Universidade do Estado do Rio de Janeiro

Instituto de Química
Introdução à Engenharia Química I

Paracetamol

Rio de Janeiro, 2016

 Sumário

1. O PRODUTO ------------------------------------------------------------------------1
1.1 INTRODUÇÃO ---------------------------------------------------------------------1
1.2 REVISÃO HISTÓRICA------------------------------------------------------------1
2. ANÁLISE DO PRODUTO--------------------------------------------------------2
2.1 APLICAÇÕES-----------------------------------------------------------------------2
2.2 PROPRIEDADES FÍSICO-QUIMICAS----------------------------------------2
3. PROCESSO INDUSTRIAL-------------------------------------------------------3
3.1 REAÇÃO DE OBTENÇAO DO PARACETAMOL--------------------------3
3.2 DIAGRAMA DE BLOCOS--------------------------------------------------------3
4. CÁPSULAS---------------------------------------------------------------------------4
4.1 MATERIAIS---------------------------------------------------------------------------4
4.2 POLIMORFISMO DO PARACETAMOL---------------------------------------7
5. ANÁLISE DE MERCADO----------------------------------------------------------8
6. ASPECTOS AMBIENTAIS-------------------------------------------------------12
7. SEGURANÇA-----------------------------------------------------------------------16
8. EFEITOS NA SAÚDE-------------------------------------------------------------17
8.1 RISCOS DO PARACETAMOL--------------------------------------------------17
8.2 RELAÇÃO COM A DENGUE----------------------------------------------------18
9. RELAÇÃO COM AS DISCIPLINAS DE ENGENHARIA QUÍMICA----19
10. BIBLIOGRAFIA----------------------------------------------------------------------19
 1. O PRODUTO

1.1 Introdução

O paracetamol, como é conhecido o acetaminofeno, é o fármaco mais consumido e

vendido no mundo, estando disponível no mercado na forma de genérico e sob vários
nomes comerciais entre os quais o Ben-u-ron, Panadol, Tylenol, Supofen, Pantadolor,
o Panasorbe e o Efferalgan. Possui propriedades farmacológicas analgésicas e
antitérmicas. Porém, quando administrado de forma racional e com sua indicação
correta é um medicamento eficaz e seguro, mas que necessita de maiores cuidados
quanto à dose a ser administrada, como qualquer medicamento, a fim de evitar o risco
de intoxicação.

1.2 Revisão Histórica

Antigamente, as alternativas usadas no combate à febre e no tratamento de infecções

vinham de compostos naturais, por exemplo, a quinina que é um pó extraído das
folhas da Cinchona. Como essas fontes naturais começaram a ser excassas para a
grande demanda de medicamentos, novos substitutos sintéticos começaram a ser
experimentados.

Duas novas drogas foram introduzidas no mercado, em 1886, a acetanilida que foi
descoberta acidentalmente, mas excessivamente tóxica, então alguns de seus
derivados químicos foram desenvolvidos para substituí-la. Um dos mais satisfatórios
foi a fenacetina, sendo introduzida nos tratamentos de dor e febre em 1887, foi
largamente empregada em misturas analgésicas até serem diagnosticadas causas de
nefropatia por uso abusivo de analgésicos e retirada do mercado. Ambas com
vantagens sobre a quinina, pois possuíam atividades piréticas juntamente com
atividades analgésicas.

Em 1893, um novo composto foi sintetizado, que é o paracetamol que também tinha
propriedades antipiréticas e analgésicas. Todos esses pareciam ter exatamente
o mesmo efeito sobre o organismo. Só que em 1895 foi constatada a presença de
paracetamol em pacientes que haviam ingerido fenacetina; em 1889, em pacientes
que haviam ingerido acetanilida.

Em 1893, Joseph Von Mering, em associação com a Companhia Bayer descobriu o

paracetamol como um poderoso analgésico e antitérmico, porém acreditavam que o
seu uso poderia interferir na coagulação sanguínea do usuário, logo o descartou em
favor da fenacetina, porque achava que a fenacetina possuía propriedades menos
tóxicas. O total de vendas de fenacetina tornou este fármaco um dos principais da
empresa Bayer. Embora menos popular que a aspirina, introduzido na medicina por
Heinrich Dreser em 1899, a fenacetina foi durante muitas décadas muito utilizada no
tratamento de cefaleias.

Somente em 1948, entretanto, foi que Brodie e Axelrod constataram que paracetamol
era o maior metabólito ativo da fenacetina e da acetanilida, e que era responsável pela
ação analgésica e que os efeitos tóxicos de metahemoglobinemia (condição clínica
originada pela conversão excessiva da hemoglobina em metahemoglobina, que é
incapaz de transportar oxigénio) eram produzidos por outro metabolito: a fenil-
hidroxilamina verificou que a substância não afetava a coagulação sanguínea; logo,
concluíram que tanto a acetanilida e a fenacetina são convertidas ao paracetamol, no
organismo, sendo que esta é a substância com efeito analgésico e antipirético. Mais
tarde verificou-se que a fenacetina também exerce efeito farmacológico, mas como
praticamente toda a fenacetina é convertida ao paracetamol na primeira passagem
pelo fígado, o efeito farmacológico da fenacetina só é obtido com doses extremamente
altas.

O trabalho de Brodie e Axerold levou o paracetamol ao comércio, em 1953, a

Companhia Sterling-Winthrop lançou o paracetamol no mercado como um fármaco
analgésico e antitérmico. Então, em 1956 seu uso logo se tornou extremamente
popular, puro ou combinado com outros fármacos, como descongestionantes, e,
hoje, o paracetamol é o analgésico e antipirético mais usado no mundo.

2. ANÁLISE DO PRODUTO

2.1 Aplicações

Paracetamol possui ação analgésica, antitérmica e é indicado na redução da febre e

alívio sintomático de dores leves a moderadas como dor de cabeça, dor de dente, dor
de garganta, dor menstrual, dor muscular, dor nas articulações, dor nas costas, dor da
artrite, em adultos e crianças. Por dia, um adulto não deve ultrapassar as 4 gramas,
salvo indicação médica. Nas crianças, a dosagem diária máxima é de 60 mg/kg.

