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ALEX RIBEIRO DOS SANTOS, RA: G1750B1

DANYELLE ORTEGA FEIJÓ MARTINS, RA: C4098A1
GIULIANA TABATA PENELUC SILVA, RA: F20CJI9
SILVANA ERMINIA DOS SANTOS, RA: F14FIJ6
TALITA GUINATTO DE LIMA DUARTE, RA: G1560D3

MELHORANDO O USO DE AGENTES IMUNOSSUPRESSORES EM PACIENTES

COM TRANSPLANTES DE ORGÃOS.

SÃO PAULO
2021
 2

UNIVERSIDADE PAULISTA

ALEX RIBEIRO DOS SANTOS, RA: G1750B1

DANYELLE ORTEGA FEIJÓ MARTINS, RA: C4098A1
GIULIANA TABATA PENELUC SILVA, RA: F20CJI9
SILVANA ERMINIA DOS SANTOS, RA: F14FIJ6
TALITA GUINATTO DE LIMA DUARTE, RA: G1560D3

MELHORANDO O USO DE AGENTES IMUNOSSUPRESSORES EM PACIENTES

COM TRANSPLANTES DE ORGÃOS.

Trabalho apresentado para acréscimo

de nota a Universidade Paulista -
UNIP

SÃO PAULO
2021
 3

UNIVERSIDADE PAULISTA

ALEX RIBEIRO DOS SANTOS, RA: G1750B1

DANYELLE ORTEGA FEIJÓ MARTINS, RA: C4098A1
GIULIANA TABATA PENELUC SILVA, RA: F20CJI9
SILVANA ERMINIA DOS SANTOS, RA: F14FIJ6
TALITA GUINATTO DE LIMA DUARTE, RA: G1560D3

MELHORANDO O USO DE AGENTES IMUNOSSUPRESSORES EM PACIENTES

COM TRANSPLANTES DE ORGÃOS.

Trabalho apresentado para acréscimo

de nota a Universidade Paulista - UNIP

O EXAMINADOR

Prof. Marco Marcomini

Universidade Paulista – UNIP

SÃO PAULO

2021
 4

RESUMO
Os medicamentos imunossupressores são empregados em todos os pacientes
transplantados e atuam em diferentes etapas da ativação do sistema
imunológico bloqueando a resposta imune e prevenindo a rejeição do órgão
transplantado. A partir da identificação dos mecanismos envolvidos, na
compatibilidade e resposta imunológica (celular e humoral), tenta-se controlá-los
adequadamente, minimizando ou eliminando a rejeição a curto, médio e longo
prazos. Serão abordadas as drogas imunossupressoras, em dosagens baixas, e
seus mecanismo de ação visando para manutenção da vitalidade do enxerto, ao
mesmo tempo que se tentam evitar efeitos colaterais, potencialmente muito
deletérios.
PALAVRAS CHAVES: imunossupressão, transplante, linfócitos,
corticosteroides, inibidores da calcineurina, agentes antiproliferativos, anticorpos
monoclonais, anticorpos poli clonais.
 5

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO ........................................................................................................................... 6

2. TRANSPLANTE DE ORGÃOS ...................................................................................................... 8

2.1 REJEIÇÃO ................................................................................................................................. 8

2.2. TIPOS DE REJEIÇÃO................................................................................................................. 9

3. TERAPIA IMUNOSSUPRESSORA ............................................................................................. 10

3.1. IMUNOSSUPRESSÃO............................................................................................................. 10

3.2. IMUNOSSUPRESSORES SELETIVOS ....................................................................................... 11

3.3. FATORES ............................................................................................................................... 11

4. FARMÁCOS IMUNOSSUPRESSORES E SEU MODO DE AÇÃO ................................................. 12

4.1. OKT3 ..................................................................................................................................... 12

4.2. CORTICOSTERÓIDES ............................................................................................................. 12

4.3. TACROLIMUS ........................................................................................................................ 13

