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CENTRO UNIVERSITÁRIO INTA - UNINTA

GRADUAÇÃO EM MEDICINA VETERINÁRIA


DISCIPLINA DE TERAPÊUTICA
PROF.: DR. ALESSANDRO MAGNO

AGENTES ALQUILANTES:
Complexo de Platina

Douglas Fernandes da Silva


Elcya Martins de Oliveira
Sávio de Sousa Martins
Tassane Késsia Caraúba Silva

Sobral – CE
2020
AGENTES ALQUILANTES: Complexo de Platina

Douglas Fernandes1, Elcya Martins1, Sávio de Sousa Martins1, Tassane Silva1.

RESUMO:
Na quimioterapia antineoplásica há diversas classes de agentes, dentre estes, os
agentes alquilantes, que são ciclo-celular não específicos e são os quimioterápicos mais
utilizados além de terem sido a primeira classe de agentes anticâncer descobertos em
1940 durante a Segunda Guerra Mundial. Sua ação se resume no fato de que estes
medicamentos têm o potencial de formarem ligação cruzada com o DNA impedindo sua
replicação e consequentemente destroem as células em repouso ou em processo de
divisão ativa, resultando em citotoxicidade. Dentre os principais representantes dos
agentes alquilantes destaque-se o complexo de platina, como a cisplatina (cis-DDP,
comercialmente Platinil®, ou Platinol®) e carboplatina (CBDCA, Paraplatin®), estes são
denominados alquilantes devido ao seu potencial citotóxico ser proporcionado por sua
capacidade de transferir um grupo alquila para grupos eletronegativos do DNA celular. A
alquilação de maior importância ocorre no N-7 da guanina, base participante de todo
ciclo celular, dificultando assim a multiplicação celular. Além disso, esses fármacos
promovem a apoptose de células irreparáveis devido à identificação da lesão pela
proteína citoplasmática 53. O objetivo do presente trabalho foi desenvolver uma revisão
de literatura sobre os compostos de coordenação de platina da terapêutica
antineoplásica usada na Medicina Veterinária.
PALAVRAS – CHAVE: Quimioterapia antineoplásica; Agentes alquilantes; Complexo
de platina.

ABSTRACT:
In antineoplastic chemotherapy, there are several classes of agents, among them,
alkylating agents, which are non-specific cyclo-cellular and are the most used
chemotherapeutic agents, in addition to being the first class of anticancer agents
discovered in 1940 during World War II. Their action is summarized in the fact that these
drugs have the potential to cross-link with DNA preventing their replication and
consequently destroy cells at rest or in the process of active division, resulting in
cytotoxicity. Among the main representatives of the alkylating agents, we highlight the
platinum complex, such as cisplatin (cis-DDP, commercially Platinil®, or Platinol®) and
carboplatin (CBDCA, Paraplatin®), these are called alkylants due to their cytotoxic
potential being provided by its ability to transfer an alkyl group to electronegative groups
of cellular DNA. The most important alkylation occurs in the N-7 of guanine, a base that
participates in the entire cell cycle, thus hindering cell multiplication. In addition, these
drugs promote the apoptosis of irreparable cells due to the identification of the lesion by
the cytoplasmic protein 53. The aim of the present study was to develop a literature review
on the platinum coordination compounds of the antineoplastic therapy used in Veterinary
Medicine.
KEYWORDS: Antineoplastic chemotherapy; Alkylating agents; Platinum complex.

1 Graduando do curso em Medicina Veterinária, do Centro Universitário INTA - UNINTA


LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Detalhe da interação dos agentes alquilantes no DNA.


