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ou até mesmo fora do ambiente, por isso as vezes eles duram por muito tempo o
AULA FÁRMACOS ANTIVIRAIS que dificulta e piora as chances de uma infecção viral;
A reprodução, eles são muito versáteis já que eles reproduzem de maneira muito
rápida e eles conseguem alterar justamente por serem organismos simples, eles
Nº 2 conseguem alterar o material genético numa velocidade muito rápida;
Isso confere a eles uma característica de adaptação muito importante, já que, a
taxa de mutação é maior do que nos outros organismos, já que faltam enzimas
A gente não vai falar do tratamento específico de nenhum tipo de virose, de nenhum tipo
de reparo o que acaba sendo uma vantagem para os vírus, já que, eles
de infecção viral. A gente vai falar um overview de antivirais, entre eles alguns que são
conseguem se adaptar a vários ambientes e até terem uma resistência antiviral
usados com mais frequência para algumas infeções do que as outras. A gente falar um
conseguida de uma maneira bastante rápida.
pouquinho mais de algumas doenças, mas essa aula serve mais para vocês pensarem as
A gente tem, justamente como a partícula viral é muito simples, poucos alvos
características básicas de vírus e mecanismo de ação dos fármacos antivirais.
virais possíveis para antivirais, sendo que alguns desses compostos da partícula
Com relação as caraterísticas do vírus vocês teriam tido isso na aula anterior, mas de
viral são até opcionais relacionadas com a evasão do vírus, com a virulência,
qualquer forma tem uma série de problemas relacionados a eles que facilitam as
então a gente não tem tantos alvos possíveis assim. Por exemplo, o envelope
infecções virais.
lipoproteico não é uma característica comum a todos os vírus, então você não
pode usar esse envelope como alvo para um antiviral amplo, por isso até os
Características dos vírus
antivirais vocês vão ver, acabam sendo muito restritos para histos, você tem
antivirais específicos para cada tipo de vírus, você infelizmente não tem um
antivirais de amplo espectro, porque isso basicamente não existe quando se fala
desses agentes.
Além disso a gente tem o fato dos vírus serem muito heterogêneos e isso confere
baixo espectro de ação dos antivirais, como eu comentei com vocês.
Há dependência do metabolismo do hospedeiro isso é bastante sério na
farmacologia porque você corre o risco muito grande de ter fármacos com índice
de toxicidade muito grande, já que você não pode impedir o mecanismo viral
alterando enzimas e cascatas do hospedeiro, o que seria totalmente não
desejado.
E o principal problema econômico é que os antivirais são muito caros e tem uma
vida útil curta, justamente porque a resistência é adquirida muito facilmente.
A gente tem os vírus que tem importância aqui no Brasil, entre eles embora qe a
gente fale muito de Togavírus (Chikungunya, rubéola) e Flavivírus (dengue, zika,
febre amarela), a gente não vai falar de nenhum fármaco específico para essas
doenças. É claro que alguns deles (antivirais) a gente vai comentar, eles podem
ter utilidade também como alguns que são usados para a Hepatite C e B e que foi
descoberto com o tempo que podem ser uteis para a dengue e zika.
Entre os vírus de interesse humano eu trouxe alguns mais para vocês verem de quais
deles que a gente vai falar um pouquinho na aula.
