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04 de Março de 2020
EMA/CHMP/ICH/831751/2017
Comitê de Medicamentos de Uso Humano
Por exemplo:
Diretriz ICH Q12 sobre considerações técnicas e regulamentares para a gestão do ciclo de vida de produtos
farmacêuticos EMA/CHMP/ICH/831751/2017 Página 5
20 minutos mistura: 10-20 rpm 20 minutos
Tempo de mistura CPP Tempo de mistura 15-25 CPP
(NM) minutos CPP (NR)
(NM)
Diretriz ICH Q12 sobre considerações técnicas e regulamentares para a gestão do ciclo de vida de produtos
farmacêuticos EMA/CHMP/ICH/831751/2017 Página 6
Intervalos aceitáveis e categorias de
relatórios
Diretriz ICH Q12 sobre considerações técnicas e regulamentares para a gestão do ciclo de vida de produtos
farmacêuticos EMA/CHMP/ICH/831751/2017 Página 7
Comentários / Justificativa
Para este exemplo, a discussão e justificação de parâmetros selecionados são fornecidas para
ilustrar conceitos no capítulo 3.2.3.1. "CE" refere-se à identificação dos CE; "relato" refere-se à
avaliação da categoria de relato apropriada.
• API PSD
• Umidade API
− Relatórios: Uma alteração neste CE é considerada de risco moderado uma vez que
o processamento a jusante envolve um alimentador assistido por energia na
prensa de comprimidos que atenua o risco de falha de uniformidade de conteúdo.
A mudança é relatada como NM.
• Equipamento de mistura:
• API PSD:
• Umidade API:
− EC: A umidade API tem sido estudada em detalhes e demonstrou não ter impacto na
fluidez e uniformidade de conteúdo dentro das faixas exploradas. O conteúdo de
umidade do API não é um CE.
• Equipamento de mistura:
Assume-se que uma abordagem baseada no desempenho é desenvolvida com base numa
abordagem melhorada. Aplicam-se as mesmas relações entre atributos de material,
equipamento, parâmetros de processo e qualidade do produto, conforme descrito acima, para
a abordagem baseada em parâmetros melhorados. Entretanto, alguns dos CEs são diferentes
como resultado de uma estratégia de controle baseada no desempenho.
biorreator N-1
Cultura de Produção
Colheita
Cromatografia de afinidade
Baixo pH
(inactivação viral)
Filtração viral
Ultrafiltração
Diafiltração
SUBSTÂNCIA DE DROGAS
≥ 4.0 g/L
≥ 4.0 g/L ≥ 4.0 g/L
Previsto através de
Título IPC IPC em linha HPLC
modelo do processo
(NM) (NM)
(NR)
Saída
2.0-5.0%
(PA)
• CE:
• Relatórios:
− Uma alteração da densidade de células inócuas é um risco médio, tendo em conta que o
controlo da viabilidade e do título tem lugar para esta etapa. A mudança é relatada como
NM.
• CE:
Os CQAs foram identificados e estudos do DoE para CQAs selecionados mostram isso:
− A densidade de células Inoculum não tem impacto nos CQAs e não é considerada uma CE.
• Relatórios:
− Uma alteração no Input Y é considerada de alto risco porque o Input Y demonstrou ter um
impacto elevado no G0-F. A mudança é reportada como PA.
− Uma mudança na temperatura é considerada de risco moderado dado o impacto baixo a moderado
no G0-
F. A mudança é reportada como NM.
− Uma alteração no teste ou limite da carga biológica é considerada de alto risco, dada a
gravidade da contaminação microbiana nessa fase. A alteração é relatada como PA.
• CE:
− Os testes em linha são usados para controlar as saídas em tempo real. Os testes em linha são
considerados como CEs.
− As entradas são ajustadas em tempo real com base em um modelo que contabiliza as
medições em linha das saídas. As entradas não são consideradas CEs, pois as saídas da
etapa (título e nível G0-F) são asseguradas por testes em linha.
• Relatórios:
− Alterações de viabilidade e testes de titulação são avaliadas como risco moderado, uma vez
que os CQAs não são directamente afectados. Estas mudanças são reportadas como NM.
− Uma mudança para o teste G0-F ou intervalos é avaliada como de alto risco porque este
atributo não é testado na especificação da substância farmacêutica. A alteração é relatada
como PA.
− Uma alteração no teste ou resultados da carga biológica é considerada de alto risco, dada a
gravidade da contaminação microbiana nessa fase. A alteração é relatada como PA.
(NM <4,5)
a
(PA)
• CE:
− O desenvolvimento do processo é mínimo. O impacto das entradas nos CQAs não foi
estudado. Devido à falta de conhecimento, todos os insumos são considerados como CEs,
pois podem potencialmente ter impacto sobre os CQAs.