4.4. AGENTES ANTIPROLIFERATIVOS OU ANTIMETABOLITOS ................................................... 13

5. RISCO DA TERAPIA IMUNOSSUPRESORA .............................................................................. 14

5.1. REAÇÕES HIPERSENSIBILIDADE ........................................................................................... 14

5.2. INSUFICIÊNCIA CARDIACA .................................................................................................... 14

5.3. COMPLICAÇÕES METABÓLICAS, ÓSSEAS E OCULARES ....................................................... 14

5.3. NEFROTOXICIDADE E OUTROS RISCOS ................................................................................. 15

6. CONSIDERAÇÕES FINAIS ........................................................................................................ 16

7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRAFICAS ............................................................................................. 17

 6

1. INTRODUÇÃO

O transplante é a transferência de um tecido ou órgão de um local para

outro na mesma pessoa, ou entre diferentes pessoas (IOUNNIDOU & MAKRIS,
2003). O número de transplantes tem crescido constantemente, incorporando
técnicas cada vez mais sofisticadas, e tornando possível salvar vidas a
milhares de pessoas em todo o mundo (RAPAPORT, 1999).

Existem quatro tipos de transplantes, classificados de acordo com os

dadores:

- Autotransplante ou transplante autólogo: que ocorre quando se

transplantam tecidos do mesmo organismo, de um lugar para outro
(IOUNNIDOU & MAKRIS, 2003);

- Isotransplante: um transplante entre indivíduos geneticamente idênticos,

como gémeos monozigóticos, sendo possível transplantar tecidos/órgãos sem
que exista rejeição (ROITT, 2003);

- Alotransplante: trata-se de transplante de órgãos ou tecidos de um

organismo para outro entre indivíduos da mesma espécie, mas geneticamente
diferentes sendo este tipo de transplantes o mais comum (ROITT, 2003);

- Xenotransplante: é o transplante de órgãos ou tecidos entre indivíduos de

espécies diferentes (CHADBAN et al., 2008).

A eliminação da rejeição é o ponto central num transplante de órgãos bem

sucedido; sendo assim, os agentes imunossupressores são cruciais para a
funcionalidade do órgão (FUCHS & COUSTAN, 2007). Os imunossupressores
atuam inibindo a divisão celular de maneira inespecífica. Deste modo,
diminuem o processo inflamatório (ABREU, 1997).

O objetivo da imunossupressão é evitar a rejeição do órgão

transplantado e preservar a função do mesmo. Devido ao risco de rejeição do
órgão ser maior nos três meses após o transplante, o nível de O paciente
transplantado e a imunossupressão 15 imunossupressão é inicialmente
 7

elevado e, de seguida, reduzido para níveis de manutenção durante 6 a 12

meses (FUCHS & COUSTAN, 2007).

Embora não haja consenso sobre o regime de manutenção ideal para

pacientes transplantados, a maioria dos regimes incluem uma combinação de
imunossupressores com diferentes mecanismos de ação para permitir efeitos
sinérgicos, minimizando a toxicidade da droga (FUCHS & COUSTAN, 2007).
 8

2.TRANSPLANTE DE ÓRGÃOS

Nos últimos quarenta anos, a transplantação de órgãos teve um avanço

extraordinário, podendo ser considerada uma das grandes conquistas
terapêuticas da medicina moderna. O desenvolvimento de novas drogas
imunossupressoras, visando evitar a rejeição aguda ao aloenxerto, associada à
melhora na preservação do órgão e nos cuidados com o paciente, contribuíram
significativamente para a melhora de sobrevida do paciente e do enxerto
(FARIA, 2008).
Apesar dos extraordinários avanços, estamos observando um momento
de intensa produção científica e investimentos na compreensão da imunologia
da rejeição ao aloenxerto. Um grande avanço no sucesso dos transplantes foi a
descoberta de novas drogas imunossupressoras, aumentando a sobrevida ao
enxerto substancialmente (ANNUNZIATO, 2002).
Segundo ANNUNZIATO (2002), apesar do aumento da sobrevida do
enxerto em curto prazo, em praticamente todos os tipos de transplante, a taxa
de meia vida do enxerto e o sucesso a longo prazo não aumentaram
significativamente.
A menos que doador e receptor sejam geneticamente idênticos, os
antígenos do enxerto são capazes de desencadear uma forte resposta
imunológica e, consequentemente, destrutiva do mesmo, processo
denominado de rejeição (BURNET, 1976).

