1. INTRODUÇÃO O sistema imune tem três funções principais: 1. Tentar reconhecer e remover células “próprias” anormais criadas quando o crescimento celular normal e o desenvolvimento dão errado. 2. Remover células mortas ou danificadas, como os eritrócitos. Células scavenger do sistema imune, como macrófagos, patrulham o compartimento extracelular, englobando e digerindo células mortas ou que estão morrendo. 3. Proteger o corpo de invasores que causam doenças, conhecidos como patógenos. Os microrganismos (micróbios) que agem como patógenos incluem bactérias, vírus, fungos e protozoários unicelulares. Patógenos maiores incluem parasitos multicelulares, como ancilóstomos e tênias. As substâncias que desencadeiam a resposta imune corporal são chamadas de imunógenos. Os imunógenos que reagem com produtos dessa resposta são conhecidos como antígenos. 2. RESPOSTA IMUNE O corpo possui duas linhas de defesa. Barreiras físicas e químicas, como a pele, o muco e o ácido estomacal, inicialmente tentam manter os patógenos fora do ambiente interno do corpo. Se a primeira linha de defesa falha, então a resposta imune interna assume. A defesa contra microrganismos é mediada pelas reações iniciais da imunidade inata e pelas respostas tardias da imunidade adaptativa. Resposta imune inata A resposta imune inata consiste em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos que estão em vigor mesmo antes da infecção e são preparados para responder rapidamente a infecções. Esses mecanismos reagem aos produtos dos microrganismos e células lesionadas, e elas respondem essencialmente da mesma forma para exposições repetidas. O sistema imune inato reconhece estruturas moleculares que são produzidas pelos patógenos microbianos. As substâncias microbianas que estimulam a imunidade inata frequentemente são compartilhadas por classes de microrganismos e são chamadas de padrões moleculares associados ao patógeno (PAMPs). O sistema imune inato reconhece produtos microbianos que frequentemente são essenciais para a sobrevivência dos microrganismos. Essa característica do reconhecimento imune inato é importante porque garante que os alvos da imunidade inata não possam ser descartados pelos microrganismos em um esforço para evadir ao reconhecimento pelo hospedeiro. O sistema imune inato também reconhece moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas de células danificadas ou mortas. Essas substâncias são chamadas de padrões moleculares associados ao dano (DAMPs). Os receptores de reconhecimento de padrão são ligados às vias de transdução intracelular de sinal que ativam várias respostas celulares, incluindo a produção de moléculas que promovem inflamação e destruição dos microrganismos. Receptores do Tipo Toll Os receptores do tipo Toll (TLRs) são uma família de receptores de reconhecimento de padrão em muitos tipos celulares que reconhecem produtos de uma grande variedade de microrganismos, assim como moléculas expressas ou liberadas por células estressadas ou em processo de morte. O reconhecimento dos ligantes microbianos pelo TLR resulta na ativação de várias vias de sinalização e, por fim, nos fatores de transcrição, que induzem a expressão de genes cujos produtos são importantes para respostas inflamatórias e antivirais. Componentes celulares Barreiras epiteliais: As superfícies das barreiras epiteliais formam barreiras físicas entre os microrganismos no meio ambiente externo e o tecido do hospedeiro, e as células epiteliais produzem agentes químicos antimicrobianos que impedem a entrada dos microrganismos. Fagócitos: Células que têm funções fagocíticas especializadas, principalmente macrófagos e neutrófilos, são a primeira linha de defesa contra microrganismos que rompem as barreiras epiteliais. Células dendríticas: As células dendríticas realizam o reconhecimento essencial e papéis efetores na imunidade inata. Em razão da sua localização e morfologia, essas células são preparadas para detectar microrganismos invasores. Além disso, as células dendríticas expressam mais tipos diferentes de TLRs e receptores de padrão de reconhecimento do que qualquer outro tipo celular, tornando-as os mais versáteis sensores de PAMPs e DAMPs dentre todos os tipos celulares no corpo. As células dendríticas são as únicas capazes de disparar e direcionar as respostas imunes adaptativas mediadas por célula T, e isso depende de suas respostas imunes inatas aos microrganismos. Células NK: desempenham importantes papéis nas respostas imunes inatas principalmente contra vírus intracelulares e bactérias. O termo natural killer deriva do fato de que sua principal função é a morte das células infectadas, similar às células killer do sistema imune adaptativo, os linfócitos T citotóxicos (CTLs), e elas estão prontas para o fazer uma vez que tenham se desenvolvido, sem nova diferenciação (por isso, natural). As funções efetoras das células NK são matar as células infectadas e produzir IFN-gama, que ativa macrófagos para destruírem microrganismos fagocitados. Mastócitos: Os mastócitos estão presentes na pele e no epitélio mucoso e secretam rapidamente citocinas pró-inflamatórias e mediadores lipídicos em resposta às infecções e outros estímulos. Sistema complemento: consiste em várias proteínas plasmáticas que trabalham juntas para opsonizar os microrganismos (se ligam ao antígeno para facilitar a fagocitose), promover o recrutamento de fagócitos para o local de infecção e, em alguns casos, matar diretamente os microrganismos.