2.2 Propriedades Físico-Químicas

O paracetamol ou acetaminofeno, com nome na IUPAC de N-(4-hidroxifenil)

etanamida, tem fórmula molecular C8H9NO2 e massa molecular 151,163 g/mol. É
apresentado na forma de pó cristalino de cor branca, inodoro e com leve sabor
amargo. Possui ponto de fusão em torno de 168 a 172°C e ponto de ebulição em torno
de 180°C. É ligeiramente solúvel em água, solúvel em água fervente (12,75 g/L),
facilmente solúvel em etanol, praticamente insolúvel em clorofórmio e éter etílico.

Sua fórmula estrutura esta apresentada na figura 1 a seguir:

 3. PROCESSO INDUSTRIAL

3.1 Reação de obtenção do paracetamol

O paracetamol é obtido através da redução do p-nitrofenol a p-aminofenol, que

é acetilado por aquecimento com o anidrido acético, formando o paracetamol e
ácido acético.

Figura 2 – Representação da síntese do paracetamol por acetilação do p-

aminofenol com o anidrido acético.

3.2 Diagrama de blocos

É mostrado através do diagrama como ocorre o processo de formação do produto

final, o paracetamol. Primeiramente, ocorre a reação do p-aminofenol com o anidrido
acético, onde gera uma solução com bastante precipitado. Ocorre uma lavagem nessa
soluçao e ela é colocada na centrífuga, que faz a separação, onde fica o soluto
(precipitado) e o sobredanante, que chamamos de água de lavagem com as
impurezas é eliminada. Então, tenho uma dissolução, onde esse soluto é colocado em
meio aquoso - uma etapa importante para o paracetamol - e é feito a adição do
anidrido lentamente, junto com agitação continua e dispersão de calor, para poder ser
desfeitos os “pontos negros” que estavam presentes. Posteriormente, posso cristalizar
meu produto - lembrando que a cristalização é a etapa mais importante para produto
farmaceutico pois é preciso ter alto grau de purez. Após a cristalização, realizo a
filtração para ter somente os cristais puros, e passo pela secagem e embalagem,
produto pronto.

A seguir temos a representação de todo esse processo:

 4. CÁPSULAS

A utilização de cápsulas de gelatina dura foi descrita por Mothes e Dublac tendo-
lhes sido concedidas patentes em 1834 para um método que permitia produzir
cápsulas de gelatina, unitárias e em forma de azeitonas, que eram seladas após
enchimento com uma gota de solução de gelatina aquecida. Posteriormente ,
James Murdock concebeu uma cápsula de gelatina constituída por duas peças que
se encaixavam, e por este desenvolvimento, foi-lhe concedida uma patente em
1865.

Para além de ser uma forma elegante, fácil de usar e de transportar, as cápsulas
tornaram-se uma forma aceitável pois podem ser facilmente deglutidas e os
invólucros não apresentam sabor, característica importante quando se tem
fármacos com sabor e cheiro desagradáveis. Os invólucros são produzidos em
grandes quantidades e economicamente numa gama de cores bastante variada. A
liberação do fármaco é rápida, uma vez que a presada ou, o número de
excipientes usados são reduzidos, quando comparado com comprimidos.

Normalmente, as cápsulas não são usadas para administração de materiais

extremamente solúveis, tais como o cloreto de potássio, o brometo de potássio ou
o cloreto de amônio , uma vez que, a liberação repentina desse compostos no
estômago pode levar a concentrações locais muito elevadas provocando irritação
da mucosa estomacal. As cápsulas também não devem ser usadas para materiais
eflorescentes ou higroscópicos, uma vez que, materiais eflorescentes podem
amolecer os invólucros das cápsulas enquanto que, materiais deliquescentes
podem secar o involucro, tornando-o quebradiço. Em alguns casos a desidratação
pode ser retardada ou evitada usando-se quantidades reduzidas de óleos inertes
na mistura de pós.

4.1 Materiais

Os invólucros são feitos de misturas de gelatina podendo conter pequenas

quantidades de corantes, de materiais que tornem o invólucro opaco, de plastificantes
ou de conservantes aprovados pelas autoridades. Tem sido feitas cápsulas com
metilcelulose, álcool polivinílico, ou gelatina desnaturada que modificam a sua
solubilidade ou produzem um efeito entérico. Os invólucros são produzidos por
imersão de moldes de inox numa solução de gelatina, tal como se descreve adiante.
Existem outros métodos para a produção de invólucros tais como o revestimento de
moldes por centrifugação mas, o método de imersão é o único que é utilizado para a
produção de grandes quantidades.

A gelatina é um produto heterogêneo obtido por extração após hidrolise irreversível de

colágeno animal e, por essa razão, não ocorre de forma natural. As suas propriedades
físicas e químicas são devidas sobretudo às propriedades do colágeno, do método de
extração, do valor de pH, da degradação térmica e da concentração de eletrólitos no
meio. As fontes mais habituais de colágeno são os ossos de animais e a pele de
porco. As gelatinas provenientes de osso ou de pele estão disponíveis
comercialmente.

A gelatina do tipo A é obitida por tratamento ácido do material original apresentando

um ponto isoelétrico na região de pH 9, enquanto que a gelatina do tipo B é obitida por
tratamento alcalino do material de partida tendo um ponto isoelétrico na região de pH
4,7. Embora os invólucros das cápsulas possam ser obtidos a partir , de acordo com a
disponibilidade das matérias-primas e por razões econômicas, não se traduzindo por
variações significativas das propriedades físicas dos invólucros.

É frequente o uso de misturas de gelatinas obtidas a partir dos osso de animais ou, de
pele de porco, cujos géis apresentam resistências apresentam resistência mecânica
elevada na produção de invólucros das cápsulas. A gelatina do tipo A produz um filme
resistente mas que tende a ser turvo e quebradiço, enquanto que a gelatina do tipo B
confere plasticidade e transparência à mistura e, consequentemente, reduz a turvação
do produto final.

