamente seis vezes maior emaranhados neurofibrilares. Apesar das
para a DA de acometimento tardio em in- proteínas ApoE desempenharem o prin-
divíduos que tenham um ou dois desses cipal papel sobre a formação das placas,
alelos. Existem algumas evidências de que amiloides, sabe­‑se também que tais pro-
o alelo 2, o menos comum, possa desem- teínas apresentam sua síntese aumenta-
penhar um papel protetor (Corder et al., da após lesões do sistema nervoso, como
1994). Encontrar QTLs que protejam em traumatismo craniano. (Hardy, 1997).
vez de aumentar o risco de um transtor- Como o gene da apolipoproteína E
no é um rumo importante para a pesquisa não justifica todas as evidências de in-
genética. Existem também algumas evi- fluência genética sobre a DA, as pesqui-
dências de que a apolipoproteína E esteja sas buscam continuamente outros QTLs.
fracamente associada ao envelhecimento Como é o caso de outros transtornos com-
cognitivo em indivíduos sem demência plexos, inúmeras associações com dife-
aparente (Deary et al., 2004; Small, Ros- rentes genes candidatos vêm sendo rela-
nick, Fratiglioni e Backman, 2004), embo- tadas todos os anos, mas poucas delas são
ra haja o argumento de que a associação reproduzíveis (Bertram e Tanzi, 2004).
seja o resultado da DA incipiente (Savitz, Uma metanálise recente das centenas de
Solms e Ramesar, 2006). relatos de associações com a DA apresen-
A apolipoproteína E é um QTL no ta evidências de associações significativas
sentido de que o alelo 4, embora seja con- com mais de uma dúzia de QTLs (Ber-
siderado um fator de risco, o desenvolvi- tram, McQueen, Mullin, Bkacker e Tanzi,
mento da demência não depende de sua 2007). Além do mais, um gene (SORL1)
expressão. Por exemplo, quase metade envolvido na reciclagem da proteína pre-
dos pacientes com doença de Alzheimer cursora amiloide apresentou associações
de acometimento tardio não tem esse ale- significativas em várias amostras de caso­
lo. Considerando­‑se o modelo de limiar ‑controle (Rogaeva et al., 2007).
de predisposição, o alelo 4 responde por Foi gerada mais de uma dúzia de
aproximadamente 15% da variação na modelos de camundongos nocaute para os
probabilidade (Owen, Liddell e McGuffin, genes relacionados à DA, e vários dos mu-
1994). Como se sabia que a apolipopro- tantes apresentam depósitos de proteínas
teína E desempenhava a função de trans- β­‑amiloide e placas senis (Price, Sisodia e
porte de lipídios através do corpo, a sua Borchelt, 1998). Entretanto, ainda não se
associação com a DA de acometimento tem um modelo que manifeste todos os
tardio foi inicialmente uma questão intri- fenótipos esperados da DA, incluindo os
gante. Contudo, hoje se sabe que o pro- efeitos críticos sobre a memória (McGo-
duto do alelo 4 da proteína apolipopro- wan, Eriksen e Hutton, 2006).
teína E apresenta uma afinidade maior à
proteína b­‑amiloide em relação às demais
isoformas alélicas da ApoE, o que con­ resumo
tribui para o rápido depósito de proteínas
b­‑amiloide, com a consequente formação Sabe­‑se mais a respeito das causas
de placas senis e eventualmente à morte genéticas específicas dos transtornos cog-
das células nervosas (Tanzi e Bertram, nitivos do que em qualquer outra área
144 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

da genética do comportamento, embora dos por instituições de saúde. O risco de


pouco se saiba sobre as questões básicas transtorno cognitivo também é aumenta-
da genética quantitativa. Surpreendente- do pela existência de um cromossomo X
mente, não foi relatado nenhum estudo extra (homens XXY, mulheres XXX). Um
de gêmeos ou de adoção para o transtor- cromossomo Y extra (homens XYY) e a
no cognitivo moderado ou grave. falta de um cromossomo X (mulheres
A PKU é conhecida há décadas como com Turner) causam déficits menores. Os
um transtorno monogênico recessivo que, homens XYY têm problemas de fala e lin-
apesar de rara (1 em 10.000), causa dé- guagem; as mulheres com Turner têm de-
ficit cognitivo grave se não for tratada. A sempenho mais baixo nas habilidades não
descoberta mais recente da síndrome do verbais como a habilidade espacial.
X frágil é especialmente importante. Ela Também têm sido localizados genes
é a causa mais comum de transtorno cog- específicos relacionados ao transtorno de
nitivo hereditário (1 em vários milhares leitura e à demência. Para o transtorno de
de homens, sendo a metade da frequência leitura, foi no cromossomo 6 o primeiro
mais comum em mulheres). É causada por grupo de ligação de QTL para transtornos
repetições de uma trinca de nucleotídeos de comportamento humano. A pesquisa
(CGG) no cromossomo X que se expande em genética quantitativa indica influência
por várias gerações até atingir mais de genética substancial sobre o transtorno
200 repetições, quando então causa um de leitura. A análise dos extremos de DF
transtorno cognitivo moderado em ho- avalia as relações genéticas entre o nor-
mens. A síndrome de Rett também envol- mal e o anormal. Sabe­‑se pouco sobre a
ve um gene no cromossomo X que causa genética dos outros transtornos de apren-
principalmente transtorno cognitivo em dizagem. Também foi encontrada influên-
mulheres, porque os homens com a mu- cia genética substancial sobre o déficit de
tação morrem antes ou logo após o nas- comunicação e sobre as dificuldades com
cimento. Outros genes únicos conhecidos a matemática.
inicialmente por outros efeitos também No caso da demência, foram encon-
contribuem para transtornos cognitivos trados vários genes, especialmente o da
como, por exemplo, distrofia muscular de presenilina­‑1 no cromossomo 14, os quais
Duchenne, síndrome de Lesch­‑Nyhan e respondem pela maioria dos casos de doen­
neurofibromatose. ça de Alzheimer com início precoce, uma
As anormalidades cromossômicas forma rara da doença (1 em 10.000) que
desempenham um papel importante no ocorre antes dos 65 anos e frequentemen-
transtorno cognitivo. Pequenas deleções te apresenta histórico familiar consistente
de cromossomos podem resultar em com a herança autossômica dominante. A
transtorno cognitivo, como na síndrome doença de Alzheimer com início tardio é
de Angelman, síndrome de Prader­‑Willi e muito comum, atingindo 15% dos indiví-
síndrome de Williams. A causa mais co- duos com mais de 85 anos. O gene para
mum de déficit cognitivo é a síndrome a apolipoproteína E está associado a essa
de Down, causada pela presença de três doença. O alelo 4 desse gene aumenta o
cópias do cromossomo 21. A síndrome de risco em mais ou menos seis vezes. O gene
Down ocorre em aproximadamente 1 em da apolipoproteína E é um QTL no sentido
cada 1.000 nascimentos e é responsável de que é um fator probabilístico de risco, e
por mais ou menos 10% dos indivíduos não um gene único necessário e suficiente
com transtorno cognitivo acompanha- para desenvolver o transtorno.
8 Habilidade cognitiva geral

A habilidade cognitiva geral é um dos de habilidade espacial. O fator g, que é


domínios mais bem estudados na gené- comum entre esses três fatores amplos,
tica do comportamento. Quase toda a foi descoberto por Charles Spearman há
pesquisa genética envolvendo esse tema mais de um século, mais ou menos na
está ­baseada em um modelo em que as mesma época em que as leis da herança
habilidades cognitivas estão organizadas de Mendel foram descobertas (Spear-
hierarquicamente (Carroll, 1993; 1997), man, 1904). A expressão habilidade cog-
dos testes específicos para fatores am- nitiva geral para descrever g é preferível
plos até a habilidade cognitiva geral (fre- à palavra inteligência, porque esta última
quentemente chamada de g; Figura 8.1). tem muitos significados diferentes em
Existem centenas de testes para diversas psicologia e na linguagem geral (Jensen,
habilidades cognitivas. Eles medem vários 1998). Encontram­‑se à disposição textos
fatores amplos (habilidades cognitivas es- gerais sobre g (Brody, 1992; Deary, 2000;
pecíficas), tais como habilidade verbal, ­Mackintosh, 1998).
habilidade espacial, memória e velocidade A maioria das pessoas está fami-
de processamento. Tais testes são ampla- liarizada com os testes de inteligência,
mente utilizados em escolas, na indústria, frequentemente chamados de testes de
no exército e na prática clínica. QI (testes de quociente de inteligência).
Esses fatores gerais, até certo ponto, Eles avaliam tipicamente várias habilida-
se inter­‑relacionam. Em geral, as pesso- des cognitivas e geram escores totais que
as que se saem bem nos testes de habi- são índices de g. Por exemplo, os testes
lidade verbal tendem a se sair bem nos de inteligência de Wechsler, amplamente

Figura 8.1
Modelo hierárquico das habilidades cognitivas.
146 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

utilizados na clínica, incluem 10 subtestes como também medidas da estrutura e da


como, por exemplo, vocabulário, figuras função cerebral (de Geus, Wright, Mar-
(indicar o que está faltando em uma fi- tin e Boomsma 2001; Gray e Thompson,
gura), analogias e desenho com blocos 2004; Toga e Thompson, 2005). Além dis-
(usar blocos coloridos para produzir um so, assim como existe mais do que g na
desenho que combine com uma figura). cog­nição, existe obviamente muito mais
Em contextos de pesquisa, g é geralmente do que cognição no aprendizado. Persona­
encontrado por meio de uma técnica cha- lidade, motivação e criatividade também
mada de análise de fatores, que pondera desempenham um papel na forma como
os testes de formas diferentes, de acordo a pessoa se sai na vida. Entretanto, não
com o quanto eles contribuem para g. faz muito sentido ampliar­‑se uma palavra
Essa avaliação pode ser considera­da como como inteligência para incluir todos os as-
a média das correlações de um teste com pectos do aprendizado, como, por exem-
cada um dos outros testes. Essa não é me- plo, sensibilidade emocional (Goleman,
ramente uma abstração estatística.­ Pode- 2005) e habilidade para a música e para a
mos simplesmente examinar uma matriz dança (Gardner, 2006), que não se corre-
de correlações entre tais medidas e ver que lacionam com os testes de habilidade cog-
todos os testes têm entre si uma correlação nitiva (Visser, Ashton e Vernon, 2006).
positiva e que algumas medidas (como a Apesar dos dados consistentes que
habilidade espacial e verbal) têm uma cor- apontam para a veracidade de g, continua
relação ainda maior do que outras medi- a existir uma controvérsia considerável em
das (como os testes de memória não ver- torno de g e os testes de QI, especialmente
bal). Uma contribuição do teste para g está na mídia. Existe uma grande lacuna entre
relacionada à complexidade das operações aquilo em que os leigos (incluindo cien-
cognitivas que ele avalia. Processos cogni- tistas de outros campos) acreditam e em
tivos mais complexos, como o raciocínio que os especialistas acreditam. Mais no-
abstrato, são índices melhores de g do que tadamente, os leigos frequentemente ou-
processos cognitivos menos complexos, vem na imprensa popular que a avaliação
como discriminações sensoriais simples. da inteligência é circular – a inteligência
Embora g explique em torno de 40% é o que os testes de inteligência avaliam.
da variância entre esses testes, a maioria Ao contrário, g é uma das medidas mais
da variância dos testes específicos é inde- confiáveis e válidas no domínio do com-
pendente de g. Obviamente existe mais portamento. A sua estabilidade a longo
variança na cognição do que g. As habili- prazo após a infância é maior do que a
dades cognitivas específicas avaliadas pela de qualquer outro traço comportamental
psicometria tradicional são o foco do pró- (Deary, Whiteman, Starr, Whalley e Fox,
ximo capítulo. À medida que são desen- 2004). Ela prediz resultados sociais im-
volvidos novos testes de habilidades cog- portantes, tais como níveis educacionais
nitivas e que a confiabilidade e a validade e ocupacionais, com muito mais precisão
desses testes são estabelecidas, a relação do que qualquer outro traço (Gottfredson,
das habilidades cognitivas com g e suas 1997; Neisser et al., 1996; Schmidt e Hun-
origens, genéticas e ambientais, podem ter, 2004). Embora continuem existindo
ser investigadas. Por exemplo, novas me- alguns críticos (Gould, 1996), o fator g
didas da função cognitiva estão surgindo é amplamente aceito pelos especialistas
das pesquisas sobre o processamento das como um conceito valioso (Carroll, 1997).
informações e da psicologia cognitiva ex- O que não está tão claro é o que é g, se g
perimental (Deary, 2001; Ramus, 2006), é devido a um processo geral único como
Genética do comportamento 147

uma função executiva ou velocidade no lidades, que ele posteriormente ampliou


processamento das informações, ou se re- para vir a ser o primeiro livro sobre a
presenta uma concatenação de processos hereditariedade da habilidade cognitiva:
cognitivos mais específicos (Deary, 2000; Hereditary genius: an enquiry into its laws
Mackintosh, 1998). A ideia de uma con- and consequences (1869; ver o Quadro
tribuição genética para g produziu contro- 8.1). Os primeiros estudos de gêmeos e
vérsias na mídia, especialmente depois da adoção na década de 1920 também co-
publicação em 1994 de The bell curve, de locaram em foco o fator g (Burks, 1928;
Herrnstein e Murray (1994). Na verdade, Freeman, Holzinger e Mitchell, 1928;
esses autores quase nem tocaram na gené- Merriman, 1924; Theis, 1924).
tica e não encararam as evidências genéti­
cas como cruciais para seus argumentos. Na
primeira metade do livro, como em muitos Pesquisa com animais
outros estudos, eles mostraram que g está
relacionado com resultados educacionais A habilidade cognitiva, como o com-
e sociais. Na segunda metade, entretanto, portamento de solucionar problemas e a
eles tentaram argumentar que determina- aprendizagem, também pode ser estudada
das políticas­conservadoras são originárias em outras espécies. Por exemplo, em um
desses acha­dos. Porém, conforme discuti- experimento conhecido de psicologia da
do no Capítulo 18, a política pública não aprendizagem, iniciado em 1924 pelo psi-
resulta necessariamente de achados cientí- cólogo Edward Tolman e continuado por
ficos; e, com base nos mesmos estudos, se- Robert Tryon, ratos foram reproduzidos
ria possível apresentar argumentos que são de forma seletiva pelo seu desempenho
o oposto dos de Herrnstein e Murray. Ape- ao aprenderem o caminho de um labi-
sar dessa controvérsia, existe um consen- rinto na busca por comida. Os resultados
so considerável entre os cientistas – mes- dos cruzamentos seletivos subsequentes,
mo aqueles que não são geneticistas – de de Robert Tryon, para os ratos “espertos”
que g é substancialmente herdável (Brody, (que cometiam poucos erros no labirinto)
1992; Mackintosh, 1998; Neisser, 1997; e ratos “obtusos” (que cometiam muitos
Snyderman e Rothman, 1988; Sternberg erros), são apresentados na Figura 8.2.
e Grigorenko, 1997). A evidência de uma Foi alcançada uma resposta substancial
contribuição genética para g é apresentada para seleção após apenas algumas gera-
neste capítulo (ver também Deary, Spinath ções de reprodução seletiva. Praticamente
e Bates, 2006). não havia sobreposição entre as linhagens
de ratos espertos e obtusos; todos os ra-
tos da linhagem esperta eram capazes de
Destaques históricos aprender a transitar por um labirinto com
menos erros do que qualquer um dos ratos
As influências relativas da natureza da linhagem obtusa. A diferença entre as
(nature) e da criação (nurture) sobre g linhagens não aumentou depois das pri-
têm sido estudadas desde o começo das meiras seis gerações, possivelmente por-
ciências comportamentais. Na verdade, que irmãos e irmãs eram frequentemente
um ano antes da publicação do trabalho acasalados. Esse tipo de procriação con-
com sementes de Gregor Mendel sobre sanguínea reduz enormememnte a quan-
as leis da hereditariedade, Francis Galton tidade das variações genéticas dentro das
(1865) publicou uma série de dois artigos linhagens selecionadas, uma perda que
sobre a inteligência elevada e outras habi- limita a continuidade dos estudos.
148 Plomin, Defries, mcclearn e mcguffin

QuAdro 8.1
a vida de francis galton (1822‑1911) como inven‑
tor e explorador mudou quando leu o agora famoso
livro sobre a evolução escrito por charles Darwin, seu
meio‑primo. galton entendeu que a evolução depen‑
de da hereditariedade, e começou a questionar se ela
afeta o comportamento humano. ele sugeriu os princi‑
pais métodos de genética do comportamento humano
– modelo de família, gêmeos e adoção – e conduziu os
primeiros estudos sistemáticos, que mostravam que os
traços comportamentais “circulam nas famílias”. gal‑
ton definiu o conceito de correlação, uma das estatís‑
ticas fundamentais em toda a ciência, com o objetivo
de quantificar o grau de semelhança entre os membros
das famílias.
um dos estudos de galton sobre a habilidade men‑
tal foi relatado em um livro de 1869, Hereditary genius:
an enquiry into its laws and consequences. como na
época não havia uma forma satisfatória de medir a ha‑
bilidade mental, galton teve de se basear na reputação
como um índice. Por “reputação” ele não queria dizer
notoriedade por um determinado ato ou mera posição
social ou oficial, mas “a reputação de um líder de opinião, ou iniciador, de um homem com quem o mun‑
do deliberadamente se reconhece em grande dívida” (1869, p.37). galton identificou aproximadamente
1.000 homens “eminentes” e descobriu que eles pertenciam a apenas 300 famílias, um achado que indi‑
cava que a tendência para a eminência é familiar.
tomando como ponto de referência os homens mais eminentes de cada família, os outros indivíduos
que atingiram a eminência foram tabulados com respeito à proximidade do parentesco familiar. conforme
indicado no diagrama a seguir, o status eminente tinha maior probabilidade de aparecer em parentes pró‑
ximos, com essa probabilidade decrescendo à medida que o grau de parentesco ficava mais remoto.

(ContinuA)
genética do comportamento 149

(ContinuAção)

galton tinha consciência da possível objeção de que os parentes de homens eminentes compartilham
vantagens sociais, educacionais e financeiras. um dos seus contra‑argumentos era de que muitos homens
de origem humilde haviam subido para o nível mais alto do ranking. no entanto, esses contra‑argumentos
não justificam hoje a asserção de galton de que o talento é unicamente uma questão de natureza (here‑
ditariedade) e não de criação (ambiente). os estudos de família não conseguem por si só desvendar as
influências genéticas e ambientais.
galton provocou uma batalha desnecessária ao opor natureza e criação, argumentando que “não há
como escapar da conclusão de que a natureza prevalece enormemente sobre a criação” (galton, 1883,
p.241). no entanto, seu trabalho foi essencial ao documentar o grau de variação do comportamento hu‑
mano e ao sugerir que a hereditariedade está subjacente à variação no comportamento. Por essa razão,
galton pode ser considerado o pai da genética do comportamento.

Esses ratos espertos e obtusos se- gaiolas cinzas sem objetos móveis. Na ter-
lecionados foram usados em um dos es- ceira condição, os ratos foram criados em
tudos psicológicos mais conhecidos da um ambiente padrão de laboratório.
interação genótipo-ambiente (Cooper e Os resultados dos testes com os ra-
Zubek, 1958). Os ratos das duas linha- tos espertos e obtusos no labirinto cria-
gens selecionadas foram criados sob uma dos nessas condições são apresentados
de três condições. Uma condição foi “enri- na Figura 8.3. Não é de causar surpresa
quecida”, em que as gaiolas eram grandes que, no ambiente original em que os ratos
e continham muitos brinquedos móveis. foram selecionados, existisse uma grande
Para a condição de comparação, chama- diferença entre as duas linhagens sele-
da de “restrita”, foram usadas pequenas cionadas. Contudo, uma clara interação

FigurA 8.2
resultados da reprodução seletiva de tryon para o desempenho de ratos em labirinto. (extraido de “the
inheritance of behavior”, de g. e. mcclearn. em l. J. Postman (ed.), Psychology in the making. ©1963.
utilizado com permissão de alfred a. Knopf, inc.)
150 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Figura 8.3
Interação genótipo­‑ambiente. Os efeitos da criação em um ambiente restrito, normal ou enriquecido so‑
bre os erros no aprendizado em labirinto diferem entre os ratos espertos e os ratos obtusos (De Cooper
e Zubek, 1958).

genótipo­‑ambiente surge para os ambien- aspectos da aprendizagem. Foram mos-


tes enriquecidos e restritos. A condição tradas as diferenças genéticas no apren-
enriquecida não teve efeito algum nos dizado em labirinto, como também para
ratos espertos em labirinto, mas aumen- outros tipos de aprendizado como, por
tou muito o desempenho dos ratos obtu- exemplo, o de esquiva ativa, esquiva pas-
sos. Por outro lado, o ambiente restrito foi siva, fuga, pressão em uma barra para
muito prejudicial aos ratos espertos em obter recompensa, aprendizado reverso
labirinto, mas teve pouco efeito sobre os (“desaprendizagem”), aprendizado de
obtusos. Em outras palavras, não existe discriminação e condicionamento do rit-
uma resposta simples referente ao efeito mo cardíaco (Bovet, 1977). Por exemplo,
de ambientes restritos e enriquecidos nes- as diferenças nos erros para aprender
te estudo. Ele depende do genótipo dos um labirinto entre as linhagens consan-
animais. Esse exemplo ilustra a interação guíneas amplamente usadas (Figura 8.4)
genótipo­‑ambiente, a resposta diferencial confirmam a evidência de influência
dos genótipos aos ambientes. Apesar des- genética no experimento de seleção em
se exemplo persuasivo, outras pesquisas labirinto de espertos e obtusos. A linha-
sistemáticas sobre o aprendizado não con- gem DBA/2J aprendeu rapidamente, os
seguiram encontrar evidências da interação animais CBA eram lentos e a linhagem
genótipo­‑ambiente (Henderson, 1972), em- BALB/c era intermediária. Foram obti-
bora exista evidência de interações com fa- dos resultados similares no aprendiza-
tores de curto prazo, conforme discutido no do da evitação ativa, em que os camun-
Capítulo 5 (Crabbe et al., 1999). dongos aprendem a evitar um choque,
Nas décadas de 1950 e 1960, es- movimentando­‑se de um compartimento
tudos com linhagens consanguíneas de para outro sempre que uma luz era acesa
camundongos mostraram a importante (Figura 8.5). Neste estudo, contudo, a li-
contribuição da genética à maioria dos nhagem CBA não aprendeu (Figura 8.6).
Genética do comportamento 151

Figura 8.4
Erros na aprendizagem em labirinto (labirinto Lashley III) para três linhagens consanguíneas de camundon‑
gos. (Extraído de Genetic aspects of learning and memory in mice, D. Bovet, F. Bovet­‑Nitti e A. Oliverio.
Science, 163. 139­‑149. ©1969 pela Associação Americana para o Avanço da Ciência.)

Figura 8.5
O aprendizado de esquiva em camundongos foi investigado pelo uso de uma caixa shuttlebox que tem dois
compartimentos e um piso eletrificado. O camundongo é colocado em um dos compartimentos, acende­
‑se uma luz, seguida por um choque (transmitido por uma grade eletrificada no piso) que continua até
que o camundongo se movimente até o outro compartimento. Os animais aprendem a evitar o choque,
passando para o outro compartimento assim que a luz aparece. (Extraído de The experimental analysis of
behavior, Edmund Fantino e Cheryl A. Logan. ©1979, por W. H. Freeman and Company.)
152 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Figura 8.6
Aprendizado da esquiva para três linhagens consanguíneas de camundongos. (Extraído de Genetic aspects
of learning and memory in mice, D. Bovet, F. Bovet­‑Nitti e A. Oliverio. Science, 163, 139­‑149. ©1969, pela
Associação Americana para o Avanço da Ciência.)

Embora se considere que o fator g Pesquisa com humanos


não é relevante para o aprendizado dos
camundongos (Macphail, 1993), um fator Os destaques na história da pesquisa
g forte perpassa muitas tarefas de apren- humana em genética e g incluem dois es-
dizagem (Plomin, 2001). Em meia dúzia tudos iniciais de adoção que observaram
de estudos, as inter­‑relações entre as di- que as correlações de QI eram maiores em
versas tarefas da aprendizagem indicam famílias não adotivas do que em adotivas,
que g justifica pelo menos 30% da variân­ sugerindo a influência genética (Burks,
cia e parece ser moderadamente herda- 1928; Leahy, 1935). O primeiro estudo de
da (­Galsworthy et al., 2005). O fator g adoção que incluiu dados de QI dos pais
emerge mesmo quando outras possíveis biológicos de filhos que foram adotados
origens de inter­‑relações entre tarefas de também apresentou correlação significati-
aprendizagem, como a reatividade emo- va pais­‑filhos, mais uma vez sugerindo in-
cional ou a habilidade sensorial ou moto- fluência genética (Skodak e Skeels, 1949).
ra, são controladas (Matzel et al., 2006). Iniciado no começo da década de 1960, o
Tarefas de aprendizagem muito simples, Louisville Twin Study foi o primeiro estu-
como o aprendizado de fuga, são menos do longitudinal importante sobre o QI de
prováveis de apresentar a influência de gêmeos que tabulou o curso das influên-
g do que as tarefas cognitivas mais com- cias genéticas e ambientais ao longo do
plexas, como o aprendizado de percorrer desenvolvimento (Wilson, 1983).
um labirinto ou classificar objetos (Tho- Em 1963, uma revisão da pesquisa
mas, 1996). Os modelos animais de g se- genética sobre g foi importante ao mos-
rão úteis para as investigações genômicas trar a convergência de evidências que
funcionais das vias cerebrais entre os ge- apontavam para a influência genética
nes e g (ver Capítulo 15). (Erlenmeyer­‑Kimling e Jarvik, 1963). Em
Genética do comportamento 153

1966, Cyril Burt resumiu as décadas de mente neste capítulo, as políticas públicas
sua pesquisa sobre gêmeos MZ criados não decorreriam necessariamente de tais
separados, o que acrescentou a evidência comparações.
marcante de que os gêmeos MZ criados A turbulência criada pela monogra-
separados são quase tão parecidos quanto fia de Jensen levou a fortes críticas sobre
aqueles criados juntos. Após sua morte em todas as pesquisas em genética do com-
1973, o trabalho de Burt foi questionado, portamento, especialmente na área das
com alegações de que alguns dos seus habilidades cognitivas (Kamin, 1974).
dados eram fraudulentos (Hearnshaw, Essas críticas sobre os estudos mais anti-
1979). Dois livros posteriores reabriram o gos tiveram o efeito positivo de gerar uma
caso (Fletcher, 1990; Joynson, 1989). Em- dúzia de estudos maiores e melhores em
bora ainda não tenham sido julgadas al- genética do comportamento que usaram
gumas das acusações (Mackintosh, 1995; modelos de estudo com famílias, adoção e
Rushton, 2002), parece que pelo menos gêmeos. Esses novos projetos produziram
alguns dos dados de Burt são dúbios. muito mais dados sobre a genética de g do
Durante a década de 1960, o am- que já havia sido obtido nos 50 anos an-
bientalismo, que havia sido implacável teriores. Os novos dados contribuíram em
até então na psicologia americana, es- parte para a mudança drástica que ocor-
tava começando a entrar em declínio, e reu na psicologia na década de 1980, em
foi quando o palco para uma aceitação relação à aceitação das conclusões de que
crescente da influência genética sobre g as diferenças genéticas entre os indivíduos
foi montado. Então, em 1969, uma mo- estão associadas de forma significativa a
nografia sobre a genética da inteligên- diferenças em g (Snyderman e Rothman,
cia, de Arthur Jensen, quase pôs fim ao 1988).
tema, porque a monografia sugeria que
as diferenças étnicas no QI poderiam en-
volver diferenças genéticas. Depois de 25
Resumindo
anos, esta questão voltou a ser levantada Estudos de seleção e linhagens consanguíneas
em The bell curve (Herrnstein e Murray, indicam influência genética no aprendizado ani‑
mal, como, por exemplo, o estudo de aprendi‑
1994) e causou um tumulto semelhante. zado em labirinto por ratos espertos e obtusos.
Como enfatizamos anteriormente, as cau- Por mais de 75 anos foram realizados estudos
sas das diferenças médias entre os grupos de gêmeos humanos e adoção sobre a habili‑
não devem ser relacionadas com as dife- dade cognitiva geral. Essas pesquisas levaram à
renças individuais dentro dos grupos (ver aceitação generalizada de que os fatores gené‑
Capítulo 5). A primeira questão é muito ticos contribuem para as diferenças individuais
mais difícil de investigar do que a última, quanto à habilidade cognitiva geral.
a qual é o foco da grande maioria das
pesquisas genéticas sobre o QI. Embora a Visão geral da
questão das origens das diferenças étnicas pesquisa genética
no desempenho em testes de QI continue
a ser debatida (Rushton e Jensen, 2005), Em 1981 (Bouchard e McGue), foi
ela pode não ser resolvida até que os QTLs publicada uma revisão sobre a pesquisa
para o QI tenham sido identificados e as em genética avaliando o fator g que re-
frequências dos seus alelos de “aumento” sumia os resultados de dúzias de estudo.
e de “diminuição” (veja o Apêndice) te- A Figura 8.7 é uma versão ampliada do
nham sido avaliadas em diferentes grupos. resumo da revisão apresentado anterior-
Entretanto, conforme discutido anterior- mente no Capítulo 3 (ver Figura 3.7).
154 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Figura 8.7
Correlações médias de QI para modelos de família, adoção e gêmeos. Baseado em revisões de Bouchard
e McGue (1981), segundo correções de Loehlin (1989). Os “novos” dados para gêmeos MZ adotados
separadamente incluem T. Bouchard e colaboradores (1990) e Pedersen e colaboradores (1992a).

Influência genética o ambiente familiar, a sua semelhança in-


dica que a semelhança entre os membros
Os parentes de primeiro grau que da família se deve a fatores genéticos. Para
vivem juntos são moderadamente correla- g, a correlação entre crianças adotadas e
cionados para g (em torno de 0,45). Como seus pais genéticos é 0,24. A correlação
no estudo original de Galton sobre o ta- entre irmãos aparentados geneticamente
lento hereditário (ver Quadro 8.1), essa e criados separados também é 0,24. Como
semelhança poderia ser devida a influên- os parentes em primeiro grau são apenas
cias genéticas ou ambientais, porque esses 50% similares geneticamente, a duplica-
parentes compartilham ambas as influên- ção dessas correlações oferece uma estima-
cias. Os modelos de adoção esclarecem tiva aproximada da herdabilidade de 48%.
as origens genéticas e ambientais dessas Conforme discutido no Capítulo 5, esse
semelhanças. Visto que filhos de pais de resultado significa que aproximadamente
adotados e os irmãos de filhos adotados metade da variância nos escores de QI nas
compartilham a hereditariedade, mas não populações das amostras desses estudos
genética do comportamento 155

pode ser responsável pelas diferenças ge- criados separadamente. Em um dos rela-
néticas entre os indivíduos. tos sobre 45 pares de gêmeos MZ criados
O método de gêmeos apoia essa con- separados, a correlação foi 0,78 (T. Bou-
clusão. Os gêmeos idênticos são quase tão chard et al., 1990). Outro estudo de gê-
similares quanto a mesma pessoa testada meos suecos também incluiu 48 pares de
duas vezes. (As correlações teste-reteste gêmeos MZ criados separados e relatou a
para g estão em geral entre 0,80 e 0,90.) mesma correlação de 0,78 (Pedersen et
As correlações médias de gêmeos são 0,86 al., 1992a). As possíveis explicações para
para idênticos e 0,60 para fraternos. A du- a estimativa da herdabilidade mais alta
plicação da diferença entre as correlações para os gêmeos MZ adotados separados
MZ e DZ estima a herdabilidade como serão discutidas mais adiante.
sendo de 53%. As análises de adequação do modelo
O modelo mais marcante de adoção que estudam simultaneamente todos os
envolve gêmeos MZ que foram criados se- dados de família, adoção e gêmeos resu-
parados. A correlação entre eles oferece midos na Figura 8.7 revelam estimativas
uma estimativa direta da herdabilidade. de aproximadamente 50% (Chipuer, Ro-
Por razões óbvias, o número de tais pares vine e Plomin, 1990; Loehlin, 1989). É
de gêmeos é pequeno. Em vários pequenos importante observar que a genética pode
estudos publicados antes de 1981, a cor- responder por metade da variância de um
relação média dos gêmeos MZ criados se- traço tão complexo quanto a habilidade
parados era estimada em 0,72 (excluindo- cognitiva geral. Além disso, a variância
-se os dados suspeitos de Cyril Burt). Esse total inclui erros de medidas. Corrigidas
resultado sugere herdabilidade mais alta quanto à fidedignidade da medida, as es-
(72%) do que os outros modelos. Essa es- timativas de herdabilidade seriam mais
timativa de herdabilidade alta foi confir- altas. Independentemente da estimativa
mada em dois outros estudos de gêmeos precisa da herdabilidade, o ponto é que a

generAlidAdeS
thomas J. bouchard, Jr. é professor de psicologia e diretor
do minnesota center for twin and adoption research na univer‑
sidade de minnesota. fez seu doutorado em psicologia na univer‑
sidade da califórnia, berkeley, em 1966. De 1966 a 1969, ocupou
a posição de professor assistente no Departamento de Psicolo‑
gia na universidade da califórnia, Santa bárbara. no outono de
1969, ingressou como membro do Departamento de Psicologia
da universidade de minnesota. em 1979, com colegas dos Depar‑
tamentos de Psicologia e Psiquiatria e da escola médica, deu início
ao minnesota Study of twins reared apart (miStra), um extenso
estudo médico e psicológico de gêmeos mz e Dz separados no
início da vida e criados separados durante seus anos de formação.
em 1983, bouchard uniu‑se a outros colegas do Departamento
de Psicologia para fundar o minnesota twin family registry, um
recurso para pesquisas genéticas pela universidade de minneso‑
ta. Seus interesses em pesquisa incluem as influências genéticas e
ambientais sobre a personalidade, as habilidades mentais, os interesses psicológicos, os valores sociais e
a psicopatologia, como também a evolução do comportamento humano. ele ensina psicologia diferencial
e psicologia evolutiva.
156 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

influência genética sobre g não é apenas o que faz com que eles sejam parecidos
estatisticamente significativa, como tam- é a criação compartilhada – ter os mes-
bém é substancial. mos pais, a mesma dieta, frequentar as
Embora a herdabilidade possa dife- mesmas escolas, etc. A correlação de 0,32
rir em culturas diferentes, parece que o entre os irmãos adotivos sugere que apro-
nível de herdabilidade de g também se ximadamente um terço da variância total
aplica a populações de outros países além pode ser explicado pela influência am-
dos americanos e do oeste europeu, onde biental compartilhada. A correlação para
foi realizada a maioria dos estudos. Esti- os pais adotivos e seus filhos adotados é
mativas semelhantes de herdabilidade fo- mais baixa (r = 0,19) do que para os ir-
ram encontradas em estudos de gêmeos mãos adotivos, um resultado que sugere
na Rússia (Lipovechaja, Kantonistowa e que o ambiente compartilhado contribui
Chamaganova, 1978; Malykh, Iskoldsky para a menor semelhança entre pais e fi-
e Gindina, 2005) e na antiga Alemanha lhos do que entre irmãos.
Oriental (Weiss, 1982), como também na Também são sugeridos os efeitos do
Índia rural, na Índia urbana e no Japão ambiente compartilhado porque as corre-
(Jensen, 1998). Outro achado interessan- lações dos parentes que vivem juntos são
te é que as herdabilidades para os escores maiores do que as correlações dos paren-
de testes cognitivos são mais altas à medi- tes adotivos. Estudos de gêmeos também
da que o teste está mais relacionado com g sugerem influência ambiental comparti-
(Jensen, 1998). Esse resultado foi encon- lhada. Além disso, os efeitos ambientais
trado em estudos de gêmeos mais velhos compartilhados parecem contribuir mais
(Pedersen et al., 1992a), em indivíduos para a semelhança de gêmeos do que para
com transtorno cognitivo (Spitz, 1988) a de irmãos não gêmeos, porque a correla-
e em um estudo de gêmeos que utilizou ção de 0,60 para gêmeos DZ excede a cor-
tarefas de processamento de informação relação de 0,47 para irmãos não gêmeos.­
(Vernon, 1989). Esses resultados sugerem Os gêmeos podem ser mais parecidos do
que g é o conjunto de testes cognitivos que outros irmãos porque compartilha-
mais altamente herdável. ram o mesmo útero e têm exatamente a
mesma idade. Como são da mesma ida-
de, os gêmeos também tendem a estar na
Influência ambiental mesma escola, se não na mesma classe, e
compartilham muitos amigos em comum
Se metade da variância de g pode (Koeppen­‑Schomerus et al., 2003).
ser justificada pela hereditariedade, a ou- As estimativas de adequação do mo-
tra metade é atribuída ao ambiente (mais delo do papel do ambiente compartilhado
os erros de medidas). Algumas dessas para g com base nos dados da Figura 8.7
influências ambientais parecem ser com- estão em torno de 20% para pais e filhos,
partilhadas pelos membros da família, em torno de 25% para irmãos e aproxima-
deixando­‑os parecidos uns com os outros. damente 40% para gêmeos (Chipuer et
As estimativas diretas da importância al., 1990). Uma análise de adequação do
da influência ambiental compartilhada modelo considerou que a semelhança ex-
originam­‑se das correlações entre pais e cessiva de DZ se devia a efeitos pré­‑natais,
filhos adotivos e irmãos adotivos. Particu- e assim traçou uma estimativa do ambien-
larmente impressionante é a correlação te pré­‑natal compartilhado em aproxima-
de 0,32 para os irmãos adotivos. Como damente 40% (Devlin, Daniels e Roeder,
eles não são aparentados geneticamente, 1997). O resto da variância ambiental é
Genética do comportamento 157

atribuído ao ambiente não compartilha- plo, se os cônjuges se unissem aleatoria-


do e a erros de mensuração, fatores que mente em relação à altura, as mulheres
respondem por aproximadamente 10% da altas teriam a mesma probabilidade de se
variância. unirem a homens baixos do que a homens
altos. Os filhos de casais em que a mulher
é alta e o homem é baixo seriam em ge-
Acasalamento seletivo ral de altura moderada. Entretanto, como
existe um acasalamento seletivo para a al-
Vários outros fatores precisam ser tura, os filhos de mães altas também têm
considerados para uma estimativa mais probabilidade de terem pais altos, e esses
refinada da influência genética. Um deles filhos têm a probabilidade de serem mais
é o acasalamento seletivo, que se refere ao altos do que a média. A mesma coisa acon-
acasalamento não aleatório. Os adágios tece com genitores baixos. Nesse sentido,
antigos são às vezes contraditórios. “Os o acasalamento seletivo aumenta a varia-
pássaros da mesma plumagem andam ção na medida em que os filhos diferem
juntos no mesmo bando”* ou “Os opostos mais da média do que aconteceria se os
se atraem”? A pesquisa mostra que, para acasalamentos fossem aleatórios. Muito
alguns traços, “os pássaros de plumagem embora as correlações dos cônjuges sejam
igual” realmente “andam juntos no mes- modestas, o acasalamento seletivo pode
mo bando”, no sentido de que os indiví- aumentar muito a variabilidade genética
duos que formam pares tendem a ser pa- em uma população porque seus efeitos se
recidos – embora não tão parecidos como acumulam geração após geração.
você poderia achar. Por exemplo, embora O acasalamento seletivo também é
exista algum acasalamento seletivo para importante porque afeta as estimativas de
os caracteres físicos, as correlações entre herdabilidade. Por exemplo, aumenta as
os cônjuges são relativamente baixas – em correlações entre os parentes de primei­ro
torno de 0,25 para a altura e 0,20 para grau. Se ele não fosse levado em conta,
o peso (Spuhler, 1968). As correlações poderia aumentar as estimativas de herda-
entre os cônjuges em relação à persona- bilidade obtidas dos estudos de pais­‑filhos
lidade são ainda mais baixas, na faixa (por exemplo, os pais naturais e seus filhos
entre 0,10 e 0,20 (Vandenberg, 1972). que foram adotados) ou de semelhança
O acasalamento seletivo baseado em g é entre irmãos. Entretanto, no método de
substancial, com a média de correlação de gêmeos, o acasalamento seletivo­ poderia
aproximadamente 0,40 entre os cônjuges resultar em subestimativas da herdabili-
(Jensen, 1978). Em parte, os cônjuges es- dade. O acasalamento seletivo não afeta
colhem um ao outro pelo g com base na as correlações dos gêmeos MZ porque eles
educação. Eles têm correlação em torno são geneticamente idênticos, mas aumen-
de 0,60 para educação, a qual se correla- ta as correlações dos DZ porque eles são
ciona em torno de 0,60 com g. parentes em primeiro grau. Dessa forma,
O acasalamento seletivo é importante o acasalamento seletivo diminui a dife-
para a pesquisa genética por duas razões. rença entre as correlações de MZ e DZ; é
Primeiramente, ele aumenta a variação essa diferença que fornece as estimativas
genética em uma população. Por exem- de herdabilidade no método de gêmeos.

