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Fisiologia do sistema imune – Aula 4

1. INTRODUÇÃO
O sistema imune tem três funções principais:
1. Tentar reconhecer e remover células “próprias” anormais criadas quando o
crescimento celular normal e o desenvolvimento dão errado.
2. Remover células mortas ou danificadas, como os eritrócitos. Células scavenger do
sistema imune, como macrófagos, patrulham o compartimento extracelular, englobando e
digerindo células mortas ou que estão morrendo.
3. Proteger o corpo de invasores que causam doenças, conhecidos como patógenos. Os
microrganismos (micróbios) que agem como patógenos incluem bactérias, vírus, fungos e
protozoários unicelulares. Patógenos maiores incluem parasitos multicelulares, como
ancilóstomos e tênias.
As substâncias que desencadeiam a resposta imune corporal são chamadas de
imunógenos. Os imunógenos que reagem com produtos dessa resposta são conhecidos como
antígenos.
2. RESPOSTA IMUNE
O corpo possui duas linhas de defesa. Barreiras físicas e químicas, como a pele, o
muco e o ácido estomacal, inicialmente tentam manter os patógenos fora do ambiente interno
do corpo. Se a primeira linha de defesa falha, então a resposta imune interna assume.
A defesa contra microrganismos é mediada pelas reações iniciais da imunidade inata e
pelas respostas tardias da imunidade adaptativa.
Resposta imune inata
A resposta imune inata consiste em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos que
estão em vigor mesmo antes da infecção e são preparados para responder rapidamente a
infecções. Esses mecanismos reagem aos produtos dos microrganismos e células lesionadas, e
elas respondem essencialmente da mesma forma para exposições repetidas.
O sistema imune inato reconhece estruturas moleculares que são produzidas pelos
patógenos microbianos. As substâncias microbianas que estimulam a imunidade inata
frequentemente são compartilhadas por classes de microrganismos e são chamadas de padrões
moleculares associados ao patógeno (PAMPs).
O sistema imune inato reconhece produtos microbianos que frequentemente são
essenciais para a sobrevivência dos microrganismos. Essa característica do reconhecimento
imune inato é importante porque garante que os alvos da imunidade inata não possam ser
descartados pelos microrganismos em um esforço para evadir ao reconhecimento pelo
hospedeiro.
O sistema imune inato também reconhece moléculas endógenas que são produzidas ou
liberadas de células danificadas ou mortas. Essas substâncias são chamadas de padrões
moleculares associados ao dano (DAMPs).
Os receptores de reconhecimento de padrão são ligados às vias de transdução
intracelular de sinal que ativam várias respostas celulares, incluindo a produção de moléculas
que promovem inflamação e destruição dos microrganismos.
Receptores do Tipo Toll
Os receptores do tipo Toll (TLRs) são uma família de receptores de reconhecimento
de padrão em muitos tipos celulares que reconhecem produtos de uma grande variedade de
microrganismos, assim como moléculas expressas ou liberadas por células estressadas ou em
processo de morte.
O reconhecimento dos ligantes microbianos pelo TLR resulta na ativação de várias
vias de sinalização e, por fim, nos fatores de transcrição, que induzem a expressão de genes
cujos produtos são importantes para respostas inflamatórias e antivirais.
Componentes celulares
Barreiras epiteliais: As superfícies das barreiras epiteliais formam barreiras
físicas entre os microrganismos no meio ambiente externo e o tecido do hospedeiro, e as
células epiteliais produzem agentes químicos antimicrobianos que impedem a entrada dos
microrganismos.
Fagócitos: Células que têm funções fagocíticas especializadas, principalmente
macrófagos e neutrófilos, são a primeira linha de defesa contra microrganismos que rompem
as barreiras epiteliais.
Células dendríticas: As células dendríticas realizam o reconhecimento essencial
e papéis efetores na imunidade inata. Em razão da sua localização e morfologia, essas células
são preparadas para detectar microrganismos invasores. Além disso, as células dendríticas
expressam mais tipos diferentes de TLRs e receptores de padrão de reconhecimento do que
qualquer outro tipo celular, tornando-as os mais versáteis sensores de PAMPs e DAMPs
dentre todos os tipos celulares no corpo. As células dendríticas são as únicas capazes de
disparar e direcionar as respostas imunes adaptativas mediadas por célula T, e isso depende de
suas respostas imunes inatas aos microrganismos.
