Você está na página 1de 15

Fungos

Fungos
- Degrada materia orgânica
- Todos podem existir como heterotróficos ou saprofitas {bioquimicamente versáteis na produção primária,
como de ácido cítrico, glicerol e etanol; metabólitos secundários ex: antibióticos} (organismo que se nutrem
de materiais mortos ou em decomposição), simbiontes (organismo que vivem em conjunto com o benefício
mútuo), comensais (quando vivem em estreita relação em que apenas um organismo é beneficiado e o outro
não é prejudicado), parasitas (organismo que vivem a custa de outro e esta relação é prejudicial ao
hospedeiro).
- Características gerais: Eucariontes, tem parede celular rígida de quitina, glicana, membrana plasmática
composta principalmente de esterol (substituto do colesterol), podem ser uni ou pluri celulares, respiração
aeróbica ou anaeróbica nos fermentadores.
- Leveduras (unicelulares e colônias redondas) ou filamentosos
- A levedura se reproduz por brotamento ou fissão em que a célula mãe se modifica e da origem a célula filha.
As células filhas podem se alongar em formato de salsicha chamadas pseudo-hifas .
- Os fungos filamentosos são multicelulares, constituido de estruturas tubulares chamadas hifas.
- Hifas ( conjunto se chama micelo):
• Morfologia:
- Cenocíticas: asseptadas ou com poucos septos
- Septadas: dividas por paredes transversais
• Tipos:
- Hifa vegetativa: produzida por fungos filamentos no meio Agar ou outra superfície sólida. Crescem
sobre/entre a superfície do meio de cultura.
- Hifa aéreas: se projetam acima da superfície do meio e podem produzir conídios (estrutura de
reprodução assexuada)
- Conídios: produzidos por brotamento ou processo tálico (fragmento de hifas que dão
origem a células individuais ou artroconídeos). Facilmente despersos no ar e são
responsáveis por disseminar os fungos
- As colônias dos fungos filamentosos são descritas como filamentosas, aveludadas ou algodonosas
- Fungos filamentos e leveduras são chamados de dimorfos quando é no mesmo fungo
- Reprodução:
Reprodução Assexuada
Fragmentação
A maneira mais simples de um fungo filamentoso se reproduzir
assexuadamente é por  fragmentação: um micélio se fragmenta originando
novos micélios.
Brotamento
Leveduras como  Saccharomyces cerevisae  se reproduzem por  brotamento
ou gemulação. Os brotos (gêmulas) normalmente se separam do genitor
mas, eventualmente, podem permanecer grudados, formando cadeias de
células.
Esporulação
Nos fungos terrestres, os corpos de frutificação produzem, por mitose,
células abundantes, leves, que são espalhadas pelo meio. Cada células
dessas, um esporo conhecido como conidiósporo (do grego, kónis = poeira),
ao cair em um material apropriado, é capaz de gerar sozinha um novo mofo,
bolor etc.
Para a produção desse tipo de esporo a ponta de uma hifa destaca-se do substrato e, repentinamente, produz
centenas de  conidiósporos, que permanem unidos até serem liberados. É o que acontece com o
fungo penicillium, que assim foi chamado devido ao fato de a estrutura produtora de esporos - o conídio - se
assemelhar a um pincel.
- Esporos Sexuados (envolvendo meiose, precedida por fusão do protoplasma e fusão dos dois
núcleos compatíveis) - forma telemorfa
- Esporos Assexuados: envolve só mitose - forma anomorfa, rapida dispersão e adaptação a novos
habitats em relação ao sexual ou telemorfo.

- Dois tipos: esporangiósporos (assexuados produzidos no interior de uma estrutura


chamada esporângeio) e conídios ( assexuado que se desenvolve em estruturas
especializadas)
Reprodução Sexuada

No    ciclo reprodutivo de alguns fungos aquáticos, há a produção de gametas flagelados, que se fundem e
geram zigotos que produzirão novos indivíduos. Nos fungos terrestres, existe um ciclo de reprodução no qual há
produção de esporos por meiose. Desenvolvendo-se, esses esporos geram hifas haploides que posteriormente
se fundem e geram novas hifas diploides, dentro dos quais ocorrerão novas meioses para a produção de mais
esporos meióticos. A alternância de meiose e fusão de hifas (que se comportam como gametas) caracteriza o
processo como sexuado.

O esquema da figura  abaixo ilustra um ciclo de reprodução genérico, válido para a maioria dos fungos. Muitos
alternam a reprodução sexuada com a assexuada. Em outros, pode ocorrer apenas reprodução sexuada ou
apenas a reprodução assexuada.

- Classes :
Zigomicetos (mucormicetos) – hifas largas, irregulares e com poucos septos, vivem no solo, formam esporos
flagelados e menos frequentemente ocorre a reprodução sexuada sem formação dos corpos de frutificação.
Nesse grupo, encontram-se os fungos que se associam com as raízes formando micorrizas, envolvidas na
produção do molho shoyu, hormônios anticoncepcionais e medicamentos anti-inflamatórios. 
Basidiomicetos – são os mais conhecidos como os cogumelos e orelhas-de-pau, alguns são comestíveis,
entretanto outros contêm substâncias alucinógenas, outros atacam vegetais causando a doença denominada
ferrugem. Embora possam se reproduzir assexuadamente, a reprodução sexuada é a mais frequente, onde duas
hifas diploides fundem-se e formam hifas dicarióticas que crescem e formam o corpo frutífero (chapéu), chamado
basidiocarpo. Na parte inferior dessa estrutura, as hifas fundem-se formando núcleos diploides que sofrem
meiose, originando quatro núcleos haplóides que se direcionam para a ponta da hifa que cresce e forma uma
projeção denominada basídio que irá originar os esporos chamados basidiósporos, que germinam e reiniciam o
ciclo. 
Ascomicetos (sacaromícetos) – formam o asco, estrutura produtora de esporos. O principal modo de
reprodução dos ascomicetos é o assexuado, sendo por brotamento nos seres unicelulares e por esporulação nos
pluricelulares, que na extremidade das hifas formam-se os conidióforos, estruturas que formam esporos
denominados conídios. Nesse grupo, encontram-se as leveduras, os fungos que produzem a penicilina, alguns
desses associam-se às algas formando os líquens, alguns atacam cereais como Claviceps purpúrea e a ingestão
do mesmo causa ergotismo, provocando alucinações, convulsões, espasmos nervosos e até a morte. 
Pneumocistidiomicetos: nova classe antes considerada protozoário. O organismo existe em forma vegetativa
que se reproduz assexuadamente por fissão binária.
Euascomicetos: apresenta reprodução assexuada. Essa classe possui 12 ordens com algumas sendo patogênicas
para o ser humano