A figura apresenta um esquema das várias fases de fabricação de invólucros:

Duas inovações na produção de matérias-primas: os osso frescos são usado para

obtenção de gelatina do tipo B. para além do pré-tratamento adicional para remoção
de porções residuais de tecidos e gordura, o processamento é o mesmo aquele usado
para os osso envelhecidos sendo as gelatinas obtidas idênticas entre si.

Outra inovação consiste na produção de uma gelatina ácida a partir dos osso usado-
se técnicas normalmente associadas à produção de gelatina do tipo A. a gelatina
assim produzida apresenta um ponto isoelétrico diferente(pH 5.5-6,0), para além do
filme de gelatina apresentar características intermediárias. Esta técnica é cada vez
mais utilizada pelos fabricantes de gelatina devido ao tempo reduzido de extração que
é necessário. Os materiais produzidos pelas técnicas anteriores estão disponíveis
comercialmente.

Máquinas de enchimento:

A maioria das máquinas são fornecidas pela Eli Lilly and company e pela Pfizer as
quais apresentam o mesmo princípio de funcionamento. Cada uma das máquinas de
enchimento requer um operador podendo atingir um rendimento diário da ordem das
200 mil cápsulas.

A máquina da LillY é apresentada na figura. Os invólucros são introduzidos na

máquina pela tremonha(1) passando através da unidade de retificação(2) sendo
colocados no anel de enchimento(3A e 3B). A retificação baseia-se nas diferenças de
dimensões entre os diâmetros externos da cabeça e do corpo do invólucro. À medida
que o anel(3A e 3B) é rodado, aplica-se vácuo na parte inferior do anel. O vácuo faz
com que os corpos sejam introduzidos e mantidos na parte inferior do anel, enquanto
que, as cabeças são retidas na porção superior. As duas peças do anel são separadas
e a parte do anel que contém o corpo é colocada sob a tremonha do pó, (4) a qual
contém um sem-fim que obriga o pó a entrar no corpo do invólucro. Após uma,ou
mais, rotações completas do anel, a tremonha do pó(4) é retirada e as duas partes do
anel(3A e 3B) voltam a ser justapostas. O anel reconstituído é colocado junto do anel
do suporte (5) enquanto que a placa de fecho (6) é rodada cerca de 180° a partir da
posição em que se encontra na Figura. Por aplicação de uma pressão pneumática
sobre o anel(5) força-se o corpo do invólucro a entrar na cabeça que está a ser segura
pelo prato(6). A ejeção das cápsulas não pode ocorrer enquanto o prato usado para
fechar os invólucros se mantiver nesta posição. Para a ejeção das cápsulas, a pressão
é aliviada e o prato usado para o fecho tem que voltar à sua posição original, sendo as
cápsulas ejetadas através da posição superior do anel. O fecho e a ejeção dos
invólucros ocorrem com o anel de suporte na sua posição vertical enquanto que as
cápsulas cheias são recolhidas num contentor, após passagem através de uma calha
de escoamento(7).

Neste tipo de equipamento, o pó é cheio pela superfície superior da parte do anel que
contém os corpos, sendo o enchimento volumétrico. Embora as alterações da
quantidade total de pó possam ser devidas a mudanças na velocidade de rotação do
prato( que altera o tempo em que cada orifício está sob o alimentador) não existe uma
maneira de se encher um invólucro parcialmente e, de uma forma consistente. Embora
velocidades reduzidas conduzam, normalmente, a uma menor variação de peso,
também se verifica que o peso do enchimento é superior o que pode torna-se
antieconômico devido à diminuição da produtividade. Para velocidades de rotação do
prato superiores conseguem-se obter enchimentos reduzidos, verificando-se, no
entanto, uma menor uniformidade de massa.

Os materiais granulados podem ser usados neste tipo de equipamentos sendo

conveniente retirar o alimentador para que este não esmague os grânulos. Pode
também ser necessário realizar as operações de fecho noutra posição que não a
posição vertical usada normalmente par enchimento de pós. Na posição vertical os
grânulos podem escapar do anel que contém os corpos dos invólucros e danificá-los.
Uma vez que não se deve usar um alimentador nestes casos conseguem-se alcançar
variações mínimas de peso por alteração da velocidade de rotação do prato. O
aumento da rotação não aumenta o enchimento podendo causar danos nos grânulos.

4.3 Polimorfismo do paracetamol

O polimorfismo de empacotamento ou orientacional é um mecanismo no qual

moléculas relativamente rígidas conformacionalmente podem empacotar-se em
estruturas tridimensionais distintas. Como exemplo desse tipo de polimorfismo, pode-
se citar o paracetamol(acetaminofeno), fármaco com propriedades analgésicas que
existe em duas modificações polimórficas estáveis, I e II17-18. Em virtude da diferença
de empacotamento das suas moléculas no cristal, a forma II, ortorrômbica, é
compreensível e adequada para a produção de comprimidos feitos por meio da
compressão direta, enquanto que a forma I, monoclínica, não possui tal propriedade
de compressão pelo fato de suas moléculas estarem dispostas em forma de
ziguezague no cristal. Uma ilustração desses dois empacotamentos citados pode ser
visualizada na figura .

Em geral, as diferenças no arranjos tridimensionais afetam invariavelmente a

geometria molecular e, de maneira recíproca, as diferenças na geometria molecular
resultam em diferentes formas de empacotamento. Como resultado, muitos exemplos
de polimorfismo em cristais orgânicos tem uma origem mista e exibem diferenças em
ambos os arranjos, conformacional e orientacional, das moléculas constituintes.
 5. ANÁLISE DE MERCADO

Mercado Global de Acetaminofeno (Paracetamol) estabelecido para crescimento

rápido, atingindo cerca de US $ 999,4 milhões até 2020.