Resposta adaptativa Pelo fato de esta forma de imunidade se desenvolver como uma resposta à infecção e se adaptar à infecção, ela é chamada de imunidade adaptativa (também denominada imunidade adquirida ou específica). O sistema imune adaptativo reconhece e reage a um grande número de substâncias microbianas e não microbianas. As características que definem a imunidade adaptativa são a habilidade de distinguir entre diferentes substâncias, chamada especificidade, e a habilidade de responder mais vigorosamente a exposições repetidas ao mesmo microrganismo, conhecida como memória. Os componentes exclusivos da imunidade adaptativa são células denominadas linfócitos e seus produtos secretados, tais como anticorpos. Substâncias estranhas que induzem as respostas imunes específicas ou são reconhecidas pelos linfócitos ou anticorpos chamam-se antígenos. Existem dois tipos de respostas imunes adaptativas, denominadas imunidade humoral e imunidade mediada por célula, que são mediadas por diferentes componentes do sistema imune e atuam para eliminar diferentes tipos de microrganismos. A imunidade humoral é mediada por moléculas no sangue e secreções mucosas, denominadas anticorpos, que são produzidos pelos linfócitos B Os anticorpos reconhecem os antígenos microbianos, neutralizam a infectividade dos microrganismos e focam nos microrganismos para sua eliminação por vários mecanismos efetores. A imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas, porque os anticorpos secretados podem se ligar a esses microrganismos e toxinas e auxiliar na sua eliminação. Os próprios anticorpos são especializados e podem ativar diferentes mecanismos para combater os microrganismos (mecanismos efetores). Por exemplo, diferentes tipos de anticorpos promovem a ingestão de microrganismos pelas células do hospedeiro (fagocitose), ligação e ativação da liberação de mediadores inflamatórios das células e são ativamente transportados para os lumens de órgãos mucosos e através da placenta para fornecer defesa contra microrganismos ingeridos e inalados e contra infecções do recém-nascido, respectivamente. A imunidade mediada por célula, também denominada imunidade celular, é mediada pelos linfócitos T. Os microrganismos intracelulares, tais como vírus e algumas bactérias, sobrevivem e proliferam dentro dos fagócitos e outras células do hospedeiro. A defesa contra essas infecções é uma função da imunidade mediada por células, que promove a destruição de microrganismos que residem nos fagócitos ou a morte das células infectadas para eliminar reservatórios de infecção. Alguns linfócitos T também contribuem para a erradicação de microrganismos extracelulares por meio do recrutamento de leucócitos que destroem esses patógenos e auxiliando as células B na produção efetiva de anticorpos. A imunidade protetora contra um microrganismo normalmente é induzida pela resposta do hospedeiro ao microrganismo. Componentes celulares As principais células do sistema imune adaptativo são linfócitos, células apresentadoras de antígenos e células efetoras. Os linfócitos são as células que especificamente reconhecem e respondem a antígenos estranhos, constituindo, assim, os mediadores da imunidade humoral e celular. Linfócito B: são as únicas células capazes de produzir anticorpos. Eles reconhecem antígenos extracelulares solúveis e na superfície celular e diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos, funcionando, assim, como mediadores da imunidade humoral. Linfócitos T: reconhecem os antígenos dos microrganismos intracelulares e as células T ou auxiliam os fagócitos a destruir esses microrganismos ou matam as células infectadas. Os linfócitos T consistem em populações funcionalmente distintas, os mais bem definidos dos quais são as células T auxiliares e os linfócitos T citotóxicos (ou citolíticos). Em resposta à estimulação antigênica, as células T auxiliares secretam citocinas, que são responsáveis por muitas das respostas celulares da imunidade inata e adaptativa, funcionando como “moléculas mensageiras” do sistema imune. As citocinas