Figura 2. Ligações cruzadas que podem ocorrer entre um agente alquilante bifuncional
e o DNA.
Figura 3. Estruturas químicas da Cisplatina e Carboplatina.
Figura 4. Representação esquemática da entrada da cisplatina na célula e sua
posterior ligação com o DNA no núcleo.
LISTA DE ABREVIATURAS E SÍMBOLOS

cis-DDP: Cisplatina
CAR: Carboplatina
DNA: Ácido Desoxirribonucleico
FDA: Food and Drug Administration
ISC: InterStrand Cross-link
N7: Nitrogênio 7 da guanina
TCO: Transportadores catiônicos orgânicos
RNA: Ácido Ribonucleico
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ............................................................................................................ 6

2. REVISÃO DE LITERATURA ...................................................................................... 7

2.1 QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA ................................................................. 7

2.2 AGENTES ALQUILANTES ................................................................................... 7

2.2.1 COMPLEXOS DE COORDENAÇÃO DE PLATINA ........................................ 9

2.2.1.1 CISPLATINA .............................................................................................. 10

2.2.1.2 MECANISMO DE AÇÃO ............................................................................ 10

2.2.1.3 DROGAS DE SEGUNDA E TERCEIRA GERAÇÃO ANÓLOGAS À


CISPLATINA (CARBOPLATINA)....................................................................................11

3. CONSIDERAÇÕES FINAIS ...................................................................................... 12

4. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................... 13


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1. INTRODUÇÃO

A relação entre a espécie humana e os animais têm se estreitado cada vez mais,
essa aproximação propiciou o progresso da medicina veterinária e consequentemente a
expectativa de vida de cães e gatos. Atrelado a isso está o aumento da prevalência de
doenças típicas de animais idosos, tais como os neoplasmas malignas (câncer).

Câncer é o nome dado a um conjunto de doenças que geram uma proliferação celular
acelerada e descoordenada (INCA, 2016). Entre as principais causas que originam
processos neoplásicos destaca-se a alteração do genoma celular, afetando a expressão
de genes que controlam o crescimento e diferenciação celular (BOS, 1989), estresse
oxidativo e a capacidade do organismo em reparar essas alterações (PANIS et al., 2012).
No Brasil, a diretriz terapêutica mais empregada em tumores não ressecáveis,
hematopoiéticos e na prevenção de metástases é a administração de fármacos
antineoplásicos sistêmicos.

A quimioterapia antineoplásica tem como objetivo causar uma lesão citotóxica letal
que possa impedir a progressão do tumor. O ataque é geralmente dirigido contra
metabólitos essenciais à replicação celular, como a purina e a pirimidina, cuja a
disponibilidade é necessária para a síntese de DNA e RNA.

Dentre os principais grupos antineoplásicos utilizados na Medicina Veterinária


destaca-se os alquilantes, que segundo Harvey et al., 1998, são compostos capazes de
formar ligações covalentes com substâncias nucleofílicas de vários constituintes
celulares. A alquilação do DNA é provavelmente a reação citotóxica letal à célula tumoral,
não discriminando células em proliferação daquelas em repouso, mas são mais tóxicos
para células em processo de divisão rápida.
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2. REVISÃO DE LITERATURA

2.1. QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA

Quimioterapia é uma forma de tratamento sistêmico para o câncer que pode


proporcionar um aumento dramático na qualidade de vida de vários pacientes. É definida
como o uso de fármacos citotóxicos para benefício médico. Estes fármacos são capazes
de induzir danos químicos nas células (DAVENPORT, 2006) em divisão celular através
da interferência nos processos envolvidos na progressão do ciclo celular. Podem levar a
uma remissão completa em alguns cânceres disseminados e ser efetivos na diminuição
do tamanho tumoral ou prolongar a vida em vários cânceres metastáticos (CAMPOS,
2013).

Pode-se aplicar a quimioterapia antineoplásica principalmente quando o


diagnóstico de neoplasia maligna for confirmado através de exame histopatológico
(biópsia). É necessário saber também, a que tipo de agente o câncer é suscetível e
estabelecer parâmetros para que possa avaliar a resposta ao tratamento. O uso de
agentes antineoplásicos associados às práticas cirúrgicas pode ser benéfico, reduzindo
o volume da massa tumoral e diminuindo a quantidade de células resistentes aos
agentes antineoplásicos (DAGLI e LUCAS, 2006).

O objetivo final da quimioterapia é a cura ou a sobrevivência, a longo prazo, em


estado de higidez. A cura é a erradicação de todas as células neoplásicas, caso contrário
toma caráter paliativo, que permita o indivíduo levar uma vida “normal” (HARVEY et al.,
1998).

Os principais grupos de antineoplásicos utilizados na Medicina Veterinária são:


agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos, alcalóides da vinca, hormônios.
(ANDRADE, 2002).