Com relação a partícula viral quais são as características básicas que todo o vírus tem que
Por fim, a gente tem alguns de interesse mundial e esses são os que a gente ter, são pelo menos esses 3 componentes que estão em vermelho: 1) material genético,
acaba trazendo um pouco mais do arsenal terapêutico. O herpes vírus, incluindo que pode ser RNA ou DNA e podem ser várias variantes diferentes de fita simples, de fita
tanto o citomegalovírus como o herpes simples. As hepatites principalmente dupla, +-, ++, enfim isso não interessa para a gente. 2) Capa proteica, que é composta por
para o tratamento da hepatite B e C. E o HIV que acaba sendo a estrela, já que, a monômeros, que é o capsídeo. 3) Capsômero, que seria cada um desses monômeros que
grande parte do desenvolvimento dos antivirais foi alavancado pela infecção e formam o capsídeo. Então basicamente todo o vírus têm isso, sendo que alguns vírus
pela epidemia de HIV. A gente vai falar bastante dessas condições que estão de podem ter adicionalmente um envelope lipoproteico é que como se fosse uma
azul, já que, a maior dos fármacos que a gente vai falar são usados para tratar membrana lipoproteica, que muitas vezes deriva do hospedeiro no momento em que a
essas condições. partícula viral sofreu o brotamento e invadiu a célula do hospedeiro, então isso até facilita
a entrada do vírus, a evasão do vírus em outras células, já que, ela pode simplesmente se
Componentes Básicos Virais fundir com a membrana do hospedeiro. E também em algumas situações existem enzimas
que foram formadas e sintetizadas pelo metabolismo do hospedeiro e que foram
encapsuladas junto com o vírus, para que o vírus possa, assim que ele invada a célula do
hospedeiro já começar uma ação enzimática especifica. Então isso aqui é a “cara” básica
do vírus e vocês devem imaginar que os alvos que a gente usa na farmacologia eles tem
que girar em torno dessas possibilidades que são bem poucas, quando a gente compara,
por exemplo, com bactérias.
Antivirais e seus alvos
Ciclo Viral
A gente não tem muitas opções de ação, basicamente os fármacos vão dividir de acordo
com o local do ciclo viral onde atuam, seja desde a fixação até o brotamento, e um grande
problema é que as proteínas, as enzimas de todos os vírus são diferentes, então você tem
fármacos específicos para cada um dos vírus. Vários desses alvos não são muito seletivos,
você pega, por exemplo, alguma polimerase que mesmo que ela seja especifica do vírus,
ela tem uma semelhança estrutural com polimerases do hospedeiro, então existe
toxicidade e costuma ser mais frequente em algumas classes do que em outras, como
vocês vão ver. E é claro existem alguns alvos que são extremamente específicos, como é o
Então a gente tem o ciclo viral, mas não é novidade para vocês que o vírus acaba
caso da transcriptase reversa, que embora seja uma enzima com função polimerase, ela é
“sequestrando” toda a maquinaria metabólica do hospedeiro. É um ciclo viral básico que
bastante diferente das enzimas que tem nos mamíferos.
inclui desde a fixação do vírus na célula hospedeira, a entrada e o desnudamento do
material genético que se torna ativo para produzir proteínas específicas, sejam elas
Então a gente vai falar dos fármacos que basicamente que atuam em cada uma daquelas
proteínas estruturais do vírus que vão formar o capsômero, enzimas ou proteínas
etapas: entrada, desnudamento, transcrição viral, tradução de proteínas e modificação
reguladoras da própria transcrição, tradução. E você vai ter a montagem dos vírus, o
pós tradução e montagem do vírus. Então eu trouxe em asteriscos as classes principais
brotamento e a liberação. Basicamente esse é ciclo viral básico que tem essas 5 etapas.
que a gente vai comentar ao longo da aula.
A primeira etapa consiste na fixação do vírus e a invasão na célula no Mas a gente tem outras condições, por exemplo, o vírus da raiva que usa o próprio
hospedeiro receptor de acetilcolina como proteína de ancoragem e entrada. E alguns vírus de diarreia
infantil que podem usar receptores B-adrenérgicos presentes no TGI.
Nesse caso aqui, a gente vai falar muito mais do caso dos fármacos usados para HIV, que
são 2 opções que estão sendo bastante usados.
No caso dos vírus envelopados não tem muito que você possa fazer no sentido de
impedir/ dificultar a entrada. É claro que como eu falei a gente vai falar dos fármacos
usados no HIV que são vírus envelopados, mas é claro que fica muito mais fácil impedir a
entrada quando o vírus não tem o envelope lipoproteico.
Então para que o vírus consiga “sequestrar” a cascata metabólica e toda rota metabólica
do hospedeiro, é necessário que primeiro ele interaja como proteínas ou com
componentes de membrana, seja endocitado, como geralmente acontece, para que ele
tenha acesso ao meio intracelular. É claro que existem situações de vírus envelopados que
não requerem essa endocitose, mas que eles simplesmente conseguem fundir o envelope
viral na membrana do hospedeiro e penetrar já na sua forma desnuda no citoplasma.