Imunidade contra fungos


As infecções fungicas são endemicas, e essas infecções geralmente são causadas por fungos presentes no
ambiente cujos esporos são inalados pelo homem. Outras infecções fungicas são ditas oportunistas, pois os
agentes etiológicos causam doença branda ou nenhuma doença em indivíduos sadios, mas podem infectar e
causar doença grave em pessoas imunodeficientes.
A imunidade comprometida é o fator predisponente mais importante para infecções fúngicas clinicamente
significativas. A deficiência de neutrófilos como um resultado da supressão ou de dano na medula óssea é
frequentemente associada a tais infecções. Infecções por fungos oportunistas também estão associadas à
imunodeficiência causada pelo HIV e à terapia para o câncer disseminado e rejeição ao transplante. Uma
infecção fúngica oportunista grave associada à AIDS é a pneumonia por Pneumocystis jiroveci, mas muitos
outros contribuem para a morbidade e mortalidade causada pelas imunodeficiências. 
Diferentes fungos infectam os seres humanos e podem viver em tecidos extracelulares e dentro de fagócitos.
Portanto, as respostas imunológicas a estes microrganismos são frequentemente combinações das respostas a
bactérias extracelulares e intracelulares. No entanto, pouco se sabe sobre a imunidade antifúngica quando
comparada à imunidade contra bactérias e vírus. Esta falta de conhecimento é em parte devido à escassez de
modelos animais para micoses e em parte devido ao fato de que estas infecções ocorrem normalmente em
indivíduos que são incapazes de oferecer respostas imunológicas eficazes. 

Fatores de Virulência dos Fungos



Definição: fator que permite o crescimento do fungo sob condições adversas do hospedeiro e que não é
necessário para crescimento em cultura. 

Condições para patogenicidade: 

-Entrar no hospedeiro (tamanho, adesão). 

-Multiplicar no tecido do hospedeiro (mudança de forma, composição, metabólica, termotolerância, resistência à
drogas). 

-Resistir ou não estimular os mecanismos de defesa do hospedeiro (cápsula, crescimento intracelular, citocinas,
microbiota normal). 

-Danificar o tecido do hospedeiro (granuloma, fibrose, necrose).

Fatores de patogenicidade: 

-Componentes da parede celular 

-Adesão 

-Cápsula 

-Produção de enzimas 

-Variabilidade antigênica, genotípica e morfológica 

-Termotolerância

-Receptores hormonais 

-Toxinas Resistência a antifúngicos 

-Mecanismos de evasão da defesa do hospedeiro

Imunidade Inata e Adaptativa contra Fungos 

Os principais mediadores da imunidade inata contra fungos são os neutrófilos e macrófagos. Os pacientes com
neutropenia (contagem anormalmente baixa de um tipo de glóbulos brancos ) são extremamente suscetíveis a
infecções por fungos oportunistas. Os fagócitos e células dendríticas reconhecem os organismos fúngicos
através dos TLRs e dos receptores do tipo lectina chamados dectinas. Os neutrófilos presumivelmente liberam
substâncias fungicidas, tais como as espécies reativas de oxigênio e enzimas lisossomais e fagocitam os fungos
para a morte intracelular. As cepas virulentas de Cryptococcus neoformans inibem a produção de citocinas, tais
como o TNF e a IL-12 por macrófagos e estimulam a produção de IL-10, inibindo assim a ativação dos
macrófagos. 

A imunidade celular é o principal mecanismo de imunidade adaptativa contra infecções fúngicas. Histoplasma
capsulatum, um parasita intracelular facultativo que vive em macrófagos, é eliminado pelos mesmos mecanismos
celulares que são eficazes contra bactérias intracelulares. As células T CD4+ e CD8+ cooperam para eliminar a
forma de levedura de C. neoformans, que tendem a colonizar os pulmões e o cérebro de hospedeiros
imunodeficientes. Pneumocystis jiroveci é outro fungo que causa infecções graves em indivíduos com a
imunidade celular defeituosa. 

Muitos fungos extracelulares provocam fortes reações TH17, impulsionadas em parte pela ativação de células
dendríticas, pela ligação de glucanas fúngicas à dectina-1, um receptor para este polissacarídeo fúngico. As
células dendríticas ativadas através deste receptor de lectina produzem citocinas indutoras de TH17, como IL-6 e
IL-23. As células TH17 estimulam a inflamação e os neutrófilos e monócitos recrutados destroem os fungos. Os
indivíduos com respostas TH17 defeituosas são suscetíveis a infecções por Candida mucocutânea crônica. As
respostas TH1 são protetoras em infecções fúngicas intracelulares, como a histoplasmose, mas estas respostas
podem provocar a inflamação granulomatosa, que é uma importante causa de lesão tecidual no hospedeiro
nessas infecções. Fungos também induzem respostas específicas de anticorpos que podem ser protetoras.

Oque é infecção oportunista?

Uma infecção oportunista é uma infecção causada por micro-organismos que se aproveitam da debilidade das
defesas do organismo para causar dano. Infecções oportunistas ocorrem em pessoas com sistemas imunológicos
comprometidos, permitindo que tais organismos causem uma infecção generalizada. Em indivíduos saudáveis,
não seria permitido que os micro-organismos se proliferassem ao ponto de causar infecção, pois o sistema
imunológico os manteria afastados.
Um número de pessoas está em risco de infecção oportunista, sendo que o exemplo clássico são os pacientes
de HIV/AIDS, infectadas com um retrovírus que, basicamente, “desliga” o sistema imunológico. Pessoas
submetidas a quimioterapia para o câncer também estão em risco, uma vez que tomam medicamentos para
suprimir o sistema imunológico, assim como aqueles em preparação para transplante de órgãos, vítimas de
desnutrição, e as pessoas com infecções já existentes, especialmente os idosos.
Alguns dos microrganismos que causam infecções oportunistas já se encontram presentes no corpo, ou então
entram no corpo com baixo poder de infecção, o que é a razão pela qual as pessoas com febre, tosse e
constipações devem ficar longe de pessoas com sistemas imunológicos comprometidos.
Uma forma de combater a infecção oportunista é tomar  medicamentos profiláticos  que são planejados para
proteger o organismo dos invasores nocivos. No entanto, é impossível de se proteger contra todas as fontes
potenciais de infecção, já que há uma infinidade de micro-organismo. Portanto, é importante para as pessoas
com sistemas imunológicos comprometidos receberem exames médicos regulares, de modo que os

