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Farmacologia da Ansiedade

Vamos conversar hoje sobre fármacos ansiolíticos e hipnóticos ou sedativos que podem ser
usados no distúrbio do sono.

Temos novidades surgindo no campo de tratamento, principalmente com relação a insônia.


Agora mais do que nunca parece não ser uma coisa tão simples o tratamento da insônia. Na
verdade, o tratamento vem muito antes de qualquer processo farmacológico acontecer, hoje em
dia o tratamento farmacológico não é a última escolha, as pessoas recorrem a várias outras
formas terapêuticas / farmacológicas para dormir. E isso é o pior de tudo, porque embora não
tenha sido a primeira substância a ser usada como ansiolítico, os benzodiazepínicos ocupam
hoje um cenário principal do tratamento ansiolítico. Sendo que já foi comprovado que com o
passar do tempo o indivíduo que usa benzodiazepínico por um tempo muito longo ele pode
começar a desenvolver perda de memória (a chamada amnésia), dificuldade de concentração,
sonolência persistente e o problema todo é que com o uso crônico ele entra em tolerância do
efeito hipnosedativo. O que isso significa? - A pessoa que toma para tratamento de ansiedade,
tudo bem. Mas a pessoa que usa o benzodiazepínico para tratamento de insônia, ele só funciona
por no máximo 6 meses, depois disso o organismo não responde mais ao tratamento. O efeito
é puramente placebo, efeito psicológico, isso já está comprovado que eles manifestam
tolerância e essa tolerância ela acontece exatamente no efeito hipno sedativo.
➢ Hoje em dia, o tratamento da insônia é mais alternativo do que o farmacológico. Então
temos como opção: medicina holística, florais, exercícios físicos, higiene do sono...

❖ Ansiedade

A ansiedade não é algo só prejudicial. Temos a ansiedade como um fator natural de


sobrevivência, precisamos de ansiedade para nos proteger de algum perigo, para fugirmos de
situações desastrosas. A ansiedade ela é necessária, nós temos um grau de ansiedade que é
fisiológico.
➢ Os níveis de ansiedade é que vão dizer se ela vai passar de um nível fisiológico para o
patológico. A ansiedade é dita como uma situação de perigo, quando o paciente entra
no quadro patológico da ansiedade é onde na verdade ele imagina o perigo onde ele não
existe. A pessoa começa a idealizar (ter pensamentos) de situações que podem ser
perigosas sem ser.
Essa foto ao lado ilustra perfeitamente o
indivíduo com a ansiedade patológica.
Indivíduo com essa ansiedade
patológica, ele tá vendo uma televisão
com o homem das cavernas e ele aqui no
sofá ele tem a ideia, está totalmente com
as monoaminas dele desreguladas de
maneira que ele tem o medo/ pavor do
ator que faz o homem das cavernas.

A ansiedade é real, a pessoa tem um


distúrbio neuroquímico importante que faz com que ele veja uma situação aparentemente
tranquila sem perigo nenhum, mas que para ele aquela situação é de alta periculosidade. Isso
pode fazer com que a pessoa se afaste da sociedade, entre em problemas relacionados com a
síndrome do pânico no qual a pessoa não consegue sair de casa pois imagina que ela está sendo
perseguida ou que algo vai acontecer com ela na rua.
➢ Definição de ansiedade: Estado de tensão, apreensão ou inquietude, com causa
identificável ou não.

Pergunta: A ansiedade tem alguma predisposição genética?


R: Sim, tanto a ansiedade como a depressão elas já tem mais do que comprovação científica
de que existem genes que causam predisposição deste distúrbio. Então basta um gatilho que
você tenha para manifestar condição. Aí é que tá: tem pessoas que vão passar por uma
situação de assalto e a pessoa falar que já foi assaltada umas 9 vezes e continua andando
numa boa, porém em outras basta ela ser assaltada ou nem ser assaltada a primeira vez pra
pessoa tomar pânico daquilo ali e não querer mais sair da rua. Entrando em um processo de
taquicardia, entrando em uma série de sintomas. Porque ela já tinha uma predisposição
genética para aquela doença, bastou um gatilho leve para desenvolver o quadro patológico de
ansiedade.

❖ Como é feito o diagnóstico da ansiedade:

➔ Temos as queixas verbais: na qual o paciente diz que está ansioso, nervoso, irritado.
São queixas que não temos como quantificar, então geralmente o médico procede nesse
diagnóstico como: ou simplesmente ele vê por essas queixas que o paciente tem
ansiedade e começa a encher de medicamentos ou faz questionários que são
padronizados mundialmente.

A ansiedade fisiológica ela é adequada /


necessária mas isso tudo tem que está
dentro de um limite adequado.
O questionário é feito com perguntas
que envolvem a doença sem o paciente
saber. Por exemplo: perguntas como se
o paciente consome bebida alcoólica e
bem depois tem uma outra pergunta
para saber com que frequência ele
ingeria bebida alcoólica, para ver se
mudou. Isso é uma coisa muito comum
na ansiedade e depressão que são coisas
que a gente muda que antes dava prazer
e simplesmente a pessoa se afasta sendo um dos sintomas de que está ocorrendo um distúrbio
neuroquímico.

Pergunta: Porque essas doenças neurológicas podem desenvolver outras doenças associadas?
Eu tive síndrome do pânico e depois TOC, o TOC foi reversível mas fiquei com ansiedade e
precisei tomar medicamento. Sono e apetite ficaram tudo alterado.
R: Existem três neurotransmissores envolvidos principalmente na regulação da ansiedade
nesse sistema chamado mesolímbico que é o sistema das emoções. Então o que acontece, nesse
sistema mesolímbico temos um neurônio (que é o amarelo - fig ao lado) e esse neurônio produz
e libera dopamina para o sistema límbico regulando os processos das emoções. A dopamina
que é liberada no sistema límbico, vai regular o sistema emocional. Sendo que esta liberação
de dopamina é regulada por outras três neurotransmissores que são: a própria dopamina do
córtex, a noradrenalina e a serotonina. Os três neurotransmissores excitatórios, vão trabalhar
sobre o neurônio amarelo que é dopaminérgico estimulando a liberação de dopamina. Vamos
ver também que nesse neurônio existem aferências inibitórias. Mas o problema não é só esse,
quando você tem a ação desses neurotransmissores nessa localização, na verdade isso não
acontece apenas nesta região. Quando a pessoa desenvolve um quadro de ansiedade
patológica, como a síndrome do pânico, um desses três neurotransmissores ou mais de um
estão desregulados. Então o que a gente precisa saber, quando tiver um aumento significativo
dos níveis de serotonina, esses níveis de serotonina não vão causar uma desregulação apenas
no sistema mesolímbico. Vão causar uma desregulação no sistema no centro da fome lá no
núcleo acumes, causa um desequilíbrio no sistema do controle cardiovascular.. então isso
começa na região indutora do núcleo do sono, não é uma coisa específica ou localizada ainda
temos muito o que descobrir sobre o cérebro. Não tem como hoje em dia substâncias que
fazem uma ação específica em uma região do cérebro. O que conseguimos fazer é ter uma
substância com característica química determinada ou ela tem carga ou polaridade, alguma
coisa que ela fique restrita aquela região que é um pouco mais desprotegida do que a outra.
Mas em termos de moléculas, se ela passar pela barreira hematoencefálica, é muito pouco
provável que ela vá conseguir fazer um
efeito direcionado em apenas um sistema
central. E isso começa a gerar uma série
de coisas.

Tanto a ansiedade pode ser um sintoma


da depressão como a depressão ser um
sintoma da ansiedade. Porque alguns
tratamentos você entra com, por
exemplo: duloxetina ou vem uma
venlafaxina que é um antidepressivo. →
A depressão pode vir como um dos
sintomas da ansiedade. E aí o que faz?
Você dá a duloxetina ou a fluoxetina ou
a paroxetina, só que no início pode dar
um efeito rebote e aí você pode associar com o benzodiazepínico no início. Com o passar do
tempo você vai tirando o benzodiazepínico e deixa só a paroxetina.

Pergunta: Este diagnóstico é feito apenas pelos médicos ou psicólogos também?


R: Pode até ser um psicólogo, mas na verdade o ideal é que seja um psiquiatra. Mas não deixa
de ter a necessidade de um apoio psicológico não. Muitas vezes o gatilho é retirado por um
psicólogo, mas esses questionários passam pela mão de um psiquiatra.

Pergunta: Desvenlafaxina qual a diferença? Ele também é inibidor da recaptação de


serotonina?
R: Sim, a venlafaxina ela é antidepressivo inibidor da recaptação de serotonina e
noradrenalina são os chamados inibidores mistos. E ela tem esse metabólico, a desvenlafaxina
que pode ser utilizada como medicamento de partida. Não precisa ser um metabólito da
venlafaxina. E aí esse metabólito tem potência muito maior do que a venlafaxina.

Tellinho( 2 parte 00:00 - 21:00)

A gente estava falando dessa questão dos neurotransmissores, aí a Alexandra perguntou das
outras coisas que acontecem junto com a ansiedade né?! E ai a gente estava falando sobre
essa regulação pelos 3 neurotransmissores do neurônio dopaminérgico mas aí a gente precisa
voltar nos sintomas né no diagnóstico que estávamos falando anteriormente, então ó: falamos
das queixas verbais que são na verdade a mais importante e mais comum de acontecer, existem
alguns tipos de ansiedades que são chamados de quadro generalizado onde você tem a
somatização dos sintomas dos efeitos( o que que é isso ? = é quando o indivíduo tem aumento
da frequência cardíaca, aumento da pressão arterial , então ele manifesta, ele tem sintomas
que são mensuráveis, então deixa de ser uma coisa só verbal para ser uma coisa somática,
uma coisa que dá para você medir, frequências de evacuação .. então tudo isso dá pra você
medir; E os efeitos sociais que são aquele quando a pessoa acaba se afastando de trabalho, se
afastando de atividades que lhe davam prazer normalmente.

