Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
AVANCES EN
DIAGNÓSTICO,
TRATAMIENTO
E INVESTIGACIÓN
J. DÍAZ-FAES
A. RUIBAL
Editores
CÁNCER DE MAMA:
AVANCES EN DIAGNÓSTICO,
TRATAMIENTO E INVESTIGACIÓN
José Díaz-Faes
Álvaro Ruibal
Editores
© de la edición: Fundación de Estudios Mastológicos
ISBN: 84-934578-3-3
Depósito Legal: LE-1335-2006
Printed in Spain - Impreso en España
Diseño e impresión:
RSP Sistemas Gráficos, S.A. (León)
Autores invitados
Daniel Allemand
Jefe de la Unidad de Ginecología y Patología Mamaria del Hospital Fernández
Consultor de Patología Mamaria del Hospital Francés
Co-Investigador de los Ensayos Internacionales TARGET / ATAC
Buenos Aires (Argentina)
Javier Benítez
Director del Programa de Genética del Cáncer Humano
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)
Madrid
Ángel Carracedo
Catedrático de Medicina Legal
Director de la Fundación Gallega de Medicina Genómica
Santiago de Compostela
Antonio Casado
Médico Adjunto del Servicio de Oncología Médica
Hospital Clínico Universitario San Carlos
Madrid
Nicolás Díaz-Chico
Director del Instituto Canario de Investigación del Cáncer
Catedrático de Fisiología Humana
Universidad de Las Palmas de Gran Canaria
Las Palmas de Gran Canaria
8
José Díaz-Faes
Clínica privada de Mastología
Presidente de la Fundación de Estudios Mastológicos
León
Fernando González-Palacios
Jefe del Servicio de Anatomía Patológica
Hospital Universitario Ramón y Cajal
Madrid
Ana Lluch
Jefe del Servicio de Oncología y Hematología
Hospital Clínico Universitario
Valencia
Carlos López-Otín
Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular
Director del Instituto Universitario de Oncología
Facultad de Medicina de la Universidad de Oviedo
Oviedo
Nicolás Olea
Catedrático de Radiología y Medicina Física
Hospital Clínico Universitario S. Cecilio
Facultad de Medicina. Universidad de Granada
Granada
Ana Osorio
Grupo de Genética Humana
Programa de Genética del Cáncer Humano
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)
Madrid
Álvaro Ruibal
Jefe del Servicio de Medicina Nuclear
Hospital Clínico Universitario
Profesor de Medicina Nuclear. Facultad de Medicina
Santiago de Compostela
Armando Tejerina
Director del Centro de Patología de la Mama
Presidente de la Fundación Tejerina
Madrid
Miguel Urioste
Unidad de Cáncer Familiar
Programa de Genética del Cáncer Humano
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)
Madrid
Carlos Vázquez
Jefe del Servicio de Cirugía
Presidente de la Sociedad Española de Senología y Patología Mamaria
Instituto Valenciano de Oncología –IVO–
Valencia
Contenido
Prólogo.
JOSÉ DÍAZ-FAES ......................................................... 13
1. Susceptibilidad hereditaria al cáncer de mama.
JAVIER BENÍTEZ Y ANA OSORIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
2. Consejo genético en el cáncer de mama.
MIGUEL URIOSTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
3. Proteasas en el cáncer de mama.
MARÍA LLAMAZARES, ALICIA R. FLOJERAS,
SANTIAGO CAL Y CARLOS LÓPEZ-OTÍN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
4. El proceso de la metastatización.
FERNANDO VIDAL VANACLOCHA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
5. Dependencia hormonal en el cáncer de mama.
NICOLÁS DÍAZ-CHICO Y JUAN C. DÍAZ-CHICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
6. Terapia hormonal sustitutiva y cáncer de mama.
MANUEL SÁNCHEZ DEL RÍO E IGNACIO GONZÁLEZ BLANCO . . . . . . . . 99
7. Carcinoma intraductal de la mama.
Aspectos anatomo-patológicos.
TOMÁS ÁLVAREZ GAGO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
8. Diagnóstico por la imagen del carcinoma intraductal.
ARMANDO TEJERINA, FRANCISCO RABADÁN,
ALFONSO ESCALONILLA, RAFAEL LUCAS Y ANTONIO TEJERINA . . . . 125
9. Tratamiento del carcinoma intraductal de la mama.
JOSÉ DÍAZ-FAES Y CARLOS VÁZQUEZ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
10. Farmacogenética del cáncer de mama.
PABLO RAÑA, Mª JESÚS LAMAS Y ÁNGEL CARRACEDO ............ 149
11. Aspectos biológicos de los cánceres de mama
hormonoindependientes.
ÁLVARO RUIBAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
12. El patólogo frente al estudio del ganglio centinela.
J. FERNANDO GONZÁLEZ-PALACIOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
12
Prólogo
José Díaz-Faes
Presidente de la Fundación de Estudios Mastológicos
1
Genes de susceptibilidad implicados
en el cáncer de mama y ovario
hereditario
Javier Benítez, Ana Osorio
Programa de Genética del Cáncer Humano
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)
Madrid
cáncer aparece como un carácter que se lidad. El 70% restante no se explican por
hereda de forma autosómica dominante. mutaciones en estos dos genes, y una de
Además, se observan otras características, las principales líneas de investigación en
como la aparición del tumor a edades tem- este campo es la búsqueda de otros genes
pranas o la presencia de bilateralidad en que puedan explicar al menos parte de ese
caso de que el cáncer afecte a órganos amplio porcentaje de casos.
pares. En estos años son varios los genes que
Inicialmente se pensó que estos dos se han valorado como potenciales respon-
genes explicarían casi el 100% de los casos sables de los casos de cáncer de mama
de cáncer de mama y/u ovario familiar; hereditario no asociados a BRCA1/2, algu-
además BRCA1 estaría más implicado en nos ejemplos son PTEN, P53, STK11 o
las familias que presentan cáncer de mama ATM. Sin embargo, todos ellos se asocian a
y ovario, mientras que BRCA2 se asociaría síndromes de cáncer hereditario más com-
con la aparición de cáncer de mama en plejos, en los que puede aparecer el cáncer
varones. Este porcentaje fue muy sobrees- de mama, pero ninguno de ellos se puede
timado, debido al sesgo que existió en un considerar como un nuevo gen BRCA. La
primer momento a la hora de seleccionar identificación de nuevos genes de suscep-
familias para la búsqueda de los genes, ya tibilidad es muy importante para ofrecer
que estas familias tenían una gran carga de un mejor y más acertado consejo genético a
casos de cáncer que no se corresponde con estas familias.
lo que habitualmente se puede ver en las
consultas de genética. De los numerosos
estudios epidemiológicos que se han reali- CRITERIOS DE SELECCIÓN
zado durante estos años en distintas pobla-
ciones, incluyendo la española 3, 4, se ha El análisis genético de BRCA1 y BRCA2 es
concluido que tan sólo un 30% de casos de laborioso y complejo, ya que son genes
cáncer de mama u ovario hereditario son grandes y pocas las familias en las que
atribuibles a mutaciones en estos dos finalmente se identifica una mutación. Por
genes, una cifra que se ajusta más a la rea- ello es necesario realizar una selección
GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 21
muy precisa de aquellas que se pueden dor”, por el cual en una población geográ-
considerar realmente de alto riesgo y en las fica o culturalmente aislada, en la que exis-
que está indicado el estudio. Aunque los te un alto índice de endogamia, una altera-
criterios pueden ser ligeramente variables, ción genética aparece y se expande. En
en general se contempla una de las estos casos excepcionales, el estudio gené-
siguientes opciones: tico se simplifica enormemente, ya que no
1. Familias en las que hay al menos tres es necesario estudiar los genes enteros sino
mujeres con cáncer de mama y/u las mutaciones específicas de la población.
ovario y al menos una de ellas diag- Los criterios de selección de familias no
nosticada antes de los 50 años. son inflexibles y deben adaptarse a cada
2. Familias en las que hay dos mujeres caso concreto. Así, en el caso de familias
con cáncer de mama, al menos una con un reducido número de mujeres en
diagnosticada antes de los 50 años y dos o tres generaciones, o mayoritaria-
al menos un caso de aparición de un mente formada por varones, la presencia
segundo tumor (cáncer de mama con- de tan sólo dos casos de cáncer de mama
tralateral, cáncer de ovario, etc.). puede llegar a considerarse de alto riesgo.
3. Familias en las que hay al menos una Se intenta buscar una guía lo más precisa
mujer y un varón afectados de cáncer posible, que nos permita seleccionar de
de mama. forma óptima aquellas familias que son
4. Familiares de un probandus portador candidatas a estudio. Existen programas,
de mutación en BRCA1 ó BRCA2. como el BRCAPro (http://astor.som.
5. Mujeres con cáncer de mama/ovario jhmi.edu/BayesMendel/brcapro.html)
con o sin antecedentes, pero de ori- que, en base a los datos clínicos de la fami-
gen judío. lia, calculan la probabilidad de que la
En todos estos casos está recomendado misma esté asociada a una mutación en
el estudio completo de los genes BRCA1 y BRCA1 ó BRCA2. En este sentido, la
BRCA2 ya que las probabilidades de Sociedad Americana de Oncología sugiere
encontrar mutación es alta. En España, en que solo en aquellas familias con posibili-
el primer caso, la probabilidad oscila entre dad superior al 10% de encontrar muta-
un 15% (3 afectadas) hasta un 25% (5 ó más ción estaría indicado el estudio, mientras
afectadas). El porcentaje sube a más de un que en Inglaterra lo tienen establecido en
50% de probabilidades de encontrar una el 15%.
mutación en BRCA1 cuando aparecen Otro factor que puede hacer inclinar la
casos de cáncer de mama y ovario en la balanza a la hora de plantear el hacer o
familia y similar para BRCA2 en el caso de no un estudio genético son los marcado-
que haya varones afectados. En el caso de res inmunohistoquímicos en el tejido
mujeres con antecedentes judíos, no pode- tumoral. Varios estudios han puesto de
mos hablar de porcentajes concretos, sino manifiesto que los tumores de mama
de la existencia de tres mutaciones especí- hereditarios tienen un patrón inmunohis-
ficas, dos en BRCA1 (185delAG y toquímico diferente según su origen
5382insC) y una en BRCA2 (6174delT) que genético (BRCA1, BRCA2 ó BRCAX) 6.
presentan una frecuencia muy alta en la Por ejemplo, los tumores BRCA1 son en
población judía Ashkenazi 5 y que son res- su mayoría de alto grado y receptores
ponsables de la mayoría de los casos de hormonales (RE) negativos; por ello una
cáncer de mama hereditario presentes en mujer de menos de 40 años con cáncer de
esta población. La alta frecuencia de estas mama, con antecedentes familiares y (RE)
mutaciones es debida a un “efecto funda- negativos en el tumor tiene una alta pro-
22 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
ción judía. La presencia de esta mutación inactivadas para que éste pierda totalmen-
en la población española indica que su ori- te su función. En los casos de cáncer fami-
gen es anterior a la separación de los judíos liar, una de las mutaciones se encuentra en
Ashkenazi de los Sefardíes, que son los que línea germinal y se transmite de genera-
se establecieron en España durante el siglo ción en generación, confiriendo a los por-
III d.C. 3. Otras mutaciones recurrentes de tadores una susceptibilidad a padecer el
nuestro país son exclusivas de determina- cáncer que se hereda de forma autosómica
das zonas geográficas, como la mutación dominante. La segunda copia se altera en
330A>G en BRCA1 que aparece solamente el ámbito somático y es entonces cuando se
en la población gallega 14. Estos hallazgos, produce el tumor. En los casos de cáncer
facilitan en ocasiones los estudios genéti- esporádico, las dos mutaciones ocurrirían
cos, ya que antes de empezar el estudio en una misma célula.
completo de los genes se puede realizar un El hecho de que se tengan que alterar las
estudio preliminar con estas mutaciones dos copias del gen para que se produzca el
más recurrentes. tumor, explicaría muchas de las caracterís-
ticas de los cánceres hereditarios, indepen-
dientemente del órgano afectado, ya que como BRCA1 y BRCA2. Si éstos no funcio-
una persona podría ser portadora del gen nan a la perfección, se acumula el daño
mutado pero, si no ocurre la segunda genético incrementando las probabilidades
mutación, no desarrollaría la enfermedad. de que se produzca una segunda mutación.
Por otro lado, explicaría la bilateralidad
del tumor que presentan muchas mujeres
en el caso del cáncer de mama y el mayor ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS
riesgo de otros cánceres, ya que al tener GENES BRCA
desde el nacimiento la mutación presente,
es más fácil que se produzca la segunda Los BRCA son genes que presentan
mutación en la otra mama, en los ovarios, muchas semejanzas desde el punto de
o en algún otro órgano susceptible al desa- vista genético, a pesar de no tener evoluti-
rrollo tumoral. Los estudios realizados en vamente nada en común. BRCA1 consta de
el tumor para analizar los mecanismos 24 exones que codifican para una proteína
genéticos de esa segunda mutación, han de 1.863 aminoácidos (aa), mientras que
mostrado que en el 90% de los casos el BRCA2 tiene el doble de tamaño, con 27
fenómeno se produce como consecuencia exones que dan lugar a una proteína de
de una pérdida alélica del gen BRCA, total 3.418 aa. Ambos tienen un exón central, el
o parcial. En un pequeño grupo, el meca- exón 11, que representa la mitad del tama-
nismo de inactivación se produce por fenó- ño de todo el gen. Desde el punto de vista
menos epigenéticos (metilación) y el resto proteico, BRCA1 y 2 presentan varios
se debería a una mutación genética del dominios de unión con diferentes proteí-
segundo alelo. nas como ATM, RAD51 y P53, que han lle-
No se sabe por qué la alteración de los vado a clarificar muchas de sus funciones,
genes BRCA1/2 provoca específicamente entre las cuales destaca la de reparación
tumores de mama y ovario, ya que la fun- del ADN.
ción de estos genes parece ser mucho más Las funciones de ambos genes han ido
ubicua, pero se podría afirmar que los fac- conociéndose a lo largo de estos años y
tores hormonales y la división celular juga- hoy sabemos que BRCA1 es uno de los
rían un papel importante. El papel de los genes más activos que se conocen.
estrógenos como factor de riesgo es indu- Participa en diversos procesos tan vitales
dable en los casos de cáncer de mama here- para la célula como son la trascripción de
ditario. El 80% de los casos se manifiestan genes, la remodelación de la cromatina, la
antes de los 50 años, especialmente en las señalización del daño genético, la parada
portadoras de BRCA1, decayendo la inci- del ciclo celular, cuando existe daño gené-
dencia a partir de esa edad, cuando los tico y varios de los mecanismos de repara-
estrógenos disminuyen. Finalmente, se ha ción del ADN, entre los que cabría destacar
podido constatar que los anticonceptivos el de reparación de roturas de ADN de
orales tomados durante 5 años y la ooforec- cadena doble, mediante recombinación
tomía profiláctica, reducen la incidencia de entre cromosomas homólogos. Es en este
cáncer de ovario y mama, respectivamente. último mecanismo en el que BRCA2 tiene
Con respecto a la división celular, ésta se también un papel fundamental y muy
hace más frecuente en determinados perío- específico, ya que es el encargado de reclu-
dos de la mujer, en la juventud, embarazos tar y transportar a RAD51 al sitio donde se
o menstruaciones y no hay que olvidar que ha producido el daño genético, para que
en cada división celular se producen erro- realice el intercambio de material genético
res que deben ser reparados por genes necesario para la reparación.
26 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
DIAGNÓSTICO GENÉTICO
por una baja expresión de los inhibidores presenta expresión de este gen. Aquellos
del ciclo P16, P27 y en muchos casos sobre- casos negativos para los RE, de alto grado
expresión de las ciclinas E y A. Finalmente, y con expresión de marcadores basales,
van a presentar positividad para una serie deben ser estudiados para BRCA1.
de marcadores basales como son CK5/6 y Finalmente, los tumores con expresión
14. Este perfil permite diferenciar, desde el positiva de RAD51 en el citoplasma y posi-
laboratorio de anatomía patológica, aque- tivos para RE, son candidatos a estudio de
llos casos candidatos a estudio de los genes BRCA2.
BRCA, ya que la probabilidad de encontrar Desde el punto de vista citogenético
mutación en tumores con estos marcadores estos tumores han sido poco estudiados
es muy elevada, si a ello se añade una his- debido a la dificultad en obtener material
toria familiar de cáncer. tumoral para la realización de los estudios
Los tumores BRCA2, por el contrario, cromosómicos. Por ello se estudian con
tienen un perfil opuesto; son tumores de técnicas de hibridación comparativa del
grado intermedio, positivos para los recep- genoma (CGH) que se pueden realizar
tores hormonales; con baja tasa de prolife- tanto con material fresco como parafinado.
ración y un bajo porcentaje de casos con Estos estudios han mostrado que los tumo-
expresión en P53; los marcadores de ciclo res hereditarios BRCA1 tienen un mayor
celular son opuestos a los anteriores, con número de reestructuraciones cromosómi-
expresión de ciclina D1, y finalmente tie- cas que los BRCA2 y un patrón de CGH
nen marcadores de tipo luminal (CK8 posi- diferente indicando la implicación de dife-
tivos). Este perfil es muy semejante al de rentes genes en la progresión tumoral en
los tumores esporádicos y sobre todo al de cada uno de ellos. Recientemente, se ha
los tumores familiares sin mutación en los podido demostrar cómo los tumores here-
genes BRCA1 y 2, por ello la selección de ditarios, con o sin mutación en los genes
estos tumores, desde un punto de vista BRCA, tienen dos grandes vías de amplifi-
IHQ, ha sido hasta el momento imposible. cación genética. Una de ellas es a través de
Recientemente se ha identificado un mar- amplificaciones en 8q y 17q mientras que
cador de reparación asociado a los BRCA2, la otra presenta amplificaciones en 13q. En
que es RAD51. RAD51 se presenta sobre- la primera se encuentran la mayoría de los
expresado en el citoplasma de los tumores tumores BRCA1 y aquellos otros tumores
BRCA2 en un 50% de los casos, mientras con marcadores RE negativos y marcado-
que en los tumores BRCA1 y en los no res basales, mientras que en la segunda se
BRCA1/2 la expresión se localiza en el incluirían la mayoría de los tumores
núcleo de las células 19. Ello es debido a la BRCA2 y BRCAX y aquellos con RE positi-
relación entre BRCA2 y RAD51. Si el pri- vos y marcadores luminales. Estos datos
mero está mutado no puede transportar a indicarían que la mutación inicial en
RAD51 al núcleo, quedando concentrado BRCA1 o en BRCA2 está determinando la
en el citoplasma. Por el contrario, cuando evolución posterior tumoral que van a
no está mutado, realiza su función normal tener los tumores.
y se acumula en el núcleo. Este marcador
puede ser de gran interés en la selección de
casos candidatos a estudio molecular. LOS GENES BRCAX
En resumen, si un tumor presenta
expresión del oncogen HER2, no se debe- El hecho de que solo el 30% de los tumo-
ría realizar un estudio genético ya que más res hereditarios presenta mutación en
del 95% de los tumores hereditarios no BRCA1 o en BRCA2 indica que en el 70%
GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 29
restante existen otros genes alterados que hacerlas accesibles a muchos laborato-
son causantes de la susceptibilidad. Estos rios. Quedan por definir otros apartados
genes se conocen genéricamente como que giran en torno a los genes BRCAX, a
BRCAX y su búsqueda es actualmente una conocer los factores exógenos y genéticos
prioridad. Mediante estudios de ligamien- que modulan el fenotipo tumoral y al
to a través de todo el genoma, utilizando desarrollo de fármacos encaminados a
marcadores microsatélites, se han identifi- evitar la aparición del tumor en mujeres
cado tres regiones candidatas. La primera portadoras. El desarrollo de unidades de
de ellas la 8p12, la segunda la 13q21 y la alto riesgo y una mayor colaboración
tercera la 2q32 20. Aunque las dos primeras entre investigadores clínicos, básicos y la
fueron descartadas utilizando amplias industria farmacéutica pueden facilitar
series de familias sin mutación 8, 21, la terce- esta tarea.
ra región no ha sido hasta el momento vali-
dada. El hecho de que tras varios años no
se haya podido identificar un tercer gen
(BRCA3) que explique el porcentaje de BIBLIOGRAFÍA
familias con alta incidencia de cáncer de
1. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D,
mama en las que no se descubre mutación,
Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, Liu Q,
sugiere que no debe existir un único gen Cochran C, Bennett LM, Ding W and others.
BRCAX, sino varios, cada uno de ellos res- A strong candidate for the breast and ova-
ponsable de un bajo porcentaje de familias rian cancer susceptibility gene BRCA1.
con cáncer de mama y ovario. También Science 1994; 266(5182):66-71.
puede ser debido a que sean genes de baja 2. Wooster R, Bignell G, Lancaster J, Swift S,
penetrancia que, combinados entre sí, Seal S, Mangion J, Collins N, Gregory S,
darían un exceso de riesgo en las familias Gumbs C, Micklem G. Identification of the
portadoras de los mismos. Este modelo se breast cancer susceptibility gene BRCA2.
conoce como poligénico y su existencia se Nature 1995; 378(6559):789-92.
ha visto reforzada con la identificación de 3. Díez O, Osorio A, Robledo M, Barroso A,
Domenech M, Cortés J, Albertos J, Sanz J,
una mutación, 1100delC, en el gen CHEK2,
Brunet J, San Román JM and others.
que se ha identificado como variante de
Prevalence of BRCA1 and BRCA2 Jewish
baja penetrancia, mayoritariamente en mutations in Spanish breast cancer patients.
familias con cáncer de mama del norte de Br J Cancer 1999; 79(7-8):1302-3.
Europa 22. Una vez más, este factor es 4. Osorio A, Barroso A, Martinez B, Cebrián A,
dependiente de la población analizada, ya San Román JM, Lobo F, Robledo M, Benítez
que esta misma variante no está presente J. Molecular analysis of the BRCA1 and
en la población española 23 y, en general, en BRCA2 genes in 32 breast and/or ovarian
países mediterráneos. cancer Spanish families. Br J Cancer 2000;
82(7):1266-70.
5. Roa BB, Boyd AA, Volcik K, Richards CS.
CONCLUSIONES Ashkenazi Jewish population frequencies
for common mutations in BRCA1 and
BRCA2. Nat Genet 1996; 14(2):185-7.
A lo largo de una década se ha avanzado 6. Palacios J, Honrado E, Osorio A, Cazorla A,
en el conocimiento de las bases genéticas Sarrio D, Barroso A, Rodríguez S, Cigudosa
del cáncer de mama y ovario hereditario. JC, Diez O, Alonso C and others. Pheno-
Se han desarrollado nuevas tecnologías typic characterization of BRCA1 and
que permiten realizar el estudio de los BRCA2 tumors based in a tissue microarray
genes en un tiempo relativamente corto y study with 37 immunohistochemical mar-
30 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
kers. Breast Cancer Res & Treat 2005; patients: a high proportion of mutations
90(1):5-14. unique to Spain and evidence of founder
7. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, Risch effects. Hum Mutat 2003; 22(4):301-12.
HA, Eyfjord JE, Hopper JL, Loman N, 14. Vega A, Torres M, Martínez JI, Ruiz-Ponte
Olsson H, Johannsson O, Borg A and others. C, Barros F, Carracedo A. Analysis of
Average risks of breast and ovarian cancer BRCA1 and BRCA2 in breast and
associated with BRCA1 or BRCA2 muta- breast/ovarian cancer families shows popu-
tions detected in case Series unselected for lation substructure in the Iberian peninsula.
family history: a combined analysis of 22 Annals of Hum Genet 2002; 66(Pt 1):29-36.
studies.[erratum appears in Am J Hum 15. Knudson AG, Jr. 1971. Mutation and cancer:
Genet. 2003 Sep;73(3):709]. Am J Hum statistical study of retinoblastoma. Proc
Genet 2003; 72(5):1117-30. Natl Acad Sci U S A 1971; 68(4):820-3.
8. Thompson D, Szabo CI, Mangion J, 16. El Shamy WM, Livingston DM. 2004.
Oldenburg RA, Odefrey F, Seal S, Barfoot R, Identification of BRCA1-IRIS, a BRCA1
Kroeze-Jansema K, Teare D, Rahman N and locus product. Nat Cell Biol 2004; 6(10):954-+.
others. Evaluation of linkage of breast can- 17. Howlett NG, Taniguchi T, Olson S, Cox B,
cer to the putative BRCA3 locus on chromo- Waisfisz Q, De Die-Smulders C, Persky N,
some 13q21 in 128 multiple case families Grompe M, Joenje H, Pals G and others.
from the Breast Cancer Linkage Con- Biallelic inactivation of BRCA2 in Fanconi
sortium. Proc Natl Acad Sci 2002; 99(2):827- anemia.[see comment]. Science 2002; 297
31. (5581):606-9.
9. Venkitaraman AR. Cancer susceptibility 18. Witt E, Ashworth A. Biomedicine. D-Day
and the functions of BRCA1 and BRCA2. for BRCA2.[comment]. Science 2002; 297
Cell 2002; 108(2):171-82. (5581):534.
10. Kadouri L, Kote-Jarai Z, Hubert A, 19. Honrado E, Osorio A, Palacios J,. Milne RL,
Durocher F, Abeliovich D, Glaser B, Sánchez L, Díez O, Cazorla A, Syrjakoski K,
Hamburger T, Eeles RA, Peretz T. A single- Huntsman D, Heikkilä P, Lerma E,
nucleotide polymorphism in the RAD51 Kallioniemi A, Rivas C, Foulkes WD,
gene modifies breast cancer risk in BRCA2 Nevanlinna H, Benítez J. Immunohis-
carriers, but not in BRCA1 carriers or non- tochemical Expression of DNA Repair
carriers. Br J Cancer 2004; 90(10):2002-5. Proteins in Familial Breast Cancer
11. Levy-Lahad E, Lahad A, Eisenberg S, Dagan Differentiate BRCA2-Associated Tumors. J
E, Paperna T, Kasinetz L, Catane R, Kauf- Clin Oncol 2005; Octubre 20.
man B, Beller U, Renbaum P and others. A 20. Huusko P, Juo SH, Gillanders E, Sarantaus
single nucleotide polymorphism in the L, Kainu T, Vahteristo P, Allinen M, Jones M,
RAD51 gene modifies cancer risk in BRCA2 Rapakko K, Eerola H and others. Genome-
but not BRCA1 carriers. Proc Natl Acad Sci wide scanning for linkage in Finnish breast
2001; 98(6):3232-6. cancer families. Eur J Hum Genet 2004;
12. Wang WW, Spurdle AB, Kolachana P, Bove 12(2):98-104.
B, Modan B, Ebbers SM, Suthers G, Tucker 21. Rahman N, Teare MD, Seal S, Renard H,
MA, Kaufman DJ, Doody MM and others. A Mangion J, Cour C, Thompson D, Shugart Y,
single nucleotide polymorphism in the 5' Eccles D, Devilee P and others. Absence of
untranslated region of RAD51 and risk of evidence for a familial breast cancer suscep-
cancer among BRCA1/2 mutation carriers. tibility gene at chromosome 8p12-p22.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; Oncogene 2000; 19(36):4170-3.
10(9):955-60. 22. Meijers-Heijboer H, van den Ouweland A,
13. Díez O, Osorio A, Durán M, Martínez- Klijn J, Wasielewski M, de Snoo A, Olden-
Ferrandis JI, de la Hoya M, Salazar R, Vega burg R, Hollestelle A, Houben M, Crepin E,
A, Campos B, Rodríguez-López R, Velasco E van Veghel-Plandsoen M and others. Low-
and others. Analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance susceptibility to breast cancer
genes in Spanish breast/ovarian cancer due to CHEK2*1100delC in noncarriers of
GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 31
BRCA1 or BRCA2 mutations. Nat Genet Benítez J. The breast cancer low-penetrance
2002; 31(1):55-59. allele 1100delC in the CHEK2 gene is not
23. Osorio A, Rodríguez-López R, Díez O, de la present in Spanish familial breast cancer
Hoya M, Ignacio Martínez J, Vega A, population. Int J Cancer 2004; 108(1):54-6.
Esteban-Cardeñosa E, Alonso C, Caldes T,
2
Consejo genético en el cáncer de
mama
Miguel Urioste Azcorra
Unidad de Cáncer Familiar
Programa de Genética del Cáncer Humano
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Madrid
También los tumores de mama asocia- cer de mama. Entre otras aplicaciones,
dos a mutaciones en los genes BRCA1 y estos modelos son útiles para identificar
BRCA2 muestran una serie de característi- individuos con alto riesgo y pueden ser de
cas histopatológicas e inmunohistoquími- ayuda a la hora de tomar decisiones clíni-
cas que pueden ayudar a identificar posi- cas en consejo genético. Se basan en el cál-
bles casos de cáncer de mama hereditario culo del riesgo absoluto de padecer cáncer
(Tabla 1). Los tumores asociados a muta- o de la probabilidad de ser portador de
ciones en los genes BRCA suelen ser de una mutación en alguno de los genes
crecimiento expansivo y de alto grado BRCA. Dentro del primer grupo estarían
mitótico. Los asociados a mutaciones en los modelos de Gail, de Claus, Tyrer y
BRCA1 suelen mostrar receptores de estró- otros. En el segundo grupo, de más amplia
genos y progestágenos negativos, expre- utilización, los de Claus, Shattuck-Eidens,
sión de proteína p53 y sobreexpresión de de la Hoya o el más conocido BRCAPRO.
las proteínas ciclina A, ciclina E, etc. Por su Algunos de estos modelos son de fácil
parte, en los tumores asociados a mutacio- acceso a través de la web y sus utilidades
nes en el gen BRCA2 los receptores de han sido recientemente revisadas por
estrógenos y progestágenos suelen ser Freedman y col 12.
positivos, no suele haber expresión de p53
y la expresión de ciclina A y ciclina E suele
estar disminuida. Tanto los tumores SELECCIÓN DE FAMILIAS
BRCA1 como los BRCA2 son Her2 negati-
vos 9-11. Las mutaciones en los genes de susceptibi-
Por último, existe una serie amplia de lidad mencionados, BRCA1 y BRCA2 prin-
modelos matemáticos predictivos en cán- cipalmente, son clínicamente relevantes,
CONSEJO GENÉTICO EN EL CÁNCER DE MAMA 39
ya que conllevan un incremento muy nota- Para la selección de las familias que
ble del riesgo para desarrollar cáncer a lo serán candidatas al estudio de los genes
largo de la vida. Sin embargo, el estudio de BRCA, se suelen aplicar una serie de crite-
estos genes no puede realizarse a toda la rios clínicos, consensuados por organiza-
población, ni tan siquiera a aquellas perso- ciones como el National Comprehensive
nas afectadas por cáncer de mama. Los Cancer Network, American College of Medical
genes BRCA son genes de gran tamaño; Genetics and New York State y Kaiser
BRCA1 tiene 24 exones que codifican para Permanent, revisados recientemente por
una proteína de 1.863 aminoácidos, mien- Hampel y col 14, que sirven para clasificar
tras que BRCA2 tiene 27 exones y una pro- a las familias en diferentes niveles de ries-
teína de 3.418 aminoácidos. Además de go (alto, moderado y bajo) según la proba-
este gran tamaño, son genes que carecen bilidad que tengan de portar una mutación
de “puntos calientes”, puntos en los que se en alguno de estos genes. Las familias de
concentrarían las mutaciones, sino que las alto riesgo, candidatas al estudio completo
mutaciones se distribuyen a lo largo de de los genes BRCA 1 y 2, son aquellas:
toda la secuencia en ambos genes (base de 1. Con un caso de cáncer de mama en
datos Breast Cancer Information Core una mujer menor de 40 años.
http://research.nhgri.nih.gov/projects/bi 2. Con cáncer de mama y cáncer de ova-
c/Member/index.shtml). Ambas circuns- rio en la misma persona a cualquier
tancias, el gran tamaño y la ausencia de edad.
puntos calientes, hacen que el estudio 2. Con dos o más casos de cáncer de
molecular para la búsqueda de mutaciones mama, si uno de ellos se ha diagnos-
sea laborioso y costoso. Por otro lado, la ticado antes de los 50 años o es bilate-
agregación familiar en cáncer de mama es ral.
relativamente frecuente y en consecuencia, 3. Con un caso de cáncer de mama diag-
el número potencial de familias para estu- nosticado antes de los 50 años o bila-
dio de los genes puede llegar a ser muy teral y otro familiar con cáncer de
elevado. Además, el estudio de estos ovario.
genes, como ocurre en otras patologías 4. Con dos o más casos de cáncer de
genéticas, no está exento de riesgos, mama y al menos uno de ovario.
actuando en ocasiones como fuente de 5. Con dos casos de cáncer de ovario
ansiedad y puede plantear dilemas de 6. Con un varón con cáncer de mama y
orden ético y legal. Por todas estas razo- otro caso de cáncer de mama u ova-
nes, la Sociedad Americana de Oncología rio.
Clínica 13, recomienda que el estudio de los La historia familiar de cánceres de
genes de susceptibilidad sólo debe llevarse mama y ovario es el factor más importante
a cabo cuando: para determinar el riesgo de una mujer
1. Existe una historia personal o familiar para tener estos tumores. Sin embargo,
sugestiva de predisposición al cáncer. conviene tener presente que estos criterios
2. Los resultados que puedan derivarse mencionados deben ser manejados con
del test genético puedan ser interpre- cierta versatilidad y que es más importan-
tados de forma adecuada. te que la historia familiar y la evaluación
3. Los resultados del test genético sean final del riesgo las realicen personas exper-
de ayuda en el diagnóstico o influyan tas en cáncer hereditario y en enfermeda-
en el manejo médico o quirúrgico del des genéticas, ya que hay varios síndro-
paciente o sus familiares en situación mes, además del síndrome de cáncer de
de riesgo. mama y ovario hereditario, en los que el
40 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
cáncer de mama puede aparecer como una cáncer de mama u ovario, principalmente.
de sus características clínicas. Por ejemplo, Las cifras que habitualmente se barajan en
el síndrome de Cowden o los síndromes de la práctica clínica se refieren a poblaciones
Li-Fraumeni o de Peutz-Jeghers. Por otro no españolas. No disponemos por el
lado, también hay que tener presente que momento de cifras de riesgo calculadas en
un tamaño familiar reducido o una eleva- familias o en la población española.
da proporción de varones en la familia, Además de esta circunstancia, la mayoría
puede dificultar o confundir la evaluación de las estimaciones del riesgo están reali-
del riesgo. zadas a partir de familias con múltiples
Por último, recordar que el estudio casos de cáncer de mama y ovario. Se des-
genético no debe llevarse a cabo en cual- conoce si estas cifras de riesgo son aplica-
quier miembro de la familia. Hay que bles también a las mutaciones detectadas
saber elegir aquella persona en la que exis- en familias sin tanta carga de cáncer, o en
te una mayor probabilidad de localizar la familias con características diferentes a
alteración genética. La elección debe ser aquellas en las que se estimaron los ries-
cuidadosa ya que el cáncer de mama es gos. Por ejemplo, el riesgo para cáncer de
una enfermedad frecuente y no es raro mama en portadoras de mutaciones en
encontrar fenocopias, es decir cánceres de BRCA1, es más bajo cuando se calcula en
mama de aparición esporádica, no causa- familias investigadas porque el caso índi-
dos por mutaciones germinales, en genes ce tenía cáncer de ovario, que cuando se
mayores de susceptibilidad, en el seno de calcula sobre familias en las que el caso
familias de alto riego genético. Lo habitual índice presentaba cáncer de mama 19. Es
es elegir a una persona afectada por cáncer, decir, las cifras de riesgo dependen de las
preferiblemente por cáncer de ovario, a características por las cuales las familias o
poder ser la persona que ha desarrollado el las poblaciones han sido seleccionadas.
cáncer a edad más precoz, que ha tenido Además de estas limitaciones, hay que
una forma bilateral de la enfermedad, o a tener presente que la mayoría de los valo-
un varón con cáncer de mama 15, 16. res son acumulativos, referidos al riesgo a
lo largo de la vida hasta los 70 años y que
estos valores están referidos al conjunto de
ESTIMACIÓN DEL RIESGO DE CÁNCER cambios patogénicos dentro de la secuen-
EN PORTADORES DE MUTACIONES cia del gen, no para mutaciones específi-
GERMINALES EN LOS GENES BRCA1 Y cas. Varios estudios han evidenciado que
BRCA2 las mutaciones en la región OCCR (Ovarian
Cancer Cluster Region) del BRCA2, com-
Se ha estimado que la frecuencia de muta- prendida entre los nucleótidos 4075 y 6503,
ciones en BRCA1 y BRCA2 en la población están asociadas con un menor riesgo para
norteamericana puede situarse entre cáncer de mama 20.
1/150 y 1/800, aunque esta frecuencia En la Tabla 2, se muestran los rangos de
puede ser considerablemente mayor en los riesgos para los tumores más frecuente-
algunos grupos étnicos 17. Las mutaciones mente asociados a mutaciones en BRCA1 y
germinales en los genes BRCA1 y BRCA2 BRCA2. En los primeros estudios del
se asocian con un elevado riesgo para Breast Cancer Linkage Consortium, en los
desarrollar tumores de mama, de ovario y que la estimación del riesgo se hacía a par-
otros tumores en sus portadores 18. Son tir de familias con múltiples casos de cán-
genes con una alta penetrancia; es decir, cer de mama o de familias con casos de
una alta probabilidad para desarrollar cáncer de mama y de cáncer de ovario, el
CONSEJO GENÉTICO EN EL CÁNCER DE MAMA 41
BRCA1 BRCA2
Ca mama 46-85% 23-85%
Ca ovario 16-63% 9-27%
Ca mama en varón 1,9-3,6% 3,5-6,2%
Segundo ca de mama 34-47% 41-61%
Ca próstata 1,5-10,8% 5-7,5%
Ca páncreas 1,9-5,3% 1,5-2%
Otros cánceres colon, gástrico gástrico, melanoma
* Modificado de Easton y col 18 y Ford y col 21
riesgo para desarrollar cáncer de mama en nen un riesgo para cáncer de mama apro-
portadoras de mutaciones en BRCA1 se ximadamente del 6% y un incremento del
situó entre el 71 y el 87% 18, y en el 84% riesgo para cáncer de próstata (RR: 4,6).
para las portadoras de mutaciones en Tanto las portadoras como los portadores
BRCA2 21. De una serie de estudios realiza- de mutaciones en BRCA2 tienen también
dos en los últimos 10 años se deduce un riesgo para cáncer de páncreas (RR: 3,5),
amplio rango en las cifras de riesgo. cáncer de vías biliares (RR: 4,9), cáncer gás-
Prácticamente hay acuerdo en que las trico (RR: 2,5) y melanoma (RR: 2,5).
cifras elevadas pueden ser válidas en fami- Es muy importante tener presente que
lias con múltiples casos y se subraya la estas cifras se refieren al riesgo a lo largo
importancia de manejar las cifras de riesgo de la vida. Se están haciendo esfuerzos
con cautela. El riesgo acumulado para cán- por obtener cifras en cada década de la
cer de mama en mujeres portadoras de vida tanto para el cáncer de mama como
mutaciones en BRCA 1 y 2 se sitúa entre un para el de ovario. En la Figura 2 pueden
45 y un 80%. El riesgo para cáncer de ova- observarse las gráficas del trabajo de
rio es diferente para ambos genes, mien- Antoniou y col 19, en el que se estiman los
tras que las portadoras de mutaciones en riesgos de cáncer de mama y ovario en
BRCA1 tienen un riesgo en torno al 20- cada grupo de edad. Como puede apre-
40%, en las portadoras de BRCA2 este ries- ciarse, hay notables diferencias en las
go es aproximadamente la mitad. Los ries- cifras de riesgo asociadas a las mutaciones
gos para una segunda neoplasia de mama en BRCA1 y BRCA2 a los 50 años de edad.
están en torno al 30-40% en portadoras de
mutaciones en BRCA1 y del 40-60% para
las de BRCA2. FACTORES MODIFICADORES DEL
Tanto en las portadoras de BRCA1 como RIESGO
en las de BRCA2 existen riesgos adiciona-
les para otra serie de tumores. Las porta- Hay evidencias sobre el efecto modificador
doras de mutaciones en BRCA1 tienen un de algunos factores reproductivos y hormo-
ligero aumento, respecto a la población nales sobre la penetrancia de los genes
general, para cáncer de páncreas (RR: 2,2), BRCA1 y BRCA2. Por ejemplo, el hecho de
de cérvix (RR: 2,6) y de útero (RR: 3,7). Los haber lactado durante al menos 1 año (en
portadores de mutaciones en BRCA2 tie- uno o más embarazos), reduce el riesgo
42 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
cuidar y que deben ser tratados de la talidad por cáncer. Se trata de minimizar el
manera más adecuada. impacto del cáncer en individuos y en
Los estudios de los genes BRCA1 y familias que son portadoras de mutaciones
BRCA2 plantean dilemas éticos al clínico en genes con una alta penetrancia. Existen
por el fuerte impacto potencial que sus diversas estrategias a la hora de intentar
resultados tienen sobre los pacientes. No reducir el efecto del cáncer o de intentar
es infrecuente que este impacto se traduz- prevenir su aparición. Las cuatro principa-
ca en ansiedad, depresión y alteraciones les son: 1) vigilancia médica intensiva, 2)
de la autoestima. Por estas razones, se quimioprevención, 3) cirugía profiláctica y
recomienda que las pruebas predictivas 4) cambios en el estilo de vida. La Sección
sean llevadas a cabo por un equipo multi- del Cáncer Hereditario de la Sociedad
disciplinario que incluya una persona Española de Oncología Médica (SEOM) 30,
experta en Psico-oncología 26. Los pacien- ha resumido recientemente los contenidos
tes que acuden a la consulta han de recibir en estos puntos esenciales para el manejo
una información completa de las implica- clínico de los pacientes.
ciones de la prueba genética y debe valo-
rarse cómo el paciente percibe y cómo
entiende esta información. Existen enor- 1) Vigilancia
mes variaciones en la apreciación del ries-
go; la sobrestimación es muy habitual y La vigilancia clínica de los portadores de
suele relacionarse con niveles altos de mutaciones germinales en los genes de
ansiedad 27. En los años recientes se han susceptibilidad, persigue la prevención
elaborado numerosos protocolos para eva- secundaria del cáncer, identificar el cáncer
luar -antes y después de su realización- la lo antes posible y actuar sobre él. En líneas
eficacia y el impacto a largo plazo de las generales las pautas de vigilancia serían:
pruebas genéticas predictivas en cáncer de - En varones portadores de mutación en
mama hereditario 28. BRCA2, el riesgo de cáncer de mama se
La labor del psico-oncólogo no acaba sitúa en un 6% (en BRCA1, entre el 2-3%),
con la prestación de apoyo para la valora- por ello solo se recomienda advertir al
ción del resultado de la prueba genética. El paciente y a su médico, para mantener un
manejo clínico de las mujeres de alto ries- alto nivel de sospecha ante cualquier sínto-
go incluye procedimientos agresivos, hasta ma. Si el paciente tuviera un excesivo teji-
hace poco controvertidos, como la cirugía do mamario cabe plantear la mastectomía
profiláctica. La mujer debe recibir el apoyo bilateral profiláctica
adecuado para valorar esta opción que - En mujeres portadoras de mutación en
reduce sus riesgos, y la toma de decisiones BRCA1 o 2, se recomienda la autoexplora-
debe ir precedida de un asesoramiento y ción mensual desde los 18 años y explora-
discusión de los posibles beneficios frente ción clínica por un profesional, cada 6
a los potenciales riesgos quirúrgicos y el meses, entre los 25-35 años. Las pruebas de
impacto psicológico de estas medidas 29. imagen deberían iniciarse a los 25-35 años
y, en todo caso, 5-10 años antes del caso
más joven visto en la familia. Estas prue-
MANEJO CLÍNICO DE PORTADORES DE bas incluirán resonancia magnética nucle-
MUTACIONES EN BRCA1 Y BRCA2 ar anual.