Imunossupressão:
As imunodeficiências congênitas ou primárias são defeitos genéticos que resultam no aumento da
susceptibilidade à infecção, que frequentemente se manifesta na infância e início da adolescência, mas às vezes
é clinicamente detectada mais tarde na vida. As imunodeficiências adquiridas, ou secundárias, não são doenças
hereditárias, mas ocorrem como consequência de desnutrição, câncer disseminado, tratamento com fármacos
imunossupressores ou infecção das células do sistema imune, especialmente pelo vírus da imunodeficiência
humana (HIV), agente etiológico da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). 

Visão geral das doenças por imunodeficiências 



• A principal consequência da imunodeficiência é o aumento da susceptibilidade à infecção. A natureza da
infecção em um determinado paciente depende em grande parte do componente do sistema imune que está
defeituoso. A imunidade humoral defeituosa normalmente desencadeia o aumento da susceptibilidade à
infecção por bactérias encapsuladas, formadoras de pus e alguns vírus, enquanto os defeitos na imunidade
mediada por célula levam à infecção por vírus e outros microrganismos intracelulares. As deficiências
combinadas, tanto da imunidade humoral como da mediada por células, tornam os pacientes susceptíveis
àinfecção por todas as classes de m i c r o r g a n i s m o s .  
Pacientes imunodeficientes, especialmente aqueles com defeitos na imunidade celular, geralmente apresentam
infecções por microrganismos comumente encontradas, mas que são eficientemente eliminadas nas pessoas
saudáveis; tais infecções são chamadas de oportunistas. Defeitos na imunidade inata podem resultar em
diferentes categorias de infecções microbianas, dependendo da via ou do tipo de células afetadas. Por exemplo,
as deficiências do complemento e as deficiências de anticorpos assemelham-se na sua apresentação clínica,
enquanto as deficiências das células natural killer (NK) resultam principalmente em infecções virais recorrentes.
Há evidências crescentes de que adultos com infecções recorrentes ou graves, muitas vezes, apresentam
mutações em genes que regulam a função imunológica. A disponibilidade de novas abordagens de
sequenciamento de DNA rápido e eficiente tem melhorado exponencialmente a capacidade de identificar o
lócus genético específico que, quando mutado, confere suscetibilidade aos patógenos. 

Pacientes com imunodeficiências também são suscetíveis a certos tipos de câncer. Muitos destes cânceres
parecem ser causados por vírus oncogênicos, como o vírus Epstein-Barr e o papilomavírus humano. Um aumento
da incidência de câncer é, mais frequentemente observado nas imunodeficiências de células T, porque, as
células T desempenham uma função importante na vigilância contra tumores malignos. 

• Paradoxalmente, algumas imunodeficiências estão associadas a maior incidência de autoimunidade. Os


mecanismos subjacentes desta associação ainda não são totalmente compreendidos. 

• A imunodeficiência pode ser resultado de defeitos do desenvolvimento ou da ativação dos linfócitos ou de


defeitos nos mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa. As imunodeficiências são clínica e
patologicamente heterogêneas, em parte porque diferentes doenças envolvem diferentes componentes do
sistema imune. 

Imunodeficiências congênitas (primárias) 

Em diferentes imunodeficiências congênitas, a anormalidade etiológica pode estar em componentes do sistema


inato, em diferentes estágios de desenvolvimento dos linfócitos ou nas respostas dos linfócitos maduros aos
estímulos antigênicos. As anormalidades herdadas relacionadas à imunidade inata mais comumente envolvem a
via do complemento ou os fagócitos. Anormalidades no desenvolvimento dos linfócitos podem ser causadas por
mutações em genes que codificam enzimas, proteínas de transporte, adaptadores e fatores de transcrição.
Anormalidades no desenvolvimento e na função dos linfócitos B resultam na produção de anticorpos deficiente
e são diagnosticadas pelos níveis reduzidos de imunoglobulina (Ig) sérica, respostas defeituosas dos anticorpos à
vacinação e, em alguns casos, números reduzidos de células B circulantes ou tecidos linfoides ou ausência de
plasmócitos nos tecidos. Anormalidades na maturação e na função dos linfócitos T levam à imunidade mediada
por células deficiente e também podem resultar na redução da produção de anticorpos dependentes de células
T. Imunodeficiências das células T primárias são diagnosticadas através da redução do número de células T no
sangue periférico, baixa resposta proliferativa de linfócitos sanguíneos a ativadores de células T policlonais,
como fito-hemaglutinina, e reações de hipersensibilidade cutânea retardada (DTH) deficiente antígenos
microbianos ubíquos, como antígenos de Candida. Defeitos tanto na imunidade humoral como na imunidade
mediada por células são classificadas como imunodeficiências combinadas graves. Nas seções seguintes
descreveremos as imunodeficiências causadas por mutações hereditárias nos genes que codificam componentes
do sistema imune inato ou em genes necessários para o desenvolvimento e ativação de linfócitos. Concluiremos
com uma breve discussão sobre estratégias terapêuticas para estas doenças. 

Defeitos na Imunidade Inata 

A imunidade inata constitui a primeira linha de defesa contra organismos infecciosos. Dois importantes
componentes da imunidade inata são os fagócitos e o complemento, os quais também participam nas fases
efetoras da imunidade adaptativa. Portanto, distúrbios congênitos dos fagócitos e do sistema complemento
resultam em infecções recorrentes. As deficiências do complemento foram descritas no Capítulo 13. As
deficiências descritas estão relacionadas à via clássica e alternativa do complemento, bem como da via da
lectina.  Nesta seção do capítulo, discutiremos alguns exemplos de distúrbios congênitos dos fagócitos e
defeitos hereditários nas vias do receptor do tipo Toll (TLR, do inglês Toll like receptor) e na via IL-12/IFN-γ. Os
defeitos dos fagócitos geralmente resultam em infecções da pele e das vias respiratórias por bactérias ou
fungos, que envolvem predominantemente espécies de Aspergillus e Candida. Abscessos profundos e
estomatite oral também são comuns. Os defeitos de sinalização de TLR e na sinalização de interferon tipo I
podem contribuir para infecções piogênicas recorrentes, bem como para infecções virais graves; defeitos na via
de IL-12 e do IFN-γ aumentam a susceptibilidade a patógenos intracelulares, particularmente infecções por
micobactérias. 