Existem vários vírus e várias opções de fármacos para atuar nessa etapa. De acordo com a
proteína que os vírus interagem para conseguir entrar na célula a gente pode ter um certo
tropismo tecidual específico, isso é o que acontece com o HIV, por exemplo, que usa Os 2 fármacos mais comuns que impedem a entrada viral/a fusão do vírus na membrana,
proteínas especificas de linfócitos T CD4+ para se ancorar na célula e conseguem entrar são: Maraviroque e a Enfurvitida. Os 2 usados para impedir a infecção por HIV. Eles são
por essa via, por isso os linfócitos T CD4+ são os principais atingidos por uma infecção por usados também em pessoas já que tem HIV para impedir a proliferação viral.
HIV. A gente tem basicamente a Enfurvitida sendo um peptídeo, por isso ela é administrada
somente por via parenteral. E temos a Maraviroque com a possibilidade de ser usada por
VO, que é uma vantagem bastante grande para alguém que tem que usar cronicamente
esse fármaco. Os 2 fármacos têm mecanismo diferentes embora eles atuam nessa mesma
etapa de ciclo viral:
A Enfurvitida se liga na proteína gp41, que é uma proteína de fusão presente no vírus.
Então você tem uma ligação desse fármaco com a proteína viral que é usada para ancorar
o vírus na célula do hospedeiro. Como você impede que essa proteína interaja com
proteínas do hospedeiro você impede a fusão do vírus.
O Maraviroque tem um mecanismo diferente porque não impede uma proteína viral,
ele não se liga a uma proteína viral, mas sim ele se liga a uma proteína do hospedeiro que
é justamente a proteína onde essa proteína gp41 se ancora. E se você consegue bloquear
a interação da gp41 com essa proteína que na verdade é um receptor CCR5 que fica na
superfície dos linfócitos T CD4+ você impede também a fusão do vírus. O caso do
maraviroque é um dos casos de desenvolvimento farmacêutico que deram bastante
certo. E encontram na África a bastante tempo uma subpopulação que era imune ao HIV,
então eles não sabiam o porquê essas pessoas podiam entrar em contato com intimo com
qualquer pessoa que tinha HIV e eles não desenvolviam a doença e descobriram que essas
pessoas tinham uma deleção da proteína CCR5, que não tinha nenhum prejuízo funcional,
mas conferia essa imunidade, então com base nisso foi desenvolvida um fármaco que
tentasse anular a presença dessa proteína em pessoas que tinham essa proteína.
OBS: Nessa classe se tiverem que lembrar de um lembrem-se do Maraviroque, que é o
Como vocês viram, seja por endocitose ou quando o vírus envelopado se funde, você
mais famoso, mas na prova eu não vou cobrar nomes.
ainda tem o material genético restrito pelo capsídeo proteico, então você precisa de
alguma forma romper esse capsídeo para que o material genético se libere para dentro do
2ª Etapa: Liberação do material genético no vírus no citoplasma
citoplasma. Isso aqui na maior parte das situações, quando o vírus é envelopado, você já
tem então o capsídeo liberado direto no citoplasma e você precisa que alguma protease
especifica do citoplasma atue no capsídeo e acabe liberando o material genético, então
essa classe não vai ser relevante no aso dos vírus envelopados. A gente vai falar
basicamente dos vírus que não são envelopados que sofrem endocitose e vão passar para
um lisossomo que vai ter ação de enzimas especificas e vai ter uma acidificação do meio
justamente na intenção e degradar esse capsídeo e por fim liberar o material genético
viral que se torna ativo. Se a gente conseguir de alguma maneira impedir a degradação do
capsídeo, você consegue impedir a ativação do vírus.
Partes das partículas virais podem ser destruídas com sucesso e serem processadas via
MHC-I, justamente para expor os antígenos virais e ativar a resposta imune especifica,
mas uma parte dos vírus conseguem desse processamento adequada e ter o material
genético ativado.
2ª CLASSE: Inibidores da Desmontagem Viral
A gente passou por 2 fases do ciclo viral então, mas são 5 fases sendo que essa fase agora
é a fase que tem mais bomba e que tem mais opções de antivirais.
