Felipe Pires 823212 Agressão

Problema 5 –
Obj.1 – Descrever as características dos vírus (estrutura)
Os vírus são parasitas intracelulares e podem
ser encontrados em duas formas, uma dentro das
células e outra fora destas.  Na forma extracelular, o
vírus é uma partícula conhecida como virion ou
partícula viral. Quando o vírus penetra na célula
hospedeira, inicia-se o estado intracelular, ocorrendo a
replicação viral.
Os vírus clinicamente importantes variam de 18
(parvovírus) a 300nm (poxvírus). Os virions maiores
podem abrigar um genoma maior, capaz de codificar
mais proteínas, sendo eles geralmente mais
complexos.

 Composição
Vírus não possuem uma organização tão complexa quanto à de células. Eles consistem,
basicamente, em um ácido nucléico, DNA ou RNA, envolvido por uma capa proteica denominada
capsídeo (ou “cápside”) e, em alguns casos, de uma membrana lipoproteica, denominada
envelope (ou envoltório).
Essa simplicidade faz com que os vírus sejam incapazes de crescimento independente em
meio artificial, podendo replicar em células animais, vegetais ou microorganismos. Vírus são
seres que utilizam da maquinaria da célula para reprodução, sendo por isso, parasitas
intracelulares obrigatórios.

 Ácido Nucléico:
Os vírus contêm, em geral, apenas um tipo de ácido nucléico, DNA ou RNA, que é o
portador das informações genéticas para sua propagação. Tanto o DNA quanto o RNA podem
guardar informações genéticas, esses dois tipos de ácido nucléico podem ser encontrados na
forma de fita simples (ss) ou fita dupla (ds).
Assim, os quatro tipos de genomas virais (DNA de fita dupla – dsDNA; DNA de fita simples
– ssDNA; RNA de fita dupla – dsRNA; ou RNA de fita simples – ssRNA) são encontrados tanto
como parasitas de hospedeiros eucariontes (animais e vegetais) quanto procariontes (bactérias).
A quantidade de ácido nucléico na partícula viral pode variar de 2.000 a 1,5 milhão de bases ou
pares de bases.
OBS – Uma exceção à regra é o citomegalovírus, um herpesvírus com genoma DNA, que
contém uma pequena quantidade de RNA em sua partícula viral. São RNAs mensageiros que são
imediatamente traduzidos nos ribossomos, dando origem a proteínas utilizadas nas etapas
precoces da replicação viral, antes do início da transcrição do genoma.  Outros vírus de DNA,
como os mimivírus, também contêm pequenas quantidades de RNA.
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 Vírus de DNA:
Vírus que possuem DNA como material
genético, similar às células, pode empregar
diretamente a maquinaria celular para transcrição de
seus genes, sua replicação e reparo de seu DNA.
Isso permite a alguns vírus terem o genoma
grande, como o herpesvírus, que tem o genoma de 125 a mais de 240 mil pares de bases e
evoluíram de forma que produzissem alguns genes próprios (como para síntese de nucleotídeos
ou polimerases próprias), ficando mais independente do metabolismo celular.
As moléculas de DNA podem ser encontradas na forma linear (herpesvírus, que tem o
dsDNA linear) ou circular (vírus de macaco, da família Polyomaviridae, possuem dsDNA
circular), dependendo do vírus.
Outro vírus de DNA importante é o adenovírus, cujo genoma de 26 a 45 mil pares de bases
(kbp) é linear.  Esses vírus possuem seu RNA processado, isto é, possuem genes contendo
íntrons e éxons.
Já os parvovírus são vírus com genoma de DNA fita simples (ssDNA), pequenos com
cerca de 4 mil a 6 mil bases.  (Um genoma fita simples não permite que lesões sejam
reparadas, tornando-o mais instável. Devido a essa característica, acredita-se que dificilmente
possam ser encontrados vírus com genomas grandes com esse tipo de ácido nucléico).

 Vírus de RNA:
Como o genoma celular normalmente
metaboliza DNA, os vírus de RNA devem conter ou
sintetizar enzimas próprias para serem processados
(como, por exemplo, RNA transcriptases e replicases).
Os RNAs virais também podem ser de fita dupla ou
simples, e lineares ou circulares.
Os vírus que têm genoma dsRNA, como os
rotavírus, em geral, possuem em sua estrutura uma
enzima com função de transcriptase, que produz o
RNAm necessário à síntese de proteínas, e uma replicase, capaz de replicar o genoma de RNA.
 Genomas cujo RNA de fita simples (ssRNA) tem a mesma polaridade do RNAm e são
traduzidos diretamente dos ribossomos são, por definição, denominados RNA+ ou RNA de
polaridade positiva, como o poliovírus.
- Os retrovírus, como o HIV, também são vírus contendo RNA+, mas ao entrarem nas células
são transcritos para DNA pela enzima transcriptase reversa.
 Vírus com genomas de polaridade contrários ao RNAm, denominados RNA– ou RNA de
polaridade negativa, como os vírus da raiva, devem primeiro transcrever uma fita complementar
de RNAm, antes de sua tradução pela maquinaria celular.
Alguns vírus de RNA apresentam o genoma segmentado, ou seja, separados em várias
moléculas.  (Por exemplo, o genoma do vírus influenza é composto de oito segmentos
separados de RNA– de fita simples.  O genoma do rotavírus é composto de 11 segmentos de
RNA de fita dupla.  O deltavírus (hepatite B) é o único RNAvírus que contém genoma circular).
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 Capsídeo:
Os vírus têm o seu genoma protegido por uma capa proteica, chamada capsídeo ou
cápside. O agrupamento das proteínas virais dá ao capsídeo sua simetria característica,
normalmente icosaédrica ou helicoidal. O genoma em conjunto com o capsídeo constitui o
nucleocapsídeo.
Devido às limitações no tamanho do genoma viral, os vírus não podem codificar um grande
número de proteínas diferentes. Assim, o capsídeo viral tem que ser formado de subunidades
idênticas, chamadas protômeros, que se agrupam formando subunidades maiores, os
capsômeros.
OBS – Em capsídeos mais complexos, as facetas triangulares de um icosaédro são
subdivididas em um número progressivamente maior de triângulos. Assim, um capsídeo pode ser
composto por centenas de capsômeros, mas ainda baseado em um simples modelo icosaédrico.
O número total de capsômeros é característico de cada grupo viral.
Alguns vírus apresentam uma estrutura mais “complexa” sendo compostos de várias
partes. É o caso de alguns bacteriófagos que apresentam uma cauda acoplada à cabeça
poliédrica.
Em alguns tipos de vírus de planta, como os da família Bromoviridae, os genomas
segmentados são envolvidos em capsídeos diferentes e independentes.  Assim, a infecção só é
efetiva se houver a co-infecção com todos os tipos de capsídeos.

 Envelope viral:
Alguns vírus possuem, além do ácido nucléico e do capsídeo, estruturas complexas de
membrana envolvendo o nucleocapsídeo. O “envelope” viral consiste em uma bicamada lipídica
com proteínas, em geral glicoproteínas, embebidas nesta. A membrana lipídica provém da célula
hospedeira, muito embora as proteínas sejam codificadas exclusivamente pelo vírus.
Devido à presença de lípides no envelope, os vírus envelopados são éter-sensíveis, isto é,
em presença de éter, os lipídeos são dissolvidos e o vírus perde a infectividade.
 As glicoproteínas, por estarem expostas na superfície viral, constituem os principais
antígenos virais.
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 Enzimas:
Os vírus não realizam processos metabólicos e, em geral, são inertes fora da célula.
Entretanto, algumas partículas virais contêm enzimas que tem grande importância no processo
infeccioso.
- Como exemplo clássico, podem-se citar os retrovírus, que carregam na partícula viral a
enzima transcriptase reversa, necessária para sua replicação.
- Em alguns outros vírus, há enzimas necessárias para ajudar a entrada na célula. É o caso de
alguns bacteriófagos, que possuem uma enzima, lisozima, necessária para fazer uma perfuração
na parede celular para penetração do genoma viral.

 Estrutura da partícula viral

 Os vírus podem ser classificados de acordo com a simetria do capsídeo em:
 Virions Icosaédricos:
O icosaedro é uma aproximação de uma esfera montada a
partir de subunidades simétricas. Simples icosaedros são
utilizados por vírus pequenos, tais como picornavírus e parvovírus.
 O icosaedro é feito de 12 capsômeros com simetria de
cinco lados cada um (pentâmero). No caso dos picornavírus todo
pentâmero é feito de cinco protômeros, cada um composto por três
subunidades de quatro proteínas separadas.  O ácido nucléico
encontra-se no centro do polígono.

Os vírus icosaédricos não têm obrigatoriamente morfologia icosaédrica, podendo

apresentar morfologias diversas, desde que mantenham a simetria icosaédrica (polígono de 20
faces triangulares, 12 vértices e 30 arestas, que apresenta três eixos de simetria).
 Os virions com capsídeos maiores são construídos inserindo-se capsômeros
estruturalmente distintos, os hexâmeros, entre os pentâmeros nos vértices.  Isso aumenta o
icosaedro e é chamado de icosadeltaedro (simétrico à uma bola de futebol). O tamanho do
icosadeltaedro é determinado pelo numero de hexâmeros inseridos ao longo das bordas e dentro
das superfícies entre os pentâmeros.

 Virions Helicoidais:
Nesses vírus, os capsômeros dispõem-se em torno do ácido
nucléico, de acordo com uma estrutura em forma de hélice. O
ácido nucléico fica no interior desta estrutura e, de modo geral,
intimamente associado aos capsômeros, formando um
nucleocapsídeo mais compacto.
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 Exemplos de virions helicoidais são

os vírus do mosaico do tabaco (o qual não
tem envelope) e o vírus da influenza e da
raiva (helicoidais envelopados).

 Virions de estrutura complexa:

Os vírus que não podem ser classificados como icosaédricos ou helicoidais são
considerados vírus de estrutura complexa.
 Os exemplos mais característicos são alguns bacteriófagos, como o T4; e outros
exemplos são os vírus da família Poxviridae.

