VASODILATADORES

Dentro de Los vasodilatadores en primer lugar vamos a mencionar a los

nitrodilatadores así se llaman en general y dentro de los nitrodilatadores los
nitratos y nitritos. Los nitratos los que se utilizan hoy en día. Los nitratos son
esteres polioles de acido nítrico tienen esta estructura en común –C-O-NO2 en
cambio los nitritos son esteres de acido nitroso que tienen esta estructura –C-
O-NO y los diferenciamos de los que se llaman compuestos nitro que tienen
esta estructura puente-C-NO2. El más famoso de estos compuestos la
nitroglicerina y se llama así y uno pensaría que es un compuesto nitro pero es
un nitrato entonces de estos nitratos hemos de estudiar a la nitroglicerina y
Dinitrato y mononitrato isosorbide fundamentalmente los que se utilizan
actualmente que son muy parecidos farmacodinamicamente y que se
diferencian farmacocineticamente, la nitroglicerina tiene un peso molecular
menor y esto influye en sus características volátiles y además es de acción
bastante corta menos de 3 minutos . en cambio en dinitrato de isosorbide que
tiene un peso molecular mayor y es un sólido y también el mononitrato tiene
una vida media mayor el mononitrato mucho mas que el dinitrato de hecho
tiene una vida media el mononitrato de unas 3 a 6 horas el cambio el dinitrato
apenas unos 45 minutos, y hay que tener presente que el dinitrato tiene un
metabolito activo que es el mononitrato por eso los efectos del dinitrato pese a
que tiene una vida media corta se prolongan porque genera un metabolito
activo que es el mononitrato que a su vez tiene un metabolito activo. Los
nitratos su mecanismo de acción se debe a que son fuentes de oxido nítrico
desde ese punto de vista son profarmacos el fármaco en si seria el oxido nítrico
si es que el oxido nítrico se puede considerar un fármaco. El metabolismo de
esos nitratos genera el oxido nítrico y una vez liberado el oxido nítrico activa la
vía del oxido nítrico-guanilato ciclasa es decir el oxido nítrico activa la
guanilato ciclasa que a su vez activa el GMPc incrementa los niveles de este
segundo mensajero que es el GMPc entonces se desencadena esa reacción
enzimática que lleva a la activación de protein quinasa G que a su vez activa
una fosfatasa de cadena liviana que ejerce dos efectos por un lado
desfosforilizar la miosina de cadena liviana y por otro lado disminuir el calcio
libre intracelular en el musculo liso y todo eso lleva a relajación del musculo
liso vascular, en donde hallan 04:57---- especialmente los vasos pero no solo
en los vasos, en los vasos va a producir vasodilatación pero también produce
broncodilatación en el musculo liso bronquial va a disminuir el tono uterino y el
tono del tracto muscular gastrointestinal, lo que nos interesan de los nitratos
son sus efectos cardiovasculares.

Por alguna razón este mecanismo es mas selectivo sobre las venas no es
especifico pero si mas selectivo sobre las venas entonces son vasodilatadores
venosos selectivos los nitrodilatadores los nitratos concretamente son vaso
dilatadores selectivos tiene mas efectos sobre las venas que sobre las arterias
efectos vasodilatadores. Entonces si disminuyen el tono de las venas
disminuyen el retorno venoso y si disminuyen este disminuyen la presión de fin
de diástole y entonces disminuye gasto cardiaco y disminuyen presión
sistólica, es decir disminuyen la precarga porque disminuyen el flujo venoso.
Además disminuyen la resistencia vascular pulmonar por lo tanto también
disminuyen la hipertensión pulmonar. Pero también producen dilatación
arteriolar y el efecto sobre las arteriolas el efecto vasodilatador es responsable
de la eritema y cefalea que son característicos como efectos adversos de estos
fármacos. Estos efectos son dependientes de la dosis a menor dosis mas
efectos en las venas a medida que se sube la dosis no solo efectos en venas
sino en arterias y si la dosis es muy alta o el paciente es muy sensible al efecto
de la dosis pues se van a producir efectos adversos importantes como la
hipotensión que en un paciente con enfermedad coronaria es peligroso porque
le puede precipitar un cuadro agudo de isquemia coronaria. Uno de los dos
grandes problemas de los nitratos es que por sus efectos vasodilatadores
venosis si y arteriales también disparan la respuesta simpatica refleja y si
dispara esta respuesta los efectos beneficos de los nitratos se reducen
notoriamente a largo plazo y por lo tanto esto posiblemente explique el hecho
de que los nitratos pese a que son muy utiles para mejorar los síntomas de la
enfermedad coronaria no han demostrado mejorar la morbimortalidad en la
enfermedad coronaria porque disparan la respuesta simpatica refleja, eso pasa
con todos los fármacos que disparan la respuesta simpatica refleja. Como tiene
efectos vasodilatadores arteriales también dilatan las arterias coronarias y si
las dilatan mejoran la irrigación de las coronarias y desde las coronarias hacia
el miocardio.