Células NK: desempenham importantes papéis nas respostas imunes inatas
principalmente contra vírus intracelulares e bactérias. O termo natural killer deriva do fato de
que sua principal função é a morte das células infectadas, similar às células killer do sistema
imune adaptativo, os linfócitos T citotóxicos (CTLs), e elas estão prontas para o fazer uma
vez que tenham se desenvolvido, sem nova diferenciação (por isso, natural). As funções
efetoras das células NK são matar as células infectadas e produzir IFN-gama, que ativa
macrófagos para destruírem microrganismos fagocitados.
Mastócitos: Os mastócitos estão presentes na pele e no epitélio mucoso e
secretam rapidamente citocinas pró-inflamatórias e mediadores lipídicos em resposta às
infecções e outros estímulos.
Sistema complemento: consiste em várias proteínas plasmáticas que trabalham
juntas para opsonizar os microrganismos (se ligam ao antígeno para facilitar a fagocitose),
promover o recrutamento de fagócitos para o local de infecção e, em alguns casos, matar
diretamente os microrganismos.

Resposta adaptativa
Pelo fato de esta forma de imunidade se desenvolver como uma resposta à infecção e
se adaptar à infecção, ela é chamada de imunidade adaptativa (também denominada
imunidade adquirida ou específica). O sistema imune adaptativo reconhece e reage a um
grande número de substâncias microbianas e não microbianas.
As características que definem a imunidade adaptativa são a habilidade de distinguir
entre diferentes substâncias, chamada especificidade, e a habilidade de responder mais
vigorosamente a exposições repetidas ao mesmo microrganismo, conhecida como memória.
Os componentes exclusivos da imunidade adaptativa são células denominadas
linfócitos e seus produtos secretados, tais como anticorpos. Substâncias estranhas que
induzem as respostas imunes específicas ou são reconhecidas pelos linfócitos ou anticorpos
chamam-se antígenos.
Existem dois tipos de respostas imunes adaptativas, denominadas imunidade humoral
e imunidade mediada por célula, que são mediadas por diferentes componentes do sistema
imune e atuam para eliminar diferentes tipos de microrganismos.
A imunidade humoral é mediada por moléculas no sangue e secreções mucosas,
denominadas anticorpos, que são produzidos pelos linfócitos B
Os anticorpos reconhecem os antígenos microbianos, neutralizam a infectividade dos
microrganismos e focam nos microrganismos para sua eliminação por vários mecanismos
efetores. A imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra microrganismos
extracelulares e suas toxinas, porque os anticorpos secretados podem se ligar a esses
microrganismos e toxinas e auxiliar na sua eliminação. Os próprios anticorpos são
especializados e podem ativar diferentes mecanismos para combater os microrganismos
(mecanismos efetores).
Por exemplo, diferentes tipos de anticorpos promovem a ingestão de microrganismos
pelas células do hospedeiro (fagocitose), ligação e ativação da liberação de mediadores
inflamatórios das células e são ativamente transportados para os lumens de órgãos mucosos e
através da placenta para fornecer defesa contra microrganismos ingeridos e inalados e contra
infecções do recém-nascido, respectivamente.
A imunidade mediada por célula, também denominada imunidade celular, é mediada
pelos linfócitos T. Os microrganismos intracelulares, tais como vírus e algumas bactérias,
sobrevivem e proliferam dentro dos fagócitos e outras células do hospedeiro. A defesa contra
essas infecções é uma função da imunidade mediada por células, que promove a destruição de
microrganismos que residem nos fagócitos ou a morte das células infectadas para eliminar
reservatórios de infecção. Alguns linfócitos T também contribuem para a erradicação de
microrganismos extracelulares por meio do recrutamento de leucócitos que destroem esses
patógenos e auxiliando as células B na produção efetiva de anticorpos. A imunidade protetora
contra um microrganismo normalmente é induzida pela resposta do hospedeiro ao
microrganismo.
Componentes celulares
As principais células do sistema imune adaptativo são linfócitos, células
apresentadoras de antígenos e células efetoras. Os linfócitos são as células que
especificamente reconhecem e respondem a antígenos estranhos, constituindo, assim, os
mediadores da imunidade humoral e celular.
Linfócito B: são as únicas células capazes de produzir anticorpos. Eles
reconhecem antígenos extracelulares solúveis e na superfície celular e diferenciam em
plasmócitos secretores de anticorpos, funcionando, assim, como mediadores da imunidade
humoral.
