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Capítulo 3 - Circulação de Leucócitos e Migração para os Tecidos


Três funções do movimento:

• Distribuição dos leucócitos de linhagem mieloide (neutrófilos e monócitos): para


tecidos ou lesões para reparo do dano ou defesa.
• Distribuição de linfócitos dos locais de maturação para órgãos secundários: para
reconhecer antígenos e se transformar em efetores.
• Distribuição de linfócitos efetores dos órgãos secundários para locais de infecção: Para
combater a infecção.

Subcategorias de distribuição:

• Homing/Recrutamento: leucócitos do sangue para o tecido/infecção.


• Recirculação: habilidade de chegar ao órgãos linfoides secundários e transitarem pelo
sangue.
• Inflamação: recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas para locais de
lesão/infecção.

VISÃO GERAL DA MIGRAÇÃO DE LEUCÓCITOS

• Linfócitos naïve: migram para órgãos linfáticos secundários.


• Linfócitos efetores e leucócitos: migram para os sítios de infecção.
• Para a migração os linfócitos e leucócitos precisam circular e aderir aos epitélios
específicos.
• Para adesão:
o Componente da célula imune:
▪ receptores de adesão e;
▪ receptores de quimiocina.
o Componentes do endotélio do sítio de infecção: adressinas (adress = endereço)
e quimiocinas liberadas pelos macrófagos, ou, como no caso dos órgãos
secundários, por quimiocinas específicas.

MOLÉCULAS DE ADESÃO NOS LEUCÓCITOS E CÉLULAS ENDOTELIAIS


ENVOLVIDAS NO RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS

A adesão de leucócitos circulantes é mediada por duas classes de moléculas


denominadas selectinas e integrinas, e a expressão (dependente de antígenos ou citocinas)
dessas moléculas varia nos leucócitos e vasos de diferentes regiões, influenciando na migração.

SELECTINAS E LIGANTES DE SELECTINAS

• Definição: selectinas são moléculas de membrana, relacionadas com a adesão entre


endotélio e células do sistema imune, expressas por leucócitos e células endoteliais.
• Cada selectina tem uma função, sendo mais comum 3 classes de selectinas:
o P-selectina (CD62P): P = plaquetas (trombinas), encontrada em grânulos
citoplasmáticos endoteliais que respondem à histamina (inflamatória) dos
mastócitos, e também à trombinas da coagulação.
o E-selectina (CD63E): E= endotelial, também expressada no endotélio, devido a
um sinal de citocinas IL-1, TNF, ou Lipolissacarídeo, comum em micróbios,
sendo transcrito no núcleo e expresso em torno de 1-2 hs depois da manifestação.
o L-selectina (CD62L): L = leucócitos, é manifestada pelos leucócitos
• Para os ligantes de selectina devem haver os receptores, conhecidos como Lewis X ou
Família Lewis A, são:
o Para E-selectinas e P-selectinas: glicoproteínas de granulócitos, monócitos e T
efetoras ativadas e de memória.
o Para L-selectinas: sialomucinas do endotélio.

INTEGRINAS E LIGANTES DE INTEGRINAS

Definição: proteínas heterodiméricas (alfa + beta) de superfície celular, possuem um


domínio citoplasmático, que integram o citoesqueleto podendo gerar mudança da forma, e
um domínio externo de baixa afinidade.

• Podem ser classificadas em:


o Integrinas expressas por leucócitos: LFA-1 (CD11 a CD18), que se ligam a um
fator de adesão intercelular 1 (ICAM-1; CD54), que é apenas uma
glicoprotéina das membranas das células endoteliais (além de células
dendríticas, linfócitos, macrófagos, fibroblastos e queratinócitos), que foram
ativadas por citocinas, geralmente imunogloblinas (Ig).
▪ Resumo: citocina atinge o sítio do endotélio, gerando manifestação de
ICAM-1; os leucócitos que entram em contato com o endotélio possuem
receptores de citocina, quando ativado, o receptor de citocina aumenta a
afinidade da integrina LFA-1 que se liga ao endotélio.
o Integrinas expressas por linfócitos: LFA-1 que se ligam a ICAM-2 das células
endoteliais.
o Integrinas de linfócitos para ligação com linfócitos: LFA-1 com ICAM-3
o Integrinas dos monócitos (Mac-1): se liga à ICAM-1 do endotélio..
• Ativação de integrinas: acontece em resposta à ligação da quimiocina ao receptor de
quimiocina, ou, no caso das células T, quando acontece a ligação com o antígeno.

QUIMIOCINAS E RECEPTORES DE QUIMIOCINAS (→ativam integrinas)

• Função: estimulam leucócitos movimento de leucócitos e regulam a migração de


leucócitos para o tecido;
• Nomenclatura: quimiocina = citocina quimiotática.
• Produção: Leucócitos, células endoteliais, fibroblastos, células T (produz CC) e células
epiteliais são os produtores, que iniciam sua atividade pelo reconhecimento de
microrganismos (SI inato), ou de citocinas inflamatórias (TNF, IL-1 e IL-17).