Si la dosis es muy alta producen hipotensión y si la hipotensión es muy alta la

presión de la aorta es menor que es la que irriga las coronarias en una
hipotensión disminuye la irrigación coronaria y por lo tanto se precipita un
cuadro agudo de isquemia, por lo tanto hay que tener cuidado con los nitratos
en pacientes con enfermedad coronaria porque puede producir efectos
paradójicos por la dosis.

El metabolismo de nitratos inducen el oxido nítrico que por cierto es el factor

de relajación derivado del endotelio y que ese oxido nítrico activa la guanilato
ciclasa para que esta que es una proteína de membrana active los segundos
mensajeros los mediadores intracelulares en primer lugar el GMPc apartir de
GTP y obtenido el GMPc se genera esa cadena de eventos enzimáticos que
llevan finalmente a la inactivación de la miosina de cadena liviana a la
disminacion del calcio intracelular y finalmente a la relajación del musculo liso.

El GMPc es degradado por una fosfodiesterasa y hay diversos tipos de

fosfodiesterasa hay una fosfodiesterasa muy propia del tejido eréctil masculino
que es la fosfodiesterasa 5 y hay fármacos que inhiben esa inhiben esta
fosfodiesterasa el sildenafil como prototipo, inhibidores de la 5 fosfodiesterasa
entonces el uso simultaneo de nitratos e inhibidores de la 5- fosfodiesterasa
incrementan los efectos del GMPc y por lo tanto se incrementan los efectos
adversos entre ellos la hipotensión, y eso se ha visto con relativa frecuencia
pacientes con enfermedad coronaria que consumen sildenafil hacen cuadros
agudos de isquemia. Entonces los nitratos ejercen efectos vasodilatadores
coronarios, aunque las coronarias son arterias y los efectos sobre las arterias
se presentan después de q se han presentado efectos sobre las venas por q
son vasodilatador venoso selectivos en otras los efectos de los nitratos que
alivian la enfermedad coronaria no se deben tanto a la vasodilatación coronaria
sino a sus efectos venosos, ahora la vasodilatación coronaria ocurre en vasos
mayores de 200 micras porque hay vasodilatadores que relajan mas
selectivamente vasos mas pequeños, es interesante q sea en vasos grandes
por que son los q tienen las placas de ateroma pero el problema es q la
vasodilatación sobre vasos con ateroma es menor y con ello se puede
presentar lo que pasa tambn con los antagonistas de canales de calcio el
fenómeno de robo coronario es decir que se vasoldilatan mejor los vasos q
están mas irrigados y menos los q tienen ateroma q es lo q nos interesa
vasodilatar. Los nitratos aumentan el flujo coronario en la región
subendocardica en buena medida por sus efectos vasodilatadores coronarios,
pero tambn por los efectos que tienen sobre la precarga. Porq al hacer esto
disminuye el consumo de oxigeno en el subendocardio q es lo q mas sufre
isquemia por eso son buenos para aliviar el dolor de la isquemia los nitratos.

Son vasodilatadores sistémicos por tanto disminuyen la resistencia vascular,

por lo tanto la poscarga y por lo tanto los requerimientos de oxigeno por el
miocardio eso es benéfico en un paciente con enfermedad coronaria. Si un
paciente con un dolor anginoso la indicación inicial es usar un nitrato. Y efectos
vasodilatadores venosos q son mas q los arteriales y si son vasodilatadores
venosos disminuyen la sobrecarga de volumen disminuyen la precarga la
presión diastólica y mejoran el flujo coronario en la región subendocardica y
por lo tanto mejoran el dolor de la isquemia miocardica. Por un lado aumentan
el aporte de oxigeno por q producen vasodilatación coronaria y por otro lado
mejoran el aporte de oxigeno por q disminuyen la precarga. Tambn tienen
efectos plaquetarios asociados a incrementos de GMPc, este esta asociado a
una disminución de la agregación plaquetaria, estos efectos no se comparan
con los fármacos q son antiagragantes plaquetarios.