* N. de T.: Tradução literal do provérbio que corresponde em português a “Dize­‑me com quem andas e
dir­‑te­‑ei quem és”.
158 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

As análises de adequação do modelo des- A variância genética aditiva é o que


critas anteriormente levaram em conta o faz com que nos pareçamos com nossos
acasalamento seletivo ao estimarem que pais e é a matéria bruta para a seleção
a herdabilidade de g estava em torno de natural. Os baralhos genéticos dos nos-
50%. Se o acasalamento seletivo não fos- sos pais são embaralhados quando são
se levado em conta, seus efeitos seriam dadas as cartas para a nossa concepção.
atribuídos ao ambiente compartilhado. Nós e cada um dos nossos irmãos rece-
bemos uma amostra de metade dos ge-
nes de cada genitor. Nós nos parecemos
Variância genética não aditiva com nossos pais na medida em que cada
alelo que compartilhamos com eles pos-
A variância genética não aditiva sui um efeito aditivo médio. Como não
também afeta as estimativas de herdabi- temos exatamente a mesma combinação
lidade. Por exemplo, quando duplicamos de alelos que nossos pais (nós herda-
a diferença entre as correlações de MZ e mos apenas um de cada par dos alelos
DZ para estimar a herdabilidade, presu- deles), vamos nos diferenciar deles nas
mimos que os efeitos genéticos são em interações não aditivas como resultado
grande parte aditivos. Os efeitos genéti- da dominância ou epistasia. Os únicos
cos aditivos ocorrem quando os alelos em parentes que vão se parecer um com o
um locus e entre os loci “se somam” para outro em todos os efeitos dominantes e
afetar o comportamento. Entretanto, por epistáticos são os gêmeos idênticos, por-
vezes os efeitos dos alelos podem ser di- que eles são idênticos em todas as comi-
ferentes na presença de outros alelos. Es- nações de genes. Assim, pela caracterís-
ses efeitos interativos são chamados de tica da variação genética não aditiva, os
não aditivos. parentes em primeiro grau compartilham
A dominância é um efeito genético menos que a metade da similaridade que
não aditivo, na medida em que os alelos compartilham os irmãos MZ.
em um locus interagem em vez de se so- Para g, as correlações na Figura 8.7
marem para influenciar o comportamen- sugerem que a influência genética é de
to. Por exemplo, ter um alelo para PKU um modo geral aditiva. Por exemplo, pa-
não é 50% melhor do que ter dois alelos rentes de primeiro grau são apenas a me-
para PKU. Embora muitos genes operem tade semelhantes do que são os gêmeos
com um modo dominante­‑recessivo de MZ. Contudo, existem evidências de que
herança, muito do efeito de tais genes o acasalamento seletivo para g mascare
pode ser atribuído ao efeito médio dos alguma variação genética não aditiva.
alelos. A razão é que, mesmo que os hete- Conforme indicado na seção anterior, o
rozigotos sejam fenotipicamente similares acasalamento seletivo, que é maior para g
ao homozigoto dominante, existe uma re- do que para qualquer outro traço, aumen-
lação linear substancial entre o genótipo ta as correlações para os parentes em pri-
e o fenótipo. meiro grau, mas não afeta as correlações
Quando vários genes afetam um de MZ. Quando o acasalamento seletivo é
comportamento, os alelos em diferentes levado em conta nas análises de adequa-
loci podem se somar para influenciar o ção do modelo, surge alguma evidência
comportamento ou eles podem interagir. de variação genética não aditiva, embora
Esse tipo de interação entre os alelos em a maior parte da influência genética so-
diferentes loci é chamado de epistasia. bre g seja aditiva (Chipuer et al., 1990;
(Ver Apêndice para mais detalhes.) Fulker, 1979).
Genética do comportamento 159

A presença de dominância pode ser alelos que tenham efeitos extraordinários


vista a partir dos estudos de consangui- não encontrados nos pais ou nos irmãos.
nidade. (Consanguinidade é o acasala- Por exemplo, o grande cavalo de corridas
mento entre indivíduos que têm relação Secretariat foi criado para que muitas
genética.) Se ocorrer consanguinidade, é éguas produzissem centenas de descen-
mais provável que a prole herde os mes- dentes. Muitos dos descendentes de Secre-
mos alelos e algum locus. Assim, a consan- tariat eram cavalos bons, graças aos efei-
guinidade faz com que seja mais provável tos genéticos aditivos, mas nenhum deles
serem herdadas duas cópias de alelos re- chegou nem mesmo perto da combinação
cessivos raros, incluindo as que são preju- única das quantidades responsáveis pela
diciais e levam a transtornos recessivos. grandiosidade de Secretariat. Essa “sorte
Nesse sentido, a consanguinidade reduz a genética” no sorteio possivelmente con­
heterozigosidade ao “redistribuir” os he- tribui também para o talento humano.
terozigotos como homozigotos dominan-
tes e homozigotos recessivos. Portanto,
ela também altera o fenótipo médio de
uma população. Como a frequência de Resumindo
homozigotos recessivos para os transtor- Os estudos de família, de gêmeos e de ado‑
nos recessivos prejudiciais é aumentada ção convergem para a conclusão de que apro‑
com a consanguinidade, o fenótipo médio ximadamente metade da variância total das
será diminuído. medidas da habilidade cognitiva geral pode ser
Os dados de consanguinidade suge- explicada por fatores genéticos. Por exemplo,
rem alguma dominância para g porque a as correlações de gêmeos para a habilidade
cognitiva geral são de aproximadamente 0,85
consanguinidade diminui o QI (Vanden-
para idênticos e 0,60 para fraternos. As esti‑
berg, 1971). Os filhos de casamentos en- mativas de herdabilidade são afetadas pelo
tre primos em primeiro grau geralmente acasalamento seletivo (que é substancial para
têm um desempenho pior do que os con- a habilidade cognitiva geral) e pela variância
troles. O risco de transtorno cognitivo é genética não aditiva (dominância e epistasia).
superior em mais do que três vezes para Aproximadamente metade da variância am‑
os filhos de um casamento entre primos biental para g parece ser justificada por fatores
ambientais compartilhados.
em primeiro grau do que para os contro-
les que não têm parentesco (Böök, 1957).
Os filhos de duplos primos em primeiro
grau (os filhos de dois irmãos que são ca- Apesar das complicações causadas
sados com outro par de irmãos) têm um pelo acasalamento seletivo e pela variân-
desempenho ainda pior (Agrawal, Sinha cia genética não aditiva, o resumo geral
e Jensen, 1984; Bashi, 1977). No entan- dos resultados genéticos comportamen-
to, a consanguinidade não tem um efeito tais para g é surpreendentemente simples
perceptível na população em geral porque ­(Figura 8.8). Aproximadamente metade
ela é rara, com exceção de umas poucas da variância é devida a fatores genéti-
sociedades e pequenos grupos isolados. cos. Um pouco, mas não muito, dessa va­
Uma versão extrema de epistasia, riância genética pode ser não aditiva. Da
chamada de emergenesis, foi sugerida metade da variância que se deve a fatores
como modelo para habilidades incomuns não genéticos, metade dela é justificada
(Lykken, 1982, 2006). O “sorteio” gené- por fatores ambientais compartilhados.
tico na hora da concepção pode resultar A outra metade se deve ao ambiente não
em determinadas combinações únicas de compartilhado e a erros de mensuração.
160 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Entretanto, durante a última década, foi


descoberto que esses resultados interme-
diários diferem drasticamente durante o
desenvolvimento, conforme descrito na
seção a seguir.

Pesquisa desenvolvimental

Quando Francis Galton começou a


estudar gêmeos em 1876, ele investigou
até que ponto a semelhança entre os gê-
meos se alterava durante o desenvolvi- Figura 8.8
mento. Outros estudos iniciais de gêmeos Aproximadamente metade da variância da habili‑
também foram sobre desenvolvimento dade cognitiva geral pode ser atribuída a fatores
genéticos.
(Merriman, 1924), mas essa perspectiva
desenvolvimental foi diminuindo a par-
tir da pesquisa genética até poucos anos
atrás. Pelo fato de ser tão razoável con­si­
Dois tipos de perguntas sobre de- derar­‑se que as diferenças genéticas vão
senvolvimento podem ser formuladas em ficando menos importantes à medida que
pesquisa genética. A herdabilidade se alte- as experiências se acumulam durante o
ra durante o desenvolvimento? Os fatores curso da vida, um dos achados mais in-
genéticos contribuem para as alterações teressantes a respeito de g é que o oposto
no desenvolvimento? está mais próximo da verdade. Os fatores
genéticos tornam­‑se cada vez mais impor-
tantes para g durante a vida de um indiví-
A herdabilidade se altera durante duo (McCartney, Harris e Bernieri, 1990;
o desenvolvimento? McGue et al., 1993; Plomin, 1986).
Por exemplo, um estudo longitudinal
Tente fazer esta pergunta às pessoas: de adoção chamado Colorado Adoption
à medida que a vida passa, você acha que Projetc (Plomin et al., 1997b) apresenta
os efeitos da hereditariedade se tornam correlações pais­‑filhos para a habilidade
mais ou menos importantes? A maioria cognitiva geral desde a infância até a ado-
das pessoas geralmente irá achar que são lescência. Conforme ilustrado na Figura
“menos importantes” por duas razões. 8.9, as correlações entre os pais e os filhos
­Primeiro, parece óbvio que acontecimen- nas famílias­‑controle (não adotivas) au-
tos na vida, como acidentes, doenças e mentam desde menos de 0,20 na infância­
outras experiências, vão se acumulando. até aproximadamente 0,20 no meio da
Esse fato implica que as diferenças am- in­fância e até aproximadamente 0,30 na
bientais contribuam de forma crescente adolescência. As correlações entre as mães
para as diferenças fenotípicas; portanto, biológicas e seus filhos que foram adota-
a herdabilidade necessariamente diminui. dos seguem um padrão similar, indicando
Segundo, a maioria das pessoas acredita assim que a semelhança pais­‑filhos para g
erroneamente que os efeitos genéticos deve­‑se a fatores genéticos. As correlações
nunca se alteram desde o momento da pais­‑filhos entre os pais adotivos e seus
concepção. filhos adotivos beiram zero, o que sugere
Genética do comportamento 161

Figura 8.9
Correlações pais­‑filhos entre os escores para g dos pais e os filhos adotivos, biológicos e grupo­‑controle
aos 3, 4, 7, 9, 10, 12, 14 e 16 anos. As correlações pais­‑filhos são as médias ponderadas das mães e dos
pais para simplificar a apresentação. (As correlações para as mães e os pais foram similares.) O tamanho
da amostra varia de 33 a 44 para os pais biológicos, de 159 a 195 para as mães biológicas, de 153 a 194
para os dois pais adotivos e de 136 a 216 para os dois pais­‑controle. (Extraído de “Nature, nurture and
cognitive development from 1 to 6 years: A parent­‑offspring adoption study”, R. Plomin, D. W. Fulker, R.
Corley e J. C. DeFries. Psychological Science, 8, 442­‑447. © 1997.)

que o ambiente familiar comparti­lhado por idade adulta (Loehlin, Horn e Willerman,
pais e filhos não contribui de forma impor- 1997). Como relativamente poucos estu-
tante para a semelhança de g entre pais e fi- dos de gêmeos para g incluíram adultos,
lhos. Essas correlações para os pais adotivos os resumos dos dados de QI (ver Figura
e seus filhos adotados são um pouco mais 8.7) apoiam­‑se primariamente nos dados
baixas neste trabalho do que as relatadas da infância. A herdabilidade em adultos
em outros estudos de adoção (ver Figura é maior; essa conclusão está apoiada por
8.7), possivelmente porque a colocação se- cinco estudos de gêmeos MZ criados se-
letiva era insignificante no Colorado Adop- parados. Esses estudos, ao contrário dos
tion Project (Plomin e DeFries, 1985). estudos de gêmeos criados juntos, in-
A Figura 8.10 resume as correlações cluem quase exclusivamente adultos. A
de gêmeos MZ e DZ para g por idade (Mc- estimativa de herdabilidade média a par-
Gue et al., 1993). A diferença entre as tir desses estudos de gêmeos MZ criados
correlações de gêmeos MZ e DZ aumenta separados é de 75% (McGue et al., 1993).
um pouco do início da vida até a infância Por exemplo, um estudo incluiu gêmeos
e depois aumenta consideravelmente na criados separados e os comparou com
162 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Figura 8.10
A diferença entre as correlações de gêmeos MZ e DZ para g aumenta durante a adolescência e a idade
adulta, um resultado que sugere influência genética crescente (de McGue et al., 1993, p. 63).

gêmeos criados juntos, testados aos 60 vimento, criando efeitos fenotípicos cada
anos, em média, como parte do Swedish vez maiores. Para a criança pequena, pais
Adoption­‑Twin Study of Aging (SATSA). e professores contribuem de forma impor-
Esses gêmeos são muito mais velhos do tante para a experiência intelectual; mas
que os de outros estudos, e o estudo apre- no adulto a experiência intelectual é mais
sentou uma estimativa de herdabilidade autodirigida. Por exemplo, parece prová-
de 80% para g (Pedersen et al., 1992a), vel que os adultos com uma propensão
um resultado que foi repetido quando os genética em relação a g mantenham­‑se
gêmeos do SATSA foram retestados três ativos mentalmente por meio da leitura,
anos depois (Plomin, Pedersen, Lichtens- da discussão ou simplesmente pensan-
tein e McClearn, 1994a). Essa é uma do mais do que as outras pessoas fazem.
das herdabilidades mais altas relatadas Essas experiências não somente afetam
para qualquer variável ou transtorno de como também reforçam as diferenças ge-
comportamento. A alta herdabilidade foi néticas (Bouchard, Lykken, McGue, Segal
encontrada ainda em dois estudos de gê- e Tellegen, 1997; Scarr, 1992; Scarr e Mc-
meos com mais de 75 anos (McClearn et Cartney, 1983).
al., 1997; McGue e Christensen, 2001), Outro achado desenvolvimental im­
embora algumas pesquisas sugiram que por­tante sobre o desenvolvimento e g é
a herdabilidade pode declinar em gêmeos que os efeitos do ambiente compartilhado
muito velhos (Brandt et al., 1993; Finkel, parecem diminuir. As estimativas sobre o
Wille e Matheny, 1998). ambiente compartilhado em estudos de
Por que a herdabilidade aumenta du- gêmeos são limitadas porque o ambiente
rante a vida? Talvez genes completamente compartilhado é estimado de modo indi-
novos venham a afetar g na idade adulta. reto pelo método de gêmeos; ou seja, o
Uma possibilidade maior é que efeitos ge- ambiente compartilhado é estimado pelas
néticos relativamente pequenos no início semelhanças entre os gêmeos não justifi-
da vida se acumulem durante o desenvol- cadas pela genética. No entanto, a litera-
Genética do comportamento 163

tura mundial sobre gêmeos indica que os de QI igualmente baixas. A evidência mais
efeitos do ambiente compartilhado sobre impressionante provém de um estudo lon-
g declinam desde a adolescência até a ida- gitudinal de 10 anos com mais de 200 pa-
de adulta. res de irmãos adotivos. Na idade média de
Os estudos de adoção fornecem dois 8 anos, a correlação do QI era 0,26. Dez
tipos de evidência sobre a importância anos depois, a sua correlação de QI esta-
do ambiente compartilhado na infância. va perto de zero (Loehlin et al., 1989). A
O clássico estudo de adoção de Skodak Figura 8.11 apresenta os resultados de
e Skeels (1949) encontrou que os filhos estudos de irmãos adotivos na infância e
adotados tinham escores de QI mais altos na idade adulta (McGue et al., 1993). Na
do que o esperado quando se considera- infância, a correlação média dos irmãos
ram escores dos seus pais biológicos, re- adotivos era 0,25, mas na idade adulta
sultados confirmados em outros estudos está perto de zero.
(Capron e Duyme, 1989). Esse achado Esses resultados representam um
sugere que os escores de QI aumentam exemplo marcante da importância da
quando as crianças cujos pais biológicos pesquisa genética para a compreensão
têm escores de QI abaixo da média são do ambiente. O ambiente compartilhado
adotadas por pais adotivos cujos escores é um fator importante para g durante a
de QI estão acima da média. Um estudo infância, quando as crianças estão mo-
de 65 crianças abusadas ou abandona- rando em casa. Entretanto, a sua impor-
das, que apresentavam um QI médio de tância diminui na idade adulta, quando
78 quando adotadas aos 4 ou 5 anos, as ­influências de fora da família tornam­
passaram a apresentar uma média de QI ‑se mais salientes. Quais são esses fatores
de 91 aos 13 anos (Duyme, Dumaret e misteriosos não compartilhados que fa-
Tomkiewicz, 1999). Entretanto, é possível zem com que irmãos que crescem na mes-
que a adoção tenha permitido a emergên- ma família não sejam mais parecidos do
cia do QI normal das crianças, que esta- que os indivíduos que crescem em famí-
va encoberto anteriormente pelo abuso e lias diferentes? Esse tópico será discutido
pela negligência. no Capítulo 16.
A evidência mais direta da impor- Em resumo, da infância para a ado-
tância do efeito do ambiente comparti- lescência, a herdabilidade de g aumenta e
lhado sobre as diferenças individuais de a importância do ambiente compartilhado
g provém da semelhança entre os irmãos diminui (Figura 8.12).
adotivos e entre os pares de filhos adota-
dos, sem parentesco genético, dentro da
mesma família. A Figura 8.7 indica uma Os fatores genéticos contribuem
correlação média de QI de 0,32 para os ir- para as mudanças no desenvolvimento?
mãos adotivos. Entretanto, esses estudos
avaliaram irmãos adotivos quando eram O segundo tipo de alteração genética
crianças. Em 1978, o primeiro estudo de no desenvolvimento refere­‑se às mudan-
irmãos adotivos mais velhos apresentou ças entre as idades nos dados longitudinais
um resultado totalmente diferente: a cor- em que os indivíduos são avaliados várias
relação do QI era – 0,03 para 84 pares de vezes. É importante que se reconheça que
irmãos adotivos que estavam na faixa de os fatores genéticos podem contribuir tan-
16 a 22 anos (Scarr e Weinberg, 1978). to para as mudanças quanto para a conti-
Outros estudos de irmãos adotivos mais nuidade no desenvolvimento. A mudança
velhos também encontraram correlações nos efeitos genéticos não signi­fica neces-
164 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Figura 8.11
A correlação para os irmãos adotivos fornece uma estimativa direta da importância do ambiente compar‑
tilhado. Para g, a correlação é 0,25 na infância e ­‑0,01 na idade adulta. Uma diferença que sugere que o
ambiente compartilhado torna­‑se menos importante após a infância (De McGue et al., 1993, p. 67).

sariamente que os genes sejam ligados e ções, especialmente na infância (Fulker,


desligados durante o desenvolvimento, DeFries e Plomin, 1988) e talvez até mes-
embora isso realmente aconteça. Mudan- mo na idade adulta (Loehlin et al., 1989).
ça genética simplesmente significa que os E, ainda, sem surpresa alguma, a maio-
efeitos genéticos em certa idade diferem ria dos efeitos genéticos sobre g contribui
daqueles em outra idade. Por exemplo, os para a continuidade de uma idade para
genes que influenciam os processos cogni- a seguinte (Petrill et al., 2004; Rietveld,
tivos envolvidos na linguagem não podem Dolan, van Baal e Boomsma, 2003). A
exercer sua influência até que a lingua- análise de adequação do modelo (veja o
gem apareça no segundo ano de vida. Apêndice) é especialmente útil para os
A questão das contribuições genéti- dados longitudinais devido à complexida-
cas para a mudança e para a continuida- de das múltiplas medidas para cada sujei-
de pode ser abordada pelo uso de dados to. Foram propostos vários tipos de mode-
genéticos longitudinais, em que gêmeos los genéticos longitudinais (Loehlin et al.,
ou adotados são testados repetidamente. 1989). Um modelo longitudinal aplicado
A forma mais simples de se pensar nas a dados de irmãos gêmeos e adotivos en-
contribuições genéticas para a mudança controu evidências de mudança genética
é perguntar se a alteração nos escores de em duas importantes fases de transição
uma idade para outra mostram influência no desenvolvimento (Fulker, Cherny e
genética. Ou seja, embora g seja bastante Cardon, 1993). A primeira é a transição
estável de um ano para outro, os escores da infância para a adolescência, uma épo-
de algumas crianças aumentam e os de ca em que a habilidade cognitiva muda
algumas diminuem. Os fatores genéticos rapidamente à medida que a linguagem
são responsáveis por parte de tais altera- se desenvolve. A segunda é a transição
Genética do comportamento 165

Figura 8.12
Da infância para a idade adulta, a herdabilidade de g aumenta e o ambiente compartilhado declina em
importância.

da primeira infância para a média, aos rio dos efeitos genéticos, que contribuem
7 anos. Não é uma coincidência que as para as mudanças e também para a con-
crianças iniciem a escolarização formal tinuidade, a análise longitudinal sugere
com essa idade – todas as teorias de de- que os efeitos ambientais compartilhados
senvolvimento cognitivo a reconhecem contribuam apenas para a continuidade.
como uma transição importante. Ou seja, os mesmos fatores ambientais
A Figura 8.13 resume esses achados.
Muito da influência genética sobre g en-
volve uma continuidade. Isso é, os fatores
genéticos que afetam a primeira infância
também afetam a infância e a adolescên-
cia. Contudo, entram em jogo algumas in-
fluências novas na transição da primeira
infância para a infância. Esses novos fato-
res genéticos continuam a afetar g durante
a infância até a adolescência. Igualmente,
também surge nova influência genética na
transição da primeira infância para a ado-
lescência. Ainda, uma surpreendente dose
de influência genética sobre a habilidade
cognitiva geral na infância se sobrepõe à
influência genética mesmo na idade adul- Figura 8.13
ta, conforme ilustrado na Figura 8.14. Os fatores genéticos (G) contribuem para mudan‑
ças e também para a continuidade em g durante a
Conforme discutido anteriormente, infância. O ambiente compartilhado (AC) contribui
as influências ambientais compartilhadas apenas para a continuidade (adaptado de Fulker,
também afetam g na infância. Ao contrá- Cherny e Cardon, 1993).
166 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Figura 8.14
Embora as influências genéticas sobre g na infância sejam em geral as mesmas que influenciam g na idade
adulta, há algumas evidências de variação genética.

compartilhados por parentes influenciam parte da variância genética total. A conse-


g na primeira infância e também no início quência importante é que são necessárias
e no meio da infância (ver Figura 8.13). estratégias de genética molecular para de-
Os fatores socioeconômicos, que perma- tectar genes de pequeno efeito.
necem relativamente constantes, devem Conforme mencionado no Capítu-
ser responsáveis por essa continuidade lo 6, mutações em genes específicos têm
ambiental compartilhada. mostrado a influência genética sobre o
aprendizado em camundongos. Na nossa
espécie, mais de 250 transtornos de um
Resumindo único gene apresentam o transtorno cog-
A herdabilidade da habilidade cognitiva geral nitivo entre seus sintomas (Inlow e Resti-
aumenta durante a vida. Os efeitos do ambien‑ fo, 2004). Os principais efeitos de único
te compartilhado diminuem durante a infância gene foram descritos nos Capítulos 6 e 7.
até níveis insignificantes após a adolescência. O exemplo clássico de um gene que causa
Análises genéticas longitudinais das mudanças transtorno cognitivo grave é a PKU. Mais
e das variações contínuas entre as fases indi‑ recentemente, pesquisadores identifica-
cam que muito da influência genética sobre a
ram um gene que causa o tipo de transtor-
habilidade cognitiva geral contribui para a con‑
tinuidade. Entretanto, alguma influência genéti‑ no cognitivo relacionado ao cromossomo
ca é responsável pelas mudanças de uma idade X frágil. Um gene no cromossomo 19 que
para outra, especialmente durante a transição codifica a proteína apolipoproteína E con-
da primeira infância para a infância. tribui substancialmente para o risco de
demência na Doença de Alzheimer com
início tardio.
Identificação dos genes E quanto à variação normal da habili-
dade cognitiva geral? Algumas evidências
A habilidade cognitiva geral é uma sugerem que os portadores de PKU apre-
candidata razoável para a pesquisa genéti- sentam escores de QI um pouco mais bai-
ca molecular porque é uma das caracterís- xos (Bessman, Williamson e Koch, 1978;
ticas mais herdáveis do comportamento. Propping, 1978). Entretanto, as diferenças
Como para a maioria dos comportamen- no número de repetições do cromossomo
tos, muitos genes provavelmente in- X frágil na variação normal não estão re-
fluenciam a habilidade cognitiva geral, lacionadas às diferenças no QI (Daniels et
enquanto que, provavelmente, nenhum al., 1994). Somente quando o número de
gene isolado possa responder por grande repetições se expande para mais do que
Genética do comportamento 167

200 é que ocorre o transtorno, conforme nes candidatos é direcionar o foco para
descrito no Capítulo 7. Como foi demons- fenótipos intermediários, frequentemente
trado em uma metanálise de 38 estudos chamados de endofenótipos, que são con-
com mais de 20.000 sujeitos, a apolipo- siderados mais simples geneticamente e,
proteína E está associada a g, como tam- portanto, mais prováveis de apresenta-
bém à demência em pessoas idosas (Small rem QTLs de efeitos de grande amplitude
et al., 2004), mas se argumentou que essa que podem ser detectados com amostras
associação se deve à demência incipiente pequenas (Goldberg e Weinberger, 2004;
(Savitz et al., 2004). A apolipoproteína E Winterer e Goldman, 2003). Conforme
não está associada às diferenças em g no discutido no Capítulo 15, embora todos os
início da vida (Deary et al., 2002). níveis de análises dos genes relacionados
Além de investigar genes que se sabe a g sejam importantes para o estudo do
que estão envolvidos no transtorno cogni- próprio gene como para o entendimento
tivo, um estudo empregou uma estratégia dos caminhos entre os genes por si só e
sistemática de associação alélica usando em termos de entendimento dos cami-
marcadores de DNA de genes candidatos nhos entre os genes e o comportamento,
ou perto deles que são provavelmente parece improvável que os endofenótipos
relevantes para o funcionamento neu- cerebrais se mostrem mais simples geneti-
rológico, tais como os genes envolvidos camente ou que sejam mais úteis na iden-
na transmissão sináptica e no desenvol- tificação dos QTLs associados a g (Kovas e
vimento do cérebro. No primeiro relato Plomin, 2006).
desse tipo, foram apresentados resultados Conforme mencionado no Capítulo
da associação alélica de 100 marcado- 6, as tentativas de encontrar associações
res de DNA para esses genes candidatos de QTL com traços complexos como g co-
(Plomin et al., 1993). Embora na amostra meçaram a ir além dos genes candidatos
original tenham sido encontradas várias se expandindo para o rastreamento de
associações significativas, apenas uma genomas sistemáticos. Três relatos de li-
associação foi reproduzida perfeitamen- gação gênica entre QTLs e g sugeriram vá-
te em uma amostra independente. Esse rias regiões diferentes de ligação gênica,
achado pode ser um resultado ocorrido incluindo ligação gênica perto da região
ao acaso, porque foram investigados 100 cromossômica 6p, que apresenta ligação
marcadores e os estudos de longitudinais gênica consistente com o transtorno de
não conseguiram reproduzir o resultado leitura, como foi discutido no Capítulo 7
(Petrill, Ball, Eley, Hill e Plomin, 1998). (Dick et al., 2006b; Luciano et al., 2006;
Dúzias de estudos exploraram posterior- Posthuma et al., 2005).
mente outras associações de genes candi- Como já explicamos no Capítulo 6, a
datos relacionados a g, mas nenhum deles análise de associação pode detectar QTLs
apresentou resultados consistentes (veja de efeito menor do que a análise de liga-
as revisões de Payton, 2006; Plomin, Ken- ção gênica consegue. Uma primeira tenta-
nedy e Craig, 2006). Se, conforme sugeri- tiva de conduzir um estudo sistemático da
do no Capítulo 6, a amplitude dos efeitos associação de g com mais de 2.000 mar-
do QTL for muito pequena para traços cadores de DNA não teve sucesso (Plomin
complexos como g, esses estudos seriam et al., 2001). Os microarranjos gênicos
em geral ineficientes para detectar peque- (microarrays) atualmente possibilitaram
nos efeitos. a realização de estudos que buscam as-
Outra estratégia de identificação de sociações de g com centenas de milhares
associações entre QTL e g a partir de ge- de SNPs espalhados por todo o genoma.
168 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Como é muito dispendiosa a realização de de g aos 7 anos mostraram associações


estudos de microarranjos para as cente- significativas com g já aos 2 anos, suge-
nas de milhares de indivíduos necessários rindo influência genética contínua sobre o
para se detectar associações de genes de desenvolvimento. Em relação ao interjogo
efeitos de pequena amplitude, as associa- gene­‑ambiente, foram encontrados vários
ções podem ser investigadas a partir de exemplos de interação e correlação gene­
uma mistura de DNA provavelmente de ‑ambiente.
indivíduos que apresentam as mesmas ca- Encontrar QTLs para g traz implica-
racterísticas, com g alto, ou g baixo, e do ções importantes para a sociedade e tam-
cálculo da média biológica para o grupo, bém para a ciência (Plomin, 1999b). A
reunindo­‑se assim os poucos nanogramas principal implicação para a ciência é que
de DNA de cada indivíduo (Sham, Bader, os QTLs para g servirão como uma força
Craig, O’Donovan e Owen, 2002), mas ge- integradora de diversas disciplinas, tendo
notipando o DNA coletado para cada gru- o DNA como denominador comum, e re-
po em um microarranjo (Butcher et al., velarão novos horizontes científicos para
2004; Kirov et al., 2006). O agrupamento a compreensão da aprendizagem e da me-
de DNAs possibilita o uso de microarranjos mória. Em termos das implicações para a
para se investigar grupos muito grandes sociedade, deve ser enfatizado que as po-
de casos e controles por algumas centenas líticas públicas não são necessariamente
de dólares, em vez de algumas centenas decorrência das associações encontradas
de milhares de dólares. O primeiro estudo entre genes e g, pois a política envolve va-
que utilizou essa abordagem usando uma lores. Por exemplo, encontrar novos genes
mistura de DNA e um microarranjo con- para g não significa que devamos colocar
tendo 10.000 SNPs para a análise de g em todos os nossos recursos na educação das
indivíduos com idade de 7 anos, embora a crianças mais inteligentes quando as iden-
amplitude dos efeitos fosse extremamente tificarmos geneticamente. Dependendo
pequena, menos do que 0,3% da variân­ dos nossos valores, deveríamos nos pre-
cia de g (Butcher et al., 2005b). Como ocupar mais com as crianças que estão
são necessários muitos outros SNPs para abaixo do extremo inferior do “sino” da
fazer uma busca por associações ao longo curva em uma sociedade cada vez mais
de todo o genoma, as pesquisas vêm sen- tecnológica e decidir dedicar mais recur-
do desenvolvidas com arranjos de 500.000 sos públicos àquelas que estão em risco de
SNPs (Butcher, Meaburn, Craig, Schalkurjk serem deixadas para trás. Os problemas
e Plomin, 2006). potenciais relacionados à identificação de
Esses SNPs relacionados a g foram genes associados a g, tais como a triagem
organizados em um único arranjo e uti- pré­‑natal e pós­‑natal, a discriminação
lizados em análises multivariadas rela- na educação e no emprego e as diferen-
cionadas ao desenvolvimento e à intera- ças grupais, já estão sendo considerados
ção gene­‑ambiente, como, por exemplo, (Newson e Williamsom, 1999; Nuffield
os estudos do comportamento em escala Council on Bioethics, 2002). Conforme
genômica que são possíveis com a iden- discutido no Quadro 6.4, precisamos ser
tificação dos genes relacionados a traços cuidadosos e considerar as implicações
complexos com o fator g (Harlaar et al., sociais e os aspectos éticos, mas também
2005a). Como exemplo de análise mul- existe muito a comemorar aqui em termos
tivariada, os SNPs relacionados ao perfil do crescente potencial para o entendi-
Genética do comportamento 169

mento da capacidade que a nossa espécie pelo pareamento variado (que é substan-
tem para pensar e aprender. cial para g) e pela variância genética não
aditiva (dominância e epistasia).
A herdabilidade de g aumenta du-
Resumo rante toda a vida de um indivíduo, che-
gando na idade adulta a níveis com-
A evidência de uma forte contribui- paráveis à herdabilidade da altura. A
ção genética para a habilidade cognitiva influência do ambiente compartilhado di-
geral (g) é mais clara do que a de qualquer minui ­acentuadamente após a adolescên-
outra área da psicologia. Embora g tenha cia. Análises genéticas longitudinais de
sido central no debate natureza­‑criação, g sugerem que os fatores genéticos con-
atualmente poucos cientistas questionam tribuem primariamente para a continui-
seriamente a conclusão de que a habili- dade, embora tenham sido encontradas
dade cognitiva geral apresenta influência algumas evidências de mudança genética,
genética significativa. Contudo, a magni- por exemplo, na transição da primeira in-
tude da influência genética ainda não está fância para a adolescência.
universalmente reconhecida. Considerado Já estão em andamento tentativas de
em conjunto, esse amplo corpo de pesqui- identificação de alguns dos genes respon-
sa sugere que aproximadamente metade sáveis pela herdabilidade de g, incluindo
da variância total das medidas de g pode estudos de genes candidatos, ligação gê-
ser explicada por fatores genéticos. As es- nica de QTL e estudos de associação ge-
timativas de herdabilidade são afetadas nômica.
9 Habilidades
cognitivas específicas

N o funcionamento cognitivo há muito considerada a genética sob o aspecto do


mais do que a habilidade cognitiva ge- mundo real das habilidades cognitivas: o
ral. Conforme discutido no Capítulo 8, desempenho escolar.
as habilidades cognitivas são geralmente
consideradas em um modelo hierárquico
(ver Figura 8.1). A habilidade cognitiva Fatores amplos das habilidades
geral está no topo da hierarquia, repre- cognitivas específicas
sentando o que todos os testes de habi-
lidade cognitiva têm em comum. Abaixo O maior estudo familiar sobre as
da habilidade cognitiva geral na hierar- habilidades cognitivas específicas foi rea­
quia estão os fatores amplos das habili- lizado no Hawaii e incluiu mais de mil fa-
dades cognitivas específicas, tais como mílias (DeFries et al., 1979). Como outros
habilidade verbal, habilidade espacial, trabalhos nessa área, este estudo usou
memória e velocidade de processamen- uma técnica chamada análise de fatores
to. Esses fatores amplos são indexados para identificar os grupos de testes mais
por vários testes, como os de habilidade relacionados entre si. Quatro grupos de
verbal e espacial mostrados na Figura fatores se destacaram entre 15 testes: ver-
9.1. Os testes estão na base do modelo bal (incluindo vocabulário e fluência), es-
hierárquico. As habilidades cognitivas pacial (visualização e rotação de objetos
específicas correlacionam­‑se moderada- no espaço bi e tridimensional), velocida-
mente com a habilidade cognitiva geral, de perceptual (compa­rações simples arit-
mas elas também são substancialmente méticas e de números) e memória visual
diferentes. Além dos testes específicos, (reconhecimento de curto prazo e longo
a base da hierarquia também pode ser prazo de desenhos com linhas). Exemplos
considerada em termos dos processos semelhantes a alguns dos testes verbais e
elementares que se acredita estarem en- espaciais usados no estudos sobre a cog-
volvidos no processamento de informa- nição com as famílias do Hawaii são apre-
ções desde a aquisição dos dados até seu sentados na Figura 9.1.
armazenamento, e depois, desde a recu- A Figura 9.2 resume a semelhança
peração dos dados até a sua saída. pais­‑filhos quanto aos quatro fatores e os
Sabe­‑se mais a respeito da genética 15 testes cognitivos para dois grupos étni-
dos fatores amplos relacionadas às habi- cos. O fato mais óbvio é que a semelhan-
lidades cognitivas específicas do que so- ça familiar difere entre os quatro fatores
bre os processos elementares (Plomin e e entre os testes dentro de cada fator. Os
DeFries, 1998). Este capítulo apresenta dados foram corrigidos para independên-
as pesquisas genéticas relacionadas às ha- cia dos testes, portanto os diferenciais de
bilidades cognitivas específicas, aos pro- semelhança familiar não foram causadas
cessos elementares e à sua relação com a por diferenças de confiabilidade entre os
habilidade cognitiva geral. Será também testes. Para ambos os grupos, os fatores
Genética do comportamento 171

a) Testes de habilidade verbal


1. Vocabulário: Em cada linha, circule a palavra que apresenta o mesmo significado ou quase o mesmo que a pala‑
vra sublinhada. Existe apenas uma opção correta em cada linha.
a. árido áspero esperto modesto seco
b. picante saboroso pungente perigoso reto

2. Começos e finais de palavras: Durante os próximos três minutos, escreva quantas palavras puder que come‑
cem com F e terminem com M.
3. Coisas: Durante os próximos três minutos, liste todas as coisas que você conseguir pensar que sejam lisas.
b) Testes de habilidade espacial
1. Formas geométricas em espuma e papel: Desenhe uma linha ou linhas mostrando onde a figura à esquerda
deve ser cortada para formar os pedaços à direita. Pode haver mais de uma forma de traçar as linhas corretamente.