2.2. AGENTES ALQUILANTES

Os agentes alquilantes são os antineoplásicos mais estudados e considerados os


agentes antitumorais mais usados na atualidade. Foram os primeiros agentes
antineoplásicos descobertos (BARTZATT, 2004), usados na Segunda Guerra Mundial
especialmente através das mostardas nitrogenadas. Esta descoberta ocorreu durante
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um ataque aéreo alemão que destruiu um depósito de gás mostarda americano na Itália,
este gás provocou mielodepressão (incapacidade da medula óssea em repor os
elementos sanguíneos circulantes) intensa nos indivíduos expostos (ALMEIDA et al.,
2005).

Estudos antes e durante o período da Segunda Guerra levaram a importantes


pesquisas sobre efeitos biológicos das mostardas nitrogenadas e em 1946 determinaram
que os efeitos eram devidos à alquilação. Os tecidos com alta taxa de proliferação eram
mais suscetíveis aos agentes alquilantes e cânceres como leucemias e linfomas que
também apresentavam alta taxa de proliferação eram muito suscetíveis a estes agentes
(ALMEIDA et al., 2005).

Estes medicamentos têm como principal alvo o ciclo celular, agindo por ligações
covalentes do grupo alquilo, mas frequentemente na posição guanina N-7, em que
interrompem ou conturbam etapas importantes da proliferação celular e por
consequência levam as células em duplicação à morte. (SOBRAL, 2006). São
classificados como mono ou bifuncionais de acordo com o número de locais reativos
disponíveis, ou seja, os agentes monofuncionais formam ligações somente com o alvo,
enquanto os bifuncionais formam ligações cruzadas intercadeias ou intracadeias de DNA
(DALECK, 2016).

Segundo Almeida et al (2005), essas ligações cruzadas ("Cross-Link") com os


filamentos de DNA impedem sua replicação e com isso destroem as células em repouso
ou em processo de divisão ativa, e por consequência há a formação de citotoxicidade
pela reação cruzada com a outra fita de DNA (Figura 1). Podendo-se observar, como
ilustrado na Figura 2, os diferentes tipos de ligações cruzadas que podem ocorrer. Todas
estas ligações produzem lesões no DNA, sendo que as provocadas pelas ligações
cruzadas interfilamentares ("InterStrand Cross-link — ISC") são as mais citotóxicas, pois
a alquilação de um único filamento de DNA pode até ser reparada facilmente, mas as
ligações cruzadas interfilamentares, como as produzidas por agentes alquilantes
bifuncionais, exigem mecanismos mais complexos de reparação, podendo até inibir sua
replicação (HAHN, 2002).
9

Figura 1: Detalhe da interação Figura 2: Algumas das ligações cruzadas


dos agentes alquilantes no DNA. que podem ocorrer entre um agente alquilante
Modificado de Hurley (2002). bifuncional e o DNA. (Almeida, V.L. Rev. Quí.).

2.2.1. COMPLEXOS DE COORDENAÇÃO DE PLATINA

Os antineoplásicos formados por compostos de coordenação com platina, como


a cisplatina (cis-DDP, comercialmente Platinil®, ou Platinol®) e carboplatina (CBDCA,
Paraplatin®) (Figura 3), alquilam o DNA. Foram identificados como agentes citotóxicos
por Rosenberg e colaboradores, na década de 60, quando estudavam o crescimento de
uma colônia de Escherichia coli na presença de campo elétrico. Em seus experimentos
foi observada a formação de filamentos de bactérias, consequência da completa
interrupção da divisão celular. (NEVES e VARGAS, 2011).

O mecanismo de ação está relacionado com a inibição seletiva da síntese do DNA


(CHABNER e CALABRESI, 1995). As propriedades citotóxicas destes compostos, assim
como de numerosos análogos, têm sido atribuídas à sua habilidade de formar ligações
cruzadas do tipo interfilamentares como também intrafilamentares (HAHN, 2002). Mais
recentemente, tem-se dado particular ênfase à capacidade da cisplatina em provocar
mutações no DNA e alterar a ligação DNA-proteína (ALMEIDA et al., 2005). Os
complexos de platina parecem ter efeito sinérgico com outros agentes antitumorais
(SALMONM, 1998).