Deficiências de Adesão dos Leucócitos 

As deficiências de adesão de leucócitos compõem um grupo de distúrbios autossômicos recessivos causados


por defeitos nas moléculas de adesão dos leucócitos e endotélio. Estas doenças são caracterizadas por uma
falha no recrutamento dos leucócitos, principalmente nos neutrófilos, para os locais de infecção, resultando em
periodontite grave e outras infecções recorrentes cedo na vida, bem como incapacidade de formar pus.
Diferentes tipos de deficiências de adesão dos leucócitos são causados por mutações em genes diferentes. 

Defeitos nas Células NK e Fagócitos 

Raros pacientes carecem de células NK devido a mutações dominantes autossômicas no gene que codifica o
fator de transcrição GATA-2. A perda da atividade de GATA-2 resulta em diminuição nas populações precursoras
na medula óssea e consequente perda de células NK, bem como diminuição de monócitos, células dendríticas e
células B. Mutações autossômicas recessivas em MCM4 (componente 4 do complexo de manutenção do
minicromossoma), uma DNA helicase, também resulta na perda de células NK acompanhada por insuficiência
suprarrenal e retardo do crescimento. Mutações autossômicas recessivas em CD16 (Fcγ RIIIA), um receptor Fc
que medeia ADCC, resulta em perda da função das células NK que vai além da perda da atividade de ADCC.
Como CD16 é necessária para a função da célula NK ainda não está claro. Os pacientes apresentam infecções
graves causadas por vírus, principalmente das famílias Herpesvírus e Papilomavírus. 

Defeitos no Desenvolvimento Esplênico 

O desenvolvimento esplênico pode ser prejudicado devido a uma condição autossômica dominante (e às vezes
esporádica) chamada de Asplenia Congênita Isolada. Nestes pacientes, mutações de sentido errado (missense)
heterozigotas têm sido encontradas em NBX2.5, que codifica uma proteína envolvida na regulação transcricional
do desenvolvimento do baço. A asplenia também pode ser causada por mutações em genes que controlam
lateralidade esquerda-direita, que também afetam outros órgãos. Pacientes asplênicos congenitamente
apresentam infecções graves por bactérias encapsuladas, especialmente Streptococcus pneumoniae. 

Imunodeficiências Combinadas Graves 

As imunodeficiências que afetam tanto a imunidade humoral como a celular são chamadas de imunodeficiências
combinadas graves (SCID). A SCID é o resultado de problemas no desenvolvimento dos linfócitos T com ou sem
defeitos na maturação de células B. Quando não há bloqueio no desenvolvimento das células B, o defeito de
imunidade humoral deve-se à ausência de células T auxiliares. 

A principal manifestação clínica da SCID são as graves infecções que podem ser fatais. Estas infecções incluem
pneumonia, meningite e bacteremia disseminada. Entre os organismos mais perigosos está um fungo
denominado Pneumocystis jiroveci, que pode causar pneumonia grave. Muitos vírus causam doenças graves em
pacientes com SCID. A catapora (varicela) normalmente permanece limitada à pele e membranas

mucosas em crianças saudáveis e normalmente se resolve em dias, mas em pacientes com SCID ela pode
progredir com envolvimento dos pulmões, fígado e cérebro. O Citomegalovírus (CMV), que está presente como
uma infecção latente na maioria das pessoas, pode ser reativado e provocar pneumonia fatal em pacientes com
SCID. Crianças com SCID normalmente desenvolvem infecções gastrintestinais, em geral, causadas por rotavírus,
espécies de Crytosporidium, Giardia lamblia e citomegalovírus, causando diarreia persistente e má absorção. 

Crianças com SCID também podem desenvolver infecções causadas por vacinas vivas atenuadas, que não são
prejudiciais em crianças que apresentam a imunidade normal. Vacinas para varicela, sarampo, caxumba, rubéola
e rotavírus são vacinas de vírus vivos e as crianças com SCID podem contrair as infecções a partir destas vacinas. 
Pacientes com SCID também podem desenvolver uma erupção cutânea crônica da pele que frequentemente é
confundida com uma infecção. O prurido é causado por uma reação enxerto-versus-hospedeiro na qual as
células T maternas entram no feto, mas não são rejeitadas (porque o feto não apresenta um sistema imune
competente) e reagem contra os tecidos do bebê. 

Mutações em genes envolvidos em diferentes etapas do desenvolvimento de linfócitos podem causar SCID. O
processo de maturação de linfócitos T e B a partir de células-tronco hematopoéticas em linfócitos maduros
funcionalmente competentes envolve a proliferação de células progenitoras de linfócitos inicialmente, rearranjo
do lócus que codifica uma cadeia do receptor de antígeno seguido pela seleção de células que se formaram nos
rearranjos produtivos inframe (estruturais) em um ponto de checagem do receptor pré-antígeno, a expressão de
ambas as cadeias do receptor de antígeno e a seleção de células com especificidades úteis. Já foram descritos
defeitos em muitas destas etapas nas várias formas de SCID. Cerca de 50% das SCID são autossômicas
recessivas; o restante é ligado ao X. A causa mais comum de SCID autossômica recessiva é a deficiência da
enzima adenosina desaminase, necessária para o metabolismo da purina. A SCID ligada ao X é causada por
mutações no gene que codifica um componente do receptor de citocina chamado de cadeia γ comum. 

Deficiências de Anticorpos: Defeitos no Desenvolvimento e Ativação das Células B 

Enquanto os defeitos no desenvolvimento das células T, ou no desenvolvimento de ambas células T e B


contribuem para o fenótipo de SCID, defeitos mais restritos às células B resultam em desordens nas quais a
anormalidade primária acontece na produção de anticorpos . Algumas destas doenças são causadas por defeitos
no desenvolvimento das células B , e outras são causadas pela ativação da célula B e a síntese de anticorpos
anormais. No entanto, em um subconjunto de síndromes hiper-IgM, discutidas adiante, as deficiências de
anticorpos também são acompanhadas por defeitos na ativação de macrófagos e APCs, o que, por sua vez,
resulta em uma atenuação da imunidade mediada por células. 