A Zion Rearch publicou um novo relatório intitulado “Acetaminophen(paracetamol)

Mercado de produtos Farmacêuticos, indústria de corantes e indústria química-
Perspectiva da indústria Global, Análise Abrangente e Previsão, 2014-2020”. Segundo
o relatório, o mercado mundial de acetaminophen foi avaliado em torno de USD 801,3
milhões em 2014 e deverá atingir USD 999,4 milhões em 2020, crescendo a um
CAGR de cerca de 3,8% entre 2015 e 2020. Em termos de volume, o mercado
mundial de paracetamol ficou acima de 149,3 toneladas em 2014.

Os principais mercados de aplicação de paracetamol incluem fármacos, indústria de

tintura e indústria química. A indústria farmacêutica o maior mercado de aplicações
para o paracetamol em 2014, o que representou mais de 86% do consumo global
neste mesmo ano. O aumento da necessidade de medicamentos para aliviar a dor de
cabeça e acesso crescente à saúde é fator de condução principal para o mercado
farmacêutico. Além disso, as aplicações crescentes do paracetamol na indústria do
tinturaria e na indústria química são esperadas com otimismo pelo mercado.

O mercado de paracetamol é impulsionado principalmente pela indústria farmacêutica.

O aumento da demanda do paracetamol como medicamento e o aumento da
disponibilidade de instalações de produção estão prevendo um grande crescimento. O
aumento de caso de doenças e transtornos como gripe suína(H1N1), frio, febre, artrite
e, portanto, necessidade de alívio rápido da dor e crescente demanda por
medicamentos genéricos estão expandindo o mercado de paracetamol. O uso
crescente de paracetamol na indústria química também ajuda a aumentar a demanda,
que simultaneamente afeta o mercado. Além disso , espera-se que o crescimento da
indústria de tintura suba ainda mais a demando nos próximos anos. No entanto, os
fabricantes esperam alguns desafios, como a crescente popularidade da química
sustentável que dificulta o crescimento desta indústria.

A demanda da América do Norte por paracetamol foi a maior, deverá responder por
40% da participação no mercado até 2022. A América do Norte é seguida pela Europa
e Ásia-Pacífico . MR estima que o mercado de PAP da Ásia-Pacífico exibirá um CAGR
estável de 3,9% entre 2014 e 2022, enquanto o mercado de paracetamol aumentará a
um CAGR de 1,9% durante o mesmo período de previsão.
A Ásia-Pacífico deverá apresentar oportunidades abundantes ao mercado de PAP e
paracetamol devido aos baixos custos de mão-de-obra, custos acessíveis de pesquisa
e desenvolvimento, uma base maior de mão-de-obra, infra-estrutura de apoio e
aumento do volume de comércio devido a uma base de consumidores
crescentemente. Estes são os denominadores comuns que impulsionam o consumo e
a produção de PAP e paracetamol nas economias emergentes da China e da Índia. Na
américa latina também há previsão de crescimento do mercado de paracetamol neste
mesmo período.

Os fabricantes de paracetamol tem impacto significativo na cadeia de valor através de

um maior grau de integração. Estas empresas fabricam materiais-primas, bem como o
produto final podendo usa-los em várias aplicações. As empresas atuais que operam
neste mercado incluem : Angene International Limited, BOC Sciences, Granules India,
Haihang Industry Co., Ltd., Jinan Haohua Industry Co., Ltd., Kemcolour International,
Mallinckrodt plc, ORGANICA Feinchemie GmbH Wolfen, Parchem Fine & Specialty
Chemicals, Wuxi Feipeng Imp. & Exp. (Group) Co., Limited and Zhejiang Hisun
Chemical Co., Limited.

Gráficos de exportação e importação

Exportação US$(2010-2016)

novembro

setembro

julho

abril

março

janeiro
0 100,000 200,000 300,000 400,000 500,000 600,000 700,000 800,000 900,000

2106 2105 2104 2103 2102 2011 2010

250,000
Exportação Kg(2010-2016)
212,975
200,000

150,000

100,000 98,113
65,919 71,147 74,139
50,000
40,416

0 4,283
2010 2011 2012 2013 2014 2,015 2016
 Importação US$(2010-2016)

novembro
setembro
julho
abril
março
janeiro
0 100,000 200,000 300,000 400,000 500,000 600,000 700,000

2016 2015 2014 2013 2012 2011 2010

Importação em Kg(2010-2016)
350,000 305,492 311,826
300,000
242,054 245,365
250,000 227,590
204,842 213,841
200,000

150,000

100,000

50,000

0
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

mercado global de
analgésico
outros
ibuprof 8% aspirin
en a
22% 24%

Paracet
amol
46%
TOP ADULT SYSTEMIC ANALGESIC MARKETS BY SALES (US$, RSP), 2013

TOP TOTAL ANALGESIC COMPANIES BY MARKET SHARE (RSP), 2008 VS 2013

Dez maiores empresas farmacêuticas do mundo

1º) Johnson & Johnson - Posição na Global 2000: 34º ´- País: Estados Unidos; A
Johnson & Johnson opera como uma empresa de investimentos em diversos tipos de
produtos, como cuidados com a saúde, higiene e beleza.

2º) Pfizer -Posição na Global 2000: 48º -País: Estados Unidos; A Pfizer é uma
empresa global de pesquisa biofarmacêutica.

3º) Novartis - Posição na Global 2000: 52º -País: Alemanha; A Novartis AG

desenvolve, fabrica e comercializa produtos para a saúde.

4º) Merck & Co -Posição na Global 2000: 80º - País: Estados Unidos; A Merck & Co
fornece diversas soluções, por meio de medicamentos de prescrição, vacinas, terapias
biológicas, saúde animal e produtos de cuidados, aos consumidores em todo o mundo.

5º) Roche Holding - Posição na Global 2000: 81º -País:Suíça; A Roche Holding tem
foco em pesquisa, com destaque em produtos farmacêuticos e diagnósticos.

