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Curso: Medicina Veterinária

Disciplina: Virologia III


Prof.a Rita de Cássia Nasser Cubel Garcia

Retroviridae
Transcriptase reversa (RT)
Infectam mamíferos e aves causando:
 doenças malignas : leucemia, linfomas, sarcomas
RETROVÍRUS  doenças neurológicas : encefalites, paralisia
 doenças hematológicas : anemias
 imunodeficiência

1ª Classificação: PATOGENIA
ONCOVÍRUS: Vírus do sarcoma de Rous
Vírus da leucose Aviária (ALV)
Vírus da leucemia de bovinos (Linfócitos B)
Vírus da leucemia de Felinos (FeLV)
Vírus linfotrópico T humano (HTLV-I e II)
SPUMAVÍRUS
LENTIVÍRUS: Vírus da imunodeficiência felina (FIV)
Vírus da imunodeficiência de símios (SIV)
Vírus da imunodeficiência humana (HIV- I e II)
Vírus da anemia infecciosa equina (EIAV)
Vírus Visna – Maedi (ovinos)
Vírus da artrite encefalite caprina (CAEV)
CLASSIFICAÇÃO DOS RETROVÍRUS

Sub-família Gênero Espécie


Vírus da leucose aviária
Vírus do sarcoma aviário
Orthoretrovirinae Alpharetrovírus
Vírus da mieloblastose aviária
Vírus do sarcoma de Roux

Betaretrovírus Vírus do tumor mamário de camundongo

Vírus da leucemia felina (FeLV)


Gammaretrovírus Vírus do sarcoma felino
Vírus da reticuloendoteliose aviária
Vírus da leucemia bovina (BLV)
Deltaretrovírus
Vírus linfotrópico T humano (HTLV-1, HTLV-2)

Epsilonretrovírus Vírus de tumor de peixes

Vírus da imunodeficiência humana (HIV-1, HIV-2)


Vírus da imunodeficiência de bovino
Vírus da anemia infecciosa de equina (AIE)
Lentivírus Vírus da imunodeficiência de felino (FIV)
Vírus da encefalite-artrite caprina (CAEV)
Vírus Maedi-Visna (MVV)
Vírus da imunodeficiência de símio (SIV)

Spumaretrovirinae Spumavírus
FAMÍLIA: RETROVIRIDAE

Diâmetro: 80 – 100 nm

gp 70 (SU) superfície
protease (PRO) p15E (TM) transmembrana
transcripase reversa (TR)
integrase (IN)

p15 (MA) proteína da matriz

p27 (CA) proteína de capsídeo

p10 (NC) proteína de ligação ao


ácido nucleico (NC)
+ RNA genome

genoma diplóide:
2 moléculas de RNA ss (+)

Estrutura da partícula de FIV

Lecollinet & Richardson


Comparative Immunology, Microbiology and Infectious Diseases, 31( 2–3): 167–190 , 2008.
Ag grupo- proteínas do
específico envelope
GAG ENV
POL

Pr65 enzimas

p15 p27 p10 gp70 p15E

Organização genômica dos retrovírus www.stanford.edu

Proteínas acessórias: vif - fator de infectividade viral


rev – regulador da expressão viral
Orf-A

Organização genômica do Virus da imunodeficiência Felina


Viruses, 2011, 3:2192-2213
Vírus “imaturo”
Vírus
“maduro”

Replicação dos Retrovírus


Nature Reviews Microbiology 10, 395-406 (June 2012) | doi:10.1038/nrmicro2783
Adsorção do vírus à célula Penetração do vírus na célula

CD134

FIV
gp70
TM
SU

CD134
CD134

CXCR4
CXCR4
receptor de Receptores de quimiocionas
linfócitos Th ativados de felinos quimiocina funcionam como co-receptores
Monócitos/macrófagos para a adsorção do vírus
Células dendríticas

linfócitos T ativados
linfócitos B
monócitos

www.thebody.com/pinf/ccr5.html
Retrovírus

Persistência da infecção em seus hospedeiros:

 Integração do DNA proviral ao genoma celular  vírus escapa dos mecanismos de defesa do
hospedeiro e preserva o seu genoma

 Vírus acumulam alta taxa de mutação durante o processo de replicação devido a falhas da
transcriptase reversa em corrigir as novas sequências de nucleotídeos  variabilidade genética e
antigênica permitindo ao vírus escapar do sistema imunológico do hospedeiro

Mutação no genoma V1 V2

Variabilidade genética: aparecimento de variantes


Ac-V1 Ac-V2
replicação de variantes antigênicas na presença de
anticorpos neutralizantes
Ac tipo-específicos
neutralizantes
Vírus da leucemia bovina (bovine leukemia virus - BLV)
 Deltaretrovírus
 Agente da LEUCOSE ENZOÓTICA BOVINA  infecta LINFÓCITOS B
Mais comum em gado leiteiro do que em animais de corte – faz parte da lisa de doenças da Organização Mundial
de Sanidade Animal – OIE – sendo importante no comércio de animais entre países.

Aumento de linfonodo mandibular

Aumento de linfonodo mandibular

célula
com
provírus

tumores na região retrobulbar

Linfocitose Linfossarcoma
persistente animais soropositivos que
(expansão clonal desenvolvem tumores neoplásicos
Curso clínico da infecção pelo BLV de linfócitos B) malignos (4 e 8 anos de idade)
Viruses 2014, 6, 2416-2427; doi:10.3390/v6062416  30% 1 – 5%
região “X”,: localizada entre o envelope
e a extremidade 3´ da repetição terminal
(LTR – long terminal repeat)

Regulação pós-transcricional e
transformação celular

Estrutura básica de um provírus do VLB sendo representados os genes estruturais “Gag, Pol e Env”,
RNA transcritos e proteínas codificadas. Fonte: GILLET et al. (Retrovirology, 4(18): 4, 2007).
Transmissão ocorre
principalmente entre
animais do mesmo rebanho:
é necessário um contato
mais próximo entre os
animais.

http://rafaela.inta.gov.ar/revistas/inf0999.htm

Para evitar a possibilidade de transmissão para o neonato através do colostro ou leite de vacas
infectadas preconiza-se o aquecimento desta secreção láctea a 56ºC por 30 minutos, ou a
utilização de um banco de colostro proveniente de vacas negativas, conservado a –20ºC.
A pasteurização inativa o vírus.
Leucose Bovina - Diagnóstico laboratorial

Detecção de Ac no soro:
Teste de Imunodifusão em Gel de (-)
Ágar (p24 + gp51) (+)

- Identificação de portador (+)


- Triagem de rebanhos
(+)

Animais (+) >6 meses: portadores e (-)


potenciais fontes de infecção (+)

http://www.veterinariapreventiva.com.br/leucose.htm

PCR: detecção do DNA proviral


amostra de sangue com anticoagulante 
DNA extraído de leucócitos
não é muito usado na rotina

Braz. J. Vet. Res. Anim. Sci. vol.40 no.5 , 2003


Vírus da Leucemia Felina (FeLV)

 Gammaretrovírus

 4 subgrupos: FeLV-A, FeLV-B, FeLV-C e FelV-T que diferem:


• sequência do gene env (proteína SU)  usam diferentes receptores celulares
• tropismo celular

FelV-A: transmissão do vírus entre animais (100% gatos infectados)


• Pode causar linfomas (células T), mas geralmente promove lesões moderadas na ausência de
outros subgrupos

FeLV-B: associado a linfomas (49% gatos infectados FelV-A + FelV-B)

FelV-C: causa anemia aplástica (1% gatos infectados FelV-A + FelV-C)


• Não é transmitido entre gatos

FelV-T: associado com imunossupressão

Linfoma: inserção do genoma do FeLV próximo ao oncogene celular (myc)  ativação


do gene
Vírus da Leucemia Felina (FeLV)