La vigilancia ginecológica debe iniciarse
El objetivo principal del consejo genético entre los 30-35 años e incluirá ecografía
en el cáncer hereditario es reducir la mor- transvaginal y determinación de CA 12.5
44 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
studies. Am J Hum Genet 2003; 72(5):1117- breast and ovarian cancer: a psychological
30. framework for pre-test counselling. Eur J
20. Thompson D, Easton D. Variation in cancer Hum Genet 2000; 8(2):130-6.
risks, by mutation position, in BRCA2 29. Ghosh K, Hartmann LC. Current status of
mutation carriers. Am J Hum Genet 2001; prophylactic mastectomy. Oncology (Willis-
68(2):410-9. ton Park) 2002;16(10):1319-25; discussion
21. Ford D, Easton DF, Stratton M, et al. Genetic 1325, 1329-30, 1332.
heterogeneity and penetrance analysis of 30. SEOM SdCHdl. Documentos de Consenso
the BRCA1 and BRCA2 genes in breast can- en Cáncer Hereditario. Madrid, 2004.
cer families. The Breast Cancer Linkage 31. Marchetti P, Di Rocco CZ, Ricevuto E, et al.
Consortium. Am J Hum Genet 1998; Reducing breast cancer incidence in familial
62(3):676-89. breast cancer: overlooking the present
22. Jernstrom H, Lubinski J, Lynch HT, et al. panorama. Ann Oncol 2004; 15 Suppl 1:I27-
Breast-feeding and the risk of breast cancer I34.
in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J 32. Goss PE. Breast cancer prevention.Clinical
Natl Cancer Inst 2004; 96(14):1094-8. trials strategies involving aromatase inhibi-
23. Narod SA, Dube MP, Klijn J, et al. Oral con- tors. J Steroid Biochem Mol Biol 2003; 86(3-
traceptives and the risk of breast cancer in 5):487-93.
BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J 33. Kowalska E, Narod SA, Huzarski T, et al.
Natl Cancer Inst 2002;94(23):1773-9. Increased rates of chromosome breakage in
24. Narod SA, Sun P, Risch HA. Ovarian cancer, BRCA1 carriers are normalized by oral sele-
oral contraceptives, and BRCA mutations. nium supplementation. Cancer Epidemiol
N Engl J Med 2001; 345(23):1706-7. Biomarkers Prev 2005; 14(5):1302-6.
25. Narod SA. Modifiers of risk of hereditary 34. Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HT, et al.
breast and ovarian cancer. Nat Rev Cancer Bilateral prophylactic mastectomy reduces
2002; 2(2):113-23. breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2
26. Lerman C, Croyle RT. Emotional and beha- mutation carriers: the PROSE Study Group.
vioural responses to genetic testing for sus- J Clin Oncol 2004; 22(6):1055-62.
ceptibility to cancer. Oncology (Williston 35. Kotsopoulos J, Narod SA. Towards a dietary
Park) 1996; 10(2):191-5, 9; discussion 200-2. prevention of hereditary breast cancer.
27. Lobb EA, Butow PN, Meiser B, et al. Tai- Cancer Causes Control 2005; 16(2):125-38.
loring communication in consultations with 36. King MC, Marks JH, Mandell JB. Breast and
women from high risk breast cancer fami- ovarian cancer risks due to inherited muta-
lies. Br J Cancer 2002; 87(5):502-8. tions in BRCA1 and BRCA2. Science 2003;
28. Decruyenaere M, Evers-Kiebooms G, Dena- 302(5645):643-6.
yer L, et al. Predictive testing for hereditary
3
Proteasas y cáncer de mama
María Llamazares, Alicia R. Folgueras, Santiago Cal y Carlos López-Otín
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular
Instituto Universitario de Oncología
Facultad de Medicina
Universidad de Oviedo
estos enzimas permitiría el acceso de las duos de ácido aspártico en su centro acti-
células tumorales a los sistemas vasculares vo, y cuya función en condiciones fisioló-
y linfáticos, esenciales para mantener el gicas es la degradación de proteínas en los
soporte nutricional y la capacidad metastá- lisosomas celulares a pH ácido. Esta enzi-
sica de los tumores. El número de enzimas ma tiene una amplia especificidad de sus-
proteolíticos potencialmente asociados con trato, con una cierta preferencia por proteí-
la invasión tumoral es muy elevado si se nas de elevado peso molecular.
considera que en el genoma humano exis- El descubrimiento de la catepsina D,
ten más de 560 genes codificadores de pro- como una proteasa asociada a los procesos
teasas 3. A pesar de esta notable diversi- tumorales, surgió como consecuencia de
dad, algunas proteasas lisosomales como una serie de estudios dirigidos a investigar
la catepsina D, las proteasas activadoras la naturaleza de las proteínas inducidas
del plasminógeno o las metaloproteasas de por hormonas y factores de crecimiento en
las familias MMP y ADAM, parecen tener el cáncer de mama. En el transcurso de
mayor relevancia en el caso particular del estos trabajos se identificó a la catepsina D
cáncer de mama. como una proteasa estimulada en respues-
La catepsina D es una aspartil-proteasa ta a estrógenos y ciertos factores de creci-
lisosomal que se secreta de forma inactiva miento como el IGF1, el EGF y el bFGF,
en tumores y líneas celulares de cáncer de durante el desarrollo del cáncer de mama.
mama. Su papel en el desarrollo del cáncer En estos casos, es probable que la síntesis
es complejo ya que, además de su activi- de la catepsina D esté estimulada conti-
dad proteolítica, parece tener cierto efecto nuamente por los estrógenos producidos
mitogénico. Las proteasas activadoras del por los ovarios, el tejido adiposo y las glán-
plasminógeno son serín-proteasas respon- dulas adrenales en los tumores dependien-
sables de la conversión del plasminógeno tes de hormonas. Además, cabe señalar
en plasmina. Existen dos formas de activa- que los andrógenos se convierten en estró-
dores del plasminógeno, el de tipo tisular genos a través de reacciones de aromatiza-
(tPA) y el de tipo uroquinasa (uPA), aun- ción e incluso algunos andrógenos adrena-
que en los procesos tumorales la forma que les, como el 5-androstenodiol, pueden
se sobreexpresa comúnmente es la del tipo unirse al receptor de estrógenos y estimu-
uroquinasa. Finalmente, las metaloprotea- lar así la expresión del gen de la catepsina
sas de las familias MMP y ADAM combi- D. Por otra parte, los factores de crecimien-
nan una excepcional capacidad para to autocrinos pueden estar implicados en
degradar colectivamente todos los compo- la producción constitutiva de niveles ele-
nentes de la membrana basal y de la matriz vados de catepsina D observada en células
extracelular, con un elevado nivel de tumorales mamarias, que no necesitan de
expresión en los carcinomas mamarios. la presencia de receptores hormonales
Estos hechos han suscitado un gran interés para su proliferación. Asimismo, se ha des-
promoviendo el desarrollo de numerosos crito que en los tumores mamarios, la
estudios dirigidos a examinar su participa- catepsina D está sobreexpresada entre 2 y
ción específica en la progresión del cáncer. 50 veces con respecto al tejido normal, y se
encuentra tanto en los lisosomas como en
el exterior celular, probablemente por la
CATEPSINA D saturación del receptor de manosa-6-fosfa-
to, responsable de su transporte al lisoso-
La catepsina D es una aspartil-proteasa ma. Además, numerosos estudios clínicos
caracterizada por la presencia de dos resi- muestran que el aumento de la expresión
PROTEASAS Y CÁNCER DE MAMA 51
clínicos que relacionan el elevado nivel de MMPs, sino que el estroma que rodea al
expresión de diversas MMPs en distintos tumor también contribuye de una manera
tipos tumorales con una baja superviven- decisiva a su producción, en respuesta a
cia del paciente 11. En cualquier caso, tam- los estímulos de las células cancerígenas 12.
bién se pueden encontrar excepciones a La identificación de nuevas funciones
esta situación, como es el caso de la MMP- biológicas llevadas a cabo por las MMPs ha
12, cuya expresión en cáncer de colon se permitido evaluar su relevancia en el cán-
asocia con un mejor pronóstico; o la MMP- cer desde un punto de vista que va más allá
2, cuya detección en la leucemia mieloide de su clásica participación en la degrada-
aguda se asocia con un aumento en la ción de la matriz extracelular. De hecho,
supervivencia. Estos trabajos reflejan el algunos oncogenes clásicamente relaciona-
valor pronóstico de las MMPs en diversos dos con el desarrollo del cáncer de mama
tipos de cáncer y además, contribuyen a como c-erbB-2, c-myc, ras y algunos miem-
determinar qué MMPs son las que deben bros de la familia ets pueden contribuir a la
ser inhibidas en cada paciente y estadio de tumorogénesis a través de la regulación de
la enfermedad. Asimismo, es importante la expresión de las MMPs en estadios tem-
resaltar que no sólo las células tumorales pranos de la enfermedad. Por ejemplo, la
son responsables de la producción de las transfección de líneas tumorales derivadas
54 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
ción de los gradientes de citoquinas que lle- que la inhibición de la MMP-9 reduce el
van a cabo la MMP-9 o la MMP-11, logran- crecimiento tumoral, su disminución gene-
do con ello la supresión de la proliferación ra a su vez un descenso en la producción
de los linfocitos T o la disminución de la de los inhibidores de la proliferación endo-
sensibilidad de las células tumorales a las telial, aumentando la vascularización del
“natural killers”. Sin embargo, estudios tumor metastásico 21. En conjunto, estos
recientes han demostrado que las MMPs trabajos ilustran la diversidad de las fun-
también pueden ser beneficiosas para el ciones realizadas por las MMPs en relación
paciente estimulando su respuesta inmune con el cáncer y resaltan la importancia de
adaptativa. En efecto, un trabajo reciente de las actividades protectoras que pueden lle-
nuestro grupo ha demostrado que los rato- var a cabo y que hasta hace poco tiempo no
nes deficientes en MMP-8 presentan un se habían considerado.
marcado incremento en la susceptibilidad
tumoral, en comparación con los ratones sil-
vestres y que esta ausencia de la MMP-8 ADAMS Y ADAMTSS
contribuye al mantenimiento de una infla-
mación anormalmente sostenida, favore- Las metaloproteasas de las familias ADAM
ciendo la existencia de un entorno más apto y ADAMTS, relacionadas estructural y fun-
para el desarrollo del tumor 18. Un posible cionalmente con las MMPs, podrían desa-
mecanismo que explique estos efectos para- rrollar funciones similares a éstas durante
dójicos de un miembro de la familia de las el desarrollo tumoral. Las ADAMs y las
MMPs, vendría dado por su potencial para ADAMTSs son enzimas multifuncionales
inactivar proteolíticamente citoquinas o qui- formadas por dominios estructurales impli-
mioquinas proinflamatorias, que podrían cados en procesos de adhesión celular y
contribuir al sistema de defensa antitumo- remodelado tisular que tienen lugar duran-
ral del huésped. En relación con esto, tam- te la organogénesis, permitiendo una
bién se ha descrito recientemente que los amplia versatilidad funcional. De este
ratones deficientes en MMP-3, presentan modo, las ADAMs y ADAMTSs participan
una mayor tasa de crecimiento tumoral que en numerosos procesos biológicos relacio-
se correlaciona de manera inversa con el nados con la angiogénesis, la reproducción,
infiltrado leucocitario observado 19. el desarrollo embrionario, la hemostasis
Finalmente, el papel de las MMPs en la sanguínea y la respuesta inmune 22.
angiogénesis es también dual y complejo. Además, cada vez existen más datos acerca
Así, las MMPs son capaces de inducir o de los cambios en la expresión de estas
activar diversos factores pro-angiogénicos metaloproteasas en tumores malignos. Así
como el VEGF, el bFGF o el TGF-!, dispa- por ejemplo, las ADAMs -10, -15, -17 y -20
rando con ello el interruptor angiogénico se sobreexpresan en tumores gástricos y
que permite la neovascularización en luga- la ADAM-12 en cáncer hepático. La
res distantes durante el proceso carcinogé- ADAMTS-1 se sobreexpresa en carcinoma
nico 20. Sin embargo, a estas funciones pro- de colon, las ADAMTS-4 y -5 en glioblasto-
angiogénicas, hay que añadir que un gran mas 23, la ADAMTS-12 en numerosos tumo-
número de MMPs como la MMP-3, la -7, la res gastrointestinales 24, la ADAMTS-13 en
-9 o la -12, son capaces de procesar los pre- líneas celulares de melanoma y de carcino-
cursores de la angiostatina y generar con ma de colon, la ADAMTS-19 en osteosarco-
ello las formas activas de estos inhibidores ma, y la ADAMTS-20 en la mayoría de los
endógenos de la angiogénesis. En relación tumores cerebrales, de colon y carcinomas
con esto, se ha demostrado que, mientras mamarios analizados 25.
56 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Las ADAMs parecen ser enzimas esen- tamiento de estas células con anticuerpos
ciales en la activación de los receptores de anti-ADAM-12, activa el crecimiento celu-
factores de crecimiento epidérmico (EGFR) lar en dichos tumores, por lo que la
durante la progresión del cáncer de mama. ADAM-12 podría estar regulando negati-
Existen numerosos datos que confirman la vamente la progresión tumoral, demos-
proteolisis de receptores de tipo EGF por trando una vez más la dualidad de funcio-
proteasas de esta familia, especialmente la nes y la variedad de sustratos sobre los que
ADAM-17. La activación de los EGFR efec- actúan las proteasas tumorales 27.
tuada por las ADAMs, provoca cambios Por otra parte, y en relación a las
importantes en las rutas de señalización ADAMTSs, se ha descrito la alteración de
hacia el interior celular 22. Por otra parte, la expresión en carcinomas mamarios de
las ADAMs son capaces de modular la 11 de los 19 genes de esta familia. La expre-
adhesión de las células entre sí y con la sión de las ADAMTS-4, -6, -14 y -20 es sig-
matriz extracelular, lo cual es un requisito nificativamente mayor en los tejidos
previo para la expansión e invasión de las malignos que en el tejido mamario normal.
células tumorales. La alteración de las pro- Por el contrario, la producción de las
piedades adhesivas puede derivar del pro- ADAMTS-1, -3, -5, -8, -9, -10 y -18 disminu-
cesamiento proteolítico de integrinas y sin- ye considerablemente en los carcinomas de
decanos de la membrana plasmática, el mama 28. Las ADAMTS-1 y -8 son potentes
cual modifica las interacciones entre las angioinhibidores por lo que no resulta
células y favorece de esta manera el creci- extraño observar una disminución de su
miento tumoral. Además, las ADAMs tam- expresión en estos tumores malignos. Sin
bién pueden interaccionar con sus domi- embargo, la baja expresión en estos tumo-
nios disintegrina o a través de su región res de la ADAMTS-15 junto con un aumen-
rica en cisteínas, con numerosas integrinas to en la producción de ADAMTS-8 es un
celulares. Esta interacción aumentaría la marcador de mal pronóstico en pacientes
motilidad celular al variar las interacciones con cáncer de mama 29. Por otro lado, la
entre las células tumorales y la matriz ADAMTS-4 degrada proteoglicanos de la
extracelular. Entre las ADAMs con un posi- matriz extracelular, como el agrecano y el
ble papel en la biología del cáncer de versicano y la ADAMTS-14, procesa el
mama destacan las ADAM-9, -12 y -17, ya colágeno de tipo-I y –III. Estos enzimas por
que se sobreexpresan en los tumores tanto, podrían desempeñar funciones
mamarios en comparación con el tejido equivalentes a las de las MMPs y ADAMs
normal adyacente. Además, en modelos en el cáncer, tales como la degradación de
murinos de cáncer de mama, la sobreexpre- la matriz, la migración de células tumora-
sión de la ADAM-12 aumenta la resistencia les, la angiogénesis, la liberación de cito-
de las células tumorales a la apoptosis que, quinas de la matriz extracelular y la gene-
junto con el aumento de la apoptosis de las ración de metástasis. Sin embargo, hasta el
células estromales, acelera la progresión momento, se desconoce el papel concreto
tumoral 26. Por otra parte, en líneas celula- de estas proteasas en el desarrollo del cán-
res humanas derivadas de tumores mama- cer de mama.
rios, la adición de anticuerpos monoclona-
les anti-ADAM-15 o anti-ADAM-17 retarda
el crecimiento de estas células señalando la CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS
importancia de estas proteasas en la proli-
feración de las células tumorales mama- Múltiples estudios han demostrado la rele-
rias. Sin embargo, paradójicamente, el tra- vancia de las proteasas en la progresión
PROTEASAS Y CÁNCER DE MAMA 57
del cáncer. Estas observaciones han impul- terapias basadas en su inhibición indiscri-
sado a su vez, el desarrollo de numerosos minada 1.
ensayos clínicos encaminados a bloquear La identificación precisa de las protea-
la actividad proteolítica de estos enzimas sas que deben ser inhibidas en cada tumor
mediante el uso de inhibidores de amplio maligno debería correlacionarse con el
espectro. Sin embargo, las terapias basadas diseño de inhibidores que fuesen capaces
en la administración de estos inhibidores de bloquear selectivamente la unión y el
para el tratamiento de pacientes con cáncer procesamiento de determinados sustratos,
avanzado han fracasado en la mayoría de pero no de otros. Por esta razón, resulta
los casos. Estos resultados se deben a que esencial aumentar el número de estructu-
el papel de las proteasas en la progresión ras tridimensionales disponibles de estos
tumoral es mucho más complejo que aquel enzimas, así como identificar los sustratos
meramente derivado de su acción degra- que las proteasas implicadas en el desarro-
dativa sobre los componentes de la matriz llo tumoral pueden procesar in vivo, afec-
extracelular. De hecho, estudios recientes tando con ello el comportamiento de las
han demostrado que estas proteasas son células cancerígenas. Además, es necesario
capaces de procesar sustratos tan diversos progresar en la comprensión de los meca-
como receptores de factores de crecimien- nismos que regulan la transcripción, la
to, moléculas de adhesión celular, quimio- activación y la inhibición de estos enzimas,
quinas, citoquinas, ligandos apoptóticos o con el fin de disponer de nuevas posibili-
factores angiogénicos. La caracterización dades para abordar el bloqueo de su activi-
de estos nuevos sustratos ha puesto de dad 1, 12. Estos estudios básicos, unidos a
manifiesto la implicación de diversos com- mejoras clínicas tales como la introducción
ponentes de las familias MMP, ADAM y de nuevas tecnologías que permitan el
ADAMTS en las primeras etapas del desa- análisis global de la expresión génica en
rrollo del cáncer, como la proliferación cada tumor, así como la detección in vivo
celular o la angiogénesis. Además, la gene- de las proteasas implicadas en cáncer o la
ración de modelos animales basados en la identificación de marcadores que mues-
ganancia o pérdida de función de algunas tren su actividad tras el tratamiento con
de estas metaloproteasas también ha inhibidores, podrían finalmente hacer
demostrado el papel dual o incluso protec- efectivas las terapias anticancerígenas
tor que pueden tener estos enzimas en la basadas en el bloqueo de la actividad pro-
progresión tumoral 18. Otras proteasas teolítica de estos enzimas 2. Por tanto, es
como las catepsinas lisosomales o los acti- ahora el momento de aprovechar esta
vadores del plasminógeno, también información para reorientar el diseño de
desempeñan papeles cruciales y diversos los futuros inhibidores hacia la supresión
en la progresión del cáncer. Todo ello, selectiva de funciones específicas de cada
unido a su relevancia en múltiples proce- una de estas proteasas en cada paciente
sos fisiológicos, plantea la necesidad de con cáncer.
una reevaluación de las estrategias antitu-
morales diseñadas en un principio para
inhibir de un modo generalizado la acción BIBLIOGRAFÍA
proteolítica de las proteasas. Por tanto, el
conocimiento adquirido en los últimos 1. Overall, C. M. y López-Otín, C. Strategies
años no ha hecho más que mostrar la com- for MMP inhibition in cancer: innovations
plejidad de los sistemas proteolíticos y con for the post-trial era. Nat. Rev. Cancer. 2002;
ello ha dado las claves del fracaso de las 2, 657-72.
58 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
nóstico y la opciones terapéuticas para la los tejidos constituyen una compleja com-
primera etapa de la enfermedad. Sin binación de tipos celulares que deben con-
embargo, dichas variables no dan indica- tinuar siendo diferentes unos de otros,
ciones sobre la recidiva metastática, ni aunque coexistan en un mismo microam-
sobre el resultado de la terapéutica adyu- biente. Por tanto, la histogénesis, la estabi-
vante. lidad y el bienestar funcional de cualquier
A continuación, se revisarán los aspec- tejido, dependen de la herencia genética de
tos generales de la patogénesis y la fisiopa- esta memoria para la construcción tisular,
tología del proceso de metástasis tumoral. cuya activación en las células promotoras
Se prestará particular atención a la regula- de un tejido (parenquimales) permite
ción de la competencia metastática en el generar las señales paracrinas necesarias
contexto de la heterogeneidad tumoral, a para organizar y regular el microambiente
las propiedades biológicas de las células de las células auxiliares de soporte (estro-
metastáticas y al microambiente prometas- ma).
tático y proangiogénico de la inflamación y El funcionamiento tisular se estabiliza
el estrés oxidativo. gracias a mecanismos de homeostasis cir-
cunstanciales, cuya regulación tiene aspec-
tos fisiológicos sistémicos y otros órgano-
REGULACIÓN DEL CRECIMIENTO Y LA específicos. Tanto las adaptaciones tisula
HOMEOSTASIS TISULAR res reversibles, como las alteraciones irre-
versibles, inducidas por agentes exógenos
La metástasis es un proceso anormal de (tóxicos, fármacos, agentes físicos, endoto-
reconstrucción tisular por células tumora- xinas bacterianas, etc.), tienen un denomi-
les, con carácter órgano-específico. Como nador común: la activación de un proceso
cualquier órgano, la metástasis tumoral, de protección y reconstrucción tisular. El
lejos de ser un tejido homogéneo, suele análisis histológico y de la expresión géni-
disponer de un estroma conectivo de ca subyacente a estos procesos, ha permiti-
soporte rico en células migratorias de ori- do describir la importancia de la activación
gen mieloide, de una microvascularización, inflamatoria como mecanismo de inicia-
e incluso de una inervación. Por esto, para ción de la defensa tisular y, secundaria-
abordar el estudio de la metástasis, es con- mente, como mediador de la activación del
veniente recordar brevemente los princi- mecanismo de reconstrucción tisular. La
pios biológicos que subyacen a la formación inflamación, transcurre a través de un pro-
de nuestros tejidos y órganos normales, el ceso de activación del endotelio capilar
papel del estroma auxiliar de soporte tisular cuya consecuencia es la producción de
y de la homeostasis tisular. moléculas proinflamatorias (TNF-alfa—,
El procedimiento para la construcción factor activador de plaquetas —PAF—,
de tejidos en el cuerpo humano está en la interleukina-1beta —IL-1beta—, interleu-
memoria genética de nuestras células, kina-18 —IL-18—, factor de crecimiento
incluidas las tumorales. Su activación per- del endotelio vascular —VEGF—, etc.),
mite el desarrollo, la diferenciación y el que regulan la expresión de moléculas de
mantenimiento de nuestros órganos y las adhesión celular para el aposentamiento
funciones que éstos desempeñan. La coor- leucocitario (molécula de adhesión de
dinación funcional entre las células paren- células vasculares-1 —VCAM-1—, molé-
quimales y las células auxiliares, que cons- cula de adhesión intercelular-1 —ICAM-
tituyen su microambiente de soporte, es 1—), la activación leucocitaria, y la activa-
crítica en la homeostasis tisular. Casi todos ción de fibroblastos perivasculares. Los
EL PROCESO DE LA METASTATIZACIÓN 65
regresado tras haber dejado por detrás a los oncólogos, patólogos y cirujanos inte-
sus metástasis. resados por comprender las claves de la
Las localizaciones más frecuentes de las evolución del cáncer, con fines diagnósticos
metástasis son los órganos más irrigados y terapéuticos.
por la sangre, tales como el cerebro, los Ya desde finales del siglo XIX, existen
pulmones, el hígado, los huesos y las glán- algunas teorías 3, 4 acerca de cómo la regu-
dulas suprarrenales. La excepción a esta lación de la implantación y el crecimiento
regla son los riñones, los músculos de de las metástasis podría depender de
nuestro esqueleto y el propio corazón. Sin acciones funcionales recíprocas entre célu-
embargo, algunos cánceres suelen disemi- las tumorales (semillas) y de los órganos
narse a ciertas partes específicas de nues- afectados (terreno). La teoría más popular
tro cuerpo. Por ejemplo, el cáncer de pul- es la del Seed and Soil propugnada por
món con frecuencia se disemina al cerebro Stephen Paget en 1889 5. En ésta se habla
o a los huesos, y el cáncer de colon tiende acerca de cómo algunos tumores tienen
a diseminarse al hígado. El melanoma afinidades órgano-específicas (simpatía) y
cutáneo suelo metastatizar en piel, cerebro de cómo algunos órganos son más suscep-
y pulmón, mientras que el melanoma ocu- tibles a la metástasis que otros (diátesis
lar lo hace casi exclusivamente en hígado. tumoral), tanto por razones hemodinámi-
El cáncer de próstata suele propagarse a cas mecanicistas —como propuso James
los huesos, mientras que el cáncer de Ewing en 1928 6—, como por razones fun-
mama se disemina a los huesos, pulmones, cionales 7. En efecto, las metástasis de
hígado o cerebro. No obstante, cada uno muchos tumores presentan un patrón cor-
de estos cánceres puede diseminarse tam- poral de implantación órgano-específico,
bién a otras partes del cuerpo. sugiriendo la existencia de mecanismos de
A pesar de su letalidad, habitualmente el reconocimiento, de afinidad, de susceptibi-
porcentaje de metástasis con trascendencia lidad, e incluso de regulación, característi-
clínica es muy bajo en cualquier paciente, si cos para cada órgano. Más recientemente,
se compara con el número total de células los estudios mediante morfometría micros-
que tiene un tumor, e incluso con el núme- cópica automatizada, han permitido
ro de células que se disemina hasta órganos demostrar que, en dichos órganos, las
a distancia. El proceso de diseminación y metástasis también pueden presentar for-
aposentamiento a distancia es muy restric- mas de crecimiento y patrones de estroma-
tivo y específico y se puede comparar, génesis y angiogénesis diferentes, sugi-
hasta cierto punto, con la migración de riendo una relación funcional entre la
células embrionarias y la recirculación de forma de crecimiento de la metástasis y el
células leucocitarias y hematopoyéticas. A órgano afectado.
continuación, su proceso de crecimiento En un plano molecular, los análisis
metastático también se puede comparar en genómicos y proteómicos están describien-
algunos aspectos con el de la histogénesis do perfiles moleculares de expresión, con
embrionaria, la órganogénesis, y la recons- patrones transcripcionales y proteómicos
trucción de los tejidos adultos en regenera- característicos del tejido metastático, de su
ción. La adaptación funcional de las células estructura y de su forma de crecimiento.
tumorales a los microambientes órgano- En muchos casos, los perfiles de expresión
específicos y su capacidad para implantar- del tejido metastático se pueden relacionar
se y crecer, usurpando la propia homeosta- con el lugar de implantación, sugiriendo la
sis local, han constituido los principales existencia de relaciones funcionales recí-
enigmas del proceso que más ha fascinado procas entre el tumor y su microentorno,
EL PROCESO DE LA METASTATIZACIÓN 67
tóxicas in vitro, durante una pocas horas, ganglios axilares frente a mujeres sin afec-
incrementa significativamente su capaci- tación ganglionar y en mujeres con metás-
dad metastática al aumentar su adhesivi- tasis frente a mujeres sin metástasis. Sin
dad vascular a través de VCAM-1 y, a con- embargo, por el momento, se desconoce su
tinuación, su capacidad de proliferación y significado patogénico 22-24.
secreción del factor angiogénico VEGF. De En conjunto, la trascendencia clínica de
nuevo, un posible mediador intracelular esta nueva visión fisiopatológica sobre la
de sumo interés en este mecanismo es el etapa temprana del proceso de metástasis,
factor transcripcional NF-kappaB, cuya requiere todavía su validación a través de
translocación nuclear aumenta considera- modelos de estudio clínicos que, sin duda,
blemente en estas condiciones experimen- abrirán las puertas hacia ensayos terapéu-
tales de estrés oxidativo. Esto conduce en ticos con los agentes diseñados a partir de
las células estudiadas, al incremento en la modelos preclínicos.
transcripción génica de receptores de cito-
cinas (TNFalfa, IL-18, IL-8) y factores de
crecimiento (VEGF, IL-10, IL-6). Junto al Contribución de la estromagénesis al
interés de esta línea de estudio fisiopatoló- proceso de desarrollo de la metástasis
gico, surge la oportunidad que representa
el poder diseñar nuevas opciones terapéu- Los fibroblastos constituyen uno de los
ticas experimentales contra el cáncer componentes más importantes del estroma
metastático, basadas sobre la inhibición intraneoplásico en los tumores primarios y
del estrés oxidativo y de las citocinas y los las metástasis 25. Suelen surgir inducidos
factores de crecimiento citados anterior- por el propio tumor y la respuesta inflama-
mente. Actualmente, sus inhibidores endó- toria y reparativa acompañantes. Presentan
genos, el antagonista del receptor de IL-1 características del fenotipo miofibroblástico
(IL-1Ra), la proteína de unión a IL-18 (IL- 26, siendo capaces de secretar citocinas fibro-
con fenotipo miofibroblástico en los tumo- —no hipóxicas— sugiere que la produc-
res hepáticos secundarios 32. La presencia ción tumoral de los factores quimiotácticos
de estos miofibroblastos en el interior de de miofibroblastos es anterior al estado de
las metástasis hepáticas en formación, es hipoxia. Sin embargo, el hecho de que la
muy precoz, adelantándose a la infiltra- concentración de miofibroblastos disminu-
ción de otras células sinusoidales, tales ya en las metástasis de mayor tamaño,
como macrófagos y linfocitos, que apare- sugiere que la hipoxia y las restricciones
cen una vez constituidas las estructuras metabólicas podrían regular negativamen-
microvasculares. Esta migración tan tem- te su producción. Además, existe una gran
prana de los miofibroblastos no es de heterogeneidad a este respecto, que se
extrañar teniendo en cuenta que muchos mantiene a lo largo del crecimiento metas-
tumores producen constitutivamente fac- tásico, lo que sugiere la posible variabili-
tores quimiotácticos, que activan su migra- dad clonal del tumor con respecto a esta
ción in vitro. El hecho de que la densidad propiedad (Figura 3).
de miofibroblastos alcance su cota más alta A pesar de existir miofibroblastos en el
en las micrometástasis de menor diámetro seno de las micrometástasis más pequeñas,
74 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
4. Onuigbo, WI. Organ selectivity in human duction. J Natl Cancer Inst 1996; 88(3/4):
cancer metastasis. A review. Oncology 1974; 198-205.
30: 294-303. 17. Carrascal T, L. Mendoza, M. Vacárcel, C.
5. Paget, S. The distribution of secondary Salado, E. Egilegor, N. Tellería, F. Vidal-
growths in cancer of the breast. Lancet 1889; Vanaclocha and Dinarello C. Interleukin-18
1: 571-573. binding protein reduces B16 Melanoma
6. Ewing, J. Metastasis. In: Saunders, W. B. Hepatic Metastasis by neutralizing the
(Ed.). Neoplastic disease: A treatise on adhesiveness and growth factors of sinusoi-
tumors. Philadelphia, Pennsylvania, 1928. dal endothelial cell. Cancer Research 2003;
7. Coats, J. Metastasis of tumours (Reviewer´s 63(2):491-7.
comments) Glasglow Me. J 1878; 10: 330- 18. Anasagasti, M.J., Olaso, E., Calvo, F.,
341. Mendoza, L., Martín, J.J., Bidaurrazaga y
8. Fidler IJ. Critical determinants of metasta- Vidal-Vanaclocha, F. Interleukin 1-depen-
sis. Seminars in Cancer Biology 2002; 12: dent and -independent mouse melanoma
89–96. metastases. J. Natl. Cancer Inst 1997; 89:
9. Weiss, L. Principles of metastasis New York, 645-651.
N.Y., 1985. 19. Anasagasti, M.J., Álvarez, A., Martín, J.J.,
10. Weiss, L. Metastatic inefficiency. Advanc. Mendoza, L. y Vidal-Vanaclocha, F.
Cancer Res 1990; 54: 159-211. Sinusoidal endothelium release of hydro-
11. Folkman, J. Clinical applications of research gen peroxide enhances very late antigen-4-
on angiogenesis. N. Engl. J. Med 1995; 333: mediated melanoma cell adherence and
1757-1763. tumor cytotoxicity during interleukin-1 pro-
12. Vidal-Vanaclocha, F., Amézaga, C., motion of hepatic melanoma metastasis in
Asumendi, A., Kaplanski, G. y Dinarello, mice. Hepatology 1996; 25(4):840-846.
C.A. Interleukin-1 receptor blockade redu- 20. Solaun MS, Mendoza L, de Luca M,
ces the number and size of murine B16 Gutiérrez V, López M-P, Olaso E, B, Sim
melanoma hepatic metastases. Cancer Res BKL, Vidal-Vanaclocha F. Endostatin
1994; 54: 2667-2672. Inhibits Murine Colon Carcinoma Sinu-
13. Fidler, I. J., and Poste, G. The heterogeneity soidal-Type Metastases by Preferential
of metastatic properties in malignant tumor Targeting of Hepatic Sinusoidal Endo-
cells and regulation of the metastatic phe- thelium. Hepatology 2002; 35: 1104-1116.
notype. In Owens, A. H., Coffey, D. S., and 21. Mendoza L, Valcárcel M, Carrascal T,
Baylin, S. B. (eds.). Tumor Cell Hetero- Egilegor E, Salado C, Sim BK, Vidal-
geneity: origins and implications. pp. 127- Vanaclocha F. Inhibition of cytokine-indu-
145. New York, N.Y.: Academic Press., 1992. ced microvascular arrest of tumor cells by
14. Dejana E., Bertocchi F, Bortolami MC., recombinant endostatin prevents experi-
Regonesi A., Tonta A., Breviario F, Giavazzi mental hepatic melanoma metastasis.
R. Interleukin 1 promotes tumor cell adhe- Cancer Res 2004; 64(1):304-10.
sion to cultured human endothelial cells. J. 22. Merendino RA, Gangemi S, Ruello A, Bene
Clin. Invest. 1988; 82:1466-1470. A, Losi E, Lonbardo G, Purello-Dambrosio
15. Bani M.R., Garofalo A., Scanziani E., F. Serum levels of interleukin-18 and
Giavazzi R. Effect of interleukin-1-beta on sICAM-1 in patients affected by breast can-
metastasis formation in different tumor cer: preliminary considerations. 2001;
systems. J. Natl. Cancer Inst 1991; 83:119- 16(2):126-9.
123. 23. Gunel N, Coskun U, Sankar B, Gunel U,
16. Vidal-Vanaclocha, F., Álvarez, A., Asu- Hasdemir O. Clinical importance of serum
mendi, A., Urcelay, B., Tonino, P. y Dina- interleukin-18 and nitric oxide activities in
rello, C. Interleukin 1 (IL-1)-dependent breast carcinoma patients. Cancer 2002; 95:
melanoma hepatic metastasis in vivo; incre- 663-667.
ased endothelial adherence by IL-1-induced 24. Gunel N, Coskun U, Sancak B, Hasdemir O,
mannose receptors and growth factor pro- Sare M, Bayram O, Celenkoglu G, Ozkan S.
78 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Prognostic value of serum IL-18 and nitric 33. Olaso E, Santisteban A, Bidaurrazaga J,
oxide activity in breast cancer patients at Gressner AM, Rosenbaum J, Vidal-
operable stage. Am J Clin Oncol 2003; Vanaclocha F. Tumor-dependent activation
26(4):416-21. of rodent hepatic stellate cells during expe-
25. Dvorak, H.F. Tumors: wounds that do not rimental melanoma metastasis. Hepatology
heal. Similarities between tumor stroma 1997; 26(3):634-42.
and wound healing. New Engl. J. Med 1986; 34. Olaso E, Vidal-Vanaclocha F. Use of tumor-
315: 1650-1659. activated hepatic stellate cell as a target for
26. Grégorie, M. y Lieubeau, B. The role of the preclinical testing of anti-angiogenic
fibroblasts in tumor behaviour. Cancer and drugs against hepatic tumor development.
metastasis Rev 1995; 14: 339-350. Methods Mol Med 2003; 85:79-86.
27. Cornil, I., Theodorescu, D., Man, S. Herlym, 35. Olaso E, Salado C, Gutierrez V, and Vidal-
M., Jambrosic, J. y Kerbel, R.S. Fibroblast Vanaclocha F. Proangiogenic Role of Tumor-
cell interactions with human melanoma Activated Hepatic Stellate Cells in
cells affect tumor cell growth as a function Experimental Melanoma Metastasis.
of tumor progression. Proc, Natl. Acad. Sci. Hepatology 2003; 37(3):674-85.
USA 1991; 88: 6028-6032. 36. Folkman, J. Tumor angiogenesis. Adv
28. Knudson, W., Biswas, C. y Toole, B.P. Cancer Res 1974; 19: 331-357.
Interactions between human tumor cells 37. Folkman, J. Angiogenesis: initiation and
and fibroblast stimulate hyaluronate synt- modulation. In Nicolson, G. L., and Milas,
hesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985; L. (eds.). Cancer invasion and metastasis:
81:6767-6771. biological and therapeutic aspects. pp. New
29. Crawford, H.C. y Matrisian, L.M. Tumor York, N.Y.: Raven Press, 1984.
and stromal expression of matrix metallo 38. Folkman, J. Clinical applications of research
proteinases and their role in tumor progres- on angiogenesis. N. Engl. J. Med 1995; 333:
sion. Invasion and Metastasis 1994; 14: 234- 1757-1763.
245. 39. Garmy-Susini B, Varner JA. Circulating
30. Chung, L. Fibroblasts are critical determi- endothelial progenitor cells. Br J Cancer
nants in prostatic cancer growth and disse- 2005; 93(8):855-8.
mination. Cancer and Metastasis Rev 1991; 40. Mancuso P, Rabascio C, Bertolini F.
10: 263-274. Strategies to investigate circulating endot-
31. Picard, O., Rolland, Y y Poupon F. helial cells in cancer. Pathophysiol Haemost
Fibroblast-dependent tumorigenicity of Thromb 2004: 33(5-6):503-6.
cells in nude mice: Implications for implan- 41. Furstenberger G, von Moos R, Lucas R,
tation of metastasis. Cancer Research 1986; Thurlimann B, Senn HJ, Hamacher J,
46: 3290-94. Boneberg EM Circulating endothelial cells
32. Enzan, H., Himeno, H., Iwamura, S., Onishi, and angiogenic serum factors during neo-
S., Saibara, T., Yamamoto, Y. y Hara, H. adjuvant chemotherapy of primary breast
Alpha-smooth muscle actin-positive perisi- cancer. Br J Cancer. en prensa (2006).
nusoidal stroma cells in human hepatoce-
llular carcinoma. Hepatology 1994; 19(4):
895-903.
5
Dependencia hormonal en el cáncer
de mama
B. Nicolás Díaz-Chico, Juan C. Díaz-Chico
Instituto Canario de Investigación del Cáncer
Departamento de Bioquímica y Fisiología
Universidad de Las Palmas de Gran Canaria
Figura 1 Mecanismo general de acción de los estrógenos. El estradiol entra sin aparente difi-
cultad a través de la membrana plasmática a favor de gradiente de concentración. La hormona
se une al receptor, proteína soluble del citosol celular que, en ausencia de hormona, se encuen-
tra asociado a otras proteínas (hsp 90 y otras) que lo mantienen en estado inactivo. La unión
hormona-receptor hace que se separen las otras proteínas, y que se forme un dímero de recep-
tor unido a estradiol, que constituye su forma activa. El dímero del receptor es capaz de recono-
cer los genes dependientes de estrógenos y activar su expresión. Como resultado aparecen en
la célula proteínas específicas, como los factores de transcripción c-myc, c-fos o receptor de pro-
gesterona, que activan la expresión de otos genes y, eventualmente, conducen a la célula a ini-
ciar el ciclo celular.
Tabla 1 Principales efectos de la supresión en el ratón de los genes para los RE" y !.
Los RE" y ! son codificados por genes enteramente diferentes, que pueden ser suprimidos
por separado. Los efectos que causan son llamativamente distintos y revelan que existe
predominancia de efectos de uno de los genes en cada tejido estudiado. El RE" predomina
claramente en el tracto reproductivo y la mama
Supresión del gen del RE" Supresión del gen del RE!
!
No letal. No letal.
Ambos sexos infértiles. Macho fértil; hembra subfértil.
Expresión normal de RE.
Desarrollo normal prenatal del tracto Útero normal.
reproductivo, insensible a estrógenos
y antiestrógenos.
Desarrollo ovárico prenatal y postnatal Ovario aparentemente normal en su
normales, con múltiples folículos desarrollo, pero no presenta frecuencia
hemorrágicos anovulatorios en la edad normal de ovulaciones espontáneas.
adulta.
30-40% incidencia de cáncer ovárico en 18
meses.
Desarrollo prenatal normal, pero insensible Mama indistinguible del tipo normal en la
al desarrollo promovido por estrógenos rata virgen.
durante la pubertad. Sensible a progesterona Diferenciación normal durante el embarazo
y prolactina. y lactancia.
Tracto reproductivo masculino de desarrollo Desarrollo normal del tracto masculino
normal pre- y postnatal. Atrofia progresiva No hay evidencia de problemas relativos al
con la edad del rete testis y túbulos esperma o a la fertilidad.
seminíferos. Disminución de la capacidad
fertilizadora del esperma.
Hembras: Sistema neuroendocrino Nivel normal de estradiol circulante.
aparentemente normal, excepto por un
exceso de transcripción de los genes de
gonadotropinas.
Niveles elevados de estradiol y, testosterona
y LH, pero normales de FSH y progesterona.
Se mantienen las respuestas rápidas a
estradiol en el hipocampo.
Machos: Sistema neuroendocrino Nivel normal de estradiol circulante.
aparentemente normal, excepto por un
exceso de transcripción de los genes de
gonadotropinas.
Niveles elevados de estradiol, testosterona
y LH, pero normales de FSH y progesterona.