N. 3
E por fim, tanto o DNA viral quanto o DNA presente no material genético do
hospedeiro, podem servir como origem para RNA mensageiro, usando RNA
polimerase do hospedeiro, para então formar poliproteínas virais. Tudo isso aqui é
possível, percebam que não existem tantas opções de alvos específicos, exceto em
algumas situações.
No caso dos retrovírus, há tanto a transcriptase reversa, quanto a integrase que são
alvos interessantes, por serem altamente específicos desse tipo de vírus, sem muita
influência no metabolismo de eucariontes.
Temos alguns desses fármacos que podem ser usados no tratamento da Hepatite B que
são diferentes dos usados contra o HIV, mas também são análogos de algum nucleosídeo.
Passamos agora para os inibidores da transcriptase reversa. Esses fármacos só são usados
contra retrovírus. Então aqui já começamos a pensar quase exclusivamente em HIV,
embora existam outros retrovírus de importância como é o caso do vírus da hepatite B.
O mecanismo final das formas ativadas é relativamente simples, em que teremos a
O mecanismo de ação é apresentado no slide abaixo, mas não precisamos saber de todos transcriptase reversa, uma enzima especifica dos vírus, sendo que os antivirais análogos
os detalhes dele, apenas a ideia principal. Temos, normalmente, análogos de timidina, dos nucleosídeos ativados e trifosfatados serão incorporados no filamento nascente do
citidina, guanosina e adenosina, e todos esses fármacos, se olharmos na explicação DNA que está sendo formado com base no RNA, e eles conseguem incorporar e impedir a
anterior, possuem siglas, e estudar protocolos de tratamento de HIV é complicado cadeia de seguir nessa transcrição reversa. Algumas características específicas são: há
justamente por isso, pois são usadas essas siglas no lugar do nome dos fármacos, e sem uma ação muito menor desses análogos trifosfatados em DNA polimerase dos mamíferos,
saber essas siglas fica difícil entender. Basicamente, todos esses fármacos são inativos por é claro que a transcriptase reversa é exclusiva dos vírus, mas ela tem estrutura
si só, necessitando de ativação dentro da célula do hospedeiro, e um grande problema é semelhante com algumas polimerases do hospedeiro, sendo possível que esses fármacos
que, ao contrario do que acontecia com os inibidores da DNA polímerase viral, eles são sejam incorporados na replicação normal das células dos mamíferos, mas isso acontece
ativados por enzimas do hospedeiro, ocorrendo ativação do fármaco em todo o com uma afinidade muito menor quando comparado com a transcriptase reversa. O
organismo do hospedeiro, não só nas células infectadas, o que aumenta a toxicidade problema maior é que a DNA polimerase mitocondrial tem uma semelhança muito maior
desses fármacos. Todos os fármacos, começando por cima, nas suas formas inativas eles com a transcriptase reversa, então grande parte dos efeitos indesejados desses análogos
precisam passar por uma série de etapas para chegar nas suas formas ativadas que estão são relacionados a um impedimento da DNA polimerase mitocondrial e não
na ultima linha do slide. Isso tudo demanda tempo e metabolismo do hospedeiro, o que necessariamente no hospedeiro.
aumenta a toxicidade.
Alguns problemas do AZT é o tempo de meia vida muito curto, por isso a administração
deve ser feita várias vezes ao dia, e por conta disso o AZT está sendo trocado aos poucos
por outros fármacos que tem tempo de meia vida maior. Logicamente o tempo de meia
vida menor, que exige maior número de tomadas diárias, diminui a adesão, e
consequentemente diminui a eficácia do tratamento, e ainda contribuía na época para o
pensamento que o fármaco trazia apenas desvantagem e não era efetivo, pois muitas
pessoas não conseguiam fazer o tratamento de forma adequada.
Existe uma taxa de resistência muito grande ao AZT, em especial quando é usado como
monoterapia, como era a forma usada no passado. Então inicialmente a inserção do AZT
já selecionou populações virais que são totalmente resistentes. Atualmente, não se usa
fármaco contra HIV isoladamente, justamente para reduzir essa chance.