− A produção (isto é, a carga orgânica e a endotoxina) são consideradas CE, pois têm
potencial impacto na qualidade do produto.
− HCP e CQA X fazem parte das especificações do DS, e não são testados nesta fase. HCP e CQA
X não são considerados CEs para esta etapa.
• Relatórios:
− As alterações dos limites de biocarga e endotoxinas são consideradas de baixo risco, uma vez
que são testadas em etapas subsequentes. Estas alterações são reportadas como NL.
• CE:
− A idade da resina foi estudada até 100 ciclos e até 3 anos, e não mostrou qualquer impacto
sobre os CQAs. O impacto sobre os CQAs não pode ser excluído quando o intervalo é ainda
mais alargado. A idade da resina é considerada uma CE.
− HCP e CQA X não são considerados CEs, pois estudos multivariados demonstraram que eles
permanecem dentro de seus critérios de aceitação quando a condutividade da matéria-prima
e o pH, e a Entrada Z são mantidos dentro das faixas estudadas.
− Bioburden e endotoxina não são considerados CE para esta etapa, levando em consideração o
teste dos atributos em várias das seguintes etapas do processo, mas são monitorados.
• Relatórios:
− Uma alteração na Entrada Z tem um impacto moderado no HCP e CQA X. Esta alteração é
reportada como NM.
• CE:
Os testes em linha são usados para controlar as saídas (isto é, HCP e CQA X) em tempo real. As
entradas são ajustadas em tempo real com base em um modelo que contabiliza as medições em
linha das saídas. Os testes em linha são considerados ECs.
• Relatórios:
A estratégia de controlo baseia-se nos testes em linha para garantir que o HCP e o CQA X se
mantêm dentro de limites aceitáveis. As alterações nesses testes em linha ou intervalos são
avaliadas como de alto risco e são relatadas como PA.
A seguir, um exemplo para ilustrar como os CEs poderiam ser apresentados para um procedimento
analítico, critérios de aceitação e facilidade de testes, juntamente com suas categorias de relato
sugeridas. Este exemplo considera um procedimento analítico (eletroforese capilar) para uma
substância química (proteína recombinante não glicosilada) referida como Illustropin, usando uma
abordagem de desenvolvimento mínimo validada de acordo com a ICH Q2. Para melhor ilustrar o
exemplo, as categorias de alteração, condições e requisitos de dados estão de acordo com as
Diretrizes da OMS sobre procedimentos para alterações em produtos bioterapêuticos aprovados. As
categorias reais de relato e os requisitos de dados podem diferir para um determinado produto e por
região.
• As condições a serem cumpridas para que uma determinada alteração seja classificada como
moderada ou menor (se alguma das condições delineadas para uma determinada alteração não
for cumprida, a alteração é avaliada e, se apropriado, pode ser utilizada a categoria de relatório
superior seguinte - por exemplo, se alguma das condições recomendadas para uma alteração de
baixa qualidade não for cumprida, a alteração pode ser considerada como uma alteração de
qualidade moderada);
• Dados científicos adequados e justificação devem ser fornecidos para apoiar uma determinada
mudança.
(como exemplo
referente à OMS)
Dados de Suporte:1-
5
Soluções Illustropin Reference Standard: NL
de teste
Concentração de soluções de teste e padrões de referência: Condições 1-4
1 mg/ml de Ilustropina na água
Dados de
Equipament Sistema de eletroforese capilar Suporte:1, 4, 5
o
adequado Detector espectrofotométrico
adequado.
Capilar:
Parâmetros do instrumento
Análise de amostras
Condicionamento do sistema
Pré-condicionamento:
lavagens:
A estreitar: NL
Condições: 2, 7
Dados de
Suporte:1
NL
Condições 4-6
Dados de suporte: 7
&8
1. Não há alteração dos limites/critérios de aceitação fora dos limites aprovados para os
ensaios aprovados usados na liberação/estabilidade.
Os exemplos fornecidos abaixo destinam-se a ilustrar a gama de PACMPs que são possíveis para um
determinado tipo de mudança. Eles não se destinam a servir de modelo vinculativo e outras
abordagens também podem ser aceitáveis. O primeiro exemplo abaixo delineia um protocolo para
uma única alteração (uma alteração do local de fabricação) em um único produto. O segundo exemplo
delineia um protocolo para múltiplas mudanças (mudanças múltiplas de local de fabricação) que
poderia ser implementado para múltiplos produtos. Estes exemplos não pretendem sugerir que o
único tipo de mudança apropriada para inclusão em um PACMP é uma mudança de local de fabricação.