E quais são os tipos de ansiedade então?

→ Podemos falar do DAG (que é o distúrbio de ansiedade generalizada): essa que nós
acabamos de falar onde a pessoa tem somatização dos sintomas né?! então ela tem
taquicardia, hipertensão, ela tem diarréia, ela tem todos os sintomas relacionados com esse
aumento dos neurotransmissores

→ · A ansiedade fóbica, quando você tem por exemplo, agorafobia( que é o medo de falar em
público, medo de estar com muita gente), medo de animais( fobia de aranha, fobia de barata,
fobia de lagartixa), fobias sociais, claustrofobia( fobia a lugar fechado) então isso tudo é um
quadro de tipo de ansiedade.

→ A síndrome do pânico, na verdade são ataques agudos de medo que a pessoa desenvolve
e aquilo tem um gatilho por trás né ?! pode ser a questão do trabalho, pode ser um assalto,
pode ser um... as vezes só de a pessoa saber que a outra pessoa passou por esse problema ela
já imagina que vai acontecer com ela também, aí ela não vai fazer aquilo de jeito nenhum,
exemplo: tem pessoas que tem pânico, isso é pânico de verdade, de avião, quer ver uma outra
coisa ?! pânico de elevador, eu tenho uma amiga nossa aqui de casa, ela já é uma senhora,
você pode convidar ela pra ir no seu prédio, você mora num arranha céu desse ai, você mora
no quinquagésimo andar, não interessa ela vai demorar o dia inteiro mas ela vai subir de
escada, ela não entra em elevador de jeito maneira, não adianta que ela não entra, isso é uma
coisa patológica ne?! não é um medinho bobo, é uma coisa real, ela passa mal, ela desmaia,
se você colocar ela dentro do elevador, no trem , por exemplo ela na estação de trem ela fica
desesperada mas se ela entrar no trem ela tem que estar sob o efeito de algum medicamento
ou então conversando com alguém o tempo todo, porque ela tem pânico, entendeu?! ; medo
de direção( também pode ser alessandra) ; as crises bia ( aluna) também pode acontecer em
qualquer uma delas, tanto que no DAG você tem uma coisa mais estabilizada mas se a pessoa
passar por alguma emoção ou qualquer problema qualquer que de o gatilho ele pode ter a
crise mas o DAG é o mais fácil de você controlar porque a pessoa é ansiosa, entendeu?! Então
quando ela é diagnosticada com o DAG você vai tomar ansiolítico e vai estabilizar, a pessoa
fica estabilizada e ai ela vai fazer um tipo de medicina holística até uma terapia com
artesanato, alguma coisa que ela se sinta bem e aí com o passar do tempo ela pode não
precisar de medicamentos, entendeu?! Mas ela é mais fácil de ser controlada. Agora a fobia
a pessoa pode por exemplo, quer ver uma coisa, é .. nessa época agora mesmo do covid muitas
pessoas falam, “ ah o pessoal estão morrendo de infarto porque está desesperado com a
doença” é verdade a pessoa fica, tem inclusive a gente vai falar disso aí nas causas, a principal
causa da ansiedade é a ansiedade médica( o que é isso? Ah eu descubro que eu to .. deus me
livre guarde .. com câncer, isso já é um gatilho que pode desenvolver uma ansiedade, eu não
sei quanto tempo eu vou ter de vida, se eu vou conseguir o diagnóstico, se eu vou conseguir
me curar, se eu vou conseguir fazer radioterapia, se eu vou conseguir fazer quimioterapia,
entendeu ?! então , isso aí já é uma causa de ansiedade, então tudo isso pode ser um gatilho
a pessoa descobre uma asma por exemplo né aí ela já fica conhecendo, ontem nós falamos
sobre isso numa outra disciplina a ignorância é uma benção, que muitas vezes quando você
não tem conhecimento nenhum do que pode acontecer, do que pode ser aquele sintoma de
que você tá sentindo, você não ta nem ai , você não liga, você continua vivendo numa boa
normal, a gente que tem algum conhecimento e começa a perceber que tá acontecendo
alguma coisa esquisita, isso aí pode ser, lembro que escutei isso, isso é um sintoma que
corresponde que.. cabo .. Ontem aconteceu o seguinte: o médico passou tramadol associado
com paracetamol pra uma menina toma lá dá outra instituição e ela não tomou porque ela
falou “ vou tomar paracetamol e trabadol ?! dois analgésicos ao mesmo tempo?! ” aí por
coincidência eu usei um exemplo, ontem foi aula de toxicologia, ai eu dei o exemplo do paco
que é codeína com paracetamol, é o codaten também codeína, o que acontece a codeína ela
pode sofrer, a gente a vai falar isso na aula de dor, 4 vias de metabolização no nosso
organismo, dessas 4 vias só tem uma pela qual ela via morfina que é o que dá o potencial
analgésico da codeína né ?! Só que essa via é a que ela menos sofre normalmente, porque que
você junta com paracetamol? Ele ocupa as outras 3 enzimas de metabolização e força a
codeína a virar morfina e aí ele aumenta o potencial analgésico da codeína né?! mesma coisa
que o tramadol ‘’ ah analgésico demais, não vou tomar” ela tava com uma crise de coluna que
me falou e continuou porque ela não tomou o medicamento, mas porque foi o que eu falei pra
ela, é alessandra o nome dela, a ignorância às vezes é uma benção, se você não souber, se
não conhecesse o risco que existem de você usar dois analgésicos, dois anti-inflamatórios você
teria tomado e já estaria boa da sua coluna mas o medo , o pânico, o conhecimento mesmo
que pequeno fez com que você não tomasse o medicamento e continuasse com a dor na
coluna, ela falou “ vou tomar agora”, mas é verdade, você começa a conhecer as coisas e
passa a ter que se controlar muito para não entrar em pânico, isso pode acontecer, então a
ansiedade médica é uma coisa extremamente grave, se você falar “ eu vou infartar, eu vou
infartar, eu vou infartar” você infarta, você ta · com uma dor muito forte de cabeça “ que
dor de cabeça, meu deus que dor de cabeça” aquilo vai piorando que num momento você não
vai aguentar mais, se você disser “ eu estou com dor de cabeça” e vai fazer outra coisa, se
você ficar parado, lançando neurotransmissor, a sua neuroquímica toda voltada pra aquilo ali
você vai agravar, nós vamos falar isso ai na aula de dor, na fisiopatologia da dor, você tem a
sensibilização total da dor, você tá com uma dor tudo bem pode ta doendo muito mas se você
mandar pro seu cérebro referências negativas a dor diminui porque você força a liberação de
substâncias que diminuem a percepção de dor, ao mesmo tempo se você ficar martelando
aquela dor, sentindo, concentrando os seus esforços naquela dor ela vai fazer a sensibilização
contrária já está comprovado cientificamente. ( pergunta da beatriz aguiar: quando os
gatilhos não são identificados se enquadram onde?

Pois é bia, ai depende do quadro do paciente é aquele que nós vamos falar também que a
ansiedade não tem causa detectável, entendeu? aí ela pode ser genética, pode ser pré
disposição, pode passar por um processo de mutação do gene, enfim.. ta pode acontecer sim )
; ( pergunta de alguém: os gatilhos dos medos também podem ser aprofundados numa
experiência ruim a ponto de virar fobia? Com certeza, essa questão agora , que ta acontecendo
muito a discussão né, crianças que são estupradas, abusadas na infância, levam isso, isso pode
gerar uma fobia pro resto da vida, pode acontecer, então veja bem esse quadro não é
simplesmente um quadro de ansiedade, é um quadro fóbico, a ansiedade geralmente é um
quadro “ fictício ” aquilo ali não é perigoso pra você mas você acha que aquilo ali é perigoso,
você vai passar por aquilo ali, eu falo isso com conhecimento de causa, a gente precisa se
controlar, não é porque aconteceu com uma pessoa de passar por uma morte súbita que vai
acontecer com você mas isso pode gerar um quadro de ansiedade sim, com certeza. ( Daniel :
síndrome do jaleco branco, professor: como assim , Daniel ? não entendi )

→ Distúrbios do pânico

→ Transtornos obsessivos-compulsivos( os TOC) : A pessoa que tem obsessões,


comportamentos compulsivos, aquela coisa assim se a pessoa não fizer daquele jeito que é
ela pode ter vários sintomas , ela começa a a .. tem pessoas que tem toc de higiene, toque de
limpeza por exemplo a pessoa descama a mão de tanto que lava de tanto que passa produto
não sei o que – isso é toc de limpeza isso é doença isso não pode ser realizado dessa maneira(
Daniel : o paciente começa a apresentar sintomas apenas quando vai ao médico, professor –
ah sim, sim, sim, pode acontecer, assim como tem outras pessoas que fazem o contrário né
meu caro a pessoa por exemplo eu tenho uma tia que é até essa que ficou viúva na semana
passada é.. quando ela vai ao médico ela ta pra ir no médico ela faz uma dieta zero ela tira
açúcar, não come gordura naquela semana ai ela vai ao medico, o medico faz o exame “ o
dona Nilza que beleza, tá tudo bem, graças a deus, quando sai dali ela volta a fazer tudo
errado, então pode acontecer também né, a pessoa esconde do médico né ( Giuliana falando
“ fiquei quase sem mão com esse coronavírus" professor falando “ pois é esse coronavírus é
uma causa de ansiedade gente no mundo inteiro, tem que se controlar, claro nós temos que
fazer os hábitos como tem que fazer, tem que fazer, tem que lavar a mão, tem que passar o
álcool em gel) procurem álcool em gel que sejam hidratantes, entendeu ?
Causas da ansiedade