Por fim, efeitos indesejados gerais, e pensando em vários efeitos que o AZT causa, esses
Como isso tem uma importância clara relacionada ao metabolismo e produção de energia, próximos nem são tão importantes. Náuseas, que é um efeito bastante comum,
a implicação desse efeito indesejado é grande. Como exemplo, quando a Zidovudina (AZT) alterações sanguíneas em especial a anemia, que é complicada em um paciente
entrou no mercado, isso foi um alarde grande, pois foi a primeira droga que tinha uma imunocomprometido, principalmente numa fase mais adiantada da doença – AIDS.
eficácia relativamente grande contra o HIV, entrando no mercado nos anos de 1990, e Alterações no sistema nervoso central, incluindo insônia, cefaleia e até predisposição à
gerou bastante polêmica, pois foi o primeiro fármaco ativo contra o HIV, mas que tinha depressão, ansiedade, e vários transtornos psiquiátricos que acabam sendo mais comuns
uma série de efeitos indesejados significativos, sendo que na época houve movimentos em pacientes HIV positivos.
querendo impedir o uso do AZT, o que é complicado, pois não existia nenhuma opção
anterior, e naquele momento tinha uma única opção que trazia uma série de
consequências negativas. Tirando os efeitos indesejados, o AZT tem uma série de
vantagens que não eram vistos antes da inserção desses fármacos.
Existe uma grande possibilidade de prolongar a vida do paciente com HIV; reduzir
sequelas causadas pelo HIV, em especial quando o paciente evolui para AIDS, o que era
bastante comum antes da chegada do AZT; outra vantagem é a redução da transmissão
vertical, o que antigamente era quase inevitável, em que a mãe HIV positiva teria o filho
com HIV positivo, sendo que o AZT diminui essa transmissão vertical; ou seja, mesmo com
vários efeitos indesejados, as vantagens são inúmeras, ainda mais com pacientes que, até
1990, o paciente com diagnóstico de HIV estava condenado à morte.
As vantagens desses fármacos não-nucleosideos são: fármacos mais seletivos, já que não
requerem ativação por enzimas especificas, e além disso não podem ser utilizados como
precursores de material genético humano, por isso acabam tendo um impacto menor; e
por não requerer essa ativação eles tem um inicio de ação mais rápido, e que não altera o
metabolismo do hospedeiro, enquanto que os análogos de nucleosideos, quando ativados
por enzimas do hospedeiro, eles reduzem a formação de nucleosídeos produzidos em
taxa normal, ocorrendo a redução na replicação de células normais do hospedeiro.
Basicamente esses fármacos são utilizados apenas contra o HIV, sendo que essas duas
opções (Etravirina e Efavirenz) são as mais comuns.
Passando agora para os inibidores da transcriptase reversa que não são análogos dos
nucleosídeos. Então o mecanismo é basicamente o mesmo, mas é perceptível pela
estrutura que ele não tem nenhuma semelhança estrutural com a timidina, guanosina,
citidina e adenosina. Ao contrário do que foi comentado anteriormente, os análogos de
nucleosideos eram incorporados na fita de DNA, atuando no sitio catalítico, e paravam a
transcrição reversa. Aqui é diferente, esses fármacos vão atuar em outros sítios da
transcriptase reversa, impedindo a sua ação, mas eles não são incorporados, pois não são
análogos dos nucleosídeos. Qual a implicação disso para vocês? Comparando o
mecanismo deste fármaco com o anterior? Isso é melhor ou é pior? Resposta: isso é
melhor, porque o anterior, como ele é um análogo de nucleosídeo, ele invariavelmente O perfil de toxicidade é mais tolerável, justamente por essa seletividade maior, e essa
poderia atuar em polimerases humanas, polimerases mitocondriais, enfim, poderia incapacidade de interferir na replicação do hospedeiro. No entanto, existem problemas
acontecer. Enquanto aqui, nos que não são análogos, a chance é menor, pois ele vai atuar gerais que a maioria dos fármacos tem, a interação farmacocinética é bastante
em sítios específicos da transcriptase reversa que tem uma chance menor de semelhança importante. O Efavirenz pode tanto induzir quanto inibir algumas enzimas hepáticas,
estrutural do que a estrutura do análogo de nucleosideo. sendo um problema sério em paciente com HIV, pois geralmente é um paciente que faz
polifarmácia (usa vários fármacos), como por exemplo o uso de Efavirenz que podem
Existem as 4 opções apresentadas no slide abaixo, sendo que a Etravirina é bastante
induzir enzimas hepáticas e reduzir o efeito de outro fármaco ou inibir enzimas hepáticas
utilizada, e o Efavirenz é o mais utilizado no caso de HIV, que será trazido no final da aula.
e aumentar a concentração de outros fármacos, por isso há uma fonte de efeitos
indesejados grande por interação com outros fármacos.