Defeitos na Ativação e Função do Linfócito T 

À medida que nosso conhecimento aumenta e a compreensão das bases moleculares melhora, são descobertas
cada vez mais anomalias congênitas na ativação dos linfócitos T. Incluem-se nesta categoria geral alguns
distúrbios de composição do grânulo celular de células CTL e NK ou de exocitose. Embora as doenças ligadas à
expressão defeituosa do MHC sejam classificadas com as desordens ligadas ao desenvolvimento de células T,
estas anormalidades também resultam na ativação deficiente das células T que amadurecem e emergem do
timo. 

Imunodeficiências adquiridas (secundárias) 

As deficiências do sistema imunológico, muitas vezes se desenvolvem devido a normalidades que não são
genéticas, mas adquiridas durante a vida. Doenças de imunodeficiência adquirida são causadas por diversos
mecanismos patogênicos. Em primeiro lugar, a imunossupressão pode ocorrer como uma complicação biológica
de outro processo de doença. Em segundo lugar, as chamadas imunodeficiências iatrogênicas

mucosas em crianças saudáveis e normalmente se resolve em dias, mas em pacientes com SCID ela pode
progredir com envolvimento dos pulmões, fígado e cérebro. O Citomegalovírus (CMV), que está presente como
uma infecção latente na maioria das pessoas, pode ser reativado e provocar pneumonia fatal em pacientes com
SCID. Crianças com SCID normalmente desenvolvem infecções gastrintestinais, em geral, causadas por rotavírus,
espécies de Crytosporidium, Giardia lamblia e citomegalovírus, causando diarreia persistente e má absorção. 

Crianças com SCID também podem desenvolver infecções causadas por vacinas vivas atenuadas, que não são
prejudiciais em crianças que apresentam a imunidade normal. Vacinas para varicela, sarampo, caxumba, rubéola
e rotavírus são vacinas de vírus vivos e as crianças com SCID podem contrair as infecções a partir destas vacinas. 
Pacientes com SCID também podem desenvolver uma erupção cutânea crônica da pele que frequentemente é
confundida com uma infecção. O prurido é causado por uma reação enxerto-versus-hospedeiro na qual as
células T maternas entram no feto, mas não são rejeitadas (porque o feto não apresenta um sistema imune
competente) e reagem contra os tecidos do bebê. 

Mutações em genes envolvidos em diferentes etapas do desenvolvimento de linfócitos podem causar SCID. O
processo de maturação de linfócitos T e B a partir de células-tronco hematopoéticas em linfócitos maduros
funcionalmente competentes envolve a proliferação de células progenitoras de linfócitos inicialmente, rearranjo
do lócus que codifica uma cadeia do receptor de antígeno seguido pela seleção de células que se formaram nos
rearranjos produtivos inframe (estruturais) em um ponto de checagem do receptor pré-antígeno, a expressão de
ambas as cadeias do receptor de antígeno e a seleção de células com especificidades úteis. Já foram descritos
defeitos em muitas destas etapas nas várias formas de SCID. Cerca de 50% das SCID são autossômicas
recessivas; o restante é ligado ao X. A causa mais comum de SCID autossômica recessiva é a deficiência da
enzima adenosina desaminase, necessária para o metabolismo da purina. A SCID ligada ao X é causada por
mutações no gene que codifica um componente do receptor de citocina chamado de cadeia γ comum. 

Deficiências de Anticorpos: Defeitos no Desenvolvimento e Ativação das Células B 

Enquanto os defeitos no desenvolvimento das células T, ou no desenvolvimento de ambas células T e B


contribuem para o fenótipo de SCID, defeitos mais restritos às células B resultam em desordens nas quais a
anormalidade primária acontece na produção de anticorpos . Algumas destas doenças são causadas por defeitos
no desenvolvimento das células B , e outras são causadas pela ativação da célula B e a síntese de anticorpos
anormais. No entanto, em um subconjunto de síndromes hiper-IgM, discutidas adiante, as deficiências de
anticorpos também são acompanhadas por defeitos na ativação de macrófagos e APCs, o que, por sua vez,
resulta em uma atenuação da imunidade mediada por células. 

Defeitos na Ativação e Função do Linfócito T 

À medida que nosso conhecimento aumenta e a compreensão das bases moleculares melhora, são descobertas
cada vez mais anomalias congênitas na ativação dos linfócitos T. Incluem-se nesta categoria geral alguns
distúrbios de composição do grânulo celular de células CTL e NK ou de exocitose. Embora as doenças ligadas à
expressão defeituosa do MHC sejam classificadas com as desordens ligadas ao desenvolvimento de células T,
estas anormalidades também resultam na ativação deficiente das células T que amadurecem e emergem do
timo. 

Imunodeficiências adquiridas (secundárias) 

As deficiências do sistema imunológico, muitas vezes se desenvolvem devido a normalidades que não são
genéticas, mas adquiridas durante a vida. Doenças de imunodeficiência adquirida são causadas por diversos
mecanismos patogênicos. Em primeiro lugar, a imunossupressão pode ocorrer como uma complicação biológica
de outro processo de doença. Em segundo lugar, as chamadas imunodeficiências iatrogênicas

podem se desenvolver como complicações do tratamento de outras doenças. Em terceiro lugar, a


imunodeficiência pode ser adquirida por uma infecção que depleta as células do sistema imune 