 Agentes Subvirais
 Alguns agentes infecciosos apresentam algumas características gerais de vírus, mas
por outro lado são estruturalmente mais simples. Aqueles de maior importância atualmente são:

 Viróides:
São moléculas pequenas de RNA de fita simples, circular, sem nenhuma forma de
capsídeo. Isto é, o viróide é constituído apenas de RNA, que aparentemente não codifica
nenhuma proteína.  Portanto, o viróide é completamente dependente das funções celulares
para sua replicação.
Os viróides replicam-se em algumas espécies de plantas, causando doenças
provavelmente por interferência no metabolismo de regulação gênica da célula hospedeira. O
processo de infecção não é bem conhecido, mas acredita-se que sua passagem seja a partir de
contato entre células e/ou em células que sofram um corte mecânico.
Há hipóteses que sugerem similaridades entre os viróides e os RNA pequenos nucleares
(snRNA) envolvidos em processamento de íntrons em células eucariontes. Estas similaridades
podem estar ligadas a uma origem direta dos viróides a partir de íntrons, que “escaparam” do
genoma.

 Príons (proteína infecciosa):

São constituídos por apenas um tipo de proteína e não contém ácido nucléico. Causam
doenças neurodegenerativas, fatais, de progressão lenta.  Em carneiros, causam uma
doença conhecida como scrapie. Atualmente, este agente infeccioso tem-se tornado muito
conhecido por causar uma epidemia no gado inglês, encefalopatia espongiforme de bovinos
(BSE) ou a síndrome da vaca louca. Acredita-se que os bovinos contaminaram-se por ingestão
de ração contendo restos de carneiros contaminados com scrapie.
 Em humanos, os príons podem causar doenças como a doença de Creutzfeld-Jacob
(CJD), e o kuru, doença encontrada em canibais da Nova Guiné. São proteínas que podem
adotar pelo menos duas conformações diferentes e multiplicam-se forçando a proteína precursora
a adquirir outra conformação.
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(Murray)
 Príons:
Os vírus lentos não convencionais (príons)
são filtráveis e podem transmitir doenças, mas
normalmente não obedecem à definição padrão de
um vírus.
Ao contrário dos vírus convencionais, esses
agentes não têm estrutura de virion ou genoma, não
provocam resposta imune e são extremamente
resistentes à inativação por calor, desinfetantes e
radiação.
O agente viral lento é um mutante ou forma
de conformação distinta de uma proteína
hospedeira conhecida como um príon (uma
pequena partícula proteica infecciosa), que pode
transmitir doença.
 O príon, o qual é desprovido de ácidos
nucleicos detectáveis, consiste em agregados de
uma glicoproteína hidrofóbica resistente à protease
denominada PrPSc (proteína de príon semelhante à
scrapie).
 Seres humanos e outros animais codificam uma proteína PrPC (proteína de príon
celular), de função desconhecida, que é mantida na membrana celular por uma ligação entre sua
serina terminal e um lipídio especial, o glicofosfatidil inositol (proteína ligada ao GPI).
A PrPC está estreitamente relacionada ou pode
ser idêntica à PrPSc em sua sequência proteica, mas
difere na sua estrutura terciária, em razão das
diferenças no enovelamento das proteínas.
Além disso, a PrPSc é resistente à protease,
formando agregados em bastões amiloides (fibrilas) e
não possui ligação com as células. A PrPC normal, por
outro lado, é sensível à protease e está na superfície
da célula.

 Patogênese:
A encefalopatia espongiforme descreve o surgimento dos neurônios vacuolizados, bem
como a sua perda de função e ausência de resposta imune ou inflamação. A vacuolização dos
neurônios, a formação de placas que contêm amiloides e fibrilas, a hipertrofia e proliferação de
astrócito e a vacuolização de neurônios e células gliais adjacentes são observadas.  A PrPSc
é captada por neurônios e células fagocíticas, mas é de difícil degradação, uma característica que
pode contribuir para a vacuolização do tecido cerebral. Além disso, quando os príons atingem
elevadas concentrações no cérebro, eles contribuem ainda mais para o dano tecidual.
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 Capsídeo / Envelope
O vírion (partícula do vírus) consiste em um genoma de ácido nucleico empacotado em um
envoltório proteico (capsídeo) ou uma membrana (envelope). O vírion também deve conter
algumas enzimas essenciais ou acessórias ou outras proteínas para facilitar a replicação inicial
dentro da célula. Proteínas do capsídeo ou ligadas ao ácido nucleico associam-se ao genoma
para formar um nucleocapsídeo, que pode ser o mesmo que o vírion ou envolto por um envelope.
A camada externa do vírion é o capsídeo ou o envelope. Estas estruturas são o pacote, a
proteção e o veículo de liberação durante a transmissão do vírus de um hospedeiro para outro e
para disseminação para a célula-alvo dentro do hospedeiro.  As estruturas de superfície do
capsídeo e do envelope medeiam a interação do vírus com a célula-alvo através da estrutura ou
proteína de fixação viral (VAP).
OBS – A remoção ou o rompimento da parte externa deste pacote inativa o vírus. Os
anticorpos gerados contra os componentes destas estruturas impedem a infecção viral.
O capsídeo é uma estrutura rígida capaz de resistir a severas condições
ambientais. Os vírus com capsídeos sem cobertura são geralmente resistentes ao ressecamento,
ao ácido e a detergentes, incluindo o ácido e a bile do trato entérico. Muitos destes vírus são
transmitidos por via fecal-oral e podem preservar a capacidade de transmissão mesmo no esgoto.
O envelope é uma membrana composta de
lipídeos, proteínas e glicoproteínas. A estrutura
membranosa do envelope pode ser mantida apenas em
soluções aquosas. É prontamente rompida por
ressecamento, condições ácidas, detergentes e solventes
como o éter, resultando na inativação do vírus. Como
consequência, os vírus envelopados devem permanecer
úmidos e são geralmente transmitidos através de fluidos,
perdigotos, sangue e tecidos. A maioria não consegue
sobreviver nas condições adversas do trato
gastrointestinal.
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 Vírus com Capsídeo:

O capsídeo viral é montado a partir de proteínas individuais associadas em unidades
progressivamente maiores. Todos os componentes do capsídeo possuem propriedades químicas
que permitem seu encaixe e montagem em uma unidade maior.
 Proteínas estruturais individuais se associam em subunidades, as quais se associam
em protômeros, capsômeros (distinguíveis em eletromicrografias) e, finalmente, um
procapsídeo ou capsídeo reconhecível.
Um procapsídeo requer um processamento adicional para tornar-se o capsídeo final e
transmissível. Para alguns vírus, o capsídeo se forma em volta do genoma; para outros, o
capsídeo se forma como uma concha vazia (procapsídeo) a ser preenchida pelo genoma.

 Vírus envelopado:
O envelope do vírion é composto de lipídeos, proteínas e glicoproteínas. Possui uma
estrutura de membrana similar às membranas celulares. As proteínas celulares são raramente
encontradas no envelope viral, mesmo que este tenha sido obtido de membranas celulares. A
maioria dos vírus envelopados é redonda ou pleomórfica.  (Duas exceções são o poxvírus, que
possui uma estrutura interna complexa e uma estrutura externa parecida com um tijolo, e o
rabdovírus, que tem o formato de uma bala).
A maioria das glicoproteínas virais possui carboidratos ligados a asparagina (N-ligados) e
estende-se através do envelope e para fora da superfície do vírion. Em muitos vírus, aparecem
como espículas. A maioria das glicoproteínas age como VAPs, capazes de se ligar a estruturas
nas células-alvo. As VAPs que também se ligam a eritrócitos são chamadas hemaglutininas
(HAs).
Algumas glicoproteínas possuem outras funções, como a neuraminidase dos ortomixovírus
(influenza) e os receptores Fc e C3b associados às glicoproteínas do vírus herpes simples, ou as
glicoproteínas de fusão dos paramixovírus. As glicoproteínas, especialmente a VAP, também são
os principais antígenos que desencadeiam a imunidade protetora.
Todos os vírus RNA de fita negativa são envelopados. Os componentes da RNA
polimerase viral RNA-dependente se associam ao genoma RNA(−) dos ortomixovírus,
paramixovírus e rabdovírus para formar nucleocapsídeos helicoidais.
Estas enzimas são necessárias ao início da replicação viral, e sua associação ao genoma
assegura sua liberação dentro da célula. As proteínas de matriz que revestem o interior do
envelope facilitam a montagem do ribonucleocapsídeo no vírion.
OBS – o espaço intersticial entre o nucleocapsídeo e o envelope é denominado
tegumento, e contêm enzimas, outras proteínas e até RNA que facilita a infecção viral.
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Obj.2 – Descrever a classificação dos vírus

 Os vírus são agrupados em seis classes, de acordo com o tipo de genoma viral e sua
relação com o RNAm:

 Classe I
É constituída por vírus DNA de fita dupla (dsDNA), como, por exemplo, os vírus de
vertebrados das famílias Papovaviridae, Adenoviridae e Herpesviridae; alguns vírus de insetos,
como os baculovírus e os vírus de alguns eucarióticos, phycodnavírus. Estes vírus multiplicam-se
no núcleo da célula hospedeira, utilizando, para isto, enzimas transcricionais, como a RNA
polimerase II celular, aí encontrada.
Outro grupo de vírus animais DNA de fita dupla, da família Poxviridae, multiplica-se no
citoplasma da célula e, portanto, não tem acesso à RNA polimerase II. Estes vírus utilizam uma
transcriptase viral presente na partícula, na forma de proteína estrutural.
A maioria dos bacteriófagos também pertence à classe I, e seu ácido nucléico é transcrito
da mesma forma que o DNA bacteriano.

 Classe II
Correspondem aos vírus DNA de fita simples (ssDNA), como os parvovírus animais e os
geminivírus de plantas. A maioria dos vírus da classe II contém ssDNA de polaridade positiva, a
mesma, portanto, que o RNAm.
Ao penetrar no núcleo, as enzimas de reparo de DNA celular sintetizam a fita
complementar, transformando o genoma em dsDNA. O DNA de fita dupla é, então, transcrito
pelas enzimas celulares.
Os bacteriófagos das famílias Inoviridae e Microviridae também contêm ssDNA e são
transcritos da mesma forma.