Como descrito na Diretriz ICH Q12, Capítulo 4, a fim de atender às expectativas de melhoria contínua
do produto e do processo, muitas outras mudanças relacionadas à qualidade podem ser adequadas
para inclusão em um PACMP.
1. Introdução e Escopo
Este PACMP destina-se a permitir a adição de um local de fabricação alternativo para a fabricação,
teste e liberação da substância medicamentosa para uma pequena molécula de medicamento sólido
oral.
Com base nas atividades de gerenciamento de risco descritas abaixo, a implementação desta
mudança na Etapa 2 é proposta para ser relatada em um tipo de apresentação que é uma categoria
inferior à atualmente prevista nos regulamentos ou orientações existentes, ou um tipo de
apresentação elegível para prazos de revisão acelerada, dependendo das exigências regionais.
• Identificação e avaliação dos riscos potenciais associados à alteração proposta, bem como
das actividades propostas para mitigar cada risco;
3. Critérios de aceitação
Com base na avaliação de risco, os seguintes critérios de aceitação devem ser cumpridos:
(registo/aprovação do (mudar a
protocolo)
implementação)
1. Introdução e Escopo
O objetivo principal deste PACMP expandido é apoiar a mobilidade entre locais de fabricação de
substâncias medicamentosas, ou seja, a transferência de um ou mais produtos de um local doador
para um ou mais locais receptores incluindo CMOs (locais já licenciados com registro de inspeção
apropriado), reduzindo assim o número de submissões regulamentares de conteúdo similar e
conduzindo à consistência. O PACMP expandido alavanca efetivamente os conceitos de Gerenciamento
de Risco de Qualidade e ICH Q9. As típicas adaptações de processo ligadas à escala e diferenças de
equipamento no(s) local(is) doador(es) e receptor(es) estão no escopo do protocolo (por exemplo,
mudança no fornecimento de matéria-prima) enquanto o escopo exclui mudanças significativas
oportunistas de processo (por exemplo, mudanças para aumentar a produtividade/rendimento).
3. Critérios de comparabilidade/aceitação
O plano de comparabilidade global em linha com a ICH Q5E compreende os seguintes elementos:
a) Risco do local
Uma avaliação de risco para o local receptor será conduzida pelo MAH no momento da implementação.
A avaliação de risco inclui o status de conformidade com as BPF e também deve incluir fatores como
experiência da instalação, conhecimento do processo e quaisquer avaliações regionais adicionais (por
exemplo, declaração de PQ). O resultado da avaliação de risco indicará ao MAH se uma inspecção ao
local pela autoridade reguladora competente pode ser necessária e se devem ser gerados dados
adicionais para apoiar a mudança (por exemplo, dados de estabilidade específicos do local).
Deve ser fornecida uma síntese do plano do projeto de validação do processo e do plano mestre de
validação para a transferência do local de acordo com o sistema PQS atual (na etapa 1). Um resumo
dos estudos de validação realizados para apoiar as transferências do local, por exemplo, os estudos
adoptados a partir do local doador e novos estudos no local receptor fazem parte do passo 2 de
submissão da implementação.
c) Estabilidade
Os estudos de estabilidade são tradicionalmente limitados aos prazos de transferência do local; após
a demonstração bem sucedida da comparabilidade através de métodos de caracterização analítica,
incluindo estudos de estabilidade acelerada e/ou de stress (ver ICH Q12 Guideline Chapter 9)
podem alavancar categorias e compromissos de apresentação de relatórios de submissão regulatória
por níveis.
Resumo Expansão do PACMP Etapa 1 de apresentação e esboço proposto para a Etapa 2 de apresentação
O seguinte exemplo de medicamento ilustra como MAH pode apresentar os elementos da ICH Q12
Capítulo 5 em um documento PLCM inicial. Outras abordagens e formatos podem ser utilizados
conforme o caso. Este exemplo segue a 'abordagem baseada em parâmetros melhorados' do Anexo
IA; exemplo para identificar Condições Estabelecidas para uma Forma de Dosagem Sólida Tablet X
(pequena molécula).
Neste exemplo, onde o MAH propõe seguir regulamentos e orientações regionais para uma mudança
em um determinado CE, a categoria de relatório foi deixada em branco.