Hembras: Falta de respuesta de No tiene defectos aparentes de
comportamiento de apareo bajo la influencia comportamiento sexual.
de estradiol. Mayor agresividad e
infanticidio.
Machos: Monta normal, pero sin penetración No tiene defectos aparentes de
ni eyaculación. comportamiento sexual.
DEPENDENCIA HORMONAL EN EL CÁNCER DE MAMA 85
Figura 2 Interacción del receptor estrogénico con diferentes ligandos. Los receptores estrogéni-
cos tienen capacidad para interactuar con diferentes ligandos, dando lugar a conformaciones espa-
ciales del receptor muy diferentes. Algunas conformaciones, como la producida por el estradiol, da
lugar a dímeros activos, capaces de activar plenamente la expresión de genes dependientes de
estrógenos. La unión con otros ligandos, como los antiestrógenos puros, dan lugar a estructuras
incapaces de formar dímeros, o a formar dímeros incapaces de activar la expresión génica. El resul-
tado es que los antiestrógenos reclutan los receptores y los inactivan para su función.
Figura 3 Los dedos de Zinc de dominio de unión al ADN interaccionan con secuencias especí-
ficas del ADN denominadas Elementos de Respuesta Estrogénica (ERE). Se trata de cortas
secuencias de ADN, de cinco o seis pares de bases, colocadas en tándem invertido (palíndromo)
y separadas por tres pares de bases indiferentes. Los dedos de zinc del receptor tienen una con-
formación espacial idónea para colocarse en el surco mayor del ADN y asegurar que se producen
contactos de alta afinidad entre aminoácidos en posiciones críticas con las guaninas de la secuen-
cia del ERE.
ICI 182,780
ESTRADIOL TAMOXIFENO RALOXIFENO (Faslodex®)
Cáncer de mama Estimula la Inhibe la Inhibe la Inhibe la
proliferación proliferación proliferación proliferación
celular celular celular celular
Hipófisis Inhibe la Aumenta la Aumenta la Aumenta la
secreción de secreción de secreción de secreción de
LH, FSH LH, FSH LH, FSH LH, FSH
Endometrio Proliferación Proliferación Inhibe la Inhibe la
celular celular proliferación proliferación
celular celular
Metabolismo Perfil lipídico Perfil lipídico Perfil lipídico Perfil lipídico
del hígado favorable favorable favorable desfavorable
Metabolismo Mineralización Mineralización Mineralización Desmineralización
del hueso del hueso del hueso del hueso del hueso
Sistema Disminuye el Disminuye el Disminuye el Aumenta el riesgo
Cardiovascular riesgo de riesgo de riesgo de de arterosclerosis
arterosclerosis arterosclerosis arterosclerosis
mente diferentes de los que se producen que los complejos formados pueden ser
con su hormona. Un análogo estructural capaces de inducir la transcripción de
que produzca un plegamiento del receptor algunos genes, pero no de otros.
muy distinto del normal, dará lugar a con- También puede jugar un papel importante
figuraciones no productivas desde el el contexto celular, pues diferentes estirpes
punto de vista transcripcional. Estaríamos celulares contienen factores de transcrip-
en el caso de antiestrógenos que bloquearí- ción distintos. De este modo, el mismo
an los receptores en un estado de incapaci- producto SERM puede que en unas células
dad de inducir la expresión de los genes se comporte como agonista, y en otras
regulados por tales hormonas. Como con- como antagonista. Todo depende de que
secuencia, no se manifestarían los efectos las configuraciones que alcance sean capa-
fisiológicos de la hormona 16, 17. ces de interactuar o no con los factores de
Por el contrario, si el análogo estructural transcripción presentes. El tamoxifeno es
produce un plegamiento parecido al nor- el paradigma del agonista estrogénico par-
mal, puede dar lugar a interacciones con cial. Funciona como antiestrógeno en cán-
diverso grado de capacidad de transcrip- cer de mama humano, y como estrógeno
ción. Se trata de análogos que funcionan en endometrio, en hígado y en hueso híga-
como agonistas parciales, o moduladores do (Tabla 3).
selectivos, y se les denomina SERM La formación de estructuras diméricas
(Selective Estrogen Receptor Modulator) 17-19. es muy común entre las proteínas que
En este caso, el contexto del promotor del regulan la transcripción génica. La dimeri-
gen juega un papel importante, de modo zación del receptor es un proceso necesario
DEPENDENCIA HORMONAL EN EL CÁNCER DE MAMA 89
Figura 4 El receptor ancla a los factores de transcripción sobre el ERE de la región promotora
del gen y activa la transcripción. El reconocimiento de los genes que deben ser activados por los
RE se debe al contacto íntimo entre el dímero de receptor-estradiol y el elemento de respuesta
estrogénica situado en la región promotora. Producida esa unión, el receptor atrae a los coactiva-
dores que forman un complejo multiproteico, activan a la RNA-polimerasa II e intensifican la trans-
cripción del gen. El resultado es que se multiplica por uno o dos órdenes de magnitud el número
de copias de ARN-mensajero específico de una proteína inducida por el RE; por ejemplo, la del RPg,
que responde específicamente a la inducción estrogénica.
ración proporcionan un control más eficaz una de las características que mejor
del cáncer de mama que el estándar oro definen la dependencia estrogénica.
hasta el presente, tamoxifeno 25. Tiene utilidad como factor pronóstico
(mejor supervivencia cuanto más
RPg) y define bien la capacidad del
CONCLUSIONES tumor para responder a los trata-
mientos hormonales (hasta un 85%
Las hormonas esteroideas regulan un con- de respuesta en tumores RE+RPg+).
junto muy amplio de funciones en nume- A pesar de ello, actualmente está en
rosos tejidos corporales. La capacidad de desuso su cuantificación 27.
inducción carcinogénica de los estrógenos 3. Una vez se ha producido la maligni-
se basa en que son mitogénicos para las zación de las células epiteliales
células epiteliales mamarias. A pesar de dependientes de estrógenos, su creci-
que las células epiteliales mamarias están miento es impulsado por la produc-
expuesta a estrógenos toda la vida, los ción local de estradiol, jugando un
cánceres de mama dependientes de estró- papel clave la abundancia de aroma-
genos aparecen generalmente en mujeres tasa intracelular 21, 25. La expresión del
que llevan 10 o más años menopáusicas, gen de la aromatasa está a su vez
cuando la actividad productora de estra- influenciada por factores de creci-
diol por el ovario ha disminuido drástica- miento producidos por las propias
mente. Este hecho plantea numerosos células tumorales. Éstas reciben el
interrogantes sobre las bases fisiológicas doble estímulo estrogénico y de facto-
de la dependencia hormonal del cáncer de res de crecimiento, que sinérgicamen-
mama, que se basan en los siguientes pos- te estimulan su proliferación. La
tulados: expresión de aromatasa es también
1. La acción de los estrógenos en las una adaptación a un medio pobre en
células, que eventualmente las llevan estradiol: cuanta más aromatasa, más
a entrar en mitosis, es mediada por capacidad de autoabastecerse de
receptores estrogénicos ". La mama estradiol y mejor supervivencia de
normal es pobre en esos receptores, células hormonodependientes en la
pero la sobreexpresión de receptores mujer postmenopáusica 24, 25. La ex-
estrogénicos es una constante en las presión tumoral de aromatasa está
células epiteliales de los cánceres presente en 2/3 de los tumores. Su
dependientes de estrógenos. Esto se cuantificación es factible, pero no se
supone que representa una adapta- realiza rutinariamente y quizás debe-
ción celular a un medio pobre en ría ser considerada a la hora de esta-
estrógenos y da ventaja competitiva a blecer un tratamiento con agentes
la célula que contiene más receptores antiaromatasa para el cáncer de
en la mujer postmenopáusica. La mama. En un futuro es posible que
cuantificación por inmunohistoquí- las tecnologías de microarrays ya
mica de receptores estrogénicos es la desarrolladas, que abarcan los genes
regla de oro para asignar los tumores descritos y muchos otros, se extienda
a la categoría de hormonodependien- a la práctica clínica para establecer la
tes 26. hormonodependencia 28.
2. Entre las proteínas inducidas por los 4. El envejecimiento de la población
receptores de estrógenos están los predice que las mujeres vivirán por
RPg. La sobreexpresión de RPg es término medio 30 años después de la
DEPENDENCIA HORMONAL EN EL CÁNCER DE MAMA 97
and application to clinical practice. N Engl J 24. Brueggemeier RW, Hackett JC, Díaz-Cruz
Med 2003.348:618. ES. Aromatase inhibitors in the treatment of
20. Tora L, White J, Brou C, Tasset D, Webster breast cancer. Endocr Rev. 2005;26:331.
N, Scheer E and Chambon P. The human 25. Osborne C, Tripathy D. Aromatase inhibi-
estrogen receptor has two independent tors: rationale and use in breast cancer.
nonacidis transcriptional activation func- Annu Rev Med. 2005;56:103.
tions. Cell, 1989; 59:477. 26. Umemura S, Osamura RY. Utility of immu-
21. Gruber CJ, Tschugguel W, Schneeberger C, nohistochemistry in breast cancer practice.
Huber JC. Production and actions of estro- Breast Cancer. 2004;11:334.
gens. N Engl J Med 2002; 346:340. 27. Hayashi S. Prediction of hormone sensiti-
22. Sainsbury R. Ovarian ablation as a treat- vity by DNA microarray. Biomed Phar-
ment for breast cancer. Surg Oncol. macother 2004;58:1.
2003;12:241. 28. Conneely OM, Jericevic BM, Lydon JP. Pro-
23. Sharma R, Beith J, Hamilton A. Systematic gesterone receptors in mammary gland
review of LHRH agonists for the adjuvant development and tumorogenesis. J Mam-
treatment of early breast cancer. Breast. mary Gland Biol Neoplasia. 2003;8:205.
2005;14:181.
6
Terapia hormonal sustitutiva
y cáncer de mama
Manuel Sánchez del Río, Ignacio González Blanco
Hospital Río Hortega
Valladolid
resultados muy dispares, generando hipó- tágenos. Es interesante señalar que en los
tesis contrapuestas. Unas teorías apoyan cultivos celulares, solo pueden inducir un
que los gestágenos funcionan como facto- ciclo de replicación celular tras el cual las
res que aumentan el riesgo de CM mien- células se diferencian, dejan de ser prolife-
tras que otras sugieren que pueden prote- rativas y, por tanto, son menos sensibles a
ger frente al desarrollo de la enfermedad, los efectos posteriores de los carcinógenos
si bien esta opinión es cada vez menos iniciadores. Como los gestágenos tienen
aceptada por su acción en mujeres tratadas distintas acciones biológicas individuales,
con THS. este efecto pudiera ser específico del tipo
Los elevados niveles de gestágenos en la utilizado. Jeng y cols 7, observaron que
fase lútea inducen un estado de máxima ciertos derivados gestágenos, como la 19-
proliferación epitelial en el tejido mamario. nortestosterona, solo estimulan el creci-
Es conocido que una exposición corta o miento en las células del CM positivas a
secuencial a éstos, incrementa la mitosis en los receptores de estrógenos y que esta
el epitelio mamario, mientras que una acti- actividad proliferativa no parece mediada
vidad prolongada y mantenida reduce la por la vía progestágena o androgénica.
actividad mitótica. Musgrove citado por Por el contrario, indican que los derivados
Comino Delgado 3 demuestra que los ges- 21-progesterona tienen un efecto nulo o
tágenos activando ciertas ciclinas aceleran muy ligeramente estimulante del creci-
el paso de fase celular G1 a fase S y de aquí miento.
a fase G2, pero este efecto es transitorio ya En esta permanente controversia se ha
que si la acción gestagénica es mantenida demostrado que los gestágenos ejercen sus
en el tiempo, se reduce la actividad ciclina, efectos de forma independiente al estado
y como consecuencia, la división celular se del receptor esteroideo de las células. Su
detiene al comienzo de la fase G1. Esta teo- actividad, en combinación con los estróge-
ría es compartida igualmente por Gros- nos, puede estimular el crecimiento celu-
hong 4. lar, pero también puede inhibirlo, cuando
Los estudios de supervivencia de las se dan sin oposición.
mujeres premenopáusicas con CM, lleva-
dos a cabo por Veronesi y cols 5, sugieren
que, cuando los niveles de progesterona THS Y SU INCIDENCIA EN EL CÁNCER
son elevados, existe un aumento de la DE MAMA. ESTUDIOS DE MÁXIMA
adhesividad celular y por tanto una dismi- EVIDENCIA
nución en la diseminación de las células
tumorales durante la manipulación qui- Se han publicado multitud de estudios
rúrgica del tumor. En consecuencia, se estadísticos, revisiones bibliográficas y
mejoraría el pronóstico del CM en mujeres meta-análisis, para intentar explicar el ver-
cíclicas, cuando son operadas en la fase dadero riesgo etiopatogénico en el CM de
lútea del ciclo menstrual. las hormonas utilizadas en la THS en
En contraposición, se ha propuesto que mujeres menopáusicas. A favor de una
los gestágenos favorecen la síntesis de mayor efectividad y sentido práctico, solo
ADN y la actividad mitótica de las células vamos a comentar los estudios más repre-
epiteliales mamarias, acción que induciría sentativos y actuales. Mencionar también
a la acumulación de errores genéticos y a los meta-análisis de Dupont y cols. (1991) 8,
un aumento del riesgo de CM 6. Grady (1992) 9, Sillero-Arenas (1992) 10,
Tampoco los estudios in vitro han conse- Colditz (1993) 11, Steinberg (1994) 12 y
guido aclarar el papel biológico de los ges- Delgado (1994) 13.
104 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Exponen una tasa de recurrencia anual del po pasado desde la cirugía, del estado de
4,2% en el grupo tratado con estrógenos y los receptores hormonales y de la terapia
del 5,4% en el grupo sin tratamiento. adyuvante utilizada. La estratificación se
En el año 2004, Durna y cols. 25 publican realizó de acuerdo con tres variables:
un estudio retrospectivo que sólo incorpo- empleo o no de tamoxifeno (TMX); tiempo
ra mujeres premenopáusicas con CM tras desde el diagnóstico mayor o menor de 2
finalizar el tratamiento adyuvante. Se años y tipo de tratamiento hormonal.
investiga la influencia de la THS y la tasa Aunque el diseño es similar, los resulta-
de recurrencia y supervivencia en este tipo dos han sido contradictorios. Su explica-
de pacientes. La THS establecida para el ción no parece depender sólo del azar y se
control de síntomas climatéricos no mostró piensa que estas diferencias tan significati-
un impacto adverso sobre la supervivencia vas se deben a las características clínicas de
ni la recidiva local. las pacientes. En el grupo del HABITS, las
En ese mismo año, se cierran dos estu- mujeres con ganglios positivos fueron el
dios iniciados en Suecia en 1997. Se trata 26%, hicieron tratamiento adyuvante con
de dos ensayos clínicos independientes y TMX el 21% y el THS fue mayoritariamen-
aleatorizados de THS, en mujeres supervi- te continuo con valerianato de estradiol y
vientes de un CM. El primero de ellos, acetato de medroxiprogesterona. En el de
denominado Hormonal Replacement Therapy Estocolmo, las pacientes con ganglios posi-
After Breast Cancer. Is It Safe? (HABITS) 26, tivos fueron el 16%, la adyuvancia con
dirigido desde el Hospital Universitario de TMX se efectuó en el 52% y el tratamiento
Uppsala, incluyó 434 pacientes con un hormonal fue en el 73% de las pacientes
seguimiento medio de 2,1 años. Se obser- con estrogenoterapia sola, con estrógenos
varon un total de 33 recurrencias, 26 en el durante 3 meses y gestágenos en los últi-
grupo de THS y 7 en el grupo de otras tera- mos 15 días, o con estrógenos-gestágenos,
pias no hormonales. La recurrencia por en pauta cíclica, cada 21 días y una semana
cáncer de mama se estableció con un RR: de descanso. La pauta hormonal de menor
3,3; 95% IC: 1,5-7,4. El estudio se interrum- riesgo, según el Estudio Estocolmo, se ve
pió en diciembre de 2003, después de que refrendada por un reciente trabajo de
el comité de arbitraje encontrara un riesgo Campagnoli 28, que sugiere que la THS
inaceptablemente alto de recurrencia entre combinada cíclica, con progesterona natu-
las mujeres que habían sido aleatorizadas a ral micronizada, no aumenta el riesgo de
recibir THS con estrógenos y progestáge- CM. Se demostró que el uso de estrógenos
nos. y gestágenos de síntesis, en pauta combi-
El segundo ensayo se denomina Estudio nada continua, inhibe la regeneración del
Estocolmo 27 y fue controlado por el equi- epitelio mamario, que ocurre de forma
po médico del Instituto Karolinska. natural durante la retirada del gestágeno
Incluyó un total de 378 mujeres con un en una pauta cíclica y que, además, el ace-
seguimiento medio de 4,1 años y contabili- tato de medroxiprogesterona está dotado
zó 24 recurrencias, 11 en el grupo de THS y de una actividad potenciadora de la proli-
13 en el grupo de otras terapias no hormo- feración epitelial mamaria de los estróge-
nales. La tasa de recurrencias se verifica nos.
con un RR: 0,82; 95% IC: 0,35-1,9. En mayo de 2004, la Sociedad Cana-
Ambos estudios reclutaron pacientes de diense de Obstetras y Ginecólogos (SOGC)
menos de 70 años, después de completar el 29, establece una pauta de recomendacio-
tratamiento quirúrgico y con independen- nes basándose en los niveles de evidencia
cia del estadio de la enfermedad, del tiem- de la Canadian Task Force.
TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA Y CÁNCER DE MAMA 109
vidad pro-apoptósica sobre células mama- 2.600 con edades comprendidas entre 45-
rias alteradas. Por otro lado, la densidad 75 años y acusada sintomatología climaté-
mamográfica mamaria no aumenta bajo rica, con una menopausia previa como
tratamiento con tibolona, a diferencia de lo mínimo de 12 meses antes de de entrar en
que sucede con la THS combinada, esto el estudio o que hayan sido anexectomiza-
facilita que el seguimiento de las mujeres das o estén en tratamiento con análogos.
por medio del diagnóstico por la imagen Se está realizando en 26 países en 260
sea mucho más sensible 33. centros. En este ambicioso programa se
Estas teóricas cualidades no se ven tra- pretende hacer una investigación clínica
ducidas estadísticamente en la aplicación para identificar el alcance total de los bene-
clínica diaria. El ensayo MWS 17, ha esta- ficios como el bienestar mamario, óseo,
blecido un aumento del riesgo de CM con endometrial e incluso sexual.
un RR: 1,45; 95% IC: 1,25-1,68 y este incre-
mento no fue debido a factores de confu-
sión tales como la historia familiar, obesi-
dad, paridad o la edad del primer parto. BIBLIOGRAFÍA
No obstante, se debe mencionar que el
1. Clemons M, Goss P. Mechanism of disease:
porcentaje de usuarias de tibolona en el
estrogen and the risk of breast cancer. N
estudio MWS fue solamente del 6% por lo Engl J Med 2001; 344:276-285.
que sus conclusiones pueden ser poco 2. Lupulescu A. Estrogen use and cancer inci-
representativas. dence: a review. Cancer Invest 1995; 13:287-
En febrero de 2005, se ha publicado un 295.
estudio piloto multicéntrico sobre mujeres 3. Comino Delgado R. Tratamiento con hormo-
potmenopáusicas operadas de CM, aleato- nas esteroideas y cáncer. En: Cáncer de
rizado, doble-ciego y controlado con place- Mama. Madrid. Ediciones Mayo S.A., 2002.
bo, aunque solamente con 70 pacientes, en p: 13-70.
el que un brazo recibió tamoxifeno y tibo- 4. Groshong SD, Owen GI, Grimison B.
lona y el otro tamoxifeno y placebo, el Biphasic regulation of breast cancer cell
growth by progesterone: role of the cyclin-
seguimiento se llevó a cabo durante 12
dependent kinase inhibitors, p21 and p27.
meses. Los autores manifiestan que la tibo-
Mol Endocrinol 1997; 11:1593-1607.
lona es capaz de compensar la frecuencia y 5. Veronesi M, Luini A, Mariani L. Effect of
severidad de la sintomatología climatérica menstrual phase on surgical treatment of
y mejorar el perfil lipídico, sin evidenciar breast cancer. Lancet 1994; 343:1544.1546.
un aumento de la recurrencia mamaria 6. Henderson BE, Ross RK, Pike MC. Hormonal
maligna, ni tampoco de patología endome- chemoprevention of cancer in women.
trial maligna 34. Science 1993;259:633-638.
En la actualidad, está en curso un gran 7. Jeng M, Parker CJ, Jordan VC. Estrogenic
ensayo a 5 años de seguimiento desde el potential in oral contraceptives to stimulate
año 2002 hasta los primeros meses del 2007 human breast cancer cell proliferation.
con tibolona, en pacientes menopáusicas Cancer Res 1992; 52:6539-6546.
8. Dupont WD, Page DL, Parl FF. Oestrogen
intervenidas de CM, el estudio se denomi-
replacement therapy in women with a his-
na Livial intervention following breast cancer: tory of proliferative breast disease. Cancer
efficacy, recurrent and tolerability endpoint 1999; 85:1277-1283.
(LIBERATE) 35. Se trata de un estudio alea- 9. Grady D, Rubin SM, Petiti BD. Hormone the-
torizado, doble ciego, control placebo, con rapy to prevent disease and prolong life in
grupo de estudio paralelo. El grupo de postmenopausal women. Am Intern Med
pacientes que se pretende reclutar es de 1992; 117:1.016-1.037.
112 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
10. Sillero Arenas M, Delgado M, Rodríguez R, 20. Beral V, Hermon C, Reeves G, Peto R.
Bueno A, Galvez R. Menopausal hormone Sudden fall in breast cancer death rattes in
replacement therapy and bresast cáncer: a England and Walles. Lancet 1995; 345:1642-
metanalisis. Obstet Gynecol 1992; 79: 286- 1643.
294. 21. Santeny R, Pritchard K, Burger H. The con-
11. Colditz GA, Egan KM, Stampfer MJ. sensus conference on treatment of strogen
Hormona replacement therapy and risk of deficiency simptoms in women surviving
breast cáncer: results from epidemiologic breast cancer. Obstet Gynecol Surv 1998; 53
studies. Am J Obstet Gynecol 1993; Supl: S1-83.
168:1.473-1.480. 22. Grant C. Clinical syntesis conference.
12. Steinberg KK, Smith SJ, Thacker SB, Stroup Hormone replacement therapy. Lancet 1999;
DF. Breast cáncer risk and duration of estro- 354:152-155.
gen use: the role of study design in meta- 23. Biglia N, Gadducci A, Ponzone R, Roagna R,
analysis. Epidemiology 1994; 5:415-421. Sismondi P. Hormone replacement therapy
13. Delgado M, Sillero-Arenas M, Sánchez R. in cancer survivors. Maturitas 2004; 48:333-
Terapia hormonal sustitutiva en la meno- 346.
pausia y riesgo de cáncer de mama. Prog 24. O´Meara Es, Rossing MA, Daling JR, Elmore
Obst Gin 1994; 37:601-614. JG, Barlow WE, Weiss NS. Hormone repla-
14. Beral V, Bull D, Doll R, Key T, Peto R, Reeves cement therapy after a diagnosis of breast
G. Collaborative Group on Hormone cancer in relation to recurrence and morta-
Factors in Breast Cancer. Breast cancer and lity. J Nat Cancer Inst 2001; 23:754-762.
hormone replacement therapy: collaborati- 25. Durna EM, Heller GZ, Leader LR, Sjoblom
ve reanalysis of data from 51 epidemiologi- P, Eden JA, Wren BG. Breast cancer in pre-
cal studies of 52.705 women with breast menopausal women: recurrence and survi-
cancer and 108.411 women without breast val rates and relationship to hormone repla-
cancer. Lancet 1997; 350:1047-1059. cement therapy. Climacteric 2004; 7:281-291.
15. Writing Group for the Women's Health 26. Holmberg L, Anderson H; HABITS steering
Initiative Investigators. Risk and benefits of and data monitoring committees. HABITS
estrogen plus progestin in healthy postme- (hormonal replacement therapy after breast
nopausal women. Principals results from cancer-- is it safe?), a randomised compari-
the Women's Health Initiative randomized son: trial stopped. Lancet 2004; 7:453-455.
controlled trial. JAMA 2002; 288:321-333. 27. Von Schoultz E, Rutqvist LE; Stockolm
16. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, Breast Cancer Study Group. Menopausal
Stefanick ML, Gass M, Lane D et al. Influ- hormone therapy after breast cancer: the
ence of oestrogen plus progestin on breast Stockholm randomized trial. J Natl Cancer
cancer and mammography in healthy post- Inst 2005; 97:533-555.
menopausal women: the Women’s Health 28. Campagnoli C, Clavel-Chapelon F, KaaKs R,
Initiative Randomized Trial. JAMA 2003; Peris C, Berrino F. Progestins and progeste-
289:3243-3253. rone in hormone replacement therapy and
17. Million Women Study Collaborators. Breast the risk of breast cancer. J Steroid Biochem
cancer and hormone-replacement therapy Mol Biol 2005; 96:95-108.
in the Million Women Study. Lancet 2003; 29. SOGC. Use of hormonal replacement the-
362:419-427. rapy after treatment of breast cancer. Int J
18. Fournier A, Berrino F, Riboli E, Avenel V, Gynaecol Obstet 2005; 88:216-221.
Clavel-Chapelon F. Breast cancer risk in 30. Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, Grady
relation to different types of hormone repla- D, Poweles TJ, Cauley JA. The effects of
cement therapy in the E3N-EPIC cohort. Int raloxifeno on risk of breast cancer in post-
J Cancer 2004; 114:1-7. menopausal women: results from the
19. Canney PA, Hatton MQ. The prevalence of MORE randomized trial. Multiple Outcome
menopausal symptoms in patients treated of Raloxifene Evaluation. JAMA 1999;
for breast cancer. Clin Oncol 1994; 6:297-299. 281:2189.2197.
TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA Y CÁNCER DE MAMA 113
31. Martino S, Cauley JA, Barret-Connor E, 33. Modelska K, Cummings S. Tibolone for
Powels TJ, Mershon J, Disch D, Secrest RJ, postmenopausal women: systematic review
Cummings SR. CORE Investigators. of randomized trials. J Clin Endocrinolol
Continuing outcomes relevant to Evista: Metab 2002; 87:16-23.
breast cancer incidence in postmenopausal 34. Kroiss R, Fentiman IS, Helmond FA, Rymer
osteoporotic women in a randomized trial J, Foidart JM, Bundred N, Mol-Arts M,
of raloxifene. J Natl Cancer Instit 2004; Kubista E. The effect of tibolone in postme-
96:1751-1761. nopausal women receiving tamoxifen after
32. STAR. Prevention Study of Tamoxifene and surgery for breast cancer: a randomised,
Raloxifene in Postmenopausal Women at double-blind, placebo-controlled trial. Br J
Increased Risk for Invasive Breast Cancer. Obstet Gynaecol 2005; 112: 228-233.
National Cancer Institute and National 35. Eden J. The need for tissue selective meno-
Surgical Adyuvant Breast and Bowel Project pausal agents. Gynecol Endocrinol 2005; 21:
(NSABP). Disponible en www.nsabp.pitt. S1:22-27.
edu/STAR/Index.htlm.
7
Carcinoma intraductal de la mama.
Aspectos anatomopatológicos
Tomás Álvarez Gago
Departamento de Anatomía Patológica
Hospital Clínico Universitario
Valladolid
mes, adherido (clinging) e hipersecretor quís- cm, y otro tercio entre 2 y 5 cm. Son multi-
tico y son numerosas las críticas que se reali- céntricos en un tercio de los casos y bilate-
zan a las diferentes clasificaciones 8. Excepto rales en un 10% 10.
el de tipo papilar, que se origina en los gran- - Caracteres macroscópicos. Su nombre
des conductos, los demás se originan en la proviene de su parecido, cuando se
unidad ductular del lobulillo terminal. corta el tumor, a los comedones.
En base a criterios citológicos, funda- - Caracteres microscópicos: los con-
mentalmente la presencia de necrosis y/o ductos se encuentran dilatados y
calcificación, se clasifican en 3 grados 7, 9. De revestidos por varias hileras general-
ellos el grado 3, alto grado o pobremente mente de células pleomórficas,
diferenciado corresponde al comedocarci- pobremente polarizadas con contor-
noma y el grado 1, bien diferenciado o bajo nos irregulares, nucleolo prominente
grado, está citológicamente caracterizado y elevado índice mitótico. El centro
por una población uniforme y monótona de del conducto muestra abundante
células redondas, con núcleo redondo, cro- material necrótico y las calcificacio-
matina regular y nucleolo mínimo, siendo nes toscas suelen ser frecuentes. Es
raras las mitosis. Las microcalcificaciones característico en esta lesión la necro-
en este grupo son de tipo psamoma y no sis abundante en la luz rodeada por
existe necrosis. A este grado corresponden una proliferación sólida de grandes
los tipos papilar, sólido, cribiforme, micro- células tumorales pleomórficas (Fig. 1
papilar, adherido (clinging) e hipersecretor A y B). Ni la presencia de mitosis ni la
quístico. El grado 2 o intermedio queda de necrosis son patognomónicas,
para los tumores que exhiben una citología siendo suficiente una única hilera de
similar al grado 1 con ocasionales nucleolos células altamente anaplásicas tapi-
o cromatina aglutinada y que pueden mos- zando un conducto, para realizar el
trar o no necrosis luminal. diagnóstico. El estroma periductal
Existen variantes raras de CDIS, como el con frecuencia es hialino y se dispone
tipo de células fusiformes, apocrino, de de forma concéntrica en torno al con-
células en anillo de sello, neuroendocrino, ducto no siendo infrecuente que se
de células escamosas y de células claras, acompañe de un infiltrado inflamato-
que no son fáciles de encasillar en ninguno rio de predominio linfocitario,
de los grados anteriores por presentar con pudiendo llegar a confundirse con
frecuencia coexistencia de patrones. una mastitis.
El denominado patrón de crecimiento Hay que tener en cuenta en este subtipo
clinging o adherido, se utiliza para designar de CDIS, que no es infrecuente la microin-
a un patrón de crecimiento de células neo- vasión estromal y la extensión intraductal,
plásicas que se disponen en una o en unas que puede llegar al pezón produciendo
pocas hileras tapizando el conducto, sin una enfermedad de Paget.
ninguna otra connotación característica.
Micropapilar
VARIANTES HISTOLÓGICAS DEL CDIS
Es un CDIS de bajo grado. Tiene tendencia
Comedocarcinoma a afectar a varios cuadrantes. Muestra pro-
yecciones micropapilares de células tumo-
Puede ser palpable, en alguna serie publi- rales sin eje central y a veces con aparien-
cada, cerca de un tercio miden más de 5 cia de porra, que protuyen hacia la luz del
120 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Papilar
Figura 5 Carcinoma intraductal papilar.
Se presenta como una masa bien circuns- (200x H.E.). Ejes fibrovasculares revestidos
crita, a veces es intraquístico y aparece por una sola hilera de células neoplásicas
como un nódulo en la pared de una dila- columnares.
122 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
das de Paget, en la epidermis del pezón. mama, la predicción de una recidiva local
Las células neoplásicas se extienden por la se ha asociado a alto grado nuclear, gran
hilera basal, sin atravesar la membrana tamaño de la lesión, comedonecrosis y
basal y continúan por el sistema ductal, afectación de los márgenes de resección.
asociándose en un 95% a un carcinoma Rosai 10, llama la atención de una serie
ductal, ya sea in situ o invasor. Si la masa de hechos que deben tenerse en cuenta:
tumoral es palpable la mayoría de las neo- - La transformación en un fenotipo
plasias se corresponden con un carcinoma invasivo no ocurre en todos los casos
invasor. Si la masa no es palpable en la al menos durante el intervalo normal
mitad de los casos se trata de un carcino- de vida.
ma ductal in situ. El pronóstico de estas - Cuando ocurre la transformación el
neoplasias depende de la extensión del proceso sucede en un periodo de
tumor subyacente y no de la afectación años o de décadas.
cutánea. - El riesgo de desarrollar un carcinoma
invasor es directamente proporcional
al grado citológico del tumor.
CARCINOMA DUCTAL IN SITU CON - Hay una relación entre el tipo micros-
MICROINVASIÓN cópico de CDIS y el componente
invasivo, mucho más que en el CLIS,
Se define por los focos de células neoplási- aunque hay excepciones.
cas, con un diámetro menor de 0,1 cm, que - No todos los carcinomas invasivos
han invadido el estroma. Debe distinguir- siguen la secuencia descrita con ante-
se del término carcinoma mínimamente rioridad, quizás la mayoría atraviesa
invasivo que se aplica a las lesiones inva- un periodo corto de estadio intraduc-
soras menores de 1 cm de diámetro 5. tal y se vuelven invasivos.
La microinvasión se observa con más
frecuencia en el comedocarcinoma y
puede plantear problemas de identifica-
BIBLIOGRAFÍA
ción de células neoplásicas inmersas en
una reacción inflamatoria, como a menu- 1. Foote FW, Steward FW: Lobular carcinoma
do se observa o atrofia y compresión de in situ: a rare form of mammary cancer. Am
acini por el estroma circundante. Las J Pathol 1941, 17:491-496.
técnicas inmunocitoquímicas de citoque- 2. Organization WH: Histologycal typing of
ratina (pancitoqueratina AE/AE) nos dife- breast tumors. Geneva, World Health Orga-
renciarán las células epiteliales de las nization, 1981.
inflamatorias, y por otro lado la alfa actina 3. Welling SR: A hypothesis of the origin of
de músculo liso, que es un marcador de human breast cancer from the terminal duc-
células mioepiteliales, nos indicará si se tal lobular unit. Pathol Res Pract 1980, 166:
trata de una verdadera invasión o están 515.
4. Tavassoli FA, Devilee P: Pathology and
las células epiteliales en el interior de un
genetics of tumours of the breast and fema-
conducto artefactado.
le genital organs. Lyon, IARC Press, 2003.
5. Rosen PP: Breast pathology. Philadelphia,
Pennsylvania, Lippincott-Raven, 1997
FACTORES PREDICTIVOS 6. Holland R, Henfriks JH: Microcalcifications
associated with ductal carcinoma in situ:
Para aquellas lesiones que han seguido un mammographic-pathologis correlations.
tratamiento quirúrgico conservador de la Sem Diagn Pathol 1994, 11:181-192.
124 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
7. Tavassoli FA: Pathology of the breast. Stan- noprofile differentiates lobular, ductal and
ford, Appleton-Lange, 1999. hybrid mammary intraepithelial neoplasias.
8. Douglas Jones AG, Gupta SK, Attanoos RL, Hum Pathol 2002, 33:620-627.
Morgan JM, Mansel RE: A critical appraisal 14. Karayiannakis AJ, Bastounis EA, Chatzi-
of six modern classifications of ductal carci- gianni EB, Makri GG, Alexiou D, Karama-
noma in situ of the breast (DCIS): correla- nakos P: Immunohistochemical detection of
tion with grade of associated invasive carci- oestrogen receptors in ductal carcinoma in
noma. Histopathology 1996, 29:397-409. situ of the breast. Eur Surg Oncol 1996,
9. Shoker BS, Sloane JP: DCIS grading sche- 22:578-582.
mes and clinical implications. Histopatho- 15. Lakhani SR: The transition fron hyperplasia
logy 1999, 35:393-400. to invasive carcinoma of the breast. J Pathol
10. Rosai J: Surgical Pathology. Philadelphia, 1999, 187:272-278.
Mosby Elsevier, 2004. 16. Vos CB, ter Haar NT, Rosenberg C, Peterse
11. Koerner FC: Epithelial proliferations of duc- JL, Cleton-Jasen AM, Cornelisse CJ, van der
tal type. Semin Diagn Pathol 2004, 21:10-17. Vijver MJ: Genetic alterations on chromoso-
12. Raju U, Crissman JD, Zarbo RJ: An immu- me 16 and 17 are important features of duc-
nohistochemical characterization and com- tal carcinoma in situ of the breast and are
parison to malignant intraductal prolifera- associated with histological type. Br J
tions of the breast. Am J Surg Pathol 1990, Cancer 1999, 81:1410-1418.
14:939-947. 17. Allred DC, Mohsin SK, Fuqua SA: Histo-
13. Bratthauer GL, Moinfar F, Stamakatos MD, logical and biological evolution of human
Mezzetti TP, Shekitka KM, Man YG, premalignant breast disease. Endocr Relat
Tavassoli FA: Combined E-cadherin and Cancer 2001, 8:47-61.
high molecular weight cytokeratin immu-
8
Diagnóstico por la imagen
del carcinoma intraductal
Armando Tejerina Gómez, Francisco Rabadán Doreste,
Alfonso Escalonilla García, Rafael Lucas Escobar, Antonio Tejerina Bernal
Centro de Patología de La Mama
Fundación Tejerina
Madrid
Figura 6 Mamograma convencional, del que se obtiene una imagen localizada (1), la ampliación
de un área (2) y su positivación-inversión (3).
algunas zonas de desestructuración focal en nen tendencia a crecer en fila india preser-
la arquitectura glandular, sobre todo cuan- vando el tejido mamario circundante y
do son lesiones asimétricas, irregulares y dando lugar a imágenes mamográficas de
pueden asociarse con la existencia de escaso contenido tumoral.
microcalcificaciones (Figura 4). Es típico Algunas veces, ciertas hiperplasias epi-
que a veces estas alteraciones de la arqui- teliales y algún carcinoma intraductal,
tectura sean lobulillares, cuyas células tie- pueden crecer retrayendo el ducto hacia
DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN DEL CARCINOMA INTRADUCTAL 133
usando estos criterios con técnicas mamo- lesiones premalignas, tales como la deses-
gráficas estandarizadas, se encuentran a tructuración tisular y las asimetrías foca-
menudo dificultades dependientes de que les, debe ser tenido en cuenta y valorado
las partículas cálcicas son tan pequeñas estrictamente en su morfología para deter-
que por sus formas no pueden definirse minar su control riguroso o su estudio his-
bien. Se requiere, por tanto, un diagnóstico tológico.
de la imagen con detalle fino, así como una Estamos por tanto en el momento
considerable experiencia del examinador actual, en base a una mejor instrumenta-
para interpretarlas. En esta situación, la ción, como el tubo de rayos X de alta defi-
mamografía magnificada con compresión nición y frecuencia y los sistemas de digi-
focalizada, es muy útil para poder estable- talización de la imagen o el diagnóstico
cer cuál es el criterio a seguir; el resto de asistido por computador, en una situación
DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN DEL CARCINOMA INTRADUCTAL 135
Así como existe acuerdo en que la conser- vadora. Sin embargo, hasta la fecha, no se
vación mamaria mediante cirugía limitada ha realizado ningún estudio prospectivo
más radioterapia es el tratamiento adecua- aleatorizado en este sentido y es muy difí-
do para pacientes con cáncer de mama en cil que un ensayo de tales características
Estadio I y algunos en Estadio II, el trata- vaya a ser llevado a cabo en la era de los
miento del Estadio 0 es un tema de amplia consentimientos informados, en un tipo de
controversia. La polémica surge al conside- tumor en el que el tratamiento conserva-
rar que la mastectomía simple es una inter- dor proporciona más del 85% de supervi-
vención curativa para el carcinoma ductal vencia libre de enfermedad a los 10 años y
in situ (CDIS) (Tabla I) y que la resección en el que el restante 15% de recaídas puede
quirúrgica con conservación de la mama, controlarse con éxito en más del 50% de los
con o sin radioterapia, se ve seguida de casos.
recaídas entre el 6 y el 21% de los casos, en Hay que mencionar en este sentido, el
los 10 primeros años de seguimiento y casi estudio retrospectivo, no aleatorizado, del
la mitad de ellas de carácter invasivo (Tabla Instituto Curie 1, en el que fueron analiza-
II), recaídas que probablemente van a das 153 pacientes con CDIS, tratadas entre
seguir apareciendo alejadas en el tiempo 1967 y 1989, mediante escisión amplia y
durante toda la vida de las pacientes. radioterapia y comparadas con 100 trata-
No hay duda que la mastectomía sim- das en el mismo período de tiempo con
ple, desde la perspectiva de la medicina mastectomía. Con una media de segui-
basada en la evidencia, es el tratamiento miento de 108 meses, la supervivencia
más efectivo para controlar la enfermedad actuarial a los 10 años de las pacientes con
y proporcionar la mejor supervivencia, por mastectomía fue del 95% y la de las trata-
lo que debería ser el brazo de eficacia com- das con conservación mamaria del 98%. La
probada en un ensayo que pretendiera recaída local en el grupo de mastectomía
someter a prueba una alternativa conser- fue del 3% y del 17% en las tratadas con
140 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
* Meta-análisis
Recaídas Recaídas
Autor Año Nº de casos
(%) invasivas (%)
Abram 1985 40 10 50
Zafrani 1986 54 6 33
Fisher 1986 29 7 50
Kurtz 1989 43 7 100
Stotter 1990 42 10 100
Bornstein 1991 38 21 13
Solin 1993 172 9 44
Fisher* 1993 399 7 29
Kuske 1993 70 9 67
Silverstein 1996 185 16 53
* Ensayo aleatorizado
Tabla III Tratamiento del CDIS. Estudios retrospectivos del Institut Curie. Resultados
actuariales a 10 años
Puntuación 1 2 3
Tamaño (mm) < 15 16 a 40 > 41
Márgenes (mm) > 10 1a9 <1
Histología no alto grado no alto grado alto grado, con
no necrosis necrosis o sin necrosis
grado nuclear 1 y 2 grado nuclear 1 y 2 grado nuclear 3
Edad (años) > 50 40 a 50 < 40
da local fue analizado en relación con el de recaídas, el 35% invasivas, tras cirugía
tamaño del tumor, con el subtipo histológi- conservadora y radioterapia. El análisis
co, con el grado nuclear, con el estado de los multivariable de los factores de riesgo de
márgenes quirúrgicos y con la edad. En los recaída presenta una significación mante-
tumores iguales o menores de 15 mm hubo nida e independiente para tres característi-
7% de recaídas en los de 16 a 40 mm 24% y cas: edad menor o mayor de 45 años (0.03),
en los mayores de 41 mm 55%. Los tumores márgenes positivos frente a negativos
de la variedad comedo presentaron un sig- (0.008) y grado nuclear 3 frente a 1 o 2
nificativo mayor número de recaídas que (0.02).
los no-comedo (p = 0.03). El grado nuclear 1
se vio seguido de 7% de recidivas, el 2 del
13% y el 3 del 24%. Cuando el tumor se B) ENSAYOS ALEATORIZADOS
encontró alejado igual o más de 10 mm de
los márgenes de resección las recaídas fue- Hasta la fecha, se han llevado a cabo 3
ron del 3%; entre 1 y 9 mm del 15% y cuan- ensayos prospectivos aleatorizados sobre
do el margen fue inferior a 1 mm las recaí- el tratamiento del CDIS: el National
das se produjeron en el 25% de los casos. La Surgical Adjuvant Breast Proyect B-17 lleva-
edad, estudiada posteriormente, se com- do a cabo en EE.UU. y Canadá 13, el 10853
portó como otra variable independiente: las de la European Organization for Research and
pacientes de menos de 40 años mostraron Treatment of Cancer (EORTC) 14 y el DCIS
un mayor porcentaje de recidivas que las trialists in the UK, Australia, and New
mayores de 50 años y era intermedio en el Zealand 15.
grupo etario 40-50 10. El NSABP B-17, se diseñó para analizar
Con esta experiencia, el Grupo de Van el papel de la radioterapia en el control de
Nuys elaboró una clasificación pronóstica las recaídas del CDIS de mama tratado con
del CDIS (Van Nuys Prognostic Index, cirugía conservadora. Fueron incluidas 818
VNPI), que ha venido siendo utilizada por pacientes; la mitad fue tratada con escisión
algunas instituciones para determinar la completa (se eligieron únicamente las
mejor opción terapéutica (Tabla IV). Esta pacientes que tuvieron márgenes de resec-
clasificación no ha sido validada por otros ción libres en el estudio histológico) y
grupos de trabajo, aunque las variables que radioterapia; la otra mitad, solamente con
considera son unánimemente aceptadas 11. radioterapia. En el 39% de los casos se efec-
La Universidad de Chicago 12, acaba de tuó linfadenectomía axilar. La radioterapia
publicar sus resultados sobre 103 pacien- consistió en una dosis de 50 Gy adminis-
tes, con un seguimiento de 63 meses y 11% trada en 25 días. En el Congreso de la
144 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
ma ductal in situ de la mama, dentro de cinoma in situ of the breast. Ed. M.J. Silvers-
ensayos clínicos, podría establecerse unas tein. Williams & Wilkins, Baltimore 1997;
pautas de tratamiento basadas en la pp: 391-397.