2. Rotações mentais: Circule os dois objetos à direita que são o mesmo que objeto à esquerda.

i. ii. iii. iv.

3. Rotações do cartão: Circule as figuras à direita que podem ser rotadas (sem ser levantadas da página) para
combinar exatamente com a que está à esquerda.

i. ii. iii. iv. v.

4. Padrões ocultos: Circule cada padrão abaixo em que a figura aparece. A figura sempre deve estar nesta
posição, e não de cabeça para baixo ou virada.

i. ii. iii. iv. v. vi. vii.

Figura 9.1
Os testes de habilidades cognitivas específicas, tais como os utilizados no estudo com famílias do Hawaii,
incluem tarefas semelhantes às apresentadas aqui. (a) As respostas para o teste verbal 1 são (i) seco e
(ii) pungente. (b) Para o teste espacial 1, a solução é que, além do retângulo, só é necessária uma linha.
Os dois vértices de um dos lados menores do retângulo tocam o círculo, e no outro lado pequeno do
retângulo que não toca o círculo é traçada uma única linha. As respostas dos testes espaciais são 2. ii, iii;
3. i, iii, iv; 4. i, ii, vi.
172 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

verbal e espacial mostram maior seme- os resultados da pesquisa genética podem


lhança familiar do que os fatores de ve- ser diferentes nas diferentes populações.
locidade perceptiva e memória. Em geral, A Figura 9.2 também faz outra ob-
outros estudos familiares também indicam servação importante: os testes dentro de
que a maior similaridade familiar ocorre cada fator apresentam diferenças marcan-
em relação à habilidade verbal (DeFries, tes quanto ao grau de semelhança fami-
Vandenberg e McClearn, 1976). Não se liar. Por exemplo, um teste espacial, com
sabe por que um grupo apresenta, de for- formas geométricas em papel, apresenta
ma consistente, uma maior semelhança similaridade familiar alta. O teste solici-
pais­‑filhos do que um outro. Este estudo ta que se mostre como cortar uma figura
é um bom lembrete do princípio de que para produzir um determinado padrão –

Figura 9.2
Estudo familiar sobre as habilidades cognitivas específicas. Regressão a média de pais e filhos para 4 fatores
e 15 testes cognitivos em dois grupos étnicos (dados de DeFries et al., 1979).
Genética do comportamento 173

por exemplo, como cortar um círculo para Dois estudos de gêmeos idênticos
produzir um triângulo e três meias­‑luas. e fraternos criados separados fornecem
Outro teste espacial, labirinto de Elithorn, apoio adicional à influência genética so-
apresenta a semelhança familiar mais bai- bre as habilidades cognitivas específicas.
xa. Ele envolve o desenhar uma linha que Um deles é estudo americano com 72
una tantos pontos quanto seja possível em pares de gêmeos adultos, criados em se-
um labirinto de pontos. Embora esses tes- parados e com uma grande variação de
tes se correlacionem uns com os outros e idade entre os pares (McGue e Bouchard,
contribuam para um fator amplo de habi- 1989), e o outro é o estudo sueco com
lidade espacial, ainda há muito a apren- gêmeos idosos (com média de idade de
der a respeito da genética do processo en- 65 anos), in­cluindo 133 pares de gêmeos
volvido em cada teste. criados separados e 142 pares criados jun-
Os resultados de inúmeros estudos tos para controle (Pedersen et al., 1992b).
de gêmeos quanto as habilidades cogniti- Os dois estudos apresentam estimativas
vas específicas estão resumidos na Tabela significativas de herdabilidade para todas
9.1 (Nichols, 1978). Quando dobramos a as quatro habilidades cognitivas específi-
diferença entre as correlações dos gêmeos cas. Conforme mostrado na Tabela 9.2, as
idênticos e fraternos para fazer a estimati­ estimativas de herdabilidade são em ge-
va da herdabilidade (ver Capítulo 5), es- ral mais altas do que aquelas apresenta-
ses resultados sugerem que as habilidades das nos resultados de gêmeos resumidas
cognitivas específicas sofrem influên­cia­­ge- na Tabela 9.1. Essa discrepância pode se
nética um pouco menor do que a habilida- dever à tendência, discutida no Capítulo
de cognitiva geral. A memória e a fluência 8, de que a herdabilidade para as habi-
verbal apresentam herdabilidade mais bai- lidades cognitivas tendem aumentar no
xa, em torno de 30%; as outras habilidades decorrer da vida. Em ambos os estudos,
apresentam herdabilidades de 40 a 50%. a herdabilidade mais baixa encontrada é
Embora os estudos mais extensos de gê- referente à memória.
meos não encontrem de forma consistente Conforme descrito no Capítulo 8, os
uma herdabilidade maior para habilidades estudos de gêmeos sobre a habilidade cog-
cognitivas particulares (Bruun, Markkana- nitiva geral parecem indicar influência do
nen e Partanen, 1966; Schoenfeldt, 1968), ambiente compartilhado, na medida em
foi sugerido que as habilidades verbal e es- que a semelhança entre os gêmeos não
pacial, em geral, apresentam maior herda- pode ser explicada inteiramente pela here-
bilidade do que a velocidade perceptiva e ditariedade. Entretanto, foi observado que
especialmente maior do que as habilidades tanto os gêmeos idênticos quanto os fra-
de memória (Plomin, 1988). Estudos ante- ternos experienciam ambientes mais simi-
riores com gêmeos de outras localidades lares do que irmãos não gêmeos. Por essa
sobre as habilidades cognitivas específi- razão, os estudos de gêmeos aumentam
cas foram revisados em detalhes (DeFries as estimativas do ambiente compartilha-
et al., 1976). Um estudo de 160 pares de do em estudos sobre a habilidade cogniti-
gêmeos com idades entre 15 e 19 anos en- va geral. Os modelos de estudo de adoção
controu resultados parecidos para os testes geralmente sugerem menor influên­cia do
de habilidade verbal e espacial. Esse estu- ambiente compartilhado, especialmente
do é notável porque a população amostral após a infância. As correlações de ­gêmeos
era da Croácia (Bratko, 1997), o que per- na Tabela 9.1 também dão a entender
mitiu a expansão das observações a outras uma influência substancial do ambiente
populações. compartilhado para habilidades cogniti-
174 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Tabela 9.1
Médias das correlações de gêmeos para testes de habilidades cognitivas específicas
Correlações de gêmeos

Número de Gêmeos Gêmeos


Habilidade estudos idênticos fraternos

Compreensão verbal 27 0,78 0,59


Fluência verbal 12 0,67 0,52
Raciocínio 16 0,74 0,50
Visualização espacial 31 0,64 0,41
Velocidade perceptiva 15 0,70 0,47
Memória 16 0,52 0,36

FONTE: Nichols (1978).

vas específicas. Em contraste, os dois es- compartilhado exerce pouca influência so-
tudos de gêmeos criados separados, que bre as habilidades cognitivas específicas.
também incluíram amostras­‑controles de Assim como nos estudos de gêmeos e de
gêmeos criados juntos, encontraram que gêmeos criados separados, este estudo de
o ambiente compartilhado exerce pouca adoção encontrou evidências de ­influência
influência. Os estudos de parentes adoti- genética, na medida em que parentes não
vos podem proporcionar um teste direto adotivos apresentaram maior semelhança
do ambiente compartilhado, mas foram do que os adotivos.
relatados apenas dois estudos de adoção As habilidades cognitivas especí-
referentes às habilidades cognitivas espe- ficas foram centrais para um estudo de
cíficas. adoção longitudinal de 30 anos realiza-
Um estudo de adoção encontrou do no Colorado (Petrill et al., 2003). A
pouca semelhança tanto entre os pais ado- Figura 9.3 resume os resultados de pais­
tivos e seus filhos adotados como entre os ‑filhos quanto as habilidades verbal, es-
irmãos adotivos nos subtestes de um teste pacial, velocidade perceptiva e memória
de inteligência, exceto para o vocabulário de reconhecimento desde o início da in-
(Scarr e Weinberg, 1978a). Assim sendo, fância até a adolescência (Plomin et al.,
este estudo apoia os resultados dos dois 1997b). As correlações mãe­‑filho e pai­
estudos de adoção de gêmeos­ criados se- ‑filho tiveram suas médias calculadas
parados, na sugestão de que o ambiente para as famílias adotivas e de controle

Tabela 9.2
Estimativas de herdabilidade para habilidades cognitivas
específicas em dois estudos de gêmeos criados separados
Estimativa da herdabilidade (%)

McGue e Bouchard Pedersen et al.


Habilidade (1989) (1992b)

Verbal 57 58
Espacial 71 46
Velocidade 53 58
Memória 43 38

FONTE: Kovas et al. (2007).


Genética do comportamento 175

Figura 9.3
Correlações genitor­‑filho para escores dos fatores de habilidades cognitivas específicas entre os pais ado‑
tivos, biológicos e controles e seus filhos aos 3, 4, 7, 9, 10, 12, 14 e 16 anos. As correlações genitor­‑filho
são médias ponderadas para as mães e os pais. Os Ns variam de 33 a 44 para os pais biológicos, de 159 a
180 para as mães biológicas, de 153 a 197 para os genitores adotivos e de 136 a 217 para os genitores con‑
troles. (Extraído de “Nature, nurture and cognitive development from 1 to 16 years: A parent­‑offspring
adoption study”, R. Plomin, D. W. Fulker, R. Corley e J. C. DeFries, Psychological Science, 8, 442­‑447. ©
1997. Usado com permissão de Psychological Science.)

(não adotivas). Para cada habilidade, as As análises genéticas desenvolvi-


correlações genitor biológico e filho ado- mentais com base nos dados de irmãos
tado; e genitor­‑controle e filho­‑controle adotivos e não adotivos do projeto desen-
tendem a aumentar em função da idade. volvido no Colorado indicam que as ha-
Em contraste, as correlações genitor ado- bilidades cognitivas específicas distintas
tivo e filho adotado não diferem subs- geneticamente já podem ser encontradas
tancialmente de zero em qualquer idade. aos 3 anos; os dados mostram uma dife-
Esses resultados indicam herdabilidade renciação genética crescente dos 3 aos
crescente e ausência da influência do 7 anos (Cardon, 1994b). Assim como os
ambiente compartilhado. achados relativos à habilidade cognitiva
176 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

geral (Capítulo 8), novos efeitos genéti- entre gêmeos idênticos e fraternos para os
cos são encontrados aos 7 anos, uma ob- testes de criatividade são similares (Can-
servação que alude a uma transformação ter, 1973).
genética das habilidades cognitivas no iní-
cio dos anos escolares (Cardon e Fulker,
1993). O ambiente compartilhado apre- Medidas do processamento
senta um efeito pequeno. de informação

Pesquisas futuras sobre a genética


Resumindo das habilidades cognitivas específicas vão
Os estudos familiares sobre as habilidades cog‑ aproveitar as tarefas de laboratório de-
nitivas específicas, mais notadamente o estudo senvolvidas pelos psicólogos cognitivos
familiar realizado no Hawaii mostram que as experimentais para avaliar como as infor-
semelhanças familiares são maiores quanto mações são processadas (Deary, 2000),
as habilidades verbal e espacial do que para a uma área chamada de cronometria mental
velocidade perceptiva e para a memória. Os
testes para cada habilidade variam no seu grau
(Jensen, 2006). Estudos de gêmeos que
de semelhança familiar. Estudos de gêmeos in‑ utilizam medidas de processamento de
dicam que a maioria dessa semelhança familiar informações encontram alguma evidência
é de origem genética, da mesma forma que da influência genética. Um estudo inicial
indicam os estudos de gêmeos idênticos cria‑ de gêmeos colocou o foco nas medidas da
dos separados. Análises desenvolvimentais de velocidade de processamento como, por
dados de adoção indicam que a herdabilidade exemplo, a nomeação rápida de objetos e
aumenta durante a infância e que habilidades
cognitivas específicas geneticamente distintas
letras (Ho, Baker e Decker, 1988). Essas
já podem ser encontradas aos 3 anos. Os re‑ medidas são similares às utilizadas para
sultados de estudos de família, de gêmeos e de avaliar o fator de habilidade cognitiva
adoção quanto à habilidade verbal e espacial específica de velocidade perceptual. Os
estão resumidos na Figura 9.4. Esses resulta‑ resultados desse estudo de gêmeos mos-
dos convergem para a conclusão de que a ha‑ traram evidências de influência genética
bilidade verbal e a habilidade espacial apresen‑ moderada. As medidas mais tradicionais
tam uma influência genética substancial, mas
apenas uma influência modesta do ambiente
do tempo de reação no processamento
compartilhado. de informações também demonstram in-
fluência genética em estudos de gêmeos
(Finkel e McGue, 2007) e em um estudo
E quanto à criatividade? Uma revisão de gêmeos criados separados (McGue e
de dez estudos de gêmeos sobre criativida- Bouchard, 1989).
de resultou em uma média de correlações Um estudo de 287 pares de gêmeos
entre gêmeos de 0,61 para os idênticos entre 6 e 13 anos (Petril, Thompson e Det-
e 0,50 para os fraternos, resultados que terman, 1995) usou uma bateria compu-
indicam apenas uma modesta influência tadorizada com tarefas cognitivas elemen-
genética e uma substancial influência do tares (Luo, Thompson e Detterman, 2006)
ambiente compartilhado (Nichols, 1978). criada para testar uma teoria de que a ha-
Algumas pesquisas dão a entender que bilidade cognitiva geral é um sistema com-
esta influência genética modesta se deve plexo de processos elementares indepen-
inteiramente à sobreposição entre os tes- dentes (Detterman, 1986). Por exemplo,
tes de criatividade e habilidade cognitiva um fator de velocidade de processamento
geral. Ou seja, quando a habilidade cogni- foi avaliado por meio de tarefas como o
tiva geral está controlada, as correlações tempo de decisão na discriminação de es-
Genética do comportamento 177

Figura 9.4
Resultados obtidos para famílias, gêmeos e adoção quanto as habilidades verbal e espacial. Os resultados
do estudo familiar são provenientes de aproximadamente 1.000 famílias caucasianas que fazem parte do
projeto desenvolvido no Hawaii sobre cognição, com as correlações genitor­‑filho ponderadas para as
mães e os pais em vez da regressão a média de pais e filhos mostrada na Figura 9.2 (DeFries et al., 1979). Já
os dados de adoção fazem parte do projeto desenvolvido no Colorado, USA; com as correlações genitor­
‑filho apresentadas quando as crianças tinham 16 anos e as correlações ponderadas de irmãos adotivos
dos 9 aos 12 anos (Plomin et al., 1997b). Os dados sobre gêmeos MZ adotados separados são ponderados
a partir dos 95 pares reportados por T. Bouchard e colaboradores (1990). As correlações do estudo de
gêmeos estão baseadas em mais de 1.500 pares com amplas variações de idade em sete estudos de quatro
países (Plomin, 1988). (Extraído de “Human behavioral genetics of cognitive abilities and disabilities”, R. Plo‑
min e I. W. Craig (1997), BioEssays, 19, 1117­‑1124. Usado com a permissão de BioEssays, ICSU Press.)
178 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

tímulos. Conforme mostra a Figura 9.5, Outra bateria computadorizada apresen-


um estímulo modelo é apresentado acima tou resultados similares em um estudo
de um grupo de seis estímulos, um dos de 278 pares de gêmeos adultos (Singer,
quais coincide com o modelo. A tarefa é MacGregor, Cherkas e Spector, 2006).
simplesmente tocar o mais rápido possível Em um estudo de 300 pares de gê-
o estímulo que coincide com o probe. Das meos adultos, foram avaliadas duas ta-
tarefas de processamento da informação refas cognitivas elementares clássicas: a
pode­‑se subtrair o tempo do movimento verificação de memória de Sternberg e a
do tempo de reação para obter uma me- associação de letras de Posner (Neubauer
dida mais pura do tempo necessário para et al., 2000). Na avaliação de Sternberg,
tomar a decisão. Neste estudo, a medida é apresentada uma sequência aleatória de
do tempo de decisão baseada na discri­ um, três ou cinco dígitos. É apresentado
minação de estímulos foi altamente fide- um dígito específico, e a tarefa é indicar
digna. Apesar da simplicidade da tarefa, o mais rápido possível se aquele dígito faz
ela tem correlação de ­‑0,42 com o QI. Isto parte do grupo apresentado anteriormen-
é, os tempos de decisão mais curtos estão te. O tempo de reação é aumentada line-
associados a escores mais altos de QI. As armente em função do número de dígitos,
correlações de gêmeos­­ para essa medida de um para três e para cinco dígitos, e é
do tempo de decisão foram de 0,61 para adotado para indexar a velocidade de pro-
os idênticos e 0,39 para os fraternos, com cessamento da memória de curto prazo.
herdabilidade de aproximadamente 45% Na tarefa de Posner, são apresentados pa-
e a influência do ambiente compartilhado res de letras com a mesma identidade físi-
de mais ou menos 15%. A bateria incluiu ca e de nome (A­‑A); com identidade física
outras medidas, como tempo de reação, diferente, mas com a mesma identidade
aprendizagem e memória, a maioria das de nome (A­‑a); ou com diferentes iden-
quais apresentou uma herdabilidade mais tidades físicas e de nome (A­‑b). A tarefa
modesta, chegando até a herdabilidade é indicar se os pares de letras são exata-
zero para o tempo de reação. As estima- mente os mesmos ou se são diferentes em
tivas do ambiente compartilhado também algum aspecto. A diferença nos tempos
variaram muito para as várias medidas. de reação para a identidade de nome e a

Figura 9.5
Exibição da discriminação de estímulos. A seta indica a opção correta.
Genética do comportamento 179

identidade física é tomada para indicar o relacionados a eventos. Os estudos da ve-


tempo necessário para a recuperação da locidade da condução nervosa periférica
memória de longo prazo. Essas avaliações em gêmeos apresentam alta herdabilida-
do tempo de reação se correlacionam em de, mas pouca correlação com as medidas
aproximadamente ­‑0,40 com o QI. As cor- cognitivas (Rijsdijk e Boomsma, 1997;
relações de gêmeos MZ e DZ para essas Rijsdijk, Boomsma e Vernon, 1995). Es-
cinco tarefas são apresentadas na Figura tudos de gêmeos avaliando os potenciais
9.6. Um resultado interessante é que ta- relacionados a eventos apresentaram es-
refas mais complexas, como o grupo de timativas de herdabilidade que variam
cinco dígitos da medida de Sternberg e a amplamente quanto às localizações corti-
tarefa da identidade de nome da avaliação cais, às condições de avaliação e à idade,
de Posner, apresentaram herdabilidades embora muito dessa inconsistência possa
de aproximadamente 50%. Em contras- ser devida ao uso de amostras pequenas
te, as tarefas mais simples apresentavam (Hansell et al., 2005; van Baal, de Geus
herdabilidades muito mais baixas: 6% e Boomsma, 1998). Uma avaliação por
para o grupo de um dígito da avaliação de eletroencefalograma (EEG) chamada coe-
Sternberg e 28% para a tarefa de identifi- rência central, que avalia a conectividade
cação física da avaliação de Posner. Uma entre as regiões corticais, apresenta her-
metanálise de nove estudos de gêmeos dabilidade substancial na infância (van
das avaliações do tempo de reação apoia Baal et al., 1998) e na adolescência (Van
o achado de que a herdabilidade aumenta Beijsterveldt et al., 1998).
à medida que aumenta a complexidade da A análise genética multivariada das
tarefa (Beaujean, 2005). medidas do processamento de informa-
As tentativas de investigação de pro- ções e sua relação com as habilidades
cessos ainda mais básicos levaram a estu- cognitivas gerais e específicas é um foco
dos da velocidade da condução nervosa e especial de pesquisa nesta área, conforme
medida das ondas cerebrais de potenciais será discutido na próxima seção.

Figura 9.6
Correlações de MZ e DZ para dois testes cognitivos elementares. Veja o texto para uma descrição das
medidas. (TR, tempo de reação.) A medida de g foi componente principal de pontuação não alternada
derivado dos testes psicrométricos padrões (adaptado de Neubauer, Sange e Pfurtscheller, 1999).
180 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Análise genética multivariada: genéticos adicionais para níveis mais altos


níveis de processamento de processamento.
Tão razoável quanto pode parecer
Os estudos genéticos podem ir além um modelo reducionista, é possível que os
da análise da variância de uma única va- níveis mais altos de processamento envol-
riável única para considerar fontes de co- vam novos efeitos genéticos que não são
variância genéticas e ambientais entre os encontrados em níveis mais baixos. A ver-
traços. Essa técnica é a análise genética são extrema deste modelo é um de cima
multivariada, mencionada no Capítulo 5 para baixo (na Figura 9.7, parte a), que
e descrita no Apêndice. A análise genética pressupõe que os genes que afetam habi-
multivariada produz uma estatística­‑chave lidades cognitivas afetam primariamente
denominada correlação genética, que inde- a habilidade cognitiva geral, talvez como
xa até que ponto as influências gené­ticas, resultado de algum mecanismo geral,
sobre um traço, também afetam outro tra- como a velocidade neural. Esses efeitos
ço. Uma correlação genética alta implica genéticos na habilidade cognitiva geral
que se um gene estiver associado a um tra- penetram nas habilidades cognitivas es-
ço, existe uma boa chance de que ele tam- pecíficas e nos processos elementares. No
bém esteja associado ao outro traço. extremo, o modelo de cima para baixo im-
A análise genética multivariada de plica que a influência de um gene associa-
habilidades cognitivas específicas (Figura do a níveis mais baixos de processamento
9.7) e sua relação com a habilidade cog- provém da associação daquele gene com a
nitiva geral proporcionaram alguns infor- habilidade cognitiva geral. Ou seja, quan-
mações importantes para a organização do controlamos os efeitos genéticos na ha-
das habilidades cognitivas (Petrill, 1997). bilidade cognitiva geral, não encontramos
Embora em geral haja uma concordân- efeitos genéticos adicionais para os níveis
cia de que os níveis de habilidades estão mais baixos de processamento.
hierarquicamente relacionados, essa con- Um meio­‑termo de modelo genético
clusão é apenas uma descrição fenotípica poderia ser chamado de modelo de níveis
da relação entre os níveis. Em termos de de processamento (parte b). Em cada nível
genética, foram propostos três modelos de processamento, existem efeitos gené-
diferentes, mostrados de forma simplifi- ticos únicos; mas também existem efeitos
cada na Figura 9.7. Um modelo de baixo genéticos em comum entre os níveis de
para cima (parte c) considera que genes processamento. Em outras palavras, con-
diferentes afetam cada elemento básico forme postulado pelo modelo de baixo para
do processamento de informações. Essas cima, existem genes associados especifica-
influências genéticas sobre os processos mente a cada processo elementar. Além
elementares alimentam habilidades cog- disso, como implica o de cima para baixo,
nitivas específicas, que por sua vez con- existem genes associados à habilidade cog-
vergem para a habilidade cognitiva geral. nitiva geral que não estão associados a ní-
A implicação é que a influência de qual- veis mais baixos de processamento quando
quer gene que se acredita estar associa- a habilidade cognitiva geral é controlada.
do a níveis mais altos de processamento Nesse sentido, o modelo de níveis de pro-
provém daquela associação do gene com cessamento sugere que tanto o de baixo
um elemento básico particular de pro- para cima quanto o de cima para baixo es-
cessamento. Em outras palavras, quando tão corretos. Além disso, cada nível de pro-
controlamos os efeitos genéticos nos ele- cessamento tem efeitos genéticos únicos e
mentos básicos, não encontramos efeitos comuns. Por exemplo, alguns efeitos gené-
Genética do comportamento 181

Figura 9.7
Modelos genéticos de habilidades cognitivas: (a) modelo de cima para baixo; (b) modelo dos níveis de
processamento; (c) modelo de baixo para cima.

ticos serão encontrados no nível médio de Análises genéticas multivariadas


habilidades cognitivas específicas que não abor­daram a relação entre a habilidade
são encontrados nem no nível de processos cognitiva geral e as habilidades cogni-
elementares nem no nível de habilidade tivas específicas, e apoiam o modelo de
cognitiva geral. O Capítulo 15 focaliza­‑se níveis de processamento (Alarcón et al.,
em aspectos específicos dos caminhos en- 1998; Cardon e Fulker, 1993; Casto, De-
tre os genes e o comportamento. Fries e Fulker, 1995; Luo, Petrill e Thomp-
182 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

son, 1994; Pedersen, Plomin e McClearn, e g é muito alta, 0,90 em uma revisão de
1994; Rijsdijk, Vernon e Boomsma, 2002; uma dúzia de estudos (Jensen, 2006).
Tambs, Sundet e Magnus, 1986). Os ge- Embora o modelo de níveis de proces­
nes que afetam uma habilidade cognitiva samento justifique melhor os resultados
também afetam outras, como é assumido genéticos multivariados, o que é mais sur-
pelo modelo de cima para baixo. Entre- preendente é o ponto até onde os efeitos
tanto, existem alguns efeitos genéticos genéticos sobre as habilidades cognitivas
únicos para cada habilidade cognitiva, se- são gerais. Esses resultados de genética
gundo a formulação do modelo de níveis multivariada proporcionam uma perspec-
de processamento (Petrill, 2002; Plomin e tiva desafiadora sobre a função cerebral
Spinath, 2002). em relação à aprendizagem e à memória.
O modelo de cima para baixo aju- De acordo com a teoria que prevalece, o
da a explicar um achado interessante: as cérebro funciona de uma maneira modu-
herdabilidades dos testes de habilidades lar, isto é, os processos cognitivos são es-
cognitivas específicas estão fortemen- pecíficos e independentes. Está implícita
te associadas às correlações dos testes nessa perspectiva uma visão reducionista
de habilidade cognitiva geral (Jensen, de baixo para cima da genética em que os
1998). Quanto mais alta for a herdabili- módulos são os alvos de ação dos genes.
dade de um teste, mais este vai se corre- Em contraste, os achados oriundos das
lacionar com a habilidade cognitiva geral. análises genéticas multivariadas são mais
Por exemplo, em um estudo sueco de gê- compatíveis com uma visão de cima para
meos criados separados e gêmeos criados baixo em que os efeitos genéticos operam
juntos, os testes de habilidades cognitivas primariamente sobre a habilidade cogni-
diferem na sua herdabilidade, e diferem tiva geral, em vez de uma visão de baixo
até o ponto em que se correlacionam com para cima em que os efeitos genéticos são
a habilidade cognitiva geral. específicos dos módulos (Kovas e Plomin,
Também surge um apoio similar pro- 2006).
veniente do modelo de níveis de proces- O funcionamento holístico do cé-
samento para os processos cognitivos ele- rebro parece aceitável, considerando­‑se
mentares e suas relações genéticas com que o cérebro evoluiu para aprender a
níveis mais altos de processamento (Lu- partir de uma variedade de experiências
ciano et al., 2004; Luciano et al., 2005; e resolver uma variedade de problemas.
Wainwright et al., 2005). Embora existam Contudo, o fato de se encontrarem cor-
efeitos genéticos em comum entre os ní- relações genéticas muito altas nos testes
veis, são encontrados efeitos genéticos psicométricos típicas das que são usadas
únicos em cada nível. Por exemplo, no es- nos testes de inteligência não prova que
tudo de gêmeos de Neubauer e colabora- os efeitos genéticos estejam limitados a
dores mencionado anteriormente, um fa- um processo cognitivo geral único. Outra
tor de habilidade cognitiva geral derivado alternativa é que as habilidades cogniti-
das cinco tarefas cognitivas elementares vas específicas, como são atualmente ava-
listadas na Figura 9.6 apresentou uma so- liadas com testes psicométricos, podem
breposição genética substancial, com um usar muitos dos processos modulares que
fator de habilidade cognitiva geral deriva- são afetados cada um por um grupo di-
do dos testes psicrométricos, embora al- ferente de genes (Kovas e Plomin, 2006;
guma variância genética fosse única para Mackintosh, 1998). Em outras palavras, é
as tarefas elementares. A correlação gené- possível que processos cognitivos diferen-
tica entre as medidas do tempo de reação tes sejam independentes, mas que cada
genética do comportamento 183

generAlidAdeS
Juko Ando é professor no Departamento de educação, facul‑
dade de letras, da univerdidade de Keio, tóquio, Japão. concluiu
seu doutorado em educação da universidade de Keio em 1997. Sua
dissertação foi sobre estudos de genética do comportamento em
contextos educacionais usando o método de controle de cogême‑
os. organizou o Projeto de gêmeos de Keio (KtP) em 1998, com
aproximadamente 800 pares de gêmeos adultos jovens na área de
tóquio, usando um registro de gêmeos com base na população
desta área. o KtP é um extenso projeto de pesquisa em genética
do comportamento que abrange cognição, personalidade, saúde
mental, neuropsicologia e genética molecular. ando colabora com
pesquisadores na austrália, na holanda, no canadá, na alemanha,
na coreia e nos estados unidos. em 2003, esteve como visitante
no instituto de genética do comportamento da universidade do
colorado, boulder. em 2004, deu início ao Projeto gêmeos de
tokyo (totcoP), um novo estudo longitudinal em grande escala
de gêmeos na primeira infância e na infância com mais de 1.700 gêmeos recém‑nascidos como parte do
projeto nacional de ciências do cérebro e educação. Seus atuais interesses de pesquisa são a estrutura
genética e ambiental da cognição, personalidade e sociabilidade e seus processos desenvolvimentais. no
Japão, publicou muitos livros introdutórios, capítulos e trabalhos sobre a genética do comportamento,
como também trabalhos científicos em revistas internacionais. ando atuou como membro do comitê e
faz parte do Quadro de Diretores da associação de genética do comportamento.

um esteja correlacionado com a habilida- em que os genes afetam primariamente a habi‑


de cognitiva geral. Tal achado implicaria lidade cognitiva geral. a maioria das pesquisas
que a habilidade cognitiva geral não seja favorece um meio‑termo entre o modelo de
o resultado de algum processo geral, mas níveis de processamento e os efeitos genéticos
que todos esses processos independentes únicos em cada nível de processamento (de
contribuam para o desempenho nos testes baixo para cima), mas também os efeitos ge‑
de habilidade cognitiva geral. Ou seja, a néticos em comum entre os níveis de proces‑
samento (de cima para baixo). assim sendo,
habilidade cognitiva geral pode ser devi- o modelo de níveis de processamento prediz
da a correlações entre diversos processos que, quando são encontrados genes associados
cognitivos ou a processos componentes às habilidades cognitivas, a maioria deles estará
independentes. associada a habilidades por toda a hierarquia.
alguns genes, contudo, serão específicos para
determinadas habilidades e para outras não. a
extensão considerável até onde os efeitos ge‑
Resumindo néticos são gerais para as diversas habilidades
as medidas do processamento de informa‑ cognitivas vai contra o modelo de baixo para
ções também apresentam influência genética cima prevalente da neurociência cognitiva.
nos poucos estudos de gêmeos disponíveis,
especialmente para as tarefas mais complexas.
embora a pesquisa do processamento de in‑
formações assuma um modelo de baixo para deSemPenho eSColAr
cima em que genes diferentes afetam elemen‑
tos básicos do processamento de informações, À primeira vista, os testes de desem-
as análises genéticas multivariadas oferecem
penho escolar parecem ser bem diferen-
um apoio maior ao modelo de cima para baixo
tes dos testes de habilidades cognitivas
184 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

específicas. Eles direcionam o foco para viduais no aprendizado nas escolas. Além
o desempenho em domínios específicos, do mais, a genética do comportamento
como gramática, história e geometria. Além pode ir além da questão rudimentar da
do mais, a própria palavra desempenho natureza­‑nutrição e formular perguntas
implica que tais testes se dão à custa de sobre “como” em vez de “o quanto”. Por
algum esforço, considerado como uma exemplo, podemos explorar a etiologia
influência ambiental, em contraste com a genética e ambiental das ligações entre o
habilidade, para a qual a influência gené- normal (habilidades de aprendizagem) e
tica parece mais razoável. Durante os úl- anormal (transtornos de aprendizagem),
timos 50 anos, os fatores ambientais vêm ligações entre as idades e ligações com a
sendo o foco da pesquisa em educação na habilidade cognitiva geral. Tais questões
pesquisa acadêmica, fatores tais como as sobre o rendimento escolar foram alvo de
características das escolas, os vizinhos e muitas pesquisas em genética do compor-
os pais. Quase nenhuma atenção foi dada tamento na última década. Os transtornos
à possibilidade de influências genéticas de leitura e da matemática foram discuti-
sobre as características das crianças que dos no Capítulo 7, mas a discussão atual
afetam o aprendizado na escola (Plomin e considera a faixa normal das diferenças
Walker, 2003; Wooldridge, 1994). Contu- individuais nesses e em outros aspectos
do, dadas as fortes evidências de influên- do rendimento escolar.
cia genética sobre a habilidade cognitiva A área mais estudada até agora é a
geral, descrita no capítulo anterior, e sobre ha­bilidade da leitura (Olson, 2007). Con-
as habilidades cognitivas específicas, des- forme mostra a Figura 9.8, uma metaná-
crita anteriormente neste capítulo, parece lise de uma dúzia de estudos de gêmeos
razoável que se espere que a genética de- indica que processos relacionados à leitu-
sempenhe um papel nas diferenças indi- ra, como o reconhecimento de palavras,

Figura 9.8
Metanálise da herdabilidade dos processos relacionados à leitura. Os círculos indicam a herdabilidade média,
e as linhas em torno dos círculos indicam intervalos de 5% de confiança (adaptado de Harlaar, 2006).
Genética do comportamento 185

a compreensão da leitura e a ortografia, tem estimativa em torno de 0,30. Foram


apresentam influência genética substan- obtidos resultados similares na adolescên-
cial, com todas as estimativas de herda- cia na Holanda (Bartels et al., 2002b) e na
bilidade localizando­‑se dentro da estreita Austrália (Wainwright et al., 2005).
variação de 0,54 a 0,63. (Harlaar, 2006). Para a leitura, o rendimento escolar
A leitura geral baseada em combinações inicial também é substancialmente herdá-
desses testes apresenta uma estimativa de vel. Em um estudo longitudinal com mais
herdabilidade de 0,64 (ver Figura 9.8). de 2.000 pares de gêmeos no Reino Uni-
Embora fosse razoável esperar­‑se que do, os professores avaliaram estudantes
aprender a ler (por exemplo, reconheci- da segunda série usando os critérios do
mento de palavras) fosse menos herdável Curriculum Nacional do Reino Unido para
do que ler para aprender (por exemplo, inglês, matemática e ciências aos 7, 9 e
compreensão da leitura), a leitura nos 10 anos (Kovas et al., 2007). Conforme
primeiros anos escolares é altamente her- mostra a Tabela 9.5, as correlações dos
dável (Harlaar et al., 2005b; Petrill et al., gê­meos são marcadamente consistentes
2007). entre os sujeitos e as idades, sugerindo
E quanto aos outros assuntos aca- herdabilidades de aproximadamente 0,60
dêmicos? Um dos primeiros estudos uti- e um ambiente compartilhado de apenas
lizou os boletins escolares em um estudo 0,20, apesar do fato de os gêmeos terem
de mais de mil gêmeos com 13 anos, na crescido na mesma família, terem fre-
Suécia (Husén, 1959). As correlações quentado a mesma escola e terem sido em
dos gêmeos para história, leitura, escrita geral ensinados pelo mesmo professor na
e aritmética (Tabela 9.3) sugerem her- mesma sala de aula.
dabilidades de 0,58, 0,30, 0,52 e 0,66, Conforme mencionado anteriormen-
respectivamente, e as estimativas quanto te, a genética do comportamento pode ir
ao ambiente compartilhado são de 0,22, além da questão natureza­‑criação sobre
0,42, 0,24 e 0,15. Nos Estados Unidos, “o quanto”. O primeiro exemplo refere­‑se
outro estudo inicial de gêmeos em idade às ligações genéticas entre o normal (ha-
de 2º grau obteve dados no National Me- bilidades de aprendizagem) e o anormal
rit Scholarship Qualifying Test para 1.300 (transtornos de aprendizagem). Este tema
pares de gêmeos idênticos e 864 fraternos foi abordado em relação ao transtorno cog-
(Loehlin e Nichols, 1976). As correlações nitivo no Capítulo 7, em que foi apresenta-
de gêmeos apresentadas na Tabela 9.4 da a análise dos extremos de DF (Quadro
apresentam herdabilidades de aproxima- 7.1), e a pesquisa que utiliza esse método
damente 0,40 e o ambiente compartilhado levou à conclusão de que o que chamamos

TABELA 9.3
Correlações de gêmeos quanto aos boletins escolares aos 13 anos
Correlação de gêmeos

Gêmeos Gêmeos
Matéria avaliada idênticos fraternos

História 0,80 0,51


Leitura 0,72 0,57
Escrita 0,76 0,50
Aritmética 0,81 0,48

FONTE: Husén (1959).