 As demais classes de vírus são vírus cujo genoma é constituído de RNA:

 Classe III
Correspondem a vírus RNA de dupla fita (dsRNA), como os reovírus de plantas, insetos e
animais, os binarvírus de vertebrados e invertebrados e alguns vírus de fungos e protozoários.
Para estes vírus, a fita negativa de RNA funciona como molde para a síntese de RNAm.
Como as células não possuem enzimas para transcrição de RNA a partir de RNA, os vírus deste
grupo precisam introduzir na célula a enzima necessária para a transcrição (RNA polimerase-
RNA dependente), que é uma proteína estrutural destes vírus.

 Classe IV
Contêm RNA de fita simples (ssRNA), como os picornavírus, togavírus, flavivírus e
coronavírus de animais, a maioria dos vírus de plantas e os bacteriófagos da família Leviviridae.
São também chamados vírus RNA-positivos (RNA+), porque o RNA do genoma tem a
mesma polaridade do RNAm. O genoma destes vírus funciona como o RNAm e, logo que o vírus
penetra na célula, este se liga ao ribossomo e é traduzido para proteínas.
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Desta forma, não é necessária a penetração na célula de enzimas da partícula viral; estas
enzimas são sintetizadas logo que o vírus penetra na célula, atuando logo em seguida na
transcrição de novos RNA.

 Classe V
Fazem parte os vírus de RNA de fita simples, negativa (RNA–), como os vírus das
famílias Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, Arenaviridae e Filoviridae, de vertebrados e os vírus
das famílias Bunyaviridae e Rhabdoviridae, de plantas, invertebrados e vertebrados.
Para esses, o RNA viral é complementar ao RNAm. Assim, o vírion já contém o molde para
a síntese do RNAm. Contudo, da mesma forma que a classe III, os vírus contam, na partícula,
com enzimas que transcrevem o RNA.  (Como as células não possuem enzimas para
transcrição de RNA a partir de RNA, os vírus deste grupo precisam introduzir na célula a enzima
necessária para a transcrição – RNA polimerase-RNA dependente).

 Classe VI
São também conhecidos como retrovírus, membros da família Retroviridae. São vírus cujo
mecanismo é o menos usual, pois o RNA viral, de polaridade positiva, é transcrito pela enzima
viral estrutural, a transcriptase reversa, para DNA viral.
Inicialmente, forma-se um híbrido RNA/DNA. A atividade da RNAse do complexo
enzimático transcriptase reversa degrada o RNA, e o DNA é duplicado por este mesmo complexo
enzimático.  O DNA de fita dupla complementar ao genoma viral é incorporado ao genoma
celular utilizando uma integrase viral e funciona, então, como molde para a transcrição do RNAm.
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Obj.3 – Descrever a replicação viral

 Embora os vírus sejam diferentes no numero de genes que contêm, o genoma viral deve
codificar para três tipos de funções que são expressas pelas proteínas que sintetizam:
 alterar a estrutura e/ou a função da célula infectada;
 promover a replicação do genoma viral;
 promover a formação de partículas virais.
O processo de infecção viral com ciclo lítico, ou infecção produtiva, pode ser dividido,
didaticamente, em cinco fases: (1) adsorção; (2) penetração; (3) síntese dos componentes virais;
(4) maturação; e (5) liberação.

 Adsorção
 É o primeiro estágio da infecção viral, termo que descreve o contato inicial célula-vírus.
Essa adsorção é, de início, fraca (adsorção reversível), progredindo para uma ligação mais
forte, quando a adsorção se torna irreversível.
 Visão geral da adsorção: os vírions colidem ao acaso com sítios na superfície celular e
aproximadamente uma em cada mil colisões leva à união complementar entre um sítio da célula
(receptor) e uma proteína viral (anti-receptor).
As forças eletrostáticas exercem um papel importante nesse processo. Na maioria dos
sistemas, a adsorção ocorre somente em valores de pH onde os grupos amino e carboxil estão
largamente ionizados (pH 5 a 10); a destruição desses grupos, tanto na superfície viral como na
celular, impede a adsorção.
Como a adsorção envolve a interação entre as partículas carregadas, é esperado também
que esse processo seja sensível à composição salina do meio. Tanto a superfície viral como a
superfície celular tende a ter cargas negativas em larga faixa de pH.
Assim, as células e os vírus repelem-se, a menos que o ambiente seja modulado
pela presença de íons.

 Os anti-receptores virais são proteínas da superfície viral:

 Alguns vírions animais envelopados apresentam estruturas proteicas de superfície,
fixas, filamentosas e regularmente arranjadas imersas na dupla camada lipídica do envelope.
Essas fibras (ou espículas) são mediadores da ligação inicial célula-vírus; se essas espículas
forem digeridas enzimaticamente, o vírus torna-se incapaz de adsorver à célula.
OBS – como exemplo de anti-receptor pode-se citar as glicoproteínas do envelope dos
vírus influenza (hemaglutinina) e do vírus do HIV.
 A função de anti-receptor dos vírus não envelopados é exercida pelas proteínas do
capsídeo; Dessa forma, a mudança na arquitetura de superfície dos vírus não-envelopados pode
ser responsável pela remoção do sítio de ligação do vírus à célula.  O anti-receptor viral em
vírus não-envelopados pode ser composto de um único polipeptídeo, ou ser mais complexo,
formado por muitos polipeptídeos.
- Alguns vírus icosaédricos não-envelopados apresentam, no capsídeo, projeções proteicas
similares às espículas dos vírus envelopados. (Ex: adenovírus, que possui, nos vértices do
icosaédro, uma fibra proteica, formando uma região globular, que interage com o receptor celular)
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- Na maioria dos bacteriófagos, as proteínas responsáveis pela ligação aos receptores de

bactérias estão localizadas nas pontas das fibras da cauda.

 Os sítios receptores da célula são moléculas de superfície, como proteínas,

polissacarídeos ou lipídeos:
Estes receptores celulares têm diferentes funções na célula normal. (Ex: moléculas que
funcionam como receptores de acetilcolina – servem de receptores para o vírus da raiva; os
receptores de complemento, como o C3d – utilizados pelo vírus Epstein-Barr; ou antígenos de
superfície de linfócitos, como o CD4 – que funciona como receptor para o HIV).
Os receptores de uma célula hospedeira suscetível podem estar presentes 104 ou 105
vezes na membrana celular, em estado dinâmico. Por exemplo, se as células são tratadas com
enzimas elas perdem temporariamente os receptores, que podem, posteriormente, ser
regenerados.

 A ligação vírus-célula é específica:

A infecção e a doença viral são determinadas pela habilidade de os vírus ligarem-se às
células de determinadas espécies animais, demonstrando a especificidade estrutural da
adsorção dos vírus às células.
- Os receptores para alguns vírus podem estar presentes em quase em todos os tecidos;
outros vírus têm uma gama mais restrita de tipos celulares que podem infectar;
- Além disso, os receptores celulares podem mudar com a idade. Alguns tecidos podem
expressar receptores em um tempo limitado, durante a vida de um animal;
- Alguns vírus não-relacionados têm receptores celulares comuns;
- Para muitos vírus, além dos receptores primários, a interação com um co-receptor
também é necessária para a infecção. O co-receptor pode ligar-se aos vírions nativos ou às
formas alteradas de vírions produzidas com resultado da ligação inicial ao receptor primário. (Ex:
o CD4 de linfócitos e macrófagos é o receptor do HIV, que utiliza como co-receptores CCR5 ou
CXC, que são receptores de quimiocinas);
- Em bactérias, os sítios receptores estão localizados em diversas estruturas, como pili,
flagelo ou estruturas da parede, por exemplo, proteínas de membrana externa em bactérias
Gram-negativo ou ácidos teicóicos de bactérias Gram-positivo.
- Nos processos de replicação dos vírus de plantas, em muitas infecções, os vírus são
inoculados diretamente dentro da célula por vetores, como insetos, passando através da parede
celular e da membrana celular, não havendo necessidade de adsorção.
- Na transmissão mecânica, as paredes celulares são quebradas e o vírus adsorve-se à
membrana celular, por mecanismos similares ao vírus animais.
Uma vez ocorrida a adsorção do vírus, a infecção não é de forma alguma
assegurada. A ligação inicial pode ser perdida ou reversível, isto é, o vírion pode deixar a
superfície celular.
Alguns dos vírions adsorvidos a células, procedem a uma ligação mais forte, de
forma irreversível.  (essa ligação mais forte ocorre pela ligação em sítios múltiplos, por
receptores adicionais, que são mobilizados de outros locais do mosaico fluido da membrana).
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 Penetração
 Após a ligação irreversível do vírus à superfície da célula suscetível, o próximo passo da
infecção leva à entrada na célula da parte ou de todo o vírion e na liberação do material
genômico viral.

 Quatro mecanismos básicos pelos quais os vírus podem penetrar nas células:
Os vírus envelopados e os não-envelopados encontram problemas físico-químicos
diferentes durante sua penetração na célula e, por isso, utilizam mecanismos diferentes:

1 Injeção de ácido nucléico: muitos bacteriófagos desenvolveram um mecanismo pelo qual

são capazes de injetar seu ácido nucléico através da barreira da parede celular da bactéria, bem
como da membrana citoplasmática contígua.
Para alguns picornavírus, a penetração envolve a passagem de RNA viral através da
membrana celular. Após a ligação destes vírus ao receptor, uma das proteínas do capsídeo é
liberada, expondo resíduos hidrofóbicos, que normalmente estão no interior do vírus. A interação
destes resíduos com a membrana pode gerar o aparecimento de um poro, no qual o RNA viral é
introduzido no citoplasma da célula.

2 Endocitose: é semelhante à fagocitose; os vírus, após sua ligação ao receptor, são

englobados pela membrana plasmática, ficando no interior de vesículas nas células. Após a
endocitose, alguns vírus penetram na célula por um mecanismo independente de pH, ocorrendo
em pH neutro.
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Outros vírus, por sua vez, utilizam um mecanismo dependente de pH

para continuar a penetrar na célula.  Assim, a vesícula endocítica funde-se
com endossomos, que tem pH ácido, facilitando a penetração e liberando o
ácido nucléico para o interior da célula.