Os efeitos indesejados ainda são vastos, embora menos significativos em comparação Outros fármacos que podem atuar na RNA polimerase viral são o Sofosbuvir, o qual é um
com os análogos de nucleosídeos. De novo, os efeitos acabam sendo relacionados ao TGI fármaco relativamente novo, sendo bastante usado na Hepatite C, e outras opções como
e SNC. E um problema sério do Efavirenz é a teratogênese que, ao contrário do AZT que Daclastavir e Ledipasvir que também são usados na Hepatite C. Eles vão inibir RNA
poderia ser usado para reduzir a transmissão vertical, o Efavirenz não pode ser usado para polimerases específicas que estão nos vírus de Hepatite C, que são as proteínas NS5B e
esse fim, tanto que uma gestante com HIV deve ser usado um fármaco para reduzir a NS5A. Eles são bastante usados atualmente para a Hepatite C, são fármacos inovadores,
transmissão que não o Efavirenz. pois considerando que há pouco tempo não existia tratamento para a Hepatite C, a única
medida a ser feita era esperar as consequências da doença e hoje há essas opções.
Uma vantagem desses fármacos é que foi descoberto há pouco tempo que o Sofosbuvir
pode ser usado contra a Chikungunya, então talvez daqui a alguns anos, visto que ainda é
um estudo – uso off label -, talvez daqui uns anos poderá ser prescrito o Sofosbuvir para a
Chikungunya, Febre Amarela, Zika vírus e talvez até dengue.
Por fim, há os inibidores da transcrição do RNA mensageiro viral. Existem, por exemplo,
vírus de RNA ou de DNA que vão precisar transcrever uma fita de RNA mensageiro para
servir como molde para a produção de proteínas.
Há alguns inibidores, mas o único que é mais citado é a Ribavirina, mas nem se sabe ao
certo se o mecanismo de ação dela é relacionado à inibição da RNA polimerase viral,
existindo mecanismos propostos para a ação desse fármaco, os quais são bastante Para terminar a parte de material genético, que é a fase da replicação viral que tem mais
genéricos. Mas eles acabam induzindo uma alteração na produção desse RNA em classes de fármacos, temos os fármacos que pode inibir a ação da integrase. De novo, será
formação, o que pode causar a “catástrofe por erro” – indução de uma série de mutações dada atenção ao tratamento do HIV. Há o DNA viral que pode ser integrado ao DNA do
que poderia impedir a transcrição de um RNA viável, dessa forma, mesmo transcrito, o hospedeiro por ação da integrase que é uma enzima especifica desses vírus.
RNA não é traduzido devido ao erro. A Ribavirina é um análogo de guanosina e pode ser
Existe o Raltegravir que é um inibidor da integrase, justamente impedindo essa formação
usada em situações específicas, em especial a hepatite C e vírus sincicial respiratório.
do provírus. Isso é importante, pois será impedida a formação desse pool de reserva do
Então aqui já não estamos falando de HIV.
material genético viral. Em teoria, se isso é impedido desde o início da infecção, zerando a Sofosbuvir para a Dengue, por exemplo, pois o risco desse tratamento é grande, pois está
carga viral, haveria uma cura para o HIV. É claro que ninguém começa a usar um inibidor sendo feita uma edição genética no hospedeiro in vivo, em que podem ser deletadas
da integrase assim que foi infectado, pois no geral a pessoa não sabe que foi infectada. partes que não era o objetivo, sendo bastante arriscado. Mas é uma possibilidade utilizar
Então em teoria esse fármaco poderia ser uma ferramenta para a cura farmacológica. esse tipo de tecnologia para limpar o material genético do hospedeiro e tirar todo o
resquício de material genético do HIV. Sendo uma coisa futurista, talvez daqui 50 anos.