Evidencia 22 que se resumirían así: 2. Schwartz GF, Schwarting R, Cornfield DB,
et al. Subclinical duct carcinoma in situ of
the breast (CDIS): treatment by local exci-
sion and surveillance alone. Proc Amer Soc
CON UN NIVEL DE EVIDENCIA I: Clin Onc 1996; 15:101.
3. Lagios MD. Lagios Experience. En: Ductal
1. El CDIS es un estado preinvasivo que carcinoma in situ of the breast. Ed. M.J.
puede evolucionar a carcinoma inva- Silverstein. Williams & Wilkins, Baltimore
sor, por lo que su erradicación es 1997; pp: 361-365.
necesaria. 4. Sibbering DM, Blamey RW. Nottingham
2. La mastectomía, sin linfadenectomía, Experience. En: Ductal carcinoma in situ of the
es una intervención curativa del breast. Ed. M.J. Silverstein. Williams &
CDIS. Wilkins, Baltimore 1997; pp: 367-372.
5. Arneson LG, Olsen K. Linköping Expe-
rience. En: Ductal carcinoma in situ of the bre-
ast. Ed. M.J. Silverstein. Williams & Wilkins,
CON UN NIVEL DE EVIDENCIA II:
Baltimore 1997; pp: 373-377.
6. Dixon JM., Anderson EDC. Edinburgh
3. La mastectomía debe ser el tratamien- Experience. En: Ductal carcinoma in situ of the
to de elección en pacientes con tumo- breast. Ed. M.J. Silverstein. Williams &
res mayores de 5 cm, en aquéllos en Wilkins, Baltimore 1997; pp: 379-382.
los que la re-resección no se ve segui- 7. Solin LJ, Kurtz J, Fourquet A, et al. Fifteen-
da de márgenes libres y frente a las year results of breast-conserving surgery
recaídas invasivas. and definitive breast irradiation for the tre-
4. Para pacientes con tumores menores atment of ductal carcinoma in situ of the
de 3 cm, sin signos de multifocalidad breast. J Clin Oncol 1996; 14:754-763.
8. Bornstein BA, Harris JR, Hetelekidis S, et al.
o de multicentricidad, la tumorecto-
Joint Center for Radiation Therapy Expe-
mía con márgenes quirúrgicos histo-
rience. En: Ductal carcinoma in situ of the bre-
lógicamente libres, seguida de radio- ast. Ed. M.J. Silverstein. Williams & Wilkins,
terapia, es un tratamiento válido. Baltimore 1997; pp: 399-403.
9. Beron P, Lewinsky, B, Silverstein M. Van
Nuys experience with excision plus radia-
CON UN NIVEL DE EVIDENCIA III-IV: tion therapy. En: Ductal carcinoma in situ of
the breast. Ed. M.J. Silverstein. Williams &
5. La radioterapia podría evitarse en Wilkins, Baltimore 1997; pp: 405-409.
algún subgrupo de pacientes de más 10. Silverstein MJ. Biologic variables and prog-
edad, con tumores subclínicos, de nosis of ductal carcinoma in situ of the bre-
subtipo histológico favorable, bajo ast. 7th International Conference St. Gallen,
2001. Abstract Book, Abstract S11.
grado nuclear y con márgenes qui-
11. Silverstein MJ. The University of Southern
rúrgicos alejados del tumor.
California / Van Nuys Prognostic index for
ductal carcinoma in situ of the breast. Am J
Surg 2003; 186: 337-343.
BIBLIOGRAFÍA 12. Sahoo S, Recant WM, Jaskowiak N, et al.
Defining negative margins in DCIS patients
1. Fourquet A, Zafrani B, Campana F, Clough treated with breast conservation therapy:
K. Institut Curie experience. En: Ductal car-
TRATAMIENTO DEL CARCINOMA DUCTAL IN SITU DE LA MAMA 147
The University of Chicago experience. The tomy in women with a family history of bre-
Breast Journal, 2005; 11:242-247. ast cancer. N Eng J Med 1999; 340: 77-84.
13. Fisher ER, Dignam J, Tan-Chiu E et al.: 17. Schneider J, Lucas R, Tejerina A. Predicting
Pathologic Findings from the National complete removal of impalpable breast car-
Surgical Adjuvant Breast Proyect (NSABP) cinomas using sterotactically guided sur-
Eight-Year Update of Protocol B-17. Cancer gery. Br J Surg 2005; 92:563-4.
1999; 86:429-438. 18. Burnstein HJ, Polyak K, Wong JS, et al.
14. Bijker N, Peterse JL, Duchateau L, et al. Risk Ductal carcinoma in situ of the breast. N
factors for recurrence and metastasis after Engl J Med 2004; 350:1430-4.
breast conserving therapy for ductal carci- 19. Pendas S, Dauway E, Giuliano A, et al.
noma in situ. Analysis of European Orga- Sentinel node biopsy in ductal carcinoma in
nization for Research and Treatment of situ patients. Ann Surg Oncol 2000; 7:15-20.
Cancer Trial 10853. J Clin Oncol 2001; 19: 20. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al.
2263-71 Tamoxifen in treatment of intraductal breast
15. UK Coordinating Committee on Cancer cancer: National Surgical Adjuvant Breast
Research (UKCCCR) Ductal Carcinoma in and Bowel Project B-24 randomized contro-
situ (CDIS) Working Party on bealf of DCIS lled trial. Lancet 1999; 353:1993-2000.
trialists in the UK, Australia, and New 21. Morrow M, Strom A, Bassett LW, et al.
Zealand. Radiotherapy and tamoxifen in Standard for de management of ductal car-
women with completely excised ductal car- cinoma in situ of the breast. Cancer J Clin
cinoma in situ of the breast in the UK, 2002; 52:256-276.
Australia and New Zealand: ramdomised 22. Canadian Medical Association: The Cana-
controlled trial. Lancet 2003; 362:95-102. dian Task Force on the periodic health exa-
16. Hartmann LC, Schaid DJ, Woods JE, et al. mination. Can Med Assoc J 1979; 121:1193-
Efficacy of bilateral prophylactic mastec- 1198.
10
Farmacogenética del cáncer de mama
Pablo Raña1, María Jesús Lamas Díaz2, Angel Carracedo1
1 Fundación Gallega de Medicina Genómica (SERGAS) y Grupo de Medicina Genómica
ción de la respuesta del paciente constitu- sas a los fármacos (a las dosis terapéuticas
ye uno de los mayores retos. Sin embargo, y siguiendo el tratamiento adecuadamen-
la predicción de la respuesta a tratamien- te) se sitúen entre la cuarta y sexta causa
tos anticancerígenos basada en los poli- de muerte dentro de los pacientes hospi-
morfismos se está transformando ya en talizados 2.
una realidad para fármacos como el 5-fluo- La Figura 1, muestra el paradigma
ruracilo (5-FU) o el paclitaxel. actual del tratamiento farmacológico junto
con los posibles beneficios clínicos que
podría introducir la Farmacogenética.
APLICACIÓN CLÍNICA DE LA Actualmente se utilizan dos aproximacio-
FARMACOGENÉTICA nes generales en el control farmacológico
de la enfermedad. La primera es la aproxi-
La existencia de reacciones adversas gra- mación de ensayo y error, empleada para
ves o fatales ha sido estudiada amplia- patologías como la hipertensión, la diabe-
mente en pacientes hospitalizados. Un tes o la depresión. Para estas enfermeda-
metanálisis de 39 estudios prospectivos des, hay muchos fármacos que pueden
en hospitales estadounidenses sugiere utilizarse razonablemente como terapias
que del 6% al 7% de los pacientes (2,2 de primera línea. El procedimiento para
millones de personas) tiene reacciones hallar el fármaco más efectivo para el
adversas graves, causando aproximada- paciente suele realizarse mediante ensayo
mente 106.000 muertes al año y suponien- y error, pudiendo incluso llevar meses
do unos gastos de 4,3 billones de dólares. lograrlo. La otra aproximación para el
Este hecho hace que las reacciones adver- manejo de una enfermedad es la aproxi-
FARMACOGENÉTICA DEL CÁNCER DE MAMA 153
CYP1A2
CYP2C9 Metabolismo
CYP3A
5-Fluorouracilo (5-FU) DPYD Metabolismo
/Capecitabina TYMS Diana
DHP Metabolismo
CES-2 Metabolismo
CDD Metabolismo
Paclitaxel CYP2C8 Metabolismo
MDR1 Transportador
Docetaxel CYP3A4 Metabolismo
CYP3A5
MDR1 Transportador
Doxorrubicina GST Detoxificación de metabolitos
MDR1 Transportador
Epirrubicina UGT2B7 Inactivación del fármaco
Ciclofosfamida GST Detoxificación de metabolitos
Metotrexato MTHFR Regulación folatos intracelulares
sustitución de Arg a Lys en el codón 300 de mama, forma un complejo con el ADN
del exón 3. La repercusión de este cambio intercalándose entre las bases dando lugar
metabólico en la eficacia/toxicidad del a la formación de radicales libres y a la
paclitaxel todavía no se conoce y serán consecuente inhibición de la actividad
necesarios más estudios al respecto para catalítica de la ADN topoisomerasa II.
ser aclarada. También cabe destacar que se Además, activa las rutas de transducción
han hecho estudios farmacogenéticos del mediadas por la proteínkinasa C. La doxo-
paclitaxel investigando las mutaciones en rrubicina se metaboliza en el hígado a tra-
la !-tubulina de clase I, pero no se han vés de las aldorreductasas citoplasmáticas
podido asociar a la diferente respuesta al y a través del CYP450. Además, es también
tratamiento 23. un sustrato de la glucoproteína P (produc-
Otro taxano, el docetaxel, es hidroxilado to del gen MDR1).
por el CYP3A4 y el CYP3A5. Existe una Muchos polimorfismos, en genes can-
gran variabilidad en la actividad de los didatos, podrían ser importantes en la
CYP3A en humanos. Algunos investigado- eficacia o toxicidad del fármaco. La gluta-
res han sugerido que es posible la valora- tion-S-transferasa (GST), detoxifica meta-
ción de la actividad del CYP3A4 analizando bolitos citotóxicos reactivos con el ADN.
el metabolismo de otros fármacos para así Así, en un estudio se concluyó que los
poder optimizar la dosis del docetaxel 24. La individuos homocigóticos para las delec-
importancia del CYP3A5 en el metabolismo ciones GSTM1*0 Y GSTT1*0, es menos
del docetaxel no ha sido todavía definida. probable que sufran recurrencia o muerte
Polimorfismos comunes en el CYP3A5 pue- en comparación con los que tienen los
den resultar de un aclaramiento renal alte- alelos normales de GST 26. Variaciones
rado de muchos fármacos comúnmente genéticas del MDR1 (transportador de
prescritos, como la eritromicina. Por tanto, fármacos), han demostrado su influencia
es posible que un individuo con un en la biodisponibilidad de muchos fár-
CYP3A5 polimórfico pueda requerir menos macos. En un estudio efectuado en muje-
dosis de la que se le prescribiría a un indivi- res que recibieron antes de la cirugía
duo con la forma nativa de la enzima 25. antraciclinas, con o sin taxanos, la tasa de
También hay que destacar que uno de respuesta fue mayor en aquéllas con la
los principales mecanismos de resistencia forma nativa del MDR1, comparadas con
a taxanos se debe a las glucoproteínas-P las que tenían el genotipo C3435T en el
(Pgp), producto del gen MDR1, que actúan exón 26 27.
como proteínas de membrana expulsando La epirrubicina es el isómero 4’ de la
al fármaco de las células. Ya han sido des- doxorrubicina y presenta menor cardioto-
critos diversos polimorfismos en el gen, xicidad que la doxorrubicina, posible-
por lo que es previsible la realización de mente debido a que se metaboliza de
estudios farmacogenéticos para intentar manera diferente en el hígado, vía glucu-
disminuir las resistencias a la aficacia de ronización, por las UDP-glucuronosil-
los mismos. transferasas (UGTs). Se ha determinado
que la glucuronización la lleva a cabo
específicamente la UGT2B7 28, una enzima
RESPUESTA A LAS ANTRACICLINAS polimórfica, por lo que es previsible que
(DOXORRUBICINA Y EPIRUBICINA) futuros estudios farmacogenéticos apor-
ten datos sobre la eficacia y toxicidad de
La doxorrubicina, uno de los agentes más la Epirubicina, en pacientes con cáncer de
utilizados en la quimioterapia del cáncer mama.
160 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
que adquiera importancia en los próximos 7. Goss PE et al. A randomized trial of letrozo-
años. le in postmenopausal women after five
También hay que nombrar dentro de years of tamoxifen therapy for early-stage
esas terapias, fármacos como el erlotinib o breast cancer. N Engl J Med 2003; 349: 1739-
1802.
el gefitinib, que actúan uniéndose al factor
8. Toxicity of fluoruracil in patients with
de crecimiento epidérmico y que están
advanced colorectal cancer: effect of admi-
siendo ensayados para el tratamiento del nistration schedule and prognostic factors.
cáncer mama. Meta-Analysis Group In Cancer. J.Clin
En todos estos casos son necesarios Oncol 1998; 16(11): 3537-3541.
estudios farmacogenéticos que posible- 9. Lu Z, Zhang R, Diario RB. Dihydropyri-
mente nos permitirán reducir el porcentaje mindine dehydrogenase activity in human
de pacientes que sufren reacciones adver- peripheral blood mononuclear cells an liver:
sas (como la toxicidad cardíaca en el tras- population characteristics, newly identified
tuzumab o los problemas vasculares en el deficient patientes, and clinical implication
bevacizumab), así como mejorar la eficacia in 5-fluorouracil chemotherapy. Cancer Res
de los mismos. El estudio de los polimor- 1993; 53(22): 5433-5438.
10. Pullarkat ST, Imaeda M, Kidouchi K et al.
fismos en los receptores u otras proteínas
Thymidylate synthase gene polymorphism
sobre los que actúan ambos fármacos,
determines response and toxicity of 5-FU
parece un objetivo prioritario para comen- chemoterapy. Pharmacogenomics J 2001;
zar estos estudios. 1(1): 65-70.
11. Kawakami K, Omura K, Kanehira E,
Watanabe Y. Polymorphic tandem repeats
BIBLIOGRAFÍA in the thymidylate shinthase gen is associa-
ted with its protein expression in human
1. Evans WE, McLeod HL. Pharmacogeno- gastrointestinal cancers. Anticancer Res
mics-drug disposition, drug targets and 1999; 19(4B): 3249-3252.
side effects. N Engl J Med 2003; 348(6): 538- 12. Ulrich CM et al. Searching expressed
549. sequence tag databases: discovery and con-
2. Novell S et al. Association between sufo- firmation of a common polymorphism in
transferase 1A1 genotype and survival of thymidylate synhase gene. Cancer
breast cancer patients receiving tamoxifen Epidemial Biomark Prev 2000; 9: 1381-1385.
therapy. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1635- 13. Baiget M et al. Single nucleotide polymorp-
1640. hism in the 5’ tandem repeat sequences of
3. Tanus-Santos JE et al. Effects of endothelial thymidylate synthase gene predicts for res-
nitic oxide synthase gene polymorphisms ponse to fluoruracil-based chemotherapy in
on platelet function, nitric oxide release and advanced colorectal cancer patients. Int J
interactions with estradiol. Pharmaco- Cancer 2004; 112: 733-737.
genetics 2002; 12: 407-413. 14. Baiget M et al. Single nucleotide polymorp-
4. Gallachi P et al. Increased expression of hism in the 5’ tandem repeat sequences of
estrogen-receptor exon-5-deletion variant in thymidylate synthase gene predicts for res-
relapse tissues of human breast cancer. Int J ponse to fluoruracil-based chemotherapy in
Cancer 1998; 79: 44-48. advanced colorectal cancer patients. Int J
5. Zhang QX et al. An estrogen receptor Cancer 2004; 112: 733-737.
mutant with strong hormone-independent 15. Van Kuilenburg AB, Meinsma R, Zonnenber
activity from a metastatic breast cancer. BA et al. Dihydropyrimidinase deficiency
Cancer Res 1997; 57: 1244-1249. and severe 5-fluorouracil toxicity. Clin.
6. Smith IE, Dowsett M. Aromatase inhibitors Cancer Res 2003; 9(12): 4363-4367.
in breast cancer. N Engl J Med 2003; 348: 16. Pharmacogenetic study in patients with
2431-2442. metastatic breast and colorectal cancer trea-
162 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
tir, en ocasiones, ciertas diferencias de inte- ralmente ductales (85%) o medulares atípi-
rés clínico. En el aspecto histológico, Putti y cos (8%) y cursar con un índice pronóstico
cols. 1, han observado una serie de hechos, de Nottingham medio de 5.
algunos de los cuales se correlacionan con Asimismo, muestran mayor expresión
factores pronósticos (Tabla I). Los infiltrados de cadherina E (89%), citoqueratina 18
linfoides, frecuentes e intensos en estos (69%), p53 (60%), erbB2/neu (32%), recep-
tumores, son consecuencia de la hiperexpre- tor del factor de crecimiento epidérmico
sión de los genes de las inmunoglobulinas. (EGFR; 41%), receptores de andrógenos
Y el tipo linfoplasmocítico se correlaciona (RA, 24%), proteína del líquido quístico
con un grado 3 y afectación ganglionar y mamario 15 (GCDFP-15; (19%), gen asocia-
sobreexpresión del oncogen erbB2/neu. La do al cáncer de mama (BRCA1; 68%), cito-
necrosis tipo comedo se asocia con la negati- queratinas 5-6 (45%), actina (26%) y
vidad para el receptor de andrógenos (RA), vimentina 1, 8. Además, se ha podido
alto grado histológico y mayor tamaño. demostrar que los carcinomas mamarios
Independiente del método de estudio RE-, poseen una alta expresión de ciertos
de los RE, los carcinomas infiltrantes genes (BRCA2, cdc2, ciclina B1, ciclina D1,
mamarios con negatividad para este recep- ciclina E, IGFBP3, TNFalfa y TNFb2), así
tor muestran una relación inversa con la como una menor expresión de otros
edad, se caracterizan por presentar fre- (TGFbR1), que pueden contribuir a definir
cuentemente un grado histológico 3 (94%), su comportamiento. En relación con los
tamaño mayor de 2 cm (53%), afectación RA, conviene recordar que su expresión es
axilar (49%), 4 o más ganglios afectados menor en los tumores RE- (49%) frente a
(16%), invasión vascular (36%), ser gene- los RE+ (89%) y que en aquellos la positivi-
168 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
La demostración de la existencia de 520 pueda ser eficaz, por lo menos los prime-
genes diferentemente expresados en los ros años 17. Cuando estos tumores mues-
tumores RE alfa-positivos, frente a los RE tran positividad para el EGFR, su compor-
alfa-negativos, siendo 47 de ellos hipoexpre- tamiento es peor.
sados 11, abre la posibilidad de poder cono-
cer cómo influye la presencia del subtipo de
receptor en el comportamiento ulterior de la TUMORES RE + Y RP -
neoplasia. Debemos recordar, además, que
existen receptores de estrógenos que se loca- Representan un 16-19% de los tumores
lizan en la membrana celular, así como un mamarios 17, se suelen observar en mujeres
subtipo de receptores alfa (RREalfa) con mayores, presentan un mayor tamaño, alta
positividades del 55% en los cánceres de proliferación y aneuploidía, cuando se les
mama y que se asocia con un mayor núme- compara con los tumores RE+ /RP+.
ro de recidivas y metástasis a distancia. Asimismo, cursan con mayor expresión de
EGFR (25% vs 8%) y erbB2 (21% vs 14%), lo
que se asocia con una menor superviven-
Receptores de progesterona cia 18. Otros autores no han encontrado
grandes diferencias biológicas en relación
Existen dos subtipos de receptores de pro- a los casos en los que ambos receptores son
gesterona (A y B), cuya expresión es equi- positivos, a excepción de la respuesta a la
molar en el tejido mamario normal. Este hormonoterapia (25% vs 55%) El intervalo
comportamiento se pierde con la transfor- libre de enfermedad es del 77% y la super-
mación tumoral. Entre los hechos defini- vivencia global del 72% 18. Algunos autores
dos por los dos subtipos, merecen desta- consideran que la ausencia del RP sería el
carse su papel en los tumores ligados a reflejo de una mayor interacción funcional
genes de susceptibilidad hereditaria y que entre el receptor de estrógenos y ciertos
sólo el RPA es inhibido por el tamoxifeno. factores de crecimiento, por lo que estos
También estos receptores presentan una tumores mamarios podrían ser tratados
expresión distinta en los carcinomas con inhibidores de la aromatasa o combi-
mamarios en los que se aprecian mutacio- nando la hormonoterapia con otros fárma-
nes en los genes BRCA1 y BRCA2. cos que bloqueen alteraciones bioquímicas
moduladas por factores de crecimiento 19.
TUMORES RE - Y RP +
ASPECTOS TERAPÉUTICOS
Este subgrupo de carcinomas es poco fre-
cuente (0,1-7%, dependiendo de la técnica A pesar de que se consideraba que los car-
utilizada) y se caracteriza por presentar cinomas mamarios hormonoindependien-
una mayor actividad proliferativa, más tes no eran tributarios de muchas opciones
agresividad y peor comportamiento. El terapéuticas, el mejor conocimiento de su
número de recidivas es superior al de los fisiopatología ha determinado la aparición
tumores RE+ y RP+, pero similar al de los de nuevas fármacos, entre los cuales mere-
RE- y RP-; asimismo, su mortalidad es tres cen destacarse los siguientes:
veces superior a la constatada en los casos - La medroxiprogesterona inhibe la
con ambos receptores positivos 16. La posi- proliferación de las líneas celulares de
tividad para el RP hace que respondan a la carcinomas mamarios RE- y RP -, a
hormonoterapia y que el tamoxifeno través del receptor de andrógenos.
ASPECTOS BIOLÓGICOS DE LOS CÁNCERES DE MAMA HORMONOINDEPENDIENTES 173
14. Ruibal A, Arias JI: Axillary lymph node rone in hormone-independent breast cancer
involvement in hormone-independent bre- cells transfected with progesterone receptor.
ast carcinomas. Med Clin (Barc). 2004; Int J Cancer 2005; 117:561-8.
123:50-2. 23. Brenton JDD, Carey LA, Ahmed A, Caldas
15. Osborne CK, Schiff R: Estrogen-receptor bio- C: Molecular classification and molecular
logy: continuing progress and therapeutic forecasting of breast cancer: ready for clini-
implications. J Clin Oncol 2005; 23:1616-22. cal application?. J Clin Oncol 2005; 23:7350-
16. Keshgegian AA, Cnaan A: Estrogen recep- 60.
tor-negative, progesterone receptor-positive 24. Bryan BB, Schnitt SJ, Collins LC: Ductal car-
breast carcinoma: poor clinicall outcome. cinoma in situ with basal-like phenotype: a
Arch Pathol Lab Med 1996; 120:970-3. possible precursor to invasive basal-like
17. Colomer R, Beltrán M, Dorcas J, Cortés- brest cancer. Mod Pathol 2006; 19:617-21.
Funes H, Hornedo J, Valentín V, et al.: It is 25. Scawn R, Shousha S: Morphologic spectrum
not time to stop progesterone receptor tes- of estrogen receptor negative breast carcino-
ting in breast cancer. J Clin Oncol 2005; ma. Arch Pathol Lab Med 2002; 126: 325-30.
23:38768-9. 26. Umerkita Y, Ohi Y, Sagara Y, Yoshida H:
18. Arpino G, Weiss H, Lee AV, Schiff R, De Overexpression of cyclin D1 predicts for
Placido S, Osborne CK, Elledge RM: poor prognosis in estrogen receptor-negati-
Estrogen receptor-positive, progesterone ve breast cancer patients. Int J Cancer 2002;
receptor-negative breast cancer: association 98: 415-8.
with growth factor receptor expression and 27. Cheng G, Yan O, Wang Y, Berg T, Nord M,
tamoxifen resistance. J Natl Cancer Inst Vihko P, Warner M, Piao YS, Gustafson JA:
2005; 97: 1254-61. Differential regulation of estrogen receptor
19. Cui X,. Schiff R, Arpino G, Osborne CK, Lee (ER) alpha and ER (beta) in primate mam-
AV: Biology of progesterone receptor loss in mary gland. J Clin Endocrin Metab 2005;
breast cancer and its implication for endo- 90:435-44.
crine therapy. J Clin Oncol 2005; 23:7721-35. 28. Olivotto IA, Bernstein V, Truong PT, Nelly
20. Sakaguchi K, Nakajima H, Mizuta N, JS: Insights into the role of progesterone
Furukawa C, Ozawa S, Ando K, et al.: receptors in breast cancer. J Clin Oncol 2005;
Selective cytotoxicity of ascochlorin in ER- 23:932-3.
negative human breast cancer cell lines. 29. Goldhirsh A, Glick JH, Gelber RD, Coates
Biochem Biophys Res Commun 2005; AS, Thürlimann B, Senn HJ, et al. Meeting
329:46-50. Highlights: International Expert Consensus
21. Roy AM, Baliga MS, Katiyar SK: on the primary therapy of early breast can-
Epigallocatechin-3-gallate induces apopto- cer 2005. Ann Oncol 2005; 16:1569-83.
sis in estrogen receptor-negative human 30. Saji S, Hirose M, Toi M: Clinical significance
breast carcinoma cells via modulation in of estrogen receptor beta in breast cancer.
protein expression of p53 and bax and cas- Cancer Chemother Pharmacol 2005; 5:1-6.
pase-3 activation. Mol Cancer Ther 2005; 4: 31. Santen RJ, Lobenhofer EK, Afshari CA, Bao
81-90. Y, Song RX: Adaptation of estrogen-regula-
22. Leo JC, Wang SM, Guo CH, Aw SE, Zhao Y, ted genes in long –term estradiol deproved
Li JM, et al.: Gene-regulation profile reveals MCF-7 breast cancer cells. Breast Cancer
consistent anticancer properties of progeste- Res Treat 2005; 94:213-23.
12
El patólogo frente al estudio
del ganglio centinela
J. Fernando González-Palacios Martínez
Departamento de Anatomía Patológica
Hospital Ramón y Cajal
Madrid
Ventajas inconvenientes
CORTES EN CONGELACIÓN
Diagnóstico tisular (arquitectura nodal) Artefactos de congelación
Específico, menos diagnósticos diferidos Más lento
Fácil diferenciación macro-micrometástasis Pérdida de tejido
Patólogos más familiarizados con el método Más caro
Puede complementarse con IHQ intraoperatoria Puede haber error de muestreo
EXTENSIÓN CITOLÓGICA
Sencillo Menor precisión y más diferidos
Muestreo más extenso No diferencia tamaño de las metástasis
Barato Puede haber error de muestreo
Rápido Requiere cierta experiencia en citología
Puede dar excelentes detalles citológicos
Puede complementarse con ICQ intraoperatoria
niente es su baja sensibilidad, por lo que un parables, con cifras de adecuación y falsos
porcentaje significativo de pacientes con negativos que van del 79 al 98 % y del 9 al
GC, negativo en su evaluación intraopera- 52%, respectivamente, para cortes en con-
toria, tendrá micrometástasis en el estudio gelación y del 77 al 99% y del 5 al 70% para
definitivo o final, requiriendo una segunda el estudio de extensiones citológicas 4. La
intervención para la linfadenectomía. elección debe ser individual (institucional)
dependiendo de los recursos, situación y
experiencia de cada centro, aunque lo más
A) ESTUDIO INTRAOPERATORIO DEL GC acertado quizá sea el estudio citológico,
por la ausencia de daño tisular y de pérdi-
Las dos posibilidades técnicas para el estu- da de tejido, además de su mayor sencillez
dio intraoperatorio del GC, macroscópica- técnica, ya que frecuentemente los GC son
mente negativo, son la realización de bastante grasos y su corte en el criostato es
extensiones citológicas mediante impron- técnicamente difícil. Los métodos inmu-
tas o raspado y el estudio de cortes por nohistoquímicos (IHQ) rápidos para uso
congelación para examen microscópico. intraoperatorio, además de engorrosos, no
Las ventajas e inconvenientes de estas téc- aportan ventajas por sus dificultades técni-
nicas son bien conocidas (Tabla 1). La utili- cas y de interpretación y sólo deben reali-
dad de ambos procedimientos está en rela- zarse con fines de investigación.
ción con la experiencia que cada centro En nuestro medio se realiza la evalua-
tiene en ellos y su valoración, en cuanto al ción intraoperatoria del GC como primer
número de falsos negativos, depende en paso terapéutico y único, si el estudio defi-
gran medida de lo detallado que sea el nitivo confirma la ausencia de metástasis
estudio posterior. Los resultados en la lite- microscópicas. Se efectúa una tecnificación
ratura son muy heterogéneos aunque com- y evaluación macroscópica cuidadosa de
182 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Figura 4 Grupo de células neoplásicas adherido a la pared vascular, con una mitosis.
Micrometástasis.
Figura 5 Nidos dispuestos de modo continuo, ligeramente separados. Supone un solo foco
metastásico (IHQ AE1/AE3).
Figura 6
La presencia de un
grupo de glándulas
(a), o de células, de
un carcinoma
lobulillar ocupando
una parte del ganglio
(b) se debe valorar
como un solo foco
metastásico.
solo foco y se considera su mayor una parte definida del ganglio, aun-
tamaño (Fig. 5). que sea su totalidad), se mide como
• Si están dispuestas de forma más ale- un foco (Fig. 6).
jada, pero de modo homogéneo y • Si están dispuestas sin continuidad e
regular, (v. g. varias glándulas o célu- irregularmente dispersas (v. g. grupos
las del carcinoma lobulillar separadas dispuestos a cierta distancia unos de
por tejido linfoide, pero ocupando otros), considerar como uno si la dis-
EL PATÓLOGO FRENTE AL ESTUDIO DEL GANGLIO CENTINELA 187
a b
Figura 7 Varios grupos neoplásicos dispuestos en continuidad con escasa distancia entre sí (a).
Considerar un solo foco. Varios grupos periféricos (IHQ AE1/AE3) de apariencia continua
distantes entre sí (b). Considerar como varios focos y medir el mayor.
CONSIDERACIONES SOBRE LA
LOCALIZACIÓN DE LAS CÉLULAS
TUMORALES
• La cápsula es parte del ganglio por lo
que las células tumorales que están
en ella (incluyendo las que están en
los vasos linfáticos), están en el gan-
glio. Si se disponen en la cápsula y
fuera de ella, se debe considerar
como afectación ganglionar (Fig. 8). b
• Si las células tumorales, aisladas o en
grupos, están claramente en el parén-
quima, no en los senos o en los espacios
vasculares, se deben categorizar como
micrometástasis (pN1mi), aunque mi-
dan menos de 0, 2 mm y no haya proli-
feración y reacción estromal (Fig. 9).
E) FALSOS POSITIVOS
Figura 8 CTA en la cápsula (a) (IHQ AE1/AE3)
El estudio reglado del GC ha llevado a una y (b) Metástasis con extensa afectación
disminución de los falsos negativos de extranodal.
afectación ganglionar. Aunque menos fre-
cuente, ocasionalmente, se producen falsos
188 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Figura 9 Dos nidos neoplásicos menores de 0,2 mm, pero situados en el parénquima no en un
seno. (IHQ AE1/AE3). Micrometástasis.
through” en las lesiones del CSE y muestra visualizaciones del GC durante la gam-
un drenaje rápido hacia la axila. magrafía puede alcanzar hasta el 10% 16.
No obstante, las inyecciones profundas, En nuestra experiencia, el porcentaje de
peritumorales e intratumorales son las no visualizaciones, en la fase de aplica-
únicas que garantizan el verdadero “traza- ción, fue aproximadamente del 3%
do” de la vía linfática al GC, ya que se pro- (10/350). Decidimos no reinyectar otra
ducen directamente en el área de referen- dosis y, a pesar de ello, localizamos el GC
cia. Las vías superficiales, dérmica o suba- durante la cirugía en 2 de estas 10 pacien-
reolar, casi siempre consiguen visualizar tes. Existe la duda lícita, de que si se ha
algún ganglio de drenaje, aunque no apor- administrado un trazador de forma intra-
tan el mismo nivel de fiabilidad. Estas tumoral o peritumoral, el administrar
inyecciones no se producen directamente otra dosis por vía subdérmica/subareolar
en la referencia linfática, sino que se basan podrá obtener una mayor eficacia y loca-
en las anastomosis entre el sistema paren- lizar el GC que no se ha visualizado ante-
quimatoso y los sistemas superficiales. riormente. Este hecho, implica la vieja
Son, por tanto, vías indirectas que pueden diatriba de dónde debe realizarse la pun-
fallar como predictoras del GC y, además, ción y si ésta es reflejo de la zona lesiona-
son casi “ciegas” a los drenajes profundos da. No obstante existen grupos que reali-
(mamaria interna, grupo de Rotter). En la zan una técnica combinada peritumoral y
Tabla 2 se expone una experiencia global subareolar, denominada lymphoboost con
de las vías comentadas. la que obtienen óptimos resultados en la
región axilar 17.
5. ¿CÓMO DEBEN ADQUIRIRSE LAS
4. ¿DEBE REALIZARSE UNA REINYECCIÓN IMÁGENES EN LA LINFOGAMMAGRAFÍA?
POR OTRA O POR LA MISMA VÍA CUANDO
LA LINFOGAMMAGRAFÍA NO MUESTRA UN Los grupos que utilizan las vías de inyec-
GC? ción superficiales realizan, en ocasiones,
estudios dinámicos (al igual que en el
Si se utilizan trazadores de tamaño de melanoma) debido a la rapidez del drena-
partícula “grande” (microcoloide de je y que, al visualizar con bastante frecuen-
albúmina, sulfuro de renio o sulfuro cia los canales linfáticos, permite distin-
coloidal no filtrado), el porcentaje de no guir los GC de los ganglios linfáticos
Región Inyección
Periareolar/
Peritumoral Intra/Subdérmica Intratumoral
Subareolar
Axila 92.0% 96.4% 98.4% 92.0%
(rango, 86%-100%) (rango, 93%-100%) (rango, 94.2%-100%) (rango, 88%-96%)
Mamaria 4.9% 0.6% 0% 18.4%
interna (rango, 0%-25.3%) (rango, 0%-4%) (rango, 13%-43%)
Otras 0.6% 0% 0% 4.3%
(rango, 0%-8.4%) (rango, 0%-33.1%)
MEDICINA NUCLEAR Y GANGLIO CENTINELA 201
GC
Anterior
GC
Lateral izquierda
GC Oblicua anterior
izquierda
Figura 2 Linfogammagrafía en tres proyecciones para facilitar la correcta localización del GC.
secundarios. En las administraciones por los posibles GC. Este hecho es especial-
vía profunda, prácticamente no se realizan mente importante en las lesiones situadas
adquisiciones dinámicas, debido a la en el cuadrante súpero-externo. Por este
mayor lentitud del drenaje. Por este moti- motivo, se plantean alternativas en el posi-
vo se efectúan imágenes estáticas a tiem- cionamiento de la paciente. El grupo
pos variables, según los diversos centros. holandés del NKI, utiliza la proyección en
En el Hospital Clínic de Barcelona, reali- decúbito prono (mama colgante), en la que
zamos imágenes estáticas (180-300 s) a los se identifican con frecuencia GC intrama-
30 minutos y 2 horas después de la admi- marios que con otras proyecciones son
nistración del radiotrazador y, si no existe muy difíciles de observar, a la vez que
migración, efectuamos controles a las 4-6 ofrece una mayor separación entre la zona
horas e incluso 18 horas después. de punción y la región axilar. En nuestro
Habitualmente se coloca a la paciente en centro realizamos una modificación en la
posición en decúbito supino y se realizan adquisición de las imágenes estáticas al
las proyecciones anterior y lateral (Figura colocar a las pacientes, siempre que sea
2). La proyección oblicua obliga a una posible, en bipedestación. Este hecho,
recolocación de la paciente y a veces al aumenta la distancia entre la zona de
desplazamiento de la mama, en pacientes inyección y la región axilar, a la vez que
obesas, para evitar que la actividad oculte facilita el posicionamiento de las proyec-
202 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
ciones realizadas (anterior, lateral, obli- mente el GC más activo podía producir un
cua). En estos últimos 3 años se ha obser- error en el 35% de los casos y que si se
vado una mejora en las imágenes, pero extirpaban 2 GC la exactitud del procedi-
también debe tenerse en consideración miento era del 98,4%. Finalmente, el
ciertas salvedades: grupo del estudio ALMANAC 20, analiza
- La marcación externa cutánea final, sus resultados describiendo que se han
se realiza en decúbito (posición simi- observado de 2 a 9 GC en el 65% de los
lar a la de la intervención quirúrgica). casos y que los factores asociados a esta
- Cuando existe drenaje hacia la cade- multiplicidad de ganglios son la edad
na mamaria interna, siempre debe mayor de 50 años, un índice de masa cor-
realizarse su marcación bajo gamma- poral reducido, localización del tumor en
cámara y en decúbito, debido a que se los cuadrantes externos, la visualización
ha observado que existe una varia- en la linfogammagrafía y un intervalo
ción notable entre la marcación reali- entre la punción y la cirugía inferior a 12
zada en decúbito y en bipedestación horas.
(puede variar el GC en un espacio
intercostal).
BIBLIOGRAFÍA
6. ¿CUÁNTOS GC DEBEN EXTIRPARSE? 1. Morton DL, Wen DR, Wong JH, Economou
JS, Cagle LA, Storm FK et al. Technical
Idealmente debería ser uno, pero la mayo- details of intraoperative lymphatic map-
ría de series muestra que el número de GC ping for early stage melanoma. Arch Surg
por paciente se aproxima a 2. No obstante, 1992; 127: 392-400.
existe una gran variabilidad y se han 2. Cabañas RM. An approach for the treatment
publicado series con un rango de exéresis of penile carcinoma. Cancer 1977; 39: 456-
de GC de 0 hasta 16. Uno de los factores 466.
puede ser el tamaño de la partícula de 3. Ramos Boyero M. Tratamiento quirúrgico
radiotrazador utilizado. Así, a mayor del cáncer de mama. En: Parrilla P, Jaurrieta
E, Moreno M. Manual de la Asociación
tamaño menor probabilidad de un núme-
Española de Cirujanos. Ed. Médica
ro elevado de GC. Se han desarrollado
Panamericana. Madrid, 2004; págs. 768-783.
ciertos algoritmos prácticos para determi- 4. Díaz-Faes J, Fuster CA, Fliquete V, Martín-
nar el límite de GC a extirpar. El más cono- Comín J, Ruibal A, Llombart A et al. Con-
cido es la regla del 10% (adaptada del ferencia de consenso sobre el ganglio centi-
melanoma) en el que se realiza la exéresis nela en el cáncer de mama. Sociedad espa-
de aquellos ganglios con una actividad ñola de cirugía oncológica. Rev Senología y
mayor del 10% del ganglio de mayor acti- Patol Mam 2002; 15: 92-94
vidad. 5. Schwartz GF, Giuliano AE, Veronesi U,
Un estudio realizado en el Memorial Consensus Conference Committee. Procee-
Sloan Kettering Cancer Center 18, demostró dings of the Consensus conference on the
que el 98% de los GC se localiza en los 3 role of sentinel lymph node biopsy in carci-
noma of the breast. Breast J 2002; 8: 126-138.
primeros extirpados. Sin embargo, conclu-
6. Paganelli G, de Cicco C, Cremonesi M,
yeron que no existía un límite superior en Prisco G, Calza P, Luini A et al. Optimized
cuanto a la exéresis de GC y que, en aras sentinel node scintigraphy in breast cancer.
de la morbilidad, debía valorarse indivi- Q J Nucl Med 1998; 42: 49-53.
dualmente. Más recientemente, Duncan y 7. Glass EC, Essner R, Morton DL. Kinetics of
cols 19, demostraron que extirpar única- three lymphoscintigraphic agents in
MEDICINA NUCLEAR Y GANGLIO CENTINELA 203
COMENTARIOS
sesenta, no eran más que el 33,7% y fueron
ascendiendo hasta el quinquenio 85-90 en Exploración del GC en pacientes con
el que alcanzaron el 60%. Esta revisión fue axila negativa
realizada en 1995 y los porcentajes llegaron
hasta el 90% en las lesiones no palpables, La indicación de llevar a cabo la explora-
procedentes de las campañas de screening. ción del GC en pacientes con axila clínica-
En la búsqueda por el mundo científico mente negativa es lógica por encontrarse
de métodos más inocuos para el diagnósti- entre ellas la mayoría de las mujeres en las
co del estado axilar, surgió la adaptación a que puede evitarse el vaciamiento axilar y
la mama de la técnica del GC, que había hacer así a esta exploración rentable. Es
comenzado a emplearse años atrás en el cierto que en la exploración clínica de la
melanoma. Llamamos GC al primer gan- axila todos encontramos casi una tercera
glio o ganglios que reciben el flujo linfático parte de falsos negativos y de falsos positi-
procedente de la mama, el que tiene mayor vos, pero apoyados además en el pequeño
probabilidad de afectación metastática y tamaño del tumor y con el concurso de la
capacidad de predecir el estado ganglio- ecografía, este porcentaje disminuye nota-
nar. (Figura 1). blemente y hace a esta exploración más efi-
caz y con menos riesgos de GC falsos nega-
tivos.