secretadas pelos linfócitos T auxiliares estimulam a proliferação e diferenciação das próprias células T e ativam outras células, incluindo células B, macrófagos e outros leucócitos. Os linfócitos T citotóxicos matam as células que produzem antígenos estranhos, tais como células infectadas por vírus e outros microrganismos intracelulares. Alguns linfócitos T, denominados células T regulatórias, funcionam principalmente para inibir as respostas imunes. Estratégias da resposta adaptativa O sistema imune adaptativo utiliza três principais estratégias para combater a maioria dos microrganismos. ● Anticorpos Os anticorpos secretados se ligam aos microrganismos extracelulares, bloqueiam sua habilidade de infectar as células do hospedeiro e promovem sua ingestão e subsequente destruição pelos fagócitos. ● Fagocitose Os fagócitos ingerem os microrganismos e os matam, e os anticorpos e células T auxiliares aumentam as habilidades microbicidas dos fagócitos. ● Morte celular Os linfócitos T citotóxicos (CTLs) destroem as células infectadas pelos microrganismos que são inacessíveis aos anticorpos e à destruição fagocítica. 3. SISTEMA LINFÁTICO Os vasos do sistema linfático interagem com outros três sistemas fisiológicos: o sistema circulatório, o sistema digestório e o sistema imune. As funções do sistema linfático incluem: (1) restituir de volta ao sistema circulatório os líquidos e proteínas filtrados para fora dos capilares; (2) capturar a gordura absorvida no intestino delgado e transferi-la para o sistema circulatório; (3) atuar como um filtro para ajudar a capturar e destruir patógenos.
O sistema linfático coleta antígenos microbianos de seus portais de entrada e liberação
para os linfonodos, onde eles podem estimular as respostas imunes adaptativas. Os microrganismos entram no corpo mais frequentemente através da pele e dos tratos gastrintestinal e respiratório. Todos esses tecidos são recobertos por epitélio que contém células dendríticas e são drenados pelos vasos linfáticos. As células dendríticas capturam antígenos microbianos e entram nos vasos linfáticos. Outros microrganismos e antígenos solúveis podem entrar nos linfáticos independentemente das células dendríticas. Além disso, mediadores inflamatórios solúveis, tais como quimiocinas, que são produzidas nos locais de infecção, entram nos linfáticos. Os linfonodos são interpostos ao longo dos vasos linfáticos e agem como filtros que coletam os antígenos solúveis e associados às células dendríticas nos linfonodos antes de eles alcançarem o sangue. Os antígenos capturados podem, então, ser localizados pelas células do sistema imune adaptativo. OBS: Os linfonodos são órgãos linfoides secundários, encapsulados, vascularizados e com características anatômicas que favorecem a iniciação das respostas imunes adaptativas aos antígenos carreados dos tecidos pelos vasos linfáticos. 4. INFLAMAÇÃO A principal maneira pela qual o sistema imune lida com as infecções e lesões teciduais é estimulando a inflamação aguda, que é o acúmulo (recrutamento) de leucócitos, proteínas plasmáticas e fluido derivado do sangue em tecido extravascular, local de infecção ou lesão. Tipicamente, o leucócito mais abundante que é recrutado do sangue para os locais de inflamação aguda é o neutrófilo, mas os monócitos sanguíneos, que se tornam macrófagos no tecido, são cada vez mais importantes ao longo do tempo e podem se tornar a população dominante em algumas reações. Entre as proteínas plasmáticas importantes e que entram nos locais inflamatórios, incluem-se as proteínas do complemento, anticorpos e reagentes de fase aguda. A distribuição destes componentes derivados do sangue para os locais inflamatórios é dependente de alterações reversíveis nos vasos sanguíneos dos tecidos infectados ou danificados. A inflamação aguda pode se desenvolver em minutos a horas e durar por dia. A inflamação crônica é um processo que demora mais do que a inflamação aguda se a infecção não for eliminada ou se a lesão tecidual for prolongada. Normalmente, ela envolve o recrutamento e ativação de