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Mecanismos de Comunicação Entre Os Neurônios (Avançado)
Mecanismos de Comunicação Entre Os Neurônios (Avançado)
Sinapse química. Forma de comunicação dos neurônios com outros neurônios ou com as
células efetuadoras por meio de mediadores químicos denominados neurotransmissores
(NT). Os NT são sintetizados pelos próprios neurônios e armazenados dentro de vesículas.
Essas vesículas concentram-se no terminal axônico e quando os impulsos nervosos chegam a
esses terminais os NT são liberados por meio de exocitose. A membrana do terminal que libera
os NT denomina-se membrana pré-sináptica e a imediatamente vizinha, membrana pós-
sinaptica. Entre elas há um espaço em torno de 100-500A chamado fenda sináptica. A
interação dos NT com a membrana pós-sinaptica é realizada por meio de receptores
protéicos altamente específicos. Além dos NT, os neurônios sintetizam mediadores
conhecidos como neuromoduladores cujo efeito é o modular (controlar, regular) a transmissão
sináptica.
Liberação dos NT
freqüência dos PA se mantiver alta por muito tempo, poderá ocorrer falta de vesículas e a
neurotransmissâo poderá falhar até que o estoque de NT seja reposto.
Se o NT causar despolarização
na membrana pós-sináptica, o
NT e a sinapse são chamados
de excitatórios. Mas, se
causarem hiperpolarização são
chamados de inibitórios. Há
vários tipos de NT excitatórios e
inibitórios.
O potencial pós-sináptico
despolarizante é denominado
potencial pós-sináptico
excitatório (PEPS) e o
hiperpolarizante, potencial pós-
sináptico inibitório (PIPS). Os
PEPS e PIPS são, portanto,
alterações localizadas no
potencial de membrana
causadas por aberturas de
canais iônicos dependentes de
NT.
abertura de canais iônicos NT dependentes cuja amplitude é baixa mas variável. Já os PA são
eventos elétricos do tipo tudo-ou-nada (amplitude e duração constantes) causados pela
abertura de canais iônicos (Na e K) voltagem dependentes.
Receptores metabotrópicos: são moléculas que possuem sítios para os NT, mas que
não são canais iônicos. A formação do complexo NT-receptor inicia reações bioquímicas que
culmina com a abertura indireta dos canais iônicos. Nesse caso o receptor pós-sinaptico ativa
uma proteína reguladora chamada proteína G que por sua vez, aciona uma outra proteína
chamada efetuadora que efetivamente, poderá mudar a conformação de um canal iônico ou
então, ativar uma enzima chave que modifica o metabolismo do neurônio pós-sinaptico. Esses
tipos de receptores ativam uma reação em cascata e usam um segundo mensageiro (o
primeiro é NT).
Assim, nas sinapses em que os NT agem diretamente sobre receptores ionotrópicos, a
neurotransmissâo é bastante rápida e nas sinapses mediadas por receptores metabotrópicos a
comunicação é mais demorada.
o
À esquerda, receptor ionotrópico. Á direita, receptor metabotrópico, mostrando dois sistema da proteína G: ação direta e vi a 2
mensageiro
A proteína G pode não só atuar diretamente sobre o canal iônico como também
estimular a geração de 2º mensageiros e acionar outras proteínas efetuadoras intracelulares.
A adenilciclase é uma das enzimas-chaves que uma vez ativada pela proteína G produz um 2º
mensageiro conhecido como cAMP. Conforme a célula-alvo, encontraremos subtipos de
proteínas G (Gs, Gi e Go).
++
A (PKA) cuja função é a de fosforilar canais de Ca . A entrada de cátions torna a membrana
pós-sináptica mais fácil de ser excitada.
Um outro tipo de receptor da mesma noradrenalina é um tipo 2 que tem efeito
antagônico, ou seja, a inibe a AC. A inibição da enzima deixará de produzir cAMP e como
conseqüência os canais de K+ que estavam abertos, se fecham.