INDICACIONES En este sentido, una publicación del
Hospital Memorial de Nueva York 2, anali-
Las conclusiones, desde el punto de vista za la exploración a pacientes de dos tipos:
quirúrgico, que se alcanzaron tras la uno con axilas moderadamente sospecho-
Reunión de Consenso sobre el GC llevada sas y otro altamente sospechosas. Los fal-
a cabo en Valencia en 2001 1, entre las dife- sos negativos de la exploración clínica
rentes especialidades que convergen en alcanzaron el 41% (53% y 23%) y fueron
este tema, fueron las siguientes: más frecuentes en razón del tamaño tumo-
- La exploración del GC se llevará a ral (p = 0,002) y del alto grado histológico
cabo en pacientes clínicamente N0. (p = 0,002).
EL PAPEL DE LA CIRUGÍA EN EL ESTUDIO DEL GANGLIO CENTINELA 209
Figura 3 Micrometástasis en un ganglio axilar con dos émbolos tumorales en dos linfáticos
subcapsulares. El resto de la axila, 18 adenopatías libres de patología. Metástasis única en la serie
de validación.
en 147 pacientes a los que se había mayores de 3 cm, casos en los que la
realizado algún tipo de cirugía pre- afectación axilar está presente en más
via. El drenaje a la axila homolateral del 50% de los casos. Con el empleo
se confirmó en el 100% de los casos, lo de taxanos, la respuesta favorable
mismo que la identificación del GC y, (Figura 4) alcanza en ocasiones el 28%
confirmando el mejor pronóstico de de los casos 21. ¿Cómo se lleva a cabo
estas pacientes, solo hubo afectación la regresión tumoral de las adenopatí-
del GC en 26 casos y únicamente 6 as afectadas? ¿Sucede en sentido
pacientes tenían afectación de más inverso a su afectación? ¿El GC es el
ganglios. último en normalizarse? Por el
• La quimioterapia previa. La exclusión momento no tenemos respuesta para
de pacientes que han sido sometidas a estas preguntas. La mayoría de traba-
neoadyuvancia para el estudio del jos publicados comunica una baja sen-
GC, es uno de los aspectos más con- sibilidad del método para estas
trovertidos y va a seguir siéndolo. Los pacientes y un alta tasa de falsos nega-
tumores que se someten a esta moda- tivos. Los resultados publicados del
lidad de tratamiento son, en general, ensayo B-27 del NSABP 22, comunican
214 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Figura 5 Gammagrafía de una paciente con un único foco positivo de GC en la mamaria interna
en el 2º espacio intercostal.
sencia, sino incluso se hace hincapié explí- que no. En nuestra opinión, las pacientes
cito en su afectación por estudio del GC, que se incluyeron en su día en aquella serie
matizando hasta la calidad de dicha afecta- no tienen nada que ver con las que se
ción. Si queremos clasificar correctamente incluyen actualmente para la exploración
estas pacientes no tendremos más remedio del GC, las de mejor pronóstico y las que
que volver a explorar esta cadena. posiblemente pueda influir en ellas una
En segundo lugar, cambios en el pronós- metástasis en un ganglio de la MI. Una
tico y en el tratamiento. El GC axilar posi- serie que coincide con nuestra experiencia
tivo convierte a las pacientes en N1, pero la 30, es la publicada por la Universidad de
presencia de lesiones en la MI las convier- Chicago 25, desde la investigación del GC,
te en IIIb y obliga a modificar la estrategia que ofrece diferencias significativas a favor
de tratamiento 26, 27, 28. de la exploración de la mamaria interna en
El tercero de los cambios que podría pacientes con axila positiva y tumores
ocasionar es en la supervivencia, que es grandes; en ambos casos, con p < 0.0001.
uno de los temas más debatidos siempre En las Tablas 2 y 3 se recoge la localiza-
que se habla de la afectación en la MI. La ción del GC en la MI de diferentes series y
última comunicación al respecto de la escasa frecuencia con la que aparecen
Veronesi y su grupo 29, indica que, a los 30 metástasis en esta cadena con axila positi-
años de seguimiento, no hay diferencias va y con axila negativa. Pacientes de este
significativas entre las pacientes a las que tipo, en las que el pronóstico cambia de
se les practica la disección de la MI y las una manera muy acusada, son escasísimas
216 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Tabla 2
Tabla 3
y es difícil que pueda valorarse su signifi- lugar: escasa sí, pero no nula repercusión
cación en estadísticas. en la supervivencia. En series como la
Los problemas de la técnica quirúrgica nuestra, estas diferencias alcanzan sensi-
para la exploración del GC en la cadena bilidad estadística. Creemos que para estas
MI, no deben ser la causa de su rechazo tal pacientes el cambio del protocolo de trata-
como proponen Fabry y cols 31, que argu- miento es fundamental. La última de las
mentan una serie de razones que, desde críticas que comenta este trabajo, es con la
nuestro criterio, queremos refutar. En pri- que estamos más en desacuerdo. Habla de
mer lugar, creemos que hoy día nadie alta morbilidad de la biopsia para-esternal.
plantearía una disección de la MI como la Creemos que prácticamente no existe nin-
hacíamos hace años con un tratamiento guna. Cuando hacíamos la disección de
conservador y de cara al vaciamiento axi- toda la cadena podía lesionarse la pleura y
lar dependerá del diagnóstico del GC en la tampoco nos creaba problemas, se cerraba
axila. En segundo lugar, argumentar que con una malla de material acrílico y a lo
se trata de pocas pacientes las que se bene- sumo se colocaba un tubo de aspiración
fician de la exploración, no responde a la torácica. Nosotros cerrábamos la lesión
realidad y el porcentaje de éstas, en las que con un parche de la aponeurosis del recto
se modifican los protocolos, alcanza a más anterior que la teníamos en el campo ope-
de una cuarta parte de los casos. En tercer ratorio y nunca tuvimos que poner tubo
EL PAPEL DE LA CIRUGÍA EN EL ESTUDIO DEL GANGLIO CENTINELA 217
Figura 7 Campo quirúrgico después de una segmentectomía SI. Exploración del GC en la cadena
mamaria interna. La pinza levanta vena y arteria y por dentro aparece una adenopatía grande que
se marcaba en la gammagrafía. No estaba afectada.
218 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
torácico. Las roturas eran pequeñas. Hoy, cadena con nuestra técnica (Figura 6). Si la
en un único espacio intercostal, serían intervención se ha efectuado en otro cua-
mínimas, aun no nos ha sucedido y proba- drante bastará una incisión de 2 cm, hori-
blemente bastaría con cerrar las fibras zontal, en el espacio intercostal que mar-
musculares separadas del pectoral mayor. que la gammagrafía y solo quedará una
La otra complicación sería la hemorragia pequeña cicatriz. Desde la mastectomía,
por lesión de la vena o arteria mamarias sobra campo quirúrgico (Figura 7).
internas. No es fácil lesionarlas. Los peque-
ños ganglios salen por disección roma y no
necesitamos ligar sus pequeños pedículos, ¿Qué hacer cuando la gammagrafía
que ni los vemos y que se cierran espontá- identifica un GC en la axila y en la MI
neamente. Y si se rompen los vasos mama- o solamente en la MI?
rios, se ligan normalmente ó se coloca un
clip como en cualquier otra cirugía. Si aparecen marcadas las dos cadenas,
La técnica es muy cómoda. Si la exére- exploramos primero la axila y se extrae el
sis del tumor se ha llevado a cabo en los o los GC para estudio histológico intraope-
cuadrantes internos, no es necesaria otra ratorio y decidir sobre la axila. Mientras
incisión y la hacemos en el mismo campo nos dan el diagnóstico hacemos la biopsia
operatorio, como cuando disecábamos la del GC de la MI, que ya se estudia en dife-
EL PAPEL DE LA CIRUGÍA EN EL ESTUDIO DEL GANGLIO CENTINELA 219
rido, pues su diagnóstico no va a modificar tal with a dedicated surgical team. The
la actitud quirúrgica y solo podría modifi- Breast 2004. Jun; 13(3):200-5.
car el tratamiento adyuvante (Figura 8). 5. Martin R.C, Chagpar A, Scoggins C.R,
El problema son los pocos casos en los Edwards M.J, Hagendoorn L, Stromberg
A.J, McMasters K.M. Clinicopathologic fac-
que solo se señala el punto caliente en la
tors asociated with false-negative sentinel
MI. En este caso enviamos esta adenopatía
lymph node biopsy in breast cancer. Ann
para estudio intraoperatorio. Tanto si es Surg 2005 Jun; 241(6):1005-1012.
positivo el diagnóstico, como si es negati- 6. Bevilaqua J. L, Gucciardo G, Cody H.S, Mac
vo, nos preocupa el que la falta de identifi- Donald K.A, Sacchini V, Borgen P. I, Van Zee
cación del GC axilar en principio debe con- K. J. A selection algorithm for internal mam-
dicionar la necesidad de un VA. En estos mary sentinel lymph node biopsy in breast
casos hay que pensar que si son tumores cancer. Eur. J. Surg Ducol 2002. Dec; 28(8):
pequeños y axilas clínicas negativas tienen 889.
poco riesgo de afectación, pero también 7. Kennedy R.J, Kolliast J, Gill P.G, Bochner M,
puede ocurrir que la carga tumoral de un Coventry B.J, Farshid G. Renoval or two
ganglio impida la entrada del colorante o sentinel nodes accurately stages the axilla in
breast cancer. Br. J. Surg 2003 Nov,
el isótopo, hecho que ha sido descrito. En
90(11):1349-53.
estos casos hacemos lo que nos parece más
8. Goyal A, Newcombe R.G, Mansel R.F.
prudente y previo consentimiento por si Goyal A. Clinical relevance of multiple sen-
hay que efectuar una segunda interven- tinel nodes in patients with breast cancer.
ción. Si el GC de la MI es negativo, a través Br. J. Surg 2005. Jan 25.
de una pequeña incisión, exploramos la 9. Degnim A.C, Griffith K.A, Sabel M.S, Hayes
parte baja y externa de la axila para hacer D. F, Cimmino V.M, Diehl M, Lucas P.C,
un muestreo (LOAD 32) y si éste fuera posi- Snyder M.L, Chan A.F, Newman L.A.
tivo, efectuamos un VA externo. Ambas Clinicopathologic features of metastasis in
piezas, en los dos casos, se estudiarían en nonsentinel lymph nodes of breast carcino-
diferido para decidir en función de los ma patients. Cancer 2003 Dec 1; 98(11):2307-
15.
datos histológicos definitivos de cada caso.
10. Nos C, Harding-MacKean C, Freneaux P,
Trie A, Falcou M.C, Sastre C, Garau X,
Clough K.B. Prediction of tumour involve-
BIBLIOGRAFÍA ment in remaining axillary lymph nodes
when sentinel node in a woman with breast
1. Díaz-Faes J, Fuster C.A., Fliquete V, et al. cancer contains metastases. Br J. Surg 2003
Conferencia de Consenso sobre el ganglio Nov; 90(11):1354-60.
centinela en el cáncer de mama. Rev. Oncol 11. Van Zee K.J, Manasseh D.M, Bevilacqua J.L,
2002; 4(3):154-56. Boolbol S.K, Fey J.V, Borgen P.I, Cody H.S
2. Specht M.C, Frei J.V, Borgen P.I, Cody H.S. 3rd, Kattan M.W. A monogram for predic-
Is the clinically positive axilla in breast can- ting the likelihood of additional node-
cer really a contraindication to sentinel metastases in breast cancer patients with a
lymph node biopsy? J. Ann Coll Surg 2005 positive sentinel node biopsy. Ann Surg
Jan 200 (1):10-4. Oncol. 2003 Dec; 10(10):1140-51.
3. Haagensen C.D. Diseases of the breast. W.B. 12. Viale G, Maiorano E, Pruneri G, Mastropas-
Saunders Co. Philadelphia, 1971. qua MG, Valentini S, Galimberti V, Zurrida
4. Merson M, Fenarole P, Gianatti A, Virotita S, Maisonneuve P, Paganelli G, Mazzarol G.
G, Giuliano L.G, Benasegale A, Bambina S, Predicting the risk for additional axillary
Pericotti S, Guerra U, TondiniC. Sentinel metastases in patients with breast carcino-
node biopsy in the surgical management of ma and positive sentinel lymph node
breast cancer: experience in a general hospi- biopsy. Ann Surg. 2005 Feb;24(2):319-25.
220 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
13. Alweiss TM, Badriyyah M, Bar Ad V, 21. García Estévez L. Análisis de factores pre-
Cohent, Freund HR. Current controversias dictivos de una respuesta patológica com-
in sentinel lymph node biopsy for breast pleta en pacientes con cáncer de mama esta-
cancer. The Breast 2003 Jun 12(3):163-171. dios II y III, tratados con quimioterapia neo-
14. Lyman G.H, Kim T, Giuliano A. A systema- adyuvante. Estudio retrospectivo. Tesis doc-
tic review and Meta-Analogsis of lymphatic toral. Univ. Autónoma de Madrid. Julio,
Mapping and Sentinel node biopsy in Early- 2004.
Stage Breast Cancer. San Antonio XII 2004 22. Maumounas EP, Brown A, Anderson S,
Com P 2004. Smith R, Julian T, Miller B, Bear HD et al.
15. Julian T.B, Krag D, Broom A, Anderson S, Sentinel node biopsy after Neoadjuvant
Harlow S, Ashikaya T, et al. Preliminary Chemotherapy in breast cancer: Results
technical results of NSABP B-32, a randomi- from National Surgical Adjuvant Breast and
zed phase III clinical trial to compare senti- Bowl Projet Protocol 13-27. J. Clin Oncol
nel node resection to convectional axillary April 2005. 23-12:2694-2701.
dissection in clinically node-negative breast 23. Naik AM, Fey J, Gemignani M, Heerdt A,
cancer patients (Abstract). Breast Cancer Montgomery L, Petrek J, Port E, Sacchini V,
Res and Treatment 2004, 88:511-512. Sclafani L, Van Zee K, Wagman R, Borgen
16. San Román Terán J M. Papel actual de la PI, Cody III HS. The risk of axillary relapse
cirugía en el diagnóstico y tratamiento del after sentinel lymph node biopsy for breast
cáncer de mama. Biblioteca Oncológica cancer is comparable with that ofr axillary
Roche. Ed. You and Us S.A. Cap. 3:49-72, node dissection. Ann Surg 2004 Sept.
1999. 240(3)462-471.
17. Estourgie SH, Nieweg DE, Valdés Olmos 24. San Román Terán JM, Turrión Sanz F, Díaz-
RA, Rutgers EJ, Kroom BR. Excisional Faes J, Díaz Miguel M, Ramos F, Ruibal A,
biopsy of primary tumor modifies lympha- Sánchez del Río M, Suárez Cueva JM,
tic drainage. San Antonio XII-04. Com P Tejerina A, Vázquez C. “Has the exploration
2025. of the internal mammary resurrected the
18. Yen TW, Hunt KK, Ross MI, Mirza NQ, sentinel node technique?”. International
Babiera GV, Merie-Bernstam F, Singletary Proceedings. Edit. Jose M Alvear.
SE, Symmans WF, Giordano SH, Feig BW, Medimond. Quito 2004 Oct:93-99.
Ames FC, Kuerer HM. Predictors of invasi- 25. Sugg SL, Ferguson DJ, Posner MC, Hei-
ve breast cancer in patients with an initial mann R. Should internal mammary nodes
diagnosis of ductal carcinoma in situ: a be sampled in the sentinel lymph node era?
guide to selective use sentinel lymph node Ann Surg Oncol 2000 Dec; 7(10):790.
biopsy in management of ductal carcinoma 26. Estourgie SH, Tanis PJ, Nieweg OE, Valdes
in situ. J Ann Coll Surg. 2005 Apr; 22(4):516- Olmos RA, Rutgers EJ, Kroon BB. “Should
26. the hunt for internal mammary chain senti-
19. Layeeque R, Henry-Tillman R, Korourian S, nel nodes begin? An evaluation of 150 bre-
Kass R, Klimberg VS. Subareolar sentinel ast cancer patients”. Ann Surg Oncol. 2003
node biopsy for multiple breast cancers. Oct; 10(8):935-41.
Ann J Surg. 2003 Dec; 186(6):730-5. 27. Noguchi M. Relevance and practicability of
20. Maza S, Thomas A, Winzer KJ, Hüttner C, internal mammary sentinel node biopsy for
Blohmer JU, Hauschild M, Richter M, breast cancer. Breast Cancer 2002; 984:329-
Krössin T, Geworski L, Zander A, Guski H, 36.
Munz L. Subareolar injection of technetium- 28. Tanis PJ. Impact of non axilary sentinel
99 nanocolloid sgiels reliable data on the node biopsy staging and treatment of breast
axillary lymph node tumour status in breast cancer patients. Br. J. Cancer: Sept 2002.
cancer patients with previous manipula- 29. Veronesi U, Marubini E, Mariani L, Vala-
tions on the primary tumour: a prospective gussa P, Zucali R. The dissection of internal
stydy of 117 patients. Eur J Nucl Med mammary nodes does not improve the sur-
Imagin. 2004 May 31(5):671-75. vival of breast cancer patients. 30-year
EL PAPEL DE LA CIRUGÍA EN EL ESTUDIO DEL GANGLIO CENTINELA 221
Tabla 1
Las dos rutas más estudiadas son la acti- tica. Varios grupos han empleado ensayos
vación de factores de transcripción NF-#B de expresión génica para cartografiar estos
y el activador de proteína 1 (AP-1), cuyas cambios en cultivos celulares. Un descu-
actividades se inducen de forma rápida brimiento importante es la trascendente
con la unión del ligando. La activación de regulación al alta del factor nuclear de
estos factores de transcripción puede ser células T activadas (NFAT)-2, un factor
inducida por cascadas de señalización transcripcional regulador de calcineurina
mediadas por proteín-quinasas, incluyen- y calcio. De forma similar, el factor nucleo-
do IKK1/2 (NF-#B) y JNK1 (AP-1). proteico Myc se induce durante la diferen-
La proteín-quinasa p38 también partici- ciación, y su actividad es necesaria para la
pa en la cascada de señales inducida por osteoclastogénesis in vitro. No está clara
RANK y aparentemente se activa median- cuál de la(s) ruta(s) de señalización condu-
te la fosforilación de la MKK6. La estimu- ce a la activación de NFAT2 y Myc, aunque
lación de p38 provoca la activación del la activación de NAFT2 se bloquea con
regulador transcripcional mi/Mitf, que inhibidores de la calcineurina, ciclosporina
controla la expresión de los genes que A y FK506 9.
codifican a las enzimas litícas TRAP (fosfa-
tasa ácida tartrato resistente) y CATK
(catepsina K). Mi/Mift, CATK y TRAP Modulación de la osteoclastogénesis
también se necesitan para la activación de inducida por RANK
los osteoclastos, lo que indica la importan-
cia de p38. Hay varios ámbitos de control de la casca-
La quinasa ERK-1 también es activada da de RANK que aumentan o disminuyen
por RANK, y parece que se regula median- la osteoclastogénesis o la activación a la
te la activación de MEK1. Los inhibidores que conduce RANKL. La activación de
de ERK (PD98059 y U0126) potencian la receptores de superficie en los osteoclastos
diferenciación osteoclástica inducida por para IL-1, c-Fms, TNF-", PFE2 y TGF-!
RANKL, lo que sugiere que la ruta ERK potencia la osteoclastogénesis in vitro y
está implicada en la regulación negativa de puede estimular la resorción ósea in vivo.
la osteoclastogénesis. La cascada de RANK está controlada nega-
La proteína Src, que es necesaria para la tivamente por OPG in vitro e in vivo.
activación osteoclástica, también se une a Además, los inhibidores químicos de
TRAF6, de este modo media la señaliza- MEK1 y de mTOR conducen a un incre-
ción a través de la quinasa PI(3)K (3-OH mento de la osteoclastogénesis in vitro, lo
fosfatidil inositol quinasa) y de la AKT que sugiere que la activación de las rutas
(serina/treonina proteín-quinasa). Ambas de Erk y Src puede también regular negati-
inducen la supervivencia celular, reorde- vamente la osteoclastogénesis. También
namientos del citoesqueleto y la motilidad. hay evidencias de retroalimentación nega-
La quinasa lipídica SHIP regula negativa- tiva, que detiene la cascada de RANK una
mente a PI(3)K (la deficiencia de SHIP en vez está activada. La inducción de la oste-
ratones genera osteoporosis). La rapamici- oclastogénesis por RANK, conduce a la
na, una pequeña molécula inhibidora de inducción de IFN-!, que regula a la baja la
mTOR (FRAP), que es un sustrato de AKT, expresión de c-fos (un factor crítico
aumenta la osteoclastogénesis in vitro. envuelto en el desarrollo osteoclástico). La
La señalización de RANK culmina en el unión del IFN-$ a su receptor, conduce a la
cambio de los patrones de expresión géni- degradación de TRAF6 y puede tener un
ca que caracterizan la activación osteoclás- efecto inhibitorio en la osteoclastogénesis
BASES BIOLÓGICAS Y FARMACOLÓGICAS DEL DOLOR ÓSEO METASTÁSICO 231
in vitro. Este resultado es sorprendente, ya nales que a su vez está regulado por facto-
que el IFN es un fármaco aprobado para el res locales óseos los cuales mantienen un
tratamiento de la osteopetrosis, donde su equilibrio:
efecto es aumentar la resorción ósea. - La paratohormona (PTH) es secreta-
También se ha visto recientemente que la da por las glándulas paratiroideas.
citoquina IL4 regula negativamente la Esta hormona aumenta la resorción
osteoclastogénesis. Finalmente, la unión ósea, la reabsorción tubular renal de
de la calcitonina a su receptor también calcio y su reabsorción intestinal, ya
inhibe la activación osteoclástica, aunque que estimula la síntesis renal de 1,25-
su mecanismo de acción no está muy claro. vitamina D; por lo tanto aumenta la
calcemia.
- La vitamina D es producida princi-
Control hormonal de la resorción ósea palmente en la piel, donde se sinteti-
za por acción de la luz solar sobre el
Ciertas hormonas, citoquinas y factores 7-dehidrocolesterol. Debe transfor-
humorales producidos en órganos distan- marse en 1,25-vitamina D para ejercer
tes, también pueden influir en la densi- actividad biológica, paso que tiene
dad ósea y en la homeostasis del calcio, lugar principalmente en el riñón por
induciendo localmente la expresión de estímulo de la PTH. Produce un
RANKL en las células óseas. La mayoría aumento en la absorción intestinal de
de las hormonas calciotrópicas y las cito- calcio, manteniendo los niveles nor-
quinas pro-resortivas regulan positiva- males de calcemia y contribuyendo a
mente la expresión del RNAm del la normal mineralización del hueso.
RANKL en osteoblastos. La OPG puede - La calcitonina es una hormona secre-
inhibir la formación de osteoclastos y la tada por las células C del tiroides. Su
resorción ósea inducida por tratamiento con secreción es estimulada por varios
factores calciotrópicos. La activación de las factores, entre ellos el aumento de la
células T incrementa la osteoclastogénesis y calcemia. Sus efectos predominantes
la resorción ósea, lo que sugiere que los esta- son el descenso de la resorción ósea y
dos inflamatorios agudos y crónicos y cier- de la reabsorción tubular de calcio.
tas leucemias contribuyen a la pérdida pato- Otras hormonas actúan sobre el metabo-
lógica de hueso. Los factores humorales que lismo del calcio y el hueso, como los este-
disminuyen la resorción ósea e incrementan roides gonadales y suprarrenales, la tiroxi-
la densidad, como los estrógenos, aumentan na, la insulina y la hormona de crecimien-
la expresión de OPG y/o disminuyen la to, aunque, a diferencia de las hormonas
expresión de RANKL. Recientemente, la calciotropas, su secreción no depende
citoquina trombopoyetina, que regula el principalmente de la concentración extra-
nivel de plaquetas, se ha visto implicada en celular de calcio 7.
la inducción de la expresión de OPG en ani-
males, lo que conduce a unos aumentos
anormales en la densidad ósea. 2. METÁSTASIS ÓSEA: CAUSAS Y
CONSECUENCIAS
alguno de estos cánceres, existe una carga con lesiones osteolíticas, se refleja en un
tumoral en el hueso superior a la del tumor aumento de los niveles de fosfatasa alcali-
primario en el momento de la muerte. na (marcador de actividad osteoblástica).
Las metástasis óseas normalmente Sin embargo, a pesar de este incremento
están asociadas a dolor óseo severo, que local en la formación de hueso, el efecto
puede ser intratable. Los mecanismos res- predominante es osteolítico.
ponsables de este dolor parecen ser una Recientemente se han hecho estudios
consecuencia de la osteolisis (rotura ósea). sobre el curso del desarrollo de metástasis
La osteolisis también se acompaña de fra- osteoblásticas en cáncer de mama humano.
gilidad ósea incrementada y frecuente- En ellos se ha observado que los tumores
mente se sufren fracturas patológicas metastáticos son inicialmente osteolíticos.
como consecuencia de la metástasis. Otras Esta actividad lítica, se ve seguida de una
consecuencias de la metástasis ósea son: ola de formación ósea, durante la cual la
anemia, leucopenia, deformación ósea, actividad osteclástica se reduce. Los meca-
hipercalcemia y síndromes de compresión nismos moleculares exactos no se conocen.
nerviosa. Estos estudios tienen implicaciones impor-
Tradicionalmente se habla de metásta- tantes en lo referente a estrategias terapéu-
sis osteolíticas u osteoblásticas. Sus agen- ticas. Los tratamientos dirigidos a inhibir
tes causales totalmente diferentes. Las la resorción ósea, como los bisfosfonatos,
metástasis osteolíticas se piensa que podrían ser efectivos no sólo en lesiones
están causadas por factores activadores que son primariamente osteolíticas, sino
de osteoclastos (el más importante podría también tratando las metástasis osteoblás-
ser el PTH-rp, péptido relacionado con la ticas (si la respuesta osteoblástica es
hormona paratiroidea) los cuales son dependiente de la actividad osteoclástica
secretados por las células tumorales en el previa).
microambiente óseo. Las metástasis osteo-
blásticas se cree que están causadas por
factores producidos por células cancero- Fisiopatología
sas que estimulan la proliferación osteo-
blástica, la diferenciación y la formación Las células del tumor primario invaden el
de hueso. Es importante conocer que tejido normal circundante mediante la pro-
muchos pacientes tienen metástasis óseas ducción de enzimas proteolíticas que
con ambos componentes 10. penetran en la circulación. Las células lle-
gan a lugares distantes. Muchas no sobre-
viven a los mecanismos normales de
Lesiones osteolíticas y osteoblásticas defensa del organismo en las fases inicia-
les. Las células que sobreviven pueden
En el cáncer de mama las metástasis óseas penetrar en los sinusoides de la médula y
son predominantemente osteolíticas. Esta se posicionan de modo adecuado para for-
osteolisis es causada por la estimulación mar un foco metastásico. Para que esto
osteoclástica, no por el efecto directo de las ocurra, las células cancerosas deben poseer
células cancerosas sobre el hueso. Aunque ciertas propiedades:
la lesión dominante es lítica y destructiva, - Tener la capacidad de migrar a través
también hay una respuesta local de forma- de la pared sinusoidal.
ción de hueso, que presumiblemente es un - Invadir el estroma medular.
intento de reparación ósea. Este incremen- - Generar su propio suministro de san-
to en la formación de hueso, en pacientes gre.
BASES BIOLÓGICAS Y FARMACOLÓGICAS DEL DOLOR ÓSEO METASTÁSICO 233
las tumorales y el hueso: el hueso que ha que controlan la expansión del cáncer a
sufrido resorción libera TGF ! e IGF1, por estos ganglios son poco conocidos.
tanto estimula la proliferación de las célu- La proliferación de nuevos vasos linfáti-
las tumorales y así mayor liberación de cos (linfangiogénesis) es controlada en
PTHrp, el cual, a su vez, causa mayor parte por miembros de la familia del factor
resorción ósea, liberación de factores de de crecimiento vascular endotelial VEGFC
crecimiento, y la subsiguiente liberación y VEGFD y su receptor en el endotelio lin-
de PTHrp desde el hueso que ha sufrido fático, VEGFR3. Estos factores de creci-
resorción. El concepto del círculo vicioso miento son sintetizados como propéptidos
altera la aproximación al tratamiento de que son activados por proteolisis para for-
las metástasis óseas, porque significa que mar ligandos de alta afinidad que activan
los inhibidores de la osteolisis podrían VEGFR3 y estimulan la linfangiogénesis.
también disminuir la presión del tumor La identificación reciente de marcadores
óseo 10. moleculares que diferencian entre el endo-
telio linfático y el sanguíneo, ha permitido
el estudio de la formación de los vasos lin-
Hipercalcemia fáticos en modelos experimentales y en
tumores humanos. Estudios experimenta-
Es una complicación importante de la les con VEGFC y VEGFD han demostrado
metástasis osteolítica. Es relativamente fre- que pueden inducir la linfangiogénesis
cuente en pacientes con una extensa des- tumoral y la metástasis directa a los vasos y
trucción ósea, y es particularmente común ganglios linfáticos. En contraposición, los
en cáncer de mama, pulmón, riñón, ovario factores angiogénicos actúan aumentando
y páncreas, así como en el mieloma. Es el crecimiento de los tumores promoviendo
peligrosa para el paciente y debe ser trata- un mayor aporte de vasos sanguíneos.
da de forma contundente. La inhibición de la linfangiogénesis
En la mayoría de los pacientes con cán- tumoral, usando agentes inhibidores diri-
cer, la hipercalcemia se debe a la producción gidos a VEGFC, VEGFD o su receptor
de PTHrp por el tumor. El PTHrp actúa en VEGFR3 (como por ejemplo inhibidores de
los receptores PTH causando un aumento la tirosín-quinasa y anticuerpos monoclo-
en la resorción ósea y en la reabsorción nales) puede ser útil para el tratamiento
tubular renal de calcio. La destrucción ósea antimetastásico de cáncer 11.
es una causa importante de hipercalcemia,
pero la contribución de los mecanismos
renales ha sido subestimada 10. 3. MECANISMOS MOLECULARES DEL
DOLOR EN EL CÁNCER
para su control; por ejemplo, la gabapentina res. Como resultado, las neuronas de la
(que fue inicialmente desarrollada como un médula ósea, que normalmente serían acti-
anticonvulsivante, cuyo mecanismo de vadas sólo por estímulos nocivos, son esti-
acción es desconocido) es efectiva en el tra- muladas y lo son por estímulos normal-
tamiento de varias formas de dolor neuro- mente no nocivos (a este tipo de dolor se le
pático y podría ser útil en el tratamiento de conoce como alodinia). Por tanto, el dolor
dolor neuropático de origen tumoral. por cáncer induce y es, por lo menos par-
Existen evidencias de que las células cialmente, mantenido por un estado de
tumorales pueden generar dolor por sí mis- sensibilización central, en el cual cambios
mas. Los mecanismos potenciales por los neuroquímicos en la médula ósea y el cere-
que algunos agentes quimioterápicos bro, promueven una transmisión incre-
(como el paclitaxel y la vincristina) causan mentada de la información nociceptiva 1.
neuropatía periférica, incluyen su habili-
dad para alterar la función de la tubulina.
La polimerización de la tubulina es necesa- 4. TERAPIAS EN USO
ria para el transporte axonal de factores tró-
ficos y las drogas que interfieren con este Bisfosfonatos
proceso pueden causar la degeneración de
neuronas sensoriales y la liberación de cito- Son compuestos análogos a la molécula de
quinas proinflamatorias que sensibilizan pirofosfato, en la que la estructura P-O-P
directamente a los nociceptores aferentes 1. ha sido sustituida por la P-C-P; este doble
grupo fosfónico confiere particular resis-
tencia a la hidrólisis, que en el caso del
Sensibilización central en el dolor por pirofosfato es muy rápida. Las dos valen-
cáncer cias libres del átomo de carbono se unen a
radicales R1 y R2. El R1, junto a los átomos
Estudios en ratones sobre el dolor óseo de fósforo, forma un “tridente” mediante
provocado por cáncer han demostrado la el cual el bisfosfonato se une a los cristales
existencia de una reorganización neuro- de hidroxiapatita con gran afinidad. Esta
química extensa en los segmentos de la unión es particularmente firme cuando el
médula ósea que reciben impulsos nervio- radical R1 es un radical –OH. El radical R2
sos de las neuronas aferentes que inervan determina la potencia antiresortiva del fár-
el hueso afectado por el tumor. Esta reor- maco, que crece con la longitud de la cade-
ganización incluye hipertrofia de los astro- na hidrocarbonada hasta un máximo de 3-
citos que se acompaña de una disminución 4 carbonos y aumenta con la existencia de
en la expresión de transportadores recap- un grupo amino. Existen varios bisfosfona-
tadores de glutamato. Esto tiene como con- tos: clodronato, etidronato, pamidronato,
secuencia un aumento en los niveles de alendronato, zoledronato… (Tabla 2).
este neurotransmisor que produce excita-
ción y toxicidad concomitante en el siste-
ma nervioso central. También se observó MECANISMO DE ACCIÓN Y ACCIONES
en la médula ósea de los animales con FARMACOLÓGICAS
tumor, la regulación al alta del péptido
pro-hiperalgésico dinorfina. La expresión A) EN EL ÁMBITO DE LA CALCIFICACIÓN
medular de dinorfina, que es un miembro Por su gran afinidad por el fosfato cálcico
pro-nociceptivo de la familia opioide, se ha en fase sólida, los bisfosfonatos se unen a
observado en modelos animales con tumo- la hidroxiapatita y se acumulan en el
BASES BIOLÓGICAS Y FARMACOLÓGICAS DEL DOLOR ÓSEO METASTÁSICO 237
B) EN EL ÁMBITO DE LA RESORCIÓN
ÓSEA
Los bisfosfonatos inactivan a los osteo-
clastos y ejercen sobre ellos una acción
citotóxica como consecuencia de la facili-
tación de su apoptosis. Ello conduce a la
inhibición de la resorción ósea. El meca-
nismo molecular de la acción antiosteo-
clástica probablemente no es el mismo
para todos los compuestos. En el caso de
los bisfosfonatos nitrogenados, inhiben la
vía del mevalonato implicada en la sínte-
sis del colesterol (HMG-CoA —>
Mevalonato —> Geranilpirofosfato —>
Farnesilpirofosfato), actuando en el paso
hueso. La unión puede ser bidentada: un tercero; el resultado es la imposibilidad
átomo de oxígeno de cada grupo fosfona- de la prenilación de las proteínas (por
to se une a un calcio de la hidroxiapatita. ejemplo, Rho y Rap); es decir, la transfe-
Un ejemplo es el clodronato. Tridentada: rencia de cadenas de ácidos grasos que es
son la mayoría de los fármacos usados en distinta para distintas funciones celulares.
la actualidad. Se unen a una tercera loca- Así actúan alendronato, risedronato,
lización a través del grupo hidroxilo del pamidronato y zoledronato.
carbono central. Esta unión es más fuerte En el caso de los bisfosfonatos no nitro-
que la bidentada, lo que explica que el genados parece que son metabolizados a
clodronato sea menos eficaz. Un átomo de un análogo no hidrolizable y tóxico del
nitrógeno puede ocupar el lugar del ATP el adenosina-5`-% !, $ - dicloro - meti-
grupo hidroxilo, como es el caso del linca- leno & trifosfato, que inhibe la función celu-
dronato. lar. Así actúa el etidronato.
Los bisfosfonatos también inhiben la El resultado en ambos casos es la inacti-
formación y agregación de los cristales de vación de los osteoclastos, con desapari-
oxalato cálcico. Al igual que el pirofosfato, ción de su borde rugoso así como el incre-
pueden inhibir directamente tanto la for- mento de su apoptosis. Otro mecanismo
mación y la agregación, como la disolu- común a ambos consiste en la reducción de
ción, de los cristales de fosfato cálcico e la actividad osteoclástica (incrementando
hidroxiapatita, aunque se admite que su la secreción osteoblástica de un inhibidor
acción fundamental es su capacidad anti- de la diferenciación osteoclástica) o de su
resortiva; es decir, la inhibición de la resor- apoptosis inhibiendo la secreción osteo-
ción ósea como consecuencia de la inhibi- blástica de TGF-! (señal para la apoptosis
ción que ejercen sobre la actividad de los osteoclástica).
238 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Inhibidores de la COX-2
Tabla 3
nas mediada por las mismas y la liberación los mismos tiene como resultado la reduc-
de prostaglandinas por estas células tumo- ción de la actividad osteoclástica. Las pros-
rales sería la causa de la sensibilización de taglandinas también inducen la expresión
las neuronas aferentes que inervan el de OPGL (ligando de OPG) por los osteo-
hueso afectado. Adicionalmente, la expre- blastos, y una expresión aumentada de
sión de la COX-2 por neuronas en la médu- OPGL conduce a la proliferación y activa-
la ósea, juega un importante papel en la ción de los osteoclastos cercanos. La expre-
generación y mantenimiento de la hiperal- sión de la OPGL se reduce con inhibidores
gesia y, por tanto, el bloqueo de la activi- de la COX-2.
dad de la COX-2 espinal es efectivo como La inhibición crónica de la COX-2 puede
atenuante de los estados de dolor crónico reducir la presión del tumor interrumpien-
severo. do las rutas de señalización necesarias
La inhibición crónica de la COX-2 ate- para el crecimiento y supervivencia del
núa muchos cambios neuroquímicos, lo tumor, inhibiendo el factor de crecimiento
que sugiere que esta inhibición reduce la endotelial vascular requerido para la
sensibilización, tanto periférica como cen- angiogénesis o inhibiendo la fosforilación
tral, de terminaciones nerviosas sensitivas PG-dependiente de los receptores de los
y espinales que parecen estar íntimamente factores epidermoides de crecimiento 16.
relacionadas con la generación y manteni-
miento del dolor óseo.
Se ha sugerido un mecanismo por el Antagonistas RANK y RANKL;
cual la inhibición crónica de COX-2 puede agonistas de la OPG
reducir la resorción ósea inducida por
tumor. En estos estudios se ha demostrado Conceptualmente, una razón RANKL/
que las prostaglandinas (particularmente OPG elevada en el esqueleto, promueve la
la PGE2) pueden modular la función osteo- pérdida de hueso, mientras que la restau-
clástica. Varios receptores de prostaglandi- ración del balance RANKL/OPG evita la
nas (incluyendo EP2 y EP4) son expresa- activación osteoclástica y por tanto la
dos en osteoclastos in vivo, y el bloqueo de resorción ósea. Con propósitos terapéuti-
BASES BIOLÓGICAS Y FARMACOLÓGICAS DEL DOLOR ÓSEO METASTÁSICO 241
17 ! -estradiol
Raloxifeno
Figura 4
cos se pueden ensayar distintas estrategias mieloide, siendo por tanto una influencia
(Tabla 3): negativa sobre el pool de células progenito-
Las proteínas de fusión OPG y RANK- ras mieloides, como GM-CSF, con la capaci-
Fc son eficientes y bien toleradas en mode- dad de diferenciarse a osteoclastos. Estas
los animales de osteoporosis, enfermedad observaciones muestran claramente que el
periodontal, metástasis ósea e hipercalce- estrógeno puede bloquear la formación de
mia maligna de origen humoral. osteoclastos inducida por RANKL/M-CSF.
Los precursores osteoclásticos, son dia- En estudios recientes, se ha visto que el
nas directas de la acción estrogénica. Así, el estrógeno parece regular la expresión y
17 ! -estradiol y otros compuestos protec- activación génica de c-Jun inducida por
tores del hueso (como los moduladores RANKL, e inhibir la transcripción génica
selectivos de los receptores estrogénicos: de AP-1 mediada por c-Jun/c-Fos. El
tamoxifeno y raloxifeno), se oponen a los receptor estrogénico inhibe directamente
efectos diferenciadores del M-CSF y las acciones del NF-#B sobre el promotor
RANKL, y reducen la formación de los de IL6.
osteoclastos, desde precursores indiferen- AMG162, es un anticuerpo monoclonal
ciados (Figura 4). Aunque el estrógeno humano, con un mecanismo de acción
inhibe la actividad de los osteoclastos nuevo, similar al de la OPG, que consiste
maduros y acorta su vida media mediante en la inhibición de la actividad de RANKL
la apoptosis, la observación de que una humano. Recientemente se ha anunciado el
dosis única de estrógeno reduce la forma- inicio de estudios en fase III con este anti-
ción de osteoclastos sugiere una acción cuerpo en mujeres postmenopáusicas con
temprana que limita la diferenciación de osteoporosis. Investigaciones actuales con
precursores en osteoclastos mononuclea- el mismo, también están evaluando la
res. Estas acciones son sugeridas por estu- influencia sobre la pérdida de masa ósea
dios en los que se observa que el estrógeno inducida por tratamientos para la artritis
retarda la progresión de la línea celular reumatoide y en las metástasis óseas 17, 18, 19.
242 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Tabla 4
Mecanismo de acción
Antagonistas de av!3 Bloquean la adhesión de los osteoclastos al hueso
Inhibidores de Src Bloquean la ruta del Src
Inhibidores de catepsina K Bloquean la actividad colagenasa específica de los
osteoclastos
Calcitonina Agonista del receptor de calcitonina, por lo que
disminuye la actividad osteoclástica
6-Tioguanosina
6-Tioguanina
Figura 5
cimiento del tumor; debido a ello, se han Actualmente, esta opción se encuentra en
investigado moléculas inhibidoras de la estudios clínicos en fase III 21.
producción de PTHrp, mediante la bús-
queda de inhibidores de la transcripción, a
través del promotor del gen PTHrp. Se han BIBLIOGRAFÍA
encontrado dos moléculas que parecen ser
activas en ensayos in vivo e in vitro, la 6-tio- 1. Patrick W Mantyh, Denis R Clohisy, Martin
guanina y la 6-tioguanosina (Figura 5). Koltzenburg and Steven P Hunt. Molecular
Ambos compuestos son efectivos comba- mechanisms of cancer pain. Nature Reviews.
Cancer 2002. Volume 2; pp: 201-209.
tiendo la hipercalcemia y el crecimiento
2. Holly K Brown, John H Healey. Metastatic
del tumor óseo en modelos experimentales
Cancer to the Bone. De Vita. 6ª ed. 2001;
murinos. págs.: 2713-27.
Las moléculas descubiertas durante los 3. J Lafita. Fisiología y fisiopatología ósea. An
screening del promotor de PTHrp, deberían Sist Sanit Navar 2003; vol 26, suplemento 3.
evalularse también por su habilidad para 4. Harrison. Principios de Medicina Interna
inhibir la estimulación de TGF- , ya que su 2002; vol II, págs: 2564-65.
efecto sobre la producción de PTHrp es 5. Organización del hueso compacto.
tanto transcripcional como post-transduc- Histología UC. Escuela de Medicina P. Uni-
cional. Se ha visto que un inhibidor de la versidad Católica de Chile (http://escue-
proteín-quinasa C, calfostín C, inhibe la la.med.puc.cl/paginas/Cursos/segundo/h
istologia/HistologiaWeb/paginas/co28726.
actividad del promotor PTHrp, con lo cual
html).
los inhibidores de la proteín-quinasa C
6. Guyton. Tratado de Fisiología Médica 1997;
podrían constituir otra clase de compuestos págs.: 1085-86 (1997).
que merece la pena investigar como inhibi- 7. Metabolismo Óseo: Actualización. Revista
dores de la producción de PTHrp. de Postrado de la Vía Cátedra de Medicina
La reducción de la acción o de la dispo- 2002; nº 117.
nibilidad de PTHrp podría conseguirse 8. Ángeles Durán, Manuel Serrano, Miguel
con anticuerpos humanizados anti-PTHrp. Leitges, Juana M. Flores, Sylvain Picard,
244 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Jacques P Brown, Jorge Moscat, and María Simultaneous Reduction in Cancer Pain,
T. Díaz–Meco. The Atypical PKC-Inte- Bone Destruction, and Tumor Growth by
racting Protein p62 Is a Important Mediator Selective Inhibition of Cyclooxygenase-2.
of RANK-Activated Osteoclastogenesis. Cancer Research 2002; 62. Pp: 7343-7349.