Widen (NM)
1. Mistura de pós
2. Compactação de cilindros
3. Compressão de comprimidos
4. Revestimento cinematográfico
Escala: 200kg NL
10-20 rpm
4. Revestimento cinematográfico
10-20 rpm
Espera-se que os MAHs mantenham os procedimentos analíticos existentes para produtos autorizados
e assegurem que estes sejam mantidos actualizados. Estes procedimentos analíticos podem estar
relacionados com a(s) substância(s) e o produto farmacêutico. A intenção desta abordagem é
incentivar a implementação estruturada de pelo menos procedimentos analíticos equivalentes que
sejam adequados ao fim a que se destinam. Uma abordagem na qual são definidos critérios
específicos para mudanças nos procedimentos analíticos usados para testar os produtos
comercializados é descrita abaixo. Se esta abordagem for seguida e todos os critérios forem
cumpridos, a mudança do procedimento analítico pode ser feita com notificação imediata ou outra
notificação pós-implementação, conforme apropriado, às autoridades reguladoras relevantes.
É importante notar que, com exceção dos critérios de exclusão acima, todos os outros métodos estão
em escopo, incluindo os utilizados para produtos biotecnológicos/biológicos.
Para que esta abordagem possa ser utilizada, devem ser cumpridos os seguintes requisitos:
• Os resultados dos testes obtidos utilizando o método actual e o método pretendido devem ser
equivalentes um ao outro. Isto deve ser avaliado de duas maneiras: Primeiro, o método
pretendido deve dar um resultado equivalente, ou seja, a mesma conclusão será feita
independentemente de os dados terem sido obtidos pelo método actual ou pelo método
pretendido. Em segundo lugar, o protocolo de validação deve conter critérios explícitos que
comparem os resultados obtidos usando o método atual e o método proposto. Veja o passo 2
Diretriz ICH Q12 sobre considerações técnicas e regulamentares
para a gestão do ciclo de vida de produtos farmacêuticos
EMA/CHMP/ICH/831751/2017 Página 27
abaixo para mais detalhes.
• Alterações de critérios de aceitação (por exemplo, impurezas totais, potência) não devem ser
introduzidas utilizando este mecanismo, a menos que sejam introduzidos critérios de aceitação
mais restritos/muitos, ou que sejam permitidos pelos regulamentos regionais existentes.
• Os dados toxicológicos ou clínicos não são necessários como resultado da mudança de método.
• Se estes critérios forem cumpridos, os métodos são equivalentes e as alterações podem ser
feitas com notificação imediata ou outra notificação pós-implementação, conforme o caso, às
autoridades reguladoras.
• Passo 1: Avalie a base físico-química do método (o modo) e a descrição do método. Quando duas
ou mais técnicas são utilizadas em conjunto (por exemplo, HPLC com detecção UV e EM), cada
técnica deve ser incluída na descrição do método. O método actual e o método pretendido (e a(s)
sua(s) modalidade(s)) devem ter a mesma base e princípios científicos. As mudanças entre
diferentes modos (por exemplo, fase reversa para cromatografia líquida de fase normal) não estão
no escopo desta diretriz.
• Os princípios da ICH Q2 devem ser seguidos para validar o método pretendido. Todas as
características de validação relevantes para o tipo de método a validar devem ser
executadas conforme descrito na ICH Q2.
• O protocolo de validação deve incluir, no mínimo, os testes usados para validar o método
atual e todos os outros testes relevantes na ICH Q2, ou como requerido para o tipo de
método analítico. Por exemplo, se a especificidade, linearidade, precisão e exactidão foram
avaliadas durante a validação do método corrente, então a especificidade, linearidade,
precisão e exactidão devem também ser incluídas na validação do método pretendido. Os
critérios de aceitação do protocolo devem reflectir as expectativas actuais de desempenho
do método, ser justificados cientificamente e não ser menos rigorosos do que os utilizados
• Passo 5: Considere novas informações do produto, se houver, identificadas como resultado de uma
mudança no contexto do atual arquivamento regulamentar. Se forem necessários critérios de
aceitação novos ou revistos (por exemplo, impurezas totais, potência) com base nos resultados
obtidos durante a validação do método, esta abordagem estruturada não pode ser utilizada, a
menos que seja permitida pelos regulamentos regionais existentes. Além disso, esta abordagem
não pode ser usada se forem necessários dados toxicológicos ou clínicos como resultado da
mudança do método. Assim, a mudança de método não deve ter impacto na segurança, eficácia,
pureza, força, identidade ou potência do produto.
• Passo 7: Siga o processo de mudança interna conforme definido no PQS da empresa para implementar
o
mudar.
• Passo 8: A menos que novas informações sejam identificadas como resultado deste processo (ver
passo 5), forneça um
notificação pós-implementação da alteração do método à autoridade reguladora após a
implementação da alteração, de acordo com os requisitos de relatórios regionais. Isto pode incluir
a descrição atualizada do método, o protocolo e o relatório resumido da validação.
• Passo 10: Todas as informações relacionadas com a mudança de método devem estar
disponíveis para verificação durante a inspecção regulamentar.