monócitos e linfócitos. Os locais de inflamação crônica frequentemente também passam por remodelamento tecidual, com angiogênese e fibrose. Embora o estímulo imune inato possa contribuir para a inflamação crônica, o sistema imune adaptativo também pode estar envolvido porque as citocinas produzidas pelas células T são potentes indutores da inflamação. Principais citocinas pró-inflamatórias As citocinas da imunidade inata têm algumas importantes propriedades e funções gerais: ● Elas são produzidas principalmente por macrófagos teciduais e células dendríticas, embora outros tipos celulares, incluindo células endoteliais e algumas células epiteliais, também possam produzi-las. ● A maioria destas citocinas age em células próximas às suas células de origem (ação parácrina). Em algumas infecções graves, uma quantidade suficiente de citocinas pode ser produzida de tal forma que elas entram na circulação e agem em locais distantes (ação endócrina). ● Diferentes citocinas têm ações similares e sobrepostas ou são funcionalmente únicas. Uma citocina pode estimular a produção de outras, estabelecendo, assim, cascatas que amplificam a reação ou induzem novas reações. ● As citocinas da imunidade inata desempenham vários papéis, seja induzindo inflamação, inibindo replicação viral ou promovendo respostas de célula T e limitando as respostas imunes inatas. Essas funções serão descritas a seguir e em capítulos posteriores. Fator de necrose tumoral (TNF) O fator de necrose tumoral (TNF) é um mediador da resposta inflamatória aguda a bactérias e outros microrganismos infecciosos. O TNF é produzido por macrófagos, células dendríticas e outros tipos celulares. Membros diferentes da família de receptores de TNF podem induzir a expressão de genes ou a morte celular e alguns podem fazer ambas. Grandes quantidades desta citocina podem ser produzidas durante as infecções com bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, que expressam os ligantes de TLR, LPs e ácido dia, respectivamente, e podem liberar essas moléculas a partir de suas paredes celulares. Interleucina-1 A interleucina-1 (IL-1) também é um mediador da resposta inflamatória aguda e tem ações similares ao TNF. Interleucina 6 A IL-6 é outra importante citocina nas respostas inflamatórias agudas que têm ambos os efeitos locais e sistêmicos. Ela induz a síntese de uma variedade de outros mediadores inflamatórios no fígado, estimula a produção de neutrófilos na medula óssea e promove a diferenciação de células T produtoras de IL-17. Recrutamento de leucócitos para os locais de infecção Ambos TNF e IL-1 induzem células endoteliais venulares pós-capilares a expressar E- selectina e aumentar sua expressão de ICAM-1 e VCAM-1, os ligantes para as integrinas dos leucócitos. TNF e IL-1 também estimulam várias células a secretar quimiocinas, tais como CXCL1 e CCL2, que se ligam aos receptores nos neutrófilos e monócitos, respectivamente, aumentam a afinidade das integrinas de leucócitos por seus ligantes e estimulam o movimento direcional dos leucócitos (quimiotaxia). Ingestão e morte dos microrganismos por fagócitos ativados Neutrófilos e macrófagos que são recrutados para os locais de infecção ingerem microrganismos nas vesículas por um processo de fagocitose, destruindo-os (através da fusão com as vesículas ribossomais). Neutrófilos e macrófagos expressam receptores que reconhecem especificamente microrganismos, e a ligação dos microrganismos a esses receptores é o primeiro passo na fagocitose. Consequências sistêmicas e patológicas da inflamação TNF, IL-1 e IL-6 produzidos durante a resposta imune inata à infecção ou dano tecidual têm efeitos sistêmicos que contribuem para a defesa do hospedeiro e são responsáveis por muitas das manifestações clínicas da infecção e da doença inflamatória. ● TNF e IL-1 agem no hipotálamo para induzir um aumento na temperatura corporal (febre). Essas citocinas são assim chamadas de pirogênios. ● IL-1 e IL-6 induzem os hepatócitos a produzir reagentes de fase aguda, incluindo CRP, SAP e fibrinogênio, que são secretados no sangue.