186 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

TABELA 9.4
Correlações de gêmeos quanto os boletins escolares no 2º grau
Correlação de gêmeos

Gêmeos Gêmeos
Matéria do teste idênticos fraternos

Estudos sociais 0,69 0,52


Ciências naturais 0,64 0,45
Uso do inglês 0,72 0,52
Matemática 0,71 0,51

FONTE: Loehlin e Nichols (1976).

de anormal pode fazer parte da distribui- Um segundo exemplo envolve a al-


ção normal. Ou seja, o transtorno cogniti- teração desenvolvimental e a continuida-
vo leve é o extremo inferior das mesmas de nas influências genéticas e ambientais.
influências genéticas e ambientais respon- Conforme discutido no Capítulo 8 em re-
sáveis pela variação na distribuição nor- lação à habilidade cognitiva geral, podem
mal da habilidade cognitiva geral. Em ou- ser formulados dois tipos de perguntas
tras palavras, o transtorno cognitivo leve sobre o desenvolvimento: a herdabilida-
não é exatamente um transtorno – ele é o de se altera durante o desenvolvimento?
extremo inferior da distribuição normal. Os fatores genéticos contribuem para a
Resultados similares foram encontrados alteração no desenvolvimento? No caso
para as habilidades e para os transtornos da habilidade cognitiva geral, a resposta
de leitura, na linguagem e na matemáti- à primeira pergunta é sim, mas para o
ca (Plomin e Kovas, 2005). A análise dos rendimento escolar a resposta parece ser
extremos de DF dos dados apresentados não, conforme sugerem, por exemplo,
na Tabela 9.5 apoia a conclusão de que o os resultados na Tabela 9.5. Entretanto,
anormal é normal entre os domínios e as seriam necessários estudos com uma fai-
idades (Kovas et al., 2007). xa etária mais ampla para a medida do

TABELA 9.5
Correlações de gêmeos quanto as classificações no
Currículo Nacional do Reino Unido aos 7, 9 e 10 anos
Correlação de gêmeos

Gêmeos Gêmeos
Matéria idênticos fraternos

Inglês 7 anos 0,82 0,50


9 anos 0,78 0,46
10 anos 0,80 0,49
Matemática 7 anos 0,78 0,47
9 anos 0,76 0,41
10 anos 0,76 0,48
Ciências 9 anos 0,76 0,44
10 anos 0,76 0,57

FONTE: Kovas et al. (2007).


Genética do comportamento 187

desempenho escolar para que se possa na Tabela 9.5 são 0,79, em média (Kovas
responder a essa pergunta de forma mais et al., 2007).
definitiva. Para a habilidade cognitiva Esse fator genético geral que afeta os
geral, a reposta à segunda pergunta é escores em diversos testes de rendimento
que os fatores genéticos contribuem em escolar poderia ser a habilidade cognitiva
grande parte para a continuidade desde geral? As análises genéticas multivariadas
a infância até a idade adulta, embora entre os testes de rendimento escolar e a
existam algumas evidências de alteração habilidade cognitiva geral sugerem que
genética, especialmente durante a tran- os efeitos genéticos nos escores do teste
sição para a escola. Os resultados pare- de rendimento escolar apresentam corre-
cem similares para o rendimento escolar: lações genéticas moderadas com a habili-
a genética parece contribuir em grande dade cognitiva geral, mas as correlações
parte para a continuidade, com alguma genéticas são mais baixas do que entre as
evidência de alteração genética (Bartels medidas de rendimento escolar. Por exem-
et al., 2002a; Byrne et al., 2007; Petrill et plo, uma análise genética multivariada de
al., 2007), especialmente durante a tran- vários processos relacionados à leitura
sição para a escola (Byrne et al., 2005). apresentou uma correlação genética mé-
Por exemplo, a análise dos dados na Ta- dia de 0,51 com a habilidade cognitiva ge-
bela 9.5 apresentou correlações genéti- ral, consideravelmente mais baixa do que
cas de idade desde os 7 até os 10 anos a correlação genética média de 0,76 entre
em torno de 0,70 (Kovas et al., 2007). os processos relacionados com a leitura
Um terceiro exemplo é a análise ge- (Gayán e Olson, 2003). Uma revisão de
nética multivariada dentre as habilidades inúmeros estudos como este chega a uma
de aprendizagem e entre habilidades de conclusão similar (Plomin e Kovas, 2005),
aprendizagem e habilidade cognitiva ge- como também outros estudos posterio-
ral. No início deste capítulo, foi apresen- res (Harlaar, Hayiou­‑Thomas e Plomin,
tada a pesquisa genética multivariada so- 2005; Kovas et al., 2005; Kovas, Petrill e
bre habilidades cognitivas específicas que Plomin, 2007; Wainwright et al., 2005).
sugeria que a maioria dos efeitos genéti- Também de acordo com essa conclusão,
cos é geral. Em outras palavras, os genes os resultados de genética multivariada es-
associados à habilidade verbal provavel- tão ­baseados na avaliação do rendimen-
mente também estão associados à habi- to escolar apresentados na Tabela 9.5. A
lidade espacial. Um achado similar está correlação genética média é de 0,61 en-
surgindo da pesquisa genética multivaria- tre as medidas de rendimento escolar e a
da sobre as habilidades de aprendizagem: habilidade cognitiva geral, em contraste
as correlações genéticas são altas entre as com a correlação genética média de 0,79
habilidades de aprendizagem. Em uma entre as medidas de rendimento escolar
revisão recente desses estudos, as corre- (Kovas et al., 2007). As análises de ade-
lações genéticas variaram de 0,67 a 1,0 quação do modelo desses dados indicam
entre a leitura e a idade (cinco estudos); que a variância genética do desempenho
de 0,47 a 0,98 entre a leitura e a matemá- acadêmico tem aproximadamente um ter-
tica (três estudos) e de 0,59 a 0,98 entre a ço em comum com a habilidade cognitiva
linguagem e a matemática (dois estudos) geral; em torno de um terço é geral para
(Plomin e Kovas, 2005). A correlação ge- o desempenho acadêmico, independente
nética média entre todos esses estudos foi da habilidade cognitiva geral; e em tor-
de aproximadamente 0,70. As correlações no de um terço é específico de cada do-
genéticas entre as medidas apresentadas mínio. Em outras palavras, embora a sua
188 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

sobreposição genética seja considerável, variação normal ao longo da distribui-


as habilidades de aprendizagem não são ção. Essa hipótese do QTL ainda deve ser
geneticamente, a mesma coisa que a habi- testada na área mais estudada da leitura
lidade cognitiva geral. (Williams e O’Donovan, 2006).
As primeiras análises de ligação de
QTL de habilidades cognitivas específicas
Resumindo e desempenho escolar na variação normal
começaram a ser relatadas. Recentemen-
Embora, no campo da educação, o rendi‑
mento escolar tenha sido considerado como te foram relatados estudos de ligação de
ambiental na sua origem, estudos de gêmeos QTL descrevendo ligações fracas para
mostram consistentemente uma influência ge­ uma tarefa de memória (Singer et al.,
nética, não apenas na leitura, mas também em 2006a), habilidade de leitura e ortografia
outras áreas, como a matemática e a ciência. (Bates et al., 2007) e desempenho acadê-
Em cada um desses domínios, o anormal é mico (Wainwright et al., 2006). Serão ne-
normal; ou seja, os transtornos de aprendi‑
cessárias mais pesquisas para determinar
zagem estão no extremo inferior das mesmas
influências genéticas e ambientais responsáveis a fidedignidade dessas linkages.
pela variação nas distribuições normais das ha‑ Os estudos de associação genômica
bilidades de aprendizagem. Similar à habilidade também começaram a ser relatados para
cognitiva geral, os efeitos genéticos nas habili‑ habilidades cognitivas específicas, incluin-
dades de aprendizagem contribuem em geral do a leitura (Meaburn et al., 2005). Mui-
para a continuidade durante a infância, embo‑ tas atenções foram atraídas pelo exame
ra seja observada alguma alteração. As análises
de uma associação genomewide para vá-
genéticas multivariadas de diversas medidas do
desempenho escolar indicam que um fator ge‑ rias tarefas de memória que identificaram
nético geral está subjacente a elas. As análises uma associação significativa com um gene
genéticas multivariadas entre os testes de ren‑ que codifica a proteína cerebral KIBRA,
dimento escolar e a habilidade cognitiva geral que se expressa em estruturas cerebrais
sugerem que a influência genética no rendi‑ relacionadas com a memória (Papassoti-
mento escolar se sobrepõe substancialmente ropoulos et al., 2006). Como no caso da
à influência genética na habilidade cognitiva
análise da ligação de QTL, esses resulta-
geral, embora algumas influências genéticas
sejam específicas no desempenho. dos precisam de confirmação adicional.
A intensa pesquisa genética molecu-
lar sobre habilidades cognitivas como a
Identificação dos genes demência e o transtorno de leitura prova-
velmente dará início a uma explosão de
Conforme mencionado em capítu- pesquisas na tentativa de identificar os
los anteriores, as pesquisas começaram genes responsáveis pela herdabilidade de
a identificar genes específicos associados habilidades cognitivas específicas.
aos transtornos cognitivos, como demên-
cia e transtorno de leitura (Capítulo 7),
e à habilidade cognitiva geral (Capítu- Resumo
lo 8). Os resultados dos extremos de DF,
mencionados na seção anterior, sugerem Muitas habilidades cognitivas espe-
que os QTLs associados aos transtornos cíficas apresentam influência genética em
de aprendizagem, como o transtorno de estudos de gêmeos, embora a magnitude
leitura, provavelmente também estão as- do efeito genético seja normalmente me-
sociados a habilidade de aprendizagem, nor do que para a habilidade cognitiva ge-
como a habilidade da leitura, isto é, à ral. Estudos de família e de gêmeos suge-
Genética do comportamento 189

rem que a contribuição genética pode ser tram influência genética substancial, mes-
maior para algumas habilidades cogniti- mo nos primeiros anos da escola. A pes-
vas, como a verbal e espacial, do que para quisa genética multivariada indica que a
outras, especialmente a memória. Estu- influência genética no rendimento escolar
dos recentes de gêmeos criados separados se sobrepõe à influência genética na ha-
confirmam esses achados. A influência bilidade cognitiva geral, embora algumas
ambiental compartilhada é modesta. influências genéticas sejam específicas
As medidas de processamento de in- para o rendimento.
formaões também demonstram ­influência As pesquisas estão a caminho de
genética em estudos de gêmeos. As aná- identificar as associações entre os marca-
lises genéticas multivariadas oferecem dores de DNA e as habilidades e os trans-
evidências para um modelo de cima para tornos cognitivos. O modelo dos níveis de
baixo em que os genes afetam primaria- processamento prediz que a maioria dos
mente a habilidade cognitiva geral, em- genes associados às habilidades cogniti-
bora cada nível de processamento tenha vas específicas e às medidas do rendimen-
efeitos genéticos únicos e comuns. to escolar estará associada à habilidade
Os testes de desempenho escolar, e cognitiva geral, mas alguns genes serão
até mesmo os boletins escolares, demons- específicos para cada domínio.
10 Esquizofrenia

A psicopatologia tem sido a área mais da não existe pesquisa genética disponível
ativa da pesquisa em genética do compor- (por exemplo, transtornos dissociativos,
tamento, em grande parte devido à im- como amnésia e estados de fuga). Muito já
portância social da doença mental. Uma se escreveu a respeito da genética da psi-
em cada duas pessoas nos Estados Unidos copatologia, incluindo textos recentes (Fa-
tem alguma forma de transtorno durante raone, Tsuang e Tsuang, 2002; Jang, 2005;
a sua vida, e uma em cada três pessoas Kendler e Prescott, 2006) e vários livros
sofreu de algum transtorno no último ano editados (por exemplo, Andreasen, 2005;
(Kessler et al., 2005). O custo em termos Kendler e Eaves, 2005; McGuffin, Owen e
de sofrimento dos pacientes e seus amigos Gottesman, 2002). Ainda existem muitas
e parentes, bem como os custos econômi- perguntas referentes ao diagnóstico, mais
cos, fazem com que a psicopatologia seja notadamente, à extensão da comorbidade
um dos problemas mais urgentes atual- e da heterogeneidade. Os diagnósticos até
mente. agora dependem dos sintomas e é possível
A genética da psicopatologia abriu que os mesmos sintomas tenham causas di-
caminho para a aceitação da influência ferentes e que diferentes sintomas possam
genética na psicologia e psiquiatria. A his- ter as mesmas causas. Uma das esperanças
tória da genética psiquiátrica está descrita da pesquisa genética é que ela possa co-
no Quadro 10.1. meçar a oferecer diagnósticos baseados em
Este capítulo e os próximos dois apre- causas em vez de sintomas. Retornaremos
sentam uma visão geral do que se sabe a a essa questão no Capítulo 11.
respeito da genética de várias categorias Este capítulo tem seu foco na esqui-
importantes de psicopatologia: a esquizo- zofrenia, a área mais estudada na pes-
frenia, os transtornos de humor e os trans- quisa da genética do comportamento em
tornos de ansiedade. Outros transtornos, psicopatologia. A esquizofrenia envolve
como o do estresse pós­‑traumático, os so- crenças anormais persistentes (delírios),
matoformes e os da alimentação, também alucinações (especialmente ouvir vozes),
são revisados rapidamente, assim como os discurso desorganizado (associações bi-
transtornos geralmente diagnosticados pela zarras e rápidas mudanças de assunto),
primeira vez na infância: o autismo, o défi- comportamento grosseiramente desorga-
cit de atenção/hiperatividade e o transtor- nizado e os assim chamados sintomas ne-
nos de tique. Outras categorias importan- gativos, como o afeto embotado (ausência
tes do Manual Diagnóstico e Estatístico dos de resposta emocional) e avolição (ausên-
Transtornos Mentais IV (DSM­‑IV) incluem cia de motivação). Embora o termo derive
transtornos cognitivos como demência das palavras gregas que significam “mente
(Capítulo 7), transtornos de personalidade dividida”, a noção de uma “personalidade
(Capítulo 13) e transtornos relacionados a dividida” não tem a ver com a esquizofre-
substâncias (Capítulo 14). O DSM­‑IV inclui nia. Um diagnóstico de esquizofrenia re-
vários outros transtornos para os quais ain- quer que esses sintomas ocorram durante
Genética do comportamento 191

pelo menos seis meses. Ela geralmente é quizofrenia é familiar. Outros estudos que
desencadeada no final da adolescência ou não apresentam semelhança familiar são
início da idade adulta. O início precoce na pequenos estudos que não apresentam
adolescência tende a ser gradual, mas tem consistência que permita detectar uma se-
um prognóstico pior. melhança (Kendler, 1988). Em contraste
As pesquisas genéticas têm se fo- ao risco de 1% na população de apresentar
cado mais sobre a esquizofrenia do que esquizofrenia durante a vida, o risco para
sobre outras áreas da psicopatologia por os parentes aumenta com o parentesco
três razões. Ela é a forma mais grave de genético com o propósito esquizofrênico:
psicopatologia e um dos transtornos mais 4% para parentes de segundo grau e 9%
debilitantes de todos (Ustun et al., 1999). para parentes de primeiro grau.
Em segundo lugar, ela é muito comum, O risco médio de 9% para os paren-
com um risco durante a vida de aproxima- tes de primeiro grau é diferente para os
damente 1% da população, embora uma pais, irmãos e filhos de esquizofrênicos.
metanálise recente sugira um risco um Em 14 estudos com família de mais de
pouco menor (Goldner et al., 2002). Em 8.000 esquizofrênicos, o risco médio foi
terceiro lugar, a esquizofrenia geralmente de 6% para os pais, 9% para os irmãos
dura a vida toda, embora algumas pou- e 13% para os filhos. O risco baixo para
cas pessoas se recuperem, especialmente os pais de esquizofrênicos (6%) deve­‑se
se tiverem apenas um episódio (Robinson provavelmente ao fato de que os esquizo-
et al., 2004). Há sinais de que as taxas frênicos têm menor probabilidade de se
de recuperação estão crescendo (Bellack, casarem, e aqueles que casam têm rela-
2006). Ao contrário dos pacientes de duas tivamente poucos filhos. Por essa razão,
décadas atrás, a maioria destes ­indivíduos os pais de esquizofrênicos têm menor pro-
não é mais institucionalizada pois os fár- babilidade de ser esquizofrênicos do que
macos conseguem controlar alguns dos o esperado. Quando os esquizofrênicos se
seus sintomas piores. No entanto, os es- transformam em pais, a taxa de esquizo-
quizofrênicos ainda ocupam metade dos frenia na sua prole é alta (13%). O risco é
leitos dos hospitais psiquiátricos, e aque- o mesmo, independentemente de quem é
les que recebem alta compõem em torno esquizofrênico, se o pai ou a mãe. Quan-
de 10% da população dos desabrigados do ambos os pais são esquizofrênicos, o
(Fischer e Breakey, 1991). Estima­‑se que a risco dos seus filhos dispara para 46%. Os
esquizofrenia gera um custo para a socie- irmãos apresentam a estimativa de risco
dade maior do que o do câncer (Fundação com menos propensão, e seu risco (9%)
Nacional para as pesquisas do cérebro, está no meio das estimativas para os pais
USA, 1992). e os filhos. Embora o risco de 9% seja alto,
nove vezes o risco de 1% na população,
deve ser lembrado que a maioria dos es-
Estudos de família quizofrênicos não tem um parente esqui-
zofrênico de primeiro grau.
Os resultados genéticos básicos para O modelo de estudo familiar oferece
a esquizofrenia foram descritos no Capí- a base para estudos do alto risco genético
tulo 3 (veja a Figura 3.6) para ilustrar a durante o desenvolvimento de crianças
influência genética nos transtornos com- cujas mães eram esquizofrênicas. Em um
plexos (veja Gottesman, 1991, para mais desses primeiros estudos, iniciado no co-
detalhes). Quarenta estudos de família meço da década de 1960 na Dinamarca,
mostram de forma consistente que a es- 200 dessas crianças foram acompanha-
192 Plomin, Defries, mcclearn e mcguffin

QuAdro 10.1
o início Da genética PSiQuiátrica: bethlem roYal hoSPital e mauDSleY hoSPital
fundado em londres em 1247, o bethlem royal hospital é uma das instituições mais antigas do mun‑
do que atende pessoas com transtornos mentais. em 1948, a união com seu irmão mais novo, o maudsley
hospital, e com o instituto de Psiquiatria da universidade de londres confirmou a sua importância como
centro de pesquisas e treinamento em psiquiatria e da nova profissão que surgia, a psicologia clínica. con‑
tudo, houve tempos da longa história de bethlem em que ele esteve associado a uma das piores imagens
da doença mental, e nos deu origem à palavra bedlam (confusão, caos). talvez a representação mais famo‑
sa seja a cena final da série de pinturas de hogarth, The Rake’s Progress, que mostra o declínio de rake até
a loucura, em bethlem (veja a figura). a retratação que hogarth pressupõe que a loucura é consequência
da vida desregrada e, portanto, fica implícita uma afecção totalmente ambiental.
é antiga a observação de que os transtornos mentais têm a tendência a ocorrer nas famílias, mas
dentre os primeiros esforços para registrar sistematicamente essa associação estão os do bethlem royal
hospital. os registros da década de 1820 mostram que uma das perguntas de rotina que os médicos
deviam tentar responder sobre a doença de um paciente que eles estavam admitindo era “se era here‑
ditária”. isso, é claro, antecedeu o desenvolvimento da genética como ciência, e foi somente 100 anos

figura: cena final da série de pinturas de hogart: The Rake’s Progress


(William hogarth, The Rake’s Progress, 1735. tela 8. museu britânico)
(ContinuA)
genética do comportamento 193

(ContinuAção)

depois que foi formado o primeiro grupo de pesquisa em gené‑


tica psiquiátrica em munique, alemanha, sob a liderança de emil
Kraepelin. o departamento de munique atraiu muitos visitantes
e estudiosos, incluindo um jovem psiquiatra bem dotado em
matemática do hospital maudsley, eliot Slater, que obteve uma
bolsa de estudos para estudar psiquiatria genética. em 1935, Sla‑
ter voltou para londres e deu começo ao seu próprio grupo de
pesquisas, que levou à criação, em 1959, do conselho médico de
Pesquisas (medical research council’s, mcr) unidade de gené‑
tica Psiquiátrica. a unidade foi instalada em um prédio sem luxo,
austero e pré‑fabricado, conhecido carinhosamente por aqueles
que lá trabalhavam como “a cabana”. o registro de gêmeos de
bethlem e maudsley, fundado por Slater em 1948, estava entre
os recursos importantes que sustentaram uma série de estudos
influentes, e introduziu abordagens estatísticas sofisticadas para a
avaliação dos dados. a cabana transformou‑se em um dos prin‑ Eliot Slater
cipais centros de treinamento e desempenhou um papel importante no desenvolvimento da carreira de
muitos alunos estrangeiros de doutorado, incluindo irving gottesman, leonard heston e ming tsuang.
em 1971, Slater publicou o primeiro livro‑texto de genética psiquiátrica em inglês, Genetics of mental
disorders, com Valerie cowie, vice‑diretora da mrc unit. mais tarde na década de 1970, após a aposenta‑
doria de Slater, a genética psiquiátrica permaneceu temporariamente fora de moda no reino unido, mas
teve continuidade como disciplina científica na américa do norte e no continente europeu por meio dos
pesquisadores treinados por Slater ou influenciados pelo seu trabalho. embora o atualmente próspero
campo da genética psiquiátrica esteja dominado por novas técnicas moleculares e estatísticas que não fo‑
ram previstas na época de Slater, certamente existe uma dívida com ele e seus seguidores pelos alicerces
que plantaram.

das até os 40 anos (Parnas et al., 1993). estímulos incidentais como o tiquetaque
No grupo de alto risco cujas mães eram de um relógio (Hollister et al., 1994).
esquizofrênicas, 16% foram diagnosti- Resultados similares foram encontrados
cados como esquizofrênicos (enquanto na infância em um dos melhores estudos
2% do grupo de baixo risco eram esqui- genéticos americanos de alto risco, que
zofrênicos), e as crianças que por fim se também encontrou mais transtornos de
tornaram esquizofrênicas tinham mães personalidade nos filhos de pais esqui-
cuja esquizofrenia era mais grave. Essas zofrênicos quando eram adultos jovens
crianças experienciaram um lar menos (Erlenmeyer-Kimling et al., 1995).
estável e mais institucionalização, sem-
pre lembrando que os estudos de família
não desenredam a natureza e a criação da eStudoS de gêmeoS
mesma forma que um estudo de adoção.
As crianças que se tornaram esquizofrê- Os estudos de gêmeos mostram que
nicas tinham maior probabilidade de ter a genética contribui de forma importante
tido complicações no nascimento, parti- para a semelhança familiar na esquizofre-
cularmente infecção viral pré-natal (Can- nia. Conforme foi mostrado na Figura 3.6, a
non et al., 1993). Elas também apresen- concordância entre gêmeos probandos MZ
taram problemas de atenção na infância, é de 48%, e a concordância para gêmeos
especialmente dificuldade para “apagar” DZ é de 17%. Em uma metanálise de 14
194 Plomin, Defries, mcclearn e mcguffin

estudos de gêmeos quanto à esquizofrenia, lembrado que a concordância média entre


utilizando um modelo do limiar de pre- gêmeos idênticos é de apenas 50% apro-
disposição (veja o Capítulo 5), essas con- ximadamente. Em outras palavras, a me-
cordâncias sugerem uma herdabilidade da tade dos pares de indivíduos de gêmeos
predisposição de aproximadamente 80% idênticos são discordantes para esquizo-
(Sullivan, Kendler e Neale, 2003). Os cinco frenia, um resultado que apresenta fortes
mais novos estudos realizados na Europa e evidências da importância de fatores não-
no Japão confirmaram os achados iniciais, -genéticos, apesar da herdabilidade do
apresentando concordâncias entre proban- constructo hipotético de predisposição ser
dos de 41-65% em pares MZ e 0-28% em de 80%.
pares DZ (Cardno e Gottesman, 2000). Como as diferenças dentro dos pares
Um estudo de um caso marcante en- de gêmeos idênticos não podem ser gené-
volveu quádruplos idênticos, chamados ticas na sua origem, o método de controle
de as quádruplas Genain, todas as quais de cogêmeos pode ser usado para estudar
eram esquizofrênicas, apesar de variarem as razões não genéticas por que um gê-
consideravelmente quanto à gravidade meo idêntico é esquizofrênico e o outro
do transtorno (DeLisi et al., 1984; Figura não. Um estudo inicial de gêmeos idên-
10.1). Para 14 pares de gêmeos idênticos ticos discordantes encontrou poucas dife-
criados separados em que pelo menos um renças na história de vida, exceto que os
membro de cada par tornou-se esquizo- cogêmeos esquizofrênicos tinham maior
frênico, 9 pares (64%) foram concordan- probabilidade de terem tido complicações
tes (Gottesman, 1991). no nascimento e algumas anormalidades
Apesar das evidências fortes e con- neurológicas (Mosher, Pollin e Stabenau,
sistentes de influência genética proporcio- 1971). Os estudos de seguimento também
nadas pelos estudos de gêmeos, deve ser encontraram diferenças nas estruturas

generAlidAdeS
irving gottesman recebeu seu Doutorado em 1960, por cor‑
tesia do Departamento americano de Veteranos e guerra da co‑
reia, em psicologia clínica infantil e adulta pela universidade de min‑
nesota (university of minnesota). ele foi orientado pelo geneticista
Sheldon c. reed do instituto de genética humana Dight (Dight
institute of human genetics), produzindo uma dissertação sobre
um estudo com gêmeos adolescentes dos traços de personalidade
no mmPi e da inteligência, dentro da escola de pensamento de P. e.
meehl. agora professor emérito de psicologia com o prêmio Sher‑
rell J. aston (universidade de Virginia) e o bernstein Professor em
Psiquiatria de adultos na universidade de minnesota, gottesman
no início da década de 1960 uniu forças com James Shields como
acadêmico no pós‑doutorado na unidade de genética Psiquiátrica
mcr de eliot Slater, em londres. essa colaboração conduziu ao seu
trabalho publicado no PNAS (Proceedings of the nacional academy
of Sciences) de 1967, propondo um modelo de limiar poligênico multifatorial para a esquizofrenia, e à mo‑
nografia de 1972 sobre esquizofrenia e genética, um estudo de gêmeos baseado em 16 anos de admissões
consecutivas nas unidades ambulatoriais e de internação dos hospitais maudsley e royal bethlem. com
colegas dinamarqueses, ele relatou os altos riscos para esquizofrenia nos descendentes de cogêmeos mz
normais dos probandos, e encontrou uma herdabilidade apreciável para a criminalidade. introduziu em
nosso campo os conceitos de variações na reação, na epigenética e no endofenótipo.
Genética do comportamento 195

cerebrais e complicações de nascimento frênico. É por isso que quase todos os es-
mais frequentes para o cogêmeo esqui- tudos encontram índices de esquizofrenia
zofrênico nos pares de gêmeos idênticos tão altos nas famílias de pares discordan-
discordantes (Torrey et al., 1994). tes quanto nas de concordantes (Gottes-
Um achado interessante surgiu de man e Bertelsen, 1989; McGuffin, Farmer
outro estudo com gêmeos discordantes: e Gottesman, 1987).
estudando seus descendentes ou outros Para os descendentes de gêmeos fra-
parentes de primeiro grau. Os gêmeos ternos discordantes, os filhos do gêmeo
idênticos discordantes proporcionam uma esquizofrênico estão em risco muito maior
prova direta das influências não genéti- do que os do gêmeo não esquizofrênico.
cas, porque os gêmeos são idênticos ge- Membros de pares de gêmeos fraternos
neticamente embora discordantes para discordantes, ao contrário dos gêmeos
esquizofrenia. Embora um dos gêmeos idênticos, diferem geneticamente e tam-
dos pares discordantes seja poupado da bém ambientalmente. Entretanto, os ta-
esquizofrenia por razões ambientais, este manhos das amostras são pequenos, e um
gêmeo ainda é portador do mesmo alto desses estudos pequenos não apoiou as
risco genético que o gêmeo que é esquizo- conclusões anteriores (Kringlen e Cramer,

Figura 10.1
Quádruplas idênticas (conhecidas sob o sobrenome fictício Genain), cada uma das quais desenvolveu sin‑
tomas de esquizofrenia entre as idades de 22 e 24 anos (cortesia da Srta. Edna Morlok).
196 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

1989; ver também Torrey, 1990). No en- tarde, as agências de adoção e os pais
tanto, esses dados dão vez a que se pense adotivos não tinham conhecimento do
nas interações complexas entre natureza diagnóstico na maioria dos casos. Além
e criação. disso, pais e mães esquizofrênicos foram
estudados para avaliar se os resultados de
Heston, que envolviam apenas as mães,
Estudos de adoção eram influenciados por fatores pré­‑natais
maternos.
Os resultados de estudos de adoção O primeiro estudo dinamarquês co-
concordam com os estudos de família e meçou identificando os pais biológicos
de gêmeos ao apontarem para a influên- que haviam sido internados em hospital
cia genética na esquizofrenia. Conforme psiquiátrico. As mães ou pais biológicos
descrito no Capítulo 5, o primeiro estudo que foram diagnosticados como esquizo-
de adoção da esquizofrenia, realizado por frênicos e cujos filhos tinham sido coloca-
Leonard Heston em 1966, é um estudo dos em lares adotivos foram selecionados.
clássico. Os resultados (Quadro 5.1) mos- Esse procedimento apresentou 44 genito-
traram que o risco de esquizofrenia em res biológicos (32 mães e 12 pais) que fo-
filhos de mães biológicas esquizofrênicas ram diagnosticados como esquizofrênicos
que foram adotados era de 11% (5 de 47), crônicos. Seus 44 filhos adotados foram
muito maior do que o risco de 0% para os comparados com 67 adotados do controle
adotados cujos pais biológicos não tinham cujos pais biológicos não tinham história
doença mental. O risco de 11% é similar psiquiátrica, conforme indicado pelos re-
ao dos filhos criados por seus pais biológi- gistros de hospitais psiquiátricos. Os ado-
cos esquizofrênicos. Esse achado não ape- tados, com uma média de idade de 33
nas indica que a semelhança familiar para anos, foram entrevistados por três a cinco
esquizofrenia é de um modo geral gené- horas por um entrevistador que não tinha
tica em sua origem, mas também impli- conhecimento das condições dos pais bio-
ca no fato de que crescer em uma família lógicos.
com esquizofrênicos não aumenta o risco Três dos 44 probandos adotados
para esquizofrenia além do risco devido à (7%) eram esquizofrênicos crônicos, en-
hereditariedade. quanto nenhum dos 67 adotados do gru­
O Quadro 5.1 também mencionou po­‑controle o era (Figura 10.2). Além
que os resultados de Heston foram con- do mais, 27% dos probandos mostraram
firmados e ampliados por outros estudos sintomas do tipo esquizofrênico, enquan-
de adoção. Dois estudos dinamarqueses to 18% dos controles tinham sintomas si-
foram iniciados na década de 1960 com milares. Os resultados foram os mesmos
5.500 crianças adotadas entre 1924 e 1947 para 69 probandos adotados cujos pais
e 10.000 dos seus 11.000 pais biológicos. foram selecionados pelo uso de critérios
Um dos estudos (Rosenthal et al., 1968; mais amplos para esquizofrenia. Os resul-
Rosenthal et al., 1971) utilizou o método tados também foram similares, indepen-
de estudo dos adotados. Esse método é o dentemente de quem era esquizofrênico,
mesmo usado no estudo de Heston, mas se a mãe ou o pai. Os índices excepcio-
foram acrescentados importantes con- nalmente altos de psicopatologia nos ado-
troles experimentais. Como em geral os tados dinamarqueses podem ter ocorrido
pais biológicos renunciam aos ­filhos para porque o estudo se baseou em registros
adoção quando estão na adolescência e a hospitalares para avaliar a condição psi-
esquizofrenia geralmente só ocorre mais quiátrica dos pais biológicos. Por essa ra-
Genética do comportamento 197

Pais esquizofrênicos Pais não esquizofrênicos dos 5.500 adotados diagnosticados como
esquizofrênicos crônicos. Também foram
selecionados 47 adotados não esquizo­
frênicos como grupo­‑controle. Os pais
7% 0%
biológicos e adotivos e os irmãos dos do
índice e controle adotados foram entre­
vistados. Para os adotados esquizofrêni-
cos, a taxa de esquizofrenia crônica para
Adotados Adotados
esquizofrênicos esquizofrênicos seus parentes biológicos em primeiro grau
foi de 5% (14 de 279) e 0% (1 de 234)
Figura 10.2 para os parentes biológicos dos adotados
Estudo de adoção dinamarquês da esquizofrenia: do grupo­‑controle. O método de família
método de estudo de adotados. dos adotados também possibilita um tes-
te direto da influência do efeito ambien-
tal de ter um parente esquizofrênico. Se
zão, o estudo pode ter omitido problemas a semelhança familiar para esquizofrenia
psiquiátricos dos pais do grupo­‑controle fosse causada pelo ambiente familiar cria-
que não haviam recebido atendimento do por pais esquizofrênicos, os adotados
nos hospitais psiquiátricos. Para conside- esqui­zofrênicos deveriam ter maior pro-
rar essa possibilidade, os pais biológicos babilidade de ser provenientes de famí-
dos adotados do grupo­‑controle, foram lias adotivas com esquizofrenia do que os
entrevistados e um terço se situava dentro adotados do grupo­‑controle. Ao contrário,
do espectro esquizofrênico. Assim sendo, 0% (0 de 111) dos adotados esquizofrê­
os pesquisadores concluíram que “estes nicos tinha pais ou irmãos adotivos es­
controles são um grupo­‑controle pobre, quizofrênicos, assim como, 0% (0 de 117)
e a técnica de seleção minimizou as dife- dos adotados do grupo­‑controle (Figura
renças entre o grupo­‑controle e o grupo 10.3).
índice” (Wender et al., 1974, p. 127). Essa Este estudo também incluiu mui-
propensão é conservadora em termos de tos meio­‑irmãos biológicos dos adotados
demonstração da influência genética. (Kety, 1987). Tal situação surge quando
Um estudo de adotados na Finlândia os pais biológicos entregam um filho para
confirmou esses resultados (Tienari et al., adoção e posteriormente têm outro filho
2004). Em torno de 10% dos adotados com um parceiro diferente. A compara-
que tiveram um genitor biológico esqui- ção dos meio­‑irmãos biológicos que têm
zofrênico apresentaram alguma forma o mesmo pai (meio­‑irmãos paternos) com
de psicose, enquanto 1% dos adotados os que têm a mesma mãe (meio­‑irmãos
do controle tinham transtornos similares. maternos) é particularmente útil para
Esse estudo também sugeria a interação examinar a possibilidade de que os estu-
genótipo­‑ambiente porque os adotados dos de adoção sejam afetados por fatores
cujos pais biológicos eram esquizofrêni- pré­‑natais, e não pela herdabilidade. Os
cos tinham maior probabilidade de ter dados sobre meio­‑irmãos paternos têm
transtornos relacionados à esquizofrenia menor probabilidade de serem influen-
quando as famílias adotivas tinham um ciados por fatores pré­‑natais porque eles
funcionamento pobre. nasceram de mães diferentes. Para os
O segundo estudo dinamarquês meio­‑irmãos de adotados esquizofrênicos,
(Kety et al., 1994) usou o método de fa- 16% (16 de 101) eram esquizofrênicos e
mília dos adotados, detendo­‑se em 47 para os meio­‑irmãos dos adotados contro-
198 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Pais e irmãos Pais e irmãos Pais e irmãos Pais e irmãos


adotivos biológicos biológicos adotivos
esquizofrênicos esquizofrênicos esquizofrênicos esquizofrênicos

0% 5% 0% 0%

Adotados esquizofrênicos Adotados não esquizofrênicos

Figura 10.3
Estudo dinamarquês de adoção sobre esquizofrenia: método de família dos adotados.

le, apenas 3% (3 de 104). Os resultados tado) não são apoiados pela pesquisa
foram os mesmos para meio­‑irmãos ma- genética. Isto é, embora a esquizofrenia
ternos e paternos, um dado que sugere ocorra nas famílias, o subtipo particular
que os fatores pré­‑natais provavelmente não. Esse resultado é visto de forma mais
não são de grande importância na origem clara no segmento das quádruplas Ge-
da esquizofrenia, embora isso não exclua nain (DeLisi et al., 1984). Embora todas
alguns, como a exposição da mãe ao vírus elas fossem diagnosticadas como esqui-
da gripe durante a gravidez. zofrênicas, seus sintomas variavam con-
Em resumo, os estudos de adoção sideravelmente.
apontam claramente para uma influência Existem evidências de que a esqui-
genética. Além do mais, os parentes ado- zofrenia mais grave é mais herdável do
tivos dos probandos esquizofrênicos não que as formas mais leves (Gottesman,
apresentam risco aumentado para esqui- 1991). Além do mais, tanto as evidências
zofrenia. Esses resultados dão a entender dos estudos iniciais quanto de trabalhos
que a semelhança familiar para a esquizo- mais recentes usando métodos estatísti-
frenia deve­‑se mais à hereditariedade do cos multivariados e a análise de grupos,
que ao ambiente familiar compartilhado. sugerem que o clássico subtipo “desor-
ganizado” da esquizofrenia, mesmo que
não “verdadeira”, apresenta um índice
Esquizofrenia ou especialmente alto de membros afetados
esquizofrenias? na família (Cardno et al., 1998; Farmer,
McGuffin e Gottesman, 1987). Uma al-
A esquizofrenia é um transtorno ou ternativa aos subtipos clássicos é a dife-
é um grupo heterogêneo de transtornos?­ renciação em subtipos com base na gravi-
Quando foi nomeada em 1908, foi cha- dade que vem sendo amplamente usada
mada de “esquizofrenias”.­ A análise ge- (Crow, 1985). A esquizofrenia tipo I, que
nética multivariada pode tratar dessa tem melhor prognóstico e melhor respos-
questão fundamental da heterogenei­ ta aos fármacos, envolve sintomas ativos,
dade. Os subtipos clássicos de esquizo- como as alucinações. A esquizofrenia tipo
frenia, como o catatônico (perturbação II, que é mais grave, tem um prognóstico
no comportamento motor), o paranoide pior e sintomas passivos, como retraimen-
(delírios de perseguição) e o desorgani­ to e ausência de emoção. A esquizofrenia
zado (encontram­‑se presentes um trans- tipo II parece ser mais herdável do que o
torno do pensamento e o afeto embo- tipo I (Dworkin e Lenzenweger, 1984).
genética do comportamento 199