2.1. REJEIÇÃO
Sabe-se que a incompatibilidade entre doador e receptor pode causar
rejeição do hospedeiro contra o enxerto (HVG) e, em alguns casos, do enxerto
contra o hospedeiro (GVH), podendo ambas as respostas coexistirem. O MHC,
que codifica o HLA, é o empecilho imunológico mais grave para os aloenxertos
(MACEDO & FALCÃO, 2011)
Segundo MACEDO & FALCÃO (2011), outros antígenos também
representam barreira imunológica aos aloenxertos são vários os mecanismos
de rejeição. Para tentar evitar uma possível rejeição, o transplante de órgãos
vem sendo baseado na imunossupressão. Desde então, o desenvolvimento de
 9

drogas imunossupressoras tem se tornado peça-chave no sucesso do

procedimento.
Figura 1: Linfócitos envolvidos na rejeição a enxertos (MACEDO & FALCÃO,
2011)

2.2. TIPOS DE REJEIÇÃO

Vários mecanismos imunológicos podem contribuir para a rejeição, que
pode ocorrer imediatamente após o transplante ou que pode levar mais tempo
para se manifestar. Segundo DELVES et al. (2013), os três tipos principais de
rejeição, com base no tempo levado para a sua ocorrência, são os seguintes:
- Rejeição hiperaguda – ocorre poucos minutos após o transplante e resulta de
anticorpos preexistentes no receptor, dirigidos contra o doador, que se ligam ao
endotélio dos vasos sanguíneos no órgão doado
-Rejeição aguda – leva vários dias ou semanas após o transplante e é
mediada por linfócitos
-Rejeição crônica – leva meses ou anos para se manifestar e envolve
mecanismos que, com frequência, ainda estão pouco definidos.
Os transplantes são, em sua maioria, aloenxertos, e é praticamente
impossível obter compatibilidade plena entre doador e receptor. Por esse
motivo, é necessário administrar fármacos imunossupressores potentes e
potencialmente tóxicos de modo a limitar a rejeição imunológica (DELVES,
2013)
 10

3. TERAPIA IMUNOSSUPRESSORA

O desenvolvimento da terapia imunossupressora nos últimos anos tem

garantido maior segurança ao paciente transplantado, reforçando os benefícios
do transplante (BRAHM, 2012).

3.1. IMUNOSSUPRESSÃO

Os medicamentos imunossupressores são empregados em todos os

pacientes transplantados e atuam em diferentes etapas da ativação do sistema
imunológico bloqueando a resposta imune e prevenindo a rejeição do órgão
transplantado. Geralmente é prescrita uma associação de três diferentes
imunossupressores que devem ser ingeridos pelo receptor de transplante
diariamente, uma a duas vezes por dia, de acordo com a prescrição médica
(TAKEAMOTO et al., 2007).

Uma terapia imunossupressora ótima para transplantes, como o renal,

ainda não está estabelecida. Os principais agentes imunossupressores que
atualmente são sendo utilizados em diversos regimes de combinação são os
corticosteroides (principalmente prednisona), azatioprina, micofenolato mofetil,
micofenolato de sódio, ciclosporina, tacrolimu, everolimu, sirolimu, timoglobina,
basiliximab, rituximab, muronomab e plasmaferese. Esquemas de manutenção
convencionais consistem em uma combinação de agentes imunossupressores
que diferem em seus mecanismos de ação. Segundo os Protocolos Clínicos e
Diretrizes Terapêuticas (PCDT) vigente a partir de 2012, está estratégia
minimiza a morbidade e a mortalidade associadas a cada classe de agente,
maximizando a eficácia global.