6º) Sanofi - Posição na Global 2000: 89º - País: França; A Sanofi trabalha com
pesquisa, produção e distribuição de produtos farmacêuticos.
7º) Bayer - Posição na Global 2000: 108º - País: Alemanha; A Bayer AG se
compromete com o desenvolvimento, fabricação e distribuição de produtos das áreas
de saúde, nutrição e materiais tecnológicos.

8º) GlaxoSmithKline - Posição na Global 2000: 135º -País: Inglaterra; A

GlaxoSmithKline opera como uma empresa global de saúde engajada em pesquisa e
desenvolvimento de medicamentos e marcas inovadoras.

9º) Amgen - Posição na Global 2000: 161º - País: Estados Unidos; A Amgen é uma
empresa biotecnológica, que investiga, desenvolve, fabrica e comercializa
medicamentos para doenças graves.

10º) McKesson - Posição na Global 2000: 172º - País: Estados Unidos; A McKesson é
uma corporação empresarial de serviços de saúde e tecnologia, que fornece
medicamentos e produtos farmacêuticos desenvolvidos para o cuidado de pacientes.

6. ASPECTOS AMBIENTAIS

Após a Revolução industrial ocorreu um grande aumento na geração de resíduos, os

quais foram lançados de maneira desordenada, durante vários anos na atmosfera, no
solo e na água, causando riscos à saúde humana e tornando necessário o emprego
de novas leis para minimizar os seus impactos, buscando utilizar os mais diversos
processos para o tratamento deles.

Recentemente, o monitoramento de fármacos residuais no meio ambiente vem

ganhando grande interesse devido ao fato de muitas dessas substâncias serem
frequentemente encontradas em efluentes de Estações de Tratamento de Esgoto
(ETEs) e águas naturais. Após a administração, uma parte significativa dos fármacos é
excretada por humanos no esgoto doméstico. Estudos demonstram que várias dessas
substâncias parecem ser persistentes no meio ambiente e não são completamente
removidas nas ETEs. Sendo assim, muitos fármacos residuais resistem a vários
processos de tratamento convencional de água. Em todo mundo, fármacos, tais como,
antibióticos, hormônios, anestésicos, antilipêmicos, meios de contraste de raios-X,
anti-inflamatórios entre outros, foram detectados no esgoto doméstico, em águas
superficiais e de subsolo.

Após ingestão, o paracetamol é metabolizado no fígado, e a sua eliminação

ocorre a nível renal. De acordo com dados da literatura, cerca de 58 a 68% do
paracetamol é excretado na urina durante o uso terapêutico. Justificando mais uma
vez que a principal rota de entrada dos fármacos no meio ambiente ocorre através das
ETE, e assim como não são completamente removidos pelos tratamentos tradicionais
aplicados, estes já foram encontrados em diversos ambientes aquáticos. No entanto,
mesmo existindo pouca pesquisa no sentido de detectá-los em ambientes aquáticos,
na maioria delas o paracetamol é um dos fármacos detectados.

Os fármacos são desenvolvidos para ser persistentes, mantendo suas

propriedades químicas o bastante para servir a um propósito terapêutico. Porém,
segundo Mulroy, 50% a 90% de uma dosagem do fármaco são excretados inalterados
e persistes no meio ambiente. O uso desenfreado de antibióticos, por exemplo,
acarreta dois problemas ambientais: um, é a contaminação dos recursos hídricos e o
outro, é que alguns microorganismos criam resistência a esses fármacos. As bactérias
podem fazer, e frequentemente o fazem, mudanças no seu material genético,
adquirindo resistência aos fármacos. Assim, uma bactéria presente em um rio que
contenha traços de antibióticos pode adquirir resistência a essas substâncias.

A ocorrência de fármacos residuais no esgoto doméstico e águas naturais é um

importante tópico internacional. Estudos demonstram que esses fármacos e seus
metabólitos estão presentes em ambientes aquáticos em várias partes do mundo,
como Alemanha, Brasil, Canadá, Holanda, Inglaterra, Itália, Suécia, Estados Unidos e
Reino Unido.

Atualmente, existe uma preocupação no desenvolvimento de métodos

analíticos suficientemente sensíveis na determinação dos fármacos residuais em
ambientes aquáticos, com limites de detecção na ordem de µg/L e ng/L.

Pesquisas no campo de análises químicas foram realizadas em vários países

comprovando a existência de fármacos em concentrações de nanogramas por litro
(ng/L) a microgramas por litro (µg/L) no meio ambiente, identificaram a presença de 36
fármacos diferentes em diversos rios na Alemanha, dentre os quais estão
antilipidêmicos, analgésicos antipiréticos, anti-inflamatórios e anti-hipertensivos. No
Reino Unido, estudos realizados por Waggott (1981) e Richardson & Bowron (1985)
revelaram a presença de fármacos em concentrações maiores que um micrograma por
litro (µg/L) no meio aquático. Na Itália, detectaram a presença de 18 fármacos em 8
estações de tratamento de esgoto ao longo dos rios. Zuccato, observaram em 9
estações de tratamento de esgoto fármacos como ofloxacino, furosemida, atenolol,
hidroclorotiazida, carbamazepina, ibuprofeno, benzafibrato, eritromicina, lincomicina, e
claritromicina. O Brasil pertence a um dos maiores consumidores de fármacos do
mundo, juntamente com Estados Unidos, França e Alemanha.

No Brasil, em 1997, antilipêmicos, anti-inflamatórios e alguns metabólitos foram

detectados em esgoto, em efluente de ETE e em águas de rios no estado do Rio de
Janeiro. A concentração média, nos efluentes da ETE, da maioria dos fármacos
investigados esteve na faixa de 0,1 a 1,0 µg/L. Nos rios, as concentrações médias
situaram-se entre 0,02 e 0,04 µg/L, como consequência da remoção incompleta dos
fármacos durante sua passagem pela ETE e pelo descarte de esgoto in natura. A taxa
de remoção de fármacos individuais durante a passagem pela ETE variou de 12 a
90%. Segundo pesquisa publicada em 2010 pelo Instituto Brasileiro de Geografia e
Estatística (IBGE), referente a 2008, pouco mais da metade dos municípios brasileiros
(55,2%) possui serviço de esgotamento sanitário por rede coletora, que é o sistema
apropriado. É importante salientar que a estatística de acesso à rede coletora de
esgoto refere-se apenas à existência do serviço no município, sem considerar a
extensão da rede, a qualidade do atendimento, o número de domicílios atendidos, e se
o esgoto, depois de recolhido, é devidamente tratado.