Outra abordagem ao problema da al., 1993). Alguns estudos mostraram que


heterogeneidade divide a esquizofrenia os esquizofrênicos, cujo movimento de
com base na história familiar (Murray, acompanhamento dos olhos é espasmódi-
Lewis e Reveley, 1985), embora existam co, tendem a ter mais sintomas negativos,
problemas com essa abordagem (Eaves, e seus parentes com movimento ocular po-
Kendler e Schulz, 1986) e não exista bre têm maior probabilidade de apresen-
uma dicotomia simples (Jones e Murray, tar comportamentos do tipo esquizofrêni-
1991). Essas tipologias representam um co (Clementz, McDowell e Zisook, 1994).
continuum que se estende desde as formas Contudo, algumas pesquisas não apoiam
menos graves até as mais graves do mes- essa hipótese (Torrey et al., 1994). Foram
mo transtorno, em vez de representarem investigados muitos outros endofenótipos
transtornos geneticamente distintos (Mc- cognitivos (Sitskoorn et al., 2004) e cere-
Guffin et al., 1987). brais (Harrison e Weinberger, 2005) para
Uma estratégia relacionada é a bus- a esquizofrenia. A esperança é que esses
ca por marcadores comportamentais ou endofenótipos venham a esclarecer a he-
biológicos de predisposição genética, cha- rança da esquizofrenia e auxiliar nas ten-
mados de endofenótipos (Gottesman e tativas de encontrar os genes específicos
Gould, 2003), discutidos no Capítulo 15. responsáveis por ela.
Um exemplo de um endofenótipo com- Embora alguns pesquisadores con-
portamental em pesquisa genética sobre siderem que a esquizofrenia seja hetero-
esquizofrenia é chamado de acompanha- gênea e deva ser dividida em subtipos,
mento de movimento com os olhos. Esse outros argumentam a favor da aborda-
termo refere-se à capacidade de acompa- gem oposta, agrupando os transtornos
nhar com os olhos um objeto que se move que se parecem com a esquizofrenia em
suavemente sem mover a cabeça (Levy et um espectro mais amplo de transtornos

generAlidAdeS
Kenneth Kendler é Professor eminente de Psiquiatria e di‑
retor (com o Dr. lindon eaves) do instituto de Psiquiatria e ge‑
nética comportamental da Virginia commonwealth university
(Vcu). o ViPbg realiza pesquisas multidisciplinares objetivando
esclarecer o papel dos fatores de risco genéticos e ambientais nos
transtornos psiquiátricos e de abuso de substância. Kendler fez
bacharelado (b.a.) em 1972 pela universidade da califórnia, em
Santa cruz, e doutorado em medicina (m.D.) na faculdade de
medicina da universidade de Stanford, em 1977. completou sua
residência em psiquiatria na universidade de Yale, em 1980, e foi
para a Vcu em 1983. Seu interesse pela genética psiquiátrica sur‑
giu ao pesquisar métodos empíricos para testar problemas diag‑
nósticos em psiquiatria. a pesquisa de Kendler emprega tanto os
métodos de epidemiologia genética quanto de genética molecular
e tem seu foco no entendimento dos papéis dos fatores de risco
genéticos e ambientais na etiologia dos transtornos psiquiátricos
e abuso de substância. Seus trabalhos recentes incluem estudos em larga escala com famílias da irlanda
buscando associações entre linkage e esquizofrenia e alcoolismo, estudos de gêmeos na população sobre
a depressão maior, transtornos de ansiedade, alcoolismo e abuso de substância. Seus estudos de gêmeos
na Virgínia foram recentemente resumidos em um livro com carol Prescott intitulado Genes, environment
and psychopathology: understanding the causes of psychiatric and substance use disorder.
200 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

esquizoides (Farmer et al., 1987; McGue elas não puderam ser replicadas. A pri-
e Gottesman, 1989). É possível que a es- meira foi uma alegação da ligação gênica
quizofrenia represente o extremo de uma com um gene autossômico dominante no
dimensão quantitativa que se estenda até cromossomo 5 para famílias islandesas
a normalidade. e britânicas (Sherrington et al., 1988).
Por fim, essas questões cruciais a Contudo, os dados combinados de outros
respeito de divisão e agrupamento podem cinco estudos em outros países não conse-
ser resolvidas pela genética molecular. guiram confirmar a linkage (McGuffin et
Quando forem encontrados os genes que al., 1990).
estão associados à esquizofrenia, a ques- Foram publicados mais de 20 bus-
tão será se eles estarão relacionados a um cas por linkage em escala genômica (com
tipo particular de esquizofrenia, conforme mais de 350 marcadores genéticos), mas
consideram os “divisores”. Ou, no outro nenhum deles sugeria um gene de efeito
extremo, se os genes da esquizofrenia importante para a esquizofrenia (Riley e
estarão relacionados a um continuum de Kendler, 2006). Centenas de relatos da
transtornos do pensamento que se esten- linkage para esquizofrenia na década de
de até o comportamento normal, como 1990 levaram a um quadro confuso, por-
retraimento social, problemas de atenção que poucos relatos foram reproduzidos.
e pensamento mágico. Entretanto, desde 2000 o entendimento
vem aumentando. Por exemplo, uma me-
tanálise que considerou 20 estudos que
Identificação dos genes buscavam ligação gênica em escala ge-
nômica com a esquizofrenia em diversas
Antes de os marcadores de DNA es- populações indicou maior consistência de
tarem disponíveis, foram feitas tentativas resultados da linkage do que era reconhe-
para associar os marcadores genéticos cido anteriormente (Lewis et al., 2003).
clássicos, como os grupos sanguíneos, à Foi encontrada ligação gênica significativa
esquizofrenia. Por exemplo, foi sugerida no braço longo do cromossomo 2 (2q); foi
por vários estudos iniciais a existência de sugerida linkage para outras dez regiões,
uma fraca associação entre a esquizofre- incluindo 6p e 8p. Atualmente é aceito,
nia caracterizada por delírios paranoides conforme vimos nos capítulos anteriores
e os principais genes codificadores dos sobre transtornos e habilidades cognitivas,
antígenos leucócitos humanos (HLAs) da que a influência genética na esquizofrenia
resposta imune, um grupo de genes as- é causada por múltiplos genes de peque-
sociados a muitas doenças (McGuffin e no efeito, nenhum dos quais é necessário
Sturt, 1986). ou suficiente para causar o transtorno. Foi
Embora a esquizofrenia tenha sido difícil detectar sinais da linkage porque a
um dos primeiros domínios do compor- sua análise requer amostras muito gran-
tamento colocados sob os refletores da des para detectar pequenos efeitos.
análise genética molecular, as evidências No entanto, tem havido progressos
da participação de genes específicos tem em direção à identificação de pelo me-
surgido muito lentamente. Durante a eu- nos dois genes responsáveis por parte da
foria da década de 1980, quando os no- herdabilidade da esquizofrenia (Owen,
vos marcadores de DNA estavam sendo ­Craddock e O’Donovan, 2005). Embora a
usados pela primeira vez para encontrar região da linkage mais forte em 2q só esteja
genes para traços complexos, foram fei- sendo acompanhada agora, o mapeamen-
tas algumas alegações da linkage, mas to refinado de uma das regiões sugestivas
Genética do comportamento 201

da linkage (8p22­‑p11) levou a um gene Resumo


chamado neuregulina 1 (Stefansson et al.,
2002). Metanálises do neuregulina 1 apre- A psicopatologia é a área mais ativa
sentaram evidências de associações signi- de pesquisa em genética do comporta-
ficativas, porém pequenas com diferentes mento. Na esquizofrenia, o risco durante
polimorfismos em populações caucasianas a vida fica em torno de 1% na popula-
e asiáticas (Li, Collier e He, 2006). O neu- ção geral, 10% em parentes de primeiro
regulina é um gene candidato plausível grau criados juntos ou adotados separa-
devido ao seu papel multifacetado no de- damente, 17% em gêmeos fraternos e
senvolvimento do sistema nervoso (Har- 48% em gêmeos idênticos. Esse padrão
ris e Law, 2006). O mapeamento fino de de resultados indica influência genética
outra região da linkage (6p24­‑21) apon- substancial e também influência ambien-
tou para um gene candidato chamado dis- tal familiar não compartilhada. Estudos
bindina na região cromossômica 6p22.3 genéticos para alto risco e estudos de
(Straub et al., 2002). Assim como o gene controle com cogêmeos sugerem que,
neuregulina, o gene disbindina mos­tra as- dentro dos grupos de alto risco genético,
sociações significativas, porém pequenas complicações no nascimento e problemas
com a esquizofrenia (Norton, Williams e de atenção na infância são preditores
Owen, 2006), embora não tão consisten- fracos de esquizofrenia, que geralmente
tes quanto o gene neuregulina (Mutsuddi irrompe no início da idade adulta. Foi
et al., 2006). Embora a sua função não encontrada influência genética nos dois
esteja clara, o gene disbindina se expressa métodos de estudo de adotados, como
por todo o cérebro, e a sua expressão está aquele utilizado por Heston no primeiro
diminuída na esquizofrenia. Outros genes estudo de adoção, e o método de estudo
candidatos também estão sendo rastrea- de famílias de adotados. A esquizofrenia
dos, mas as evidências que se acumulam mais grave pode ser mais herdável do
a partir de grandes estudos colaborativos que as formas menos graves.
são menos convincentes (Jonsson et al., As metanálises recentes dos muitos
2004; Talkowski et al., 2006). estudos da linkage em esquizofrenia co-
O próximo avanço animador se- meçaram a apresentar resultados consis-
rão os resultados que estão para surgir tentes e levaram à identificação de dois
a partir das buscas em escala genômica genes (neuregulina e disbindina) que
por associação em andamento que usam apresentam associações significativas,
amostras muito grandes de esquizofrêni- porém pequenas, com a esquizofrenia.
cos e controles. Conforme discutido nos De um modo geral, parece provável que
capítulos anteriores, os estudos de asso- a probabilidade genética para esquizo-
ciação podem identificar genes de efeito frenia resulte de múltiplos genes de pe-
ainda menor do que os identificados pelos queno efeito.
estudos da linkage.
11 Outras psicopatologias
adultas

Embora a esquizofrenia tenha sido o Em um levantamento nos Estados Unidos,


transtorno mais estudado em genética do o risco durante a vida é de aproximada-
comportamento, em anos recentes o foco mente 16%, com a metade destes perten-
de atenção se voltou para os transtornos centes à categoria grave ou muito grave.
de humor. Neste capítulo apresentamos O risco é duas vezes maior em mulheres
uma visão geral da pesquisa genética so- do que em homens após a adolescên-
bre os transtornos de humor e também cia (Kessler et al., 2005). Além disso, o
outras psicopatologias adultas. O capítulo problema tem se agravado pois cada ge-
encerra com uma discussão sobre até que ração sucessiva nascida desde a Segunda
ponto os genes que afetam um transtorno Guerra Mundial tem índices mais altos de
também afetam outros. depressão (Burke et al., 1991). Essa ten-
dência temporal possivelmente se deve às
mudanças nas influências ambientais, aos
Transtornos de humor critérios diagnósticos ou ao maior número
de encaminhamentos clínicos. O transtor-
Os transtornos de humor envolvem no depressivo maior às vezes é chamado
graves oscilações do humor, não apenas o de depressão unipolar, porque ele envolve
“baixo astral” que todas as pessoas sentem apenas depressão. Em contraste, o trans-
em alguma ocasião. Por exemplo, o risco torno bipolar, também conhecido como
de suicídio durante a vida para pessoas doença maníaco­‑depressiva, é um trans-
diagnosticadas como tendo transtorno de torno em que o humor do indivíduo afeta-
humor foi estimado em 19% (Goodwin e do se alterna entre o polo depressivo e o
Jamison, 1990). Existem duas categorias outro polo do humor, chamado de mania.­
importantes de transtornos de humor: A mania envolve euforia, autoestima in-
transtorno depressivo maior, que consiste flada, necessidade de sono diminuída,
em episódios de depressão, e transtorno pressão por falar, fuga de pensamentos,
bipolar, em que existem episódios tanto distratibilidade, hiperatividade e compor-
de depressão quanto de mania. tamento irresponsável. Ela tipicamente
O transtorno depressivo maior ge- começa e termina repentinamente e dura
ralmente tem um início lento durante desde vários dias até vários meses. A ma-
semanas ou até meses. Cada episódio nia é por vezes difícil de diagnosticar e,
dura tipicamente vários meses e termina por essa razão, o DSM­‑IV diferenciou o
gradualmente. As apresentações caracte- transtorno bipolar I, com um episódio ma-
rísticas incluem humor deprimido, perda níaco claro, do transtorno bipolar II, com
do interesse por atividades costumeiras, um episódio maníaco menos claramente
perturbação do apetite e do sono, perda definido. O transtorno bipolar é muito
de energia e pensamentos de morte ou menos comum do que a depressão maior,
suicídio. O transtorno depressivo maior com uma incidência em torno de 3% na
afeta um número excepcional de pessoas. população adulta e sem diferença de gê-
Genética do comportamento 203

nero (Kessler et al., 2005), embora essa dade corrigido pela idade que levam em
estimativa esteja baseada em um conceito conta o risco durante a vida (ver Capítulo
mais amplo do que tem sido aplicado tra- 3) são aproximadamente duas vezes mais
dicionalmente. altas (Sullivan, Neale e Kendler, 2000).
Uma revisão de 18 estudos de família do
transtorno bipolar I e II apresentou um
Estudos de família risco médio de 9%, em comparação com
menos de 1% nos indivíduos do controle
Durante 70 anos, os estudos de famí- (Smoller e Finn, 2003) (ver Figura 11.1).
lia mostraram um risco aumentado para Os riscos nesses estudos são baixos em re-
parentes de primeiro grau de indivíduos lação à frequência do transtorno mencio-
com transtornos de humor (Slater e Co- nada anteriormente, porque esses estudos
wie, 1971). Desde a década de 1960, os colocaram seu foco na depressão grave,
pesquisadores consideram separadamen- que frequentemente requer hospitaliza-
te a depressão maior e a bipolar. Em sete ção.
estudos de família da depressão maior, o Foi levantada a hipótese de que a dis-
risco familiar era de 9% em média, en- tinção entre a depressão maior unipolar e
quanto nas amostras de controle era de a depressão bipolar é primariamente uma
aproximadamente 3% (McGuffin e Katz, questão de gravidade. A bipolar pode ser
1986). As estimativas de risco de morbi- uma forma mais grave de transtorno de

Figura 11.1
Estudo familiar quanto aos transtornos de humor.
204 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

humor (McGuffin e Katz, 1986). O acha- de a ocorrer dentro das famílias (Tsuang
do básico a partir do estudo multivariado e Faraone, 1990). O principal tratamento
com famílias é que os parentes dos pro- com fármacos para o transtorno bipolar é
bandos unipolares não têm um risco au- o lítio; a responsividade a ele parece ser
mentado para depressão bipolar (menos fortemente familiar (Grof et al., 2002).
de 1%), mas os parentes dos probandos
bipolares têm um risco aumentado (14%)
para depressão unipolar (Smoller e Finn, Estudos de gêmeos
2003). Se postularmos que a depressão
bipolar é uma forma mais grave de de- Os estudos de gêmeos apresentam
pressão, este modelo explicaria por que evidências de influência genética substan­
o risco familiar é maior para a depressão cial nos transtornos de humor. Para o
bipolar, por que os probandos bipolares trans­torno depressivo maior, seis estudos
têm um excesso de parentes unipolares e de gêmeos apresentaram concordâncias
por que os probandos unipolares não têm médias entre os gêmeos probandos de
muitos parentes com depressão bipolar. 0,43 para gêmeos MZ e 0,28 para gême-
Entretanto, um estudo de gêmeos discu- os DZ (Sullivan et al., 2000). O modelo
tido na próxima seção não apoia a hipó- do limiar de predisposição que se encaixa
tese de que o transtorno bipolar seja uma nesses dados estimou a herdabilidade da
forma mais grave de depressão unipolar probabilidade como 0,37 sem nenhuma
(McGuffin et al., 2003). A identificação influência ambiental compartilhada. Um
dos genes associados a esses transtornos recente estudo sueco de gêmeos, o maior
fornecerá evidência crucial para a resolu- estudo de gêmeos até o momento, apre-
ção dessas questões. sentou resultados muito similares: 0,38
Algumas formas de depressão são de herdabilidade e nenhuma influência
mais familiares? Por exemplo, existe uma ambiental compartilhada (Kendler et al.,
longa história de tentativas de dividir a 2006a). Contudo, os estudos de família
depressão nos subtipos reativos (desen- sugerem que a depressão mais grave pode
cadeados por um acontecimento) e endó- ser mais herdável. De acordo com essa
genos (vindos de dentro), mas os estudos sugestão, a única amostra de gêmeos do
de família fornecem pouco apoio a essa transtorno depressivo maior averiguada
distinção (Rush e Weisenburger, 1994). clinicamente e grande o suficiente para
Contudo, a gravidade e especialmente a realizar análise de adequação do modelo
recorrência mostram familiaridade au- apresentou a estimativa de probabilidade
mentada para o transtorno depressivo de 70% (McGuffin et al., 1996). Entretan-
maior (Sullivan et al., 2000). O início to, também é possível que a herdabilida-
precoce parece aumentar o risco fami- de mais elevada da depressão na amostra
liar para o transtorno bipolar (Smoller e clínica represente maior probabilidade de
Finn, 2003). O uso de drogas e tentativas avaliação clínica.
de suicídio também são características fa- Para a depressão bipolar, as con-
miliares do transtorno bipolar (Schulze et cordâncias médias dos gêmeos foram de
al., 2006). Outra direção potencialmente 72% para os MZ e 40% para os gêmeos
promissora para a subdivisão da depressão DZ em estudos anteriores (Allen, 1976);
refere­‑se à resposta a fármacos (Binder e outros três estudos de gêmeos mais re-
Holsboer, 2006). Por exemplo, existem al- centes apresentam concordâncias médias
gumas evidências de que a resposta tera- dos gêmeos de 65 e 7%, respectivamen-
pêutica a antidepressivos específicos ten- te (Smoller e Finn, 2003). Dois estudos
genética do comportamento 205

generAlidAdeS
dorret boomsma é chefe do Departamento de Psicologia bio‑
lógica na universidade livre de amsterdã, onde fundou o registro de
gêmeos da holanda.
como estudante, boomsma passou um ano no instituto de gené‑
tica do comportamento, em boulder, colorado, onde foi apresenta‑
da à genética quantitativa por Steven Vanderberg e John Defries. De
volta a amsterdã, sua pesquisa de doutorado incluiu a aplicação dos
modelos de equação estrutural aos dados de gêmeos‑família sobre
fatores de risco cardiovascular. este trabalho levou a várias amplia‑
ções dos modelos genéticos multivariados que não haviam sido con‑
siderados antes, tais como a avaliação de escores genéticos de um
único sujeito e a estudos posteriores do Qtl.
o netherlands twin register foi fundado em 1986 e inclui em
torno de 50% de todos os gêmeos recém‑nascidos na holanda. es‑
ses gêmeos, os mais velhos dos quais estão agora com 20 anos, participam de estudos longitudinais sobre
o desenvolvimento do comportamento e psicopatologia na infância. além disso, as famílias de gêmeos
adolescentes e jovens adultos fazem parte de estudos longitudinais sobre vícios, personalidade e psico‑
patologia. amostras de gêmeos participam de projetos cognitivos de processamento da informação, de
neuroimagem e psicofisiológicos realizados para estudar os mecanismos neurais que podem avaliar a
influência dos genes no comportamento. amostras altamente selecionadas de gêmeos dizigóticos e seus
irmãos participam de uma pesquisa genética de Qtl sobre ansiedade e depressão.

de gêmeos mais recentes apresentam al., 2003). Parte do problema referente a


resultados marcadamente similares com esta questão vem do fato de que o diag-
concordâncias de gêmeos MZ e DZ foram nóstico convencional pressupõem que um
40 e 5% em um estudo do Reino Unido indivíduo ou tem um transtorno unipolar
(McGuffin et al,. 2003) e 43 e 6% em um ou tem um transtorno bipolar, e o bipolar
estudo finlandês (Kieseppa et al., 2004). supera o unipolar. Entretanto, neste estu-
As análises de adequação do modelo do de gêmeos, assumiu-se um diagnóstico
limiar de predisposição sugerem predis- menos rígido, e foi encontrada uma corre-
posição com herdabilidade extremamente lação genética de 0,65 entre a depressão
alta (0,89 e 0,93, respectivamente) e sem e a mania, o que apoia o modelo. Porém,
influência do ambiente compartilhado. A 70% da variância genética na mania era
média de concordância entre gêmeos MZ independente da depressão, o que não
e DZ nos cinco estudos recentes são de 55 apoia o modelo. Um modelo que testou
e 7%, respectivamente (ver Figura 11.2). explicitamente o pressuposto de que o
Conforme mencionado anteriormen- transtorno bipolar seja uma forma extre-
te, uma das implicações mais importantes ma de depressão unipolar não foi aceito.
da pesquisa genética é proporcionar clas- Contudo, isso também ocorreu com um
sificações diagnósticas baseadas na etiolo- modelo em que os dois transtornos foram
gia em vez de nos sintomas. Por exemplo, a considerados como geneticamente distin-
depressão unipolar e o transtorno bipolar tos. Essa falta de definição se deve prova-
são geneticamente distintos? Um estudo velmente à falta de consistência. Embora
com gêmeos investigou o modelo descrito este fosse o maior estudo de gêmeos cli-
anteriormente que sugere que o transtor- nicamente investigado, eram apenas 67
no bipolar é uma versão mais extrema do pares com transtorno bipolar e 244 pares
transtorno depressivo maior (McGuffin et com depressão unipolar. A solução para
206 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

esta importante questão sobre o diagnós- Estudos de adoção


tico poderá ser abordada em definitivo
quando os genes para os dois transtor- Os resultados das pesquisas com
nos forem identificados. Até que ponto os adoção sobre os transtornos de humor
mesmos genes estarão associados à de- são imprecisos. O maior estudo começou
pressão e à mania? A partir de estudos da com 71 adotados com uma ampla gama
linkage (discutido adiante) há evidências de transtornos de humor (Wender et al.,
da ocorrência de sobreposição das regiões 1986). Foram encontrados transtornos de
relacionadas a estes genes (Farmer, Elkin humor em 8% dos 387 parentes biológicos
e McGUffin, 2007). dos probandos, um risco um pouco maior
Assim como na pesquisa sobre es- do que o de 5% para os 344 parentes bio-
quizofrenia, foi relatada em um estudo lógicos dos adotados pertencentes ao gru­
de filhos de gêmeos idênticos uma discor- po­‑controle. Os parentes biológicos dos
dância quanto à depressão bipolar (Ber- probandos apresentaram taxas um pouco
telsen, 1985). Como nos resultados para maiores de alcoolismo (5% versus 2%) e
a esquizofrenia, foi encontrado o mesmo de tentativa de suicídio ou suicídio consu-
risco de 10% para o transtorno de humor mado (7% versus 1%). Dois outros estudos
em filhos de gêmeos não afetados e nos de adoção baseados em registros médicos
filhos do gêmeo afetado. Esse resultado sobre depressão encontraram pouca evi-
sugere que mesmo o gêmeo idêntico que dência da influência genética (Cadoret et
não sucumbe à depressão bipolar transmi- al., 1985; von Knorring et al., 1983). Em-
te uma predisposição à doença para a sua bora o tamanho amostral seja pequeno,
prole na mesma extensão que o gêmeo foram identificados 12 pares de gêmeos
afetado.­ idênticos criados separadamente em que

Figura 11.2
Resultados aproximados de gêmeos para transtornos de humor.
Genética do comportamento 207

pelo menos um dos membros apresentou bipolar, o que argumenta contra presença
quadro de depressão mais grave (Bertel- da linkage de X entre genes relacionados
sen, 1985). Oito dos 12 pares (67%) eram a depressão e daltonismo. Além do mais,
concordantes para depressão mais grave, como foi mencionado anteriormente, a
o que é consistente com hipótese de haver depressão bipolar apresenta pouca dife-
pelo menos alguma influência genética na rença entre os sexos. Por essas razões, a
depressão. linkage de X parece improvável neste caso
Um estudo de adoção que se direcio- (Hebebrand, 1992).
nou para adotados com depressão bipolar Em 1987, os pesquisadores relataram­
encontrou maior evidência de influência linkage entre genes relacionados à depres-
genética (Mendlewicz e Rainer, 1977). são bipolar e os marcadores no cromosso-
A proporção de transtorno bipolar entre mo 11 em uma comunidade geneticamente
os pais biológicos dos adotados bipolares isolada de Old Order Amish, na Pensilvâ-
foi de 7%, mas entre os pais dos adota- nia (Egeland et al., 1987). Infelizmente,
dos pertencentes ao grupo­‑controle foi este achado amplamente divulgado não foi
de 0%. Como nos estudos de família, os comfirmado por outros estudos posterio-
pais biológicos desses adotados bipolares res quando novos dados foram somados à
também apresentaram taxas elevadas de análise original e o histórico familiar acom-
depressão unipolar (21%) em relação à panhado, não sendo mais observada a evi-
taxa observada entre os pais biológicos dência da linkage (Kelsoe et al., 1989).
dos adotados do grupo­‑controle (2%), um Esta falsa evidência levou a um
resultado que sugere que os dois transtor- cuidado maior na busca por genes para
nos não são geneticamente diferentes. Os os transtornos de humor. Os estudos da
pais adotivos dos adotados bipolares e do linkage para transtorno depressivo maior
controle diferiam pouco nos seus índices ficaram para trás em relação aos da es-
de transtorno de humor. quizofrenia e do transtorno bipolar por-
que, conforme discutido anteriormente,
o transtorno depressivo maior parece ser
Identificação dos genes menos herdável, pelo menos em amostras
baseadas na comunidade (McGuffin, Co-
Durante décadas, o risco maior de hen e Knight, 2007). Três estudos que bus-
depressão em mulheres levou à hipótese caram no genoma linkage relacionado ao
de que poderia estar envolvido um gene transtorno depressivo maior convergiram
dominante no cromossomo X. Conforme para a presença da linkage na região cro-
explicado no Capítulo 3, as mulheres po- mossômica 15q (Camp et al., 2005; Hol-
dem herdar o gene em um dos dois cro- mans et al., 2007; McGuffin et al., 2005).
mossomos X, enquanto os homens só po- O mapeamento fino do histórico familiar
dem herdar o gene no cromossomo X que mostrou evidência modestamente positi-
eles recebem da sua mãe. Embora tenha va da presença da linkage em 15q25­‑q26
sido relatada inicialmente uma ligação (Levinson et al., 2007). Esses estudos en-
entre depressão e daltonismo, por um focaram a depressão de início precoce e
possível linkage entre genes no cromosso- a depressão recorrente, pois os resultados
mo X (Capítulo 3), os estudos com mar- genéticos quantitativos mencionados an-
cadores de DNA no cromossomo X não teriormente sugerem que esses sejam ca-
conseguiram confirmá­‑la (Baron et al., sos mais herdáveis.
1993). A herança de pai para o filho ocor- Buscas ao longo do genoma por
re tanto na depressão maior quanto na grupos de ligação gênica relacionados ao
208 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

transtorno bipolar levaram a uma des- frenia e o transtorno bipolar são distintos
coberta surpreendente. Uma metanálise foi colocada em questão pelas evidências
de 11 estudos da linkage com mais de genéticas moleculares (Craddock e Owen.
1.200 indivíduos observou que o transtor- 2005). Por outro lado, baseando­‑se nos
no bipolar apresentou forte evidência da sintomas, em vez de aceitar as categorias
linkage em 13q e 22q (Badner e Gershon, diagnósticas tradicionais, os estudos de
2002). O mesmo estudo analisou outros família vêm mostrando uma sobreposição
18 trabalhos da linkage em esquizofre- entre os sintomas esquizofrênicos e os bi-
nia e encontrou a evidência mais forte polares (Craddock, O’Donovan e Owen,
da linkage nas duas mesmas regiões, 13q 2005). Igualmente, um estudo de gêmeos
e 22q, além de outras regiões. Contudo, apresentou sobreposição genética entre os
embora tenham sido relatados muitos ge- sintomas da esquizofrenia e do transtorno
nes candidatos associados ao transtorno bipolar (Cardno et al., 2002).
bipolar (Craddock e Forty, 2006; Farmer Como no caso da esquizofrenia, o
et al., 2007), os que foram identificados próximo avanço importante será prove-
inicialmente pela sua associação com a niente dos resultados em andamento da
esquizofrenia: neuregulina e disbindina busca no genoma por associações a partir
(ver Capítulo 10), são os genes que re- de grandes amostras de indivíduos com
petidamente se confirmam como candi- transtorno bipolar e indivíduos­‑controle.
datos à marcadores da esquizofrenia em
diferentes estudos (Farmer et al., 2007;
Kato, 2007). Entretanto, é preciso que
haja mais pesquisa em genética molecu- Resumindo
lar para resolver esta questão crucial da Os dados de família, de gêmeos e de ado‑
sobreposição genética entre a esquizofre- ção indicam influência genética moderada no
nia e o transtorno bipolar. Por exemplo, transtorno depressivo maior e alta no trans‑
as metanálises posteriores de estudos da torno bipolar. As formas mais graves e recor‑
linkage do transtorno bipolar não apoiam rentes desses transtornos parecem ser mais
herdáveis. O transtorno bipolar pode ser uma
as linkages de 13q e 22q (McQueen et al.,
forma mais grave de depressão. Tem surgido
2005; Segurado et al., 2003). Todavia, es- alguma convergência entre o transtorno de‑
sas metanálises usam técnicas analíticas pressivo maior e o bipolar a partir de estudos
diferentes. de linkage genômico. Um achado surpreen‑
No entanto, a possibilidade de sobre- dente é que os dois genes associados à esqui‑
posição genética entre a esquizofrenia e o zofrenia também parecem estar associados ao
transtorno bipolar é importante porque a transtorno bipolar. A pesquisa genética come‑
çou a colocar em questão a suposição de que
distinção entre elas é fundamental para
a esquizofrenia e o transtorno bipolar sejam
as classificações diagnósticas, como as transtornos distintos.
descritas no DSM­‑IV. O transtorno bipolar
só pode ser diagnosticado se o indivíduo
não for esquizofrênico, o que exclui a co-
morbidade, embora tenha sido reconhe- Transtornos de ansiedade
cida a existência de uma categoria mista
chamada de transtorno afetivo. Por essa Uma ampla gama de transtornos en-
razão, os parentes de esquizofrênicos não volve ansiedade (transtorno de pânico,
apresentaram um risco aumentado para o transtorno de ansiedade generalizada,
transtorno bipolar nos estudos familiares. fobias) ou tentativas de afastar a ansie-
Contudo, a suposição de que a esquizo- dade (transtorno obsessivo­‑compulsivo).
Genética do comportamento 209

No transtorno de pânico, os ataques re- parecem ser similares aos de depressão


correntes de pânico surgem de repente quanto à sugestão de influência genética
e inesperadamente e, em geral, duram moderada, quando comparada com as in-
vários minutos. Os ataques de pânico fre- fluências genéticas mais evidentes obser-
quentemente levam ao medo de ficar em vadas na esquizofrenia e no transtorno
uma situação que possa provocar mais bipolar. Como será discutido posterior-
ataques de pânico (por exemplo, agora- mente, a semelhança nos resultados para
fobia, que significa “medo de estar em es- ansiedade e depressão pode ser causada
paços abertos ou no meio de multidões”). pela sobreposição genética entre elas. No
A ansiedade generalizada refere­‑se a um entanto, vamos revisar brevemente as evi-
estado mais crônico de ansiedade difusa dências de influência genética no transtor-
marcado por preocupação excessiva e in- no do pânico, no transtorno de ansiedade
controlável. Na fobia, o medo está ligado generalizada, nas fobias e no transtorno
a estímulos específicos, tais como medo obsessivo­‑compulsivo.
de alturas (acrofobia) e lugares fechados Para o transtorno de pânico, uma
(claustrofobia) ou de situações sociais revisão de oito estudos familiares apre-
(fobia social). No transtorno obsessivo­ sentou um risco médio de morbidade de
‑compulsivo, a ansiedade ocorre quando a 13% nos parentes de primeiro grau dos
pessoa não realiza algum ato compulsivo casos e 2% nos controles (Shih, Belmonte
impelido por uma obsessão; por exemplo: e Zandi, 2004). Em um estudo inicial de
lavar as mãos repetidamente em resposta gêmeos, os índices de concordância en-
a uma obsessão por higiene. tre os idênticos e os fraternos foram de
Os transtornos de ansiedade não são 31 e 10%, respectivamente (Torgersen,
em geral tão incapacitantes quanto a es- 1983). No maior estudo de gêmeos com
quizofrenia ou os transtornos depressivos uma amostra não clínica, a herdabilidade
graves. Contudo, eles são a forma mais de predisposição foi de aproximadamen-
comum de doença mental, com uma pre- te 40%, sem evidência de influência do
valência de 29% durante a vida (Kessler ambiente compartilhado (Kendler, Gard-
et al., 2005) e podem levar a outros trans- ner e Prescott, 2001). Uma metanálise
tornos, notadamente depressão e alcoolis- de cinco estudos de gêmeos apresentou
mo. A média de idade do início é muito uma herdabilidade de predisposição simi-
mais precoce para a ansiedade (11 anos) lar (43%), sem ambiente compartilhado
do que para os transtornos de humor (30 (Hettema, Neale e Kendler, 2001). Não há
anos). Os riscos durante a vida são de 5% dados de adoção disponíveis para o trans-
para transtorno de pânico, 6% para trans- torno do pânico ou algum outro transtor-
torno de ansiedade generalizada, 13% no de ansiedade.
para fobias específicas, 12% para fobia O transtorno de ansiedade gene-
social e 2% para transtorno obsessivo­ ralizada parece ser tão familiar quanto
‑compulsivo. O transtorno de pânico, de o transtorno de pânico, mas a evidência
ansiedade generalizada e as fobias espe- de herdabilidade é mais fraca. Uma re-
cíficas são duas vezes mais comuns em visão dos estudos de família indica um
mulheres do que em homens. risco médio de aproximadamente 10%
As pesquisas genéticas sobre trans- entre os parentes em primeiro grau, em
tornos de ansiedade têm sido muito me- comparação com um risco de 2% nos con-
nos frequentes do que sobre esquizofrenia troles (Eley, Collier e McGuffin, 2002).
e transtornos de humor. Em geral, os re- Entretanto, dois estudos de gêmeos não
sultados para os transtornos de ansiedade encontraram evidência de influência ge-
210 Plomin, Defries, mcclearn e mcguffin

generAlidAdeS
Soo hyun rhee é professora assistente nos programas de
genética clínica e do comportamento no Departamento de Psi‑
cologia e membro do corpo docente no instituto de genética do
comportamento, universidade do colorado, desde 2002. con‑
cluiu seu bacharelado em psicologia em 1993, na universidade de
Washington, em St. louis, onde concluiu com distinção uma tese
sobre a extensão de memória verbal e espacial com Sandra hale
e Joel myerson. Seu primeiro contato com a genética do compor‑
tamento foi por meio de irwin Waldman, durante uma entrevista
na graduação, na universidade de emory, e ficou imediatamente
interessada neste campo. ela conduziu sua tese e dissertação de
mestrado com o Dr. Waldman, examinando as diferenças entre
os sexos no transtorno de déficit de atenção/hiperatividade. após
receber um Ph.D. em psicologia clínica em 1999, optou por uma
bolsa de pós‑doutorado com John hewitt e thomas crowley, no
center for antisocial Drug Dependence (caDD), no colorado.
Sua permanência no caDD proporcionou uma oportunidade única de trabalhar com um conjunto de
dados que combinava uma amostra familiar clínica, uma amostra de gêmeos e uma amostra de adoção
e também obter treinamento clínico na avaliação e no tratamento de adolescentes com transtorno de
conduta grave e abuso de substância. Durante sua bolsa de pós‑doutorado, interessou‑se pelo estudo
da comorbidade, dadas as conclusões conflitantes referentes às suas causas entre os transtornos psiqui‑
átricos na literatura. conduziu estudos que examinavam a validade de métodos para o teste de modelos
alternativos de comorbidade. Sua pesquisa atual inclui o exame da comorbidade, desenvolvimento e dife‑
renças sexuais nos transtornos externalizantes na infância e transtornos de uso de substância.