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• Famílias:
o CC: recrutamento de monócitos.
o CXC: recrutamento de neutrófilos.
o CXC+CC: recrutamento de linfócitos.
• Ação: os receptores de quimiocina estão associados a PTN G, em todos os linfócitos,
gerando:
o Sinais de alteração de citoesqueleto e polimerização de actina e miosina:
gerando maior motilidade.
o Aumento de afinidade de integrinas por seus ligantes: gerando ligação com novo
sítio.

AÇÕES BIOLÓGICAS DAS QUIMIOCINAS

Estão envolvidas em respostas inflamatórias, com papel na organização tecidual. As


principais ações são a adesão aumentada dos leucócitos com endotélio, devido a ativação
de integrinas, e estimulação direta de movimento de leucócitos nos tecidos, ou seja:

• Adesão aos linfócitos ao endotélio: receptor quimiocina aumenta a afinidade da


integrina pela célula imune.
• Migração dos leucócitos: motilidade aumentada e movimento em direção ao
gradiente proteico de células danificadas (quimiocinese).
• Desenvolvimento de orgãos linfoides: além da regulação do movimento.
• Migração das células dendrítica: em direção aos linfonodos (receptor CCR7 =
aumento motilidade da célula dendrítica.

INTEGRAÇÃO LEUCÓCITO-ENDOTÉLIO E RECRUTAMENTO DE


LEUCÓCITOS PARA OS TECIDOS (importante)

• 1 – Infecção: macrófagos encontram micróbios produzindo citocinas (TNF e IL-1).


• 2 – Ativação de integrinas e quimiocinas: citocinas (TNF e IL-1) geram a produção de
selectinas (E-selectina e P-selectina do endotélio), ligantes para integrinas
(LFA1,VCLA para ICAM, VCAM) e quimiocinas.
• 3 – Recrutamento dos leucócitos: leucócitos sanguíneos se ligam, fracamente, ao
endotélio, gerando rolamento pela superfície endotelial, auxiliado pela inflamação
gerada pela histamina e trombina, que reduz a velocidade e aumenta o fluxo de sangue.
o 3.5 – Marginação: leucócitos são maiores que as hemácias, então são jogados
para a margem.
• 4 – Ativação das integrinas: receptores de citocinas levam a ativação de integrinas de
alta afinidade que se ligam, fortemente.
o 4.5 – tipos de integrina: ligante VCAM-1 → integrina VCLA-4;
ligante ICAM-1 → integrina LFA-1 e integrina Mac-1.
• 5 – Diapedese: acontece quando os leucócitos ainda em rolamento chegam às junções
endoteliais.

MIGRAÇÃO DE NEUTRÓFILOS E MONÓCITOS PARA LOCAIS DE INFECÇÃO


AO LESÃO TECIDUAL

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Neutrófilos: são os primeiros leucócitos a serem recrutados do sangue para o local de infecção.

• Duração: de horas a dias.


• Receptores: família CXCR1, 2 e L8

MIGRAÇÃO E RECIRCULAÇÃO DE LINFÓCITOS T

• Células T madura naïve para os linfonodos: emergem do timo, entram no sangue e


chegam aos linfonodos e ao baço, migrando para as zonas T.
o Recirculação: saída dos linfonodos para recircular, e retorno aos linfonodos.
Aumenta a chance de reconhecimento de antígenos específicos em qualquer
lugar do corpo.
o Diferenciação: uma vez quer reconhece o antígeno, retorna aos tecidos linfóides
produzindo milhares de cópias.
o Outras vias: depende do tipo de adesão que o linfócito usa.
• Migração de células T naïve para os linfonodos:
o Contribuinte:
▪ Inflamação aumenta o fluxo sanguíneo para o linfonodo específico.
▪ Inflamação bloquei a saída dos T naïve pelos vasos eferentes.
▪ Alta afinidade adesiva aos linfonodos: chegam via circulação arterial
das HEV (veias endoteliais altas)
• Migração das células T naïve para fora do sangue: repete-se; rolamento devido a
selectinas, ativação de integrinas (LFA-1) via quimiocina e trasmigração pelo vaso.
o Contribuinte: L-selectina se liga à adressina PNAd.
• Saída dos linfonodos: vasos linfáticos eferentes, via ductos e veia cava superior,
retornando à circulação arterial. Processo de acoplamento (SIP molécula → S1PR1
receptor), com movimento do linfócito a favor do gradiente S1P.
▪ Resumo: quando apresenta baixos níveis de S1PR1, devido à ação de
S1P, entra em movimento, de maneira que o antígeno ativa o S1PR1,
levando à fixação.

MIGRAÇÃO DE CÉLULA T DE MEMÓRIA

• Células de memória central: chegam aos linfondos, expressando altos níveis de CCR7
e L-selectina, migram aos órgãos linfáticos secundários para multiplicação.
• Células de memória efetoras: manifestam baixos níveis de CCR7 E L-selectina, mas
apresentam receptores de quimiocinas inflamatórias, ou seja, migram para os sítios de
inflamação.

MIGRAÇÃO DE LINFÓCITOS B

• Migração das células B naïve: igual a das células T: rolamento, selectina, integrinas e
quimiocinas.
o Trajeto: medula (imaturas) → baço (amadurecimento) → manifestação de
receptor de quimiocina CDCR5 para quimiocina CXCL13 → circulação em
direção Linfondods e tecidos linfoides mucosos.

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