→ Ansiedade médica: pode ser respiratória; endócrina; cardiovascular, a pessoa descobre que
ela tem um bloqueio cardíaco amanhã ela quer morrer, ela acha que vai morrer, não é assim
que acontece; metabólica , o diabete mellitus né , o que eu falo do conhecimento você sabendo
o que pode acontecer é muito fácil que você diagnosticou o diabete hoje, amanhã você comece
a falar “ não tô enxergando direito não e até ontem eu tava bem, hoje não tô enxergando
direito não” ó psicológico, isso é ansiedade, isso é desequilíbrio neuronal, nossa cabeça ela
pode ser muito boa ou muito ruim pra gente basta a gente conseguir lidar com ela da maneira
correta, ta ?

→ Ansiedade medicamentosa, é a segunda mais comum de acontecer, como assim?

· A pessoa usa um estimulante, quer ver uma coisa que acontece muito.. sibutramina, pessoal
que usa sibutramina pra emagrecer, né e aí como efeito colateral ele começa a adquirir
ansiedade, hipertensão, uma série de coisas; ilícitos como a cocaína ne; antidepressivos
tricíclicos podem fazer esse desenvolvimento da ansiedade; cafeína em excesso

· Simpaticomiméticos: quer ver uma coisa, uma substância que causa ansiedade a longo prazo,
medicamente descongestionante nasal(neosoro) é terrível pra causar crise de ansiedade com
o passar do tempo claro né, se você usar na dose correta, no tempo correto sem problemas,
aquela pessoa que tira aquela tampinha e praticamente mergulha e vira assim isso é muito
grave esses medicamentos podem causar ansiedade, hipertensão, tá ? ; é fenilpropalonamina
que é muito presente nos medicamentos antigripais, esse multigrip, cinegrip, guilgrip, benegrip
que tem o fenilpropalonamina que é um vasoconstritor mas a pessoa não pode.. já viram que
tem pessoas que falam assim “ eu acho que vou pegar uma gripe, me expus muito a frio, peguei
muita friagem, eu vou tomar logo um benegrip porque eu vou ficar gripado” isso não existe,
até porque essas medicações são medicações sintomáticas, elas vão tratar os sintomas da
gripe, ela não mata o vírus, então se você esta no período de incubação e você tem o sexto
sentido que te avisa que você teve contato com o vírus não adianta porque você não vai matar
o vírus, o único tratamento que eles fazem é o tratamento sintomático, então não vai adiantar,
tá ? e ai você pode adquirir esse problema da ansiedade.

· Anticolinérgicos e Anti-histamínicos: então benzatropina, usado de maneira errada pode


acontecer esse tipo de situação; triexifenidil; clorfeniramina; tudo isso pode gerar quadro de
ansiedade

· Dopaminérgicos: olha a amantadina; olha a bromocriptina ; olha o levodopa que nós


acabamos de falar, lembra que eu falei com vocês no outro tempo que isso não vai se restringir
apenas a essa região mesolímbica, isso acontece em todas as regiões cerebrais que estiverem
esse neurotransmissor , então está aí você pode ter o tratamento pra uma doença e gerar a
outra

· Causas indefinidas: baclofeno, nós falamos do baclofeno no tratamento da doença de


huntington; ciclosserina que é um antibiótico; alucinógenos; indometacina que é um anti
inflamatório então você interferindo no seu organismo em algum pedaço pode ocasionar
algum quadro de ansiedade.

→ E outra o terceiro caso mais comum de gerar ansiedade é a suspensão do fármaco, então
um exemplo você esta tratando a sua ansiedade com ansiolíticos, não vou nem falar de
barbitúricos porque a gente não usa mais barbitúricos pra tratamento de ansiedade, a gente
usa barbitúrico pra tratamento de epilepsia, pra causar anestesia, alguma coisa assim , ta
bom?! As benzodiazepínicos, etanol, sedativos, em geral opióides no momento de
suspensão, se você não faz o que a gente chama de desmame terapêutico fatalmente você
pode desenvolver uma ansiedade de rebote pela suspensão abrupta do fármaco, então isso
também é uma causa de ansiedade, ok?!
Síntese, metabolismo e transmissão GABAérgica

E ai o que eu falei com vocês nesse mesmo neurônio amarelo(slide) aqui além desses 3
neurotransmissores excitatórios, ou seja, que vão disparar a liberação de dopamina, entra um
quarto neurônio aqui mas que agora é inibitório, esse neurônio é gabaérgico, e ai o que
acontece você tem a produção do GABA, o gaba é um neurotransmissor como outro qualquer,
e olha que interessante a síntese de GABA, GABA é a abreviação de ácido gama aminobutírico,
o interessante é que você produz o GABA a partir do ácido glutâmico que é o glutamato, o
glutamato que é transformado em GABA pela glutamato descarboxilase, esse GABA vai ficar
guardado em vesículas da mesma forma que os outros neurotransmissores, e ai você precisa
que o terminal axonal aumente os níveis de cálcio para que essas vesículas contendo GABA
seja então liberadas na fenda sináptica e ai esse GABA uma vez liberado ele vai interagir com
os seus receptores da mesma forma que os outros neurotransmissores que nós falamos, então
tem aqueles fenômenos todos de liberação, síntese, recaptação, tudo isso pode acontecer com
o GABA também.

Os receptores de GABA eles podem, tal como acontece com o glutamato, eles têm dois tipos:
metabotrópico e ionotrópicos. Os ionotrópicos, eles todos são inibitórios, então o canal que é
associado a este receptor é o canal de cloreto. E aí quando você tem a passagem de cloreto,
você tem a hiperpolarização da membrana e com isso a inibição do potencial inibitório. Então
aqui na esquerda é um processo não inibido pelo GABA. Então aqui esse neurônio aqui
amarelo tá representando aquele neurônio dopaminérgico, lembra? Aqui são os três
neurotransmissores excitatórios (serotonina, noradrenalina e dopamina) aqui eu tenho
neurônio gabaérgico chegando pela direita mas nao esta liberando GABA. Então o sinal de
dopamina é elevado. Quando tem a sinalização inibitória do GABA chegando aí vamos ter
uma resultante de forças: três forças positivas contra uma negativa. De maneira que quando
você tem essa presença da força negativa, mesmo que por um efeito muito pequeno mas o saldo
final, a resultante, que vai liberar dopamina vai ser menor. Então vai liberar menos dopamina.

Medicamentos ansiolíticos e hipnóticos:


Hoje nós não mais falamos de barbitúricos e
meprobamato como tratamento ansiolítico. A
gente vai usar os benzodiazepínicos como
tratamento de primeira escolha. O efeito
deles é imediato, não demoram muito para
começar a agir, não são tóxicos como os
barbitúricos são. Mas, em função das
contraindicações, da tolerância, foi
necessário desenhar moléculas novas que
pudessem ter o potencial ansiolítico e aí
surgiram esses antagonistas do receptor
serotonérgico (5-HT1A) →
Azaspirodecanodionas (cetonas duplas com
10 carbonos, uma ligação espiro com nitrogênio), representada aqui no Brasil pela buspirona
(Ansitec).

Nós temos outras substâncias que vão ser utilizadas, mas não exatamente são ansiolíticas. Elas
vão tender a diminuir o chamado “componente vegetativo”:
● Anti-histamínico, que ajuda a dar uma segurada na liberação de neurotransmissores
excitatórios porque é de 1ª geração. 1ª geração = são os mais lipossolúveis. Exs.
Prometazina (Fenergan), Clorfeniramina (Polaramine), Dexclorfeniramina
(Celestamine), Hidroxizina (Hixizine). Eles conseguem atravessar com facilidade a
barreira hematoencefálica.

● Beta-bloqueadores e agonistas alfa 2-adrenérgicos: alfa 2 é o receptor auto inibitório,


então quando nós temos a ativação de alfa 2 a gente diminui a liberação de
noradrenalina. E os beta- bloqueadores vão trabalhar antagonizando as ações sobre o
receptor beta.

● Antidepressivos: Dependendo do quadro de ansiedade, alguns pacientes vão precisar


de antidepressivos junto com o ansiolítico.