Doenças nas quais a imunodeficiência é um elemento complicador frequente incluem desnutrição, neoplasias e
infecções. A desnutrição proteico- calórica é comum nos países em desenvolvimento e está associada à
imunidade celular e humoral diminuída contra microrganismos. Grande parte da morbidade e mortalidade que
atingem as pessoas desnutridas deve-se a infecções. A base para a imunodeficiência não está bem definida, mas
é razoável presumir que os distúrbios metabólicos globais nestes indivíduos, causados pela ingestão deficiente
de proteína, gordura, vitaminas, minerais afeta de forma adversa a maturação e a função das células do sistema
imune. 
Os pacientes com câncer generalizado avançado, geralmente, são suscetíveis à infecção por causa do
comprometimento da resposta imune celular e humoral contra vários organismos. Tumores da medula óssea,
incluindo os cânceres metastáticos para a medula óssea e as leucemias que se desenvolvem na medula, podem
interferir no crescimento e desenvolvimento dos linfócitos e outros leucócitos. Além disso, os tumores podem
produzir substâncias que interferem no desenvolvimento ou na função dos linfócitos. Um exemplo de
imunodeficiência associada à malignidade é o comprometimento da função das células T, normalmente
observada em pacientes com um tipo de linfoma chamado de doença de Hodgkin. Os pacientes são incapazes
de produzir reações DTH à injeção intradérmica de vários antígenos comuns aos quais foram previamente
expostos, como Candida ou o toxoide tetânico. Outras medidas in vitro da função das células T, como a resposta
proliferativa a ativadores policlonais, também são defeituosas nos pacientes com doença de Hodgkin. Esta
deficiência generalizada nas respostas imunes mediadas por células tem sido chamada de anergia. A causa
destas anormalidades das células T é desconhecida. 

Vários tipos de infecções levam à imunossupressão. Alguns vírus, além do HIV, são conhecidos por prejudicar as
respostas imunes; exemplos deles incluem o vírus do sarampo e o vírus linfotrópico de células T humanas tipo 1
(HTLV-1). Ambos os vírus podem infectar os linfócitos, o que pode ser a base para os seus efeitos
imunossupressores. Tal como o HIV, o HTLV-1 é um retrovírus com tropismo para as células T CD4+; no entanto,
em vez de matar as células T auxiliares, ele as transforma e produz uma neoplasia maligna agressiva chamada de
leucemia/linfoma de células T do adulto (ATL). Os pacientes com ATL normalmente desenvolvem uma
imunossupressão grave, com múltiplas infecções oportunistas. Infecções crônicas por Mycobacterium
tuberculosis e vários fungos frequentemente resulta em anergia para muitos antígenos. Infecções parasitárias
crônicas também podem levar à imunossupressão. Por exemplo, as crianças africanas com malária crônica
apresentam depressão da função das células T, e isso pode ser uma razão pela qual estas crianças têm maior
propensão a desenvolver tumores malignos associados ao EBV. 

A imunossupressão iatrogênica é mais frequentemente causada por terapias com fármacos que eliminam
linfócitos ou os inativam funcionalmente. Alguns fármacos são administrados intencionalmente para
imunossuprimir os pacientes, seja para o tratamento de doenças inflamatórias ou para evitar a rejeição de
aloenxertos de órgãos. Os medicamentos anti-inflamatórios e imunossupressores mais comumente utilizados são
os corticosteroides e a ciclosporina, respectivamente, mas atualmente muitos outros estão sendo amplamente
utilizados. Vários fármacos hemoterápicos são administrados a pacientes com câncer, e estes medicamentos
geralmente são citotóxicos para proliferação de células, incluindo linfócitos maduros e em desenvolvimento,
bem como para outros precursores de leucócitos. Assim, quimioterapia para o câncer é quase sempre
acompanhada por um período de imunossupressão e risco de infecção. A imunossupressão iatrogênica e os
tumores que envolvem a medula óssea são as causas mais comuns de imunodeficiência nos países
desenvolvidos. 

Uma outra forma de imunodeficiência adquirida é causada pela ausência do baço, que pode acontecer por
remoção cirúrgica do órgão após um trauma, bem como pelo tratamento de certas doenças hematológicas, ou
por infarto na doença das células falciformes. Pacientes sem baço são mais susceptíveis a infecção por alguns
organismos, especialmente bactérias encapsuladas, como Streptococcus pneumoniae. Esta susceptibilidade
aumentada deve-se, em parte, ao defeito na eliminação fagocitária de microrganismos

opsonizados transmissíveis pelo sangue, uma importante função fisiológica do baço, e em parte, deve-se às
respostas de anticorpos defeituosas resultantes da ausência de células B da zona marginal. 
• RESUMÃO

Imunodeficiências primárias: são defeitos herdados do sistema imune. Esses defeitos podem ser nos
mecanismos específicos ou não específicos imunes. Eles se classificam com base no local da lesão nas vias do
desenvolvimento ou de diferenciação do sistema imune.

Indivíduos com imunodeficiências são susceptíveis a uma variedade de infecções e o tipo de infecção depende
da natureza da imunodeficiência.     

Sistema Imune Específico



Existe uma variedade de imunodeficiências que resultam de defeitos na diferenciação de células tronco e
envolvem células T, células B e/ou imunoglobulinas de diferentes classes e subclasses.

Um defeito no início da hematopoese que envolve células tronco resulta em disgenesia reticular que leva a
defeitos imunes gerais e subsequente susceptibilidade a infecções. Esta condição é frequentemente fatal mas
muito rara.

-Imunodeficiência da Linhagem Linfóide 

-Desordens das Células T

-Deficiências de células T com graus variados de deficiência de células B

-Desordens de linfócitos B


Sistema Imune Inespecífico 

Imunodeficiências primárias do sistema imune não específico incluem defeitos nas células fagocíticas e células
NK e no sistema complemento.

-Defeitos do Sistema Fagocitário

-Neutropenia Cíclica

-Doença granulomatosa crônica (DGC)

-Deficiência de adesão leucocitária

-Síndrome de Chediak-Higashi


Desordens do Sistema Complemento

Anormalidades do complemento também levam à susceptibilidade aumentada a infecções. Existem deficiências
genéticas para vários componentes do sistema do complemento, que levam ao aumento de infecções. A mais
séria entre elas é a deficiência de C3, que surge da baixa síntese de C3 ou deficiência no fator I ou fator H. 


Imunodeficiências secundárias (adquiridas): é a perda da função do sistema imune como resultado da exposição
a alguns fatores.

Imunodeficiências associadas com infecções

Infecções bacterianas, virais, por protozoários, helmínticas  e por fungos podem levar a deficiências de células B,
T, PMN e macrófagos. A mais importante entre elas é a síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA).
Imunodeficiências secundárias são também encontradas em malignidades.