nética (Andrews, 1990; Torgersen, 1983); meos sobre o condicionamento do medo


três outros estudos de gêmeos sugeriram mostrou moderada influência genética
influência genética modesta de aproxi- nas diferenças individuais quanto a apren-
madamente 20% e pouca influência do dizado e extinção dos medos (Hettema et
ambiente compartilhado (Hettema, Pres- al., 2003).
cott e Kendler, 2001; Kendler et al., 1992; Para o transtorno obsessivo-com-
Scherrer et al., 2000). pulsivo (TOC), os estudos familiares apre-
As fobias apresentam semelhança fa- sentam resultados muito variados devido
miliar: 30% de risco familiar versus 10% às diferenças nos critérios diagnósticos.
nos controles para fobias específicas, ex- Entretanto, nove estudos de família que
cluindo a agorafobia (Fyer et al., 1995), usaram os critérios do DSM e tinham
5% versus 3% para agorafobia (Eley et al., mais de 100 casos apresentaram resulta-
2002) e 20% versus 5% para fobia social dos mais consistentes, com uma média de
(Stein et al., 1998). Um estudo de gêmeos risco de 7% entre os membros da família
encontrou herdabilidade da predisposição e 3% para os controles (Shih et al., 2004).
de aproximadamente 30% para essas fo- Os estudos de família também sugerem
bias (Kendler et al., 2001). Embora exista que o início precoce do TOC é mais fa-
pouca evidência da influência do ambien- miliar. Foram relatados apenas três estu-
te compartilhado, as fobias são aprendi- dos pequenos de gêmeos sobre o TOC, e
das, até mesmo o desenvolvimento de dois deles não encontraram herdabilidade
medos de certos estímulos, como cobras (Shih et al., 2004), embora os estudos de
e aranhas. Um interessante estudo de gê- gêmeos de sintomas similares ao TOC em
Genética do comportamento 211

amostras não selecionadas sugiram her- rias de transtornos, mas não se sabe quase
dabilidade moderada (van Grootheest et nada a respeito da sua genética. Contudo,
al., 2005). estão surgindo resultados interessantes
O DSM­‑IV também inclui o trans- provenientes dos estágios iniciais da pes-
torno de estresse pós­‑traumático (TEPT) quisa genética sobre quatro dessas cate-
como um transtorno de ansiedade, embora gorias de transtornos: transtorno afetivo
o seu diagnóstico dependa de um evento sazonal, transtornos somatoformes, fa-
traumático anterior que ameace de mor- diga crônica e transtornos de alimenta-
te ou ferimento grave, tal como guerra, ção. Outros serão discutidos em capítulos
agressão ou desastre natural. Os sintomas posteriores: transtornos de controle dos
do TEPT incluem revivência do trauma impulsos, como a hiperatividade, no Ca-
(lembranças intrusivas e pesadelos) e ne- pítulo 12; transtorno de personalidade
gação do trauma (entorpecimento emo- antissocial, no Capítulo 13; e transtornos
cional). Uma pesquisa estimou que o risco de abuso de substância, no Capítulo 14.
durante a vida para um episódio de TEPT O transtorno afetivo sazonal (SAD)
é de aproximadamente 1% (Davidson et é um tipo de depressão maior que ocorre
al., 1991). O risco é muito mais alto, é cla- com as estações, tipicamente no outono
ro, naqueles que vivenciaram um trauma. ou no inverno (Rosenthal et al., 1984).
Por exemplo, após um acidente aéreo, Estudos de família e de gêmeos sugerem
a metade dos sobreviventes desenvolve resultados similares para a depressão com
TEPT (Smith et al., 1990). Em torno de herdabilidade modesta (em torno de 30%)
10% dos veteranos americanos da guerra e pouca influência do ambiente compar-
do Vietnã sofreram de TEPT por muitos tilhado (Sher et al., 1999). Entretanto, o
anos (Weiss et al., 1992). A resposta ao estudo mais recente de gêmeos relatou
trauma parece demonstrar semelhança uma herdabilidade duas vezes mais alta
familiar (Eley et al., 2002). A guerra do (Jang et al., 1997). É importante observar
Vietnã criou a possibilidade de realização que este estudo recente foi realizado em
de um estudo de gêmeos do TEPT, porque British Columbia (Canadá) e apresentou
mais de 4.000 pares de gêmeos eram ve- índices muito altos de SAD em compara-
teranos da guerra. Uma série de estudos ção com os outros estudos, o que sugere
desses gêmeos começou pela divisão da a possibilidade de que a maior herdabili-
amostra entre os que serviram no sudo- dade e prevalência na amostra canadense
este da Ásia (que tinham probabilidade possam ser devidas à latitude norte e aos
muito maior de vivenciar um trauma) e invernos mais rigorosos do Canadá (Jang,
aqueles que não (True et al., 1993). Os 2005).
resultados foram similares para ambos os Nos transtornos somatoformes, os
grupos, independentemente do tipo de conflitos psicológicos levam a sintomas fí-
trauma vivenciado: as herdabilidades dos sicos (somáticos), tais como dores estoma-
15 sintomas de TEPT ficaram em torno de cais. Esses transtornos incluem transtorno
40%, e não houve evidência de influência de somatização, hipocondria e transtorno
do ambiente compartilhado. conversivo. O transtorno de somatização
envolve sintomas múltiplos sem causa fí-
sica aparente. Os hipocondríacos se preo-
Outros transtornos cupam que uma doença específica esteja
a ponto de aparecer. O transtorno con-
Conforme mencionado anteriormen- versivo, que foi anteriormente chamado
te, o DSM­‑IV inclui muitas outras catego- de histeria, envolve uma incapacidade
212 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

específica, como paralisia sem causa físi- te em garotas adolescentes e mulheres jo-
ca alguma. Os transtornos somatoformes vens. Ambos parecem circular nas famílias
apresentam alguma influência genética (Eley et al., 2002); em estudos de gêmeos,
em estudos de família, de gêmeos e de ambos parecem ser moderadamente her-
adoção (Guze, 1993). O transtorno de so- dáveis, com pouca influência do ambiente
matização, que é muito mais comum em compartilhado (Eley et al., 2002; Kendler
mulheres do que em homens, apresenta e Prescott, 2006). Por exemplo, o maior
forte semelhança familiar para mulheres, estudo de gêmeos sobre anorexia encon-
mas para os homens está relacionado a um trou uma estimativa de herdabilidade da
risco familiar aumentado para personali- probabilidade de 56% e sem influência
dade antissocial (Guze et al., 1986; Lilien- do ambiente compartilhado (Bulik et al.,
feld, 1992). Um estudo de adoção sugere 2006). Os transtornos de alimentação
que essa ligação entre o transtorno de so- compõem uma área que é especialmente
matização e o comportamento antissocial promissora para os estudos do interjogo
em homens pode ser de origem genética entre genes e ambiente (Bulik, 2005).
(Bohman et al., 1984). Os pais biológicos
de mulheres adotadas com transtorno de
somatização apresentaram índices au- Resumindo
mentados de comportamento antissocial A maioria dos transtornos de ansiedade, en‑
e alcoolismo. Um estudo de gêmeos dos tre eles o transtorno de pânico, o transtorno
sintomas somáticos de angústia em uma de ansiedade generalizada, as fobias, TOC e
amostra não selecionada apresentou in- TEDT, está sujeita à influência genética mo‑
fluência tanto genética quanto ambiental, derada, com pouca evidência de influência do
e também sugeriu que parte da influência ambiente compartilhado. Existe uma sugestão
de que o transtorno de pânico é o mais herdá‑
genética é independente da depressão e vel e o TOC é o menos herdável dentre eles.
da fobia (Gillespie et al., 2000). Nos transtornos de humor, o início precoce é
Fadiga crônica refere­‑se à fadiga mais familiar e mais herdável. Para muitas ou‑
com mais de seis meses de duração que tras categorias de transtornos do DSM­‑IV, ain‑
não pode ser explicada por um transtor- da não foi relatada pesquisa genética alguma,
no físico ou outro transtorno psiquiátri- embora tenham sido encontradas evidências
co. Um estudo de família sugere que ela de influência genética no transtorno afetivo
sazonal (SAD) nos transtornos somatoformes,
é moderadamente familiar (Walsh et al., na fadiga crônica e nos transtornos de alimen‑
2001). Um estudo de gêmeos de fadiga tação.
crônica diagnosticada encontrou índices
de concordância de 55% nos MZ e 19%
nos DZ (Buchwald et al., 2001). Os es- co-ocorrência de transtornos
tudos de gêmeos dos sintomas de fadiga
crônica em amostras não selecionadas en- A co-ocorrência ou comorbidade dos
contraram modesta influência genética e transtornos psiquiátricos é impressionan-
do ambiente compartilhado (Sullivan et te. As pessoas com algum transtorno têm
al., 2005; Sullivan et al., 2003), mesmo quase 50% de chance de terem mais de
na infância (Farmer et al., 1999). um transtorno durante um período de 12
Os transtornos de alimentação in- meses (Kessler et al., 2005). Além disso,
cluem anorexia nervosa (dieta extrema e nos transtornos mais sérios há muito mais
evitação de alimentos) e bulimia nervosa probabilidade de ocorrer a comorbidade.
(comer compulsivo seguido de indução de Esses transtornos que ocorrem ao mes-
vômito), que ocorrem predominantemen- mo tempo são realmente diferentes, ou
Genética do comportamento 213

a sua coocorrência coloca em cheque os apesar da frequência de transtornos de


sistemas diagnósticos atuais? Os sistemas ansiedade ser muito maior em mulheres.
diagnósticos estão baseados nas descri- Embora este estudo não ­incluísse o TOC,
ções fenotípicas dos sintomas e não nas outra pesquisa sugere que ele também faz
causas. A pesquisa genética oferece a pro- parte do fator genético geral da ansiedade
messa de definir sistemas de diagnóstico (Nestad et al., 2001).
que levem em conta evidências sobre as Estendendo essa abordagem genética
causas. Conforme explicado no Apêndice, multivariada para além dos transtornos de
a análise genética multivariada dos dados ansiedade de modo a incluir a depressão
sobre gêmeos e adoção pode ser usada maior, deparamos com o achado mais sur-
para investigar se os genes que afetam um preendente nessa área: a ansiedade (espe-
traço também afetam outro. cialmente o transtorno de ansiedade gene-
Mais de uma centena de estudos ge- ralizada) e a depressão são de um modo
néticos vem considerando esta questão­ geral a mesma coisa geneticamente. Esse
‑chave da comorbidade em psicopatolo- achado foi relatado inicialmente em um
gia. No início deste capítulo, examinamos trabalho em 1992 a partir de estimativas
o achado surpreendente da sobreposição durante todo o período de vida (Kendler
genética entre o transtorno depressivo et al., 1992), com os resultados resumidos
maior e o bipolar e a possibilidade ain- na Figura 11.3. A herdabilidade da pro-
da mais surpreendente de sobreposição babilidade neste estudo foi de 42% para
genética entre o transtorno bipolar e a a depressão maior e 60% para o transtor-
esquizofrenia. Os estudos multivariados no de ansiedade generalizada. Não houve
com famílias e gêmeos examinaram a co- influência significativa do ambiente com-
morbidade entre os muitos transtornos partilhado; o ambiente não compartilhado
de ansiedade, como também entre estes justificou o restante da probabilidade dos
transtornos e outros, como a depressão dois transtornos. O achado surpreendente
e o alcoolismo. Em vez de descrevermos foi a correlação genética de 1,0 entre os
estudos que comparam dois ou três trans- dois transtornos, indicando que os mesmos
tornos (ver, por exemplo, Jang, 2005; genes afetam depressão e ansiedade. As
McGuffin et al., 2002), apresentaremos influências ambientais não compartilha-
uma visão geral dos resultados genéticos das correlacionaram 0,51%, sugerindo que
multivariados que apontam para um grau os fatores ambientais não compartilhados
surpreendente de comorbidade genética. diferenciam os transtornos até certo pon-
Por exemplo, os diversos transtornos to. Esses achados para as estimativas de
de ansiedade. Uma análise genética multi­ depressão e ansiedade ao longo da vida
variada sobre transtornos de ansiedade ge­ foram reproduzidos usando­‑se as preva-
neralizada ao longo da vida indicou uma lências de um ano obtidas em entrevistas
sobreposição genética substancial entre o durante o seguimento (Kendler, 1996a).
transtorno de ansiedade generaliza­da, o Uma revisão de 23 estudos de gêmeos e 12
transtorno de pânico, a agorafobia e a fo- estudos de família confirma que a ansie-
bia social (Hettema et al., 2005). Os úni­cos dade e a depressão são de um modo geral
efeitos genéticos específicos foram encon- geneticamente o mesmo transtorno, e que
trados para fobias específicas, como o medo eles se diferenciam pelos fatores ambien-
de animais. As diferenças entre os transtor- tais não compartilhados (Middeldorp et
nos são em geral causadas por fatores am- al., 2005).
bientais não compartilhados. Os resultados Indo além da depressão e dos trans-
foram similares para homens e mulheres, tornos de ansiedade de modo a incluir o
214 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

Figura 11.3
Resultados genéticos multivariados para depressão maior e transtorno de ansiedade generalizada (adap‑
tados de Kendler et al., 1992 [Figura 2]. Direitos reservados 1992 pela Associação Médica Americana.
Usado com permissão).

abuso de drogas e o comportamento an- importante que destaquemos dois pon-


tissocial, encontramos evidências de uma tos agora: os transtornos externalizantes
estrutura genética comum aos transtornos díspares fazem parte de um fator genéti-
psiquiátricos (não incluindo esquizofrenia co geral e, tanto a dependência de álcool
e transtorno bipolar) que difere substan- quanto outro abuso de droga incluem al-
cialmente das classificações diagnósticas gum efeito genético específico do trans-
atuais baseadas nos sintomas (Kendler et torno. Em geral, a estrutura genética dos
al., 2003). Conforme resumido na Figura­ transtornos internalizantes e externali-
11.4, a pesquisa genética sugere duas ca- zantes se aplica igualmente a homens e
tegorias abrangentes de transtorno, cha­ a mulheres, apesar do risco muito maior
madas internalizadas e externalizadas. nos homens. Como poucos transtornos
Os transtornos internalizados incluem apresentam influência ambiental compar-
de­­pressão e transtorno de ansiedade; os tilhada, ela não afeta a estrutura. O am-
externalizados incluem abuso de álcool e biente não compartilhado contribui bem
outras drogas e comportamento antisso- mais para a heterogeneidade do que para
cial na idade adulta (e transtorno de con- a comorbidade. Assim, a estrutura feno-
duta em crianças). Os transtornos inter- típica da comorbidade é principalmente
nalizados podem ser separados em fator guiada pela estrutura genética mostrada
ansiedade/tristeza, que inclui depressão e na Figura 11.4 (Krueger, 1999).
transtornos de ansiedade, e fator medo, Esses resultados genéticos multiva-
que inclui as fobias. O transtorno de pâni- riados preveem que, quando forem en-
co está incluído nos dois fatores interna- contrados os genes associados a algum
lizantes. Conforme será discutido no Ca- dos transtornos internalizantes, os mes-
pítulo 13, os transtornos internalizantes mos genes muito provavelmente estarão
devem representar o extremo do amplo associados a outros transtornos interna-
traço de personalidade chamado de neu- lizantes. Igualmente, os genes associados
roticismo. a algum dos transtornos externalizantes
Os transtornos externalizantes serão estarão associados aos outros, mas não
discutidos nos capítulos 13 e 14, mas é com os transtornos internalizantes. Esse
Genética do comportamento 215

Figura 11.4
Estrutura dos fatores de risco genéticos nos transtornos psiquiátricos comuns e de uso de substância. As
relações fortes são descritas pelas linhas contínuas e, somente no caso do transtorno de pânico, as rela‑
ções mais fracas são representadas por linhas pontilhadas (extraído de The structure of genetic and environ‑
mental risk factors for common psychiatric and substance use disorders in men and women, K. S. Kendler, C. A.
Prescott, J. Myers e M. C. Neale, 2003. Archives of General Psychiatry. 60, p. 936. Usado com permissão).

resultado sugere que as influências ge- Identificação dos genes


néticas são amplas quanto ao seu efeito
na psicopatologia. Ele espelha um achado Embora a pesquisa genética multi-
similar referente aos “genes generalistas” variada sugira que a ação genética reside
na área das habilidades cognitivas (veja em nível de categorias amplas de trans-
os Capítulos 8 e 9). tornos internalizantes e externalizantes,
216 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

a pesquisa genética molecular sobre os nos da alimentação (Slof­‑Op’t Landt et


transtornos de ansiedade focalizou­‑se nos al., 2005).
diagnósticos tradicionais. Além do mais,
não foram realizadas muitas pesquisas ge-
néticas moleculares sobre esses transtor- Resumo
nos em comparação com os transtornos
de humor. Em consequência, os estudos Foi encontrada influência genética
da linkage ainda não são um consenso, e moderada no transtorno depressivo maior
os estudos de genes candidatos “suspeitos e influência genética substancial no trans-
usuais” ainda não revelaram resultados torno bipolar. As formas mais graves e
reprodutíveis (Eley et al., 2002; Jang, recorrentes desses transtornos de humor
2005). são mais herdáveis. O transtorno bipolar
O transtorno do pânico tem sido pode ser uma forma mais grave de depres-
mais estudado em parte porque ele pa- são. Surpreendentemente, os estudos de
rece ser mais herdável do que os outros genética molecular do transtorno bipolar
transtornos de ansiedade e, em parte, sugerem linkages e associações similares
porque pode ser muito debilitante. Cin- encontradas na esquizofrenia.
co estudos anteriores da linkage sobre Os transtornos de ansiedade apresen­
o transtorno de pânico não apresenta- tam resultados genéticos quantitati­vos que
ram resultados consistentes (Villafuerte são similares à depressão com in­fluên­cia
e Burmeister, 2003), sugerindo que os genética moderada e com pouca evidência
efeitos genéticos podem ser relativamen- de influência ambiental compartilhada.
te pequenos. Contudo, o relato maior e Também foi encontrada alguma evidência
mais recente apresentou resultados mais de influência genética no transtorno afe-
promissores, sugerindo linkage em 15q e tivo sazonal, nos transtornos somatofor-
possivelmente em 2q (Fyer et al., 2006). mes, na fadiga crônica e nos transtornos
Como ocorreu com outros traços com- de alimentação.
plexos, não se conseguiu reproduzir as Alguns dos achados genéticos em
associações de genes candidatos de um psicopatologia que foram mais longe se re-
modo geral (Maron et al., 2007). O ar- ferem à comorbidade genética. A pesqui-
gumento mais forte até agora pode ser sa genética começou a colocar em ques-
feito em favor de uma associação entre o tão a distinção diagnóstica fundamental
transtorno de pânico em mulheres e um entre esquizofrenia e transtorno bipolar,
polimorfismo funcional (Val158Met) no incluindo os achados de genética mole-
gene cate­‑O­‑metiltransferase (McGrath cular da linkages e associações similares
et al, 2004; Rothe et al., 2006), um poli- para os dois transtornos. O achado mais
morfismo que foi relatado como associa- surpreendente dentro dos transtornos de
do a muitos outros transtornos comuns humor é o de que o transtorno depressivo
e a traços complexos (Craddock, Owen maior e o de ansiedade generalizada são o
e O’Donovan, 2006). Várias histórias mesmo transtorno, segundo uma perspec-
similares estão começando a surgir em tiva genética. A pesquisa genética multi-
relação aos estudos de genes candidatos variada sugere uma estrutura genética
dos transtornos obsessivo­‑compulsivos dos transtornos psiquiátricos comuns que
(Hemmings e Stein, 2006; Stewart et al., inclua apenas duas categorias amplas: os
2007) e para estudos da linkage e asso- transtornos internalizantes e os externa-
ciação de genes candidatos dos transtor- lizantes.
12 Psicopatologia
do desenvolvimento

A esquizofrenia e os outros transtornos anos) do que nos transtornos de humor


de humor são tipicamente diagnostica- (30 anos). A metade de todos os casos de
dos na idade adulta; outros surgem na transtorno diagnosticados durante a vida
infância. O transtorno cognitivo geral, inicia por volta dos 14 anos, sugerindo
os transtornos de aprendizagem e os da que intervenções que visam à prevenção
comunicação foram discutidos no Capí- ou ao tratamento precoce precisam enfo-
tulo 7. Outras categorias diagnósticas do car a infância ou a adolescência (Kessler
DSM­‑IV diagnosticadas pela primeira vez et al., 2005). Entretanto, a razão prin-
na infância incluem transtornos globais cipal do crescente interesse na genética
do desenvolvimento (por exemplo, trans- dos transtornos na infância é que os dois
torno autista), transtorno de déficit de principais transtornos infantis, autismo e
atenção e comportamento disruptivo (por TDAH, vem se mostrando entre os mais
exemplo, o TDAH e o transtorno de con- herdáveis de todos os transtornos mentais,­
duta), transtornos de ansiedade, de tique conforme descrito nas próximas seções.
(por exemplo, transtorno de Tourette) e
transtornos da excreção (por exemplo,
enurese). Estima­‑se que uma em cada Autismo
quatro crianças tenha um transtorno diag-
nosticável (Cohen et al., 1993), e uma em Antigamente achava­‑se que o autis­
cada cinco tenha um transtorno modera- mo era uma versão infantil da esquizo­
do ou grave (Brandenburg, Friedman e frenia, mas agora se sabe que é um
Silver, 1990). trans­torno distinto, marcado por anorma­
Somente nas duas últimas décadas é lidades nas relações sociais, déficits de co-
que a pesquisa começou a se direcionar municação e interesses restritos. Confor­
para os transtornos da infância (Rutter et me tradicionalmente diagnosticado, ele
al., 1999). A psicopatologia do desenvol- é relativamente incomum, ocorrendo em
vimento não está limitada à infância. Ela três a seis indivíduos de cada 10.000 e
considera as mudanças e a continuidade ocorre aproximadamente quatro vezes
durante o curso da vida, como a demên- mais frequentemente em meninos do que
cia que se desenvolve no final da vida em meninas. Durante a década de 1990,
(ver Capítulo 7). Entretanto, a pesquisa houve um aumento de cinco vezes no nú-
genética sobre os transtornos na infância mero de casos de autismo diagnosticados,
floresceu recentemente, o que se reflete provavelmente devido ao maior conheci-
neste capítulo. Uma razão para que se mento e às melhorias dos critérios diag-
dê atenção aos transtornos na infância é nósticos (Muhle, Trentacoste e Rapin,
que alguns transtornos adultos surgem na 2004). O diagnóstico foi ampliado para
infância. A média de idade para o início transtornos do espectro autista (TEAs) que
é muito mais precoce nos transtornos de incluem autismo, Síndrome de Asperger
ansiedade e do controle dos impulsos (11 e outros transtornos pervasivos. Tradicio­
218 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

nalmente, um diagnóstico de autismo es- ção em geral, uma diferença que sugere
tava limitado às crianças que antes dos 3 forte semelhança familiar. O motivo pelo
anos apresentavam perdas em todas as qual as crianças autistas não têm pais au-
três áreas: social, de comunicação e de in- tistas é que poucos indivíduos autistas se
teresses. O transtorno era diagnosticado casam e têm filhos.
como Síndrome de Asperger se as crianças Em 1977, o primeiro estudo sistemá-
apresentassem alterações nos domínios tico de gêmeos começou a mudar a visão
social e dos interesses, mas parecessem de que o autismo fosse ambiental em sua
ter linguagem e desenvolvimento cogniti- origem (Folstein e Rutter, 1977). Quatro
vo normal antes dos 3 anos. Já quando as dos onze pares de gêmeos idênticos eram
crianças apresentavam prejuízos graves concordantes para autismo, enquanto que
em apenas um ou dois dos domínios, o nenhum dos 10 pares de gêmeos fraternos
diagnóstico era dado como pertencente à o era. Esses índices de concordância entre
categoria “outros”. Atualmente, a maioria os pares de 36 e 0% subiram para 92 e
dos pesquisadores considera os três trans- 10% quando o diagnóstico foi ampliado
tornos como parte de um único continuum de modo a incluir problemas sociais e de
ou espectro do transtorno. No início da comunicação. Os cogêmeos de crianças
década de 2000, a grande preocupação autistas têm maior probabilidade de ter
dos pais era causada pelas reportagens na problemas de comunicação, como tam-
mídia que supunham que o aumento dos bém dificuldades sociais. Em um estudo
TEAs era causado ambientalmente pela de acompanhamento de gêmeos na vida
vacina contra sarampo­‑caxumba­‑rubéola adulta, os problemas com relações so-
(MMR). Entretanto, as evidências sobre ciais foram proeminentes (Le Couteur et
essa suposta causa ambiental dos TEAs al., 1996). Esses achados foram reprodu-
foram consistentemente refutadas (Rut- zidos em dois outros estudos de ­gêmeos
ter, 2005a; Smeeth et al, 2004). (­Folstein e Rosen­‑Sheidley, 2001). Uma
estimativa conservadora da concordância
em pares MZ é de 60%. Um aumento de
Estudos de família e de gêmeos mil vezes no risco em relação ao índice
base da população em geral. Uma revisão
Quando Kanner caracterizou o autis- de quatro estudos independentes de gê-
mo pela primeira vez, em 1943, ele supôs meos sugere uma herdabilidade da pre-
que fosse causado “constitucionalmente” disposição ao autismo maior do que 90%
(Kanner, 1943). Entretanto, em décadas (Freitag, 2007).
posteriores, foi considerado que o autis- Com base nesses achados a partir
mo tinha causas ambientais, seja devido a dos estudos com gêmeos e com família, a
genitores frios e rejeitadores ou por danos visão em relação ao autismo mudou dras-
cerebrais (Hanson e Gottesman, 1976). ticamente. Em vez de ser visto como um
A genética não parecia ser importante transtorno com causas ambientais, ele é
porque não havia casos relatados de uma agora considerado como um dos trans-
criança autista que tivesse um genitor au- tornos mentais mais herdáveis (Freitag,
tista e porque o risco entre os irmãos era 2007). Um aspecto incomum da pesquisa
de aproximadamente 5% (Bailey, Phillips genética sobre o autismo é que, ela está
e Rutter, 1996; Smalley, Asarnow e Spen- baseada em uma amostra de indivíduos
ce, 1988). Porém, esse índice de 5% é cem diagnosticados pelos métodos tradicionais
vezes maior do que a porcentagem de in- que, pela gravidade do transtorno, perma-
divíduos afetados por autismo na popula- necem em serviços clínicos; isso restringe
Genética do comportamento 219

a amostra (Thapar e Scourfield, 2002). de sintomas do TEA é diferente geneti-


Em consequência, quase todos os estudos camente. Essa conclusão surpreendente,
de gêmeos foram baseados em casos clí- que contradiz o diagnóstico tradicional de
nicos, e não em amostras da comunidade. autismo, é apoiada por outros dados ge-
Entretanto, as pesquisas recentes conside- néticos (Kolevzon et al., 2004) e também
raram os TEAs como um continuum que por dados cognitivos e relativos ao cére-
se estende até os problemas de compor- bro (Happé, Ronald e Plomin, 2006).
tamento comuns vistos em crianças não
diagnosticadas na comunidade. Essa ten-
dência foi induzida em parte pelos resul- Identificação dos genes
tados dos primeiros estudos com famílias
quando se observou que os parentes de in- As evidências genéticas quantitativas
divíduos autistas tinham algumas dificul- que sugerem influência genética substan-
dades sociais e de comunicação (Bailey et cial sobre o autismo fizeram com que ele
al., 1998). Os estudos de gêmeos também fosse o alvo inicial da análise de ligação
apoiaram a hipótese de que as causas ge- gênica em pares de irmãos após o sucesso
néticas e ambientais dos sintomas de TEA do linkage de QTL na área do transtorno
estão distribuídas repetidamente por toda de leitura, em 1994 (ver Capítulo 7). Em
a população (Constantino e Todd, 2003). 1998, um estudo colaborativo internacio-
Esta é uma regra emergente em genética nal para a busca de genes relacionados
do comportamento, de que os transtornos a partir de 87 pares de irmãos afetados
são na verdade o extremo quantitativo de (International Molecular Genetic Study­
um continuum da variação normal (ver ca- of Autism Consortium, 1998) relatou evi-
pítulos 10 e 11). dências de um locus no cromossomo 7
Em contraste com a hipótese de que (7q31­‑q33) em um estudo. Essa região 7q
o autismo envolve uma tríade de prejuí­ foi alvo de outros estudos, embora vários
zos (interação social pobre, problemas deles não reproduziram os mesmos resul-
de linguagem e de comunicação e âmbito tados (Tricalinos et al., 2006). Em conse­
restrito de interesses e de atividades), um quência, nenhum gene foi identificado
estudo com gêmeos quanto aos sintomas com segurança como sendo responsável
do TEA em uma amostra da comunidade pelo autismo (Freitag, 2007). Muitas ou-
encontrou evidência de heterogeneidade tras regiões foram relatadas em 12 estudos
genética, especialmente entre os prejuí­ genômicos, mas nenhuma foi reproduzida
zos sociais (de interação e comunicação) por mais de dois estudos (Ma et al., 2007).
e não­‑sociais (de interesses e atividades). Apesar das diferenças entre os sexos quan-
Na primeira análise genética multivariada to aos TEAs, não surgiu consis­tência algu-
da tríade de sintomas, foi encontrada alta ma evidente para o cromossomo X.
herdabilidade (em torno de 80%) para Como em outros transtornos co-
os três tipos de sintomas, mas surpreen- muns, esses resultados sob a abordagem
dentemente encontraram­‑se correlações de que não há genes que causem um
genéticas baixas entre eles na população efeito evidente capaz de fornecer resul-
geral (Ronald, Happé e Plomin, 2005; tados confiáveis em amostras com me-
Ronald et al., 2006) e para crianças com nos de 100 pares de irmãos afetados. A
sintomas extremos de TEA (Ronald et al., forma mais direta de tratar essa questão
2006). Esses achados sugerem que, em- da capacidade de detecção de amplitudes
bora algumas crianças por acaso tenham menores do efeito do QTL é aumentar o
todos os três tipos de sintomas, a tríade tamanho da amostra, muito embora seja
220 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

difícil obter tais amostras, pois apenas 5% autismo, que era considerado como ambiental
dos irmãos de crianças autistas também na sua origem, mas apresentou estimativas de
o são. A colaboração levou a uma análi- herdabilidade maiores do que 90%. Embora
se recente do envolvimento de genes a os três componentes dos diagnósticos tradi‑
partir de pares de irmãos com mais de cionais dos TEAs (problemas com a interação
1.000 famílias em 19 países, envolvendo social, déficits na comunicação e interesses
restritos) sejam altamente herdáveis, é cada
120 cientistas de mais de 50 instituições vez maior a evidência genética multivariada
(Szatmari et al., 2007). Embora os genes de que eles diferem geneticamente. A alta
relatados anteriormente não tenham sido herdabilidade dos TEAs levou a uma série de
confirmados, incluindo aquela região em estudos de associação de mais de 100 genes
7q, foi sugerido o envolvimento de uma candidatos, mas ainda não foi encontrada ne‑
outra região cromossômica para 11p12­ nhum gene ou associação consistente, talvez
‑q13. Os resultados pareceram mais fortes porque os três componentes necessários para
um diagnóstico de autismo sejam diferentes
quando foram removidas da análise as fa- geneticamente.
mílias com variantes no número de cópias
(ver Capítulo 4).
Como em outros transtornos, foram Transtorno de
relatadas mais de 100 associações de ge- déficit de atenção e
nes candidatos, especialmente na região comportamento disruptivo
7q, contudo, ainda não foi encontrada ne-
nhuma associação consistente (Bacchelli A junção dos sintomas de déficit de
e Maestrini, 2006). Assim como, para atenção e de comportamento disruptivo é
outros transtornos, estamos aguardando interessante porque reúne características
com interesse os resultados de estudos que são herdáveis, o TDAH que parece ser
em andamento sobre associações genô- substancialmente herdável e o transtorno
micas e outras novas abordagens genô- de conduta que está sob a influência ge-
micas (Gupta e State, 2007). Os estudos nética moderada quando na ausência de
de genética molecular vêm sendo focados hiperatividade/desatenção. Embora to­das
em crianças que receberam o diagnóstico as crianças tenham problemas para apren-
de TDAH por apresentarem sintomas de der o autocontrole, a maioria delas já o
perdas em 3 domínios. Contudo, a análise adquiriu quando entra na escola. Aqueles
multivariada anteriormente descrita indi- que não aprenderam o autocontrole são
cou heterogeneidade genética entre os 3 com frequência disruptivos, impulsivos e
tipos de sintomas; isso sugere que os estu- agressivos e têm problemas de adaptação
dos moleculares poderão ser beneficiados à escola.
se considerarmos 3 tipos de sintomas se- O transtorno de déficit de atenção/
paradamente em vez de partir de um úni- hiperatividade (TDAH), conforme é de-
co diagnóstico que reúne 3 características finido pelo DSM­‑IV, refere­‑se às crianças
diferentes. que são inquietas, mantêm a atenção por
pouco tempo e agem impulsivamente. As
estimativas de prevalência do TDAH na
America do Norte são de aproximadamen-
Resumindo te 4% das crianças da escola elementar,
A pesquisa genética começou a ser aplicada com os meninos ultrapassando muito as
aos transtornos que aparecem na infância. meninas (Moldin, 1999). Os psiquiatras
Uma das maiores surpresas a partir da pesqui‑
sa em genética do comportamento envolve o
europeus tenderam a assumir uma abor-
dagem mais restritiva da investigação do
genética do comportamento 221

generAlidAdeS
Anita thapar é professora de psiquiatria de crianças e ado‑
lescentes no faculdade de medicina da universidade de cardiff
no País de gales. formou‑se em medicina em candiff e poste‑
riormente teve seu treinamento como psiquiatra clínica de crian‑
ças e adolescentes. foi premiada com uma bolsa de estudos para
treinamento em pesquisa médica e, durante esse tempo, teve
treinamento em genética psiquiátrica com Peter mcguffin. Sua
pesquisa de doutorado envolveu um estudo com gêmeos sobre
os sintomas psiquiátricos na infância e na adolescência. após ter‑
‑se mudado para a universidade de manchester, criou o registro
de gêmeos de manchester de 3.000 pares de gêmeos em idade
escolar e continuou a examinar o papel das influências genéticas
e ambientais nos traços psiquiátricos em crianças. Seu interesse
a respeito da base genética molecular do transtorno de atenção/
hiperatividade e traços relacionados foi estimulado pelos resulta‑
dos do seu estudo inicial com gêmeos e seu trabalho clínico, que
envolvia muitas crianças com tDah. como resultado, iniciou estudos de genética molecular sobre o
tDah. Voltou para cardiff em 1999, onde desenvolve suas pesquisas sobre base genética dos transtornos
e traços psiquiátricos na infância, usando uma variedade de métodos. Sua pesquisa atual está voltada ao
estudo genético sobre tDah, depressão e psicose com início na juventude.

transtorno destacando os sintomas de hi- na idade adulta (Faraone, Biederman


peratividade sobre os demais sintomas, e Monuteaux, 2000). Dois estudos de-
hiperatividade não somente a severa e monstraram de forma consistente um
invasiva mas também de início precoce e forte efeito genético na hiperatividade,
não acompanhada de ansiedade elevada independentemente do método de ava-
(Taylor, 1995). Outras definições e clas- liação por questionário (Goodman e Ste-
sificações do transtorno foram sugeridas. venson, 1989; Silberg et al., 1996) por
Contudo, permanecem incertezas sobre entrevista padronizada detalhada (Eaves
qual a melhor forma de investigação; et al., 1997), por avaliação pelos pais ou
aquela baseada em uma avaliação mais professores (Saudino, Ronald e Plomin,
restritiva ou a baseada e uma abordagem 2005), por avaliação como uma caracte-
mais ampla. Apesar de ter sido definido rística de distribuição contínua (Thapar
para ciranças, o TDAH geralmente conti- et al., 2006) ou como diagnóstico clínico
nua na adolescência e, em aproximada- (Gillis et al., 1992). Uma revisão de 20
mente um terço dos casos, durante a fase estudos de gêmeos estima a herdabilida-
adulta (Klein e Mannuzza, 1991). de do TDAH em 76%, sem influência do
ambiente compartilhado (Faraone et al.,
2003). A herdabilidade é maior do que
estudos de gêmeos 70%, independentemente de o TDAH ser
avaliado como uma categoria ou como
O TDAH se manifesta nas famílias, um continuum (Jepsen e Michel, 2006).
com riscos relativos de aproximada- Esses resultados sugerem que a herdabi-
mente 5% para os parentes em primei- lidade é maior para o TDAH do que para
ro grau (Biederman et al., 1992) e com outros transtornos infantis, com exceção
maior risco familiar quando persiste do autismo. Como ocorre quase sempre
222 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

na genética do comportamento, a esta- sugerindo a possibilidade de haver mais


bilidade dos sintomas do TDAH é em de um gene envolvido no surgimento dos
geral motivada pela genética (Kuntsi et sintomas de TDAH (Thapar et al., 2006).
al., 2005; Larsson, Larsson e Lichtens- Em outras palavras, até certo ponto, ge-
tein, 2004; Price et al., 2005; Rietveld et nes diferentes poderão estar associados ao
al., 2004). Geralmente nos casos de psi- TDAH. Além disso, o TDAH invasivo no de-
copatologia, a herdabilidade parecer ser senvolvimento que é identificado tanto em
maior para o TDAH persistente quando casa quanto na escola é mais herdável do
se estende até a idade adulta (Faraone, que o TDAH específico para apenas uma
2004). Um aspecto incomum do TDAH é situação (Thapar et al., 2006).
que as correlações de DZ são mais baixas Estudos genéticos sobre o transtorno­
do que o esperado em relação às correla- da conduta apresentam resultados um tan­
ções de MZ, especialmente nas avaliações to diferentes dos encontrados para o TDAH.
dos pais. Isso pode ser devido ao efeito Os critérios do DSM­‑IV para transtorno de
de contraste, em que os pais aumentam conduta incluem agressão, destruição de
as diferenças existentes entre seus gê- patrimônio, defraudação ou furto e outras
meos DZ, mas esse padrão de resultados sérias violações de regras, como fugir de
de gêmeos também é consistente com a casa. De 5 a 10% das crianças e adolescen-
variância genética não aditiva (Eaves et tes satisfazem esses critérios diagnósticos,
al., 1997; Hudziak et al., 2005; Rietveld com os meninos mais uma vez superando
et al., 2003), conforme discutido no Ca- em grande número as meninas (Cohen et
pítulo 9. Embora até agora os estudos al., 1993; Rutter et al., 1997). Em contras-
de adoção tenham sido insuficientes e te com o TDAH, os dados combinados de
bastante limitados metodologicamente uma série de estudos iniciais de gêmeos
(McMahon, 1980), eles dão algum apoio sobre delinquência juvenil apresentam
à hipótese de influência genética sobre índices de concordância­ de 87% para
TDAH (Cantwell, 1975). ­gêmeos idênticos e 72% para fraternos,
Os componentes de atividade e aten- taxas que sugerem apenas uma modesta
ção do TDAH são ambos altamente herdá­ influência genética e substancial­ influên-
veis (Rietveld et al., 2004). As análises cia do ambiente compartilhado (McGuffin
multivariadas dos componentes de desa- e Gottesman, 1985). Esse padrão é am-
tenção e hiperatividade do TDAH entre plamente apoiado pelos resul­ta­dos de um
gêmeos indicam sobreposição genética estudo com gêmeos que apre­sentavam
substancial entre os dois componentes, comportamento antissocial quando ado-
fornecendo uma justificativa da influência­ lescentes, autorrelatado pelos veteranos
genética para o transtorno (Eaves et al., do exército americano na época do Vietnã
2000; Larsson, Lichtenstein e Larsson, (Lyons et al., 1995). Entretanto, alguns
2006; McLoughlin et al., 2007; Rasmussen estudos de gêmeos quanto a atos delin-
et al., 2004). Outro estudo de análise mul- quentes e sintomas de transtorno de con-
tivariada investiga o TDAH no contexto duta em amostras normais demonstraram
familiar e escolar baseado em informações influência genética (Thapar et al., 2006).
de pais e professores . Os relatos de ambos Um estudo de gêmeos adolescentes
foram concordantes em alguns aspectos e do sexo masculino usou uma técnica cha-
alguns fatores sugeriram haver influência mada análise de classes latentes, que tenta
genética sobre características comuns iden- justificar o padrão entre os sintomas for-
tificadas tanto no âmbito familiar quanto mulando hipóteses sobre as classes (la-
escolar e outros relatos foram discordantes tentes) subjacentes (Eaves et al., 1993).
Genética do comportamento 223