E se houver ainda alguma contraindicação, entrar com o GABA ou derivados, como a


vigabatrina, pregabalina.
Aqui é o receptor de GABA, chamado de GABA A, que é ionotrópico [obs. tipos de GABA:
A, B e metabotrópico]. Esse receptor é formado por 5 subunidades: duas do tipo alfa, duas
cadeias beta e uma cadeia gama. Na cadeia gama é onde tem a entrada do cloreto na célula e,
entre alfa e beta é onde tem os sítios de ligação dos benzodiazepínicos. Mas esse receptor de
GABA não liga só GABA [esse receptor de GABA, aqui no meio, tem o canal de cloreto, que
passa pela subunidade gama, né?!]. Nós temos os sítios que ligam os benzodiazepínicos (que é
o nosso mais importante), o sítio de GABA em si, o sítio dos barbitúricos, o sítio da picrotoxina
e dos tetrazóis e dos anestésicos gerais, inclusive etanol. Isso dá pra gente utilizar para entender
o porquê que o etanol é tão depressivo, pq que o etanol é sedativo, pq que não pode ingerir o
etanol junto com essas moléculas. Elas são muito seguras, mas desde que a pessoa não ingira
junto com etanol pq aí ela pode facilmente entrar em coma pq você vai ter dois sinais ligando
no mesmo receptor que é inibitório, então você pode deprimir demais o sistema nervoso central
dessa pessoa e ela pode entrar em coma, ela pode desligar e quem sabe ir a óbito.

Se vocês perceberem, o sítio benzodiazepínico, que é chamado receptor BZ, está localizado
bem longe da passagem de cloreto, está ligado por fora do receptor. OLHEM BEM onde os
barbitúricos se ligam! Se ligam exatamente no canal. Eles vão por dentro do receptor e
interagem direto na posição, bem próximo/ na margem do canal. O que isso vai permitir?
Os BZD não conseguem abrir esse canal sozinhos, eles precisam que o GABA se una “aqui”
(= sítio de GABA), faça a primeira abertura e aí eles conseguem ter a ação.
Já os barbitúricos, mesmo que não haja GABA, conseguem se ligar no sítio e abrir o canal de
cloreto (claro, pq o sítio barb. é exatamente na margem do canal de cloreto), então isso já vai
dar aos barbitúricos uma toxicidade muito maior que os BZD pq eles não precisam de GABA
para agir, agem sozinhos.
Aqui estão os representantes
benzodiazepínicos à esquerda e barbitúricos
à direita.
O primeiro BDZ foi o Clordiazepóxido,
mas como ele tinha um gosto muito amargo,
fizeram uma modificação molecular e
produziram o Diazepam.

Então, o que vai acontecer?


O indivíduo normal adquire ansiedade e
precisa de tratamento farmacológico. Esse
limiar do efeito ansiolítico vai acontecer, mas
o grande problema é que essas moléculas
ansiolíticas tem outros efeitos que vão
acontecer por um mecanismo que eu ja vou
mostrar pra vcs. Depois de causar a ansiólise,
eles podem causar sedação, hipnose, confusão,
delírio, ataxia, anestesia cirúrgica, coma e
quem sabe o óbito.

Só que nós temos uma diferença entre os BDZ,


aqui na curva verde, e os barbitúricos na curva
amarela. Se vocês perceberem, a gradação
desses efeitos que nós mostramos no outro
slide, para os BDZ vai existir uma diferença
de concentração/dose administrada muito
maior que os barbitúricos. O que eu quero
dizer com isso? Para que você tenha a
evolução de um efeito para o outro, com os
BDZ você precisa aumentar muito mais a dose
do que com os barbitúricos. Por isso que a
curva de barbitúricos é muito mais
verticalizada do que a dos BDZ e, por isso, há preferência no tratamento a longo prazo com
BDZ. Pq pra pessoa realmente alcançar os efeitos de coma e principalmente de óbito, ela tem
que usar uma overdose/superdose muito acima do normal, pq com eles sendo utilizados de
maneira isolada é muito difícil que você consiga essa gradação acontecer muito rápido e outra
coisa: barbitúricos não tem antídoto e os BDZ tem.
Então, quando a gente tem um quadro de intoxicação aguda por BDZ, você pode injetar o
flumazenil no paciente e tentar trazê-lo de volta à consciência.
OBS.: A ataxia é a falta de coordenação motora, Bia.

OBS2: A pessoa que quer ir a óbito de verdade não usa um BDZ, usa um barbitúrico pq o
barbitúrico não depende de GABA, como a gente vai ver “aqui” nesse traçado (A).

A: Indivíduo controle: Tá lá o canal de cloreto fechado o tempo todo.

B: Quando nesse neurônio (são neurônios individuais, selecionados) foi adicionado o GABA
2 micromolar. Então a gente vê que o canal tá fechado e a partir de um dado momento ele vai
começar a abrir. Pq q eu tô com o traçado caindo em relação ao basal? Lembrem-se de que o
canal é cloreto e a entrada de carga negativa na célula causa hiperpolarização da membrana pq
o lado de dentro já é mais negativo que o de fora. Portanto, toda vez que passar cloreto tem a
queda do potencial da membrana.

C: Quando eu junto o GABA com o diazepam (BDZ), bastou fazer aquela queda inicial (olhar
a queda bem no início da B como referência) que o BDZ já faz com que o canal se abra mais
vezes.

D: Barbitúricos; o GABA abriu o canal uma vez mais tardiamente que os outros, mas o
barbitúrico mantem o canal aberto por muuuito mais tempo. O canal fica aberto, a membrana
fica hiperpolarizada por muito mais tempo. E aqui é que tá a grande toxicidade: 1º - eles não
dependem de GABA para funcionar, abrem sozinhos o canal e mantem o canal aberto quando
eles estiverem ligados e isso vai fazer com que a célula comece a perder carga de mais. Essa
hiperpolarização vai acontecer em excesso e aí o neurônio começa a ter sinais inibitórios em
excesso. Por isso, facilmente os barbitúricos causam o óbito e esse óbito geralmente é por
depressão respiratória pq essa inibição é tão violenta que isso quando acontece em outras
regiões cerebrais, como por exemplo, o centro quimioreceptor (onde percebemos a pressão
parcial de CO2). Então, quando tem um aumento na pressão parcial de CO 2 (q ta mostrando
uma diminuição de O2), a gente tem um disparo pra que a gente mude a nossa respiração de
maneira a botar esse CO2 pra fora.
O que essa hiperpolarização acentuada vai fazer, pelos barbitúricos, é o que a gente não
consegue quimioreceber esse CO2 e ele vai subindo, subindo, subindo, a saturação de O2 vai
descendo cada vez mais e o indivíduo vai a morte por insuficiência cardiorrespiratória.

Pergunta: Qual a indicação e a vantagem de usar os barbitúricos se os BDZ são mais seguros?
Resposta: Os barbitúricos são mais usados no caso de epilepsia, convulsões. Aí são um dos
medicamentos de primeira linha por esse efeito hiperpolarizante maior, pq no caso do epilético
é necessário esse quadro de hiperpolarização acentuado.

Os receptores BZ podem ser de dois tipos:

Relembrando…
BZ1 e BZ2:
o receptor BZ vai estar na subunidade alfa e aí
essa alfa pode ser de 2 tipos: Alfa 1 ou 2 de
acordo com a composição de aminoácidos
dessa cadeia. E aí a região que tiver alfa 1
origina o receptor BZ1 e a região que expressar
alfa 2, vai ter o receptor BZ2.

❖ BZ1: Controle do sono, da memória e dos fenômenos elétricos.


❖ BZ2: Relaxamento muscular e ansiedade
O efeito ansiolítico provem de BZ2, então agonistas do receptor BZ2. O problema todo é que
ninguém liga BZ2 sem ligar BZ1 junto e aí vem os efeitos colaterais.

Giuli (até 19:05)


❖ Cadeia Ⲁ1 → BZ1 : As regiões que expressam Ⲁ1 são reguladoras do sono, memória
e do potencial elétrico.

❖ Cadeia Ⲁ2 → BZ2 : As regiões que expressam Ⲁ2 são reguladores do efeito relaxante


e o ansiolítico.

Infelizmente, nós não temos agonistas BZ2 que sejam desprovidos de atividade BZ1,
então com isso o que acontece é que o efeito agonista em BZ2 origina o efeito ansiolítico,
mas o efeito agonista em BZ1 gera os efeitos colaterais. Tanto que a gente pode usar essas
substâncias como relaxantes musculares (quando a pessoa está muito tensa, passou por uma
emoção muito grande, dores crônicas, emergências hipertensivas- pode-se usar o Diazepam
para causar relaxamento muscular, ajudando a pressão abaixar) e ao mesmo tempo eles têm
efeito no sono- que pode ser tanto terapêutico quanto colateral (se estiver tratando ansiedade,
o efeito do sono é colateral)- amnésia- também pode ser terapêutico ou colateral
(principalmente no caso de exames invasivos, como a endoscopia digestória, um exame
colorretal, usa-se o benzodiazepínico para causar esse processo de amnésia (o medicamento
deleta da memória o processo em que o paciente passou), tanto o relaxamento muscular junto
com os bloqueadores ganglionares).