Hay problemas q producen efectos simpáticos reflejos y estos incrementan la

isquemia del miocardio entonces los nitratos producen vasodilatación venosa y
por lo tanto alivian la precarga, vasodilatación arterial y por lo tanto alivian la
pos carga mejoran el tono de las coronarias todo eso es benéfico pero disparan
la respuesta simpática refleja y eso es un problema el otro es q inducen
tolerancia q es la de sensibilización disminución de la respuesta al efecto del
fármaco con el paso del tiempo se pierden los efectos anti isquémicos d los
nitratos no se sabe bn porq se llama alta tolerancia posiblemente pero no se ha
demostrado una de sensibilización de los receptores, la guanilato ciclasa
finalmente y no esta demostrado por eso se llama seudotolerancia ante los
nitratos y los q se usan hoy en día son la nitroglicerina el dinitrato de
isosorbida y el mononitrato de isosorbida.

Una manera de atenuar esa tolerancia es proporcionando agentes donadores

de grupos sulfidrilos, por q la presencia de este mejora la actividad de la enz q
bio transforma al nitrato y esa bio transformacion es necesaria para q se libere,
oxido nitroso. Hay uno de los nitratos q se usa mas en Europa q es el
molsidomina que tiene una vida media mas prolongada q por alguna razón no
clara no se usa en nuestro medio. Entre los nitratos nos quedamos con
nitroglicerina y el di nitrato y mononitrato.

Tengamos presente q se disminuye el musculo liso no solo de los vasos sino de

musculo liso de bronquios ejercen efectos broncoldilatadores o la vía biliar por
eso pueden aliviar el dolor de cálculos biliares y del tracto GI y genito urinario.
El espasmo esofágico por ejemplo en el diagnostico diferencial se puede
confundir con un infarto y un paciente con espasmo se va a aliviar con un
nitrato hay q tener en cuenta q los nitro dilatadores no solo dilatan el musculo
liso del miocardio alivian angina sino tambn alivian el dolor por espasmo de
otro tipos de músculos. La bio transformación ocurre por la diglutation
reductasa hepática en el caso de la nitroglicerina la aldehído deshidrogenasa.
La presencia de glucosulfidrilos mejora la actividad de esta enz q reduzcan los
fenómenos de de sensibilización el primer gran problema de los nitratos es la
tolerancia y se presenta por exposición prolongada a nitratos se disminuye el
efecto farmacológico, esto esta asociado a una disminución en la producción
de oxido nítrico, no se conoce bn la causa posiblemente por mecanismo reflejo
se reduce con el aporte de gluco sulfidrilos se incrementa con la presencia de
radicales libres, la estrategia para reducir esa tolerancia es mantener
intervalos libres de dosificación y el paciente se somete a esto, hay q usar otro
fármaco antianginoso en aquellos periodos en los q se no se usa nitratos osea
12 hr. Otro problema q se presenta menos frecuentemente es la dependencia
la recomendación es q si se van a suspender, no se puede hacer abruptamente
porq se puede precipitar un cuadro agudo otros efectos frecuentes son
cefaleas, hipotensión postural nausea mareo lipotimia por la vasodilatación
eritema por vasodilatación. A tener en cuanta las interacciones con los
inhibidores de 5 fosfodiesterasa porq esta q aumenta oxido nítrico en los
cuerpos cavernosos incrementa GMPc y eso puede provocar una hipotension
en un paciente porq s potencian los efectos.

El uso simultaneo de nitratos e inhibidores de 5 fosfodiesterasa tienen una

contraindicación relativa el uso terapéutico de los nitratos la enfermedad
coronaria en todas sus formas angina, angina variante, infarto, sin embargo
son efectivos sintomáticamente, reducen el dolor excepto en el infarto, pero no
se ha demostrado q reduzcan la morbimortalidad de pacientes con enfermedad
coronaria posiblemente porq inducen la respuesta simpática refleja, primera
gran indicación enf coronaria, segunda falla cardiaca congestiva, por q alivia la
precarga y poscarga, alivia los requerimientos de oxigeno por el miocardio en
la FC asociados a hidralacina concretamente el dinitrato, si han mejorado la
morbimortalidad, se plantea q la hidralacina disminuye tolerancia a los nitratos
porq disminuye los radicales libres concretamente el peróxido, los superoxidos
juegan un papel en el fenómeno de tolerancia, es una buena idea asociar en
pacientes con FC congestiva un nitrato como dinitrato de isosorbide a la
hidralacina. Una asociación freceunte de nitratos en el manejo de enf coronaria
es nitrato mas antagonista beta porq cada uno bloq el efecto reflejo inducido
por el otro, los antagonistas beta disminuyen o bloq la rta simpatica refleja
inducida por nitratos mientras q los nitratos incrementan la capacitancia
venosa y resistencia coronaria. Entonces lo nitratos mas utilizados son
nitroglicerina, dinitrato de isosorbide nitrato de amilo ya no se usa y el
molsidomina no en nuestro medio entre los nitrodilatadores es decir los q
aportan el grupo nitro esta el nitroprusiato.