Developmental Cell 2004; vol 6. Pp: 303-9. 17. Lorenz C Hofbauer, Michael Schoppet.
9. William J Boyle, W Scott Simonet and David Clinical Implications of the Osteoprotegerin
L Lacey. Osteoclast differentiation and acti- RANKL/RANK System for Bone and
vation. Nature 2003; vol 423. Pp: 337-42. Vascular Diseases. JAMA 2004; vol 292, 4.
10. Gregary R Mundy. Metastases to bone: cau- Pp: 490-5.
ses, consequences and therapeutic opportu- 18. Una terapia de Amgen para combatir la pér-
nities. Nature 2002; vol 2. Pp: 584-91. dida de masa ósea aumenta la densidad
11. Steven A Stacker, Marc G Achen, Lotta ósea con dos inyecciones al año. Martes,
Jussila, Megan E Baldwin and Kari Alitalo. 29.3.05.www.amgen.com.
Lymphangiogenesis and cancer metastasis. 19. Shevde NK, Bendixen AC, Dienger KM,
Nature Reviews 2002;. vol 2. Pp: 573-583. Pike JW. Estrogens suppress RANK ligand-
12. Jesús Flórez. Farmacología Humana 2003. induced osteoclast differentiation via a stro-
Masson. 4ª edición. Págs.: 998-1001. mal cell independent mechanism involving
13. Pamidronate Disodium. Mosby´s Drug c-Jun repression. Proc Natl Acad Scit U S A
Consult. 2005. 2000; vol 97. Pp: 7829-7834.
14. Ácido Zoledrónico.Mosby´s Drug Consult. 20. Verstuyf Annemieke, Segaert Siegfried,
2005. Verlinden Lieve, Casteels Kristina, Bouillon
15. Herbert Fleisch. Biphosphonates: Mecha- Roger; Mathieu Chantal. Recent develop-
nisms of Action. Endocrine Reviews 1998; ments in the use of vitamin D analogues.
vol 19 (1). Pp: 80-100. Current Opinion in Nephrology and Hyper-
16. Mary Ann C Sabino, Joseph R Ghilardi, tension 1998; Volume 7 (4). Pp: 397-403.
Joost LM Jongen, Cathy P Keyser, Nancy M 21. T John Martin. Manipulating the environ-
Luger, David B Mach, Christopher M ment of cancer cells in bone: a novel thera-
Peters, Scott D Rogers, Matthew J Schwei, peutic approach. J Clin Invest 2002; vol 110.
Carmen de Felipe, and Patrick W Mantyh. Pp: 1399-1401.
16
Irradiación parcial de la mama
en el cáncer de mama
Felipe A. Calvo Manuel , Fco. Javier Serrano Andreu
1, 2 2
1Departamento de Oncología. Hospital Universitario Gregorio Marañón
2Unidad Oncología Radioterápica. Clínica La Luz
Madrid
Los catéteres de carga diferida son coloca- La MammoSite Radiation Therapy System
dos a través de la mama abarcando la cavi- (RTS), fue la primera alternativa al implan-
dad quirúrgica existente tras la tumorecto- te intersticial para la APBI, y se desarrolló
mía, generalmente separados entre ellos para optimizar la distribución dosimétrica
por intervalos de 1-1,5 cm, para evitar la del implante reproduciendo la forma de la
aparición de puntos calientes o de infrado- cavidad quirúrgica tras la tumorectomía.
sificación. Un implante de este tipo requie- Consiste en un catéter de carga diferida de
re la colocación de entre 15 a 20 catéteres, doble luz, que se rodea de un balón expan-
dependiendo de las características de los dible en su extremo, el cual se expande con
mismos y del tamaño del volumen de irra- agua destilada desde el exterior, adoptan-
diación. Con la incorporación de las técni- do la forma de la cavidad quirúrgica. El
cas de implantación guiadas por imagen dispositivo puede ser colocado en el inte-
(mamografía, ecografía o TAC) y la planifi- rior de la mama durante o después del acto
cación dosimétrica en 3D, la braquiterapia quirúrgico. Una vez verificada la correcta
intersticial se ha convertido en una técnica colocación del balón, y aprobada la planifi-
de APBI enormemente versátil, capaz de cación dosimétrica, se procede a adminis-
adaptarse a distintas localizaciones, tama- trar el tratamiento mediante la aplicación
ños y formas de volumen blanco (Fig. 1). de una única fuente central de alta tasa de
250 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
radical mastectomy, total mastectomy, and 12. Holli K, Saaristo R, Isola J, et al: Lumpec-
total mastectomy followed by irradiation. tomy with or without postoperative radiot-
New Eng J Med 2002; 347:567–75. herapy for breast cancer with favourable
2. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, Greco prognostic features: Results of a randomi-
M, Saccozzi R, Luini A, et al. Twenty-year zed study. Br J Cancer 84:164-169, 2001.
follow-up of a randomized study compa- 13. Nag S, Kuske RR, Vicini FA, Arthur DW,
ring breast-conserving surgery with radical Zwicker RD. Brachytherapy in the treat-
mastectomy for early breast cancer. New ment of breast cancer. Oncology (Huntingt)
Eng J Med 2002; 347:1227–32. 2001; 15:195–202.
3. Faverly D, Holland R, Burgers L: An origi- 14. Perera F, Engel J, Holliday R, Scott L, Girotti
nal stereomicroscopic analysis of the mam- M, Girvan D, et al. Local resection and
mary glandular tree. Virchows Arch A brachytherapy confined to the lumpectomy
Pathol Anat Histopathol 421:115-119, 1992. site for early breast cancer: a pilot study. J
4. Faverly D, Burgers L, Bult P, et al: Three Surg Oncol 1997;65:263–7; discussion 267–8.
dimensional imaging of mammary ductal 15. Vicini FA, Baglan KL, Kestin LL, Mitchell C,
carcinoma in situ: Clinical implications. Chen PY, Frazier RC, et al. Accelerated tre-
Semin Diagn Pathol 11:193-198, 1994. atment of breast cancer. J Clin Oncol 2001;
5. Imamura H, Haga S, Shimizu T, et al: 19:1993–2001.
Relationship between the morphological 16. Vicini F, Baglan K, Kestin L, Chen P,
and biological characteristics of intraductal Edmundson G, Martinez A. The emerging
components accompanying invasive ductal role of brachytherapy in the management of
breast carcinoma and patient age. Breast patients with breast cancer. Semin Radiat
Cancer Res Treat 62:177-184, 2000. Oncol 2002; 12:31–9.
6. Ohtake T, Abe R, Kimijima I, et al: Intra- 17. Wazer DE, Berle L, Graham R, Chung M,
ductal extension of primary invasive breast Rothschild J, Graves T, et al. Preliminary
carcinoma treated by breast-conservative results of a phase I/II study of HDR
surgery. Cancer 76:32-45, 1995. brachytherapy alone for T1/T2 breast can-
7. Clark RM, Wilkinson RH, Miceli PN, et al: cer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;
Breast cancer: Experiences with conserva- 53:889–97.
tion therapy. Am J Clin Oncol 10:461-468, 18. Arthur DW, Vicini FA: Accelerated partial
1987. breast irradiation as a part of breast conser-
8. Veronesi U, Marubini E, Mariani L, et al: vation therapy. J Clin Oncol 2005; 23:1726-35.
Radiotherapy after breast-conserving sur- 19. Veronesi U, Gatti G, Luini A, et al: Full-dose
gery in small breast carcinoma: Long-term intraoperative radiotherapy with electrons
results of a randomized trial. Ann Oncol during breast-conserving surgery. Arch
12:997-1003, 2001. Surg 138:1253-1256, 2003
9. Clark RM, McCulloch PB, Levine MN, et al: 20. Vaidya JS, Tobias JS, Baum M, et al: Intrao-
Randomized clinical trial to assess the effec- perative radiotherapy for breast cancer.
tiveness of breast irradiation following lum- Lancet Oncol 5:165-173, 2004.
pectomy and axillary dissection for node- 21. Tobias JS, Vaidya JS, Keshtgar M, et al:
negative breast cancer. J Natl Cancer Inst Reducing radiotherapy dose in early breast
84:683-689, 1992. cancer: The concept of conformal intraope-
10. Uppsala-Oreboro Breast Cancer Study rative brachytherapy. Br J Radiol 77:279-284,
Group: Sector resection with or without 2004.
postoperative radiotherapy for stage I bre- 22. Vicini FA, Kestin L, Chen P, et al: Limited-
ast cancer: A randomized trial. J Natl Cancer field radiation therapy in the management
Inst 82:277-282, 1990. of early-stage breast cancer. J Natl Cancer
11. Fisher B, Anderson S: Conservative surgery Inst 95:1205-1210, 2003.
for the management of invasive and nonin- 23. Keisch M, Vicini F, Kuske RR, et al: Initial
vasive carcinoma of the breast: NSABP clinical experience with the MammoSite
trials. World J Surg 18:63-69, 1994. breast brachytherapy applicator in women
IRRADIACIÓN PARCIAL DE LA MAMA EN EL CÁNCER DE MAMA 253
with earlystage breast cancer treated with brachytherapy applicator: Cosmesis, toxi-
breast-conserving therapy. Int J Radiat city, local control in partial breast irradia-
Oncol Biol Phys 55:289-293, 2003. tion. Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:s272,
24. Keisch M, Vicini F, Kuske R: Two-year out- 2003 (suppl 1).
come with the mammosite breast brachyt- 26. Arthur D, Vicini F, Kuske RR, et al: Acce-
herapy applicator: Factors associated with lerated partial breast irradiation: An upda-
optimal cosmetic results when performing ted report from the American Brachythe-
partial breast irradiation. Int J Radiat Oncol rapy Society. Brachytherapy 2:124-130, 2003.
Biol Phys 57:s315, 2003 (suppl 2).
25. Keisch M, Vicini F, Scroggins T, et al: Thirty
month results with the mammosite breast
17
Nuevas terapias en el cáncer de mama
Teresa Sanpedro Gimeno, José Ángel García Sáenz, Antonio Casado Herráez
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario San Carlos
Madrid
cer de mama se realizó hace 50 años, pero tores hormonales en el tumor son positi-
no fue hasta la década de 1970 cuando, a vos, independientemente del estado gan-
partir del mayor conocimiento de los meca- glionar axilar 6, 7, 8.
nismos de diseminación tumoral, se volvió Se ha estudiado el valor de la quimiote-
a plantear esta posibilidad, 1, 2. Durante los rapia adyuvante de alta intensidad de
últimos 30 años se han llevado a cabo más dosis, con reinfusión de células progenito-
de 200 ensayos clínicos para determinar el ras hematopoyéticas recolectadas en san-
tratamiento adyuvante más adecuado en gre periférica, en mujeres con cáncer de
cada estadio tumoral. De esta manera, a mama de alto riesgo. En un único estudio
finales del siglo XX, se demostró que la se concluye un beneficio de esta modali-
terapia adyuvante reduce de forma consi- dad terapéutica en mujeres con cáncer de
derable la tasa de recaídas y muerte en mama con afectación de más de 10 gan-
mujeres con cáncer de mama, independien- glios linfáticos axilares 9. Sin embargo, en
temente de la edad, del estadio tumoral, o los demás estudios, la quimioterapia
el estado de los receptores hormonales. adyuvante de altas dosis no parece supo-
Los datos más relevantes del papel de la ner un beneficio significativo para estas
quimioterapia adyuvante en el cáncer de pacientes 10, 11, 12, 13, 14, 15.
mama se han comunicado gracias a los En los últimos años, se han llevado a
investigadores del grupo internacional cabo estudios para valorar la eficacia y
Early Breast Cancer Trialists' Collaborative seguridad de los taxanos; la comparación
Group (EBCTCG), que cada 5 años recoge entre monoterapia secuencial o combina-
los resultados de los principales ensayos clí- ciones de fármacos concurrentes; la impor-
nicos llevados a cabo 3, 4, 5. El mayor benefi- tancia de la densidad de dosis y la eficacia
cio de la quimioterapia adyuvante se obser- de la quimioterapia neoadyuvante.
vó en mujeres jóvenes con afectación de los
ganglios axilares. De esta forma, en las
mujeres menores de 50 años sin afectación El papel de los taxanos en adyuvancia
ganglionar axilar, la quimioterapia adyu-
vante mejora la supervivencia en un 7% (de Paclitaxel y docetaxel son derivados sinté-
71% a 78%); si hay afectación ganglionar ticos del taxol que actúan estabilizando los
axilar, la supervivencia con quimioterapia microtúbulos e induciendo una parada del
mejora un 11% (del 42% a 53%). Este incre- ciclo celular en la fase G2 16.
mento en la supervivencia es menor en A partir de los resultados obtenidos en
mujeres mayores de 50 años: un 2% en el cáncer de mama metastásico, comenzó a
mujeres sin afectación axilar (67% frente investigarse el papel de paclitaxel en esta-
69%) y un 3% en las mujeres con afectación dios más iniciales. Un estudio del grupo
ganglionar axilar (46% frente a 49%). Cancer and Leukemia Group B (CALGB
Existe suficiente evidencia científica de 9344), demostró el beneficio añadido de
que los esquemas de poliquimioterapia paclitaxel en los esquemas de quimiotera-
son mejores que la monoterapia; que los pia adyuvante de las pacientes con cáncer
esquemas basados en antraciclinas (doxo- de mama con afectación axilar 17. Por su
rubicina, epidoxorubicina) son más efica- parte, el estudio del grupo National Surgical
ces que los esquemas sin éstas; que la Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP
duración óptima del tratamiento debe ser B28) demostró que paclitaxel consigue
entre 4 y 6 meses, así como que es conve- reducir el riesgo de recaída tumoral en
niente continuar con tratamiento hormo- mujeres de cáncer de mama, aunque esto
nal tras la quimioterapia cuando los recep- no se traduce en la supervivencia global 18.
NUEVAS TERAPIAS EN EL CÁNCER DE MAMA 259
segundo estudio, 1.615 mujeres con sobre- ron asignadas a una rama control que reci-
expression de Her-2/neu y ganglios afec- bió 4 ciclos de adriamicina-ciclofosfamida
tos, o ganglios negativos pero de alto ries- y otros 4 de docetaxel, o a una rama de la
go, recibieron 4 ciclos de doxorubicina- misma quimioterapia y un año de trastu-
ciclofosfamida y seguidamente paclitaxel zumab, administrado semanalmente, a
semanal, 12 semanas, o bien paclitaxel partir del inicio de docetaxel, o a una terce-
semanal, 12 semanas, seguido de 51 ciclos ra rama con 6 ciclos docetaxel y carboplati-
semanales de trastuzumab, o bien final- no, con trastuzumab semanal, durante 1
mente paclitaxel y trastuzumab durante 12 año. Se han comunicado recientemente los
semanas, seguido de 51 ciclos semanales primeros resultados en los que se observa
de trastuzumab 21, 22. una diferencia estadísticamente significati-
En el análisis conjunto de ambos estudios va en la supervivencia libre de progresión
se demostró una disminución del riesgo de a favor de las dos ramas que contenían
recaída en el grupo que recibió trastuzumab trastuzumab 24.
(supervivencia libre de enfermedad del Los tratamientos combinados con tras-
85% vs 67%, HR: 48), así como un 33% de tuzumab se asocian a un 2-3% de cardioto-
reducción en el riesgo de muerte (supervi- xicidad, por lo que se recomienda llevar a
vencia global 91% vs 87%, HR: 0,67). La res- cabo un seguimiento de la función cardia-
puesta de si es mejor el tratamiento de tras- ca durante el tratamiento, debiendo sus-
tuzumab secuencial o concurrente con penderse el mismo ante la evidencia de
paclitaxel está por contestar y, aunque lo síntomas. Es importante tener en cuenta el
resultados provisionales parecen favorecer balance entre el riesgo y el beneficio en
a la pauta secuencial, ésta podría acompa- estas pacientes que, por otro lado, presen-
ñarse de mayor cardiotoxicidad. tan un peor pronóstico que la población de
mujeres con cáncer de mama sin expresión
de Her-2/neu.
B) ENSAYO HERA
Las epotilonas son activas frente a diferen- Vinflunina fue administrada a dosis de 320
tes líneas celulares que son resistentes a los mg/m2, cada 21 días. De los 45 pacientes
taxanos. Una de las espotilonas más estu- evaluables, 16 alcanzaron una remisión
diada es la Ixabepilona (BMS-247550), aná- parcial de su proceso (35,6%) y 15 pacientes
logo de la epotilona B. La dosis total reco- alcanzaron una estabilización (33,3%). La
mendada es de 40 mg/m2 por ciclo 54. mediana de supervivencia libre de progre-
Ixabepilona es activa en mujeres con cáncer sión fue de 4,2 meses. La toxicidad fue
de mama metastásico que han progresado manejable y reversible 59.
a taxanos 55 Actualmente, este fármaco está
en un avanzado estado de desarrollo clíni-
co, en estudios fase III. ANTIMETABOLITOS
Combinaciones de trastuzumab y
Combinaciones de trastuzumab y platino y sus análogos
antraciclinas
Estudios preclínicos indican que las sales
La eficacia y seguridad de esta combina- de platino, docetaxel y la combinación de
ción fue analizada como primera línea de la ambos fármacos, son muy activas suma-
enfermedad metástasica en un ensayo clí- das a Herceptin®. Los resultados de estu-
nico multicéntrico llevado a cabo con muje- dios fase II con docetaxel, sales de platino
res con cáncer de mama y sobreexpresión y Herceptin®, han demostrado que estas
de Her2-neu. El tiempo hasta la progresión combinaciones son seguras y muy activas
se vio incrementado al añadir trastuzumab en cáncer de mama avanzado. En un
(7,4 meses vs 4,6 meses), lográndose una estudio de fase III, en cáncer de mama
mayor tasa de respuestas (50% vs 32%) y metastático y sobreexpresión de Her2-
mayor supervivencia global (25,1 meses vs neu, las pacientes fueron asignadas a
20,3 meses). Sin embargo, la combinación recibir trastuzumab y paclitaxel con o sin
de antraciclinas y trastuzumab resultó ser carboplatino. Los resultados indicaron
extraordinariamente cardiotóxica, por lo que la eficacia de la combinación con los
que hoy se evita el empleo conjunto de tres fármacos fue significativamente
ambos fármacos 66. mayor 72.
NUEVAS TERAPIAS EN EL CÁNCER DE MAMA 265
4. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative analysis with 7 years of follow-up. Ann
Group. Systemic treatment of early breast Oncol 2002; 13: 689-98.
cancer by hormonal, cytotoxic, or immune 14. Coombes RC, Howell A, Emson M, et al.:
therapy: 133 randomised trials involving High dose chemotherapy and autologous
31.000 recurrences and 24.000 deaths among stem cell transplantation as adjuvant the-
75.000 women. Early Breast Cancer Trialists’ rapy for primary breast cancer patients with
Collaborative Group. Lancet 1992; 339:1-15. four or more lymph nodes involved: long-
5. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative term results of an international randomised
Group. Polychemotherapy for early breast trial. Ann Oncol 2005; 16: 726-34.
cancer: An overview of the randomised 15. Peters WP, Rosner GL, Vredenburgh JJ, et
trials. Lancer 1998; 352:930-42. al.: Prospective, randomized comparison of
6. Eifel P, Axelxon JA, Costa J et al. National high-dose chemotherapy with stem-cell
Institutes of Health Consensus Deve- support versus intermediate-dose chemot-
lopment Conference Statement: adjuvant herapy after surgery and adjuvant chemot-
therapy for breast cancer. J Natl Cancer Inst herapy in women with high-risk primary
2001;93:979-89. breast cancer: a report of CALGB 9082,
7. Albain K, Green J, Ravdin P, et al. Adjuvant SWOG 9114, and NCIC MA-13. J Clin Oncol
chemohormonal therapy for primary breast 2005; 23: 2191-200.
cancer should be sequential instead of con- 16. Gelmon, K. The taxoids: paclitaxel and
current: Initial results from Intergroup trial docetaxel. Lancet 1994; 344:1267-72.
0100. Proc ASCO 2002: A143. 17. Henderson IC, Berry DA, Demetri GD et al.
8. Cocconi G. Chemotherapy with and wit- Improves outcome from adding sequential
hout anthracycline. J Clin Oncol 2000; paclitaxel but not from escalating Doxo-
18:1392-3. rubicin dose in an adjuvant chemotherapy
9. Rodenhuis S, Bontenbal M, Beex LV, et al.: regimen for patients with node-positive pri-
High-dose chemotherapy with hematopoie- mary breast cancer. J Clin Oncol 2003;
tic stem-cell rescue for high-risk breast can- 21:976-83.
cer. N Engl J Med 2003; 349:7-16. 18. Mamounas EP, Bryant J, Lembersky B, et al.:
10. Tallman MS, Gray R, Robert NJ, et al.: Paclitaxel after doxorubicin plus cyclop-
Conventional adjuvant chemotherapy with hosphamide as adjuvant chemotherapy for
or without high-dose chemotherapy and node-positive breast cancer: results from
autologous stem-cell transplantation in NSABP B-28. J Clin Oncol 2005; 23: 3686-96.
high-risk breast cancer. N Engl J Med 2003; 19. Martín M, Pienkowski T, Mackey J et al.
349:17-26. Adjuvant docetaxel for node-positive breast
11. Bergh J, Wiklund T, Erikstein B, et al.: cancer. N Engl J Med 2005; 352: 2302-13.
Tailored fluorouracil, epirubicin, and 20. Roche H, Fumoleau, P, Spielmann, M, et al.
cyclophosphamide compared with marrow- 6 cycles of FEC 100 vs 3 FEC 100 followed
supported high-dose chemotherapy as by 3 cycles of docetaxel for node-positive
adjuvant treatment for high-risk breast can- breast cancer patients: analysis at 5 years of
cer: a randomised trial. Scandinavian Breast the adjuvant PACS 01 trial. Procc San
Group 9401 study. Lancet 2000: 356: 1384-91. Antonio Breast Cancer 2004.
12. Hortobagyi GN, Buzdar AU, Theriault RL, 21. Romond, E. Joint analysis of NSABP-B-31
et al.: Randomized trial of high-dose che- and NCCTG-N9831. Proc ASCO 2005.
motherapy and blood cell autografts for 22. Pérez, EA. Further analysis of NCCTG-
high-risk primary breast carcinoma. J Natl N9831. Proc ASCO 2005.
Cancer Inst 2000; 92: 225-33. 23. Piccart-Gebhardt, M. HERA trial. Proc
13. Schrama JG, Faneyte IF, Schornagel JH, et ASCO 2005.
al.: Randomized trial of high-dose chemot- 24. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al.
herapy and hematopoietic progenitor-cell Phase III randomized trial comparing doxo-
support in operable breast cancer with rubicin and cyclophosphamide followed by
extensive lymph node involvement: final docetaxel (ACT) with doxorubicin and
NUEVAS TERAPIAS EN EL CÁNCER DE MAMA 269
41. Albain KS, Nag S, Calderillo-Ruiz G, et al. both 3-weekly and 2-weekly schedules. Clin
Global phase III study of gemcitabine plus Cancer Res. 2005; 1:7834-40.
paclitaxel versus paclitaxel as frontline the- 51. Ravdin PM, Burris HA, 3rd, Cook G, et al.
rapy for metastatic breast cancer: first Phase II trial of docetaxel in advanced anth-
report of overall survival. Proc ASCO 2004; racycline-resistant or anthracenedione-
A510. resistant breast cancer. J Clin Oncol 1995;
42. Palmeri S, Vaglica M, Spada S, et al. Weekly 13:2879-85.
Docetaxel and Gemcitabine as First-Line 52. Vanhoefer U, Cao S, Harstrick A, et al.
Treatment for Metastatic Breast Cancer: Comparative antitumor efficacy of doceta-
Results of a Multicenter Phase II Study. xel and paclitaxel in nude mice bearing
Oncology 2005; 68:438-45. human tumor xenografts that overexpress
43. Nabholtz JM, Gelmon K, Bontenbal M, et al. the multidrug resistance protein (MRP).
Multicenter, randomized comparative Ann Oncol 1997; 8:1221-8.
study of two doses of paclitaxel in patients 53. Valero V, Jones SE, Von Hoff DD, et al. A
with metastatic breast cancer. J Clin Oncol phase II study of docetaxel in patients with
1996; 14:1858-67. paclitaxel-resistant metastatic breast cancer.
44. Davidson NG. Single-agent paclitaxel as J Clin Oncol 1998; 16: 3362-8.
first-line treatment of metastatic breast can- 54. Mani S, McDaid H, Hamilton A et al. Phase
cer: the British experience. Semin Oncol I clinical and pharmacokinetic study of
1996; 23:6-10. BMS-247550, a novel derivative of epothilo-
45. Seidman AD, Berry D, Cirrincione C, et al. ne B, in solid tumors. Clin Cancer Res. 2004;
CALGB 9840: Phase III study of weekly 10:1289-98.
paclitaxel via 1-hour infusion versus stan- 55. Low JA, Wedam SB, Lee JJ et al. Phase II cli-
dard 3h infusion every third week in the tre- nical trial of ixabepilone (BMS-247550), an
atment of metastatic breast cancer (MBC), epothilone B analog, in metastatic and
with trastuzumab (T) for HER2 positive locally advanced breast cancer. J Clin Oncol.
MBC and randomized for T in HER2 nor- 2005 ;23:2726-34.
mal MBC (abstract). Proc ASCO 2004; 512. 56. Nistico C, Garufi C, Milella M et al. Weekly
46. Ibrahim NK, Desai N, Legha S, et al. Phase I schedule of vinorelbine in pretreated breast
and pharmacokinetic study of ABI-007, a cancer patients. Breast Cancer Res Treat
Cremophor-free, protein-stabilized, nano- 2000; 59:223-9.
particle formulation of paclitaxel. Clin 57. Martín M, García-Donas J, Casado A et al.
Cancer Res 2002; 8:103-448. Phase II study of pegylated liposomal doxo-
47. Ibrahim NK, Samuels B, Page R, et al. rubicin plus vinorelbine in breast cancer
Multicenter phase II trial of ABI-007, an with previous anthracycline exposure. Clin
albumin-bound paclitaxel, in women with Breast Cancer. 2004; 5:353-7.
metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005; 58. Jara-Sánchez C, Martín M, García-Sáenz JA,
23:6019-26. et al. Vinorelbine as a 96-hour continuous
48. O'Shaughnessy J, Tjulandi, S, Davidson N, infusion in heavily pretreated patients with
et al. ABI-007 (Abraxane), a nanoparticle metastatic breast cancer: a cooperative
albumin-bound paclitaxel demonstrates study by the GEICAM group. Clin Breast
superior efficacy vs Taxol in MBC: a phase Cancer. 2003; 3:399-404.
III trial. Proc San Antonio Breast Cancer 59. Fumoleau P, et al. Proc ASCO 2004; abstract
Symposium, 2003; A44. 542.
49. Singer JW, Shaffer S, Baker B et al. Paclitaxel 60. Adjei AA. Pemetrexed –Alimta-, a novel
poliglumex (XYOTAX; CT-2103): an intrace- multitargeted antineoplastic agent. Clinical
llularly targeted taxane. Anticancer Drugs. Cancer Research 2004; 10:4276s-4280s.
2005; 16:243-54. 61. Cobleig, MA, Vogel CL, Tripathy D et al.
50. Boddy AV, Plummer ER, Todd R et al. A Multinational study of the efficacy and
phase I and pharmacokinetic study of pacli- safety of humanized anti-HER2 monoclonal
taxel poliglumex (XYOTAX), investigating antibody in women who have HER2-ove-
NUEVAS TERAPIAS EN EL CÁNCER DE MAMA 271
80. Wood JO, Bold G, Buchdunger E et al. ses, with therapeutic anti-ErbB2 antibodies
PTK787/ZK 222584, a novel and potent enhances apoptosis of ErbB2-overexpres-
inhibitor of vascular endotelial growth fac- sing breast cancer cells. Oncogene. 2005;
tor receptor tyrosine kinases, impairs vascu- 24:6213-21.
lar endotelial growth factor-induced res- 85. Carraway H, Hidalgo M. New targets for
ponses and tumor growth alter oral admi- therapy in breast cancer: mammalian target
nistration. Can Res 2000; 60:2178-89. of rapamycin (mTOR) antagonists. Breast
81. Miller KD, Trigo JM, Wheeler C et al. A mul- Cancer Res. 2004; 6:219-24.
ticenter phase II trial of ZD6474, a vascular 86. Mita MM, Mita A, Rowinsky EK. Mamma-
endothelial growth factor receptor-2 and lian target of rapamycin: a new molecular
epidermal growth factor receptor tyrosine target for breast cancer. Clin Breast Cancer.
kinase inhibitor, in patients with previously 2003; 4:126-37.
treated metastatic breast cancer. Clin Cancer 87. Chan S, Scheulen ME, Johnston S et al.
Res. 2005;11:3369-76. Phase II study of temsirolimus (CCI-779), a
82. Agrawal A, Gutteridge E, Gee JM et al. novel inhibitor of mTOR, in heavily pretre-
Overview of tyrosine kinase inhibitors in ated patients with locally advanced or
clinical breast cancer. Endocr Relat Cancer. metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005;
2005; 12:135-44. 23:5314-22.
83. Chu I, Blackwell K, Chen S et al. The dual 88. Modi S, Seidman AD, Dickler M et al. A
ErbB1/ErbB2 inhibitor, lapatinib (GW572016), phase II trial of imatinib mesylate monothe-
cooperates with tamoxifen to inhibit both rapy in patients with metastatic breast can-
cell proliferation- and estrogen-dependent cer. Breast Cancer Res Treat 2005; 90:157-63.
gene expression in antiestrogen-resistant 89. Johnston SR, Hickish T, Ellis P, et al. Phase II
breast cancer. Cancer Res. 2005; 65:18-25. study of the efficacy and tolerability of two
84. Xia W, Gerard CM, Liu L et al. Combining dosing regimens of the farnesyl transferase
lapatinib (GW572016), a small molecule inhibitor, R115777, in advanced breast can-
inhibitor of ErbB1 and ErbB2 tyrosine kina- cer. J Clin Oncol 2003; 21:2492-2499.
18
Avances en el diagnóstico por la
imagen
Armando Tejerina Gómez, Francisco Rabadán Doreste,
Alfonso Escalonilla García, Antonio Tejerina Bernal
Centro de Patología de la Mama
Fundación Tejerina
Madrid
A lo largo de nuestra experiencia, hemos bruto, por medio de una colimación ade-
ido aprendiendo que el seguimiento perió- cuada y la transformación y manipulación
dico nos ha permitido diagnosticar peque- de los niveles de brillo y contraste en la
ños cánceres en una proporción de dos a pantalla, consiguiendo una uniformidad
tres veces mayor que la que aparece en la del espesor de la glándula mamaria por
población general y en estadios más inicia- medio de la aplicación de un algoritmo
les. Las Unidades de Mama constituyen, matemático que consigue una mejor visua-
por tanto, la piedra angular en el diagnós- lización de los tejidos subcutáneos. Se trata
tico de la patología mamaria. Las funciones de un sistema modular que elimina la
desarrolladas por estas unidades han sido necesidad de chasis de película y aprove-
fundamentalmente de diagnóstico y segui- cha la tecnología digital tanto en imagen
miento. Además, en muchos países, se han de pantalla, redes, impresiones en película
desarrollado programas de screening al especial y archivo de las mismas.
haberse comprobado su papel beneficioso La mamografía digital consigue obtener
en cuanto a disminución de la mortalidad con un mínimo de disparos, el número de
por cáncer de mama. imágenes que se precise, mediante la
Vamos a referirnos en este capítulo a los manipulación de la imagen primitiva obte-
avances de cuatro aspectos del papel de la nida de un solo disparo lo que proporcio-
imagen en el estudio de la patología na menor irradiación y mayor rapidez en
mamaria: mamografía digital, ecografía la realización de cada estudio 1.
tridimensional, resonancia magnética y Las microcalcificaciones son evaluadas
radiología intervencionista. en la estación de trabajo, aplicando ele-
mentos de realce, de contraste, de magnifi-
cación y de visualización especial sobre
1. LA MAMOGRAFÍA DIGITAL todo en las mamas densas. También es
posible realizar estudios comparativos con
El equipo de mamografía digital está cons- la mama contralateral, consiguiendo hacer
tituido por tubo de rayos X con doble pista almacenamiento imperecedero de imáge-
de rhodio o tungsteno-rhenio y un detector nes para el estudio comparativo de las mis-
digital, verdadero corazón del sistema, que mas y crear un archivo de datos. Las imá-
consta de un panel plano de silicio amorfo genes se presentan mediante tecnología
con yoduro de cesio o selenio, que permite láser evitando así los errores propios del
la optimización en la detección de rayos X. revelado fotográfico. La dosis de irradia-
La imagen obtenida en el detector digital ción se calcula que se ve disminuida, gra-
pasa a un sistema analógico-digital y es cias a un parrilla antidifusora, entre el 20 y
procesada con un software adecuado. La el 40%, respecto de la mamografía analógi-
pantalla de yoduro de cesio absorbe los ca. Por todo ello, tenemos el convenci-
fotones de rayos X y los convierte en luz. El miento que la mamografía digital de
panel de silicio amorfo absorbe la luz y la campo completo va a desplazar en años
convierte en una señal electrónica. Cada venideros a la mamografía analógica 2, 3.
fotodiodo representa un píxel o elemento La resolución de la imagen, en el
de imagen, de tal forma que la carga de momento actual, consigue la obtención de
píxel es leída por un contador electrónico un píxel de tamaño inferior a 100 micras y
de bajo ruido, convirtiéndola en datos digi- es factible que, en los próximos años, la
tales que son evidenciados en el procesador. resolución de pares de líneas por milíme-
Mediante la mamografía digital se con- tro de pantalla, pueda todavía ser muchísi-
sigue la optimización de la imagen en mo más evidente. También proporciona un
AVANCES EN EL DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN 277
Figura 1 Equipo de mamografía digital de campo completo e imagen radiológica con tratamiento
digital de la misma.
rango dinámico superior respecto a la ana- del revelado (Figura 1). El campo de detec-
lógica; en la capacidad de diferenciación ción suele ser de 21 x 29 cm, lo que permi-
de los grises éste es 16 veces mayor; es te visualizar imágenes completas, sin res-
decir, que frente a una escala de 1/100 en tricciones del tamaño de la mama 5.
mamografía analógica, la digital es de En relación al tratamiento inicial de la
1/1.600 4. imagen, debemos mencionar la aplicación
Al emplear técnicas digitales la imagen de las nuevas tecnologías CR, con las que,
queda en función del tamaño del píxel y mediante nuevos sistemas de detección y
éste es completamente independiente de la nuevos lectores digitales, se consigue obte-
sensibilidad de la película y de la dosis de ner una lectura digital de una imagen
irradiación El sistema láser de impresión adquirida analógicamente, evitando los
de alta resolución, hace desaparecer la pre- costosos equipamientos de mamografía
sencia de artefactos, cosa que no sucede digital directa. Lectores CR únicos pueden
con las placas radiográficas convenciona- ofertar la posibilidad de trabajar a la vez
les en las que, al entrar en juego el estado con varias estaciones de adquisición con
de los rodillos, las cubetas de inmersión en similares resultados diagnósticos que la
líquidos, la temperatura de secado, etc., se mamografía digital de campo completo
pueden provocar defectos y artefactos que, (Figura 2).
a veces, “crean” imágenes que no son más Otra aplicación informática es el diag-
que defectos de la emulsión fotográfica o nóstico asistido por computador, con el
278 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Figura 2 Sistema de tecnología CR, que permite utilizar varios equipos radiológicos de forma
conjunta.
Figura 4 Imagen de resonancia mamaria de campo total, obtenida con el equipo con software
específico para mama, que se utiliza en nuestro Centro.
tejido fibroglandular. Los hematomas sue- magnética de alto campo de la mama, asig-
len ser claramente identificables pues la na a esta exploración las siguientes indica-
hemoglobina presenta en las primeras ciones:
fases acortamiento de T1 y aumento de T2. 1. Estudios preoperatorios valorando
El lipoma suele caracterizarse por imagen el tamaño tumoral y su extensión.
capsular con T1 corto y T2 acortado. El 2. Pacientes con estudios mamográfi-
fibroadenoma presenta baja intensidad en cos discordantes.
T1 y T2, dependiendo del componente 3. Pacientes con mamas de alto riesgo
fibroso que contenga. y carga genética familiar.
Los tumores siempre o casi siempre son 4. Carcinoma oculto de mama o de ori-
hipo-intensos respecto al resto del parén- gen desconocido.
quima glandular y, por supuesto, al tejido 5. Sospecha de carcinoma múltiple
célulo-adiposo, pero a veces esa hipo- bilateral o afectación de la pared
intensidad es tan sutil que las secuencias torácica.
T1 y T2 pueden ser similares y difíciles de 6. Antes de instaurar tratamientos
diferenciar; eso mismo ocurre con los neoadyuvantes.
fibroadenomas de predominio fibroso, 7. Márgenes quirúrgicos positivos.
que pueden pasar desapercibidos en T1. 8. Diferenciación entre cicatriz post-
Por ello, para el estudio de tumores, la operatoria y recaída.
secuencias más importantes son las de 9. Seguimiento tras cirugía conserva-
sustracción y supresión grasa, dado que dora.
al sustraer el resto de las estructuras 10. Seguimiento de reconstrucciones.
mamarias y solamente quedarnos con las 12. Valoración de implantes mamarios.
zonas que realzan, éstas se pueden estu- 13. Biopsias dirigidas y estudios ducto-
diar mejor en su morfología, tanto en la gráficos.
captación de contraste como por la propia
lesión en sí. Comparar la secuencia de T1
sin contraste y de T2 y de la supresión 4. LA RADIOLOGÍA INTERVENCIONISTA
grasa aislada, nos proporcionan una
información conjunta de los patrones de La mamografía continúa hoy día siendo la
la lesión: bordes lisos o espiculados, prueba por excelencia en el diagnóstico
homogénea o heterogénea, lineal o ramifi- mamario. La sistematización de los progra-
cada, parcheada o segmentaria, focal o mas de screening y la concienciación de las
difusa, etc. En el aspecto dinámico: si mujeres, que acuden cada vez con más fre-
realza o no realza, si el realce es homogé- cuencia a revisiones periódicas, ha aumen-
neo o no, si es circular periférico, si es cen- tado de forma considerable el descubri-
trípeto, si es lineal o ramificado, si es par- miento de lesiones iniciales, muchas veces
cheado, etc. no palpables, que requieren en ocasiones,
Existen algunas contraindicaciones para la práctica de biopsia para su correcta cata-
llevar a cabo una resonancia magnética de logación y obrar en consecuencia.
la mama. Entre ellas, mencionar la presen- Las microcalcificaciones constituyen la
cia de marcapasos, clips metálicos cerebra- mayor parte de estos hallazgos subclínicos
les, implantes con mecanismos electro- y se asocian con frecuencia al cáncer en
magnéticos, cocleares u oculares, válvulas sus inicios, de manera especial al carcino-
protésicas y filtros intravasculares. ma intraductal, dato de especial interés
Nuestro grupo de trabajo, pionero en desde el punto de vista terapéutico. El
España en la utilización de la resonancia estudio histológico de estas lesiones no
AVANCES EN EL DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN 283
lesión sospechosa. A la vez que se va extra- ca, por lo que indicamos cirugía posterior
yendo la cánula, se efectúa hemostasia para todas las pacientes.
mediante un sistema incorporado de dia- Se revisaron los 64 casos con diagnósti-
termia. Puede precisarse la coagulación de co de carcinoma operados en nuestro cen-
algún pequeño vaso sangrante y, tras la tro; 34 fueron ductales infiltrantes, 2 infil-
sutura cutánea, se da por finalizado el pro- trantes con componente in situ y 28 in situ.
cedimiento. La cirugía consistió en la extirpación de un
En una serie retrospectiva de nuestro manguito amplio de tejido mamario alre-
grupo de trabajo, sobre un total de 347 dedor del lecho de la biopsia robótica pre-
casos, se pudo comprobar cómo aparecie- via, seguida de linfadenectomía de los
ron escasas complicaciones: 12 casos de niveles I-II para todos los carcinomas infil-
hematoma, 1 caso de lipotimia y 1 caso de trantes y del nivel I o estudio del ganglio
intolerancia a la colocación del anestésico centinela en el resto de los casos.
local en el lugar de la lesión. El tiempo pro- La frecuente ausencia de invasión de los
medio del procedimiento fue de 50 minu- bordes de la biopsia se ve confirmada en la
tos, correspondiendo la mayor parte de intervención. De los 34 carcinomas infil-
éste a la localización y determinación de trantes operados, 21 tenían los bordes de la
las coordenadas de la lesión. biopsia robótica libres (38,2%). De los 13
El tipo de imagen radiológica más fre- casos con bordes afectados, 3 casos lo fue-
cuente correspondiente a estas lesiones ron por carcinoma invasor y 10 por carci-
fueron las microcalcificaciones agrupadas noma in situ. De los 28 carcinomas in situ
48%; imagen nodular 12%; asimetría focal intervenidos, 17 presentaron afectación de
4%; imagen estelar 7% y mixtas, el resto. bordes (60,7%).