★ BDZ- Ações no sono


Nós temos BDZ de ação curta, intermediária e longa, e de acordo com o tipo de problema
que o paciente tenha (Observação: Não é ideal usar BDZ por muito tempo, é recomendado que
seja apenas 6 meses) é ideal que o médico o conheça, porque temos pessoas que possuem
dificuldade de pegar/ entrar no sono e outras que possuem a dificuldade de se manter no
sono (elas pegam rapidamente no sono, mas acordam muitas vezes durante a noite), então o
tratamento dessas duas pessoas não é igual. Essa pessoa que tem dificuldade simplesmente de
pegar no sono será tratada com BDZ de
ação curta, porque basta ela ser induzida
ao sono. Já essa outra que possui
dificuldade em manter-se no sono, irá
usar um BDZ de ação intermediária ou
longa, porque o problema não é pegar no
sono e sim acordar muitas vezes durante
a noite.
➢ De qualquer maneira, porque
fala que não é adequado? 1°
porque em tempo longo se tem
tolerância, perde o efeito do
BDZ, e 2° porque piora a
dependência (porque quanto menor o tempo ½ vida do BDZ, maior a incidência de
dependência) e, além disso, se utilizar um BDZ de ação intermediária ou longa, tem
grande chance de apresentar sonolência diurna (dorme durante a noite e durante o dia
fica com sonolência, não conseguindo desenvolver suas atividades normais), inclusive
quando se usa essa substância como ansiolítico, essa sonolência é um efeito colateral
severo e grave, porque ela é capaz de causar muitos acidentes acontecerem, logo é
contraindicado para motoristas, costureiras, alfaiates, operadores de máquinas pesadas-
tudo que precisa de muita concentração e atenção, é contraindicado o uso de BZD, por
isso, inclusive, que precisa de outros medicamentos a Buspirona ou os antidepressivos,
que não causem essa sonolência/ataxia.

★ BDZ- Farmacocinética
➢ Absorção e distribuição: Esses tempos de ½ vida se explicam porque essas substâncias
são extremamente lipossolúveis, tanto que há uma distribuição por partição adiposa
muito grande, eles ficam armazenados por meses no tecido adiposo, por isso não se
pode remover também fazer uma suspensão abrupta do BDZ, pois pode causar efeito
rebote.
➢ Duração: Vai depender com a utilidade terapêutica que precisar (vida curta,
intermediária ou longa).
➢ Destino: Sofrem biotransformação hepática por sistemas oxidativos e conjugação com
ácido glicurônico. Então, é necessário lembrar que todo glicuronídeo sofre o perigo de
ser degradado por bactérias intestinais (recirculação enterohepática, que acontece,
principalmente, com os glicuronídeos- a bactéria produz a glucuronidase que degrada
esse glicuronídeo, devolvendo a molécula pro seu estágio original onde ela é
reabsorvida invés de ser eliminada).
Também atravessam a placenta e o leite, então é necessário
ter muito cuidado para não causar retardo no desenvolvimento
e até mesmo sonolência demais.
Todos os BDZs são lipossolúveis, uns mais e outros menos,
o que acontece é que quanto maior a lipossolubilidade da
molécula, mais rápido ele começa a agir, ou seja, menor
tempo que leva para ele iniciar a sua ação ansiolítica, passa
com mais facilidade pela barreira hematoencefálica, então
mais rápido ele chega onde precisa chegar para potencializar
as ações do GABA.

Observação: É importante se atentar aos valores, porque eles são variados de acordo
com o indivíduo, então por exemplo: se você chega a examinar um idoso, “por que o
Diazepam tem essa ½ vida tão variada de 20-100h?” Porque depende da idade, nos
idosos e nas crianças a ½ vida do Diazepam pode chegar a 100h, porque já tem uma
deficiência enzimática de metabolismo e aí metaboliza menos, e como eles precisam
ser metabolizados por esses enzimas para serem eliminados (para ganhar uma
polaridade para serem eliminados), se não tiver esse metabolismo correto, eles vão ficar
cada vez mais sendo reabsorvidos, reabsorvidos… e com isso o tempo de ½ vai
aumentar cada vez mais (então principalmente ter atenção com os bebês, prematuros
e idosos).
★ BDZ- Biotransformação
Essas moléculas são muito seguras,
desde que siga corretamente o modo de
usar. Quando essas moléculas sofrem
metabolismo hepático/biotransformação
enzimática, principalmente a
biotransformação oxidativa (ou seja, de
fase 1), elas geram metabólitos que na
verdade são tão benzodiazepínicos como
o original, então ele é metabolizado mas
não prontamente eliminado (claro com
algumas exceções, como o Lorazepam-
que vai ser conjugado e eliminado). O
Desalquilflurazepam e o Hidroxietil
Flurazepam, ainda tem atividade um
pouco menor mas tem, são conjugados e
eliminados.

Observação: “Por que os idosos têm que ser tratados, primariamente, ou então de primeira
escolha Com Oxazepam ou Lorazepam?” Não deve se fazer tratamento de idosos com
Diazepam, Clordiazepóxido, Clorazepato, Bromazepam, porque eles geram muitos
metabólitos ativos e isso vai acumulando muito tempo no organismo do idioso, pro idoso se
dá preferência para o Cloxazolam (Olcadil), Oxazepam, Lorazepam, porque eles são
conjugados e eliminados, não acumulam muito tempo no organismo. O Alprazolam também
pode ser utilizado em idosos, o Triazolam é de ½ curta, bastante utilizado para o tratamento da
insônia, porém existe uma dependência enorme quando utiliza o Triazolam (é rapidamente
eliminado e causa dependência no organismo).

Pergunta Giuli: “Em que casos essa medicação seria usada em prematuros?” Em casos de
epilepsia/convulsões, para não utilizar o barbitúrico que é muito mais forte/tóxico, geralmente
se usa o Diazepam.

★ BDZ- Efeitos Adversos


➢ Efeitos tóxicos agudos- Superdosagem (principalmente se essa superdosagem vier
acompanhada de outro agente depressor;
➢ Efeitos ocorrem durante a terapêutica normal- Geralmente são muito raros, se a
pessoa seguir corretamente todas as orientações que a molécula exige, porque são
extremamente seguras.
➢ Tolerância e dependência- A tolerância geralmente é observada no efeito hipnótico/no
sono.
❏ Tolerância: Diminuição da resposta após uso repetido (downregulation para
BDZ- diminuição da expressão de receptores BZ). Efeito de tolerância muito
maior com o Barbitúricos (por isso que não se usa mais o Barbitúrico como
ansiolítico).
❏ Dependência: Quanto menor o tempo de ½ maior a dependência que o
indivíduo desenvolve; Estado fisiológico alterado que requer administração
continuada da droga de modo a prevenir síndrome de abstinência; Pode ser uma
dependência física ou psicológica, e no caso do BDZ é uma dependência que
altera o estado fisiológico.
● Síndrome de Abstinência: Aumenta os sintomas de ansiedade → tremor,
tontura, nervosismo e convulsões, podendo
até mesmo chegar a questão de coma.
→ Explicação do gráfico: Quanto menor o
tempo de ½ vida como é o caso de Triazolam,
maior a incidência de causar dependência
(quando menor o tempo de ½ vida mais rápido
a substância é eliminada do organismo e
consequentemente a pessoa vai sentir falta
mais rápido da substância). → De baixo para
cima diminui o tempo de ½ vida e da esquerda
para direita é a dependência (insônia rebote).

★ BDZ- Antagonista
É mais fácil desintoxicar um organismo de BDZ do que
Barbitúrico, porque tem o Flumazenil. Flumazenil é um antagonista do receptor BZ
competitivo, por isso ele é apenas dado por via parenteral/endovenosa, para ele conseguir
atingir uma concentração alta bem rapidamente para ele conseguir converter os efeitos dos
BDZs, com o perigo que você tem que monitorar o paciente o tempo todo para que ele não
passe de um estado de ansiólise (intoxicação pelo BDZ)
para abstinência, mas se monitorar corretamente tem-se
uma grande chance de salvar o paciente.

★ Barbitúricos
Não são mais utilizados como os ansiolíticos, pela
sua extrema toxicidade (muito maior do que os BDZs),
não dependem de GABA para ação (eles conseguem
agir sozinhos). Os Barbitúricos trabalham muito na
epilepsia porque eles também tem o efeito como
bloqueadores de NMDA de glutamato, então eles vão
ajudar também na excitotoxicidade. Então, hoje em dia, usa-se Barbitúrico, praticamente, para
Anestesia e Epilepsia.
➢ Eles também possuem a ½ vida curta, intermediária e longa, principalmente o
Fenobarbital (½ vida longa), conhecido como Gardenal, que é utilizado no tratamento
de epilepsia, até mesmo o veterinário, não deixa de ser tóxico, é usado porque é
necessário, os BDZs não possuem uma ação anticonvulsivante, quem tem são só os
Barbitúricos.
➢ Efeitos adversos:
- Potencial de abuso: com eles
é muito maior que com os
BDZs (Questão importante
para lembrar: Por que foi
necessário que as outras
moléculas começassem a
ser desenvolvidas? Porque
temos muitos pacientes
com tendência a adicção - que é a dependendência, potencial de abuso - As
pessoas que manifestam essa tendência não devem utilizar os BDZs e os
barbitúricos. Logo, devem ser tratadas para ansiedade com outras moléculas
como a buspirona, os antidepressivos, a pregabalina, e assim por diante → não
causam adicção);
- Sonolência diurna;
- Vertigem;
- Náusea;
- Tremores (principalmente mexendo com o NMDA);
- Indução enzimática (fortíssimos indutores da enzima CYP 3A4 - a maioria dos
xenobióticos é metabolizada por ela e pela CYP 2D6 - Os antipsicóticos, por
exemplo, usam muito a 2D6, mas esses medicamentos mais comuns quase todos
por 3A4. Quando um indivíduo usa barbitúrico, tem um aumento da expressão
hepática de CYP 3A4, então qualquer substância metabolizada por ela será mais
metabolizada do que antes, logo a concentração plasmática dessa outra
substância pode diminuir a ponto de não conseguir fazer o efeito que deveria
fazer. Pode acontecer com anticoagulantes, hipoglicemiantes (Alô, @Telles,
como tá a glicemia?), anticonvulsivantes como a fenitoína, tem que ter muito
cuidado com essas interações medicamentosas).