Anormalidade imunológicas na SIDA (Vide questão 5)

Imunodeficiências associadas com o envelhecimento

Estas incluem um decréscimo progressivo no córtex tímico, hipo-celularidade e redução no tamanho do timo,
um decréscimo nas funções celulares e portanto um aumento na auto-reatividade, uma diminuição nas funções
das células CD4. Contrariamente as funções das células B podem estar um pouco elevadas.

Imunodeficiências associadas com malignidades e outras doenças


Deficiências de células B têm sido notadas no mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia
linfocítica crônica  e em linfomas bem diferenciados. Doença de Hodgkin tumores sólidos avançados são
associados com células T com funções bloqueadas. A maioria dos agentes quimioterapêuticos que são usados
no tratamento de malignidades são também imunossupressores.

Outras condições nas quais imunodeficiências secundárias ocorrem são anemia por células ciclêmicas, diabetes
melitus, malnutrição calórica de proteínas, queimaduras, cirrose alcoólica, artrite reumatóide, disfunção renal,
etc.


"

Como a quimioterapia causa a imunodeficiência?

A redução na produção de leucócitos (células brancas que fazem parte do sistema imunológico) é uma possível
consequência da quimioterapia, que pode deixar o organismo do paciente mais vulnerável a infecções. Um dos
efeitos colaterais dos medicamentos utilizados durante a quimioterapia é a redução da reprodução das células, o
que pode causar a diminuição na produção de leucócitos. Quando o paciente apresenta uma deficiência na
produção desse tipo de célula, uma pequena infecção pode rapidamente se transformar em um sério problema
de saúde.Neutropenia: consequências da quimioterapia  A neutropenia é uma das possíveis consequências da
quimioterapia. Ela acontece quando os neutrófilos (primeira linha de defesa dos leucócitos) estão em baixa
quantidade, o que deixa o organismo mais predisposto a adquirir infecções. Por apresentar poucos sintomas, a
neutropenia geralmente é descoberta por exames de sangue ou por conta de uma infecção. O tratamento com
antibióticos é feito somente quando há febre (maior que 38oC) e a contagem de neutrófilos está abaixo de 500.
Quem tem febre deve procurar o médico imediatamente para avaliar se está com neutropenia febril e iniciar o
tratamento o quanto antes. Definição:A quimioterapia é o método que utiliza compostos químicos, chamados
quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a
quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.

Como os fatores psicológicos afetam a imunodeficiência?

Na depressão ocorre a ativação das respostas imunoinflamatórias. Ou seja, os pacientes podem apresentar, por

exemplo, leucocitose (aumento no número de glóbulos brancos), elevação de PCR (proteína C-reativa produzida

no fígado, que indica inflamação no corpo), e redução do número de linfócitos. Esses sintomas são semelhantes

aos manifestados por pessoas com patologias físicas crônicas, como doenças cardíacas e diabetes. 

Estresse

O fato de o apoio social ser um importantíssimo modificador dos efeitos deletérios do estresse em experiências
com primatas pode sugerir a importância do apoio ambiental na saúde da pessoa estressada. Quando o tipo de
resposta do indivíduo ao estresse se caracteriza por uma postura de derrota e pessimismo, o  Sistema
Imunológico corre sérios riscos.

O estresse agudo em humanos, cuja fisiologia é semelhante às reações de luta que se vê no reino animal,
geralmente aumenta o número e a atividade das  Células NK. Porém isso só ocorre numa primeira fase dessa
atitude de defesa.

O estresse da vida cotidiana, principalmente nas situações mais exaustivas, tensas e crônicas, pode afetar uma
série elementos imunológicos. Entre essas alterações estão as funções de Células T, a atividade de Células NK, a
resposta de anticorpos, a função dos macrófagos, a reativação de vírus latentes (como o Herpes Simples), entre
outras, com severas implicações na saúde global da pessoa (Glaser). As relações entre o estresse e infecções são
bastante antigas e, inúmeras vezes, constatados por trabalhos experimentais, alguns bastante rigorosos
(Friedmam).

Os hormônios respondem ao estresse, incluindo a adrenalina, os corticoesteróides e as catecolaminas. Esses
hormônios têm variadíssimos efeitos na regulação da resposta imune (Buckingham). Em níveis anormais, altos ou
baixos, os hormônios afetam a imunidade.

A atividade intergrada entre o  Hipotálamo, a  Hipófise  e as glândulas Suprarenais, conhecido por  Eixo
Hipotálamo-Hipófise- Suprarenal, é ativado por eventos psicológicos, regulando assim a secreção de hormônios
produzidos na Hipófise e destinados às Suprarenais, como é o caso da corticotrofina (CRF) e do hormônio
adrenocorticotrofico (ACTH). Esses, por sua vez, terão efeitos diretos na imunidade.

O hormônio do crescimento, também estimulado por eventos psíquicos, pode aumentar as funções
dos  Linfócitos T  e  NK  em animais de experiência. Os hormônios sexuais também afetam a imunidade. A
atividade da Célula NK é mais alta na fase lútea de ciclo menstrual e é também estimulada pelos hormônios da
tireóide.

Depressão
Pessoas deprimidas estão mais sujeitas à infecções das mais variadas naturezas: herpes, enterocolites, erisipelas,
infecções urinárias, ginecológicas e assim por diante. Relacionar a Imunologia com a Psiquiatria tem sido fácil,
atraente e extremamente didático. Parece, simbolicamente, que o termo “depressão”; não se restringe ao
psíquico e, holisticamente, envolve todo o organismo através da depressão imunológica.
Há uma variedade de evidências para o relacionamento recíproco entre Sistema Psicoemocional e vários
componentes do Sistema Imunológico, justificando o agravamento e/ou desencadeamento de uma série de
doenças físicas por razões emocionais.
A reciprocidade entre o Sistema Nervoso Central e o Sistema Imunológico estimula o desenvolvimento de uma
nova e interessante área médica; a Psiconeuroimunologia.
Os tópicos de estudo da Psiconeuroimunologia seriam as perturbações de um sistema que se refletem no outro
e vice-versa. E, de fato, faz muito sentido que estes dois sistemas sejam fortemente integrados, pois ambos são
responsáveis pelo relacionamento do organismo com o mundo externo, ambos avaliam se os elementos da
realidade externa à pessoa são inócuos ou perigosos, ambos servem à defesa e adaptação, ambos possuem
memória e aprendem pela experiência, ambos contribuem para o equilíbrio do ser no mundo e consigo próprio.
Os erros nesses dois sistemas podem produzir doenças; por um lado, as  doenças imunológicas, auto-imunes,
alergias e a vulnerabilidade a toda sorte de  infecções  e, por outro lado, as fobias, pânico, transtornos
adaptativos e por estresse.