Coração Vasos
As células possuem mecanismos para reverter estes efeitos, graças a enzimas que
defosforilam as moléculas fosfatadas pelas quinases. São as fosfatases. O efeito sobre os
canais iônicos desses NT metabotrópicos dependerá do balanço entre as reações de
fosforilação e de defosforilação.
1) Facilitação. Quando o neurônio estimula o outro com uma freqüência elevada durante um
certo intervalo de tempo, a membrana pós-sináptica passa a responder com maior amplitude a
cada estímulo isolado. Em outras palavras, ela fica mais fácil de ser despolarizada até o seu
limiar (torna-se mais excitável).
2) Fadiga sináptica. Se os estímulos de alta freqüência se prolongarem, a membrana pós-
sinaptica apresenta fadiga, resultando na suspensão temporária da transmissão nervosa,
devido ao esgotamento do NT e à inativação dos receptores pós-sinapticos.
3) Potenciação pós-tetânica. É uma forma de facilitação sináptica mais prolongada. Logo
após a fadiga sináptica, a membrana pós-sinaptica se torna excessivamente sensível à
++
estimulação. Supõe-se que o acúmulo de Ca dentro dos terminais pré-sinápticos facilite a
liberação dos NT.
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Neurônio Neurônio
Excitatório Inibitório
PEPS
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Células marcapasso
NEUROTRANSMISSORES E NEUROMODULADORES
Um NT tem como características típicas:
1. ser sintetizado pelos neurônios pré-sinápticos;
2. ser armazenado dentro de vesículas e armazenados nos terminais axonicos;
3. ser exocitado para a fenda sináptica com a chegada do PA;
4. possuir receptores pós-sinápticos cuja ativação causa potenciais pós-sináptico (excitatórios
ou inibitórios);
5. uma vez purificado, mimetizar os mesmos efeitos fisiológicos.
Geralmente, um neurônio
produz apenas um tipo de NT,
excitatório ou inibitório. Não
raro, entretanto, ele pode
sintetizar e secretar dois tipos
de mediadores químicos: um
NT e outro neuromodulador.
Esse último tem a função de
regular o nível de excitabilidade
da membrana pós-sinaptica.
Neurotransmissores Neuromoduladores
Aminoácidos Aminas Purinas Peptideos Gases
Acido gama-amino-butirico Acetilcolina (ACh) Adenosina Gastrina, CCK NO
(GABA)
Glutamato (Glu) Adrenalina ou Epinefrina ATP Vasopressina, ocitocina CO
Glicina (Gli) Dopamina Insulina
Aspartato (Asp) Noradrenalina Neuropetideo opioide
Norepinefrina
Serotonina (5HT) Secretina, glucagon, VIP
Substancia P, Substancia K
Princípios de Neurofarmacologia
Nosso organismo está exposto a várias
substâncias tóxicas: venenos de origem animal ou
vegetal metais pesados (mercúrio, chumbo e
cromo) e a um monte de drogas sintéticas
(fármacos).
Várias substâncias são neurotóxicas e afetam
especificamente a neurotransmissâo. O
conhecimento básico de alguns princípios de
neurofarmacologia nos serão muito úteis.
As substâncias exógenas que se ligam
especificamente a um determinado receptor
mimetizando fielmente os efeitos do NT natural são
conhecidos como agonistas. Quando o contrário
acontece, isto é quando o efeito natural é
bloqueado, chamamos essas drogas de
antagonistas.
Já vimos que um mesmo NT pode ter muitos subtipos de receptores pós-sinapticos.