Linfócitos T: reconhecem os antígenos dos microrganismos intracelulares e as
células T ou auxiliam os fagócitos a destruir esses microrganismos ou matam as células
infectadas.
Os linfócitos T consistem em populações funcionalmente distintas, os mais bem
definidos dos quais são as células T auxiliares e os linfócitos T citotóxicos (ou citolíticos).
Em resposta à estimulação antigênica, as células T auxiliares secretam citocinas, que
são responsáveis por muitas das respostas celulares da imunidade inata e adaptativa,
funcionando como “moléculas mensageiras” do sistema imune. As citocinas secretadas pelos
linfócitos T auxiliares estimulam a proliferação e diferenciação das próprias células T e
ativam outras células, incluindo células B, macrófagos e outros leucócitos.
Os linfócitos T citotóxicos matam as células que produzem antígenos estranhos, tais
como células infectadas por vírus e outros microrganismos intracelulares.
Alguns linfócitos T, denominados células T regulatórias, funcionam principalmente
para inibir as respostas imunes.
Estratégias da resposta adaptativa
O sistema imune adaptativo utiliza três principais estratégias para combater a maioria
dos microrganismos.
● Anticorpos  Os anticorpos secretados se ligam aos microrganismos extracelulares,
bloqueiam sua habilidade de infectar as células do hospedeiro e promovem sua ingestão e
subsequente destruição pelos fagócitos.
● Fagocitose  Os fagócitos ingerem os microrganismos e os matam, e os anticorpos
e células T auxiliares aumentam as habilidades microbicidas dos fagócitos.
● Morte celular  Os linfócitos T citotóxicos (CTLs) destroem as células infectadas
pelos microrganismos que são inacessíveis aos anticorpos e à destruição fagocítica.
3. SISTEMA LINFÁTICO
Os vasos do sistema linfático interagem com outros três sistemas fisiológicos: o
sistema circulatório, o sistema digestório e o sistema imune.
As funções do sistema linfático incluem:
(1) restituir de volta ao sistema circulatório os líquidos e proteínas filtrados para fora
dos capilares;
(2) capturar a gordura absorvida no intestino delgado e transferi-la para o sistema
circulatório;
(3) atuar como um filtro para ajudar a capturar e destruir patógenos.

O sistema linfático coleta antígenos microbianos de seus portais de entrada e liberação


para os linfonodos, onde eles podem estimular as respostas imunes adaptativas. Os
microrganismos entram no corpo mais frequentemente através da pele e dos tratos
gastrintestinal e respiratório. Todos esses tecidos são recobertos por epitélio que contém
células dendríticas e são drenados pelos vasos linfáticos.
As células dendríticas capturam antígenos microbianos e entram nos vasos linfáticos.
Outros microrganismos e antígenos solúveis podem entrar nos linfáticos independentemente
das células dendríticas. Além disso, mediadores inflamatórios solúveis, tais como
quimiocinas, que são produzidas nos locais de infecção, entram nos linfáticos. Os linfonodos
são interpostos ao longo dos vasos linfáticos e agem como filtros que coletam os antígenos
solúveis e associados às células dendríticas nos linfonodos antes de eles alcançarem o sangue.
Os antígenos capturados podem, então, ser localizados pelas células do sistema imune
adaptativo.
OBS: Os linfonodos são órgãos linfoides secundários, encapsulados, vascularizados e
com características anatômicas que favorecem a iniciação das respostas imunes adaptativas
aos antígenos carreados dos tecidos pelos vasos linfáticos.
4. INFLAMAÇÃO
A principal maneira pela qual o sistema imune lida com as infecções e lesões teciduais
é estimulando a inflamação aguda, que é o acúmulo (recrutamento) de leucócitos, proteínas
plasmáticas e fluido derivado do sangue em tecido extravascular, local de infecção ou lesão.
Tipicamente, o leucócito mais abundante que é recrutado do sangue para os locais de
inflamação aguda é o neutrófilo, mas os monócitos sanguíneos, que se tornam macrófagos no
tecido, são cada vez mais importantes ao longo do tempo e podem se tornar a população
dominante em algumas reações. Entre as proteínas plasmáticas importantes e que entram nos
locais inflamatórios, incluem-se as proteínas do complemento, anticorpos e reagentes de fase
aguda.
A distribuição destes componentes derivados do sangue para os locais inflamatórios é
dependente de alterações reversíveis nos vasos sanguíneos dos tecidos infectados ou
danificados.