Geralmente, os fármacos são absorvidos pelo organismo e estão sujeitos a

reações metabólicas. Entretanto, uma quantidade significativa dessas substâncias
originais e seus metabólitos são excretados na urina, fezes ou esterco animal, sendo
frequentemente encontrados no esgoto doméstico. Nas ETEs há três destinos
possíveis para qualquer fármaco individual:

- Pode ser biodegradável, ou seja, mineralizado a gás carbônico e água, como

por exemplo, o ácido acetilsalicílico;
 - Pode passar por algum processo metabólico ou ser degradado parcialmente,
como às penicilinas;

- Pode ser persistente como o clofibrato, que é um antilipêmicos.

Pouco se conhece sobre as rotas dos fármacos no meio ambiente. A Figura

abaixo apresenta um esquema que sugere possíveis caminhos para os fármacos,
quando descartado no meio ambiente:

A ocorrência de fármacos residuais no meio ambiente pode apresentar efeitos

adversos em organismos aquáticos e terrestres. O efeito pode ser em qualquer nível
da hierarquia biológica: célula - órgãos - organismo - população - ecossistema. Pouco
é conhecido sobre o destino e o comportamento dessas substâncias no ambiente
aquático, assim como não está claro quais organismos são afetados e em que grau.

No momento, um ponto crítico neste tema é saber se existe um nível elevado

dessas substâncias no meio ambiente, que sejam suficientes para exercer efeitos
adversos em seres vivos. Esta questão estimula o desenvolvimento de estudos de
impacto ambiental causado por diferentes fármacos presentes no meio ambiente.
Dados eco toxicológicos têm sido levantados por pesquisadores, para se identificar
fármacos que são potencialmente perigosos para o meio ambiente, porém, os dados
disponíveis na literatura são insuficientes. A ocorrência desses fármacos residuais em
águas superficiais e de subsolo demonstra uma necessidade de estudos que
determinem os efeitos tóxicos desses fármacos frente ao meio ambiente. Neste
contexto, alguns pesquisadores analisam riscos em potencial para alguns fármacos no
meio ambiente. O pesquisador Henschel, K. analisou dois fármacos, o paracetamol e o
metotrexate, e dois metabólitos, o ácido salicílico e o ácido clofibrico, com relação às
suas biodegradabilidades e testes de toxicidade.

Sendo assim, torna-se necessário o desenvolvimento de metodologias capazes

de remover este e outros fármacos do meio ambiente. Dentre tais metodologias, uma
das que mais se destaca é a adsorção. A adsorção é um método eficiente que vem
sendo muito estudado nos últimos anos para a remoção de diversos contaminantes,
dentre eles os fármacos. O carvão ativado é o adsorvente mais utilizado neste tipo de
tratamento. Entretanto, quando se necessita de grandes quantidades desse material, o
custo do processo aumenta consideravelmente. A fim de tornar este método mais
econômico e até mesmo mais eficiente, adsorventes de origem natural têm sido
constantemente investigados na remoção não só de fármacos, mas de vários outros
tipos de poluentes.

O tratamento biológico é a técnica mais utilizada devido ao seu baixo custo,

possibilidade de tratar grandes volumes e ainda sua versatilidade na oxidação de um
grande número de poluentes orgânicos. Os microrganismos, principalmente bactérias,
promovem a conversão da matéria orgânica presente em constituintes inorgânicos
inócuos. Entretanto, esses processos são sensíveis a algumas variáveis operacionais
como, por exemplo, às condições ambientais e às características do efluente,
relacionadas à presença de materiais tóxicos ou não biodegradáveis. Esses processos
produzem uma quantidade significativa de biomassa, requerem um tempo elevado
para oxidar por completo a matéria orgânica, atuam em uma pequena faixa de pH e a
temperatura tem que ser monitorada, uma vez que pequenas variações podem
comprometer todo um sistema biológico.

Com relação ao paracetamol, podemos citar o trabalho teve como objetivo

verificar a eficiência do vermicomposto na remoção de paracetamol em meio aquoso.
As características físico-químicas exibidas pelo vermicomposto e suas capacidades
máximas adsortivas em relação a diversos outros tipos de poluentes presentes em
meio aquoso têm revelado que este material é um bom adsorvente. Soma-se a isso o
seu baixo custo e sua grande disponibilidade. Os resultados apresentados são
condizentes com o que se tem visto na literatura. A microscopia eletrônica revelou um
material de superfície irregular e poroso e o infravermelho confirmou a presença de
grupamentos químicos indispensáveis para o processo adsortivo. Estes fatores,
aliados à capacidade máxima adsortiva apresentada, estimulam a realização de
estudos mais aprofundados visando tornar o vermicomposto um bom removedor de
fármacos presentes em meio aquoso.

Porém, uma vez que os processos convencionais de tratamento de água e

efluentes são incapazes de eliminar completamente esses compostos persistentes, é
necessário introduzir tecnologias avançadas adicionais de tratamento. Várias dessas
tecnologias avançadas de tratamento têm merecido destaque como tratamento
avançado de efluente e de inúmeros compostos orgânicos se poderiam ser efetivas na
remoção de fármacos, incluindo a tecnologia de biorreatores com membranas
processos oxidativos avançados e adsorção em carvão ativado.

Os POA representam um excelente processo para a eliminação dos poluentes

orgânicos na água, que são refratários ao tratamento convencional (biológicos) e
muitas vezes podem atingir uma completa mineralização. Suas características são
geralmente atribuídas à intervenção de radicais hidroxila (●OH), que são espécies
altamente reativas e não seletivas. A geração de radicais é obtida por meio da
utilização de oxidantes, tais como, o ozônio e peróxido de hidrogênio, muitas vezes em
combinação, com ou sem radiação UV (ANDREOZZI; MAROTTA, 2004). A adoção de
POA na parte de tratamento terciário existente em ETE pode contribuir
significativamente para a eliminação desses compostos.