Obs: Guardar no core CYP 3A4 e CYP 2D6.

Obs da pergunta da Bia: Indução enzimática significa aumentar a expressão da enzima.

❖ Gráfico: Mostra as noites de administração do


fármaco e a ordenada sono por noite. O sono REM
é o sono profundo, relaxante e o sono NREM (não
REM). Uma pessoa com problemas de sono, tem
uma diminuição no início (tanto a linha verde
quanto a roxa) do 0 para o 1, essa é a diminuição
do sono por noite. Quando ela toma o medicamento aumenta o sono REM e não mexe
com o NREM. Quando remove, faz uma suspensão abrupta, tem um aumento da
sonolência muito repentino (linha verde), mas o grande problema é o que acontece com
o sono NREM (sono agitado, não é relaxante, parece que nem dormiu a noite toda). É
o que acontece quando se faz a suspensão abrupta do medicamento, causa um aumento
do sono REM e NREM. A pessoa vai até dormir, mas não terá um sono relaxante.

★ Outros ansiolíticos
Quando começam, ao longo dos anos, a perceber que o grande alvo de todo esse
processo emocional não é a dopamina, nem a norepinefrina e sim a serotonina, as substâncias
passam a ficar mais seguras, eficazes e menos tóxicas. Entretanto, muito mais caras. Elas
interferem diretamente com a serotonina. Isso acontece na ansiedade, na depressão - Olhem a
paroxetina, na aula que vem quando for falado de depressão, quando está na amitriptilina a
pessoa desenvolve diversos efeitos colaterais (efeitos antimuscarínicos, anti histamínicos…),
quando chega nos inibidores seletivos de
serotonina (fluoxetina, paroxetina, escitalopram)
são mais caros, porém mais seguros, não tem tanta
toxicidade como tinha antigamente - Isso foi
percebido quando os pesquisadores mostraram que
o neurotransmissor relacionado com esses
processos emocionais é a serotonina. Quando
trabalha potencializando as ações do GABA, ele vai
trabalhar diminuindo a liberação de todos esses
neurotransmissores (noradrenalina, dopamina,
serotonina, acetilcolina, etc). Quando começa a
trabalhar mais a frente, passando a modular as ações
de serotonina especificamente, ganha muito mais os efeitos ansiolíticos sem causar tantos
efeitos colaterais, então assim surgem as moléculas chamadas de Azaspirodecanodionas.

➔ Azaspirodecanodionas
Dez carbonos, duas
cetonas, a ligação espiro
(torcendo a molécula) e o azo
(nitrogênio). No Brasil,
vamos falar principalmente
da Buspirona (ansitec:
nome comercial). Existem
outras, como: ipsapirona,
gepirona. Mas iremos falar
principalmente do Ansitec. É
muito mais cara que um
lexotan (?) e rivotril, mas a
segurança terapêutica dela
também é muito maior.
A Buspirona tem três
mecanismos de ação ao mesmo tempo:
- Consegue diminuir a liberação da serotonina através do seu efeito sobre o
receptor 5-HT 1A que está acoplado à proteína G do tipo Gi. Ela é um agonista
parcial desse receptor, então ela ativa parcialmente essa proteína G
inibitória, que vai fazer, portanto, uma diminuição do potencial excitatório
neuronal, diminuindo a liberação dos outros neurotransmissores.
- No receptor 5-HT2, que é um receptor acoplado à proteína Gs e seria portanto
excitatório, ela trabalha como antagonista.
- Antagonista do receptor D2 de dopamina.
Esses três efeitos em conjunto vão fazer com que se tenha uma regulação dos níveis de
neurotransmissores excitatórios no cérebro, principalmente na região mesolímbica,
controlando a ansiedade.
Como ela mexe muito mais com as sinalizações serotonérgicas do que dopaminérgicas
e inclusive noradrenérgicas, que são as mais danosas, com mais consequências desastrosas,
olha que interessante:

Figura (Vermelho = Buspirona / Amarelo = Benzodiazepínicos): Você não tem diminuição


da concentração tão significativamente, incidência de sonolência diurna, de fadiga
(prostração, cansaço), são todos menores com a Buspirona. Motorista, costureira,
operadores de máquinas pesadas podem usar. Os únicos efeitos que ela tem uma maior
intensidade são: cefaléia (não são todos os indivíduos, mas podem apresentar), tontura e
náuseas. São coisas muito mais leves que ela causa.
- Mas nem tudo são flores, temos metabolização por CYP3A4 (então deve-se ter
atenção quando ela for co-administrada com indutores ou repressores dessa enzima,
como por exemplo a rifampicina (induz → T ½ diminui) e eritromicina (reprime → t
½ aumenta)).
- Não causa dependência, então pode ser usada para pessoas que tenham propensão
a sofrer adicção. A desvantagem é que o início de ação é muito lento, leva por volta
de 30 a 40 dias para começar a causar o efeito ansiolítico. → Precisamos orientar o
paciente!!!
- Não é anticonvulsivante, nem relaxante muscular e a sedação é baixíssima, mas
tem-se um problema que vai se refletir principalmente nos homens. Esse antagonismo
do receptor dopaminérgico D2, na via túbero-infundibular, pode fazer com que tenha
aumento da liberação do hormônio do crescimento e principalmente da prolactina,
então o indivíduo pode adquirir ginecomastia com hiperprolactinemia (pode ter
galactorréia, secreção de leite, pode acontecer através da prolactina).
- Diminuição da temperatura corporal, a pessoa costuma relatar que sente muito
frio, comumente sente mais frio do que as pessoas que não tomam Buspirona.
- Comparada aos BZDs não perde eficácia, só demora mais para fazer efeito.
- Efeitos colaterais muito mais leves que os BZDs, principalmente em termos de
dependência.

➔ B. Hidroxizina:
- Anti-histamínico com ação antiemética
(vômito).
- Quando o paciente tem questão de
dependência e não pode utilizar BZDs e não
tem tolerância a buspirona (homem
principalmente pela possibilidade de
ginecomastia, hiperprolactinemia e pode
causar uma certa infertilidade). Então usa-se
essas outras medicações como a
Hidroxizina. Só que precisamos lembrar que
ela não é um ansiolítico, é anti-histamínico e
usa principalmente como sedativo.
Quem usa hidroxizina para tratamento de alergia não pode dirigir, operar máquina
pesada, é como se fosse um BZD, só não causa dependência. O efeito é sonolência mesmo, é
indutora do sono de verdade.

➔ C. Antidepressivos:
obs: Na ansiedade crônica, depressão passa a ser um dos sintomas. Por isso não adianta
apenas tomar um ansiolítico, tem que tomar um antidepressivo que é a medicação de
primeira escolha, principalmente porque eles não causam dependência (crônico → vai usar
por um tempo muito longo). Começa o tratamento com o BZD associado com um ISRS, com
o passar do tempo (a cada 15, 30 dias) vai diminuindo a dose no BZD e mantendo o
antidepressivo até que depois de estabilizar o paciente, trata só com o antidepressivo. O
problema é que o antidepressivo no início causa depressão, pra depois ele fazer o efeito dele
antidepressivo. Para que isso não aconteça, associa-se com um ansiolítico.

Vão ter sua aplicação nos casos de ansiedade crônica, é o tratamento de primeira
escolha, principalmente se o paciente tiver o problema da adicção. Na ordem de utilização:
- ISRS (inibidores seletivos da recaptação de serotonina) → Exemplos: paroxetina,
escitalopram;
- ADT (antidepressivos tricíclicos);
- Inibidores mistos → Venlafaxina e duloxetina;
- iMAO (inibidores da MAO).

(Não sei exatamente do que ele está falando, mas ta ai): Isso acontece porque eles tem muito
mais efeitos colaterais, principalmente interações medicamentosas e alimentares.

Como nós estávamos falando na semana passada, grande parte dessas medicações ansiolíticas
tem os efeitos colaterais a partir da sua interação com diferentes receptores, porque a gente
discutiu a presença do bz1 e do bz2, onde o bz2 seria um receptor expresso nas regiões
relacionadas com a ansiedade propriamente dita e o efeito de relaxante muscular, enquanto o
bz1 teria uma expressão nas regiões reguladoras do sono, do sono, da amnésia. Então por esse
motivo como os benzodiazepínicos eles são todos praticamentes providos de ação tanto bz1
tanto bz2, além das ações ansiolíticas eles também vão trazer as ações bz1, as ações hipnóticas,
sedativas, amnéticas e assim por diante.