A inflamação aguda pode se desenvolver em minutos a horas e durar por dia. A
inflamação crônica é um processo que demora mais do que a inflamação aguda se a infecção
não for eliminada ou se a lesão tecidual for prolongada. Normalmente, ela envolve o
recrutamento e ativação de monócitos e linfócitos.
Os locais de inflamação crônica frequentemente também passam por remodelamento
tecidual, com angiogênese e fibrose. Embora o estímulo imune inato possa contribuir para a
inflamação crônica, o sistema imune adaptativo também pode estar envolvido porque as
citocinas produzidas pelas células T são potentes indutores da inflamação.
Principais citocinas pró-inflamatórias
As citocinas da imunidade inata têm algumas importantes propriedades e funções
gerais:
● Elas são produzidas principalmente por macrófagos teciduais e células dendríticas,
embora outros tipos celulares, incluindo células endoteliais e algumas células epiteliais,
também possam produzi-las.
● A maioria destas citocinas age em células próximas às suas células de origem (ação
parácrina). Em algumas infecções graves, uma quantidade suficiente de citocinas pode ser
produzida de tal forma que elas entram na circulação e agem em locais distantes (ação
endócrina).
● Diferentes citocinas têm ações similares e sobrepostas ou são funcionalmente
únicas. Uma citocina pode estimular a produção de outras, estabelecendo, assim, cascatas que
amplificam a reação ou induzem novas reações.
● As citocinas da imunidade inata desempenham vários papéis, seja induzindo
inflamação, inibindo replicação viral ou promovendo respostas de célula T e limitando as
respostas imunes inatas. Essas funções serão descritas a seguir e em capítulos posteriores.
Fator de necrose tumoral (TNF)
O fator de necrose tumoral (TNF) é um mediador da resposta inflamatória aguda a
bactérias e outros microrganismos infecciosos. O TNF é produzido por macrófagos, células
dendríticas e outros tipos celulares.
Membros diferentes da família de receptores de TNF podem induzir a expressão de
genes ou a morte celular e alguns podem fazer ambas.
Grandes quantidades desta citocina podem ser produzidas durante as infecções com
bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, que expressam os ligantes de TLR, LPs e ácido
dia, respectivamente, e podem liberar essas moléculas a partir de suas paredes celulares.
Interleucina-1
A interleucina-1 (IL-1) também é um mediador da resposta inflamatória aguda e tem
ações similares ao TNF.
Interleucina 6
A IL-6 é outra importante citocina nas respostas inflamatórias agudas que têm ambos
os efeitos locais e sistêmicos. Ela induz a síntese de uma variedade de outros mediadores
inflamatórios no fígado, estimula a produção de neutrófilos na medula óssea e promove a
diferenciação de células T produtoras de IL-17.
Recrutamento de leucócitos para os locais de infecção
Ambos TNF e IL-1 induzem células endoteliais venulares pós-capilares a expressar E-
selectina e aumentar sua expressão de ICAM-1 e VCAM-1, os ligantes para as integrinas dos
leucócitos.
TNF e IL-1 também estimulam várias células a secretar quimiocinas, tais como
CXCL1 e CCL2, que se ligam aos receptores nos neutrófilos e monócitos, respectivamente,
aumentam a afinidade das integrinas de leucócitos por seus ligantes e estimulam o movimento
direcional dos leucócitos (quimiotaxia).
Ingestão e morte dos microrganismos por fagócitos ativados
Neutrófilos e macrófagos que são recrutados para os locais de infecção ingerem
microrganismos nas vesículas por um processo de fagocitose, destruindo-os (através da fusão
com as vesículas ribossomais).
Neutrófilos e macrófagos expressam receptores que reconhecem especificamente
microrganismos, e a ligação dos microrganismos a esses receptores é o primeiro passo na
fagocitose.
Consequências sistêmicas e patológicas da inflamação
TNF, IL-1 e IL-6 produzidos durante a resposta imune inata à infecção ou dano
tecidual têm efeitos sistêmicos que contribuem para a defesa do hospedeiro e são responsáveis
por muitas das manifestações clínicas da infecção e da doença inflamatória.
● TNF e IL-1 agem no hipotálamo para induzir um aumento na temperatura corporal
(febre). Essas citocinas são assim chamadas de pirogênios.
● IL-1 e IL-6 induzem os hepatócitos a produzir reagentes de fase aguda, incluindo
CRP, SAP e fibrinogênio, que são secretados no sangue.

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