Uma classe envolve sintomas do TDAH Em contraste, os riscos mediados pelo


e transtorno de conduta, para a qual foi ambiente são provavelmente mais fortes
encontrada forte influência genética (Na- quanto à delinquência juvenil não agres-
dder et al., 2002; Silber et al., 1996). Em siva que tem início nos anos da adoles-
grande contraste, não houve evidência de cência e não persiste na vida adulta. O
influên­cia genética significativa para uma desenvolvimento de transtorno de con-
classe “pura” de transtorno de conduta, duta e comportamento antissocial é um
sem hiperatividade, para a qual houve filão rico para os estudos das relações
forte influência ambiental compartilhada genes­‑ambiente (Moffitt, 2005), confor-
(Silberg et al., 1996). Esse achado é con- me discutido no Capítulo 16.
cordante com os estudos multivariados de Outro aspecto da heterogeneidade
gêmeos que encontraram comorbidade­ genética no comportamento antissocial
substancial entre o TDAH e os problemas infantil é a personalidade cruel insensível,
de conduta (Thapar et al., 2006); isso suge- que envolve tendências psicopáticas tais
re que aquilo que o TDAH e os problemas como falta de empatia e de culpa. Em um
da conduta têm em comum é em grande grande estudo de gêmeos com crianças de
parte genético e o que eles não comparti- 7 anos avaliadas por seus professores, o
lham é em grande parte ambiental. comportamento antissocial acompanha-
A heterogeneidade no comporta- do de tendências cruéis e insensíveis é
mento antissocial também contribui para altamente herdável (80%) sem influência
algumas das inconsistências nos achados ambiental compartilhada, enquanto que o
das pesquisas publicadas sobre proble- comportamento antissocial sem tendên-
mas de conduta. Por exemplo, existem cias cruéis e insensíveis é apenas modes-
evidências, a partir de vários estudos de tamente herdável (30%) e mostra influên-
gêmeos, de que o comportamento antis- cia moderada do ambiente compartilhado
social agressivo é mais herdável do que (35%) (Viding et al., 2005).
o não agressivo (Eley, Lichtenstein e Ste-
venson, 1999). Além do mais, diferentes
fatores genéticos interferem de modo dis- Identificação dos genes
tinto os problemas de conduta agressiva
e não agressiva (Gelhorn et al., 2006). Como no caso do autismo, a evidên-
Os efeitos genéticos são provavelmente cia consistente de uma grande contribui-
maiores quanto ao comportamento antis- ção genética para o TDAH atraiu a atenção
social agressivo com início precoce que dos geneticistas moleculares. Entretanto,
é acompanhado por hiperatividade e que esse reconhecimento chegou mais tarde
apresenta uma forte tendência a persistir para o TDAH do que para o autismo, e em
até a idade adulta, como o transtorno de um momento em que os estudos genéticos
personalidade antissocial (DiLalla e Got- moleculares avançaram a partir da busca
tesman, 1989; Lyons et al., 1995; Mo- por associações gênicas, em uma tentativa
ffitt, 1993; Robins e Price, 1991; Rutter de identificar QTLs com amplitude de pe-
et al., 1999). (Ver Capítulo 13 para uma queno efeito. Como a associação genômica
discussão dos transtornos de personali- não era possível naquela época, esses es-
dade, incluindo o de personalidade an- tudos iniciais estavam limitados aos genes
tissocial.) Além disso, o comportamento candidatos. O interesse centralizou­‑se nos
antissocial que é persistente em todas as genes envolvidos na via da dopamina, por-
situações (casa, escola, laboratório) é que muitas crianças com TDAH melhoram
mais herdável (Arseneault et al., 2003). quando recebem psicoestimulantes como
224 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

o metilfenidato, que afeta a via da dopa-


incluem o transtorno de déficit de atenção/
mina. O gene que transporta a dopamina, hiperatividade (TDAH), que é substancialmen‑
DAT1, era um candidato óbvio, porque o te herdável, e o transtorno de conduta, que
metilfenidato inibe o mecanismo trans- apresenta menos influência genética e maior
portador da dopamina, e os camundon- influência do ambiente familiar compartilhado.
gos nocaute DAT1 são hiperativos (Caron, Uma metanálise de 20 estudos de gêmeos do
1996). Esse achado inicial empolgante de TDAH apresentou uma estimativa de herdabi‑
lidade de aproximadamente 75%, sem evidên‑
associação para DAT1 (Cook et al., 1998)
cias de influência do ambiente compartilhado.
foi reproduzido por três estudos, mas não Diferentemente do autismo, os componentes
por outros 3 estudos adicionais (Thapar e de atenção e hiperatividade do TDAH estão
Scourfield, 2002). Resultados um pouco fortemente relacionados geneticamente, dan‑
mais consistentes foram encontrados para do apoio à síndrome do TDAH. Embora o
dois outros genes de dopamina que codi- transtorno de conduta, especialmente o trans‑
ficam receptores de dopamina chamados torno de conduta não agressivo, seja menos
herdável do que o TDAH, a sobreposição en‑
DRD4 e DRD5. Uma metanálise recente
tre eles é em grande parte mediada genetica‑
encontrou associações pequenas (risco mente. O transtorno de conduta é incomum
relativo de aproximadamente 1,3), mas ao apresentar evidência de influência ambien‑
significativas, para DRD4 e DRD5, embo- tal compartilhada. Similar ao autismo, a alta
ra não tenha sido encontrada associação herdabilidade do TDAH atraiu pesquisadores
para DAT1 (Li et al., 2006). Conforme es- genéticos moleculares, embora na pesquisa
perado dos resultados genéticos multiva- sobre o TDAH, os estudos de genética mole‑
cular enfocassem os genes candidatos, espe‑
riados que indicam sobreposição genética
cialmente os genes no sistema dopamínico que
substancial entre os sintomas do TDAH, estão envolvidos no tratamento do TDAH com
esses padrões de associação são similares metilfenidato. As metanálises apoiam as asso‑
entre os sintomas (Thapar et al., 2006). ciações pequenas, porém significativas, entre
Foram relatadas associações para dois genes receptores de dopamina (DRD4 e
mais de 30 outros genes candidatos, mas DRD5) e o TDAH.
nenhuma delas foi reproduzida de forma
consistente (Bobb et al., 2006; Thapar,
O’Donovan e Owen, 2005; Waldman e Gi- Transtornos de ansiedade
zer, 2006). Embora as buscas por associa-
ção de genes candidatos tenham domina- A média de idade de início dos trans­
do as pesquisas genéticas sobre o TDAH, tornos de ansiedade é 11 anos e por essa
outros estudos foram realizados, como, razão algumas pesquisas genéticas leva-
por exemplo, três pesquisas de busca ge- ram em consideração a ansiedade na in-
nômica e também um da linkage bivariado fância (Rutter et al., 1999). Um estudo
para TDAH e transtorno de leitura (Gayán de gêmeos no Reino Unido, com mais de
et al., 2005) e um estudo de mapeamento 4.500 pares de gêmeos de 4 anos avalia-
fino de nove regiões candidatas da linkage dos por suas mães, examinou cinco com-
(Ogdie et al., 2004). Não foram identifi- ponentes de ansiedade (Eley et al., 2003).
cadas re­giões da linkage consistentes. Três componentes são comparáveis aos
transtornos de ansiedade em adultos
(ver Capítulo 11) (ansiedade generaliza-
Resumindo da, medos e comportamentos obsessivo­
As categorias do DSM­‑IV que abrangem o dé‑
‑compulsivos) e dois são específicos da
ficit de atenção e comportamentos disruptivos infância (ansiedade de separação e timi-
dez/inibição). A herdabilidade foi maior
Genética do comportamento 225

para os comportamentos obsessivo­‑com­ relacionados geneticamente aos outros


pulsivos (65%) e timidez/inibição (75%), (Eley et al., 2003). A forte sobreposição
sem evidência de influência do ambiente genética entre ansiedade e depressão na
compartilhado. Um estudo de sintomas idade adulta (Capítulo 11) sugere que os
obsessivo­‑compulsivos nos Estados Uni- sintomas depressivos também podem ser
dos e na Holanda também encontrou alta úteis de ser estudados na infância (Tha-
herdabilidade (55%) nos dois países em par e Rice, 2006). Um estudo de gêmeos
gêmeos com 7, 10 e 12 anos (Hudziak et encontrou diferenças antes e depois da
al., 2004). As herdabilidades da ansieda- puberdade na etiologia da associação en-
de generalizada e medos foram em torno tre ansiedade e depressão (Silberg, Rutter
de 40%. Para os medos houve alguma evi- e Eaves, 2001).
dência de ambiente compartilhado, o que
é similar aos resultados para medos espe-
cíficos em adultos (Capítulo 11). Outros transtornos
A ansiedade de separação é interes-
sante porque, além de apresentar herda- Embora a esquizofrenia e o transtor-
bilidade moderada (em torno de 40%), no bipolar em geral não apareçam até o
também foi encontrada influência subs- início da idade adulta, a pesquisa genética
tancial do ambiente compartilhado (35%) sobre as possíveis formas infantis desses
(Feigon et al., 2001). É importante obser- transtornos foi motivada pelo princípio de
var que os estudos do vínculo materno que as formas mais graves de transtornos
das crianças pequenas, que é indexado provavelmente têm um início mais preco-
em parte pela ansiedade de separação, ce (Nicolson e Rapport, 1999). Em rela-
também encontraram evidências de influ- ção ao início da esquizofrenia na infância,
ência do ambiente compartilhado (Fearon os parentes de indivíduos afetados têm
et al., 2006; O’Connor e Croft, 2001; Rois- um risco maior de esquizofrenia, sugerin-
man e Fraley, 2006). Contudo, um segui- do uma ligação entre as formas infantil
mento dos gêmeos do Reino Unido dos 4 e adulta do transtorno (Nicolson et al.,
aos 6 anos usando a avaliação do DSM­ 2003). O único estudo de gêmeos sobre
‑IV para o transtorno de ansiedade de a esquizofrenia na infância apresentou
separação encontrou alta predisposição e alta herdabilidade, embora o tamanho da
herdabilidade (73%) e nenhuma influên­ amostra fosse pequeno (Kallmann e Roth,
cia do ambiente compartilhado (Bolton et 1956). Resultados interessantes referentes
al., 2006). Esses resultados não são ne- às ligações com a esquizofrenia no adulto
cessariamente contraditórios, porque os estão surgindo a partir de um programa
estudos que encontraram influência do de pesquisa genética molecular que incor-
ambiente compartilhado e herdabilidade pora endofenótipos cerebrais (Addington
modesta analisaram as diferenças indivi- et al., 2005; Gornick et al., 2005).
duais ao longo da distribuição, enquanto O transtorno bipolar na infância pa-
este último enfocou o extremo diagnosti- rece ter maior probabilidade em famílias
cável da ansiedade de separação. que apresentam casos de transtorno adul-
A análise genética multivariada do to (Pavuluri, Birmaher e Naylor, 2005).
estudo de gêmeos com 4 anos indicou que Foram relatados estudos de associação
os cinco componentes de ansiedade esta- com genes candidatos do transtorno bipo-
vam moderadamente correlacionados ge- lar na infância, mas não surgiram resul-
neticamente, embora os comportamentos tados consistentes (Althoff et al., 2005).
obsessivo­‑compulsivos estivessem menos Quando forem identificados os genes res-
226 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

ponsáveis pelas altas herdabilidades da com família mostrem pouca semelhança


esquizofrenia e do transtorno bipolar em familiar para os tiques simples, os paren-
adultos, uma das perguntas seguintes será tes dos probandos com tiques graves e
se esses genes também estão associados crônicos característicos do transtorno de
às formas juvenis desses transtornos. Tourette têm um risco aumentado para ti-
Outros transtornos na infância para ques de todos os tipos (Pauls, 1990), para
os quais estão disponíveis alguns dados ge- o TOC (Pauls et al., 1986) e para o TDAH
néticos incluem enurese (molhar a cama) (Pauls, Leckman e Cohen, 1993). Um es-
e tiques. A enurese em crianças após os tudo com gêmeos sobre o transtorno de
4 anos é comum, em torno de 7% entre Tourette encontrou concordâncias de 53%
os meninos e 3% entre as meninas. Um entre os gêmeos idênticos e de 8% entre
primeiro estudo de família encontrou se- os fraternos (Price et al., 1985). Os estu-
melhança familiar substancial (Hallgren, dos de genética molecular não obtiveram
1957). Foi encontrada forte influência até agora resultados reprodutíveis. Foram
genética em três estudos pequenos com relatadas buscas por genes em genealo-
gêmeos (Bakwin, 1971; Hallgren, 1957; gias de família (Verkerk et al., 2006), mas
McGuffin et al., 1994). Um estudo com não foram detectadas relações claras com
uma grande amostra de gêmeos adultos genes importantes. O maior estudo so-
relatando retrospectivamente sobre enu- bre as associações entre o transtorno de
rese na infância apresentou herdabilidade Tourette e a TLs distribuída no genoma
substancial (em torno de 70%), tanto no sugeriu recentemente a participação do
sexo masculino quanto no feminino (Hu- cromossomo 2p (The Tourette Syndrome
blin et al., 1998). Entretanto, um estu- Association International Consortium for
do igualmente grande com gêmeos de 3 Genetics, 2007). Das muitas associações
anos, segundo relato dos pais, encontrou de genes candidatos que foram relatadas
influên­cia genética apenas moderada em (Pauls, 2003), apenas um gene já apre-
relação ao controle noturno da bexiga. sentou associações consistentes: variantes
Para os meninos em torno de 30%, e ain- raras de um gene (SLITRK1) envolvido no
da menor nas meninas em torno de 10% crescimento dos dendritos (Abelson et al.,
(Butler et al., 2001). Os estudos dos genes 2005; Grados e Walkup, 2006).
candidatos não apresentaram resultados
reprodutíveis (Von Gontard et al., 2001).
Os transtornos de tique envolvem a Resumo
contração de certos músculos, especial-
mente do rosto, que tipicamente surgem A pesquisa genética sobre os trans-
na infância. Um estudo de gêmeos indicou tornos da infância aumentou de forma
que a herdabilidade dos tiques em crian- marcante durante as duas últimas déca-
ças e adolescentes era modesta (em torno das, em parte estimulada pelo achado da
de 30%) (Ooki, 2005). O mesmo estudo herdabilidade alta para o autismo e para
mostrou que a gagueira era altamente a hiperatividade. Um resumo geral dos
herdável (em torno de 80%), mas que os resultados de gêmeos para os domínios
tiques e a gagueira são geneticamente di- importantes da psicopatologia na infân-
ferentes. A pesquisa genética se deteve na cia é apresentado na Figura 12.1. Além
forma mais grave, chamada transtorno de das altas herdabilidades do autismo e de
Tourette. Esse transtorno é raro (em tor- seus componentes; e do TDAH e de seus
no de 0,4%), enquanto os tiques simples componentes, a herdabilidade também é
são muito mais comuns. Embora estudos excepcionalmente alta para o transtorno
Genética do comportamento 227

Figura 12.1
Resumo das estimativas do estudo de gêmeos sobre as variâncias genéticas e ambientais para domínios
importantes da psicopatologia na infância. A = variância genética aditiva; C = variância ambiental (com‑
partilhada) comum; E = variância ambiental não compartilhada. Com. = comunicação; AG = agressiva;
OC = obsessivo compulsivo; Tim. = timidez; Ans. Sep. = ansiedade de separação.

de conduta agressivo, para os sintomas Duas décadas atrás, o autismo era


obsessivo­‑compulsivos e para timidez. considerado um transtorno ambiental.
Contudo, igualmente interessante, são as Atualmente, estudos de gêmeos sugerem
herdabilidades moderadas para transtor- que ele é um dos transtornos mais her-
no de conduta não agressivo, ansiedade dáveis, embora os resultados de estudos
generalizada, medos e ansiedade de se- de associações gênicas e genes candida-
paração. Especialmente digna de nota tos ainda não tenham tido sucesso. Essa
é a evidência da influência do ambiente falta de sucesso pode se dever em parte
compartilhado no transtorno de conduta à possibilidade de que os componentes
não agressivo e na ansiedade de separa- da tríade autista (social, comunicação
ção, porque este tipo de influência é rara- e interesses) sejam diferentes genetica-
mente visto. Quase todos esses resultados mente, mesmo que cada um deles seja
na infância estão baseados em relatos de altamente herdável.
pais ou professores sobre o comportamen- A categoria do DSM­‑IV de transtor-
to das crianças. Um estudo de gêmeos da no de déficit de atenção e comportamento
psicopatologia na adolescência que usou disruptivo inclui TDAH, que é altamente
entrevistas com os próprios gêmeos apre- herdável e não apresenta influência do am-
sentou resultados bem diferentes (Ehrin- biente compartilhado. A pesquisa genética
gher et al., 2006). multivariada sugere que seus componentes
228 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

de atividade e atenção se sobrepõem ge- herdável (Capítulo 13). A herdabilidade


neticamente, dando assim apoio ao cons- também é muito alta para os sintomas
tructo do TDAH. Estudos de genes candi- obsessivo­‑compulsivos, embora os resul-
datos do TDAH apresentaram dois genes tados na idade adulta sejam mais varia-
receptores de dopamina que mostram as- dos (Capítulo 11). Esses três aspectos da
sociações pequenas, porém significativas. ansiedade não apresentam evidência de
Essa categoria do DSM­‑IV também inclui influência ambiental compartilhada e tais
transtorno de conduta. A pesquisa genéti- resultados são similarmente observados
ca sugere que o transtorno de conduta é na patologia adulta, mas é ainda mais sur-
heterogêneo, com o transtorno de conduta preendente na infância porque as crian-
agressivo apresentando influência genética ças estão vivendo com as suas famílias.
substancial e sem influência do ambiente Em contraste, os medos e especialmente a
compartilhado, em contraste com o trans- ansiedade de separação são notáveis pela
torno da conduta não agressivo, que ape- evidência que mostram de influência do
nas apresenta uma influência modesta do ambiente compartilhado.
ambiente compartilhado. Também foi relatada alguma influên­
Dois estudos de avaliações feitas cia genética para a esquizofrenia infantil,
pelos pais sobre a ansiedade na infância para o transtorno bipolar infantil, para a
sugerem interessantemente usos padrão enurese e tiques crônicos, embora menos
diferente de resultados. A herdabilidade frequentemente as pesquisas genéticas
mais alta refere­‑se à timidez, que é um dos tenham se direcionado para esses trans-
traços de personalidade mais altamente tornos.
13 Personalidade e transtornos
de personalidade

Se lhe perguntassem como alguém é, Funder, 1988; Rowe, 1987). As habilida-


você provavelmente descreveria vários des cognitivas (capítulos 8 e 9) também
traços de personalidade, especialmente se encaixam na definição das diferenças
aqueles que retratam extremos do com- individuais duradouras, mas elas são ge-
portamento. “Jennifer é cheia de ener- ralmente consideradas separadamente da
gia, muito sociável e tranquila.” “Steve é personalidade. Outro ponto sobre a defi-
consciencioso, calado, mas muito explosi- nição refere­‑se ao temperamento, traços
vo.” Os pesquisadores em genética foram de personalidade que emergem no início
atraídos para o estudo da personalidade da vida e, de acordo com alguns pesqui-
porque, dentro da psicologia, a personali- sadores (Buss e Plomin, 1984), pode ser
dade sempre foi o campo principal para o mais herdável. Contudo, existem muitas
estudo da variação normal das diferenças definições diferentes de temperamento
individuais, com a variação anormal sen- (Goldsmith et al., 1987), e a suposta dis-
do a procedência da psicopatologia. Uma tinção entre temperamento e personalida-
regra que surge da pesquisa em genética de não será enfatizada aqui.
do comportamento é que os transtornos A pesquisa genética sobre a perso-
comuns são o extremo quantitativo dos nalidade é extensa e está descrita em vá-
mesmos fatores genéticos e ambientais rios livros (Cattell, 1982; Eaves, Eysenck
que contribuem para a amplitude de va- e Martin, 1989; Loehlin, 1992; Loehlin e
riação normal. Em outras palavras, uma Nichols, 1976) e centenas de trabalhos
patologia pode ser o extremo da variação de pesquisa (Krueger, Johnson e Caspi,
normal da personalidade. Voltaremos às em produção). Apresentaremos apenas
conexões entre personalidade e psicopa- uma visão geral desta vasta literatura,
tologia no final deste capítulo, depois de em parte porque a sua mensagem bási-
termos descrito a pesquisa básica sobre ca é bastante simples: os genes têm uma
personalidade. contribuição importante para as dife-
Os traços de personalidade são dife- renças individuais na personalidade, en-
renças individuais no comportamento, re- quanto o ambiente compartilhado não,
lativamente duradouras, que são estáveis especialmente quando avaliado por um
ao longo do tempo e das situações (Per- questionário de autorrelato; a influência
vin e John, em produção). Na década de ambiental na personalidade é quase in-
1970, deu­‑se um debate acadêmico sobre teiramente de variedade não comparti-
a existência ou não da personalidade, um lhada. Após uma breve visão geral desses
debate que lembra aquele sobre natureza­ resultados, descreveremos outros acha-
‑criação. Alguns psicólogos argumenta- dos da pesquisa genética sobre persona-
vam que o comportamento é mais uma lidade e transtornos de personalidade e
questão de situação do que de pessoa, mas relatos recentes de genes específicos as-
agora é aceito em geral que ambos são sociados à personalidade e aos transtor-
importantes e podem interagir (Kenrick e nos de personalidade.
230 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

A pesquisa genética sobre a perso- partilhado. A segunda conclusão também


nalidade animal focalizou­‑se em traços é surpreendente porque as teorias da per-
como o medo e o nível de atividade. Parte sonalidade a partir de Freud considera-
deste trabalho foi descrita no Capítulo 5. vam que a parentalidade desempenhava
A pesquisa com animais é especialmente um papel crítico no desenvolvimento da
útil para a identificação de genes específi- personalidade. Este importante achado é
cos relacionados à personalidade, confor- discutido no Capítulo 16.
me foi descrito no Capítulo 6, e para os A pesquisa genética sobre a perso-
estudos genômicos funcionais de como os nalidade se deteve nas cinco dimensões
genes afetam o comportamento, conforme amplas da personalidade, o chamado Mo-
será descrito no Capítulo 15. Este capítulo delo dos Cinco Fatores (MCF), que abrange
tem seu foco na personalidade humana. muitos aspectos da personalidade (Gold-
berg, 1990). As mais estudadas delas são
a extroversão e o neuroticismo. A extro-
Questionários de autorrelato versão inclui sociabilidade, impulsividade
e vivacidade. O neuroticismo (instabilida-
A grande maioria das pesquisas ge- de emocional) envolve mau­‑humor, an-
néticas sobre a personalidade envolve siedade e irritabilidade. Esses dois traços,
questionários de autorrelato aplicados a mais os outros três do MCF, criam o acrô-
adolescentes e adultos. Tais questionários nimo OCEAN: abertura (Openess) à expe-
incluem desde dúzias até centenas de itens riências (cultura), Consciência (conformi-
como “Eu geralmente sou tímido quando dade, desejo de realização), Extroversão,
encontro pessoas que não conheço bem” Amabilidade (responsabilidade, cordiali-
ou “Eu fico irritado com facilidade”. As dade) e Neuroticismo.
respostas das pessoas a essas questões Os resultados genéticos para extro-
são extraordinariamente estáveis, mesmo versão e neuroticismo estão resumidos
durante várias décadas (Costa e McCrae, na Tabela 13.1 (Loehlin, 1992). Em cinco
1994). estudos com grandes grupos amostrais de
Trinta anos atrás, um estudo históri- gêmeos realizados em cinco países dife-
co envolvendo 800 pares de gêmeos ado- rentes, com uma amostra total de 24.000
lescentes e inúmeros traços de personali- pares de gêmeos, os resultados indicam
dade chegou a duas conclusões principais influência genética moderada. As correla-
que resistiram ao teste do tempo (Loehlin ções estão em torno de 0,50 para gêmeos
e Nichols, 1976). Em primeiro lugar, qua- idênticos e 0,20 para fraternos. Estudos
se todos os traços de personalidade apre- de gêmeos­ criados separados também in-
sentam herdabilidade moderada. Essa dicam influência genética, como também
conclusão pode parecer surpreendente estudos­ de adoção sobre a extroversão.
porque seria de se esperar que alguns tra- Para o neuroticismo, os resultados de
ços fossem altamente herdáveis e outros adoção indicam menos influência genéti-
absolutamente não. Em segundo lugar, ca do que os estudos de gêmeos. Na ver-
embora a variância ambiental também dade, os dados sobre gêmeos não indicam
seja importante, virtualmente toda variân- influência genética. A herdabilidade mais
cia ambiental não faz com que as crianças baixa nos estudos de adoção do que nos
que crescem na mesma família sejam mais de gêmeos pode ser devida à variância
parecidas do que as crianças de famílias genética não aditiva, o que torna os gê-
diferentes. Essa categoria dos efeitos am- meos idênticos­ duas vezes mais similares
bientais é chamada de ambiente não com- do que os parentes em primeiro grau (Ea-
Genética do comportamento 231

Tabela 13.1
Resultados de gêmeos, família e adoção para extroversão e neuroticismo
Correlação

Tipo de parente Extroversão Neuroticismo

Gêmeos idênticos criados juntos 0,51 0,46


Gêmeos fraternos criados juntos 0,18 0,20
Gêmeos idênticos criados separados 0,38 0,38
Gêmeos fraternos criados separados 0,05 0,23
Parentes e filhos não adotivos 0,16 0,13
Parentes e filhos adotivos 0,01 0,05
Irmãos não adotivos 0,20 0,09
Irmãos adotivos ­‑0,07 0,11

FONTE: Loehlin (1992).

ves et al., 1998; Eaves et al., 1999; Keller didas padrão disponíveis. Um resumo de
et al., 2005; Loehlin,­ Neiderhiser e Reiss, adequação do modelo aos dados de famí-
2003; Plomin et al., 1998). Também lia, de gêmeos e de adoção para escalas de
pode ser devida a um efeito ambiental personalidade consideradas relacionadas
especial que aumente a similaridade en- a esses três traços apresentou estimativas
tre os gêmeos idênticos (Plomin e Caspi, de herdabilidade de 45% para a abertu-
1999). As análises de adequação do mo- ra à experiências, 38% para consciência
delo a estudos de gêmeos e adoção pro- e 35% para amabilidade, sem evidências
duzem estimativas de herdabilidade de de influência do ambiente compartilhado
aproximadamente­ 50% para extroversão
e 40% para neuroticismo (Loehlin, 1992).
O fato de as estimativas de herdabilidade
serem muito menos do que 100% implica
que os fatores ambientais são importan-
tes; porém, conforme mencionado ante-
riormente, essa influência se deve quase
inteiramente aos efeitos do ambiente não
compartilhado, embora exista alguma evi-
dência de que a influência do ambiente
compartilhado possa ser mais importante
nos extremos da personalidade (Pergadia,
Madden et al., 2006).
As herdabilidades na faixa de 30 a
50% são típicas dos resultados de perso-
nalidade (Figura 13.1), embora tenham Figura 13.1
sido feitas muito menos pesquisas genéti- Os resultados genéticos para os traços de perso‑
cas sobre os outros três traços do MCF. E nalidade avaliados por questionários de autorrela‑
também a abertura a experiências, a cons- to são notavelmente similares, sugerindo que de
30 a 50% da variância é devida a fatores genéticos.
ciência e a amabilidade foram medidas de
A variância ambiental também é importante, mas
formas diferentes em diferentes estudos quase não é devida à influência do ambiente com‑
porque, até recentemente, não havia me- partilhado.
232 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

(Loehlin, 1992). O primeiro estudo gené- associação relatada entre um gene especí-
tico a usar uma medida especificamente fico e a personalidade normal, conforme
designada para avaliar os fatores do MCF descrito mais adiante. Em dois grandes
encontrou estimativas similares em uma estudos com gêmeos, foram encontra-
análise de gêmeos criados juntos e criados­ das herdabilidades de aproximadamente
separados, exceto que a amabilidade 60% para uma medida de busca geral de
mostrou herdabilidade mais baixa – 12% sensações (Fulker, Eysenck e Zuckerman,
(Bergeman et al., 1993). Outro estudo de 1980; Koopmans et al., 1995). Essa evi-
gêmeos apresentou herdabili­dades mode- dência de influência genética substancial
radas similares para todos os fatores do é apoiada pelos resultados de um estudo
MCF (Jang, Livesley e Vernon, 1996). de ­gêmeos idênticos criados separados,
Esses fatores amplos do MCF repre- que apresentou uma correlação de 0,54
sentam o melhor nível de análise para a (Tellegen et al., 1988). A busca de sensa-
pesquisa genética? A pesquisa genética ções pode ser dividida em componentes
mul­tivariada apoia a estrutura do MCF, como desinibição (busca de sensações por
mas também sugere um modelo hierár- meio de atividades sociais, como festas),
quico em que subtraços dentro de cada fa- busca de emoções (desejo de se engajar
tor do MCF apresentam uma significativa em atividades fisicamente arriscadas),
variância genética única não compartilha- busca de experiências (busca de experi-
da com outros traços do fator (Jang et al., ências novas pela mente e pelos sentidos)
1998; Jang et al., 2006; Loehlin, 1992). e suscetibilidade ao aborrecimento (into-
Por exemplo, a extroversão inclui traços lerância a experiências repetitivas). Cada
diversos, como sociabilidade, impulsivi- uma dessas subescalas também apresenta
dade e vivacidade, além de atividade, do- herdabilidade moderada.
minância e busca de sensações. Cada um Um dos achados mais surpreenden-
desses traços recebeu alguma atenção em tes oriundo da pesquisa genética sobre os
pesquisa genética, mas não tanto quanto questionários de personalidade é que os
os traços de extroversão e neuroticismo. muitos traços estudados apresentam in-
Várias teorias sobre o desenvolvi- fluência genética moderada e nenhuma
mento da personalidade propuseram ou- influência do ambiente compartilhado.
tras formas, como a personalidade poderia Também é surpreendente que os estudos
ser dissecada, e foram encontrados resul- não tenham encontrado traços de perso-
tados similares para os diferentes traços nalidade avaliados pelos questionários
realçados nessas teorias (Kohnstamm, Ba- de autorrelato que apresentem de forma
tes e Rothbart, 1989). Por exemplo, uma consistente uma herdabilidade baixa ou
teoria orientada neurologicamente orga- nula em estudos de gêmeos, em contras-
niza a personalidade em quatro campos te com a psicopatologia infantil (Capítulo
diferentes: busca pela novidade, esquiva 12), em que alguns transtornos são mais
ao dano, dependência de gratificação e herdáveis do que outros e alguns apre-
persistência (Clonninger, 1987). Foram en­ sentaram mais influência do ambiente
contrados resultados similares em estudos compartilhado do que outros. Mas isso
de gêmeos para essas dimensões (Hei- pode ser verdadeiro para a personalida-
man et al., 2004; Stallings et al., 1996). de? Uma forma de se explorar essa ques-
A busca de sensações, que está relaciona- tão é usar medidas de personalidade que
da com a consciência e com a extroversão não sejam questionários de autorrelato
(Zuckerman, 1994) é especialmente in- para investigar se o resultado se deve em
teressante porque é o campo da primeira parte às medidas de autorrelato.
Genética do comportamento 233

Outras medidas resultado que indica validade moderada


da personalidade das pontuações de autorrelato. A Figura
13.2 mostra os resultados das análises de
Um estudo de gêmeos adultos na gêmeos para os dados de autorrelato e
Alemanha e na Polônia comparou os re- pontuações dos pares calculadas por meio
sultados de gêmeos oriundos de ques- de dois amigos. Os resultados das pontua­
tionários de autorrelato e de avaliações ções de autorrelato são similares aos dos
feitas por seus pares para as medidas de outros estudos. O resultado empolgante
personalidade do MCF em aproximada- é que as ­pontuações dos pares também
mente mil pares de gêmeos (Riemann, mostram influência genética significativa,
Angleitner e Strelau, 1997). A personali- embora um pouco menos do que as dos
dade de cada gêmeo foi classificada por autorrelatos. Para dois dos cinco traços
dois dos seus pares. A correlação média (extroversão e amabilidade), as pontua-
entre as avaliações dos dois pares foi ções dos pares sugerem maior influência
0,61, um resultado que indica concordân- do ambiente compartilhado do que as dos
cia substancial referente à personalidade autorrelatos, embora essas diferenças não
de cada gêmeo. O cálculo das pontuações sejam estatisticamente significativas. É
dos pares correlacionou 0,55 com as pon- importante salientar que a análise gené-
tuações do autorrelato dos gêmeos, um tica multivariada indica que os mesmos