Figura 3: Estruturas químicas


da Cisplatina e Carboplatina.
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2.2.1.1. CISPLATINA

Apesar de ter sido descrita há mais de 150 anos, só nos últimos 30 anos é que
tem sido reconhecida como um potente agente antitumoral. O principal sítio de ligação é
o N7 da guanosina, embora também ocorra interação covalente com a adenosina e
citosina. Ressalta-se que a cisplatina exerce acentuada atividade antitumoral nos
cânceres geniturinários, particularmente o testicular, ovariano e vesical; também é usada
no tratamento de carcinomas escamosos, como de cabeça e pescoço, esôfago e cérvix,
carcinoma de bexiga, tireoides, endométrio, estômago ou pâncreas, de pulmão de
pequenas e não-pequenas células, sarcomas, tumores trofoblásticos e coriocarcinoma
(ALMEIDA et al., 2005).

2.2.1.2. MECANISMO DE AÇÃO

Segundo Neves e Vargas (2011), os estudos sobre o mecanismo de ação da


cisplatina apontam que, ao entrar na célula, este fármaco sofre sucessivas reações de
hidrólise para formar as espécies ativadas [Pt(NH3)2Cl(OH2)]+ e [Pt(NH3)2(OH2)2] 2+,
que reagem mais rapidamente com os alvos celulares.

Os mecanismos bioquímicos envolvidos na entrada da cisplatina na célula ainda


estão sob investigação, mas a difusão passiva foi, por muito tempo, considerada o
principal modo pelo qual este composto atravessa a membrana celular. Estudos mais
recentes apontam a importância da difusão ativa, através da participação de
transportadores de cobre e transportadores catiônicos orgânicos (TCO) (Figura 4).

Figura 4: Representação esquemática da entrada da cisplatina na célula e sua posterior


ligação com o DNA no núcleo. (Neves e Vargas. Rev. Virtual Quim.).
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2.2.1.3. DROGAS DE SEGUNDA E TERCEIRA GERAÇÃO


ANÓLOGAS À CISPLATINA (CARBOPLATINA)

A carboplatina (CAR) [cis-diammine(1,1-cyclobutanedicarboxylate)platinum(II)] foi


o segundo fármaco de platina a receber aprovação pela FDA (Food and Drug
Administration) para uso clínico, a partir de 1985 (PASETTO et al.,2006). É um agente
antineoplásico platinado de segunda geração, tendo como principal vantagem em
relação a cisplatina a sua toxicidade reduzida devido a substituição da ligação do
dicloreto com a 1,1-cyclobutanedicarboxylate; permitindo que sua ligação com água e
nitritos ocorra de maneira mais lenta. Porém, este fármaco é menos ativo que a cisplatina
contra alguns tipos de cânceres, como os de cabeça, pescoço e bexiga, mas possui
eficácia similar à da cisplatina em carcinoma de pulmão (PASETTO et al.,2006).
Atualmente é um fármaco amplamente utilizando tanto na medicina humana quanto
veterinária (SOARES, 2016).

A CAR ainda se apresenta como um importante antineoplásico na medicina felina,


ao contrário da cisplatina que é altamente tóxico para a espécie Outra 19 vantagem é
sua versatilidade terapêutica, haja vista que a mesma pode ser associada com outros
fármacos antineoplásicos como a doxorrubicina, gencitabina, citarabina, sendo também
viável seu emprego por via intratumoral (SOARES, 2016).
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3. CONSIDERAÇÕES FINAIS

O tratamento quimioterápico se apresenta como a conduta de escolha para a maioria


das terapias antineoplásicas, sendo, os agentes alquilantes os medicamentos mais
antigos e utilizados para este fim.

Dentre os grupos de agentes alquilantes citados na literatura, a utilização de


compostos de coordenação de platina na terapia do câncer vem sendo objeto de estudo
ao longo das últimas décadas. A característica principal dos complexos de platina(II) é
sua capacidade de se ligar ao DNA de maneira covalente, interferindo nos processos de
divisão celular, levando à apoptose e necrose.
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4. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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agentes antineoplásicos ciclo-celular específicos e ciclo celular não-específicos que
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