3 Fusão do envelope viral: ocorre para vírus envelopados e é resultante

de um processo de fusão do envelope viral com a membrana celular, liberando
o nucleocapsídeo para dentro da célula.
Muitos vírus contêm, em seu envelope, proteínas de fusão, que são ativadas quando
ocorre a ligação do vírus com o receptor celular.

OBS Pode haver ainda, uma combinação destes dois últimos mecanismos, de forma que
os vírus envelopados penetrem por endocitose e, uma vez dentro dos vacúolos, o envelope viral
sofra um processo de fusão com a membrana do vacúolo e liberando o nucleocapsídeo para
dentro da célula.

4 Translocação: a partícula viral inteira é translocada através da membrana plasmática.

Esse processo é relativamente raro e não está muito bem esclarecido. O vírus se liga a um
receptor, e esse receptor transloca o vírus
Felipe Pires 823212 Agressão

 Os eventos que ocorrem durante a penetração dos vírus na célula suscetível

são muito diferentes para os diferentes vírus:
Os eventos que ocorrem logo após a penetração e precedem a expressão do genoma viral
são denominados desnudamento, termo que descreve a remoção total ou parcial do capsídeo
viral.
Esses eventos podem estar diretamente relacionados com a penetração através da
membrana, como por exemplo, nos picornavírus, em que a simples introdução do ssRNA no
citoplasma é suficiente para o início da replicação; outros vírus, por sua vez, introduzem na célula
complexos de nucleoproteína que devem sofrer uma série de modificações.
A maioria dos vírus RNA é replicada no citoplasma da célula hospedeira, porque, em
geral, a replicação associada à RNA polimerase-RNA dependente não requer atividades que
ocorrem no núcleo da célula; por outro lado, a maioria dos vírus DNA e alguns vírus RNA, como
os retrovírus e os ortomixovírus, deve ter acesso ao núcleo para que a replicação continue.
Em alguns casos os únicos componentes do vírion que participa ativamente na síntese de
novas macromoléculas virais é o ácido nucléico; enquanto, em outros casos, além do ácido
nucléico, é necessária a penetração de proteínas, como, por exemplo, polimerases vírion-
associadas ou outras proteínas.
Assim, os eventos que ocorrem durante a penetração dos vírus na célula suscetível
dependem da necessidade, para a multiplicação viral, de outros componentes que não o ácido
nucléico dos vírus.
(Ex: ortomixovírus e paramixovírus a síntese de RNA mensageiro necessita de uma
transcriptase viral, assim o nucleocapsídeo inteiro contendo essa enzima deve entrar na célula).
Outros vírus, como, por exemplo, os picornavírus, não contem polimerases e necessitam
apenas da entrada do acido nucleico na célula.
Pode ainda ser necessária uma degradação parcial do capsídeo, por digestão proteolítica,
para que a polimerase viral seja ativada (é o caso, por exemplo, dos reovírus, nos quais a síntese
viral especifica é iniciada pela ação de uma RNA-polimerase RNA-dependente do vírion  essa
enzima deve ser ativada pela remoção de dois polipeptídeos específicos do capsídeo, removidos
pelas enzimas digestivas dos lisossomos).

 Síntese dos componentes virais

 A infecção viral leva à produção de centenas ou milhares de novas partículas virais por
célula infectada. A essência deste tipo de multiplicação viral é dupla: replicação do ácido
nucléico viral e produção de capsídeos para conter este ácido nucléico.

 São necessários alguns arranjos preliminares antes que o aparato sintético da

célula comece a síntese de novos vírus:
Estes arranjos podem envolver mudanças no vírus, como a remoção do capsídeo proteico
e a síntese de novas enzimas ou alteração de outras. Em qualquer dos casos, imediatamente
após a adsorção, existe um período de tempo em que não há aumento do número de partículas
virais infecciosas. Este é chamado período de latência (ou eclipse). O número muito baixo de
partículas infecciosas, demonstrável durante o período de latência, é atribuído à pequena porção
do inóculo, que não está participando ativamente do processo infeccioso.
Felipe Pires 823212 Agressão

As partículas virais ativamente engajadas no processo de infecção são degradadas

(eclipsadas) durante o período de latência, para que seja iniciada a transcrição do ácido nucleico
viral.
 Duas importantes funções dos genomas virais são: (1) a transcrição do ácido
nucléico para a formação de RNA mensageiro (RNAm), que em seguida é traduzido para a
síntese de proteínas, e (2) a replicação deste genoma viral de forma a sintetizar novos
genomas, que então são incorporados à patogênese viral.

 Transcrição do ácido nucléico viral:

Por convenção define-se o RNA mensageiro (RNAm) viral como RNA positivo (RNA+) e
sua fita complementar como RNA negativo (RNA–).
O RNAm é sintetizado a partir de nucleotídeos, frequentemente empregando
enzimas replicadoras codificadas pelo próprio ácido nucleio do vírion. Muitos vírus animais
carregam na sua estrutura uma polimerase de ácido nucléico.  Em alguns casos, a necessidade
disto é evidente: as células não-infectadas apresentam RNA polimerase-RNA dependente ou
DNA polimerase-RNA dependente, em quantidades suficientes para que o vírus possa utilizar
ao iniciar seu ciclo infeccioso.
 Assim, os vírus das classes III, V e VI, juntamente com o RNA infectivo, devem fazer
penetrar nas células as moléculas de polimerases necessárias.
- No caso dos vírus RNA- (classe V) e RNA+ (classe III), essas polimerases são
transcriptases RNA dependentes que sintetizam o primeiro RNAm.  Após essa síntese, novas
moléculas de polimerase, codificadas pelo vírus, podem acelerar o processo de transcrição.
- Para os retrovírus (classe VI), a polimerase é uma DNA polimerase (transcriptase reversa)
que transcreve ao menos uma molécula de DNA a partir do RNA.

 Tradução do RNAm viral:

Os ácidos nucléicos virais são poligênicos, isto é, codificam para muitas proteínas. A
situação mais simples seria um ácido nucléico codificando apenas duas proteínas: uma
polimerase para replicação do ácido nucléico e uma proteína do capsídeo. A maioria dos ácidos
nucléicos virais contêm mais mensagens que isto, variando de acordo com o seu tamanho.
Felipe Pires 823212 Agressão

As proteínas virais são sintetizadas em uma

ordem temporal. Em geral, as primeiras proteínas
sintetizadas são não-estruturais (proteínas que não
fazem parte da partícula viral).
Estas proteínas precoces são, em geral,
enzimas que atuam na própria transcrição e
replicação do ácido nucléico viral ou fatores que
atuam sobre o metabolismo celular, modificando-o
para favorecer a síntese de componentes virais.
Em fase posterior ou tardia, são sintetizadas
as proteínas estruturais, que farão parte do
capsídeo viral.

 As proteínas virais precoces podem interferir na síntese de macromoléculas

da célula:
- Alguns vírus podem codificar para proteínas que afetam a expressão gênica da célula,
alterando diretamente o genoma celular.
- Além disso, os produtos virais podem afetar diretamente a atividade das RNA
polimerases celulares, causando uma inibição da síntese de RNA celular. Outro mecanismo de
inibição da síntese de RNA celular é a codificação de uma protease que é capaz de clivar fatores
de transcrição celulares, necessários para a ação das RNA-polimerases II e III.
- Além de atuar na síntese do RNA, alguns vírus (como poxvírus e herpes) pode aumentar
a taxa de degradação do RNAm celular.
- Alguns vírus inibem a síntese proteica celular. Um dos mecanismos é o efeito das
proteínas virais sobre os fatores de iniciação da transcrição celular.

 Além da tradução normal, alguns vírus utilizam um tipo de tradução única,

produzindo poliproteínas:
Há dois tipos de síntese de proteínas virais:
(1) um, comum, leva à produção de espécies individuais de proteínas virais em sequencia
temporal.
(2) Contudo, para alguns vírus (como o poliovírus) um mecanismo diferente é utilizado: o ácido
nucléico inteiro é traduzido, produzindo uma poliproteína, isto é, uma cadeia única de
polipeptídeos. Essa cadeia é, em seguida, digerida por enzimas proteolíticas em pontos
específicos, para fornecer enzimas e proteínas estruturais.

 Replicação do ácido nucléico viral:

A replicação do genoma de cada classe de vírus é tão especializada quanto sua
transcrição. A replicação normalmente acontece algum tempo depois de transcrição e pode
continuar por um tempo curto, gerando uma mistura de moléculas que são mais tarde integradas
a progênie viral.
Felipe Pires 823212 Agressão

 Na maioria dos vírus, a replicação do genoma é mediada por enzimas

codificadas pelo genoma viral:
Estas enzimas virais, produzidas na célula hospedeira durante a síntese precoce, são mais
eficientes que as enzimas celulares na replicação do genoma viral.

OBS  Recentemente, foram descritos os eventos moleculares que ocorrem durante a

replicação dos chamados retrovírus DNA, como os da família Hepadnaviridae (vírus da
hepatite B) e os caulimovírus de plantas.
O genoma destes vírus e composto por DNA de fita parcialmente dupla, que é transcrito
pelos mesmos mecanismos celulares que atuam nos vírus das classes I e II. A diferença ocorre
na replicação do acido nucléico, que se dá através da enzima transcriptase reversa viral,
usando como molde um RNAm genômico. Os vírus que seguem este mecanismo de replicação
estão sendo considerados como pertencentes à Classe VII.

 Esquema das estratégias de transcrição, tradução e replicação das classes de

vírus do esquema de Baltimore:
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 Maturação
 Após terem sido sintetizados, as proteínas e o ácido nucléico viral devem se unir
para formar partículas virais maduras  um processo chamado maturação viral.
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 A maturação da partícula viral pode ser um processo espontâneo:

Os principais constituintes dos vírus, como as subunidades proteicas e o ácido nucléico,
não estão ligados por pontes covalentes. Os componentes virais de baixo peso molecular
combinam, em questão de minutos, para formar partículas de alto peso molecular, de forma
característica e possuindo alta infectividade.
 Deste modo, a maturação espontânea provavelmente ocorre na maioria das partículas
virais. Assim, os capsídeos são formados por auto-união de monômeros em capsômero e de
capsômeros em capsídeos.
OBS – Nos vírus com envelope, inicialmente, ocorre a reunião do capsídeo e do ácido
nucléico, para formar o nucleocapsídeo que é, então, circundado pelo envelope, em um
mecanismo de liberação.