Antifúngicos

Os antifúngicos são fármacos responsáveis pela inibição, proliferação ou destruição dos fungos. As drogas
antifúngicas podem ser divididas em duas categorias: as que alteram a membrana celular e as que atuam
intracelularmente, interrompendo processos celulares virais, como síntese de RNA, DNA ou proteínas.


"

Drogas que afetam a membrana celular
Derivados poliênicos (antifúngicos bisontetizados por fungos): são antimicóticos,
produzidos por vária espécies de Streptomyces, altamente tóxicos para a membrana citoplasmática dos fungos,
ligando-se à mesma de forma irreversível. Estas substâncias
combinam-se com esteroides da membrana, rompendo a mesma ou tornando-a incapaz de efetuar suas funções
normais, causando alterações na permeabilidade celular e levando à perda de constituintes essenciais das
células. A sensibilidade de um organismo aos derivados poliênicos está relacionada com a presença de esterois
na sua membrana. Quanto menor o seu conteúdo de esterol, maior será sua resistência a esses antifúngicos.
Dois agentes poliênicos são mais comumente utilizados como antimicóticos: anfotericina B e nistatina
Derivados imidazólicos: são potentes e específicos inibidores da síntese de esterois das
células fúngicas. Os mais empregados são: clotrimazol, miconazol, cetoconazol, itraconazol e fluconazol.

Drogas que atuam intracelularmente: inibem a síntese de DNA e RNA.
A 5-fluorocitosina (flucitosina) tem sido utilizada contra Candida albicans, Cryptococcus neoformans, entre
outros. Há sinergismo entre a atividade da 5- fluorocitosina e da anfotericina B. Essa associação é um dos
melhores tratamentos para a meningite criptocócica.
Os antifúngicos podem ser tópicos e sistêmicos, usados em  pacientes  imunodeprimidos (profilática), e
terapeuticamente. Os agentes tópicos são a primeira opção para infecções localizadas. Em infecções
generalizadas e mais graves usam-se agentes sistêmicos.

Antifúngicos Sistêmicos
Anfotericina B: A anfotericina é antibiótico antifúngico produzido pelo Streptomyces nodosus. É utilizada contra
agentes causadores de micoses profundas. Seu eficaz contra fungos patogênicos e oportunistas, porém
ineficiente em relação à dermatofitoses superficiais. Indicado principalmente para o controle de infecções
fúngicas sistêmicas graves. Suas principais desvantagens são: dificuldades de administração, reações
transfusionais e nefrotoxicidade. Porém é muito convencional, continua sendo um fármaco de primeira escolha
devido a sua eficácia e baixo custo.
Mecanismo de ação: o efeito fungicida da anfotericina se baseia na diferença da composição lipídica das
membranas celulares dos fungos e das células dos mamíferos. Na membrana celular dos fungos encontra-se o
ergosterol, onde a anfotericina B se liga e altera a permeabilidade da célula, formando poros associados à
anfotericina. Ela se liga fortemente com o ergosterol, através do seu lado rico em duplas ligações, e se associa
com moléculas de água através do lado rico em grupos hidroxílicos.. Essa propriedade anfipática facilita a
formação de poros por múltiplos moléculas anfóteras da anfotericina B, com as porções lipofílicas em torno do
lado exterior dos poros e as regiões hidrofílicas recobrindo o lado interior desses. O poro falcilita o
extravasamento de íons e macromoléculas intracelulares. O fármaco se liga aos esteróis das membranas das
células dos pacientes humanos, o que provavelmente explica a grande toxidade da droga.
O  corre  resistência à anfotericina B se a ligação ao ergosterol é prejudicada, seja por decréscimo da
concentração membranosa do ergosterol, seja por modificação da molécula-alvo de esterol, o que reduz sua
afinidade pela droga.
Fluconazol: O fluconazol é muito hidrossolúvel e penetra na líquor. As interações medicamentosas são mais
raras. Disponível em formulações oral e intravenosa. Eficiente para prevenção de infecções fúngicas invasivas e
mortalidade total em pacientes não-
neutropênicos e criticamente doentes, embora dose ótima e duração de uso não estejam determinadas.
Mecanismo de ação: a atividade antifúngica se deve à redução da síntese do ergosterol, através da inibição das
enzimas fúngicas do citocromo P450. Utilizado no  tratamento  da candidíase mucocutânea, e na profilaxia
secundária de meningite criptocócica.

Antifúngicos tópicos
Cetoconazol: O cetoconazol foi o primeiro derivado azólico oral usado em clínica, tem um grande espectro de
ação, tem ação sistêmica após absorção oral, o cetoconazol se distingue dos triazóis pela sua maior influência
em inibir as enzimas do citocromo P450 dos mamíferos, isto é, ele é menos seletivo para o P450 fúngico do que
os mais novos derivados azólicos. Por tal motivo, a administração sistêmica do cetoconazol não é usada
sistemicamente por existir outros fármacos que garantem o mesmo efeito sendo menos tóxicos, tendo agora
indicação
dermatológica.
Miconazol: É usado topicamente. Não tem emprego sistêmico devido à toxicidade. É ativo contra todos os
fungos patogênicos e oportunistas, exceto Aspergillus e Phycomycetes. Raramente existe resistência a ele.
Utilizado no tratamento da maioria das dermatofitoses e é útil nas candidíases cutâneas e vaginal. Apresenta
varias formas farmacêuticas que propiciam
tratamento em micoses de diferentes localizações.
Mecanismo de ação: interfere na biossíntese do ergosterol, provocando desorganização da
membrana plasmática dos fungos.
Nistanina: Mesmo dada oralmente, não possui absorção sistêmica, atuando localmente no trato digestivo. Tem
mais indicação em tratamento de candidíase esofágica. É contra indicado o uso da nistanina profilática em
pacientes imunodeprimidos. Nistatina é restrita a tratamento de infecções cutâneas e mucosas superficiais por
Candida. Outros fungos causadores de micoses superficiais não respondem à nistatina, pois esta não penetra
suficientemente na pele para atingir o foco de infecção.


Você também pode gostar