Segundo MANGINI & MELO (2003), o uso de drogas imunossupressoras

(metotrexato, corticoterapia, ciclosporina, azatioprina, etc), tem sido implicado
no desenvolvimento de infecções oportunísticas e esta preocupação também
deve incluir os agentes anti-TNF (fator de necrose tumoral). A inibição do TNF-
alfa, uma importante citocina na regulação do sistema imunológico, diminui a
resistência às infecções causadas por patógenos intracelulares, entre eles o
bacilo da tuberculose, especialmente quando associado a outras drogas
imunossupressoras, como metotrexato e corticoides. Está bem documentada a
 11

associação da tuberculose com o uso de corticosteroides em doses

imunossupressoras (> 2mg/kg), enquanto que, com doses baixas de
corticoides, a incidência aumentada de infecções estaria mais relacionada
quando este se combina com outras drogas (metotrexate, por exemplo).

3.2. IMUNOSSUPRESSORES SELETIVOS

Na tentativa de controlar os efeitos deletérios dos imunossupressores,

novas drogas têm sido desenvolvidas, com efeito específico de inibir a função
dos linfócitos TH, através da inibição da produção de interleucinas. São os
"imunossupressores seletivos", como a ciclosporina A. O efeito indesejável
mais importante com o uso desta droga é a nefrotoxicidade, embora também
seja considerada hepatotóxica. Para controle destes efeitos, deve-se controlar
a pressão arterial, os níveis de creatinina não devem ultrapassar 30% dos
níveis iniciais (antes do tratamento), além de estarem indicados controles de
bilirrubinas e fosfatase alcalina (ABREU, 1997).

3.3. FATORES

Segundo GILMAN et al. (2003), a terapia imunossupressora tem como base

cinco fatores importantes:

- Preparação dos pacientes e seleção do melhor doador em termos de HLA

e ABO compatíveis para doação do órgão;

- Administração de terapia imunossupressora em doses baixas, utilizando

vários fármacos com alvos moleculares diferentes de forma a dar início ao
efeito imunossupressor;

- No momento do transplante ou quando existirem os primeiros sinais de

rejeição, aplicação de uma terapia de indução intensiva, com doses elevadas
de imunossupressores;

- Em cada episódio de disfunção do transplante deve ser avaliado uma

possível rejeição, os efeitos tóxicos dos fármacos e infeções associadas a essa
disfunção;

- Redução ou interrupção do uso de um agente imunossupressor quando os

seus efeitos tóxicos forem superiores ao seu benefício.
 12

4. FARMÁCO IMUNOSSUPRESOR E SEU MODO DE AÇÃO

As drogas imunossupressoras podem ser divididas em quatro categorias:

anticorpos monoclonais e policlonais, glicocorticóides, inibidores da
calcineurina e agentes antiproliferativos (MUELLER, 2004).

Em seguida, serão abordadas as drogas imunossupressoras mais

prescritas, relacionando-se seu mecanismo de ação.

4.1. OKT3

O OKT3 é um anticorpo monoclonal aprovado disponível para a terapia em

seres humanos (1981) e é indicado no tratamento da rejeição aguda de
transplantes (HAWKSWORTH et al., 2009). Trata-se de uma imunoglobulina
produzida pela técnica do hibridoma que reconhece, liga-se e bloqueia o
complexo CD3 no recetor das células T humanas; a imunossupressão
alcançada advém da sua capacidade de inibição do TCR, evitando assim o
reconhecimento do aloantigénio (CHOI et al., 2002).

4.2. CORTICOSTERÓIDES

Utilizados no cenário dos transplantes de fígado, os corticosteroides são os

fármacos mais amplamente utilizados, já que compõe a terapia de base na
imunossupressão de indução, de manutenção e no tratamento das rejeições
(JARA, 2010).