 Liberação
 Existem limites para a quantidade de vírus que pode ser acumulada em uma célula
infectada. A maioria dos vírus não pode coexistir indefinidamente com as células onde se
multiplica  a célula pode morrer ou simplesmente cessar de suprir todos os fatores para a
continuação da multiplicação viral.
Os vírus devem disseminar-se de uma célula para a outra. Para tanto, a partícula
infecciosa deve deixar a célula na qual houve a maturação e penetrar numa célula não-
infectada.

 Alguns vírus são liberados pela lise celular:

 Em casos extremos, a célula se rompe, liberando as partículas virais e outros
componentes celulares para o meio. Este é o final característico do tipo lítico de infecção de
bactérias por fagos virulentos. Na fase de síntese proteica tardia, alguns bacteriófagos produzem
uma lisozima, que digere a parede bacteriana, facilitando a lise.
OBS – Este tipo de liberação pela lise celular pode ocorrer também na infecção por vírus
animais, representando, porém, um evento inespecífico, cujos mecanismos ainda não estão
totalmente esclarecidos.
 Durante o ciclo infeccioso, as partículas virais podem acumular-se em vesículas (ou
cisternas), algumas das quais conectadas por túbulos com o exterior da célula.  Os vírus
podem ser liberados através desses túbulos.
Assim, por exemplo, existem dois mecanismos por meio dos quais um vírus como o
poliovírus pode ser liberado de uma célula infectada: (1) através de passagem tubular, durante
um período extenso de tempo, e (2) pela lise.
Felipe Pires 823212 Agressão

 Os vírus envelopados adquirem o envelope durante brotamento através da

membrana celular:
 As proteínas virais específicas do envelope são sintetizadas durante a fase tardia de
síntese proteica e são inseridas na membrana celular. O nucleocapsídeo associa-se com a
superfície interior da membrana plasmática alterada, já contendo proteínas virais. Durante a saída
do nucleocapsídeo da célula, a partícula viral é envelopada por esta membrana alterada: este
processo é chamado brotamento.
OBS – Os lipídeos da superfície viral são inteiramente derivados da célula hospedeira, uma
vez que não foi demonstrado metabolismo lipídico especifico para o vírus. Deste modo, em um
vírus envelopado, a composição de lipídeos é igual à composição de lipídeos da membrana
citoplasmática da célula hospedeira.
Assim como os mecanismos de entrada da partícula viral por endocitose causam pequeno
dano não permanente à membrana celular, o brotamento parece não causar danos às
membranas.
 Alguns vírus que se replicam no núcleo (como os herpesvírus) brotam através da
membrana nuclear, adquirindo assim o envelope. Já envelopados, os vírus acumulam-se no
espaço entre as lamelas interna e externa da membrana nuclear, nas cisternas do retículo
endoplasmático e em vesículas, e são levados para a superfície celular, protegidos do contato
com o citoplasma.
A quantidade de partículas virais liberadas por célula varia com o tipo de vírus, com o tipo
de célula e com as condições de crescimento. Nos vírus animais a quantidade liberada é um
pouco maior do que a dos vírus bacterianos.

 Ciclo Lisogênico de Bacteriófagos

 O tipo produtivo, ou ciclo lítico de reprodução viral, ocorre em praticamente todos os
bacteriófagos. Entretanto, existem circunstâncias em que a produção de componentes virais é
desligada indefinidamente. Esse tipo de multiplicação é chamado de lisogenia ou ciclo
lisogênico e é um fenômeno bem estabelecido para vírus bacterianos.  Os bacteriófagos que
se multiplicam através do ciclo lisogênico são chamados fagos temperados.
Felipe Pires 823212 Agressão

 No ciclo lisogênico de reprodução de bacteriófagos, não ocorre a produção de

novas partículas virais:
No ciclo lisogênico, as etapas de adsorção e penetração dos vírus ocorrem da mesma
forma e pelos mesmos mecanismos que no ciclo lítico. Após a liberação do ácido nucléico do
vírus invasor, em vez de ocorrer o início da síntese de componentes virais, ocorre a integração
do ácido nucléico viral ao ácido nucléico da célula hospedeira.
Uma condição essencial para ocorrência da lisogenia é que o bacteriófago contenha DNA
de fita dupla. Este ácido nucléico integrado, chamado profago, é duplicado somente quando o
ácido nucléico da célula hospedeira é duplicado, antes da divisão celular. No estado lisogênico, a
maioria dos genes do profago é inativa.
 Existem alguns fatores que determinam qual tipo de ciclo vai ocorrer: (1) a constituição
genética dos vírus e da célula hospedeira; (2) a multiplicidade da infecção; (3) estado nutricional
da célula hospedeira; e (4) a temperatura.
OBS – O ciclo lisogênico mais conhecido é o do fago lambda. Entre os fatores que
favorecem a lisogenia deste fago podem ser citados a alta multiplicidade de infecção,
temperaturas baixas (20ºC em vez de 37ºC) e um estado nutricional deficiente.
 Ocasionalmente, ocorre uma indução espontânea: o genoma viral é liberado do
genoma bacteriano, dando início à síntese de componentes virais. O bacteriófago passa, então, a
multiplicar-se através do ciclo lítico.

 Infecção latente
 Quando um vírus infecta uma célula e não há produção de partículas virais infecciosas,
esta infecção é definida como infecção latente. A infecção de bactérias por fagos temperados
pode ser considerada uma infecção latente. Alguns vírus animais também podem integrar seu
genoma ao genoma da célula hospedeira, dando origem a infecções latentes.
- Quatro grupos de vírus animais (papovavírus, adenovírus, herpesvírus, hepadnavírus)
contêm DNA de fita dupla, fato que possibilita a integração do genoma viral ao genoma celular.
- Os parvovírus, vírus de DNA de fita simples, e os retrovírus, que contêm RNA de fita
simples, produzem DNA de fita dupla durante sua replicação na célula, e este pode integrar-se
ao ácido nucléico celular.  O genoma viral integrado ao genoma celular é chamado provírus.
Felipe Pires 823212 Agressão

 Em vírus animais, o genoma viral integrado pode produzir partículas virais:

Quando integrado, o provírus pode manter-se em estado latente, replicando-se quando a
célula se replica; ou pode ser transcrito e produzir novas partículas virais, sem a necessidade de
excisão do genoma viral.
Existe um controle molecular para manter o provírus no estado integrado:
- Em bacteriófagos, o estado integrado do profago é mantido por repressores virais da
replicação lítica;
- Em vírus animais, a integração é mantida por fatores celulares do hospedeiro, que são
necessários para a expressão dos produtos virais precoces.
Existem ainda infecções latentes sem a integração do genoma viral, como, por exemplo,
nas infecções pelo herpesvírus, em que o genoma viral é mantido na forma de epissoma,
circularizado, semelhante aos plasmídios bacterianos e não-ligados ao genoma celular.

 Esquematizando / Resumindo
Felipe Pires 823212 Agressão

Obj.4 – Descrever os mecanismos de patogênese viral e vírus oncogênicos

 Os vírus causam doenças quando atravessam as barreiras de proteção natural do
corpo, escapam do controle imune e matam as células de um tecido importante ou então
desencadeiam resposta imune e inflamatória destrutiva.
As consequências de uma infecção viral são determinadas pela natureza da interação
vírus-hospedeiro e pela resposta do hospedeiro à infecção. O tecido-alvo do vírus define a
natureza da doença e seus sintomas. Fatores virais e do hospedeiro determinam a intensidade da
doença, como a variante do vírus, a quantidade do inóculo e o estado geral de saúde do
hospedeiro.
Uma determinada doença pode ser causada por vários vírus que possuam tropismo
(preferência) em comum por um tipo de tecido (como hepatite – fígado; resfriado comum – trato
respiratório superior). Por outro lado, um vírus pode causar várias doenças diferentes ou ausência
de sintomas aparentes.
 Muitos vírus codificam atividades (fatores de virulência) que promovem maior
eficiência da replicação viral, transmissão, acesso e ligação do vírus ao tecido-alvo ou escape das
defesas do hospedeiro e da resolução pelo sistema imune. Essas atividades são necessárias à
patogenicidade ou à sobrevivência do vírus no hospedeiro.
OBS – a perda desses fatores de virulência resulta na atenuação do vírus. Muitas vacinas
são constituídas por variantes atenuados desses vírus.

 Etapas básicas da doença viral

No corpo, a doença viral progride por meio
de etapas definidas. O período de incubação pode
evoluir sem sintomas (assintomático) ou produzir
sintomas precoces inespecíficos como febre, dor
de cabeça, dor no corpo ou calafrios, em um
quadro denominado pródromo.
Frequentemente, a infecção viral é vencida
pelas respostas imunes inatas do hospedeiro, sem
sintomas.  Os sintomas da doença são causados
por danos teciduais e os efeitos sistêmicos são
causados pelo vírus e pela resposta imunológica
do hospedeiro. Esses sintomas podem persistir
durante a fase de convalescença, enquanto o
corpo repara os danos.
Felipe Pires 823212 Agressão

 Infecção do tecido-alvo
Os vírus tem acesso ao corpo por meio de lesões na pele (cortes, mordidas, injeções) ou
através das membranas mucoepiteliais que revestem os orifícios do corpo (trato respiratório,
olhos, boca, TGI e genitália). A pele íntegra é uma excelente barreira contra infecção.  A
inalação é provavelmente a rota mais comum de entrada das partículas virais.
 Ao penetrar no corpo, o vírus se replica em células que expressam receptores virais e
possuem o maquinário biossintético apropriado. Os vírus podem se replicar e permanecer no
sítio primário, ou então se disseminar para outros tecidos via corrente sanguínea, via sistema
mononuclear fagocitário e linfático, ou ainda via neurônios.
Viremia é o nome dado ao transporte do vírus na corrente sanguínea. O vírus pode estar
livre no plasma ou associado com linfócitos ou macrófagos (os vírus fagocitado pelos macrófagos
podem estar inativados, podem se replicar ou podem ser carreados para outros tecidos).
A replicação de um vírus em macrófagos, no
revestimento endotelial de vasos sanguíneos ou no
fígado pode causar a amplificação da infecção e iniciar o
desenvolvimento de viremia secundária.  Em muitos
casos, essa viremia secundaria antecede o envio dos
vírus ao tecido-alvo e a manifestação dos sintomas
específicos.