A ozonização é uma técnica de oxidação química que promove a

decomposição completa ou parcial de poluentes orgânicos de difícil degradação. Tais
poluentes orgânicos, quando sofrem decomposição, formam CO2 e H2O; e quando
sofrem decomposição parcial são transformados em moléculas menores (menos
complexas). A ozonização é frequentemente considerada como um método em
potencial para a eliminação oxidativa de todos os tipos de impurezas orgânicas na
água. Entretanto, as reações do ozônio são conhecidas pelas suas altas
especificidade e seletividade, o que levou à ampla aplicação do ozônio em química
analítica e na síntese de substâncias orgânicas. O pH é uma das mais importantes
variáveis no processo de ozonização devido à ação catalítica dos íons hidroxila na
decomposição do ozônio. Os resultados experimentais do estudo de degradação por
oxidação direta (O3) e indireta (HO●) revelaram que a remoção dos fármacos
presentes em efluentes sintéticos é dependente do pH, da natureza química e do tipo
de tratamento para cada fármaco. Os valores de degradação para o fármaco Dipirona,
tanto em meio básicos quanto em neutro, são sempre superiores ao fármaco
Paracetamol indicando assim uma influência da natureza do fármaco sobre o processo
de destruição dos mesmos. Já para o tratamento dos fármacos com H2O2/UV e
H2O2/UV/O3 é observado que a porcentagem de degradação é dependente da
quantidade de peróxido, do tipo de fármaco e do tratamento, observou-se que a
degradação dos fármacos é mais eficiente para o fármaco DPN independente do
tratamento e observa-se que, remoção acima de 80% após45 minutos para tratamento
H2O2/UV e 60 minutos para tratamento H2O2/UV/O3, respectivamente, para todas as
concentrações de H2O2. Já para o fármaco PCT observa-se que a dose de peróxido
influencia na eficiência de remoção e as maiores remoções foram obtidas com
concentração 200 ppm e 1200 ppm tratamento os tratamentos H2O2/UV e
H2O2/UV/O3, respectivamente. A análise do parâmetro de biodegradabilidade mostra
que os resultados apresentados para os tratamentos investigados dos fármacos são
promissores já que os valores de são baixos, ou seja, o processo de ozonização
pode resultar num considerável aumento da susceptibilidade de oxidação da matéria
orgânica, tornando assim possível um uso eficiente do processo biológico após o pré-
tratamento com ozônio.

Portanto, o aprimoramento de um processo oxidativo avançado capaz de ser

integrado a processos biológicos de tratamento poderá permitir a implantação de
sistemas integrados de tratamento que sejam viáveis economicamente e
ecologicamente corretos, ou seja, onde após o tratamento o efluente aquoso possa ser
adequadamente descartado sem resultar em danos ao meio ambiente.

Podemos concluir que é necessária uma avaliação criteriosa dos efeitos

desses fármacos no meio aquático e terrestre. Uma vez conhecido os efeitos, será
necessário estabelecer os limites de concentrações para o descarte seguro de
efluentes domésticos tratados em corpos receptores. O monitoramento da eficiência
de remoção desses fármacos pelos processos convencionais de tratamento de
efluentes domésticos das ETEs é de grande importância pois, no futuro, podem ser
necessárias adaptações, ou mesmo implantar outros processos de tratamento que
complementem a remoção adequada desses fármacos. Além de investir cada vez
mais e tecnologias inovadoras, como os POA, que visam minorar os danos causados
pelo despejo de fármacos no meio ambiente, no caso, a partir da tentativa de remoção
desses compostos do meio.

7. SEGURANÇA

Classificação da substância ou da mistura (De acordo com o Regulamento (EC)

No1272/2008): Toxicidade aguda, Oral, (categoria 4). Irritação cutânea (Categoria 2)
Irritação ocular (Categoria 2) Toxicidade específica em determinados órgãos (stot) -
exposição única (Categoria 3). Nocivo por ingestão. Irrita os olhos, a pele e as vias
respiratórias.

Primeiros socorros: Após inalação: Ar fresco. Após contacto com a pele: Lavar com
água abundante. Eliminar a roupa contaminada. Após contacto com os olhos: Lavar
com água abundante, mantendo as pálpebras abertas. Após ingestão: Beber muita
água e induzir vómito. Procurar assistência médica, caso persista o mal-estar.

Medidas de luta contra incêndios: Meios de extinção adequados: CO2, espuma, pó.
Riscos especiais: Combustível. Em caso de incêndio, possível formação de gases de
combustão ou vapores perigosos. Em caso de incêndio podem ser libertados: óxidos
de nitrogénio.
Referências adicionais: Evitar a penetração da água resultante em aquíferos
superficiais ou subterrâneos.

Medidas a tomar em caso de derrame acidental

Métodos de recolha/limpeza: Recolher em seco e proceder à eliminação dos resíduos.

Depois enxaguar. Evitar a formação de pó.

Manuseamento e armazenamento Manuseamento: Sem outras exigências.

Armazenamento: A +15ºC e +25ºC. Bem fechado.

Controles de exposição/proteção pessoal. Proteção pessoal: Proteção respiratória:

Necessária na presença de pó. Proteção das mãos: Necessária. Proteção dos olhos:
Necessária.

Medidas de higiene particulares: Substituir a roupa contaminada. Recomendável uma

proteção preventiva da pele. Lavar as mãos ao finalizar o trabalho.

8. EFEITOS NA SAÚDE

8.1 Riscos do Paracetamol

É importante salientar que a máxima diária são 4g de paracetamol, desde que não
tenha álcool, problema hepático ou o paciente não esteja tomando um outro remédio.
Se tomar mais de 3 doses de bebida alcoólica não pode tomar paracetamol.