E ai os pesquisadores começaram a tentar descobrir moléculas que fossem capazes de fazer


ações agonistica apenas sobre o receptor bz1 que poderiam por isso ser utilizadas apenas como
hipnosedativos sem as ações ansiolíticas dos benzodiazepnícos, aí surgiram essas moléculas:

A. Zolpidem

B. Zaleplona

C. Eszopiclona

Só que nós temos uma série de problemas com relação a essas moléculas, a vantagem delas é
essa que nós acabamos de falar, eles como são agonistas bz1 puros, eles acabam tendo uma
ação muito mais voltada, muito mais focada nos tratamentos dos distúrbios do sono, só que
eles só podem ser utilizados por no máximo 6 meses, não se tem conhecimento científico ainda
a fundo dessas moléculas, e isso é um grande problema porque nós não temos estudos com uso
ao longo prazo dessas moléculas, elas são muito novas nas ciências, e por esses motivos os
médicos começam a ficar meios reciosos em prescreve-los, as vezes preferem prescrever um
midazolam, um triazolam, um alprazolam que seja do que prescrever um agonista bz1 puro
porque como eles são muito novos, eles são eficazes no distúrbio do sono, a zaleplona e a
eszopiclona eles tem o maior tempo de meia vida, então eles são mais indicados pro paciente
que tem problema no despertar durante a noite e o zolpidem tem o tempo de meia vida um
pouco menor por isso ele é mais indicado nos processos onde o paciente tem problema em
pegar no sono, ele é indutor do sono mas é o que eu falo pra vocês são moléculas muito novas
e o que acontece é que não se tem estudo comprovado a longo prazo, então o que se recomenda
é que no máximo a gente use por 6 meses.

Além dessa questão do uso não ter sido comprovado a longo prazo, eu acho que cheguei a falar
com vocês, não me lembro agora ao certo, sobre o que a gente chama de higiene do sono.
*pergunta(bia): Qual problema um benzodiazepínico pra tratar a insônia? Bia, lembra que nós
falamos que os benzodiazepínicos exibem tolerância e essa tolerância é principalmente no
efeito hipnótico, no efeito sobre o sono então a pessoa que usa benzodiazepínico para dormir
por muito tempo ela não tem mais o efeito da benzodiazepínico e ai a gente precisa lembrar ,
porque a tolerância ? porque você tem aquele gráfico que mostrei semana passada que você
tem a diferença entre o sono REM e o sono NÃO REM e acaba que o paciente ele não
consegue mais aquele tipo de sono REM( o sono repousante, relaxante) é aquela situação que
a gente costuma falar que a pessoa acabou de deitar e levantou, ela sente dor no corpo, ela
sente cansaço, fadiga, ela só fechou o olho mas na verdade na verdade ela não relaxou, ela
não repousou e isso é um tipo de tolerância que pode acontecer, e ai o que observamos é que
o paciente fica dependente de cada vez doses maiores, então vamos supor a pessoa começa
tomando 0,25 mg de clonazepam e termina tomando 2 comprimidos de 2mg e não vai fazer
mais efeito, a pessoa vai aumentar a dose e o efeito não vai ser mais percebido porque eles
entraram em tolerância. Então em função disso nós temos uma certa reciosidade nas
prescrições dessas medicações novas.

Higiene do sono

Nós temos duas questões muito importantes, a primeira coisa é que a necessidade diária de
sono ela diminui com a idade do indivíduo, então nós temos um grande problema com os nossos
idosos que dizem assim “ eu não durmo de noite, não adianta que eu não prego os olhos a noite”
mas a pessoa dorme depois do almoço, a pessoa cochila o dia inteiro e ai o organismo, o
metabolismo daquela pessoa já é adaptado de acordo com a idade dela pra não precisar de
tanto sono, então vamos dizer nós precisamos de 6 – 8 horas de sono diário, isso aí já é
comprovado cientificamente pro nosso organismo funcionar perfeitamente, o idoso se ele
dormir 4 horas por dia o organismo dele está pronto porque as atividades fisiológicas,
atividades hormonais dele está menor, isso é fisiológico, isso é regulado fisiologicamente,
então se ele dormir 2 horas durante a tarde só vão faltar 2 horas pra ele dormir a noite e ai ele
dorme as 10 da noite acorda meia noite e não dorme mais ou então acorda 3 horas da manha e
não dorme mais e não vai dormir, e ai o que acontece, para pessoa conseguir dormir ela lança
mão de todos artifícios, aí vai no médico, o médico prescreve um benzodiazepínico ou
prescreve um desses indutores do sono bz1 e ai a pessoa começa a pegar no sono, beleza, e vai
tomando, daqui a pouco ela perde o efeito também.

Essas moléculas que estão acima não tem comprovação como falei pra vocês, não tem estudo
a longo prazo, não se sabe a toxicidade dela, até o momento elas são bem seguras, elas não tem
tanto efeito, há não ser um lapso de memória, uma coisa assim mas não se sabe a longo prazo
se você usar por um tempo muito longo o que que elas podem causar porque não tem uso por
muito tempo, não tem anos dessas moléculas, então a gente não tem como saber se elas vão ser
tóxicas ou não a longo prazo.

Continuando higiene do sono: então o que acontece a pessoa tem menos necessidade de sono
por causa da idade, ela dorme durante o dia, ela cochila, então a noite ela não vai ter sono, o
organismo dela não vai pedir descanso e ai ela se enche de medicamento e não vai adiantar
nada porque o organismo dela não precisa mais daquele sono e ai ela começa a apresentar o
que.. síndromes de abstinência, ela tem sonolência diurna( quer fazer as coisas mas não
consegue), quando chegar a noite ela não vai conseguir dormir novamente, então tem que ter
bastante cuidado. Acho que é muito papel nosso, do médico também, nosso na drogaria, no
hospital que for em orientar esse nosso paciente também, fazer uma higiene do sono, procura
não dormir durante o dia, eu sei que bate um cansaço depois do almoço, isso é normal, isso é
fisiológico, mas tenta fazer alguma coisa, tenta passear, tenta caminhar. Além disso em todas
as idade já existe uma diretriz chamada higiene do sono, o que que é higiene do sono? Você
tentar dormir todos os dias no mesmo horário e acordar no mesmo horário isso é muito bom
pro nosso organismo principalmente pra produção de melatonina que agora é a febre da
melatonina, né?! muitas farmácias de manipulação, muitos ortomoleculares, muitos
neurologistas prescrevendo melatonina.
Breve sobre melatonina: a melatonina é um hormônio nosso natural é um indutor do sono e
o que acontece é que alguns indivíduos começam a ter diminuição da produção de melatonina
por vários motivos diferentes e enquanto você usa melatonina ela faz essa suplementação dessa
quantidade que deveria ser normal e não é por algum motivo desse individuo mas a melatonina
também não é esse mar de rosas, porque? Nos homens ela pode fazer ginecomastia,
hiperprolactinemia, infertilidade, porque ela vem da dopamina, então a dopamina é a
responsável por inibir a secreção de prolactina lá no nosso tubo infundibular, quando você
desvia dopamina pra fazer melatonina ou então você esta tomando a melatonina, você diminui
a dopamina e diminuindo a dopamina você vai desreprimir a liberação de prolactina, então pro
homem, ginecomastia, hiperprolactinemia, infertilidade, diminuição da líbido e assim por
diante, porque a prolactina ela mimetiza no individuo humano uma situação de gravidez, ela
vai preparar as glândulas mamárias pra amamentar o bebe que vai nascer, então todos os efeitos
dela, inclusive a gente fala que ela funciona como anticoncepcional natural porque durante o
momento da amamentação teoricamente a mulher esta dedicada ao bebe de maneira que ela
não tenha vontade sexual de ter uma nova prole, isso acontece nos animais de uma forma geral
, então normalmente durante a amamentação a mulher não engravida novamente, a femea não
engravida novamente, ela está se dedicando ao filho, ela está com a prolactina elevadíssima e
no nosso caso ela começa a mexer com os nossos hormônios masculinos e ai você tem produção
dos ductos mamários, tem muitos homens que desenvolvem câncer de mama com essa questão
da hiperprolactinemia, isso é grave, tumor de mama não acontece só nas mulheres, nos homens
também podem acontecer.

*resposta a bia : os benzodiazepínicos podem ser usadas pra causar essa amnésia
principalmente em questões de exame, endoscopia digestória, exames invasivos de uma forma
geral você pode usar um benzodiazepínico como medicamento adjuvante durante uma
anestesia por exemplo pra ajudar a pessoa esquecer o que aconteceu mas essas moléculas
hipnóticas não vao ser utilizadas para causar amnésia, essa amnésia vai ser efeito colateral e
esse efeito da diminuição do potencial elétrico que justifica o efeito anticonvulsivante por
exemplo do Diazepam que é utilizado no mal epilético infantil principalmente, também eles
não vao ser usados pra isso, eles podem fazer uma depressão elétrica central através do efeito
anticonvulsivante, essas moléculas agonistas de bz1 não vao ser usadas como
anticonvulsivantes.

Continuação higiene do sono: então com tudo isso, dormir e acordar no mesmo horário todos
os dias, utilizar a cama se você falar assim “ eu vou dormir “ você vá dormir, você não vai
jogar, você não vai ler, você não vai ver televisão, você vai dormir, cama é pra dormir,
aparelhos elétricos se você tem dificuldade por exemplo tem pessoas que gostam de escutar
música dá sono aquelas músicas relaxantes, algumas pessoas vão ler, tudo bem, agora aparelhos
elétricos NÃO que a luz que reflete do aparelho interfere com a produção de melatonina,
diminui a melatonina e tira o sono, então você começa “ ah eu vou jogar um pouquinho aqui
pra pegar no sono” mas aquilo ali porque a maior parte das pessoas diminui a melatonina com
aquela luz então você vai perder o sono, vá pra cama somente quando for realmente dormir, a
quantidade de sono por dia, usar travesseiros adequados, roupas de cama confortáveis, tudo
que possa causar relaxamento, então isso é uma diretriz chamada higiene do sono e é preciso
manter isso pra se alcançar um sono relaxante, um sono repousante além da questão dos idosos
que necessitam de menos sono.