 Patogênese viral
 Citopatogênese:
As quatro consequências principais de uma infecção viral em uma célula são as seguintes:
1. Falha na infecção (infecção abortiva);
2. Morte da célula (infecção lítica);
3. Replicação sem morte da célula (infecção persistente);
4. Presença de partículas virais sem replicação viral, mas com potencial para reativação
(infecção latente-recorrente).
As infecções persistentes podem ser (1) crônicas (não líticas, produtivas); (2)
latentes (quantidade limitada de macromoléculas virais, mas sem síntese viral); (3) recorrentes
(períodos de latência seguidos de produção de partículas virais); ou (4) de transformação
(imortalizantes).
 A natureza da infecção, portanto, é determinada pelas características do vírus e da
célula-alvo:
- uma célula não permissiva pode não ter um receptor, uma via enzimática importante,
um ativador de transcrição, ou expressar um mecanismo antiviral que não permitirá a replicação
de um tipo ou variante especial de vírus;
- uma célula permissiva possui o maquinário biossintético capaz de completar o ciclo
replicativo de um vírus para dar suporte ao ciclo completo de replicação do vírus;
- a replicação do vírus em uma célula semipermissiva pode ser muito ineficiente durante
o processo replicativo, ou a célula pode suportar algumas, mas não todas as etapas da replicação
viral.
Felipe Pires 823212 Agressão

 A replicação do vírus pode iniciar alterações nas células que acarretam citólise ou
alterações na aparência, propriedades funcionais ou antigenicidade da célula.  Os efeitos
sobre a célula podem ser resultado da síntese de macromoléculas virais, do acumulo de
proteínas ou partículas virais, da modificação ou rompimento das estruturas celulares ou da
manipulação de funções celulares.

 Infecções Líticas:
Essas infecções se desenvolvem quando a replicação do vírus resulta na destruição da
célula-alvo. Alguns vírus impedem o crescimento e o reparo inibindo a síntese de macromoléculas
celulares ou produzindo enzimas de degradação e proteínas tóxicas.
A replicação do vírus e o acúmulo de componentes virais e da progênie viral no interior da
célula podem romper a estrutura e o funcionamento da célula ou romper os lisossomos, causando
a morte celular.
A infecção por vírus ou as respostas citolíticas imunes podem induzir a apoptose na célula
infectada. Esse processo pode facilitar a liberação do vírus da célula, mas também limita a
quantidade de vírus produzidos ao destruir a “fábrica viral”. (OBS – muitos vírus codificam
métodos para inibir a apoptose).
A expressão das glicoproteínas de alguns vírus na superfície celular desencadeia a fusão
das células vizinhas, originando células gigantes multinucleadas chamadas sincícios. Os
sincícios podem ser frágeis e suscetíveis à lise, e aqueles que se formam na infecção com o HIV
também causam a morte das células.

 Infecções não Líticas:

- Infecção persistente – é aquela que ocorre em uma célula infectada que não é destruída pelo
vírus. (alguns vírus causam infecção persistente produtiva porque o vírus é liberado gradualmente
da célula por meio da exocitose ou de brotamento (vírus envelopados) a partir da membrana
citoplasmática).
- Infecção latente – é aquela que resulta da infecção com vírus de DNA de uma célula que
restringe ou perde o maquinário para a transcrição de todos os genes virais.
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 Vírus Oncogênicos
 Alguns vírus de DNA e retrovírus estabelecem infecções persistentes que também
podem estimular o crescimento celular descontrolado, causando a transformação ou
imortalização da célula.
 As características das células transformadas incluem: crescimento contínuo sem
envelhecimento; alterações na morfologia e no metabolismo celular; taxa aumentada de
crescimento celular e de transporte de açúcar; perda de inibição de crescimento por contato
celular; e habilidade de crescerem em suspensão ou agrupadas, quando cultivadas em meio de
ágar semissólido.
Diferentes vírus oncogênicos possuem mecanismos diferentes para imortalização de
células. Esses vírus imortalizam as células:
 ativando ou fornecendo genes de estimulação de crescimento;
 removendo os mecanismos inerentes de interrupção da síntese do DNA e do crescimento
celular;
 evitando apoptose.
 A imortalização por vírus DNA ocorre em células semipermissiva, que expressam
somente alguns genes virais específicos, mas que não produzem vírus, uma vez que a síntese do
DNA viral, do RNAm tardio, de proteínas tardias ou da partícula viral completa provoca morte da
celular, impedindo a imortalização.

 Muitos vírus de genoma DNA com potencial oncogênico se integram ao cromossomo da

célula hospedeira.
→ Os papilomavírus, os vírus SV40 e os adenovírus codificam proteínas que se ligam e
inativam as proteínas reguladoras do crescimento celular, como a p53 e o produto do gene do
retinoblastoma (RB), liberando o crescimento desenfreado das células. Além disso, a perda da
p53 também torna a célula mais suscetível à mutação.
→ O vírus Epstein-Barr imortaliza as células B ao estimular o crescimento celular (como um
mitógenos de célula B) e ao induzir a expressão do oncogene bcl-2 da célula, que previne a
morte celular programada (apoptose).
Felipe Pires 823212 Agressão

→ O retrovírus (vírus de genoma RNA) usam dois mecanismos para a oncogênese. Alguns
oncovírus codificam proteínas oncogênicas que são quase idênticas às proteínas celulares
envolvidas no controle de crescimento celular.  A produção exagerada ou a função alterada
desses produtos de oncogene estimulam o crescimento celular. Esses vírus oncogênicos causam
a formação rápida de tumores.
O vírus linfotrópico de células T humanas do tipo 1 (HTLV-1), o único retrovírus
oncogênico humano identificado até o momento, usa mecanismos mais sutis de leucemogênese.
Esses vírus codificam uma proteína (TAX) que ativa a expressão dos genes, incluindo os genes
para as citocinas de estimulação do crescimento (como a IL-2). Esse é o segundo mecanismo de
oncogênese dos retrovírus.
→ O vírus da hepatite B (HBV) e o vírus da hepatite C (HCV) podem ter mecanismos para a
oncogênese direta, podendo iniciar a formação de tumores. Contudo, ambos os vírus
estabelecem infecções persistentes que exigem reparo tecidual significativo. O processo
inflamatório crônico e a estimulação contínua de crescimento e reparo de células hepáticas
podem promover mutações que levam à formação de tumores.

A transformação viral é o primeiro passo, mas, em geral, não é suficiente para causar a
oncogênese e a formação do tumor. Em vez disso, com o tempo, as células imortalizadas têm
mais probabilidade que as normais de acumular outras mutações ou rearranjos cromossômicos
que resultam no desenvolvimento de células tumorais.

Obj.5 – Caracterizar a dengue e a febre hemorrágica da dengue

 O agente etiológico da dengue pertence à família Flaviviridae, gênero Flavivirus, constituindo
a espécie Dengue vírus (DENV), com quatro tipos sorológicos, dengue 1, 2, 3 e 4.
Os vírions têm morfologia esférica, e envelope lipoproteico. O capsídeo é composto de
uma única proteína (C) e o envelope contém duas proteínas codificadas pelo vírus (E e M). A
proteína E é a hemaglutinina viral e funciona como anti-receptor, e também é responsável pela
atividade de fusão dependente de pH que ocorre após a penetração na célula por endocitose.
O genoma é constituído RNA de fita simples e polaridade + (+ssRNA), não apresenta
poli-A na extremidade 3’ e contém uma estrutura do tipo cap na extremidade 5’.
 O genoma é o único RNAm encontrado na célula hospedeira e consiste em
uma única janela aberta de leitura que codifica para as três proteínas estruturais
e sete proteínas não estruturais (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5).

 Epidemiologia
O vírus da dengue é transmitido em um ciclo que envolve humanos e mosquitos, e o
A. aegypti é o vetor mais importante. A doença ocorre principalmente nas áreas tropicais da Ásia,
Oceania, África, Austrália e Américas.
A proteção contra a infecção homotípica é completa e vitalícia, mas a proteção cruzada
entre os tipos de vírus da dengue dura menos de 12 semanas. Assim, existe a possibilidade de
infecções múltiplas, sequenciais.
Felipe Pires 823212 Agressão

A incidência mundial de dengue aumentou no período após a Segunda Guerra Mundial,

devido à expansão da população urbana e ao aumento da densidade de A. aegypti, bem como o
avento de viagens aéreas, ocasionando o movimento de pessoas na fase de viremia. No Brasil,
as condições socioambientais favoráveis à expansão do vetor possibilitaram uma maior expansão
da doença.
O A. aegypti multiplica-se em recipientes contendo água limpa, nas proximidades das
habitações humanas, picando, em geral, durante o dia. A maioria das cepas de A. aegypti mostra
baixa suscetibilidade à infecção oral, o que requer que o título viral no sangue humano seja alto
para que a infecção e a transmissão sejam possíveis. Assim, o vetor serve como mecanismo
importante de seleção para manutenção da virulência do vírus em altos níveis, porque apenas
cepas de vírus que replicam com alta eficiência em humanos e produzem alta viremia são
transmissíveis.