Segundo KERN e SUCHER (2012), além dos corticosteroides, a terapia de

manutenção atual inclui ainda os inibidores da calcineurina (ICN), os
antiproliferativos e os inibidores da proteína alvo da rapamicina em mamíferos
(mTOR). Os corticosteroides (esteroides do córtex suprarrenal e análogos
sintéticos) englobam os glicocorticóides e os mineralocorticoides; o cortisol é o
principal glicocorticóide que produzimos endogenamente (OSSWALD &
GUIMARÃES, 2001).

Os glicocorticóides são os agentes imunossupressores mais comumente

utilizados para a gestão e prevenção da rejeição no entanto as suas
propriedades causam vários efeitos secundários não desejados (PAN et al.,
2015); estas hormonas atravessam a O paciente transplantado e a
 13

imunossupressão 20 membrana celular devido à sua capacidade lipofílica,

onde se ligam aos recetores esteroides; o complexo formado, passa para o
núcleo da célula e associa-se ao ADN, alterando a transcrição genética,
nomeadamente inibindo a transcrição dos genes de Ciclooxigenase-2,
colagenases, de citoquinas e de moléculas de adesão celular (OSSWALD &
GUIMARÃES, 2001)

4.3.TACROLIMUS

Atua como inibidor da calcineurina adotado na terapia imunossupressora

em pacientes transplantados. Seu uso é cada vez mais frequente, pois sua
administração está associada à diminuição de casos de rejeição aguda do
enxerto. Devido às suas características farmacocinéticas este imunossupressor
é forte candidato a sofrer interação com diversos medicamentos quem podem
atuar como indutores ou inibidores do complexo citocromo P450 (COSTA,
2012)

4.4. AGENTES ANTIPROLIFERATIVOS OU ANTIMETABOLITOS

Atuam inibindo a proliferação linfocitária que se segue à ativação

antigénica (OSSWALD & GUIMARÃES, 2001). Esta categoria inclui os agentes
que diretamente ou indiretamente inibem a expansão de clones de células T e
de células B aloactivadas: a Azatioprina, O paciente transplantado e a
imunossupressão 22 Micofenolato de Mofetil (MMF) e o Sirolimus são os
agentes antiproliferativos atualmente mais utilizados (MULLER, 2004). A

A azatioprina no que respeita ao mecanismo de ação e à farmacocinética, o

metabólito ativo da azatioprina é a 6- tioguanina, um análogo da purina,
estruturalmente similar à guanina e à adenina; em vez de conter um grupo
hidroxila ou amino, contém um grupamento tiol. A incorporação da 6-tioguanina
ao DNA e ao RNA inibe o metabolismo da purina e a divisão celular. Outras
atividades da 6-tioguanina são supressão da função da célula T e da produção
de anticorpos pelas células B, redução do número de células de Langerhans na
pele e inibição da sua capacidade de apresentar antígenos. Ou seja, inibe as
imunidades celular e humoral e a fase efetora da resposta imune (NETO et al.,
2008)
 14

5. RISCO DA TERAPIA IMUNOSSUPRESORA

É de suma importância a adesão do paciente transplantado ao regime

terapêutico, e também está em constante acompanhamento médico e atento
aos efeitos colaterais e riscos da Terapia imunossupressora. Vamos pontuar os
principais riscos.

5.1. REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE

Alguns organismos são predispostos a apresentarem resposta imunológica

acentuada a antígenos ambientais inofensivos á maioria dos pacientes. As
reações de hipersensibilidade ou alérgicas quando exageradas, produzem
dano tecidual e podem gerar graves afecções.Segundo MACEDO & FALCÃO
(2011), as reações de hipersensibilidade são classificadas em quatro tipos,
sendo os anticorpos os agentes efetivos nos tipos I, II, III e os linfócitos no tipo
IV.