Hipnóticos

Existem outras moléculas como:

❏ Os Anti-histamínicos
❏ Ramelteona, aqui a melatonina que é utilizada hoje em dia no tratamento
do sono, temos algumas orientações pra dar pro nosso paciente também,
que é o seguinte, não adianta você aplicar melatonina que pode ser em gotas
ou comprimido, tomar a melatonina comprimido ou aplicar as gotas de
melatonina quando você tiver deitado, ela leva um tempo pra conseguir,
porque imagina é uma substancia que esta sendo administrada ou por via de
solução ou de comprimido então ela tem que ser absorvido, atravessar a
barreira hematoencefálica, alcançar o centro do sono pra poder poder
induzir o sono. Então não adianta você deitar e aplicar o medicamento ou
tomar o medicamento e querer um efeito imediato porque ele não vai
acontecer, ele deve ser administrado entre 1h e meia e duas horas da pessoa
ter um ritmo de dormir, que ai ela vai começar a sentir o sono dali a 1h e
meia – 2 horas ela vai pegar no sono, melatonina começa rapidamente
induzir tolerância, ela não é um medicamento também pra ser utilizado em
longo prazo, ela é pra pessoa que tem algum problema que esta tirando sono,
ai ela usa melatonina pra ajudar a suplementar aquele nível normal mas ela
não é pra ser usada sempre, direto. E ai os pesquisadores começaram a pegar
a molécula da melatonina, como pode se ver na imagem abaixo triptofano
quando exposto a luz ele vira hidroxitriptofano se continua exposto a luz
vira 5-hidroxitriptamina que é a nossa serotonina, essa seretonina ela pode
sofrer no escuro vai ser convertida através de uma acetilação vai virar a
melatonina, então por isso que a gente precisa do escuro, por isso que é
conhecido como hormônio indutor do sono.

Logo o escuro é necessário pra produção de melatonina, então por isso que ela tem essa relação
com o sono, ela só vai ser produzida no sono, se tiver uma luz eletrônica, uma luz do quarto,
tem pessoas que fazem a quantidade de melatonina normalmente, eu por exemplo posso estar
com a luz acesa que vou dormir da mesma forma mas tem gente que o mínimo de luz, a
faisquinha de luz que entra pela fresta da janela acorda a pessoa porque ela tem uma deficiência
de melatonina, pra esses pacientes, aplica-se a melatonina porque ela tem dificuldade em
dormir no claro e baixa melatonina.

E ai os pesquisadores utilizando a molécula da melatonina descobriram os receptores MT1 e


MT2 onde a melatonina induz o sono no nosso cérebro e ai desenvolveram a molécula da
ramelteona que é um agonista seletivo de MT1 e MT2 ela vai funcionar como se fosse a nossa
melatonina mas não funcionou muito não, ela oscila muito, as concentrações oscilam muito, o
tempo pra induzir o sono é diferente do que acontece com a melatonina em si e é muito mais
prático e fácil fazer o tratamento com a própria melatonina e também costuma se ver que a
adesão terapêutica é melhor por ser um hormônio natural, por ter facilidade de absorver. E o
agonista não causa nem dependência nem abstinência, a melatonina vai causar uma certa
tolerância com o passar do tempo tanto que no frasco já vem mencionado entre 2 a 5 gotas ao
dia, então geralmente a pessoa começa colocando 2 gotas depois passa um tempo ele precisa
de 3, passa um tempo vai pra 4, passa um tempo vai pra 5 e assim por diante até ela perceber
que não mais faz efeito, ela perde o efeito, e no caso dos homens e das mulheres também, nos
homens as consequências são mais desastrosas com o aumento dos níveis de prolactina porque
pode criar até galactorréia a produção de leite materno.

*pergunta: Há algum alimento indutor de melatonina? Todos que tenham triptofano em grande
quantidade, esses cereais tem muito triptofano, ajuda a produzir melatonina, chás de uma forma
geral, principalmente os de baunilha com pêssego.

Ansiolíticos naturais

E os naturais, acabamos de falar agora:

➢ · Passiflora acuminatas, que é o nome científico do maracujá, já tem


bastante estudos comprovando a ação científica dos alcalóides armanicos que
são essas moléculas presentes na folha do maracujá, maior quantidade, não que
eles não existam na fruta mas a maior concentração deles é na folha, e aí nos
temos harmana, harmina, harmol e harmalina; são os 4 compostos principais
presentes na folha do Passiflora que vão ter ação mais ou menos como se fosse
uma benzodiazepínico tanto que eles são agonistas do receptor bz1 e bz2 ;
existem pessoas hipersensíveis a esses alcalóides, não podem nem sentir o
cheiro dessa planta que já começam a ter sonolência praticamente entram em
coma com maracujá.
➢ E a valeriana que é bastante utilizada como indutora do sono, a
valeriana officinalis também possui esses alcalóides ansiolíticos que tem
interação agonística no receptor GABA A abre canal de cloreto tem mais que
comprovação, tanto que se recomenda que a pessoa usando ou passiflorine ou
seakalm ou valeriana não pode ingerir álcool, o dia que vai beber não tome o
medicamento porque pode acontecer uma potencialização do efeito depressor, e
eles sozinhos são maravilhosos não provocam dependência, não tem tolerância,
o que acontece é que ela tem o efeito um pouco mais lento, então a gente merece
uma orientação para o nosso paciente, não é nos primeiros comprimidos que ele
vai dormir bem não, ele vai precisar ir tomando, aumentando a dose, não é
tomando mais não, vai tomar o mesmo comprimido só que ele precisa a
concentração plasmática alcançar um nível que consiga passar pela barreira
hematoencefálica pra induzir o sono dele mas sozinhos, não podem juntar com
álcool nem com nenhum outro depressor.

Curiosidade : quer ver uma coisa que poucas pessoas conhecem é a propriedade da maçã,
você fazer um suco de maçã ou um chá de maçã pouco antes de dormir, gente a maçã é
extremamente calmante, não se sabe exatamente a substancia envolvida, não se sabe se
exatamente tem os alcalóides como o maracujá, que ela é relaxante, calmante, sedativa,
pode confiar, a maçã é excelente pra acalmar, pra relaxar só não pode estar junto com a
canela né , porque a canela é excitante mas a maçã pura é excelente, a maça vermelha, a
maçã verde não.
Bia (Vídeo 4: 26:35-31:18)
★ 𝜷 − 𝜷𝜷𝜷𝜷𝜷𝜷𝜷𝜷𝜷𝜷𝜷𝜷 𝜷 𝛼𝜷 −
𝜷𝜷𝜷𝜷𝜷𝜷𝜷𝜷𝜷:
Aqui temos aqueles casos em que
tem o componente somático, os pacientes
têm transtorno generalizado de ansiedade
(taquicardia, palpitação, sudorese). Pode-
se fazer o tratamento sintomático com
os Ⲁ-bloqueadores para o tratamento
desses sintomas do coração. Pode-se
também diminuir a pressão arterial
com os agonistas do receptor 𝜶𝟐 (é um
receptor que diminui a liberação de
noradrenalina).

Relembrando: O propranolol é um Ⲁ-bloqueador, mas não é seletivo para o coração.


Então, asmáticos não podem tomar esses Ⲁ-bloqueadores não seletivos, terão que usar
um metoprolol/atenolol que são seletivos para o coração.

- Essas moléculas não são ansiolíticas, elas vão tratar os sintomas do paciente que
somatiza a ansiedade. Então, se o paciente apresentar apenas sintomas psíquicos,
não irá tomar 𝛽-bloqueador, agonistas 𝜶𝟐, nada disso;
- Não causa sedação, podem causar uma certa insônia e cefaléia (por causa do efeito
noradrenérgico);
- Não resolve sintomas psíquicos e gastro-intestinais (isso tudo é um fundo emocional
muito mais profundo);
- Contra Indicados para asma e quem faz exercício físico intenso (lembrando a aula de
simpático: precisamos da adrenalina funcional para induzir quebra de glicogênio
e permitir que o músculo continue trabalhando, se estiver com um Ⲁ-bloqueador
ele bloqueia a quebra de glicogênio muscular e não consegue mais ter energia no
músculo).

Pergunta: No caso da Valeriana, o álcool potencializa a ação? Sim! Mas não é assim “ah eu
vou fazer para dormir melhor”, essa interação é sinérgica, não se ligam no mesmo local,
embora interajam com o mesmo receptor, o sítio do etanol é um e dessas plantas outro
completamente diferente. Então isso vai gerar um efeito sinérgico (lembram o que é sinérgico?
junta dois medicamentos e o efeito final é maior que a soma dos dois puramente). Tem que
tomar cuidado!

Pergunta: O álcool tem alguma coisa a ver que estimula o sono? Exatamente isso, ele interage
no receptor GABA A. Lembrando: a região que expressar Ⲁ1, então é o receptor BZ1, pode
funcionar como indutor do sono. O problema todo é que quando se tem o etanol ele é meio
complicado porque tem dois efeitos diferentes dependendo da dose. Em baixas doses ele é
excitante, não alcança a afinidade do receptor BZ1. Em altas doses consegue a afinidade para
ligar no receptor BZ1 e começa a causar o efeito depressor. Chamamos o álcool de efeito em
forma de sino (no jargão farmacológico clínico chamamos de curva bell shape) → Uma
substância que em baixas doses causa um efeito excitatório e em altas doses um efeito
depressor.

Resuminhos:
.

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