"O paracetamol ainda é o analgésico mais seguro, e este estudo não deveria fazer com
que as pessoas parem de tomá-lo", disse Nick Bateman, professor em toxicologia clínica
na Universidade de Edimburgo (Escócia). "De posse desses resultados, é aconselhada a
menor dosagem em um tempo mais curto e necessário", contou ele ao Centro Britânico de
Mídia Científica. "Este é o senso comum para todos os remédios", finalizou.

Outro especialista no tema, o professor Seif Shaheen, na área de epidemiologia

respiratória na Universidade Queen Mary, em Londres, concordou com Bateman ao afirmar
que "a revisão sobre os efeitos do remédio, dadas as limitações, não fortaleceu a evidência
de efeitos prejudiciais causadas pelo paracetamol". Porém, acrescentou, "seria prudente
realizar novas e rigorosas pesquisas sobre possíveis efeitos prejudiciais em torno da droga,
usada com frequência".

Amplamente recomendado como o primeiro passo para acabar com várias dores, o
paracetamol é tido por muitas pessoas como mais seguro do que aspirina e ibuprofeno.
"Os médicos devem estar atentos às reações individuais de cada paciente ao paracetamol,
observando o aumento no grau de toxicidade quando a dosagem for maior e por um
período regular".
Hepatotoxicidade - O metabolismo do paracetamol está intimamente relacionado com a
sua toxicidade.
Inicialmente, o paracetamol sofre glucuronidação e sulfatação, daí resultando
conjugados hidrossolúveis que são eliminados maioritariamente na urina e
parcialmente na bílis. No entanto, uma parte do paracetamol sofre biotransformação
oxidativa pelo citocromo P450 originando N-acetil-p-aminobenzoquinonaimina
(NAPQI). Os mecanismos que originam este metabolito ainda não são totalmente
conhecidos, mas sabe-se que a sua remoção é feita por conjugação com
a glutationa(GSH).

Adicionalmente, são também excretados na urina compostos derivados do ácido

mercaptúrico, da cisteína e derivados hidroxilados como o 3-hidroxiparacetamol, não
estando associados a mecanismos de toxicidade. De notar, que enzimas como a
prostaglandina sintetase e a mieloperoxidase também exercem atividade metabólica.
No entanto, quando o paracetamol é administrado em doses tóxicas, os níveis de
glutationa diminuem substancialmente o que leva a um aumento do NAPQI.

Assim, sendo o NAPQI um composto eletrofílico altamente reativo, vai-se ligar ao

grupo cisteína das proteínas formando adutos. As proteínas alvo desta inibição são
citosólicas (“APA-binding protein”, tetrahidrolatoformil desidrogenase, GSH transferase
e gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase), mitocôndriais (glutamato desidrogenase e
aldeído desidrogenase) e proteínas do retículo endoplasmático (calreticulina,
glutamina sintetase), entre outras.

Embora as ligações covalentes entre o NAPQI e as proteínas celulares tenha um

papel importante na hepatotoxicidade do paracetamol, esta parece depender de uma
multiplicidade de eventos. De facto, o NAPQI tem a capacidade de oxidar a glutationa,
o NADPH e proteínas transportadoras de Ca2+. Assim, haverá uma alteração na
homeostasia do Ca2+, inibição da Na+/K+ATPase e um aumento dos níveis de
espécies reativas de oxigénio e azoto.

Consequentemente, um conjunto de eventos pode ocorrer simultaneamente como: um

aumento dos níveis de óxido nítrico, a formação de peroxinitrilo, peroxidação lipídica,
depleção dos níveis de ATP, ativação de endonucleases, formação de aductos no
DNA e libertação de fatores apoteóticos (cyt-c, Hsp10, Hsp60).
Assim, esta cascata de acontecimentos leva a danos irreversíveis nos hepatócitos,
nomeadamente a nível mitocôndrial, levando à necrose hepática.

O sistema imunitário tem um papel igualmente importante, sendo que, os macrófagos

reconhecem os hepatócitos danificados. Após o reconhecimento, eles estimulam a
libertação de citocinas inflamatórias como (IL-1, IL-10, IL-6, TNF-alfa). Neste ponto, os
hepatócitos ser reconhecidos por linfócitos e regenerar ou entrar em apoptose.
Tomando 10 comprimidos de paracetamol, em cinco dias, seu fígado é destruído e se
não fizer transplante, morre.

8.2 Relação com a dengue

A dengue é uma doença virótica, parente da hepatite C, e, sempre foi benigna, isto é,
nunca matou. Isso até 1957, quando surgiu no mercado à droga
chamada paracetamol, imediatamente indicado como tratamento para dengue, pelo
Ministério da Saúde Brasileiro, embora não exista nenhum trabalho no mundo, que
comprove eficácia deste veneno no tratamento da dengue. A partir de 1957, a dengue
começou a matar.
O paracetamol é uma droga que destrói o fígado do paciente. O vírus da hepatite C, já
detona o fígado e com o paracetamol, esse fígado é destruído o que leva o paciente à
morte. A dengue hemorrágica, nada mais é que a reação do organismo quando o
fígado, destruído pelo paracetamol, provoca a morte do doente.

9. RELAÇÃO COM AS DISCIPLINAS DE ENGENHARIA QUÍMICA

- Química Orgânica – síntese da molécula e as reações que ocorrem

- Introdução ao laboratório de Orgânica I – técnicas de separação e preparação de

substâncias orgânicas (ex: Cristalização)

- Introdução ao laboratório de Química Analítica – processos de separação (ex:

centrifugação)

- Química Geral – características físico-químicas

- Desenho técnico para EQ – fluxograma e simbologia de componentes e

equipamentos mecânicos.

- Engenharia do Meio Ambiente – poluição das águas

- Projeto de Processos – fizemos uma prévia desse projeto

- Operações Unitárias – detalhamento sobre os processos de separação e remoção de

solventes (ex: Filtração, centrifugação e secagem).

10. BIBLIOGRAFIA

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