Figura 13.2
Componentes de variância genética (cinza escuro), ambiente compartilhado (cinza) e ambiente não compar‑
tilhado (branco) para as pontuações de autorrelato e dos amigos para os traços de personalidade do MCF.
Os componentes de variância foram calculados a partir das correlações de gêmeos idênticos (660 pares) e
gêmeos fraternos do mesmo sexo (200 pares) apresentadas por Riemann, Angleitner e Strelau (1997). A her‑
dabilidade foi estimada pela duplicação da diferença entre as correlações dos gêmeos idênticos e fraternos,
com a ressalva de que a herdabilidade não pode exceder a correlação dos gêmeos idênticos. O ambiente
compartilhado foi estimado como a diferença entre a correlação e a herdabilidade dos gêmeos idênticos. O
restante da variância foi atribuído ao ambiente não compartilhado, que inclui erro de medida. Essas estimati‑
vas diferem um pouco dos resultados de adequação do modelo relatados por Riemann e colaboradores, por‑
que seus resultados foram apresentados para modelos de melhor adequação em que os parâmetros eram
desprezados a menos que fossem significativos. Em consequência, o ambiente compartilhado, que o método
de gêmeos tinha pouca força para detectar, não era significativo e, assim, não foi incluído nos modelos de
melhor adequação apresentados por Riemann e colaboradores, e as estimativas de herdabilidade às vezes
excederam as correlações dos gêmeos idênticos (usado com a permissão de Plomin e Caspi, 1999).
234 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

fatores genéticos estão basicamente en- tais achados também podem ser devidos à
volvidos nas pontuações de autorrelato variância genética não aditiva. Entretan-
e dos pares, um resultado que apresenta to, o peso das evidências indica que os re-
fortes evidências de validade genética das sultados genéticos para as avaliações dos
­pontuações de autorrelato. Um estudo an- pais quanto à personalidade devem­‑se em
terior usou relatos de gêmeos de um a res- parte aos efeitos de contraste (Saudino et
peito do outro e também encontrou evi- al., 2004).
dência similar de influência genética nos Outras medidas da personalidade
traços de personalidade, seja pela avalia- infantil, como as avaliações do comporta-
ção de autorrelato, seja pela do cogêmeo mento feitas por observadores, mostram
(Heath et al., 1992). padrões de resultado mais razoáveis em
Os pesquisadores geneticistas inte­ ambos os estudos, de gêmeos e de ado-
ressados a investigar a personalidade na ção (Braungart et al., 1992; Cherny et
infância foram forçados a usar medidas al., 1994; Goldsmith e Campos, 1986;
que não fossem os questionários de autor­ Matheny, 1980; Plomin e Foch, 1980; Plo-
relato. Durante os últimos 30 anos, essas min, Foch e Rowe, 1981; Plomin et al.,
pesquisas se basearam primariamente nas 1993; Saudino, Plomin e DeFries, 1996;
avaliações dos pais, mas esse tipo de estu­ Wilson e Matheny, 1986). Por exemplo,
do de gêmeos apresentou resultados dís- foi encontrada influência genética em es-
pares. As correlações para gêmeos idên- tudos observacionais de gêmeos jovens
ticos são altas, e para gêmeos fraternos para uma dimensão do medo chamada
são muito baixas, às vezes até negativas. inibição comportamental (Matheny, 1989;
É provável que esses resultados se devam Robinson et al., 1992), para a timidez ob-
aos efeitos de contraste, em que os pais dos servada em casa e no laboratório (Cherny
gêmeos fraternos os comparam (Plomin, et al., 1994) e para o nível de atividade
­Chipuer e Loehlin, 1990). Por exemplo, os que é medido pelo uso de actômetros, que
pais podem relatar que um dos filhos é o registram o movimento (Saudino e Eaton,
gêmeo ativo e o outro é o inativo, muito 1991). Como a evidência de influência ge-
embora em relação a outras crianças da- nética é tão vasta, mesmo para as medi-
quela idade os gêmeos não sejam realmen- das observacionais, é interessante que as
te diferentes um do outro (Carey, 1986; avaliações de personalidade dos observa-
Eaves, 1976; Neale e Stevenson, 1989). dores nos primeiros dias de vida não te-
Além do mais, os estudos de adoção nham encontrado evidência de influência
sobre as avaliações dos pais na infância genética (Riese, 1990) e que as diferenças
encontram pouca evidência de influên- individuais do sorriso na infância também
cia genética (Loehlin, Willerman e Horn, não apresentem influência genética (Plo-
1982; Plomin et al., 1991; Scarr e Wein- min, 1987).
berg, 1981; Schmitz, 1994). Um estudo Embora o foco desta visão geral te-
combinado de gêmeos e famílias adotivas nha sido na personalidade humana, um
sobre as avaliações dos pais de adoles- estudo recente com mais de 10.000 cães
centes encontrou estimativas de herda- de duas raças testados comportamental-
bilidade significativamente maiores para mente também encontrou herdabilidade
gêmeos do que para não gêmeos e con- moderada (em torno de 25%) entre os
firmou que as avaliações dos pais estão traços de personalidade (Saetre et al.,
sujeitas aos efeitos de contraste (Saudino 2006). Além do mais, um fator genéti-
et al., 1995). Conforme mencionado em co único que os autores chamaram de
relação aos questionários de autorrelato, timidez­‑audácia respondeu pela maior
Genética do comportamento 235

parte da variância genética dos 16 traços, e psicopatologia e pelos relatos de genes


com a possível exceção da agressividade. específicos associados à personalidade
(Bouchard e Loehlin, 2001). Essas duas
tendências serão discutidas mais tarde
Resumindo neste capítulo. Como foi descrito recente-
Os estudos de gêmeos que usam questioná‑ mente, outro exemplo de novas direções
rios de personalidade de autorrelato tipica‑ para a pesquisa da personalidade é o in-
mente encontram uma herdabilidade que varia teresse crescente em outras medidas além
de 30 a 50%, sem evidência de influência do dos questionários de autorrelato. Três ou-
ambiente compartilhado. Os estudos de ado‑
tros exemplos incluem a pesquisa sobre
ção encontram influência genética um pouco
menor, talvez como resultado da presença de a personalidade em diferentes situações,
variância genética não aditiva. A extroversão mudança e na continuidade no desenvol-
e o neuroticismo foram os mais estudados e vimento; e no papel da personalidade nas
apresentam estimativas de herdabilidade de inter­‑relações entre natureza e criação.
50 e 40%, respectivamente, nos estudos de
gêmeos e adoção. Um estudo de gêmeos das
avaliações feitas por seus pares apresentou re‑
Situações
sultados similares. As avaliações dos pais sobre
a personalidade dos filhos são afetadas pelos
efeitos do contraste, em que exageram as es‑ É interessante, em relação ao deba-
timativas da influência genética em estudos de te pessoa­‑situação mencionado anterior-
gêmeos. As medidas observacionais da per‑ mente, que alguma evidência sugira o
sonalidade das crianças também apresentam envolvimento da genética em alterações
influência genética em estudos de gêmeos e situacionais como também na estabilida-
adoção.
de da personalidade diante das situações
É necessário que haja uma pesquisa gené‑
tica mais sistemática que incorpore explicita‑ (Philips e Matheny, 1997). Por exemplo,
mente diferentes fontes de dados de perso‑ em um estudo, os observadores avalia-
nalidade (Goldsmith, 1993). No entanto, os ram a adaptabilidade de bebês gêmeos
resultados até o momento são encorajadores, em dois ambientes de laboratório: brin-
já que a evidência pervasiva de influência gené‑ quedo livre não estruturado e realiza-
tica na personalidade colhida pelos questioná‑ ção de testes (Matheny e Dolan, 1975).
rios de autorrelato pode ser confirmada pelo
A adaptabilidade foi diferente até certo
uso de outras medidas. Além do mais, análises
genéticas multivariadas entre as múltiplas fon‑ ponto em cada uma dessas situações, mas
tes sugerem validade genética para a avaliação os gêmeos idênticos mudaram de formas
da personalidade: os fatores genéticos respon‑ mais parecidas do que os fraternos; essa
dem em grande parte pelo que existe em co‑ observação implica que a genética con-
mum nas avaliações em casa e no laboratório tribui para a mudança, mas também para
(Cherny et al., 1994), entre as avaliações do a continuidade nas situações quanto a
professor e do testador (Schmitz et al., 1996)
esse traço de personalidade, um acha-
e entre avaliações dos pais e de laboratório
(Goldsmith, Buss e Lemery, 1997). do confirmado em um estudo mais re-
cente sobre a interação pessoa­‑situação
(Borkenau et al., 2006). Tais resultados
Outros achados podem ser diferentes de outros traços de
personalidade. Por exemplo, um estudo
Está acontecendo um renascimento de gêmeos sobre timidez encontrou que
da pesquisa genética sobre a personalida- os fatores genéticos contribuem em gran-
de, que será acelerada pela pesquisa que de parte para a estabilidade nas obser-
mostra a associação entre personalidade vações feitas em casa e no laboratório;
236 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

e os fatores ambientais respondem pelas Uma segunda questão importante


diferenças de timidez entres essas situa­ a respeito do desenvolvimento refere­‑se
ções (Cherny et al., 1994). Um estudo à contribuição genética para a continui-
de gêmeos que utilizou um questionário dade ou para a mudança de uma idade
para avaliar a personalidade em diferen- para outra. Para a habilidade cognitiva,
tes situações encontrou que os fatores os fatores genéticos contribuem em gran-
genéticos contribuem para as mudanças de parte mais para a estabilidade de uma
na personalidade diante das situações idade para outra do que para a mudança,
(Dworkin, 1979). Mesmo os padrões de embora possam ser encontradas algumas
resposta entre os itens dos questionários evidências, especialmente na infância,
de personalidade apresentam influência de mudança influenciada geneticamente
genética (Eaves e Eysenck, 1976; Hersh- (Capítulo 8). Embora menos estudados
berger, Plomin e Pedersen, 1995). do que a habilidade cognitiva, os achados
desenvolvimentais em relação à persona-
lidade parecem ser similares (Bratko e
Desenvolvimento Butkovic, 2007; Loehlin, 1992), mesmo
na idade adulta (Johnson, McGue e Krue-
A herdabilidade muda durante o de- ger, 2005; Read et al., 2006).
senvolvimento? Ao contrário da habilida-
de cognitiva geral, que mostra aumento
na herdabilidade durante toda a vida (Ca- A inter­‑relação natureza­‑criação
pítulo 8), é mais difícil tirar conclusões
gerais referentes ao desenvolvimento da Outra nova direção na pesquisa ge-
personalidade, em parte porque existem nética da personalidade envolve o papel
muitos traços de personalidade. Em geral, da personalidade na explicação de um
a herdabilidade parece aumentar duran- achado fascinante: as medidas ambien-
te a primeira infância (Goldsmith, 1983; tais amplamente utilizadas em pesquisa
Loehlin, 1992), começando com herdabi- psicológica mostram influência genética.
lidade zero para a personalidade durante Conforme será discutido no Capítulo 16,
os primeiros dias de vida (Riese, 1990). a pesquisa genética demonstra de forma
Obviamente, o que é avaliado como per- consistente que o ambiente familiar, o gru-
sonalidade durante os primeiros dias é po de iguais, o apoio social e os eventos
muito diferente do que é avaliado depois na vida apresentam tanta influência gené-
no desenvolvimento; e as origens das di- tica quanto as medidas da personalidade.
ferenças individuais também podem ser O achado não é tão paradoxal quanto po-
muito diferentes nos recém­‑nascidos. Du- deria parecer à primeira vista. As medidas
rante o resto da vida, está claro que os dos ambientes psicológicos avaliam em
gêmeos vão ficando menos parecidos com parte as características do indivíduo que
o passar do tempo, mas a semelhança são influenciadas geneticamente. A per-
decrescente ocorre tanto com os ­­gêmeos sonalidade é uma boa candidata para ex-
idênticos quanto com os fraternos em plicar essa influência genética, porque ela
relação à maioria dos traços de persona- pode afetar como as pessoas escolhem,
lidade, uma observação que sugere que modificam, constroem ou percebem seu
a herdabilidade não muda na infância ambiente. Por exemplo, dois estudos re-
(McCartney et al., 1990), na adolescência lataram que, na idade adulta, a personali-
(Rettew et al., 2006) ou na idade adulta dade contribui para a influência genética
(Loehlin e Martin, 2001). na paternidade (Chipuer e Plomin, 1992;
genética do comportamento 237

generAlidAdeS
hill goldsmith foi especialista em biologia durante a graduação. em
seu último ano, desenvolveu interesse pela genética humana e pela psicolo‑
gia das diferenças individuais. esses interesses posteriormente o levaram a
graduar‑se em genética do comportamento na universidade de minnesota,
onde seu orientador foi irving gottesman. goldsmith partilhava do interesse
de gottesman por genética psiquiátrica, mas focalizou sua primeira pesquisa
no desenvolvimento da personalidade na primeira infância e na infância. De‑
senvolveu uma teoria do temperamento dentro do contexto do que mais
tarde ficou conhecido como “ciência afetiva”, o estudo das emoções. gol‑
dsmith também se habilitou como psicólogo do desenvolvimento, incluin‑
do tanto o aspecto genético quanto comportamental na sua pesquisa. ele
continua a estudar o desenvolvimento emocional de gêmeos, com ênfase
na avaliação feita em laboratório e também em medidas psicológicas e do
comportamento. Durante os últimos 15 anos, sua pesquisa e ensino começaram a focalizar‑se mais na ansie‑
dade na infância e no espectro do autismo.
o conselho principal de goldsmith aos estudantes que ingressam no campo da genética do comportamen‑
to é o de se tornarem especialistas em métodos genéticos e em alguma área de conteúdo importante de estu‑
do do comportamento (por exemplo, ciência cognitiva, neurociência do desenvolvimento, psicologia clínica).
em síntese: “conheçam seu fenótipo!”. ele também enfatiza que os jovens pesquisadores devem aprender a
colaborar efetivamente com pesquisadores de outras disciplinas. goldsmith trabalha atualmente nas áreas do
desenvolvimento e clínica do Departamento de Psicologia e no grupo de Processos Sociais e emocionais, no
centro Waisman para transtornos do desenvolvimento, ambos na universidade de Wisconsin‑madison.

Losoya et al., 1997), mas isso não ocorreu genéticas relevantes para a psicologia so-
em outro estudo (Vernon et al., 1997). cial como existem para a personalidade.
A influência genética na percepção Entretanto, algumas áreas da psicologia
dos eventos na vida pode ser inteiramen- social estão na fronteira com a personali-
te justificada pelos fatores de persona- dade; e a pesquisa genética teve início ali.
lidade do MCF (Saudino et al., 1997). Três exemplos são as relações, a autoesti-
Esses achados não estão limitados aos ma e as atitudes.
questionários de autorrelato. Por exem-
plo, a influência genética encontrada em
uma medida de observação do ambiente relações
doméstico pode ser exemplificada intei- A pesquisa genética direcionou-se
ramente pela influência genética em uma para as relações pais-filhos, para os rela-
medida da atenção classificada pelo testa- cionamentos românticos e para a orienta-
dor chamada de orientação para a tarefa ção sexual.
(Saudino e Plomin, 1997).

Relações pais‑filhos
PerSonAlidAde e
PSiCologiA SoCiAl Os relacionamentos entre os pais e
seus filhos variam muito em relação ao
A psicologia social focaliza-se no afeto (afeição e apoio) e ao controle (como
comportamento dos grupos, enquanto as monitoramento e organização). Até que
diferenças individuais são o foco de aten- ponto as influências genéticas nos pais e
ção da pesquisa da personalidade. Por filhos contribuem para as relações? Se gê-
essa razão, não existem muitas pesquisas meos idênticos forem mais parecidos nas
238 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

qualidades dos seus relacionamentos do as correlações de MZ e DZ foram 0,48 e


que os gêmeos fraternos, essa diferença­ 0,38, respectivamente. Embora outro es-
indica influência genética nas relações. tudo de gêmeos baseado em observações
Por exemplo, a primeira pesquisa des- em vez da Situação Estranha tenha en-
se tipo envolveu a percepção de gêmeos contrado evidência de maior influência
adolescentes sobre as suas relações com genética (Finkel et al., 1998), três outros
seus pais. Em dois estudos com amostras estudos também encontraram herdabi-
diferentes e medidas diferentes, foi en- lidade modesta e influência substancial
contrada influência genética para as per- do ambiente compartilhado (Bokhorst et
cepções dos gêmeos sobre o afeto da mãe al., 2003; Fearon et al., 2006; Roisman e
e do pai em relação a eles (Rowe, 1981; Fraley, 2006). Além disso, um estudo com
1983a). Em contraste, a percepção que uma pequena amostra de gêmeos usando
os adolescentes tinham dos seus pais no uma medida diferente do vínculo encon-
grupo­‑controle não apresentou influência trou resultados similares para o vínculo
genética. Uma explicação possível é que bebê­‑pai (Bakermans­‑Kranenburg et al.,
o afeto parental reflete características dos 2004). Conforme descrito no Capítulo
seus filhos que foram influenciadas gene- 12, estudos de gêmeos do transtorno de
ticamente, mas o controle parental não ansiedade de separação, que está relacio-
(Lytton, 1991). Muitos outros estudos nado ao vínculo, também apresentam em
posteriores de gêmeos e adoção encon- geral herdabilidade modesta e influência
traram resultados similares que apontam substancial do ambiente compartilhado.
para influências genéticas substanciais na Outro componente das relações é a
maioria dos aspectos das relações, não empatia. Um estudo de gêmeos pequenos
apenas entre pais e filhos, mas também usou observações em videoteipe da respos-
entre irmãos e amigos (Plomin, 1994). ta empática dos gêmeos bebês após simula-
Uma área importante na pesquisa do ções de estresse em casa ou no laboratório
desenvolvimento sobre as relações pais­ (Zahn­‑Waxler, Robinson e Emde, 1992).
‑filhos envolve o vínculo entre o bebê e Foi encontrada evidência de ­influência
seu cuidador, conforme avaliado na assim genética para alguns aspectos das respos-
chamada Situação Estranha, uma avalia- tas empáticas das crianças. Um estudo de
ção feita em laboratório em que as mães gêmeos de avaliações de pais e professo-
deixam seu filho com um experimentador res sobre o comportamento pró­‑social das
por um breve período e então retornam crianças durante a primeira infância e in-
(Ainsworth et al., 1978). Foi relatada fância encontrou aumento da influência
uma concordância entre irmãos de apro- genética e diminuição da influência do
ximadamente 60% para a classificação da ambiente compartilhado (Knafo e Plomin,
vinculação (van Ijzendoorn et al., 2000; 2006a). Estudos de gêmeos das respostas
Ward, Vaughn e Robb, 1988). O primei- emocionais empáticas também apresenta-
ro estudo sistemático de gêmeos quanto ram evidência de influência genética na
à vinculação encontrou apenas uma in- adolescência (Davis, Luce e Kraus, 1994) e
fluência genética modesta e influência na idade adulta (Rushton, 2004).
substancial do ambiente compartilhado
(O’Connor e Croft, 2001). Para os 110
pares de ­gêmeos, as concordâncias entre Relações românticas
MZ e DZ para o tipo de vínculo foram 70
e 64%, respectivamente; para uma ava- Assim como as relações pais­‑filhos, os
liação contínua da segurança do vínculo, relacionamentos românticos diferem mui-
Genética do comportamento 239

to em vários aspectos, tais como intimida- provável de ser transmitida pelo lado da
de e paixão. O primeiro estudo genéti­co família da mãe, mas estudos recentes não
sobre os estilos de amor romântico é in- encontram um excesso de transmissão ma-
teressante porque não mostrou influência terna (Bailey et al., 1999). A linkage de X
genética (Waller e Shaver, 1994). As cor- não foi reproduzida em um estudo poste-
relações médias entre os gêmeos para seis rior (Rice et al., 1999). Quando a pesquisa
escalas (por exemplo, companheirismo e genética toca em questões especialmente
paixão) foram 0,26 para idênticos e 0,25 sensíveis como a orientação sexual, é im-
para fraternos, resultados que implicam portante que se tenha em mente a discus-
alguma influência do ambiente comparti- são anterior (veja o Capítulo 5) sobre o que
lhado, mas nenhuma influência genética. significa e não significa apresentar influên-
Resultados similares foram encontrados cia genética (Pillard e Bailey, 1998).
para a atração inicial na escolha do parcei-
ro (Lykken e Tellegen, 1993). Em outras
Autoestima
palavras, a genética não desempenha pa-
pel algum no tipo de relações românticas Uma variável chave para a adaptação
que escolhemos. Talvez o amor seja cego, é a autoestima, que também é chamada
pelo menos do ponto de vista do DNA. de autovalor. A pesquisa sobre a etiologia
das diferenças individuais na autoestima
direcionou seu foco para o ambiente fami-
Orientação sexual liar (Harter, 1983). É surpreendente que
a possibilidade de influência genética não
Um primeiro estudo de gêmeos do tenha sido considerada anteriormente,
sexo masculino quanto à homossexualida- porque parece provável que a influência
de relatou índices notáveis de concordân- genética na personalidade e na psicopa-
cia de 100% entre os gêmeos idênticos e tologia (especialmente depressão, na qual
15% entre os fraternos (Kallmann, 1952). a autoestima é um traço central) também
Contudo, um estudo posterior encontrou possa afetar a autoestima. Foram relata-
as concordâncias menos extremas de 52 e dos estudos de gêmeos e de adoção sobre
22%, respectivamente, e concordância de a autoestima por meio de avaliações dos
22% entre irmãos adotivos sem parentes- professores e pais na metade da infância
co genético (Bailey e Pillard, 1991); outro (Neiderhiser e McGuire, 1994), de auto-
estudo de gêmeos encontrou influência ge- avaliações na adolescência (Kamamura,
nética ainda menor, e maior influência do Ando e Ono, 2007; Neiss, Sedikides e
ambiente compartilhado (Bailey, Dunne e Stevenson, 2006), de avaliações dos pro-
Martin, 2000; Kendler, Thornton, Gilman e fessores, pais e autoavaliações na adoles-
Kessler, 2000). Um pequeno estudo de gê- cência (McGuire et al., 1994) e de auto-
meos com homossexuais do sexo feminino avaliações na idade adulta (Roy, Neale e
apresentou evidências de influência gené- Kendler, 1995). Esses estudos apontam
tica moderada (Bailey et al., 1993). Esta para uma modesta influência genética na
área de pesquisa recebeu atenção conside- autoestima, mas nenhuma influência do
rável devido aos relatos da linkage entre a ambiente familiar compartilhado.
homossexualidade e uma região na ponta
do braço longo do cromossomo X (Hamer Atitudes e interesses
et al., 1993; Hu et al., 1995). O cromos-
somo X foi o alvo porque se pensava que Os psicólogos sociais já se interes-
a homossexualidade masculina fosse mais sam há muito tempo pelo impacto dos
240 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

processos grupais na mudança e na con- para tradicionalismo, e também apresen-


tinuidade nas atitudes e crenças. Embo- tou herdabilidades igualmente altas para
ra seja reconhecido que os fatores sociais atitudes sexuais e religiosas, mas herdabi-
não são os únicos responsáveis pelas ati- lidades mais baixas para atitudes em rela-
tudes, foi surpresa descobrir que a gené- ção a impostos, forças armadas e política
tica tem uma contribuição importante nas (15-30%) (Eaves et al., 1999). As atitudes
diferenças individuais das atitudes. Uma religiosas foram o foco de uma edição es-
dimensão central das atitudes é o tradi- pecial do periódico Twin Research (Eaves,
cionalismo, que envolve visões conserva- D’Onofrio e Russel, 1999). Um estudo re-
doras versus liberais a respeito de uma cente sugere que a herdabilidade da reli-
ampla gama de assuntos. Uma medida giosidade aumenta da adolescência para a
dessa dimensão das atitudes foi incluída idade adulta (Koenig et al., 2005).
em um estudo de adoção sobre persona- Às vezes estes resultados foram ri-
lidade como uma variável de controle, no dicularizados. Como é que atitudes em
sentido de que não era esperado que ela re­lação à realeza ou a campos de nu-
fosse herdável (Scarr e Weinberg, 1981). dismo podem ser herdáveis? Esperamos
Entretanto, os resultados indicaram que que agora você saiba responder a esta
essa medida era tão herdável quanto as pergunta (ver Capítulo 5), mas isso ficou
da personalidade. Em vários estudos de bem claro no contexto das atitudes so-
gêmeos (Eaves et al., 1989), incluindo um ciais.
de gêmeos criados separados (McCourt et
al., 1999; Tellegen et al., 1988), as corre- Podemos encarar isto como uma espécie
lações dos gêmeos idênticos estão tipica- de modelo lanchonete para aquisição
mente em torno de 0,65 e dos fraternos, das atitudes sociais. O indivíduo não
em aproximadamente 0,50. herda as suas ideias a respeito de fluore-
Esse padrão de correlação dos gê- tação, realeza, mulheres juízas e campos
meos sugere herdabilidade de aproxima- de nudismo; ele as aprende da sua cultu-
damente 30% e influência do ambiente ra. Porém, os seus genes podem influen-
ciar quais ele escolhe para colocar na
compartilhado de 35%. Contudo, o parea-
sua bandeja. As diferentes instituições
mento variado é mais alto para o tradicio-
culturais (família, igreja, escola, livros,
nalismo do que para qualquer outro traço televisão) assim como as lanchonetes
psicológico, com as correlações entre os servem cardápios um pouco diferentes,
cônjuges de aproximadamente 0,50, ao e as escolhas que uma pessoa faz vão
contrário da personalidade, que apresenta refletir as que lhe são oferecidas, como
pouco pareamento variado. O pareamento também seus próprios preconceitos. (Lo-
variado aumenta a correlação de gêmeos ehlin, 1997, p.48)
fraternos para interesses, baixando dessa
forma as estimativas de herdabilidade e Este tema da natureza operando via
aumentando as do ambiente comparti- criação será retomado no Capítulo 16.
lhado (Capítulo 8). Quando é levado em A psicologia social tradicionalmente
conta o pareamento variado, a herdabi- usa a abordagem experimental em vez de
lidade é estimada em aproximadamente investigar a variação que ocorre natural-
50% e a influência do ambiente compar- mente (Capítulo 5). Existe uma necessi-
tilhado fica em torno de 15% (Eaves et dade de reunir essas duas tradições de
al., 1989; Olson et al., 2001). Uma aná- pesquisa. Por exemplo, Tesser (1993), um
lise de famílias de gêmeos confirmou as psicólogo social, separou as atitudes en-
herdabilidades de aproximadamente 50% tre as que eram mais herdáveis (tais como
genética do comportamento 241

aquelas em relação à pena de morte) e as nalidade encontrou alguma base genética


que eram menos herdáveis (educação em comum entre eles (Harris et al., 2006).
turmas mistas e a verdade da Bíblia). Nas Também foi encontrada evidência de
situações experimentais padrão da psi- influência genética em estudos de gêmeos
cologia social, descobriu-se que os itens quanto aos valores do trabalho (Keller et
mais herdáveis eram menos suscetíveis al., 1992) e satisfação no emprego (Arvey
à influência social e mais importantes na et al., 1989). Encontra-se alguma evidên-
atração interpessoal (Tesser et al., 1998). cia leve (10%) de influência do ambiente
Uma área relacionada é a dos interes- compartilhado nos interesses vocacionais
ses vocacionais, que envolvem dimensões e satisfação no emprego (Gottfredson,
da personalidade tais como realista, inte- 1999).
lectual, social, empreendedora, conven-
cional e artística. Os resultados de estu-
dos de gêmeos para interesses vocacionais Resumindo
são similares àqueles dos questionários de a pesquisa genética sobre a personalidade nas
personalidade, com as correlações dos diferentes situações e ao longo do tempo su‑
gêmeos idênticos de aproximadamente gere que a genética é de um modo geral res‑
0,50 e dos fraternos de mais ou menos ponsável pela continuidade e que a mudança é
0,25 (Roberts e Johansson, 1974). Tam- em grande parte devida a fatores ambientais.
bém foi constatada influência genética algumas pesquisas indicam que a herdabilidade
aumenta durante o desenvolvimento. as novas
moderada em um estudo de adoção sobre direções da pesquisa incluem o uso de outras
os interesses vocacionais (Scarr e Wein- medidas que vão além dos questionários de
berg, 1978a). Um estudo combinado de autorrelato e incluem o papel da personalida‑
gêmeos e de adoção indicou em torno de de na explicação da influência genética nas me‑
35% de herdabilidade para a maior parte didas do ambiente. outra nova direção é a in‑
dos interesses vocacionais (Betsworth et terface entre personalidade e psicologia social.
al., 1994). Uma análise genética multiva- Pesquisas recentes encontraram evidência de
influência genética em relacionamentos sociais
riada entre interesses vocacionais e perso-

generAlidAdeS
matt mcgue é professor de psicologia do instituto de genética hu‑
mana da universidade de minnesota. Seu interesse pela genética do com‑
portamento humano data do final da década de 1970, quando ele teve
a sorte de ser aluno de graduação nesta mesma universidade. naque‑
la época, a universidade de minnesota era uma das líderes no nascente
campo da genética do comportamento: irv gottesman estava realizando a
sua importante pesquisa sobre a genética da esquizofrenia, tom bouchard
estava iniciando seu estudo, que foi um grande marco, sobre gêmeos cria‑
dos separados, e David likken estava fundando o registro de gêmeos de
minnesota. a pesquisa atual de mcgue focaliza‑se na genética do com‑
portamento dos transtornos de abuso de substância e o processo normal
de envelhecimento. é codiretor do centro de minnesota para a pesquisa
com gêmeos e famílias, uma série coordenada de estudos de gêmeos e adoção que objetiva investigar a
influência dos fatores genéticos e ambientais na transição do final da adolescência para o início da idade
adulta. ele também colabora com colegas do Danish twin register em uma série de estudos com gêmeos
e irmãos a partir de métodos de genética molecular que objetiva identificar e caracterizar o efeito combi‑
nado dos fatores genéticos e ambientais no funcionamento cognitivo, físico e emocional no final da vida.
242 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

(relações pais­‑filhos e orientação sexual, mas


Estudos recentes de gêmeos encontraram
não para relacionamentos românticos), auto‑ que os fatores genéticos compartilhados
estima, atitudes e interesses vocacionais. pelo neuroticismo e pelos transtornos
internalizantes respondem por um terço
e metade do risco genético (Hetema et
Transtornos de personalidade al., 2006; Mackintosh et al., 2006). Ou-
tro estudo relatou correlações genéticas
Até que ponto a psicopatologia é a de aproximadamente 0,50 entre neuroti-
manifestação dos valores extremos da cismo e depressão maior (Kendler et al.,
curva de normalidade da personalidade? 2006b). Achados similares surgiram dos
Já foi sugerido há muito tempo que este primeiros estudos genéticos multivaria-
é o caso de alguns transtornos psiquiátri- dos (Eaves et al., 1989).
cos (Cloninger, 2002; Eysenck, 1952; Li- Em resumo, a categoria internali-
vesley, Jang e Vernon, 1998). Uma lição zante da psicopatologia é similar gene-
geral importante da pesquisa em genética ticamente ao fator de neuroticismo da
do comportamento sobre psicopatologia personalidade. E quanto à categoria ex-
(capítulos 11 e 12) e transtornos cogni- ternalizante? Seria maravilhosamente si-
tivos (Capítulo 7) é que os transtornos métrico se a extroversão predissesse a psi-
comuns são o extremo quantitativo dos copatologia externalizante, mas esse não
mesmos fatores genéticos e ambientais é o caso (Khan et al., 2005). Entretanto,
que contribuem para a amplitude da va- vários estudos já mostraram que aspectos
riação normal. Em relação aos transtor- de extroversão (especialmente a busca de
nos cognitivos, é fácil de se ver qual é a novidades, a impulsividade e a desinibi-
variação normal, a variação na habilidade ção) predizem psicopatologia externali-
da leitura está dentro de uma distribuição zante (Krueger et al., 1996). Um estudo de
normal, e o transtorno de leitura está no gêmeos que se dedicou às causas da sobre-
extremo inferior dessa distribuição. En- posição entre uma dimensão desinibitória
tretanto, quais são as dimensões da varia- da personalidade e a psicopatologia exter-
ção normal associadas à depressão ou a nalizante encontrou que parte da sobrepo-
outros tipos de psicopatologia? sição é genética, embora a maior parte da
O Capítulo 11 foi encerrado com um influência genética na personalidade desi-
modelo genético multivariado que propõe nibitória é independente da psicopatologia
duas categorias amplas de psicopatologia. externalizante (Kreuger et al., 2002).
A categoria internalizante inclui depres- A pesquisa genética a respeito da
são e transtornos de ansiedade; e a exter- sobreposição entre personalidade e psi-
nalizante inclui comportamento antisso- copatologia focalizou­‑se em uma área da
cial e abuso de drogas. Um dos achados psicopatologia chamada transtornos de
mais importantes da pesquisa genética personalidade. Ao contrário da psicopato-
sobre a personalidade é a extensão da so- logia, descrita nos Capítulos 10 e 11, os
breposição genética entre a categoria in- transtornos de personalidade são traços
ternalizante da psicopatologia e o fator de da personalidade que causam prejuízos
neuroticismo da personalidade. Conforme significativos ou angústia. As pessoas com
mencionado anteriormente, neuroticismo transtorno de personalidade o encaram
não significa neurótico no sentido de ser como parte do que elas são, sua persona-
nervoso; refere­‑se a uma dimensão geral lidade, em vez de vê­‑lo como uma con-
de instabilidade emocional, que inclui dição que pode ser tratada. Ou seja, elas
mau­‑humor, ansiedade e irritabilidade. não acham que em algum outro momento
Genética do comportamento 243

estavam bem e que agora estejam doen- concordância para gêmeos idênticos e 4%
tes. Por essa razão, o DSM­‑IV separa os para fraternos (Torgersen et al., 2000). Es-
transtornos de personalidade das síndro- tudos de gêmeos que usam medições dos
mes clínicas. Essa categoria de transtornos sintomas esquizotípicos em amostras não
(camada de Eixo II), que também inclui o selecionadas também encontraram evi-
transtorno cognitivo geral (chamado de dência de influência genética (Claridge e
retardo mental no DSM­‑IV), refere­‑se a Hewitt, 1987; Kendler, Czajkowski et al.,
transtornos de longa duração que datam 2006; Kendler e Hewitt, 1992).
da infância. Embora a probabilidade, a A pesquisa genética sobre o transtor-
validade e a utilidade dos transtornos de no da personalidade esquizotípica focaliza­
personalidade já tenham sido colocadas ‑se na sua relação com a esquizofrenia, e
em questão há muito tempo, a pesquisa vem encontrando de forma consistente
direcionou­‑se para a genética dos trans- uma alta frequência do transtorno entre
tornos de personalidade e suas ligações os parentes em primeiro grau de proban-
com a personalidade normal e com outras dos esquizofrênicos. Um sumário de tais
patologias (Jang, 2005; Nigg e Goldsmith, estudos concluiu que o risco do transtor-
1994). Cada vez mais, os transtornos de no da personalidade esquizotípica é de
personalidade estão sendo considerados 11% para os parentes de primeiro grau
como dimensões em vez de categorias, e dos probandos esquizofrênicos e 2% nas
isso também vai aumentar seu uso na pes- famílias do controle (Nigg e ­Goldsmith,
quisa genética (Widiger e Trull, 2007). 1994). Os estudos de adoção desempe-
O DSM­‑IV reconhece 10 transtornos nharam o importante papel de mostrar
de personalidade, mas apenas três foram que o transtorno faz parte do espectro ge-
investigados sistematicamente em pesqui- nético da esquizofrenia. Por exemplo, no
sa genética: os transtornos de personali- estudo de adoção dinamarquês (ver Capí-
dade esquizotípica, obsessivo­‑compulsiva tulo 10), o índice de esquizofrenia entre
e antissocial. A maior parte da pesquisa os parentes em primeiro grau de esquizo-
genética voltou­‑se para o transtorno de frênicos adotados era de 5%, mas 0% nos
personalidade antissocial devido à sua re- seus parentes adotivos e nos parentes dos
levância para o comportamento criminal. adotados do controle (Kety et al., 1994).
Por essa razão, esse transtorno é discuti- Quando o transtorno de personalidade
do em uma seção separada, que vem após esquizotípica foi incluído no diagnóstico,
uma breve apresentação dos outros dois os índices subiram para 24 e 3%, respec-
transtornos de personalidade. tivamente, implicando maior influência
genética para o espectro da esquizofrenia
que inclui transtorno de personalidade es-
Transtornos de personalidade quizotípica (Kendler, Gruenberg e Kinney,
esquizotípica e obsessivo­‑compulsiva 1994). Os estudos de gêmeos também
sugerem que o transtorno de personalida-
O transtorno de personalidade esqui- de esquizotípica está relacionado geneti-
zotípica envolve sintomas menos intensos camente com a esquizofrenia (Farmer et
do tipo esquizofrênico e, como a esquizo- al., 1987), especialmente quanto aos as-
frenia, tem ocorrência clara nas famílias pectos negativos (anedonia) em vez dos
(Baron et al., 1985; Siever et al., 1990). positivos (delírios) da esquizotipia (Tor-
Os resultados de um estudo com uma gersen et al., 2002). Amostras de gêmeos
amostra pequena de gêmeos sugeriram da comunidade sugerem que os aspectos
influência genética, apresentando 33% de negativos e positivos da esquizotipia dife-
244 Plomin, DeFries, McClearn e McGuffin

rem geneticamente (Linney et al., 2003) e Análises genéticas multivariadas entre


que a esquizotipia está relacionada gene- quatro fatores de alta ordem derivados
ticamente com o espectro da esquizofre- desses 18 traços (descontrole emocio-
nia (Jang et al., 2005). nal, comportamento antissocial, inibição
O transtorno de personalidade e compulsividade) indicam sobreposição
obsessivo­‑compulsiva soa como se fosse genética substancial, mas também algu-
uma versão mais leve do tipo obsessivo­ ma influência genética independente (Li-
‑compulsivo do transtorno de ansiedade vesley et al., 1998). Além do mais, uma
(TOC, descrito no Capítulo 11); estudos análise genética multivariada que compa-
de família apresentam algum apoio em- ra sintomas de transtorno de personalida-
pírico para isso. Entretanto, os critérios de e dimensões maiores da personalidade
diagnósticos para esses dois transtornos encontra correlações genéticas substan-
são bem diferentes. A compulsão do TOC ciais, especialmente com o neuroticismo
é uma sequência de comportamentos bi- (Jang e Livesley, 1999).
zarros, enquanto o transtorno da persona-
lidade é mais pervasivo, envolvendo uma
preocupação geral com detalhes triviais Transtorno de personalidade antissocial
que leva a dificuldades para tomar deci- e comportamento criminal
sões e conseguir realizar alguma coisa.
Foi relatado apenas um pequeno estudo A maioria das pesquisas genéticas
de gêmeos sobre o transtorno de perso- direcionaram o foco para o transtorno de
nalidade obsessivo­‑compulsiva diagnos- personalidade antissocial (TPAS) do que
ticado, e encontrou influência genética para outros transtornos de personalidade.
substancial (Torgersen et al., 2000). Con- Mentir, enganar e roubar são exemplos de
tudo, estudos de gêmeos dos sintomas comportamento antissocial. O TPAS está
obsessivos em amostras não selecionadas no extremo do comportamento antisso-
de gêmeos­ sugerem herdabilidade mo- cial, com indiferença crônica à violação
desta (Torgersen e Psychol, 1980; Young, dos direitos dos outros.
Fenton e Lader, 1971). Estudos de família Os critérios do DSM­‑IV para TPAS
indicam que os traços obsessivos são mais incluem uma história de atividade ilegal
comuns (em torno de 15%) em parentes ou socialmente reprovada, com começo
de probandos com TOC do que nos con- antes dos 15 anos e continuando até a
troles (5%) (Rasmussen e Tsuang, 1984). idade adulta, imprudência, irritabilidade,
Este achado implica que o transtorno de agressividade, irresponsabilidade e desca-
personalidade obsessivo­‑compulsiva pode so com a verdade. Embora o TPAS apre-
fazer parte do espectro do tipo obsessivo­ sente raízes precoces, a grande maioria
‑compulsivo do transtorno de ansiedade. dos delinquentes juvenis e crianças com
Em suma, os transtornos da per- transtornos de conduta não desenvolve o
sonalidade esquizotípica e obsessivo­ transtorno (Robins, 1978). Por essa razão,
‑compulsiva apresentam resultados é preciso distinguir o transtorno de con-
típicos dos traços da personalidade: her- duta, que está limitado à adolescência, do
dabilidade moderada e sem evidência de comportamento antissocial, que persis-
­influência do ambiente compartilhado. te durante toda a vida (Caspi e Moffitt,
Uma abordagem dimensional dos trans- 1995). Conforme diagnosticado pelos cri-
tornos de personalidade apresenta 18 tra- térios do DSM­‑IV, o TPAS afeta em torno
ços, todos os quais mostram esse mesmo de 1% das mulheres e 4% dos homens de
padrão de resultados (Jang et al., 1996). 13 a 30 anos (Kessler et al., 1994).
Genética do comportamento 245

Os estudos de família mostram que 0,47 para gêmeos idênticos e de 0,27 para
o TPAS ocorre nas famílias (Nigg e Gol- fraternos, sugerindo influência genética
dsmith, 1994); um estudo de adoção en- moderada e influência modesta do am-
controu que a semelhança familiar é em biente compartilhado. Em contraste, para
grade parte devida a fatores genéticos, os sintomas de TPAS em adolescentes, os
mais do que ao ambiente compartilhado resultados indicaram pouca influência ge-
(Schulsinger, 1972). O risco de TPAS é nética e influênci