Ele é bastante usado, em especial em pacientes que tem uma resistência muito grande a
outros fármacos, e também para reduzir a carga viral de maneira significativa, impedindo
que novos pro-vírus sejam formados (que aumenta a reserva de material genético para a
formação de novas partículas virais sem o uso desse fármaco).
Saindo do material genético, sobram as duas ultimas classes de fármacos que são aqueles
que vão atuar nas duas últimas fases do ciclo viral. Quando o vírus tem o material
genético ativado, tem a transcrição, tradução, ocorrerá produção de proteínas virais. O
material genético do vírus é uma fita contínua, tendo mais genes pequenos e não tem
íntron, ao contrário do material genético que estamos mais acostumados a ver.
Uma coisa interessante que provavelmente ouviremos falar, embora ainda esteja na fase
Nº4
de pesquisa, é a tecnologia de CRISPR, a qual é uma enzima especifica que pode ser usada
na edição de material genético. Existem alguns estudos como esse do slide abaixo, de QUARTA ETAPA
2017, que sugerem que alguns pacientes com HIV foram curados, pois conseguiram
limpar todo o material genético do hospedeiro tirando os provírus que estavam Tradução do genoma viral acontece de maneira sequencial com formação de poliproteína
integrados, sendo uma maneira de “zerar” aquele material genético integrado ao material única, que deve receber a ação de proteases (virais ou do hospedeiro) em locais
genético do hospedeiro. É claro que isso está muito mais longe de acontecer do que o do específicos para formar cada uma das proteínas úteis posteriormente, proteínas virais
ativas, que podem ser estruturais (capsídeo) ou não-estruturais (ação enzimática ou Há a ligação e inativação da protease e não necessariamente é alvo específico.
fatores de crescimento).
Efeitos indesejados grandes em especial no metabolismo (proteases importantes para
Então, nessa fase há uma ação de proteases ou alteração pós-traducional dessa proteína. etapas metabólicas), incluindo das glicoproteínas, glicose e aspectos hormonais. É comum
Por isso essas proteases, que podem ser tanto virais quanto do hospedeiro são alvos de alteração de perfil lipídico (tanto de colesterol quanto de triglicerídeo), aumento da
fármacos, impedindo que as proteínas ativas sejam formadas. A tradução da poliproteína glicemia e alterações endócrinas (aumento da tireoide).
única pode até acontecer, mas dessa forma ela não é ativa e não possui efeito viral.
Efeito colateral importante: lipodistrofia > causada com
os primeiros inibidores da protease viral usados em
monoterapia > remodelamento da matéria gordurosa
atrás do pescoço > hoje em dia não acontece muito,
devido a politerapia com doses reduzidas.
QUINTA ETAPA
Então essa interação hemaglutinina/ácido siálico é importante para internalização e *todo fármaco que tem um abe é um anticorpo (comum em fármacos para tratamento de
brotamento do vírus, ou seja, entrada e externalização. câncer). Ligam-se a proteínas de superfície.
A enzima que degrada essa interação é a neuraminidase. Possui um sitio catalítico que Palivizumabe: anticorpo monoclonal > vírus sincicial respiratório > especialmente em
interage muito bem com o ácido siálico, então os fármacos simulam essa interação com a neonatos que possuem grande risco dessa infecção.
enzima, fazendo com que essa enzima não tenha esse sítio catalítico livre para degradar o
2. INTERFERONS
ácido siálico. Por conta disso, a ligação do ácido sialico com a hemaglutinina vai
permanecer, e o vírus não vai conseguir nem fundir a membrana e nem brotar da célula Citocinas de ação antiviral > aumenta expressão de MHC1 > aumenta exposição de
do hospedeiro. antígenos virais > aumenta ativação de linfócitos T com efeito citolítico > aumentando
consequentemente a citotoxicidade. Interferons exógenos podem ser usados (como no
Principal: Tamiflu (oseltamivir) > utilizado para Influenza tipo A e B > tanto para
uso de insulina).
tratamento quanto para prevenção > pode ser usado via oral (vantagem).