Transmissão:
Horizontal: Mordedura (saliva  106 partículas virais / mL )
urina, fezes  menos provável
ambiente social: superpopulação, utilização conjunta de bebedouros e
comedouros
Iatrogênica: transfusão de sangue, seringas e agulhas, instrumentos cirúrgicos,
Vertical: transplacentária, leite

O contato permanente com gatos de rua ou a


introdução de animais de grupamentos infectados pelo
FeLV facilita a disseminação do vírus

Fatores de risco: macho, idade, acesso a rua


http://www.abcdcatsvets.org/feline-leukaemia-def/
Vírus da Leucemia Felina (FeLV) - Patogenia

Infecção Replicação no tecido Viremia


Via oronasal linfóide da orofaringe linfócitos, monócitos

3 semanas
Glândulas salivares Medula óssea nódulos linfáticos baço timo
106 partículas virais / mL

Resposta imune elimina o vírus não Infecção Infecção


há disseminação do vírus regressiva persistente

RNA viral p27


DNA proviral Isolamento viral
Infecção (RT-qPCR) (Elisa - soro)
(PCR) CC
replicação ativa Antigenemia
Abortiva negativo negativo negativo negativo
nível baixo ou não positivo negativo após 16 negativo
Regressiva
detectável (medula óssea/soro) semanas de infecção Não há transmissão do vírus
viremia persistente
Persistente níveis elevados níveis elevados positivo transmissão do vírus
doença

85% dos gatos que se recuperam da infecção natural tem vírus na medula óssea  latência???
Hartmann K. Viruses 2 012, 4:2648-2710
Vírus da Leucemia Felina (FeLV)

Diagnóstico laboratorial:

 Teste de triagem: Elisa para detecção da proteína de


capsídeo viral p27 a partir de soro ou plasma- antigenemia
positivo a partir da 4ª semana pós-infecção

 Detecção do genoma viral: RNA (RT-qPCR)


DNA proviral (PCR)
qPCR = PCR em tempo real (quantitativo)
Vírus da Leucemia Felina (FeLV)

Prevenção:
 Identificação e isolamento de felinos contaminados

LEUKOCELL 2 possui licença vigente


 Vacina (inativada) para ser comercializada no Brasil
(COORDENAÇÃO DE FISCALIZAÇÃO
DE PRODUTOS VETERINÁRIOS, 2011)

Animais vacinados:

 Vacinação previne o desenvolvimento de antigenemia persistente  não há transmissão


do vírus
 Animais vacinados são menos propensos a desenvolver doenças associadas ao FeLV e têm
maior sobrevida
 Vacina não impede a mínima replicação viral que resulta na integração do provirus 
animais vacinados apresentam DNA proviral e RNA após desafio.
Vírus da Imunodeficiência Felina (FIV)

 5 Subtipos: A, B, C, D, E e F? (gene env)

A e B: prevalentes mundialmente

Prevalência no Brasil: 11,7% a 37,5%


idade, gênero, moradia, acesso a rua
B

Distribuição dos subtipos do FIV


http://aidscience.org/Articles/aidscience020.asp
 Tropismo: Linf T CD4, Linf T CD8, Linf B,
células dendríticas, monócitos, macrófagos,
astrócitos

 Transmissão: mordedura (saliva  106 partículas virais / mL)


sangue, seringas e agulhas, instrumentos cirúrgicos,
vertical e sexual: não é comum na natureza

Reservatório  gato assintomático virêmico


Estágios clínicos da infecção pelo FIV:

 Fase aguda: 4 – 6 semanas pós – infecção


Febre, Leucopenia ou não apresentam sintomas

 Portador assintomático

 Linfoadenopatia generalizada persistente

 Complexo relacionado à AIDS:

gengivites,estomatites, periodontites
Inf. respiratórias, doenças entéricas

 Síndrome da imunodeficiência adquirida :


depleção linfoide generalizada
Inf. de natureza oportunista ou neoplasia maligna

www.vm.a.u-tokyo.ac.jp
TCD4+ < 200 células/L  AIDS
(normal 1000 – 3500/L)

Curso clínico da infecção por FIV

Lecollinet & Richardson


Comparative Immunology, Microbiology and Infectious Diseases, 31( 2–3): 167–190 , 2008.
Por que FIV causa imunodeficiência?