Por exemplo, a ACh possui dois subtipos: os receptores nicotínicos e os muscarínicos. Os
receptores nicotínicos são ionotrópicos, são estimulados somente pela nicotina e estão
presentes somente nas placas motoras das fibras musculares esqueléticas; já os receptores
muscarínicos são metabotrópicos, são estimulados exclusivamente pela muscarina e estão
restritos às fibras musculares lisas e cardíacas. Além da ação das drogas agonistas, esses
receptores possuem também antagonistas específicos: o curare bloqueia apenas os
receptores nicotínicos e a atropina, os receptores muscarinicos. Essas propriedades não
deixam dúvidas de que os receptores colinérgicos são farmacológica e molecularmente
diferentes. Isso pode tornar a compreensão da neurotransmissâo um pouco mais complicada,
mas, por outro lado, quer dizer que se torna possível fabricar medicamentos bastante
específicos que agem ou coração ou nas fibras musculares esqueléticas.
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ACETILCOLINA
A Ach é um NT clássico e o primeiro a
ser descoberto. Atua como mediador de várias
Acetil Colina sinapses nervosas centrais e periféricas.
CoA
Os neurônios colinérgicos possuem a
AC enzima-chave a acetilcolina transferase que
Transportador h transfere um grupo acetil do acetil-CoA à colina.
de ACh
O neurônio também sintetiza a enzima
acetilcolinesterase (AchE) que é secretada para
Transportador a fenda sináptica e degrada o NT em colina e
de colina
ácido acético. A colina é recaptada e reutilizada
para síntese de novos NT.
Venenos como o gás dos nervos e os
inseticidas organofosforados inibem a ação da
AchE. Esse efeito leva a uma exacerbação da
atividade parassimpática e da atividade
colinérgica sobre a musculatura esquelética.
Colina + Acetato
AChE
Receptor
pós-
sinaptico
DOPAMINA Receptores
Tipo Metabotrópico
Mecanismo de ação Proteína G; cAMP Abrem canais de Ca++
Subtipos D1, D2, D3, D4 e D5
Agonistas
Antagonistas
SEROTONINA
Não é uma catecolamina, pois é uma
amina sem o grupo catecol. É sintetizada a partir
do aminoácido essencial triptofano.
Os neurônios serotonérgicos centrais
parecem estar envolvidos na regulação da
temperatura, percepção sensorial, na indução do
sono e na regulação dos níveis de humor.
Como as catecolaminas são recaptadas
pela membrana pré-sináptica e degradadas pela
MAO.
Drogas que atuam bloqueando a sua
recaptação como fluoxetina (Prozac) são
utilizados nos tratamentos antidepressivos.
SEROTONINA
Tipo Ionotrópico Metabotrópico
Mecanismo de ação Canais iônicos Proteína G; cAMP
Subtipos 5HT3 5 HT1A, 5 HT1B , 5 HT1C , 5 HT1D, 5HT2, e 5HT4
Agonsitas
Antagonistas
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Glutamato e Aspartato
Mais da metade dos neurônios do SNC utiliza o Glutamato (Glu) e Aspartato (Asp),
principais NT excitatórios do SNC sendo que o Glu responde por 75% da atividade
despolarizante. Os receptores para o Glu são do tipo:
Saiba mais:
http://www.sumanasinc.com/webcontent/animations/content/receptors.html
http://www.bristol.ac.uk/synaptic/receptors/ .
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GABA, GLICINA
Peptídeos Neuroativos
Também conhecidos como neuropeptídeos, são sintetizados e liberados em baixa
quantidade. Foram identificados ao menos 25 que atuam modulando atividades nervosas. A
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Oxido nítrico (NO) e monóxido de carbono (CO): ambos são moléculas gasosas pequenas e
que são sintetizadas enzimas especificas presentes em alguns neurônios. A síntese desses
gases geralmente nas sinapses excitatórias, especialmente mediadas pelo glutamato, através
de receptores do tipo NMDA. Como são voláteis não são armazenados em vesículas e se
difundem facialmente. Essas moléculas agem pós e pré-sinapticamente; neste ultimo caso, age
facilitando a neurotransmissâo por retro-alimentaçâo positiva.
http://www.uniad.org.br/
Animações com mecanismos de ação de várias drogas que agem no SN realizado pela
Unifesp. Alem desse, visite os outros sites sugeridos na homepage da disciplina.