O zanamivir não pode ser utilizado por via oral, apenas por via inalatória, devido à baixa
disponibilidade oral. Pode ser vantajoso por agir diretamente no sítio de ação.
Além de reduzir o brotamento, pode diminuir a infecção por diminuir a entrada do vírus
em células sadias periféricas das células infectadas.
Efeitos indesejados: no TGI (mais frequente com o tamiflu, que é via oral) e
broncoespasmo (com o zanamivir, devido ao depósito do fármaco na via respiratória).
BIOFÁRMACOS ANTIVIRAIS
Mais usados: IFN-gama e IFN-alfa, sendo o alfa o mais usado em condições virais (ativa
1. IMUNOGLOBULINAS
mais células do sistema imune relacionadas com efeito antiviral).
Causam inativação do vírus. Pode ser utilizada em casos de mordedura de animal silvestre
suscetível a raiva, utilizando a imunoglobulina para impedir a ação do vírus. Neutralização
São produzidos por DNA recombinante (biotecnologia) e são utilizados de forma Há quase sempre fármacos que inibem a transcriptase reversa, associados com fármacos
conjugada (peguiladas) para aumentar seu tempo de meia-vida. Há indução de estado que inibem as proteases. Então há o impedimento tanto da ativação do material genético
antiviral, com impedimento de tradução e replicação do vírus. e proliferação viral, quanto do brotamento e liberação do vírus.
Alguns tipos podem inclusive serem usados em sarcomas de Kaposi. São usados também Tratamento HAART (tratamento
para Hepatite B e C. antirretroviral altamente
efetivo): No geral são 2 análogos
Alguns estudos sugerem que o uso de interferons pode evitar a reativação de herpes. de nucleosídeo inibidores de
transcriptase reversa
Efeitos indesejados: semelhantes aos causados por uma infecção viral: febre, dor no
(tenofovir+entricitabina) +
corpo, cefaleia.
inibidor da protease (ritonavir)
ASSOCIAÇÃO DE FÁRMACOS: O CASO DO HIV OU inibidor da transcriptase
reversa NÃO análogo (efavirenz)
Estudo grande realizado com casais em que um parceiro é HIV+, e faz o tratamento de OU inibidor da integrasse
forma adequada. Foi observado que mesmo que essas pessoas façam sexo desprotegidos, (raltegravir).
o parceiro negativo continua sendo negativo.
Então, tal estudo sugere que o tratamento adequado atualmente pode impedir a
transmissão. Podem existir protocolos diferentes para diferentes situações.
TRATAMENTO ATUAL DO HIV Fazendo o tratamento adequadamente, é comum que o paciente apresente carga viral de
menos de 50 cópias de RNA viral por mL de sangue, ou seja, praticamente nula,
justificando os dados do estudo ditos acima.
Até 90, quando o AZT começou a ser A adesão ao tratamento tem aumentado porque o número de tomadas ao longo do dia
utilizado, era muito comum que reduziu muito.
portadores do HIV evoluíssem
automaticamente para AIDS (condenada a POR QUE ASSOCIAR ANÁLOGOS E NÃO-ANÁLOGOS?
morrer).
Análogo atua na fita nascente de DNA (insere-se como nucleotídeo e impede a
Quando o AZT passou a ser associado com replicação), enquanto o não análogo atua em outro ponto. Mesmo no caso de uma fita
outros fármacos, os dados mudaram: a nascente que não está sendo impedida por um análogo, pode ter um não-análogo
incidência de AIDS e as mortes causadas impedindo de outra forma. Então são mecanismos diferentes para efeito potencializado >
pela doença diminuíram muito, reduz dose > toxicidade menor.
mostrando que a associação de fármacos
POR QUE ASSOCIAR ANÁLOGOS ENTRE SI?
é bastante vantajosa.
Possuímos quatro tipos de nucleosídeos. Em geral, utiliza-se análogos de nucleosídeos
No ciclo viral do HIV, existem pontos específicos que são utilizados no tratamento
diferentes, ou seja, potencializa o efeito porque serão inseridos na fita em momentos
antirretroviral.
diferentes. Em teoria, se utilizasse um análogo de cada tipo de nucleosídeo, teria efeito
máximo de inibição, porém também teria carga máxima de efeitos indesejados.