Hiperativação Imunossupressão
Zidovudina (AZT)
Lamivudina (3TC)

Mais efetivo no
controle de
infecções
secundárias
Vírus da Imunodeficiência Felina (FIV)

 Prevalência: infecção adquirida após 1 ano de vida


aumenta em animais na faixa etária entre 5 a 10 anos

Diagnóstico laboratorial:
 Detecção de anticorpos: Elisa

A maioria dos felinos FIV infectados desenvolvem anticorpos anti-FIV 60 dias após a infecção
Cerca de 15% dos animais infectados podem ser soronegativos

 Detecção do DNA proviral  PCR (leucócitos)


 Detecção do RNA viral  RT-PCR (plasma)

Prevenção:
 Identificação e isolamento de felinos contaminados
 Vacina ?
Vírus da Anemia Infecciosa Equina (EIAV)

 Transmissão:
- moscas hematófagas: até 30 min após alimentação em um cavalo virêmico
mosca-de -estábulo (Stomoxys calcitrans)
mosca do cavalo (Tabanus sp)
- artificial: material cirúrgico infectado
aparadores de casco, arreio, espora
pt.wikipedia.org
- Égua – potro: intra-uterina
Colostro

 Sintomas: Febre
Anemia (supressão da eritropoese / eritrofagocitose)
trombocitopenia: aumento de TNF- que inibe
a produção de plaquetas

 Células alvo: monócitos / macrófagos


Não infecta Linfócitos T
EIAV
Infecção recorrente:
 Variação antigência nos epítopos neutralizantes das glicoproteínas de superfície do vírion
 Replicação destas variantes antes do desenvolvimento da resposta imune
Persistência Viral: Controle da viremia não é acompanhado da eliminação das células
persistentemente infectadas

V1 V2

Ac-V1 Ac-V2

Ac tipo-específicos
neutralizantes

Isel et al 2014. Vet Clin Equine 30:561-577.


Controle:

 Identificação dos cavalos infectados :


- Segregação: uma barreira espacial em torno de 200 metros entre os animais
positivos e os negativos pode reduzir a probabilidade de transmissão
- Sacrifício
 Transmissão materno – fetal

 Controle de vetores

Diagnóstico de EIA:
Detecção de Ac: Agar Gel Immunodiffusion (AGID) ou Teste de Coggins

SC = Soro Controle Positivo


Ag = Antígeno
1 e 4 Animais Positivos
2 e 3 Animais Negativo
Lentivírus de pequenos ruminantes (SRLV):

 Vírus da Artrite-Encefalite caprina (CAEV)


animais adultos  artrite progressiva
cabritos < 6 meses  encefalomielite desmielinizante

Maedi – Visna (MVV)


Maedi  significa dispneia
caracterizada por pneumonia intersticial progressiva crônica
Visna  significa “desorientação”,
caracterizada por leucoencefalomielite

 causam doenças degenerativas progressivas, lentas em caprinos e ovinos


 tropismo por células da linhagem monocítica-fagocitária

Reservatório e fonte de infecção: animais contaminados


Caprinos: transmissão ocorre geralmente por via digestiva  ingestão de colostro e leite contaminados
Ovinos: transmissão por via digestiva  ingestão de colostro e leite contaminados
via respiratória  mais frequentemente nos períodos de confinamento
Lentivírus de pequenos ruminantes (SRLV):

Perdas econômicas:
 diminuição da vida produtiva e da produção leiteira
 retardo no crescimento das crias
 desvalorização comercial dos produtos de criatórios com animais positivos
 despesas com programas de controle

Diagnóstico laboratorial
 Detecção de Anticorpos: teste de imunodifusão em gel de agarose (AGID)

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