 Alfavírus e a maioria dos flavivírus são protótipos de arbovírus. Para ser um arbovírus, o
vírus precisa ser capaz de: (1) infectar vertebrados e invertebrados; (2) iniciar uma viremia em um
hospedeiro vertebrado por um tempo suficiente que permita a aquisição do vírus pelo vetor
invertebrado; (3) iniciar uma infecção produtiva persistente das glândulas salivares dos
invertebrados para fornecer vírus para a infecção de outros animais hospedeiros.
Humanos usualmente são hospedeiros “finais”, pois não conseguem disseminar o vírus de
volta para o vetor porque eles não mantêm uma viremia persistente. Se o vírus não está no
sangue, o mosquito não consegue adquiri-lo. Um ciclo completo de infecção ocorre quando o
vírus é transmitido pelo vetor artrópode e amplificado em um hospedeiro sem imunidade prévia
(reservatório), que permite a reinfecção de outros artrópodes.
Estes vírus estão usualmente relacionados a um vetor artrópode específico, seu
hospedeiro vertebrado e seu nicho ecológico. O vetor mais comum é o mosquito, mas carrapatos
e mosquitos pólvora disseminam alguns arbovírus. Mesmo em uma região tropical invadida por
mosquitos, a disseminação destes vírus ainda é restrita a um gênero específico de mosquitos.
Aves e mamíferos pequenos são os hospedeiros reservatórios usuais para os alfavírus e
flavivírus, mas répteis e anfíbios também podem agir como hospedeiros. Uma grande, população
de animais virêmicos pode desenvolver o ciclo de infecção do vírus.
- Doenças por arbovírus ocorrem durante os meses do verão e nas estações chuvosas,
quando os artrópodes procriam e os arbovírus fazem o ciclo entre um hospedeiro reservatório
(aves), um artrópode (p. ex., mosquitos) e hospedeiros humanos. Este ciclo mantém e aumenta a
quantidade de vírus no ambiente.
- No inverno, o vetor não está presente para manter o vírus. Ele pode (1) persistir nas larvas
do artrópode ou ovos de répteis ou anfíbios que permanecem no local; ou (2) migrar com as aves
e retornar durante o verão.
 Quando humanos viajam para nichos ecológicos do mosquito vetor, correm risco de
serem infectados pelo vírus. Poças de água parada, canais de drenagem e depósitos de lixo em
cidades também podem promover terrenos de procriação para mosquitos, como o Aedes aegypti,
o vetor da febre amarela, dengue e infecção chikungunya.
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Um aumento na população destes mosquitos põe a população humana em risco para a

infecção. Departamentos de saúde em muitas áreas monitoram para arbovírus aves e mosquitos
pegos em armadilhas e iniciam medidas de controle, como borrifar inseticida, quando necessário.
 Surtos urbanos de infecções por arbovírus ocorrem quando os reservatórios para os
vírus são humanos ou animais urbanos. Humanos podem ser hospedeiros reservatórios para
vírus da febre amarela, dengue e infecção chikungunya.
Estes vírus são mantidos pelos mosquitos Aedes em um ciclo silvícola ou selvagem, no
qual macacos são o hospedeiro natural, e também em um ciclo urbano, no qual os humanos são
hospedeiros.
O A. aegypti, um vetor para esses vírus, é um mosquito domiciliar. Procria em poças de
água, esgotos a céu aberto e outros acúmulos de água nas cidades. A ocorrência de numerosas
infecções que passam despercebidas em populações de alta densidade demográfica fornecendo
hospedeiros humanos virêmicos suficientes para continuar a disseminação destes vírus.

 Patogênese e Características clínicas

Os quatro sorotipos do vírus da dengue podem causar doença febril aguda de evolução
benigna na forma clássica, e grave, quando se apresenta na forma hemorrágica.
A infecção por dengue causa uma doença cujo espectro inclui desde formas clinicamente
inaparentes até quadros graves de hemorragia e choque, podendo evoluir para o óbito.
As lesões detectadas nos pequenos vasos sanguíneos por histopatologia mostram células
endoteliais inchadas, edema perivascular e infiltração de células mononucleares.
 Na dengue clássica, a febre pode aparecer de forma súbita ou após alguns sintomas
característicos do período prodrômico, como mal-estar, calafrios e dor de cabeça. A febre é
geralmente alta 39° a 40°C, associada à cefaléia, prostração, mialgia, artralgia e dor retroorbitária.
Sintomas respiratórios, como tosse, rinite e garganta inflamada, não são incomuns,
especialmente em crianças.
Pode ainda aparecer um exantema máculopapular ou escalatiforme no terceiro ou
quarto dia da doença, durando de 24 a 72 horas e diminuindo após descamação da pele. Os
linfonodos apresentam-se frequentemente aumentados e podem ser observados outros sintomas,
como anorexia, náuseas, vômitos e diarréia. Em alguns casos pode ocorrer sangramento, mais
comum nas gengivas.
- O período de incubação varia de 2 a 15 dias, sendo em média de 5 a 6 dias. A viremia
está presente no momento do aparecimento de febre e pode persistir por 3 dias.

Uma síndrome mais grave, a febre hemorrágica por dengue, pode ocorrer, em geral, na
segunda infecção com sorotipo heterológico de vírus. No Brasil, a dengue hemorrágica ocorreu
quando o dengue 2 foi introduzido no país, após epidemia de dengue 1. As manifestações
clínicas iniciais da dengue hemorrágicas são iguais para dengue clássica, e o período crítico
ocorre durante a transição da fase febril para a sem febre, geralmente após o terceiro dia de
doença.
A dengue hemorrágica é caracterizada pelo vazamento difuso capilar de plasma,
hemorragias e trombocitopenia (diminuição de número de plaquetas para menos de
100.000/mm3).
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O aumento da permeabilidade vascular resulta na hemoconcentração (hematócrito com

mais de 20 % de aumento), diminuição do volume efetivo de sangue e hipóxia tecidual,
podendo terminar em choque. A síndrome de choque por dengue forma mais grave da doença, é
caracterizada por hipotensão e choque.
A patogênese das síndromes mais graves da
dengue parece envolver anticorpos preexistentes
contra o vírus. A hipótese é de que os complexos
vírus-anticorpos são formados nos primeiros dias da
segunda infecção por dengue e que os anticorpos
não neutralizantes promovem a infecção de números
maiores de células mononucleares, seguidas pela
liberação de mediadores vasoativos e pró-
coagulantes por essas células, levando a
coagulação intravascular disseminada observada na
síndrome hemorrágica (causando um quadro de
plaquetopenia).
Os vírus da dengue multiplicam-se no epitélio
do intestino, do cérebro e das glândulas salivares dos
mosquitos (Aedes aegypti) de forma não patogênica
e os mosquitos tornam-se infecciosos por toda a vida.
OBS – O vírus da dengue não é transmitido de
forma transovariana em mosquitos.

 Diagnóstico:
Depende de isolamento viral ou testes sorológicos. O vírus pode ser isolado a partir do
sangue durante a fase febril precoce da doença. Mosquitos da espécie Toxorhynchites são
hospedeiros sensíveis para isolamento, por inoculação intratoráxica; o vírus pode ser identificado
por imunofluorescência ou testes de fixação do complemento nos tecidos do mosquito em 10
a 14 dias.  Um diagnóstico é coloração imunocitoquímica de células mononucleares do
sangue periférico, obtida na fase aguda da doença.
O diagnóstico sorológico depende da demonstração de um aumento de título de pelo
menos quatro vezes em soros de fase aguda e convalescente, por inibição da hemoglutinação,
fixação do complemento ou neutralização.

 Tratamento:
Visa apenas os sintomas e deve incluir repouso, antipiréticos e analgésicos (tratamento
sintomático). Não se devem usar derivados do acetilsalicílico, que podem aumentar a
possibilidade de ocorrerem hemorragias.
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 Profilaxia:
Erradicação ou redução do vetor A. aegypti; vigilância epidemiológica para detecção de
casos em momento oportuno; e orientação das medidas de controle apropriadas.  Além do uso
de inseticidas e campanhas de informação e de mobilização das pessoas.

Obj.6 – Mecanismo de ação dos antivirais

A maioria dos fármacos antivirais tem como alvo as enzimas codificadas pelos vírus ou
estruturas virais que sejam importantes para a replicação. Entretanto, os vírus, ao contrário das
bactérias, são parasitas intracelulares obrigatórios que usam o mecanismo biossintético e as
enzimas das células do hospedeiro para a replicação, sendo mais difícil inibir a replicação viral
sem causar toxicidade ao hospedeiro.
Diferentemente dos fármacos antibacterianos, a atividade da maioria dos fármacos
antivirais é limitada a vírus específicos. Os fármacos antivirais estão disponíveis para vírus que
causam morbidade e mortalidade significativas, fornecendo alvos razoáveis para a ação
medicamentosa.

 Alvos para fármacos antivirais

 Os diferentes alvos para os antivirais são discutidos quanto aos passos do ciclo de
replicação viral que esses fármacos inibem.
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 Ruptura do virion:
Os vírus envelopados são suscetíveis a certos lipídios e moléculas semelhantes a
detergentes que dispersam ou rompem a membrana do envelope, evitando a aquisição do vírus.
O nonoxinol-9, composto semelhante a um detergente, pode inativar o vírus do herpes
simples e o vírus da HIV, prevenindo a aquisição desses vírus por via sexual.

 Fixação à célula-alvo:
Na replicação viral, o primeiro passo é mediado pela interação de uma proteína de ligação
viral com seu receptor de superfície celular. Essa interação pode ser bloqueada por anticorpos
de neutralização, que se ligam às proteínas virais de ligação, ou por antagonistas de
receptores. (a administração de anticorpos específicos é a forma mais antiga de terapia antiviral).
Os antagonistas de receptores incluem peptídios ou açúcares análogos ao receptor da
célula ou a proteína de fixação viral que bloqueiam, competitivamente, a interação do vírus com a
célula.