Desde el punto de vista histológico, el 73% En cuanto a la eventual utilización tera-
correspondió a lesiones benignas y el 27 % péutica de este procedimiento, para lesio-
a lesiones malignas. De los 91 carcinomas nes malignas seleccionadas, nuestro grupo
encontrados, 43 fueron infiltrantes (35 duc- de trabajo fue pionero en plantearse esta
tales, 5 lobulillares, 1 tubular, 1 papilar y 1 posibilidad, como una opción de futuro y
linfoma tipo B) y 48 in situ (42 ductales y 6 en realizar los primeros estudios encami-
lobulillares). nados a fijar los límites de la misma 12. Este
El porcentaje de carcinomas detectados aspecto, debería ser llevado a cabo en el
del total de lesiones no palpables biopsia- marco de un ensayo clínico perfectamente
das (27%) puede ser considerado algo regulado.
bajo y es debido a que en nuestro centro La utilidad diagnóstica del sistema
las lesiones no palpables típicas de cán- robótico, en base a todos estos datos, es
cer, son sometidas directamente a cirugía unánimemente aceptada, aunque su
con intención curativa, previa biopsia con potencial terapéutico para lesiones malig-
tru-cut y son excluidas de este procedi- nas es todavía objeto de discusión 13, 14. Lo
miento. que sí está claro que gracias a la interven-
Dos tercios de los carcinomas invasores ción quirúrgica estereotáxica radiológica,
estaban centrados en la pieza de biopsia, no se consigue disminuir el porcentaje de
alcanzando los bordes de la misma, mien- intervenciones escisionales clásicas, evi-
tras que estos se hallaban invadidos en tando aproximadamente el 72% de ellas al
aproximadamente dos tercios de los carci- realizarse este procedimiento en lesiones
nomas in situ, siendo esta diferencia esta- benignas, disminuyendo los costes, posi-
dísticamente significativa. Por el momento, bles complicaciones y con resultados esté-
consideramos esta técnica como diagnósti- ticos muy superiores a los de la biopsia
AVANCES EN EL DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN 285
tel superior a 1.8, la sensibilidad es del 32% En el grupo de metástasis óseas, la gam-
y el valor predictivo positivo cercano al magrafía ósea convencional con SPECT
90%. La mayor eficacia del PET en el estu- (estudio tomográfico) mostró mayor sensi-
dio de la afectación axilar, se logra en los bilidad (85% vs 17%) y eficacia (96% vs 85%),
tumores de gran tamaño, alto grado histo- pero similar especificidad (99% vs 100%)
lógico (menor diferenciación celular) y que la PET 16. Al distinguir entre metástasis
cuando el número de ganglios metastáti- líticas y osteoblásticas, la gammagrafía ósea
cos es importante. detecta el 92% de las osteoblásticas y el 35%
Podemos concluir diciendo que la PET de las osteolíticas, mientras que la PET evi-
tiene un moderado valor clínico, no debe dencia el 6% de las osteoblásticas y el 90%
ser utilizada de forma rutinaria y que su de las osteolíticas. Algunos autores han
sensibilidad es inferior a la del ganglio descrito la detección mediante PET de
centinela, ya que las micrometástasis no se metástasis a distancia sin sospecha previa,
suelen detectar con esta prueba de imagen en el 30% de los pacientes 10. Debemos
nuclear y, obviamente, a la disección gan- recordar que, en la gammagrafía ósea con
glionar axilar. Algunos grupos postulan la SPECT, se evidencia la respuesta blástica a
realización de disección axilar en las la destrucción ósea, mientras que en la PET
pacientes con PET positivo y del ganglio se pone de manifiesto la actividad metabó-
centinela cuando el PET es negativo 12, 13. lica de las células tumorales. El ión 18F
No obstante, la PET puede ser de gran tiene una altísima capacidad de detección
valor en los casos localmente avanzados, de lesiones óseas, superando a la gamma-
pues puede variar el estadio en un 36% de grafía ósea, pero su uso no es rutinario.
los casos y evidenciar la afectación axilar Asimismo, un tratamiento previo y la pro-
no sospechada hasta en un 20% de los mis- pia agresividad del tumor pueden condi-
mos 14. cionar los resultados de la PET. En ocasio-
nes, esta técnica ha sido útil en la detección
de metástasis óseas en situaciones de dis-
Evaluación del mediastino y de la plasia fibrosa asociada y algunos estudios
cadena mamaria interna recomiendan la utilidad del PET/TAC
para la detección de metástasis líticas. Las
La tomografía por emisión de positrones es metástasis cerebrales no son evidenciadas
más sensible (85% vs 54%) que la tomogra- por la PET, dado el alto consumo de gluco-
fía axial computarizada para la detección sa por el cerebro de forma fisiológica. En
de metástasis ganglionares mediastínicas y las sospechas de recidivas en pacientes
en la mamaria interna, resulta también más asintomáticos, la sensibilidad es del 94% y
eficaz (88% vs 73%), pero la especificidad es el VPP del 96%. Como fuente de falsos
similar (90% vs 85%) con ambas técnicas. positivos debemos recordar las captacio-
nes musculares e intestinales, inflamacio-
nes, algunos artefactos quirúrgicos y el
Detección de metástasis a distancia fondo vascular.
En la presentación de los carcinomas
En esta situación clínica, la PET muestra mamarios, la existencia de metástasis a
una sensibilidad muy alta (84-93%), que distancia es escasa (<5%) 10, pero cuando se
puede reducirse discretamente en algunas utiliza esta prueba en el seguimiento de los
localizaciones, así como un importante pacientes, la PET muestra una sensibilidad
valor predictivo negativo (>90%) y especi- del 93% y una especificidad del 82% para
ficidad (88%) 5, 6, 10, 15. detectar metástasis a distancia, siendo la
LA TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET) EN EL CÁNCER DE MAMA 293
tasa de falsos positivos del 11% 15. A este bas de imagen es negativo. Liu y cols. 19,
respecto, Eubank y cols. 13, realizaron cam- detectan 35/38 lugares tumorales y 25/28
bios en la estadificación de la enfermedad pacientes con recidiva, lo que significa una
en el 67% de los tumores, siendo los luga- sensibilidad del 96% y una eficacia del
res más frecuentes de afectación tumoral el 90%. Similares porcentajes hemos observa-
mediastino, fosas supraclaviculares, axila do nosotros.
y mamaria interna.
Relationship Between 18F-FDG uptake and metastatic breast cancer using sequential
breast density in women with normal breast 18F-FDG PET. J Nucl Med 2005; 46:1144-50.
tissue. J Nucl Med 2003; 44:1238–1242. 18. Kim SJ, Kim S, Lee ES, Ro J, Kang S:
10. Wahl RL, Siegel BA, Coleman RE, Gatsonis Predictive value of 18 F-FDG PET for patho-
CG: Prospective multicenter study of axi- logical response of breast cancer to neoadju-
llary nodal staging by positron emission vant chemotherapy. Annals Oncol 2004;
tomography in breast cancer: a report of the 15:1352-1357.
staging breast cancer with PET study group. 19. Liu CS, Shen YY, Lin CC, Yen RF, Kao CH:
J Clin Oncol 2004; 22:277-85. Clinical impact f 18F- FDG PET in patients
11. Weir L, Worsley D, Bernstein V: The value of with suspected recurrent breast cancer base
FDG positron emission tomography in the don asymptomatically elevated tumour
management of patients with breast cancer. markers levels: a preliminary report. Jpn J
Breast J 2005; 11:204-9. Clin Oncol 2002; 32:244-7
12. Lovrics PJ, Chen V, Coates G, Cornacchi SD, 20. Dietl B, Marienhagen J: The therapeutic
Goldsmith CH, Law C, et al.: A prospective impact of 18-F-FDG whole body PET. A
evaluation of positron emission tomography radiooncologist´s view. Nuklearmedizin
scanning, sentinel lymph node biopsy and 2005; 44:8-14.
standard axillary dissection for axillary sta- 21. Sloka JS, Hollett PD, Mathews M. Cost-
ging in patients with early stage breast can- Effectiveness of Positron Emission Tomo-
cer. Ann Surg Oncol 2004; 11:846-853. graphy in Breast Cancer. Mol Imaging Biol.
13. Eubank WB, Mankoff D, Bhattacharya M. 2005; 6:1-10 .
Gralow J, Linden H, Ellis G, et al.: Impact of 22. Esserman L: Integration of imaging in the
FDG PET on defeining the extent of disease management of breast cancer. J Clin Oncol
andon the treatment of patients with recu- 2005; 23:1601-2.
rrent or metastatic breast cancer. A J 23. Koomen M, Pisano ED, Kuzmiak Ch, Pavic
Roentgerology 2004; 183: 479-486. D, McLelland R: Future directions in breast
14. Yap CS, Seltzer MA, Schiepers C, Gambhir imaging. J Clin Oncol 2005; 23:1674-7.
SS, Rao J, Phelps ME, et al.: Impact of whole 24. Weinberg IN, Beylin D, Zavarzin V, Yar-
body 18F-FDG PET on staging and mana- manll S, Stepanov PY, Anashkin E, et al:
ging patients with breast cancer: The refe- Positon emission mammography : high
rring physician perspective. J Nucl Med resolution biochemical breast imaging.
2001; 42:1334-1337. Tecnol Cancer Res Treat 2005; 4:55-60.
15. Isasi CR, Moadel RM, Blaufox MD: A meta- 25. Moadel RM, Weldon RH, Katz EB, Lu P,
analysis of FDG-PET for the evaluation of Mani J, Stahl M, et al.: Positherapy: targeted
breast cancer recurrence and metastases. nuclear therapy of breast cancer with 18F-2-
Breast Cancer Res Treat 2005; 90:105-112. deoxy-2-fluoro-D-glucose. Cancer Res 2005;
16. Uematsu T, Yuen S, Yukisawa S, Aramaki T, 65: 698-702.
Morimoto N, Edo M, et al.: Comparison of 26. Stackhouse BL, Williams H, Berry P, Russell
FDG PET and SPECT for detection of bone G, Thopmson P, Winter JL, et al.: Measu-
metastases in breast cancer. AJR Am J rement of glut-1 expression using tissue
Roentgenol 2005; 184:1266-73. microarrays to determine a race specific
17. Dose Scharz J, Bader M, Jenicke L, prognostic marker for breast cancer. Breast
Hemminger G, Janicke F, Avril N: Early pre- Cancer Res Treat 2005; 93:247-53.
diction of response to chemotherapy in
20
Quimioprevención del cáncer de
mama
Ana Lluch Hernández, Isabel Chirivella González, Amelia Insa Mollá
Servicio de Hematología y Oncología Médica
Hospital Clínico Universitario
Valencia
modelo predice de forma correcta cuando la ooforectomía era capaz de obtener remi-
familia estudiada tiene un alto riesgo de siones en el cáncer de mama.
presentar mutaciones en BRCA1 o BRCA2. Desde el punto de vista preclínico los
Existen diferentes estrategias para la estrógenos inducen la proliferación en cul-
prevención del cáncer de mama, como la tivos de células humanas de cáncer de
modificación del estilo de vida, la mastec- mama y son capaces de dar lugar a tumo-
tomía profiláctica o la quimioprevención. res en ratones. Aunque los mecanismos
La quimioprevención es un método exactos por los que causan este efecto no
menos drástico que la mastectomía bilate- son totalmente conocidos se ha postulado
ral y podría proponerse a un grupo mayor que los estrógenos pueden ser carcinogéni-
de mujeres con riesgo de cáncer de mama. cos, ya sea directamente por la inducción
Se conoce que los estrógenos tienen un de enzimas y proteínas relacionadas con la
papel en la carcinogénesis mamaria, por síntesis de ácidos nucleicos y la activación
tanto, resulta lógico emplear fármacos que de oncogenes, o indirectamente a través de
se opongan a su acción. El tamoxifeno fue la estimulación de la secreción de prolacti-
introducido en la clínica en los años 1970 na o factores de crecimiento como el TGF-
como antiestrógeno. Los ensayos de trata- alfa o el EGF.
miento adyuvante permitieron observar
una reducción en la incidencia de cáncer
de mama contralateral 6 y los experimen- FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA
tos de laboratorio mostraron que tamoxi- QUIMIOPREVENCIÓN
feno podía resultar efectivo en quimiopre-
vención. Con esta justificación se inició la
primera generación de ensayos clínicos de - MODULADORES DE LOS RECEPTORES
quimioprevención en cáncer de mama y SELECTIVOS DE LOS ESTRÓGENOS O
tras, conocer los resultados de dichos SERM (Selective Estrogen Receptor
ensayos y la disminución del riesgo de Modulator).
cáncer de mama, tamoxifeno ha sido apro-
bado en Estados Unidos por la Food and
Drug Administration (FDA), para mujeres 1. Tamoxifeno
con alto riesgo de desarrollar cáncer de
mama. Tamoxifeno es un modulador de los recepto-
Dado que la quimioprevención es apli- res selectivos de los estrógenos o SERM de
cable a personas sanas, los fármacos en primera generación, con potente acción
estudio han de estar prácticamente despro- antiestrogénica y agonista estrogénica par-
vistos de efectos adversos severos, por lo cial, dependiendo de los tejidos donde actúa.
que hoy en día, hay varios ensayos clínicos En pacientes con cáncer de mama, actúa
con fármacos que producen menos efectos principalmente como antiestrógeno, previ-
adversos que tamoxifeno. niendo la unión del estrógeno al receptor
estrogénico. Tamoxifeno tiene efecto estrogé-
nico en el endometrio, hueso e hígado.
ESTRÓGENOS Y CARCINOGÉNESIS EN Reduce los niveles de colesterol sanguíneo
EL CÁNCER DE MAMA total y de las lipoproteínas de baja densidad
(LDL) en mujeres posmenopáusicas. Tamo-
La conexión entre los estrógenos y el cán- xifeno ha sido utilizado en el tratamiento del
cer de mama se conoce desde finales del cáncer de mama durante más de 25 años,
siglo XIX, cuando Beatson demostró que la desde que fue aprobado por la FDA.
QUIMIOPREVENCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA 301
Tabla 1 Criterios de inclusión en los principales ensayos clínicos con tamoxifeno versus
placebo
NSABP P-1: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project; IBIS: International Breast Cancer
Intervention Study; CM: cáncer de mama; CLIS: carcinoma lobulillar in situ; TVP: trombosis venosa
profunda; TEP: tromboembolismo pulmonar; CDIS: carcinoma ductal in situ.
NOTA. El total de cáncer incluye cáncer de mama y carcinoma ductal in situ, pero excluye cáncer
lobulillar in situ. Todos los ensayos con 5 años de tamoxifeno excepto el del Royal Marsden con
8 años.
Se han realizado 4 estudios para conocer infarto de miocardio, los fenómenos trom-
el efecto de tamoxifeno en la prevención boembólicos, las fracturas óseas y otros
del cáncer de mama. Uno de ellos es norte- efectos de la utilización del fármaco. Entre
americano, y es el que ha incluido mayor los años 1992 y 1997 se reclutaron 13.388
número de mujeres. Los otros tres se han mujeres, seleccionadas por los siguientes
realizado en Europa. Los criterios de inclu- criterios: edad superior a los 60 años; edad
sión son diferentes (Tabla 1), así como los entre los 35 y los 59 años, con un riesgo
resultados. Gracias al meta-análisis publi- estimado de cáncer de mama a los 5 años
cado en el año 2003 por Cuzick 7, tenemos por el modelo de Gail superior a 1.66% y/o
información que nos ayuda a la toma de mujeres con antecedentes de carcinoma
decisiones sobre las mujeres que se benefi- lobulillar in situ (CLIS).
ciarían de una quimioprevención en cán- El estudio se cerró con una mediana de
cer de mama. seguimiento de 54 meses, tras la realiza-
ción de un análisis en el que se observó
beneficio en la rama de tamoxifeno.
ENSAYO NORTEAMERICANO NSABP P-1 8 Durante el ensayo abandonaron el trata-
miento el 23% de las mujeres que tomaba
Es un ensayo fase III, aleatorizado y doble tamoxifeno y el 19% del grupo placebo.
ciego, en el que se administró tamoxifeno, La edad media de las mujeres fue de 52
20 mg/día o placebo, durante 5 años. Su años y el 30% era mayor de 60 años. El 75%
objetivo primario fue la reducción de la tenía antecedentes familiares de primer
incidencia de cáncer de mama. Sus objeti- grado de cáncer de mama y el 7% tenía his-
vos secundarios, conocer su efecto sobre el toria de CLIS. Ninguna mujer utilizó tera-
302 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Figura 1 Tamoxifeno reduce el cáncer invasivo de mama en todos los grupos de edad
ENSAYO ITALIANO 12
Tabla 3 Disminución del riesgo de cáncer de mama en los principales ensayos clínicos
con tamoxifeno versus placebo y características de la población estudiada
NSABP P-1: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project; IBIS: International Breast Cancer
Intervention Study; THS: terapia hormonal sustitutiva; TAM: tamoxifeno; OR: odds ratio; IC:
intervalo de confianza.
NOTA. El total de cáncer incluye cáncer de mama y carcinoma ductal in situ, pero excluye cáncer
lobulillar in situ. Todos los ensayos con 5 años de tamoxifeno excepto el del Royal Marsden con
8 años.
Las mujeres fueron aleatorizadas a reci- tados del ensayo norteamericano. El ensa-
bir tratamiento con tamoxifeno, 20 mg/día yo inglés y el italiano presentaron una
o placebo durante 5 años. La edad media menor incidencia de cáncer de mama que
fue de 51 años y el 12% de las mujeres era el NSABP P-1, pero ambos admitieron la
mayor de 60 años. El 96% tenía anteceden- administración de tratamiento hormonal y
tes familiares de primer grado de cáncer de tuvieron una alta tasa de incumplimientos
mama. El 40% utilizó de forma concomi- y abandonos. Todos estos factores pudie-
tante terapia hormonal sustitutiva. La inci- ron contribuir a la dilución del beneficio
dencia de cáncer de mama, al igual que el del tamoxifeno. El ensayo inglés empleó
ensayo NSABP-1, disminuyó con tamoxi- como criterio de selección los anteceden-
feno. Se observaron 101 casos en el grupo tes familiares, pero este criterio es menos
placebo y 69 en el grupo de tamoxifeno restrictivo que el modelo de Gail porque
(RR 0.67; IC 95%: 0.49-0.91). no cuenta con el factor edad. El estudio
Cuatro mujeres fallecieron por cáncer de italiano seleccionó a las mujeres por el
mama, 2 en cada grupo. La mortalidad gene- antecedente de histerectomía para evitar
ral fue de 25 casos en el grupo que recibió el cáncer de endometrio inducido por
tamoxifeno y 11 en el grupo placebo. Este tamoxifeno, pero esta intervención estuvo
exceso de mortalidad se atribuye al aumento asociada a ovariectomía bilateral en el
de accidentes vasculares en las pacientes en 48% de las mujeres, con lo que se explica
tratamiento con tamoxifeno, especialmente la selección de una población de bajo ries-
en los períodos postoperatorios. go. Los resultados del IBIS-1, están más en
Como podemos ver, los ensayos euro- consonancia con los del NSABP-P1, ya
peos ni confirman ni contradicen los resul- que muestran una reducción en la inciden-
306 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
mg/día, durante 4 años. Para valorar la superior a la del NSABP P-1; sin embargo,
eficacia se sumaron las dos ramas de ralo- por los criterios de selección en los que se
xifeno y se compararon con placebo. excluyó a los mujeres premenopáusicas,
La edad media de las mujeres fue de 66 la incidencia de tumores con receptores
años. Más del 80% tenía más de 60 años y hormonales negativos es menor y por ello
el 12% tenía antecedentes familiares de pri- hay un menor efecto del beneficio de ralo-
mer grado de cáncer de mama. Menos del xifeno.
10% recibió terapia hormonal sustitutiva, El estudio MORE ha permitido confir-
pero cuando esto ocurría las mujeres deja- mar las observaciones previas indicativas
ban de utilizar raloxifeno. de que el riesgo de desarrollar cáncer de
Raloxifeno disminuyó de forma eviden- mama está incrementado en las mujeres
te la incidencia de cáncer de mama. Se con una alta exposición crónica a estróge-
diagnosticaron 43 casos en el grupo de pla- nos, definiendo ésta como mujeres con
cebo y 33 casos en el grupo tratado con una mayor densidad mineral ósea
raloxifeno, lo que significa una reducción (DMO). Aunque el beneficio de raloxife-
del riesgo relativo del 76% (RR: 0.28; IC no afectó a todos los grupos de riesgo, los
95%: 0.17-0.46) a los 3 años de tratamiento. subgrupos que mayor beneficio obtuvie-
La reducción de la incidencia se produjo a ron fueron las mujeres con mayor DMO y
expensas de los tumores con receptores las que tenían antecedentes familiares de
hormonales positivos (10 vs 31). Nueve cáncer de mama. Se midieron los niveles
casos de cáncer de mama con receptores de estrógenos circulantes y se observó
hormonales negativos se diagnosticaron que entre las mujeres que recibieron pla-
en el grupo de raloxifeno frente a 4 en el cebo, las que tenían niveles superiores a
grupo placebo. 10 pmol/l sufrieron una incidencia de
En cuanto a efectos secundarios, raloxi- cáncer de mama 3 veces superior con res-
feno incrementó la frecuencia de síntomas pecto a las que tenían niveles indetecta-
vasomotores, calambres en las piernas, bles (3% vs 0,6%). El beneficio de raloxife-
edema periférico, y fenómenos tromboem- no mostró una clara interacción con los
bólicos (TEP: 0.2% placebo vs 0.4% raloxi- niveles basales de estrógenos. Entre las
feno; TVP: 0.3% placebo vs 0.8% raloxife- mujeres con niveles superiores a 10
no; p = 0.003). La mortalidad por cáncer de pmol/l, raloxifeno produjo una disminu-
mama y la mortalidad general no fueron ción de incidencia absoluta de 2,2%,
evaluadas. mientras que en las mujeres con niveles
Como se puede ver, la reducción del inferiores a 10 pmol/l, raloxifeno no pro-
riesgo relativo en el estudio MORE es dujo reducción de la incidencia 15. Esta
308 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
observación es la primera propuesta sóli- este fin. Los criterios de selección son tres:
da de factor predictivo para investigar en mujeres mayores de 60 años; mujeres con
la quimioprevención del cáncer de antecedentes de CLIS y/o mujeres entre
mama. 35-59 años con riesgo de cáncer de mama
Se analizó el posible impacto de ralo- según el método de Gail, equivalente o
xifeno sobre la función cognitiva de las mayor al de una mujer de 60-64 años de
pacientes en tratamiento. Globalmente edad.
no hubo un efecto apreciable sobre la Este estudio está limitado a mujeres
puntuación obtenida en las pruebas, posmenopáusicas, debido a que no se
pero se observó una tendencia hacia una conoce si raloxifeno es seguro a largo plazo
menor pérdida en las pruebas de memo- en mujeres premenopáusicas. Las mujeres
ria verbal y atención atribuibles al ralo- que toman tratamiento hormonal sustituti-
xifeno. También se estudió la incidencia vo no pueden entrar en el ensayo. El estu-
en accidentes cardiovasculares y corona- dio se cerró a mediados de 2004 y está pen-
rios. En el subgrupo de 1.035 mujeres diente de comunicar los resultados.
con alto riesgo de enfermedad cardio-
vascular, raloxifeno produjo una reduc-
ción del riesgo relativo de 0,6 (IC 95%: - INHIBIDORES DE LA ENZIMA
0.38-0.95). AROMATASA
CM: cáncer de mama; HDA: hiperplasia ductal atípica; CLIS: carcinoma lobulillar in situ; CDIS:
carcinoma ductal in situ; MRM: mastectomía radical modificada.
de incluir a más de 6.000 mujeres posme- niveles de IGF-1 en las pacientes con cán-
nopáusicas. cer de mama temprano, lo que sugiere un
El IBIS-2 DCIS, incluye a mujeres opera- potencial efecto quimiopreventivo. En un
das de carcinoma intraductal de mama. ensayo fase III 23, el uso de fenretinida se
Pretende incluir a 4.000 mujeres y las asoció con una reducción de cáncer de
ramas de tratamiento son anastrozol frente mama contralateral en mujeres premeno-
a tamoxifeno. No se conocerán los resulta- páusicas con historia previa de cáncer de
dos hasta 2007. mama.
Otro estudio es el MAP3, del Instituto
Nacional del Cáncer Canadiense, en el que
participa el grupo español GEICAM. Es un - ANTI-INFLAMATORIOS NO
ensayo fase III, aleatorizado, que compara ESTEROIDEOS, INHIBIDORES DE
exemestano frente a placebo, en mujeres COX-2 (AINES) 24
posmenopáusicas con riesgo aumentado
de desarrollar cáncer de mama. Pretende Los AINEs, especialmente los inhibidores
incluir unas 4.500 mujeres posmenopáusi- de COX-2, pueden representar un meca-
cas con alguno de los siguientes criterios nismo de quimioprevención que se aseme-
de alto riesgo: mayores de 60 años o entre ja a la carcinogénesis. Hay estudios epide-
35 y 60 años con una puntuación de Gail miológicos que investigan la relación entre
mayor de 1.6 o un diagnóstico previo de los AINEs y el cáncer de mama, encontran-
hiperplasia ductal atípica, hiperplasia do algunos de ellos relación y otros no. La
lobular atípica, carcinoma lobulillar in situ posible relación de COX-2 y la carcinogé-
o carcinoma ductal in situ tratado median- nesis de la mama se ha descrito en un estu-
te mastectomía. El objetivo primario es dio que demuestra que la sobre-expresión
determinar si exemestano reduce la inci- de COX-2 en un tumor de mama de ratón,
dencia de carcinoma de mama infiltrante con un virus promotor, fue suficiente para
en comparación con placebo. Entre los formar un tumor de mama en el 85% de los
objetivos secundarios se encuentran el ratones.
determinar si exemestano disminuye la El desarrollo de inhibidores de aromata-
incidencia de de CDI, CLIS y HDA; valorar sas junto con inhibidores de COX-2 (cele-
efectos secundarios y calidad de vida. coxib) se ha suspendido debido al aumen-
El ensayo B-35 pretende incluir a 3.000 to del riesgo cardiovascular que pueden
mujeres operadas de carcinoma ductal in producir los inhibidores de COX-2.
situ y compara anastrozol frente a tamoxi-
feno. La inclusión de pacientes se ha inicia-
do en el año 2005. - OTROS POSIBLE AGENTES
mation and growth of breast tumors. J Natl tamoxifen versus tamoxifen alone for adju-
Cancer Inst 2000; 92: 48-53. vant treatment of postmenopausal women
10. King MC, Wieand S, Hale K et al. Tamoxifen with early breast cancer: first results of the
and breast cancer incidence among women ATAC randomised trial. Lancet 2002; 359:
with inherited mutations in BRCA1 and 2131-2139.
BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast 19. Baum M, Buzdar A, Cuzick J et al. Anas-
and Bowel Project (NSABP-P1) Breast trozole alone or in combination with tamo-
Cancer Prevention Trial. Jama 2001; 286: xifen versus tamoxifen alone for adjuvant
2251-2256. treatment of postmenopausal women with
11. Powles T, Eeles R, Ashley S et al. Interim early-stage breast cancer: results of the
analysis of the incidence of breast cancer in ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in
the Royal Marsden Hospital tamoxifen ran- Combination) trial efficacy and safety
domised chemoprevention trial. Lancet update analyses. Cancer 2003; 98: 1802-
1998; 352: 98-101. 1810.
12. Veronesi U, Maisonneuve P, Costa A et al. 20. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ et al. A ran-
Prevention of breast cancer with tamoxifen: domized trial of exemestane after two to
preliminary findings from the Italian rando- three years of tamoxifen therapy in postme-
mised trial among hysterectomised women. nopausal women with primary breast can-
Italian Tamoxifen Prevention Study. Lancet cer. N Engl J Med 2004; 350: 1081-1092.
1998; 352: 93-97. 21. Goss PE, Ingle JN, Martino S et al. A rando-
13. Cuzick J, Forbes J, Edwards R et al. First mized trial of letrozole in postmenopausal
results from the International Breast Cancer women after five years of tamoxifen the-
Intervention Study (IBIS-I): a randomised rapy for early-stage breast cancer. N Engl J
prevention trial. Lancet 2002; 360: 817-824. Med 2003; 349: 1793-1802.
14. Cummings SR, Eckert S, Krueger KA et al. 22. Torrisi R, Decensi A, Formelli F et al.
The effect of raloxifene on risk of breast can- Chemoprevention of breast cancer with fen-
cer in postmenopausal women: results from retinide. Drugs 2001; 61: 909-918.
the MORE randomized trial. Multiple 23. Veronesi U, De Palo G, Marubini E et al.
Outcomes of Raloxifene Evaluation. Jama Randomized trial of fenretinide to prevent
1999; 281: 2189-2197. second breast malignancy in women with
15. Cummings SR, Duong T, Kenyon E et al. early breast cancer. J Natl Cancer Inst 1999;
Serum estradiol level and risk of breast can- 91: 1847-1856.
cer during treatment with raloxifene. Jama 24. Liu CH, Chang SH, Narko K et al. Over-
2002; 287: 216-220. expression of cyclooxygenase-2 is sufficient
16. Wenger NK, Barrett-Connor E, Collins P, et to induce tumorigenesis in transgenic mice.
al. Baseline characteristics of participants in J Biol Chem 2001; 276: 18563-18569.
the Raloxifene Use for The Heart (RUTH) 25.Barnes S. The chemopreventive properties of
trial. Am J Cardiol. 2002; 90(11):1204-10. soy isoflavonoids in animal models of bre-
17. Duna BK, Ford LG. From adjuvant therapy ast cancer. Breast Cancer Res Treat 1997; 46:
to breast cancer prevention: BCPT and 169-179.
STAR. Breast J. 2001; 7(3):143.
18. Baum M, Budzar AU, Cuzick J et al.
Anastrozole alone or in combination with
21
La cirugía en la prevención del
cáncer de mama
José Díaz-Faes 1, Carlos Vázquez Albaladejo 1, 2
Tabla II Cáncer de mama en mujeres en observación con mutaciones en los genes BRCA1
y BRCA2. Rotterdam Family Cancer Clinic 6
branas celulares y una vez dentro de las debido a su similitud con dicho compues-
células, se unen a su proteína receptora to. Knight y Eden 9, han considerado la
específica, denominada receptor estrogéni- soja como la fuente más rica de fitoestróge-
co (RE). El complejo hormona-proteína nos para los humanos, aunque también
receptora, entra en el núcleo y se une al otros alimentos, como las legumbres y los
ADN. La combinación de hormona-recep- cereales enteros, contribuyen de manera
tor, se constituye como un factor de tras- importante. Por todo esto, la exposición a
cripción que se une a un elemento de res- fitoestrógenos y micoestrógenos, a través
puesta estrogénica (ERE), lo que finalmente de la dieta, puede ser importante, sobre
induce la expresión o regulación de ciertos todo en las dietas vegetarianas o semi-
genes. Se ha descrito que existen al menos vegetarianas, muy frecuentes en los países
dos receptores estrogénicos, el receptor clá- en desarrollo 10.
sico o RE" y el nuevo o RE! 4, con distinta El efecto estrogénico de los fitoestróge-
afinidad por los diferentes ligandos. El nos puede ser agonista o antagonista,
RE", se ha localizado en los órganos y teji- dependiendo no sólo de las concentraciones
dos clásicamente dependiente de los estró- tisulares alcanzadas sino también de los
genos, mientras que el segundo, se ha aisla- niveles de estrógenos endógenos presentes
do en próstata, testículos, ovarios y algunas en la época fértil o en la menopausia 11.
áreas del cerebro. Ligandos agonistas y
antagonistas, actuarían en diferentes pun-
tos del receptor, mientras que los agonistas XENOESTRÓGENOS COMO
parciales tendrían afinidad por sus estados DISRUPTORES ENDOCRINOS
conformacionales 5.
Los fitoestrógenos, son componentes Desde la década de los ochenta, son
naturales de las plantas, incorporados por muchos los estudios de investigación que
los animales y el hombre en su dieta habi- relacionan a ciertos compuestos químicos,
tual 6, 7. Se han clasificado, desde el punto liberados al medioambiente, con el incre-
de vista químico, en tres grupos: a) ligna- mento de la incidencia de determinadas
nos, como la enterolactona y el enterodiol, enfermedades, entre las que destacan los
formados a partir de precursores vegeta- tumores malignos 12. Datos experimentales
les gracias a la acción de bacterias intesti- revelan que ciertas sustancias exógenas al
nales 8; b) flavonas e isoflavonas, como la organismo humano y animal, conocidas
genisteina, daidzeina, biochanina A y for- como xenohormonas, mimetizadores hor-
mononetina o metabolitos de los mismos, monales o el nombre más genérico de dis-
como el equol, producidos en el rumen de ruptores endocrinos, serían responsables
ganado ovino; y c) cumestanos, como el de la génesis de algunas enfermedades
cumestrol y sus derivados, encontrados cuya etiología es difícilmente explicable de
en la alfalfa. Ninguno de estos compues- acuerdo a los factores de riesgo estableci-
tos presenta estructura esteroidea. dos 13.
Numerosos casos ilustran la actividad El término disruptor endocrino hace
hormonal de estas sustancias. El micoes- referencia a un concepto amplio ya que
trógeno más conocido es la zearalenona la define cualquier sustancia que interfiere
cual es sintetizada por distintas especies con la homeostasis hormonal y ejerce su
de mohos pertenecientes al genero acción a través de distintos mecanismos de
Fusarium, típicas de climas templados. acción. Así, bajo este epígrafe, se incluyen
Tanto la zearalenona como el zeranol, son sustancias con propiedades estrogénicas
capaces de unirse al receptor de estradiol y/o antiestrogénicas (mimetizadores o
XENOESTRÓGENOS Y CÁNCER DE MAMA 323
Tabla 1 Xenoestrógenos
Período Número
Autor OR (95% IC) Tendencia Asociación
estudio caso / control
Krieger 38 1964–1971 150 / 150 1.3 (0.7-2.2) p = 0.43 Ninguna
- Blanca 50 / 50 2.4 (0.5-10.6) p = 0.23 Ninguna
- Negra 50 / 50 3.8 (0.9-16.0) p = 0.06
- Asiática 50 / 50 0.7 (0.2-2.2) p = 0.51 Ninguna
Helzlsouer 49 1974–1989 346 / 346 0.7 (0.4-1.3) p = 0.13 Ninguna
Høyer 47 1976 240 / 477 0.9 (0.6-1.4) p = 0.52 Ninguna
Høyer 48 1976–1978 155 / 274 1.4 (0.7-2.8) Ninguna
Wolff 54 1985–1991 58 / 171 3.7 (1.0-13.5) p = 0.03 Positiva
Wolff 55 1987–1992 148 / 295
110 / 213 1.3 (0.5-3.3) p = 0.99 Ninguna
- RE negativo 23 / 42
- RE positivo 44 / 83
Hunter 43 1989–1990 236 / 236 0.7 (0.4-1.4) p = 0.47 Ninguna
Ward 53 1973–1999 150 / 150 1.2 p = 0.84 Ninguna
Laden 57 1989–1994 372 / 372 0.8 (0.5-1.4) p = 0.15 Ninguna
Moysich 62 1986–1991 154 / 192 1.3 (0.7-2.5) p = 0.25 Ninguna
- No lactancia 46 / 61 1.8 (0.6-5.3) p = 0.24 Ninguna
- Si lactancia 85 / 106 1.3 (0.5-3.0) p = 0.44 Ninguna
Romieu 60 1990–1995 120 / 126 3.8 (1.1-12.8) p = 0.02 Positiva
Millikan 59 1993–1996
- Blancas 292 / 270 0.9 (0.7-14.3) Ninguna
- Afroamericanas 456 / 381 1.4 (0.9-2.3) Ninguna
López-Carrillo 42 1994–1996 141/141 0.8 (0.4-1.4) Ninguna
Wolff 56 1994–1996 175 / 355 0.9 (0.6-1.5) Ninguna
Demers 52 1994–1997 314 / 218 1.3 (0.7 - 2.6) Ninguna
314 / 305 1.0 (0.6 - 1.7) Ninguna
Olaya-Contreras 45 1995–1996 153 / 153 1.9 (1.1 - 3.5) p = 0.09 Positiva
Mendonça 50 1995–1996 151/ 306 0.8 (0.4 - 1.6) p = 0.79 Ninguna
Zheng 51 1995–1997 475 / 502 0.9 (0.7-1.4) p = 0.58 Ninguna
– RE negativo 163/ Ninguna
– RE positivo 140/ Ninguna
Gammon 63 1996–1997 646 / 429 1.2 (0.7 -1.9) Ninguna
Período Número
Autor OR (95% IC) Tendencia Asociación
estudio caso / control
Unger 37 década 80 14/21 Ninguna
Falck 35 1987 20/20 p = 0.07 Positiva
Dewaillly 36 1991–1992 /17
– RE negativo 9/ Ninguna
– RE positivo 9/ p = 0.02 Positiva
Djordievic 39 década 90 5/5 Positiva
Güttes 46 1993–1994 45/20 p = 0.01 Positiva
Zheng 51 1994–1997 304/186 0.9 (0.5 -1.5) p = 0.46 Ninguna
van´t Veer 41 1996 347/374 0.5 (0.2 -0.9) p = 0.02 Negativa
Stellman 44 1994–1996 232/323 0.7 (0.4 -1.2) p = 0.3 Ninguna
Aronson 58 1995–1997 217/213 1.6 (0.8 -3.1) Ninguna
Woolcott 61
puedan ser analizados dentro del mismo control como mujer intervenida quirúrgica-
sistema, en relación a idénticos objetivos. mente de cualquier patología no oncológi-
Muestras biológicas diversas, como por ca, ginecológica o endocrina en el mismo
ejemplo sangre-suero, saliva, leche mater- hospital y con edad no superior o inferior
na o tejido graso, pueden servir como teji- en tres años a su caso control.
do de inicio para la aplicación de los bio- Las muestras de tejido adiposo obteni-
marcadores de exposición a xenoestróge- das en el momento de la cirugía, fueron
nos. Mediante técnicas bioquímicas senci- extraídas y procesadas mediante cromato-
llas, se pueden extraer los xenobióticos grafía HPLC. Se colectaron dos fracciones
hormonales allí contenidos y probar su cromatográficas: fracción alfa que contiene
actividad estrogénica-antiestrogénica. La xenoestrógenos y fracción beta donde flu-
actividad biológica una vez cuantificada yen las hormonas endógenas y xenoestró-
puede ser transformada en unidades equi- genos más polares y distintos a los encon-
valentes de estradiol; es decir, en la con- trados en la fracción alfa. Los pesticidas
centración de estradiol que produciría un organoclorados como DDT y sus metaboli-
efecto similar. Además, mediante la utili- tos, endosulfán, aldrin, y lindano, entre
zación de métodos analíticos, se puede otros, son cuantificados e identificados
completar el estudio con la identificación y posteriormente mediante cromatografía de
cuantificación de los compuestos químicos gases y espectrometría de masas. Las dos
responsables de tal efecto hormonal. Esa fracciones fueron posteriormente analiza-
aproximación conceptual, permitió desa- das en el bioensayo de estrogenicidad E-
rrollar y estandarizar una metodología que Screen 15, 75. Este test, basado en la prolife-
estima de forma cuantitativa la carga estro- ración de células de cáncer de mama
génica total efectiva (TEXB) en muestras MCF7, expresa la estrogenicidad de los
humanas de tejido adiposo 1, 19, 67, 70-74. El extractos en equivalentes de estradiol y
método propuesto, que extrae y separa los define la carga estrogénica total efectiva
estrógenos exógenos de los estrógenos (TEXB-alfa y TEXB-beta). El valor de equi-
ováricos y donde la actividad biológica de valentes de estradiol obtenido se corrige
las muestras se prueba en un ensayo bioló- por la concentración de lípidos contenidos
gico, fue aplicado a un estudio epidemio- en cada muestra.
lógico de casos y controles de base hospita- Las estimaciones de riesgo obtenidas en
laria en cáncer de mama, que tenía como el estudio de casos y controles fueron esta-
propósito analizar la relación existente dísticamente significativas para:
entre los xenoestrógenos contenidos en • Estado civil, casadas frente a solteras,
tejido adiposo y el riesgo de padecer cán- OR: 0.30 (IC 95%: 0.12-0.76).
cer de mama 74. • Nivel educativo, universitarias frente a
Durante los años 1996-1998, se recluta- mujeres sin estudios, OR: 6.48 (IC
ron 198 mujeres con cáncer de mama que 95%: 2.48-16.95).
fueron comparadas con 260 controles en • Ocupación, ejecutivas-directoras frente
tres hospitales del sureste español 65. El a amas de casa, OR (4.74; IC 95%: 1.26-
rango de edad de las mujeres participantes 17.88).
fue de 35 a 70 años. Se definió caso como • Clase económico-social, la más alta fren-
mujer diagnosticada e intervenida quirúr- te a la menor, OR: 4.16 (IC 95%: 1.27-
gicamente de cáncer de mama en cualquie- 13.6).
ra de los hospitales elegidos, que firmara el • Concepción, embarazos frente a la
consentimiento informado y que no conta- ausencia de ellos, OR: 0.48 (IC 95%:
ra con antecedentes previos de cáncer; y 0.4-0.97).