5.2. INSUFICIÊNCIA CARDIACA

A insuficiência cardíaca é uma síndrome clínica resultante de

anormalidades estruturais e/ou funcionais do miocárdio, no qual o coração se
torna incapaz de oferecer adequadamente oxigênio para os tecidos. É possível
apresentar-se sob duas condições: disfunção sistólica ou função diastólica
(MACEDO e FALCÃO, 2011)

5.3. COMPLICAÇÕES METABÓLICAS, ÓSSEAS E OCULARES

A terapia imunossupressora usada em transplantes, principalmente a

terapia por corticoides, tacrolimus e ciclosporina, está relacionada a efeitos
colaterais metabólicos como a obesidade, hipercatabolismo proteico,
hiperlipidemia, diabetes, hipertensão arterial e hipercalémia que afetam o
paciente durante o período pós-transplante. (BOND et al., 2005; PAPINI et al.,
1996).
 15

O uso de corticoides e demais fármacos acima referidos, são a causa mais

comum de osteoporose; a perda óssea é maior nos primeiros meses de doze a
dezoito meses de terapia estando relacionada com a dose e a duração da
mesma (SOUZA, 2009).

As complicações oculares geralmente são descritas como secundárias a

medicamentos pós-transplante. A terapia pós-operatória com esteroides,
ciclosporina, tacrolimus, e outros imunossupressores, têm sido associadas com
o desenvolvomento de cataratas, doenças da superfície ocular, e retinopatias
(BRADFIELD et. al.,2005; LANZETTA, 2004).

5.4. NEFROTOXICIDADE E OUTROS RISCOS

Segundo MENDES & BURDMANN (2002), a ciclosporina principal

medicamento usado na terapia imunossupressora, tem como seu principal
efeito colateral a nefrotoxicidade, que pode apresentar-se de forma aguda ou
crônica. A nefrotoxicidade aguda tipifica o comprometimento renal de natureza
funcional e reversível, sem a presença de alterações histológicas renais
significativas.

A nefrotoxicidade crônica caracteriza-se pelo desenvolvimento no

parênquima renal de fibrose intersticial irreversível, atrofia tubular e hialinose
da arteríola aferente acompanhadas por queda progressiva da filtração
glomerular. Sua etiopatogenia parece estar relacionada à isquemia mantida por
vasoconstrição pró-fibrogênicos em tecido renal. Essa forma de nefrotoxicidade
é provavelmente o maior fator limitante para o uso clínico da ciclosporina, pois
está relacionada a perda crônica de função em enxerto renal, desenvolvimento
de insuficiência renal crônica terminal em transplantes cardíacos e hepáticos,
fibrose renal e alterações funcionais em pacientes com doenças autoimunes
tratados com a ciclosporina (MENDES & BURDMANN, 2002).

Além da nefrotoxicidade, o paciente transplantado deve se atentar-se ao

risco de hepatoxidade, possíveis complicações infecciosas, principalmente por
citomegalovírus; e supressão medular, com aumento de chance de
desenvolvimento de anemia (SOARES, 2019)
 16

6. CONSIDERAÇÕES FINAIS

Ainda há uma fraca adesão à prescrição de fármacos imunossupressores,

no que aumenta risco de rejeição e estima-se que seja responsável por 25% de
mortes após o transplante, cerca de 60% de rejeições agudas e alguns casos
de rejeição crónica (GERMANI et al., 2011).

A combinação da terapia imunossupressora assegura baixos índices de

rejeição aguda do transplante, diminuição das hipóteses de rejeição crónica e
aumento da vida do transplante.

Uma terapia imunossupressora ótima para transplantes ainda não está

estabelecida, no momento há potência dos agentes atualmente disponíveis, o
desafio atual é evitar o excesso de imunossupressão e os problemas de
infeção e malignidade que acompanham a imunossupressão excessiva e não
específica
 17

7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRAFICAS

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