 Penetração e Desnudamento:
- Para que o genoma viral chegue ao citoplasma da célula do hospedeiro, é preciso haver a
penetração e o desnudamento do vírus.  Arildona, disoxaril, pleconaril e outros compostos
metilisoxazólicos bloqueiam o desnudamento dos picornavírus, evitando a desmontagem do
capsídeo.
- Para os vírus que penetram por vesículas endocíticas, o desnudamento pode ser
desencadeado por alterações conformacionais em proteínas de ligação que promovem a fusão ou
por ruptura da membrana resultante do ambiente ácido da vesícula.  Amantadina, rimantadina
e outras aminas hidrofóbicas são agentes antivirais que podem neutralizar o pH desses
compartimentos e inibir o desnudamento do virion.
OBS – a amantadina e a rimantadina, que possuem atividade mais especifica contra a
influenza A, ligam-se e bloqueiam o canal de íon hidrogênio (H+) formado pela proteína viral M2.
Sem o influxo de H+, as proteínas da matriz de M1 não se dissociam do capsídeo
(desnudamento).
- A tromantadina, um derivado da amantadina, também inibe a penetração do HSV.
- A penetração e o desnudamento do HIV são bloqueados pelo T20 (enfuvirtida), que inibe
a ação da proteína de fusão viral, a gp4, ligando-se a um dos segmentos dessa proteína.

 Síntese de RNA:
- A guanidina e a 2-hidroxibenzilbenzimidina são dois compostos que podem bloquear a
síntese do RNA do picornavírus ao aderirem à proteína 2C desses vírus, a qual é essencial para
a síntese do RNA.
- A ribavirina inibe a biossíntese dos nucleosídeos, o tamponamento (capping) do RNAm,
promovendo a supermutação e outros processos (celulares e virais) importantes para a replicação
de muitos vírus.
- O processamento apropriado (splicing) e a translação do RNAm viral podem ser inibidos
por interferon e oligonucleotídeos antissense.
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 Replicação do genoma:
As DNA-polimerases virais do herpesvírus e as transcriptases reversas dos vírus HIV e do
vírus da Hepatite B são os alvos principais para a maioria dos fármacos antivirais, pois esses
alvos são essenciais à replicação dos vírus e são diferentes das enzimas do hospedeiro.
A maioria dos fármacos antivirais são análogos de nucleosídeos, os quais são
nucleosídeos com modificações da base, do açúcar ou de ambos. Deste modo, antes de serem
usados pela polimerase, os análogos de nucleotídeos devem ser fosforilados para a forma de
trifosfato por enzimas virais, enzimas celulares, ou ambas.
- Esses análogos de nucleotídeos inibem seletivamente as polimerases virais, pois essas
enzimas são menos precisas que as enzimas das células do hospedeiro. A polimerase viral liga-
se aos análogos de nucleosídeos (com modificações de base, açúcar, ou ambos) centenas de
vezes melhor do que em enzimas da célula do hospedeiro.
Esses fármacos evitam o alongamento da cadeia (como resultado da ausência de
uma hidroxila na posição 3’ do açúcar), ou alteram o reconhecimento e o pareamento de base
(como resultado de uma modificação basal) e induzem mutações inativantes.
-- Os fármacos antivirais que causam o término da cadeia do DNA por meio de resíduos de
açúcar de nucleosídeos modificados incluem: aciclovir (ACV), ganciclovir (GCV), velaciclovir,
penciclovir, fanciclovir, adefovir, cidofovir, zidovudina (AZT), lamivudina (3TC),
didesoxicitidina e adenina aravinosídeo (ara-A).
-- Os fármacos antivirais que se incorporam ao genoma viral e causam erros de replicação
(mutações) e de transcrição (RNAm e proteínas inativas) por causa das bases modificadas de
nucleosídeos incluem: ribavirina, 5-iododesoxivuridina e trifluorotimidina (trifluridina).

OBS – Aciclovir (ACV)  inibe a replicação de vários herpesvírus, apresentando-se

pouco eficiente contra outros vírus DNA. A ação viral é baseada na sua fosforilação inicial pela
timidina quinase viral, codificada pelo herpesvírus e, após mais duas fosforilações pelas quinases
celulares, o composto trifosfato causa inibição da DNA polimerase viral. Assim, quando o Aciclovir
é incorporado à cadeia de DNA viral, a síntese do mesmo é terminada.
(Rang e Dale)  O Aciclovir é convertido a monofosfato pela timidina quinase, e felizmente
a forma específica do vírus desta enzima é muito mais efetiva em executar a fosforilação que a
enzima da célula hospedeira; ela é, portanto, somente ativada adequadamente nas células
infectadas. As quinases da célula do hospedeiro convertem então o monofosfato em trifosfato, o
qual inibe a DNA-polimerase viral, interrompendo a cadeia nucleotídica.
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 Síntese de proteína:
A síntese proteica viral não é um alvo tão propício para os fármacos antivirais.  Os vírus
usam os ribossomos das células do hospedeiro e mecanismos sintéticos para replicação, de
modo que a inibição seletiva não é possível.
- O interferon-α (IFN-α) e o interferon-β (IFN-β) detêm o vírus ao promoverem a inibição
da síntese proteica viral na célula infectada. (a inibição de modificações pós-traducionais das
proteínas, como a proteólise de uma poliproteína viral ou o processamento de glicoproteína, pode
inibir a replicação viral).

 Montagem e liberação de virions:

- A protease do HIV é única e essencial à montagem de virions e à produção de partículas
virais infecciosas. Inibidores da protease do HIV, como saquinavir, ritonavir e indinavir, são
inibidores que se encaixam ao sítio ativo da enzima.
- A neuraminidase do vírus influenza também se tornou alvo para os fármacos antivirais.
Zanamivir (Relenza®) e oseltamivir (Tamiflu®) atuam como inibidores enzimáticos e,
diferentemente da amantadina e da rimantadina, podem inibir os vírus influenza A e B.

 Análogos de Nucleotídeos
 Ganciclovir – O GVC difere do ACV por possuir um único grupo hidroximetila na cadeia
lateral acíclica. O resultado dessa adição é o fato de ela conferir atividade considerável contra o
citomegalovírus (CMV). Esse vírus não codifica a timidina quinase, mas uma outra proteína
quinase do CMV fosforila o GCV.  Uma vez ativado pela fosforilação, portanto, o GCV inibe
todas as DNA polimerases de herpesvírus. Essas DNA polimerases virais possuem quase 30
vezes mais afinidade pelo fármaco que a DNA polimerase celular.

 Cidofovir e Adefovir – são análogos de nucleotídeo e contêm um fosfato ligado ao

análogo do açúcar. Isso elimina a necessidade da fosforilação inicial por uma enzima viral. Os
compostos com esse tipo de análogo de açúcar são substratos para as DNA polimerases ou
transcriptases reversas virais e possuem um espectro expandido de vírus suscetíveis.

 Azidotimidina – foi a primeira terapia útil para a infecção por HIV. A Azidotimidina (AZT
ou Retrovir®) inibe a transcriptase reversa do HIV. Semelhante a outros nucleosídeos, o AZT deve
ser fosforilado pelas enzimas das células do hospedeiro, convertendo-o na forma ativa trifosfato.
 O AZT não possui a 3’-hidroxila necessária para o alongamento da cadeia de DNA e evita a
síntese de DNA complementar. Possui uma sensibilidade 100 vezes menor a DNA polimerase
celular do hospedeiro em comparação com a transcriptase reversa.

 Didesoxinosina, Didesoxicitidina, Estavudina e Lamivudina – São análogos de

nucleosídeos que foram aprovados, também, como agentes anti-HIV.  Esses fármacos estão
disponíveis para o tratamento da AIDS em pacientes que não respondem à terapia com AZT, ou
podem ser administrados em combinação com o AZT.

OBS – A maioria dos fármacos anti-HIV possui efeito colateral tóxico.

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 Inibidores da polimerase do tipo não nucleosídeos

O Foscarnet (PFA) e o ácido fosfonoacético relacionado (PAA) são compostos simples
que lembram um pirofosfato. Esses fármacos inibem a replicação viral ao aderirem ao sítio de
ligação do pirofosfato na DNA polimerase, bloqueando a ligação dos nucleotídeos.
O PFA inibe a DNA polimerase de todos os herpesvírus e a transcriptase reversa do HIV
sem precisar ser fosforilado por nucleosídeos quinases (como a timidina quinase).
Neviparine, delavirdine e efavirenz são do tipo não nucleosídeos inibidores da
transcriptase reversa.  Ligam-se à subunidade p66 da transcriptase reversa do HIV na região
hidrofóbica. Eles não precisam ser metabolizados dentro da célula e não competem com outros
substratos da TR, não apresentando efeitos colaterais ligados a inibição da TR.

 Inibidores da Protease
Saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir e amprenavir atuam deslizando para o interior
do sítio hidrofóbico ativo da enzima protease do HIV para inibir sua ação.
OBS – Saquinavir  é uma droga que se encaixa no sitio ativo da protease do HIV. Ela inibe a
protease necessária para o estágio final da replicação do HIV, na clivagem de proteínas virais
estruturais que forma o core maduro do vírus, tornando a partícula viral não infecciosa. Devem
ser usadas com outras drogas (como o AZT) devido ao aparecimento de resistência.

 Inibidores da Neuraminidase
Zanamivir (Relenza ) e oseltamivir (Tamiflu®) inibem os vírus influenza A e B por
®

atuarem como inibidores da enzima neuraminidase. Na ausência de ação da neuraminidase, a

hemaglutinina do vírus liga-se ao ácido siálico presente em outras glicoproteínas, formando um
aglomerado e impedindo a montagem e a liberação viral.
(Trabulsi)  O vírus da influenza liga-se à célula hospedeira através da interação entre a
hemaglutinina viral e o ácido siálico. Ao sair da célula por brotamento, a hemaglutinina dos vírions
recém-formados ligam-se novamente ao ácido siálico das glicoproteínas celulares e predem o
vírus a célula, impedindo o início de um novo ciclo replicativo. Para solucionar esse problema, o
vírus da influenza codifica uma neuraminidase, que cliva o ácido siálico das glicoproteínas da
membrana celular. O Zanamivir é um análogo do ácido siálico, que é um inibidor potente da
neuraminidase dos vírus da influenza A e B, ligando-se ao sitio ativo da enzima. O oseltamivir se
liga em uma região diferente, portanto, o sitio ativo com baixa afinidade para uma droga pode ser
sensível a outra.

 Interferon
São proteínas das famílias das citocinas, codificadas pelo hospedeiro, que inibem a
replicação viral. São a primeira linha de defesa por infecção viral. São divididos em três grupos:
IFN-α, IFN-β, IFN-γ.
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