XENOESTRÓGENOS Y CÁNCER DE MAMA 329
• Paridad, si o no, OR: 0.48 (IC 95% 0.25- En ese mismo grupo de pacientes posme-
0.92); el número de hijos es significativo nopáusicas, la estrogenicidad de la fracción
a partir de cuatro; edad al primer emba- alfa (TEXB-alfa), expresada en equivalentes
razo, más de 26.5 años versus menos de de estradiol, mostró una OR de 2.00, 2.41 y
26 años, OR: 2.45 (IC 95%: 1.34-4.45). 1.49 para el segundo, tercero y cuarto cuar-
• Número de meses de lactancia, más de tel, cuando se compara con el primero (IC
33 meses totales frente a no amaman- 95%: 1.12-5.19), lo cual señala el valor de la
tar, OR: 0.43 (IC 95%: 0.25-0.74). carga estrogénica para identificar exposi-
• Antecedentes familiares de cáncer de ción y riesgo de cáncer de mama. Pero, fue
mama, madres si o no, OR: 10.90 (IC aun más interesante el resultado obtenido al
95%: 1.35-87.92); hermanas si o no, estratificar las pacientes en función de la
OR: 2.98 (IC 95%: 1.11-7.97). mediana del índice de masa corporal (IMC)
• Consumo de alcohol, si frente a no, OR: ya que se demostró que en la población de
1.99 (IC 95%: 1.2-3.32); consumo de pacientes situadas por debajo del valor
alcohol en función de la cantidad y de mediana de IMC, la carga estrogénica total
los días OR: 2.5 (IC 95%: 1.05-5.49). efectiva de la fracción alfa (TEXB-alfa) se
• Tabaco, fumadoras frente a no fuma- asocia con un mayor riesgo de padecimien-
doras, OR: 2.23 (IC 95%: 1.25-3.97). to de cáncer de mama (OR de 1.05, 1.93 y
Estos resultados, vienen a confirmar 2.48 para el segundo, tercero y cuarto cuar-
algunas de las observaciones comentadas tel, cuando se compara con el primero (IC
previamente sobre los factores de riesgo 95%: 1.05-5.87). Además, cuando en el aná-
identificados en otras series de cáncer de lisis de regresión logística se incluye la
mama y resaltan que, en el modelo de estrogenicidad de la fracción beta (TEXB-
regresión logística, las variables con mayor beta), el riesgo aumenta hasta alcanzar una
significación estadística son el número de OR de 3.80 (1.37-10.56), al comparar el cuar-
hijos, edad al primer hijo, antecedentes to cuartil con el de referencia.
familiares, estado civil, ocupación, y con- Por último, resulta interesante señalar
sumo de alcohol. algunas de las asociaciones señaladas entre
En lo que se refiere a la exposición a dis- carga estrogénica de las fracciones alfa y
ruptores endocrinos, no obstante, se añade beta y los factores de riesgo para cáncer de
algo nuevo a la hipótesis de los estrógenos mama más frecuentemente referidos como
ambientales ya que, tras ajustar por la estadísticamente significativos. Así, por
variables de confusión, la estimación del ejemplo, se asocia, de forma estadística-
riesgo de cáncer de mama para los dieci- mente significativa, la caída de los valores
séis pesticidas organoclorados medidos en de carga hormonal y el establecimiento de
la población de estudio, fue estadística- la menopausia, hecho que no es de sor-
mente significativa para el insecticida prender para la estrogenicidad de la frac-
aldrín (OR: 1.73; IC 95%: 1.09-2.73). ción beta, que expresa fielmente la activi-
Además, cuando se estratificó la población dad hormonal de producción endógena.
en función del estatus menopáusico, el No obstante, la explicación es menos senci-
riesgo para aldrin aumentó de forma signi- lla para el caso de la estrogenicidad debida
ficativa (OR: 1.97; IC 95%: 1.09-3.53) para a los xenoestrógenos, la cual también
las mujeres posmenopáusicas y en esa decrece con la edad de las pacientes a pesar
misma población apareció también esta- de que algunos de los pesticidas organoclo-
dísticamente significativa la exposición a rados medidos evolucionan en sentido con-
lindano como un factor de riesgo de cáncer trario; es decir, las pacientes de mayor edad
de mama (OR: 1.80; IC 95%: 1.04-3.14). tienen mayores niveles de DDE. La explica-
330 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
ción a esta caída de carga hormonal exóge- 2. Jordan VC, Mittal S, Gosden B, et al.
na pudiera venir dada por algunas otras Structure-activity relationships of estrogens.
circunstancias que se dan en las pacientes Environ Health Perspect 61: 97-110, 1985.
de la serie; por ejemplo, se ha observado 3. Verdeal, K.; Ryan, D.S. Naturally ocurring
estrogens in plant foods stuffs. J. Fd. Pro-
cómo lactancia y embarazos resultan en
tection 42: 577-583, 1979.
una pérdida importante de la estrogenici-
4. Gronemeyer H, Gustafsson JA, Laudet V.
dad acumulada. Este proceso de limpieza Principles for modulation of the nuclear
de xenobióticos, frecuentemente denuncia- receptor superfamily. Nat. Rev. Drug.
do, que ocurre en esos períodos, explicaría Discov. 3: 950-64, 2004.
la caída de la actividad hormonal y vendría 5. Leclercq G. Molecular forms of the estrogen
a señalar a la madre como una de las fuen- receptor in breast cancer. J Sterod Biochem
tes de exposición más importantes para el Mol Biol 80: 259-72, 2002.
feto y el lactante. A este respecto, la exposi- 6. Mäkelä, S.; Davis,V.L.; Tally, W.C.; Kork-
ción familiar, ya sea relacionada con el man, J.; Salo, L.; Vihko, R.; Santti, R.;
ambiente común en el que se desenvuelve Korach, K.S. Dietary estrogens act through
la vida de madres, hijas y hermanas o que estrogen receptor- mediated processes and
show no antiestrogenicity in cultured breast
las idénticas habilidades para detoxicar
cancer cells. Environ. Health Perspect. 102:
xenobióticos bioacumulados, determina un
572-8, 1994.
idéntico grado de exposición cuando ésta 7. Olea, N.; Pazos, P.; Fernández M.F.; Rivas,
se estima mediante la medida de la carga A.; Olea-Serrano, M.F.; Pedraza, V. Phyto
estrogénica total efectiva de la fracción alfa. and mycoestrogens (Xenoestrogens) as a
Esta asociación entre un factor de riesgo preventable cause of breast cancer. Med.
tan potente y el marcador de exposición, no Biol. Environ. Int. J. 27:55-60; 1999.
hacen sino añadir interés al estudio del sig- 8. Knight DC, Eden JA. A review of the clinical
nificado biológico de este último. effects of phytoestrogens. Obst Gynecol 87:
Los resultados sugieren que la actividad 897-904, 1996.
biológica correspondiente a los xenoestró- 9. Verdeal K.; Ryan DS. Naturally occurring
estrogens in plant foods stuffs. J Fd Pro-
genos bioacumulados en tejido adiposo, es
tection 42: 577-583, 1979.
un factor de riesgo de cáncer de mama y
10. Adlercreutz H. Phytoestrogens: Epidemio-
que esa actividad hormonal puede ser eva- logy and a possible role in cancer protec-
luada retrospectivamente mediante la apli- tion. Environ Health Perspect 103 (Suppl 7):
cación de biomarcadores de exposición y 103-112, 1995.
efecto como el que aquí se describe. 11. Almstrup K, Fernández MF, Petersen JH,
Además, confirman que es el efecto combi- Olea N. et al. Dual effects of phytoestro-
nado de los xenoestrógenos el factor que gens result in U-sharped dose-response
debe ser investigado y sitúan a la exposi- curves. Environ Health Perspect 110(8):
ción ambiental en un lugar preponderante 743-8, 2002.
entre los factores de riesgo evidenciados 12. Colborn T, Clement C. Chemically-induced
en cáncer mamario. alterations in sexual and functional deve-
lopment: The wildlife/human connection.
Princeton Scientific Publishing, Princeton
NJ. 1992.
BIBLIOGRAFÍA 13. Olea N, Olea-Serrano MF. Oestrogens and
the environment. Eur J Cancer Prevention.
1. Pazos, P.; Olea-Serrano, M.F.; Zuluaga, A.; 5: 491-6, 1996.
Olea, N. Endocrine Disrupting Chemicals: 14. Brown JF, Wagner RE, Feng H, et al.
Xenoestrogens. Med. Biol. Environ Int. J. 26: Environmental dechlorination of PCBs.
41-47, 1998. Environ Toxicol Chem 6: 579-93, 1987.
XENOESTRÓGENOS Y CÁNCER DE MAMA 331
15. Soto A, Sonnenschein C, Chung KL, Fernan- mone replacement on the female breast and
dez MF, Olea N, Olea-Serrano MF. The E- breast cancer risk. Ann Surg 228: 638-51,
SCREEN Assay as a tool to identify estro- 1998.
gens: An update on estrogenic environmen- 27. Writing group for the women's health initia-
tal pollutants. Environ Health Perspect 103: tive investigations. Risks and benefits of
113-22, 1995. estrogen plus progestin in healthy postme-
16. Brotons JA, Olea-Serrano MF, Villalobos M, nopausal women. JAMA 288:321-33, 2002
et al. Xenoestrogens released from lacquer 28. Million women study collaborators. Breast
coating in food cans. Environ Health cancer and hormone-replacement therapy
Perspect 103: 608-12, 1995. in the million women study. Lancet 362:419-
17. Olea N, Pulgar R, Pérez P, et al. Estrogenicity 27, 2003.
of resin-based composites and sealants used 29. Anbazhagn R., Gusterson BA, Prenatal fac-
in dentistry. Environ Health Perspect 104: tors may influence predisposition to breast
298-305, 1996. cancer. Eur J Cancer 30: 1-3, 1994.
18. Pérez P, Pulgar R, Olea-Serrano F, et al. The 30. vom Saal F. Environmental estrogenic che-
estrogenicity of bisphenol-A-related dip- micals: their impact on embryonic develop-
henylalkanes with various substituents at ment. Hum Ecol Risk Assess 1: 3-15, 1995.
the central carbon and the hydroxy groups. 31. Titus-Ernstoff L., Egan KM., Newcomb PA.,
Environ Health Perspect 106: 167-174, 1998. Ding J., Trentham-Dietz A., Greenberg ER,
19. Rivas A, Lacroix M, Olea-Serrano F, et al. Baron JA., Trichopoulos D., Willet WC.
Estrogenic effect of a series of bisphenol Early life factors in relation to breast cancer
analogues on gene and protein expression risk in postmenopausal women. Cancer
in MCF7 breast cancer cells. J Steroid Epidemiol Biomarkers Prev 11: 207-10,
Biochem 82: 45-53, 2002. 2002.
20. Longnecker MP, Rogan WJ, Lucier G. The 32 Hershcopf RJ, Bradlow HL. Obesity, diet,
human health effects of DDT and PCBs and endogenous estrogens, and the risk of hor-
an overview of organochlorines in public mone sensitive cancer. Am J Clin Nutr. 45:
health. Annu Rev Public Health 18: 211-44, 283-9, 1987.
1997. 33. Davis DL, Bradlow HL, Wolff M, et al. Medi-
21. Pike MC, Spicer DV, Dahmoush L, et al. cal hypothesis: xenoestrogens as preventa-
Estrogen, progestogens, normal breast cells ble causes of breast cancer. Environ Health
proliferation, and breast cancer risk. Perspect 101: 372-7, 1993.
Epidemiol Rev 15: 17-35, 1993. 34. Fernández, M.F.; Pedraza, V.; Olea, N.
22. Toniolo PG, Levitz M, Zeleniuch-Jacquotte Estrogens in the environment: is there a bre-
A, et al. A prospective study of endogenous ast cancer connection?. Cancer J. 11: 11-17,
estrogens and breast cancer in postmeno- 1998.
pausal women. J Natl Cancer Inst. 87 (3): 35. Falck F, Ricci A, Wolff MS, et al. Pesticides
190-7, 1995. and polychlorinated biphenyl residues in
23. Russo IH, Russo J. Role of hormones in human breast lipids and the relation to bre-
mammary cancer initiation and progres- ast cancer. Arch Environ Health 47: 143-6,
sion. J. Mam Gland Biol Neoplasia 3: 49-61, 1992.
1998. 36. Dewailly E, Dodin S, Verreault R, Ayotte P,
24. Leung BS, Pewnim T, Chandra DP, et al. Sauve L, Morin J. High organochlorine
Predictability of response to endocrine abla- body burden in women with estrogen
tion in advanced breast cancer. Arch Surg receptor-positive breast cancer. J Natl Can-
106: 515-9, 1973. cer Inst 86: 2232-4, 1994.
25. Kelsey JL, Gammon MD, John EM. 37. Unger M, Kiaer H, Blichert-Toft M, Olsen J,
Reproductive factors and breast cancer. Clausen J. Organochlorine compounds in
Epidemiol Rev 15: 36-47, 1993. human breast fat from deceased with and
26. Mustafa IA, Bland KI. Physiologic effect of without breast cancer and in biopsy mate-
steroid hormones and postmenopausal hor- rial from newly diagnosed patients under-
332 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
going breast surgery. Environ Res 34: 24-28, and risk of breast cancer. Lancet 352: 1816-
1984. 20, 1998.
38. Krieger N, Wolf MS, Hiatt RA, Rivera M, 48. Hoyer AP, Jorgensen T, Brock JW, Grandjean
Vogelman J, Orentreich N. Breast cancer and P. Organochlorine exposure and breast can-
serum organoclorines: a prospective study cer survival. J Clin Epidemiol 53: 323-30,
among white, black, and Asian women. J 2000.
Natl Cancer Inst 86: 589-99, 1994. 49. Helzlsouer KJ, Alberg AJ, Huang HY,
39. Djordjevic MV, Hoffmann D, Fan J, et al. Hoffman SC, Strickland PT, Brock JW,
Assessment of chlorinated pesticides and Serum concentrations of organochlorine
polychlorinated biphenyls in adipose breast compounds and subsequent development
tissue using a supercritical fluid extraction of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomar-
method. Carcinogenesis 15: 2581-2585, 1994 kers Prev 8: 525-32, 1999.
40. Ahlborg UG, Lipworth L, Titus-Ernstoff L, 50. Mendoca GA, Eluf-Neto J, Andrada-Serpa
et al. Organochlorine compounds in relation MJ, Carmo PA, Barreto HH, Inomata ON, et
to breast cancer, endometrial cancer, and al. Organochlorines and breast cancer: a
endometriosis: an assessment of the biologi- case-control study in Brazil. Int J Cancer 83:
cal and epidemiological evidence. Crit Rev 596-600, 1999.
Toxicol 25: 463-531, 1995. 51. Zheng T, Holford MR, Mayne ST, Tessari J,
41. van´t Veer P, Lobbezoo IE, Martin-Moreno Owens PH, Zahm SH, et al. Environmental
JM, Guallar E, Gomez-Aracena J, Kardinaal exposure to hexachlorobenzene (HCB) and
A, et al. DDT (dicophane) and postmeno- risk of female breast cancer in Connecticut.
pausal breast cancer in Europe: case-control Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 8: 407-
study. Br Med J 315: 81-5, 1997. 11, 1999.
42. López-Carrillo L, Blair A, López-Cervantes 52. Demers A, Ayotte P, Brisson J, Dodin S,
M, Cebrián M, Rueda C, Reyes R, et al. Robert J, Dewailly E. Risk and aggressive-
Dichlordyltrichloroethane serum levels and ness of breast cancer in relation to plasma
breast cancer risk: a case-control study from organochlorine concentrations. Cancer Epi-
Mexico. Cancer Res 57: 3728-32, 1997. demiol Biomarkers Prev 9: 161-6, 2000.
43. Hunter D, Hankinson S, Laden F, Colditz 53. Ward EM, Schulte P, Grajewski B, Andersen
GA, Manson JE, Willet WC, et al. Plasma A, Patterson DG Jr, Turner W, et al. Serum
organochlorine levels and the risk of breast organochlorine levels and breast cancer: A
cancer. N Engl J Med 337: 1253-8, 1997. nested case-control study of Norwegian
44. Stellman SD, Djordjevic MV, Muscat JE, women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
Gong L, Bernstein D, Citron ML. Relative 9:1357-67, 2000.
abundance of organochlorine pesticides and 54. Wolff MS, Toniolo PG, Lee EW, Rivera LM,
polychlorinated biphenyls in adipose tissue Dubin N. Blood levels of organochlorine
and serum in women of Long Island, New residues and risk of breast cancer. J Natl
York. Cancer Epidemiol Biomark Prev 7: Cancer Inst 85: 648-52, 1993.
489-96, 1998. 55. Wolff MS, Berkowitz GS, Brower S, Senie R,
45. Olaya-Contreras P, Rodríguez-Villamil J, Bleiweiss IJ, Tartter P, et al. Organochlorine
Posso-Valencia HJ, Olaya-Contreras P, exposures and breast cancer risk in New
Cortez JE. Organochlorine exposure and York City women. Environ Research 84:
breast cancer risk in Colombian women. 151-61, 2000.
Cad Saude Publica 14: 125-32, 1998. 56. Wolff MS, Zeleniuch-Jacquotte A, Dubin N,
46. Guttes S, Failing K, Neumann K, Kleinstein Toniolo P. Risk of breast cancer and orga-
J, Georgii S, Brunn H. Chlororganic pestici- nochlorine exposure. Cancer Epidemiol
des and polychlorinated biphenyls in breast Biomarkers Prev 9: 271-7, 2000.
and malignant breast disease. Arch Environ 57. Laden F, Collman G, Iwamoto K, Alberg
Contam Toxicol 35: 140-7, 1998. AJ, Berkowitz GS, Freudenheim JL, et al.
47. Hoyer AP, Grandjean P, Jorgersen T, Brock 1,1-Dichloro-2,2-bis(p-chlorophenyl)ethy-
JW, Hartvig HB. Organochlorine exposure lene and polychlorinated biphenyls and
XENOESTRÓGENOS Y CÁNCER DE MAMA 333
breast cancer: combined analysis of five 66. Snedeker S. Pesticides and Breast cancer
U.S. studies. J Natl Cancer Inst 93: 768-76, risk: a review of DDT, DDE, and Dieldrin.
2001. Environ Health Pespect 109: 35-47, 2001.
58. Aronson KJ, Miller AB, Woolcott ChG, 67. Soto A, Fernández MF, Luizzi M, Oles
Sterns E, McCredy DR, Lickley LA. Breast Karasko AS, Sonnenschein C. Developing a
adipose tissue concentrations of polychlori- marker of exposure to xenoestrogen mixtu-
nated biphenyls and other organochlorines res in human serum. Environ Health
and breast cancer risk. Cancer Epidemiol Pespect 105: 647-63, 1997.
Biomarkers Prev, 9: 55-63, 2000. 68. Kortenkamp A, Altenburger R. Synergisms
59. Millikan R, DeVoto E, Duell EJ, Tse CK, with mixtures of xenoestrogens: a reevalua-
Savitz DA, Beach J, et al.Dichloro diphenyl tion using the method of isoboles. Sci Total
dichloro ethene, polychlorinated biphenyls, Environ 21: 59-73, 1998.
and breast cancer among African-American 69. Payne J, Scholze M, Kortenkamp A. Mix-
and white women in North Carolina. tures of four organochlorines enhance
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 9: 1233- human breast cancer cell proliferation.
40, 2000. Environ Health Perspect 104: 391-7, 2001.
60. Romieu I, Hernández-Avila M, Lazcano- 70. Sonnenschein C, Soto A, Fernández MF,
Ponce E, Weber JP, Dewailly E. Breast can- Olea N, Olea-Serrano MF. Development of a
cer, lactation history, and serum organoch- marker of estrogenic exposure in human
lorines. Am J Epidemiol 152: 363-70, 2000. serum. Clin Chem 41: 1888-95, 1995.
61. Woolcott CG, Aronson KJ, Hanna WM, 71. Pazos P, Pérez P, Rivas A, et al. Development
SenGupta SK, McCready DR, Sterns EE, et of a marker of estrogenic exposure in breast
al. Organochlorines and breast cancer risk cancer patients; in: In vitro germ cell deve-
by receptor status, tumor size, and grade lopmental toxicology: from science to social
(Canada).Cancer Causes Control 12: 395- and industrial demand (Del Mazo, J, edi-
404, 2001. tor): Plenum Publishing Company Ltd,
62. Moysich KB, Ambrosone CB, Mendola P, London, 1998.
Kostyniak PJ, Greizerstein HB, Vena JE, et 72. Rivas A, Olea N, Olea-Serrano MF. Human
al. Exposures associated with serum orga- exposure to endocrine-disrupting chemi-
nochlorine levels among postmenopausal cals: assessing the total estrogenic xenobio-
women from Western New York state. Am J tic burden. TRAC 16: 613-9, 1997.
Ind Med 41: 102-10, 2002. 73. Rivas A, Fernández MF, Cerrillo I, Ibarluzea
63. Gammon MD, Wolff MS, Neugut AI, et al. JM, Olea-Serrano MF, Pedraza V, et al.
Environmental toxins and breast cancer on Human exposure to endocrine disrupters:
Long Island II. Organochlorine compounds Standardisation of a marker of estrogenic
levels in blood. Cancer Epidemiol Biomar- exposure in adipose tissue. APMIS 109: 185-
kers Prev 11: 686-697, 2002 97, 2001.
64. Sarcinelli PN, Pereira AC, Mesquita SA, 74. Fernández MF, Rivas A, Olea-Serrano F,
Oliveira-Silva JJ, Meyer A, Menezes MA, Cerrillo I, Molina-Molina JM, Araque P,
Alves SR, Mattos RC, Moreira JC, Wolff M. Martínez-Vidal JL, Olea N. Assessment of
Dietary and reproductive determinants of total effective xenoestrogen burden in adi-
plasma organochlorine levels in pregnant pose tissue and identification of chemicals
women in Rio de Janeiro. Environ Res responsible for the combined estrogenic
91(3):143-50, 2003. effect. Anal Bioanal Chem 379(1):163-70,
65. Ibarluzea Jm J, Fernandez MF, Santa-Marina 2004.
L, Olea-Serrano MF, Rivas AM, Aurrekoet- 75. Villalobos M, Olea N, Brotons JA, et al. The
xea JJ, Exposito J, Lorenzo M, Torne P, E-SCREEN assay: A comparison of different
Villalobos M, Pedraza V, Sasco AJ, Olea N. MCF7 cell stocks. Environ Health Perspect
Breast cancer risk and the combined effect 103: 844-850, 1995.
of environmental estrogens. Cancer Causes
Control. 15:591-600, 2004.
23
Inhibidores de la aromatasa en el
tratamiento del cáncer de mama
Daniel Allemand
Unidad de Ginecología y Patología Mamaria del Hospital Fernández
Servicio de Patología Mamaria del Hospital Francés
Buenos Aires
genos poseen una actividad sobre los con tamoxifeno, lo que requiere el
tumores con receptores hormonales posi- empleo de tratamiento hormonal adicio-
tivos (RH+), el mecanismo exacto de su nal. Históricamente, se han empleado
modo de acción todavía no está del todo inhibidores de las aromatasas no selecti-
aclarado. vos, pero su toxicidad ha limitado
Ante la variada oferta de tratamientos mucho su empleo; en cambio, un gestá-
hormonales para el cáncer de mama, geno (acetato de megestrol) ha sido
debemos recordar que el tamoxifeno sigue empleado después del tamoxifeno. El
siendo el “gold standard” como tratamien- reciente desarrollo de inhibidores selec-
to hormonal de primera línea en pacientes tivos ha podido modificar la opción ante
con cáncer de mama y receptores hormo- el fracaso del tamoxifeno.
nales positivos, libres de tratamiento pre- Los IA disminuyen el nivel de los
vio y, en los casos de recaída, cuando exis- estrógenos en el tumor. En las mujeres
te un largo periodo entre el tratamiento posmenopáusicas, la fuente primaria de
primario y la enfermedad metastásica. El estrógenos deriva de la conversión peri-
tamoxifeno fue aprobado en el año 1970 férica (piel, tejido adiposo y mama) de la
como tratamiento para la enfermedad androstenodiona (producida en las
metastásica 3 y en 1986, como tratamiento suprarrenales) a estrona y estradiol.
adyuvante en las pacientes posmenopáu- Debido a la fuerte producción de estró-
sicas con axila negativa 4. En 1990 demos- genos en los ovarios, estos agentes no
tró ser efectivo en la prevención del cáncer son efectivos en la premenopausia. La
de mama y en el tratamiento del carcino- enzima responsable de la conversión
ma ductal in situ 5. El tamoxifeno se ha periférica es la aromatasa. Los IA, por lo
empleado durante más de 20 años y, a tra- tanto, bloquean la conversión de andros-
vés de múltiples ensayos clínicos, se ha tenodiona a estrona y de testosterona a
podido determinar de manera muy preci- estradiol (Figura 1).
sa los beneficios de su uso, su toxicidad a Los primeros IA también afectaban el
largo plazo y el esquema habitual de trata- metabolismo de los corticoides en las
miento. suprarrenales, lo que producía una gran
Sabemos que las pacientes con enfer- toxicidad. Actualmente, en cambio, existen
medad metastásica pueden progresar disponibles tres inhibidores selectivos que
Androstenodiona Testosterona
Aromatasa
ofrecen una mayor seguridad, con muchas mitad de las pacientes tenía RH descono-
ventajas sobre sus antecesores. Estos nue- cidos. La tasa objetiva de respuesta fue
vos agentes se pueden dividir en dos cate- del 33% en ambos ramas, el tiempo hasta
gorías: la progresión fue de 8,2 meses con anas-
- No esteroideos y reversibles de la trozol y de 8,3 meses con tamoxifeno, por
inhibición de la síntesis de los estró- lo que no se pudieron demostrar diferen-
genos: anastrozol y letrozol. cias significativas. Un estudio similar 10,
- Esteroideos e irreversibles: exemesta- evaluó las pacientes con receptores de
no. estrógenos positivos (RE+) o receptores
Los tres reducen el nivel de estrógenos de estrógenos negativos (RE-)/recepto-
circulantes previos al tratamiento a cifras res de progesterona positivos (RP+). De
entre el 1-10% 6. las 353 pacientes evaluables, 182 fueron
Las cuestiones que involucran el empleo tratadas con 20 mg de tamoxifeno y 171
de los IA, en relación con el tratamiento con 1 mg de anastrozol. La tasa de res-
del cáncer de mama, son varias: tratamien- puesta fue del 17% con tamoxifeno y del
to adyuvante, tratamiento de la enferme- 21% con anastrozol, sin resultados esta-
dad metastásica y prevención. dísticos significativos. El tiempo hasta la
Es muy importante saber, ante la elec- progresión fue de 5,6 meses con tamoxi-
ción de un inhibidor, su naturaleza esteroi- feno y de 11,1 meses en la otra rama
dea o no-esteroidea, ya que no existe una (p=0.005).
resistencia cruzada entre estas dos clases El ensayo de Barcelona 11, evaluó 238
de IA. Es decir que los beneficios clínicos pacientes con RE+. Una de las ramas con
pueden ocurrir cuando un inhibidor no 117 pacientes, con 40 mg de tamoxifeno y
esteroideo se indica luego de un esteroideo la otra con 121 pacientes, con 1 mg de
y viceversa. Se han demostrado beneficios anastrozol. No hubo diferencias significati-
con anastrozol luego del empleo de exe- vas en la tasa de respuestas, pero sin
mestano 7 y también de exemestano luego embargo el tiempo hasta la progresión fue
de anastrozol 8 de 5 meses con tamoxifeno y de 9 meses
con anastrozol (p=0.005). Aunque, la
mayoría de los ensayos aleatorizados han
INHIBIDORES DE LA AROMATASA confirmado beneficios similares o tal vez
VERSUS TAMOXIFENO mejores que con tamoxifeno (el gold stan-
dard de estos estudios), el anastrozol no
Los IA disponibles hasta el momento, han solo no parece ser más tóxico que el tamo-
sido comparados con tamoxifeno en varios xifeno, sino que en algunos casos es más
ensayos internacionales; en dos de ellos, seguro.
TARGET y ATAC 9-14, he participado como La European Organization for Research and
co-investigador y también con el gestáge- Treatment of Cancer (EORTC), ha publicado
no megestrol y el inhibidor no selectivo un ensayo Fase II 12, que comparó exemes-
amino-glutetimida 8. tano versus tamoxifeno en primera línea de
El TARGET 9, fue un ensayo aleatori- cáncer de mama metastásico. En una de las
zado que comparó anastrozol, 1 mg ver- ramas, 56 pacientes recibieron 20 mg de
sus tamoxifeno, 20 mg. Se incluyeron 668 tamoxifeno y en la otra, el mismo número
pacientes con enfermedad metastásica, de pacientes, 25 mg de exemestano. La tasa
con RH+ o desconocidos; de ellas, 340 de respuesta al exemestano fue del 44%,
fueron aleatorizadas para recibir anastro- mientras que al tamoxifeno solo del 14 %
zol y 328 para tamoxifeno. Más de la (p≥0.005).
340 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
Otro ensayo que comparó letrozol con en la rama con tamoxifeno (p=0.0001). El
tamoxifeno fue el de Mouridsen y cols. 13, porcentaje de pacientes que progresó fue
como primera línea de tratamiento en de 79% con letrozol y de 85% con tamoxi-
cáncer avanzado de mama. La población feno, con una hazard ratio (HR) de 0.72
en estudio consistió en 907 pacientes (p≥0.0001). El tiempo hasta el fracaso del
posmenopáusicas con cáncer avanzado, tratamiento fue de 9 meses con letrozol y
recurrencia local y/o enfermedad metas- de 5,7 meses con tamoxifeno; HR 0.73
tásica con RE+ y/o RP+ y/o desconoci- (p≥0.0001).
dos. En este ensayo, doble ciego aleatori- En setiembre de 2001, 11% de las
zado, las pacientes fueron tratadas con pacientes aún recibía el tratamiento ini-
20 mg diarios de tamoxifeno o 2,5 mg cial con letrozol, frente al 6% de la rama
diarios de letrozol; si progresaban tenían con tamoxifeno. La respuesta al letrozol
la opción de continuar con la droga de la fue independiente del tipo de terapia
otra rama (crossover option). Si luego de la adyuvante inicial. Las pacientes de la
progresión o la suspensión del trata- rama con tamoxifeno, que antes ya habí-
miento, la paciente estaba en condiciones an recibido tamoxifeno, tuvieron una
de recibir terapia endocrina, el trata- menor tasa de respuestas. El letrozol fue
miento alternativo en un nuevo ensayo superior al tamoxifeno en la tasa de res-
doble ciego fue opcional. Cuando se rea- puestas y en los beneficios clínicos: 32%
lizó el crossover, la progresión ocurrió en RC, RP vs 21%. Los beneficios clínicos
el 52% de las pacientes tratadas con letro- pudieron demostrarse en el 50% de las
zol y en el 50% de la rama con tamoxife- pacientes tratadas con letrozol y solo en
no. El tiempo de progresión en el crosso- el 38% de aquellas tratadas con tamoxi-
ver fue de 17 meses con letrozol compa- feno. De igual modo la duración media
rado con los 13 meses del grupo con de la respuesta fue más corta. La super-
tamoxifeno. El tiempo hasta la progre- vivencia media fue de 34 meses en el
sión fue uno de los endpoint del estudio, grupo de letrozol y de 30 meses en el de
que estuvo a favor del uso del letrozol tamoxifeno, aunque el impacto del cros-
como primera línea. sover parecía ser todavía más significati-
Se analizaron otros puntos como la tasa vo. Si se observan las curvas de supervi-
de respuesta, la duración de los beneficios vencia en el momento del crossover, el
clínicos, el tiempo hasta el fracaso del tra- letrozol proporcionó una supervivencia
tamiento, la sobrevida y la seguridad/tole- media de 42 meses y el tamoxifeno solo
rancia. Las dos ramas del estudio incluye- de 30. En los casos en los que no hubo
ron 453 pacientes con letrozol y 454 con crossover la supervivencia media fue de
tamoxifeno. Los grupos estuvieron ade- 33 meses con letrozol y de 19 meses con
cuadamente balanceados en términos de tamoxifeno.
edad, tiempo libre de enfermedad, enfer- La toxicidad de los fármacos es una
medad dominante, y el estado de los RH variable muy importante en el momento
(65% de las pacientes tenía RH+ en el de la elección del tratamiento del estadio
grupo de letrozol y 67% en el de tamoxife- IV. El letrozol y el tamoxifeno son muy
no). Habían recibido quimioterapia previa similares en relación con las náuseas, los
y terapia antiestrogénica 19% del grupo de vómitos y los sofocos 12, 14. Otra de las
letrozol y 18% del de tamoxifeno. El tiem- cuestiones a tener en cuenta son los epi-
po medio hasta la progresión, que era uno sodios trombo-embólicos; la incidencia
de los objetivos primarios del ensayo, fue fue mayor en el grupo con tamoxifeno
de 9,4 meses para el letrozol y de 6 meses (2% vs 1%).
INHIBIDORES DE LA AROMATASA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA 341
bosis de venas profundas, menos aumento 2 años seguido de letrozol durante 3 años
de peso y menos sofocos. y 4) Letrozol durante 2 años seguido de
Desde el ensayo ATAC, podemos con- tamoxifeno durante 3 años 28.
cluir que, con un tiempo medio de trata- Otro ensayo, el NCCTG-CAN-MA 29,
miento de 2,5 años, el anastrozol parece ser del Intergroup Study, ha completado el
superior al tamoxifeno en términos de efi- reclutamiento de 4.800 pacientes posmeno-
cacia y tolerancia, pero es necesario todavía páusicas hasta la primavera del 2002, que
un seguimiento mayor, con particular aten- han sido aleatorizadas para recibir 5 años
ción en términos de costo/beneficio, sobre de letrozol o un placebo luego de comple-
todo en relación con la supervivencia glo- tar 5 años de tamoxifeno. Los “endpoints”
bal y con la toxicidad específica en forma que se han fijado, son el tiempo libre de
de coagulopatías, nivel de comprensión y enfermedad, la calidad de vida y la tole-
densidad mineral ósea. Fundamentada en rancia. En Europa, tanto exemestano como
los resultados del ensayo ATAC, la FDA letrozol están aprobados para ser utiliza-
aprobó el uso del anastrozol como trata- dos en adyuvancia.
miento adyuvante del cáncer de mama en
las pacientes posmenopáusicas con RE+.
INHIBIDORES DE LA AROMATASA
Y EXPRESIÓN DEL HER-2
EL PORQUÉ DEL SWITCH O DE LA
ADYUVANCIA EXTENDIDA Un gran número de observaciones ha
documentado la potencial interacción
Un gran número de pacientes recae dentro entre la expresión del HER-2 y la respues-
de los 5 años. En ese plazo puede aparecer ta o beneficio del tratamiento hormonal
resistencia a tamoxifeno. Debido a rees- para el cáncer de mama 30, 31. Ellis y col. 32,
tructuración del receptor, el tamoxifeno han publicado un ensayo aleatorizado
puede en algunas pacientes actuar como sobre neoadyuvancia comparando el
agonista. Los AEs de tamoxifeno aumen- tamoxifeno y el letrozol preoperatorio. En
tan con el uso prolongado. Por lo tanto, 39 pacientes con expresión del HER-2, la
cambiar en 2-3 años, podría maximizar los respuesta al tratamiento fue del 69% en el
beneficios y minimizar los riesgos de cada grupo tratado con letrozol y solo del 17%
fármaco. en el grupo tratado con tamoxifeno. En
otro análisis del mismo grupo, las pacien-
tes con RH+, más la expresión del HER-2,
¿PUEDE CAMBIARSE EL TRATAMIENTO tuvieron una respuesta del 88% con letro-
ADYUVANTE DE TAMOXIFENO A UN IA? zol y solo del 21% con tamoxifeno.
En un estudio retrospectivo de Lipton y
Es una cuestión muy importante que cols. 33, sobre el análisis del suero de las
puede surgir a partir de los ensayos dispo- pacientes con cáncer de mama metastático
nibles y de otros pendientes. Algunos ensa- tratado con letrozol o tamoxifeno, el 29 %
yos están investigando la terapia secuen- de las pacientes tenía elevados los niveles
cial. Uno de estos estudios, el BIG 01-98 del séricos de HER2, definido como concentra-
European Breast International Group, ha alea- ciones extracelulares elevadas por encima
torizado pacientes con estadios iniciales de 15 ng/ml. La tasa global de respuesta,
con RE+ o RP+, en cuatro brazos: beneficio clínico y tiempo hasta la progre-
1) Tamoxifeno durante 5 años. 2) Letro- sión, fue mucho mas reducida con niveles
zol durante 5 años. 3) Tamoxifeno durante altos de HER2, en contraste con aquellas
INHIBIDORES DE LA AROMATASA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA 345
con niveles normales. Entre las pacientes yó pacientes posmenopáusicas con tumo-
con niveles elevados, parece no haber dife- res RE+ y RP+, que habían recibido tamo-
rencia en ninguna de las variables medi- xifeno como tratamiento previo. El “end-
das, con letrozol o tamoxifeno. Lipton y point” de este ensayo fue el tiempo hasta el
col. 34, publicaron posteriormente un fracaso al tratamiento con letrozol, en las
extenso análisis sobre el suero de 719 pacientes con la expresión del HER2, en
pacientes que fueron aleatorizadas para contraste con aquellas sin la expresión. La
recibir tres tratamientos hormonales com- expresión del HER2 fue considerada posi-
parables de segunda línea. Los resultados tiva con niveles séricos por encima de 30
tienden a demostrar como conclusión que ng/ml. De las 211 pacientes evaluables, 16
el HER2, es un marcador molecular de (8%), tenían HER2 positivo. El tiempo
pobre respuesta al tratamiento hormonal hasta el fracaso del tratamiento fue de 5,6
del cáncer de mama. En este estudio, todas meses entre aquellas con HER2 positivo y
las pacientes tenían enfermedad metastáti- de 11,6 meses en pacientes con HER2 nor-
ca. La terapia hormonal incluyó, acetato de mal (p=0.005), lo cual es consistente con la
megestrol vs fadrozol (dos estudios) y ace- posibilidad que la expresión del HER2
tato de megestrol vs letrozol (un estudio). tenga influencia sobre el monto del benefi-
La posibilidad de obtener un beneficio clí- cio del tratamiento hormonal.
nico con la administración de tratamiento En la última reunión de San Antonio
hormonal es menor del 50%, si los niveles (SABCS-05), Viale y cols. 36, comunicaron
de HER2 extracelular estaban elevados por los resultados del ensayo BIG 1-98 en los
encima de 15 ng/ml. La tasa de respuesta que se incluyó la revisión en un laboratorio
(RC, RP, y enfermedad estable) fue solo del centralizado del estado de los receptores
23% para aquellas pacientes con elevados hormonales y el HER-2/neu, de ensayo
niveles séricos de HER2 y del 45% en aque- que reclutó 8.010 pacientes postmenopáu-
llas con niveles normales. La duración sicas randomizadas a recibir 20 mg/día de
media de la respuesta fue de 11,7 meses en tamoxifeno o 2,5 mg/día de letrozol. Este
las pacientes con niveles elevados y de 17,4 ensayo 37, ha mostrado un impacto en el
meses con niveles normales. El tiempo tiempo libre de enfermedad, con resulta-
hasta la progresión y el tiempo hasta el fra- dos similares a los del ensayo ATAC con
caso del tratamiento fue significativamen- anastrozol.
te más corto (3 vs 6; p<0.0001) en las Un análisis no planeado de los resulta-
pacientes con niveles elevados. El mecanis- dos del estudio ATAC mostró que las
mo de acción, responsable de este efecto, pacientes con RH + para estrógenos y RH -
no es todavía bien conocido y continúa en para progesterona tuvieron mayor bene-
investigación. Uno de los mecanismos ficio al recibir anastrozol cuando se las
posibles propuesto por estos autores, es el comparó con las pacientes con ambos
aumento de la fosforilación de los residuos receptores positivos 38. Pero en el ensayo
serina y tirosina en los RE, con una activa- BIG 1-98 el impacto sobre el tiempo libre
ción de las vías del RAS/MAPK en el cán- de enfermedad fue similar para ambos
cer de mama con una sobre expresión del grupos de pacientes.
HER2. Estos dos metabolitos podrían En el análisis comunicado en este
interferir en el efecto inhibitorio del tamo- Simposio sobre el estudio del estado de los
xifeno sobre la trascripción de los RE. receptores y del HER-2 neu en 4.399 pacien-
Un ensayo prospectivo, conducido por tes no se pudo demostrar un mayor benefi-
Colomer y col. 35, también ha intentado cio entre las pacientes con RE + y RP -, por
dilucidar esta cuestión. Este estudio inclu- lo tanto el ensayo BIG 1-98 sugiere que en
346 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
ast cancer; first results of the ATAC rando- 35. Colomer R, Llombart A, Ramos M, et al.
mised trial. Lancet. 2002; 359:2131-2139. Serum HER-2 ECD and the efficacy of letro-
28. Phase III randomized study of adjuvant zole in ER+/PR+ metastatic breast cancer:
letrozole vs tamoxifen in postmenopausal preliminary results of a prospective study.
women with operable, hormone receptor- Breast Cancer Res Treat. 2001; 69: 242.
positive breast cancer. Protocol IBCSG-1-98. 36. Viale G, Regan M, Dell'Orto P, et al. Central
Available at: http://Cancernet.nci.nih.gov. review of ER, PgR and HER-2 in BIG 1-98
Accessed November 5, 2002. evaluating letrozole vs. tamoxifen as adju-
29. Phase III randomized study of letrozole ver- vant endocrine therapy for postmenopausal
sus placebo in women with primary breast women with receptor-positive breast cancer.
cancer who have completed at least five Breast Cancer Res Treat. 2005; San Antonio
years of adjuvant tamoxifen. Protocol Breast Cancer Symposium 2005
NCCTG-CAN-MA17. Available at: http:// 37. Thuerlimann B, Keshaviah A, Coates AS, et
cancer.gov/clinical_trials. Accessed Novem- al. A comparison of letrozole and tamoxifen
ber 5, 2002. in postmenopausal women with early bre-
30. Elledge RM, Green S, Ciocca D, et al. HER-2 ast cancer. N Engl J Med. 2005;353:2747-
expression and response to tamoxifen in 2757
estrogen receptor-positive breast cancer: a 38. Howell A, Cuzick J, Baum M, et al. Results
Southwest Oncology Group Study. Clin of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone
Cancer Res. 1998; 4:7-12. or in Combination) trial after completion of
31. Berry DA, Muss HB,Thor AD, et al. HER- 5 years adjuvant treatment for breast cancer.
2/neu and p53 expression versus tamoxifen Lancet. 2005;365:60-62
resistance in estrogen receptor-positive, 39. Rose C, Vtoraya O, Plyzanska A, et al.
node-positive breast cancer. J Clin Oncol. Letrozole (Femara) vs anastrozole (Arimi-
2000; 18:3471-3479. dex): second-line treatment in postmeno-
32. Ellis MJ, Coop A, Singh B, et al. Letrozole is pausal women with advanced breast cancer.
more effective neoadjuvant endocrine the- Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 2002:131.
rapy than tamoxifen for Erb-1 and/or Erb- (Abstract)
2-positive, estrogen receptor-positive pri- 40. McCloskey E, Eastell R, Lakner G,
mary breast cancer: evidence from a phase Miyamoto A, Clack G. Initial results from
III randomized trial. J Clin Oncol. 2001; the LEAP study: the first direct comparison
19:3808-3816. of safety parameters between aromatase
33. Lipton A, Mouridsen H, Ali S, et al. Serum inhibitors in healthy postmenopausal
HER-2/neu and response to the aromatase women. Breast Cancer Res Treat. 2005; 949.
inhibitor letrozole vs tamoxifen. Breast San Antonio Breast Cancer Symposium 2005
Cancer Res Treat. 2001; 69: Abstract Issue, 41. Lonning PE, Geisler J, Krag L, et al. Lipid
24th Annual San Antonio, Breast Cancer profile and homocysteine levels in postme-
Symposium. nopausal women with early breast cancer at
34. Lipton A, Ali SM, Leitzel K, et al. Elevated low risk treated for two years with exemes-
serum Her-2/neu level predicts decreased tane: follow-up results of a randomized,
response to hormone therapy in metastatic placebo-controlled study. Breast Cancer Res
breast cancer. J Clin Oncol. 2002; 20:1467- Treat. 2005;94 San Antonio Breast Cancer
1472. Symposium 2005
24
Microarrays en el cáncer de mama
Ana Osorio
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)
Madrid
Figura 1 1A) Ejemplo de un microarray de expresión de ADN. A partir del ARN mensajero de una
muestra de referencia y una muestra tumoral, se sintetiza un ADNc (ADN copia), marcado con un
fluorocromo de diferente color en cada caso. Ese ADNc corresponde a los genes que se estén
expresando en ese momento en cada muestra. 1B) a) La mezcla de ADNcs se hibrida en un
microarray que contiene miles de clones de ADNc impresos en un porta. b) Mediante un láser, se
miden las señales de fluorescencia en cada uno de los puntos del porta, indicando el nivel de
expresión de cada uno de los genes en la muestra a estudio con respecto a la muestra de
referencia. (Adaptada de Hedenfalk y cols 3).
Figura 3 Típico dendrograma representando los datos de expresión génica obtenidos con los micro-
arrays. En la parte superior se encuentran las muestras analizadas en el experimento y en vertical
los genes analizados. El resultado es un árbol jerárquico, en el que las muestras se agrupan en
base a su similitud en cuanto al perfil de expresión. En este caso, se representan las 122 mues-
tras (en horizontal) y 540 genes analizados (en vertical). Mediante un análisis no supervisado de
los datos, las muestras se agruparon en 5 sub grupos previamente desconocidos. (Adaptada de
Sorlie y cols 12).
lisis, que permiten visualizar y establecer sión, sin hacer ninguna asunción previa
el grado de diferencia o similitud existente sobre las muestras que se están estudian-
entre las múltiples muestras que compo- do. Si se está estudiando, por ejemplo, un
nen un experimento, en base al perfil de grupo de muestras tumorales frente a un
expresión obtenido: análisis no supervisa- grupo de muestras normales, los datos se
do y análisis supervisado. analizarán “a ciegas”, sin saber a qué
Los protocolos no supervisados, se grupo pertenece cada muestra. En este
basan en el análisis de los datos de expre- caso, los programas informáticos clasifica-
358 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA