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I CURSO ONLINE DA LIFAC

NEUROPSICOFARMACOLOGIA

FÁRMACOS PSICOESTIMULANTES:
“ANFETAMINAS”, RITALINA E CAFEÍNA
Marcelo Cossenza, PhD
Associate Professor

Neurosciences Program, Department of Physiology and Pharmacology,


Biomedical Institute, Fluminense Federal University, Niterói 24210-130, Brazil
Anfetaminas e derivados substituídos

Usos medicinais da anfetamina


Obesidade (efeitos anorexígenos)
Narcolepsia
TDHA
Tópico (descongestione)
Adjuvante em profilaxia de alergia

Funções Autônomas Efeitos no SNC


(Efeitos simpaticomiméticos) Analéptico (estimulante)
Aumenta a pressão arterial Anorexia
Vasoconstrição Estimulação Psicomotora
Aumenta a temperatura corporal Diminui a fadiga, aumenta a vigília
Broncodilatação Desperto
Midríase Eleva o humor
Euforia
Anfetaminas
Abrangem uma classe de fármacos, que possuem como mecanismo predominante
a liberação de neurotransmissores, principalmente catecolaminas, outros por
serotonina, através de um mecanismo não exitocítico (não vesicular).

Tirosina

Catecol

Importante para
a afinidade para
seus receptores
de membrana
(D, α, β)
Dopamina Noradrenalina Adrenalina
Na+
SINAPSES Na+
L-Tyr CATECOLAMINÉRGICAS L-Tyr
TH TH

L-DOPA L-DOPA
H+ H+ L-Tyr
DAA ATP ADP DAA ATP ADP
Ca2+ Ca2+
H+ H+
DA DA
H+ H+ NA TH
VMAT2 DA Na+ VMAT2
DA DβOH Na+ L-DOPA
DA DAT NA
DA aldeído NA aldeído NET
MAOA/B MAOA
Gi DA Gi
D2sh α2 NA
DAA

Dopamina

AC PLC Gq AC DβOH
D2-3-4 Gi Gs D1-5 α1-2 Gs β1-2
DAG
IP3
ATP AMPc ATP AMPc
Noradrenalina
Na+ Célula Cromafim –
L-Tyr Medula da Supra-Renal
TH

L-DOPA Na+ ATP ADP


L-Tyr
H+ L-Tyr
DAA ATP ADP
TH A
Ca2+ H+
H+ L-DOPA NA FENT
DA
H+ NA TH
H+
VMAT2 Na+ DAA ATP ADP
DA DβOH L-DOPA
NA NET
NA aldeído
H+
MAOA DA
Gi H+ NA
α2 NA
VMAT1 DAA
DA DβOH
Dopamina

PLC Gq AC DβOH
α1-2 Gs β1-2
DAG
IP3 FENT
ATP AMPc
Noradrenalina
SINAPSES SEROTONINÉRGICAS Na+

L-Trp

TPH

5OH-L-Trp
H+
DAA ATP ADP L-Triptofano
Ca2+
H+
5-HT H+
Indol VMAT 5-HT Na+
TPH
5HT7
AMPc 5-HT SERT
ATP
Gs 5-OH-L-Triptofano
5HT5A MAOA
AC Gi 5-HT

5HT1A-B-D
5HT2A-B-C K+ DAA
5HT3
PLC Serotonina (5-HT)
Gq Gi AC Gs
DAG 5HT4-6-7 Na+
IP3
5HT1A-B-D-F
5HT5A ATP AMPc
Sistema de ativação reticular e
Memória de trabalho áreas corticais e subcorticais
Orientação da atenção.

Locus coeruleus:
É ativado pelo estresse e responde
aumentando a liberação de
noradrenalina
Tomada de decisões complexas e
planejamento estratégico Prioriza estímulos aferentes
Foca a atenção
-Atenção está dirigida ao ambiente externo
ou aos sistemas internos do corpo

-Prioriza estímulos aferentes competitivos,


e fixa a atenção em um.

-Determina o que se aprende e que


memórias serão formadas.
Circuito frontostriatal: Preservam os componentes
afetivos e cognitivos do controle executivo.
Sistema de ativação reticular e
Memória de trabalho áreas corticais e subcorticais
Orientação da atenção.

Locus coeruleus:

-Ciclo de excitação e vigília


-Atenção e memória
Tomada de decisões complexas e -Flexibilidade comportamental, inibição
planejamento estratégico comportamental e estresse (psicológico)
-Humor
-Controle cognitivo (através do córtex pré-
frontal),
-Emoções, aumenta a motivação (através
do núcleo accumbens)
-Neuroplasticidade
-Postura e equilíbrio
-Pressão arterial

Circuito frontostriatal: Preservam os componentes


afetivos e cognitivos do controle executivo.
Sistema de ativação reticular e
Memória de trabalho áreas corticais e subcorticais
Orientação da atenção.

Síndrome de deficiência
Noradrenérgica:
Tomada de decisões complexas e
planejamento estratégico -Atenção diminuída
-Concentração prejudicada
-Deficiência da memória operante
- Lentificação do processamento de
informações
- Humor deprimido
- Lentificação psicomotora
-Fadiga

Circuito frontostriatal: Preservam os componentes


afetivos e cognitivos do controle executivo.
Sistema de ativação reticular e
Memória de trabalho áreas corticais e subcorticais
Orientação da atenção.

Mesocortical, mesolímbico e
nigroestriatal:
Tomada de decisões complexas e
planejamento estratégico
As vias dopaminérgicas desempenham
um papel importante no planejamento
e início das respostas motoras,
ativação, mudança, reação à novidade
e processamento de recompensa.

Circuito frontostriatal: Preservam os componentes


afetivos e cognitivos do controle executivo.
Sistema de ativação reticular e
Memória de trabalho áreas corticais e subcorticais
Orientação da atenção.

Via mesocortical:

Neurônios (dopaminérgicos) que conectam


a ATV ao córtex pré-frontal.
Tomada de decisões complexas e
planejamento estratégico
É uma das quatro principais vias de
dopamina no cérebro.

É essencial para a função cognitiva normal


do córtex pré-frontal dorsolateral (parte do
lobo frontal) e acredita-se estar envolvido
no controle cognitivo, na motivação e na
resposta emocional.

Circuito frontostriatal: Preservam os componentes


afetivos e cognitivos do controle executivo.
Sistema de ativação reticular e
Memória de trabalho áreas corticais e subcorticais
Orientação da atenção.

Via mesolímbica
Tomada de decisões complexas e Neurônios que se projetam da área
planejamento estratégico tegmentar ventral (ATV) para o
estriado ventral, que inclui o núcleo
accumbens (NAcc) e o tubérculo
olfatório.

mediam a recompensa da estimulação


cerebral

Circuito frontostriatal: Preservam os componentes


afetivos e cognitivos do controle executivo.
Sistema de ativação reticular e
Memória de trabalho áreas corticais e subcorticais
Orientação da atenção.

Via meso-límbica

A via mesolímbica está envolvida na


cognição da motivação, regula a projeção
Tomada de decisões complexas e
do incentivo, aprendizado por reforço e
planejamento estratégico
medo, entre outros processos cognitivos.

A taxa de disparo de neurônios na via


mesolímbica aumenta durante a
antecipação da recompensa, o que pode
explicar o desejo.

A liberação da dopamina mesolímbica já


foi considerada o mediador primário do
prazer.
Circuito frontostriatal: Preservam os componentes
afetivos e cognitivos do controle executivo.
Sistema de ativação reticular e
Memória de trabalho áreas corticais e subcorticais
Orientação da atenção.

Via nigrostriatal:
Neurônios de projeção que conectam a
substância negra pars compacta (SNc) no
Tomada de decisões complexas e mesencéfalo com o estriado dorsal (isto é, o
planejamento estratégico núcleo caudado e o putâmen).

É crítica na produção de movimento como


parte de um sistema chamado de loop
motor dos gânglios da base.

A degeneração dos neurônios


dopaminérgicos na SNc é uma das
principais características patológicas da
doença de Parkinson: Déficits motores
sintomáticos, hipocinesia, tremores, rigidez
Circuito frontostriatal: Preservam os componentes
afetivos e cognitivos do controle executivo.
e desequilíbrio postural.
Sistema de ativação reticular e
Memória de trabalho áreas corticais e subcorticais
Orientação da atenção.

Núcleos da Rafe:

-Córtex: Humor
Tomada de decisões complexas e -Áreas límbicas: Ansiedade, pânico (5HT2A ,
planejamento estratégico 5HT2C)
-Núcleos da base: Movimentos (5HT2A) -
Obsessão e compulsão
-Hipotálamo: Apetite, comportamento
alimentar (5HT3)
-Áreas relacionadas ao sono: Regula sono
de ondas lentas (5HT2A)
-Medula: Reflexos sexuais
-Tronco cerebral, ZQG: vômitos (5-HT3)

Circuito frontostriatal: Preservam os componentes


afetivos e cognitivos do controle executivo.
Sistema de ativação reticular e
Memória de trabalho áreas corticais e subcorticais
Orientação da atenção.

Núcleos da Rafe:

Deficiência de 5-HT:
Tomada de decisões complexas e -Depressão
planejamento estratégico -Ansiedade (5HT2A , 5HT2C)
-Pânico (5HT2A , 5HT2C)
-Fobias (5HT2A , 5HT2C)
-Obsessões (5HT1B/1D, 5HT2A , 5HT2C)
-Compulões (5HT1B/1D, 5HT2A , 5HT2C)
-“Fissura” por alimentos (5HT3)

Circuito frontostriatal: Preservam os componentes


afetivos e cognitivos do controle executivo.
Compostos capazes de interagir com estes sistemas

Estimulantes
Feneltilamínicos
Entheogens
5-HT receptors
(5HT2A and
SERT
5HT2C)

iMAO

DAT / NET / SERT


Anfetaminas
Anfetamina e seus muitos
Anfetamina ou AMPHETAMINE (AMPH)
derivados são tão variados em Contração de Alpha-MethylPHenEThylAMINE
estrutura e efeitos que podem
ser considerados “as orquídeas
das drogas psicoativas”. α
Os químicos J.H. Biel e B.A. Bopp (1978)
propuseram as características estruturais
definitivas para a AMPH, como:

(1) Um anel fenil não substituído,


AMPH METH (2) Cadeia lateral de dois carbonos entre o
anel fenil e o nitrogênio,
(3) Um grupo metil na posição alfa,
• Sem diferenças em termos de liberação de DA do estriado,
• Doses iguais são indistinguíveis em estudos de discriminação em (4) Um grupo de amina primária.
Alexander Shulgin (1978), humanos,
especialista em fenetilaminas • Mesma taxa de eliminação e propriedades PK, METH não obedece à quarta regra,
psicomiméticas, afirma que "o nome • liberação sutilmente maior de dopamina por AMPH do que a METH no possuindo uma amina secundária.
anfetamina designa um produto córtex pré-frontal e, provavelmente, como resultado, algumas
químico único e não pode haver diferenças sutis nos efeitos dos medicamentos sobre a memória de Biel, J.H., Bopp, B.A., 1978. Amphetamines:
justificativa para seu uso no plural" trabalho e a tolerância comportamental, structure–activity relation- ships. In: Iversen, L.L.,
• A AMPH pode provocar um pouco mais de atividade locomotora em Iversen, S.D., Snyder, S.H. (Eds.), Handbook of
Shulgin, A.T., 1978. Psychotomimetic drugs: roedores que a METH, talvez devido a efeitos indiretos. Psychopharmacology: Stimulants. Plenum, New York,
structure–activity relation- ships. In: Iversen, pp. 1–40
L.L., Iversen, S.D., Snyder, S.H. (Eds.), Handbook
of Psychopharmacology: Stimulants. Plenum,
New York, pp. 243–336
Anfetaminas
Anfetamina e seus muitos
derivados são tão variados em
estrutura e efeitos que podem
ser considerados “as orquídeas
das drogas psicoativas”.
Anfetaminas
Fontes naturais de AMPH
Ma huang foi recuperado de túmulos neolíticos do Oriente Médio e
templos védicos na Índia.

Um livro chinês de medicina herbal do século I dC, Shen Nong Ben,


menciona seu uso no tratamento de asma e infecções respiratórias
superiores.
A efedrina sem prescrição médica tem sido um inibidor
de apetite popular e amplamente utilizado pelos atletas
para aumentar o desempenho.
Ephedra sinica, ou
simplesmente
ephedra. Na China
como Ma huang
("procurando
problemas")

O principal componente ativo, a efedrina (7), foi


identificado em 1887 por Nagai Nagayoshi (1844-1929),
fundador da Sociedade Farmacêutica do Japão.
Anfetaminas
Fontes naturais de AMPH
Nos episódios iniciais, Walt e Jessie
produzem metanfetamina usando o método
Nagai Nagayoshi na primeira síntese de
metanfetamina registrada (1893), enquanto
pesquisava a estrutura da efedrina.

Reação de redução
O método Nagai emprega a pseudoefedrina O efeito psicoestimulante de METH parece não ter
como precursor, que é reduzido com ácido sido percebido até meados dos anos 30, quando
iodídrico (HI) para produzir metanfetamina. Friedrich Hauschild o descobriu na empresa
Ephedra sinica, ou farmacêutica Temmler, sediada em Berlim.
simplesmente
ephedra. Na China
como Ma huang
("procurando
problemas")

O principal componente ativo, a efedrina (7), foi


identificado em 1887 por Nagai Nagayoshi (1844-1929),
fundador da Sociedade Farmacêutica do Japão.
Anfetaminas
Fontes naturais de AMPH

Al-Motarreb, A., Baker, K., Broadley, K.J.,


O uso clínico das folhas foi relatado no 2002. Khat: pharmacological and medical
século 11 por Abu al-Rayan al-Biruni, em aspects and its social use in Yemen.
Phytother. Res. 16, 403–413.
Pharmacy and Therapeutic Art.

Catha edulis, também conhecido


(cathine) • O khat é formadora de hábito*, induz paranóia e outros
como khat, distúrbios comportamentais,
cat, qat, quat, gat ou mirraa*, • Sintomas de abstinência relativamente benignos.
nativa das
• Existe uma suspeita expressa no Quênia de que viciados em
áreas tropicais da África Oriental e
da península Arábica. khat a longo prazo têm déficits motores (comunicação
Quênia e Somália e amplamente pessoal), mas isso não foi estudado sistematicamente.
cultivadas no Iêmen

*(Mirraa, como a planta é conhecida no *O khat é incorporado a rituais sociais fascinantes e complexos, particularmente no
Quênia, não deve ser confundida com Iêmen, onde as casas podem manter duas salas separadas dedicadas à
mirra, um dos presentes a Jesus pelos
magos zoroastrianos (Mateus 2:11) mastigação do khat, em grandes reuniões sociais
Anfetaminas
Fontes naturais de AMPH
Acacia sp.
Jasmin do Egito.
Clement, B.A., Goff, C.M., Forbes, D.A., 1998. Toxic
amines and alkaloids from Acacia rigidula.
Phytochemistry 49, 1377–1380.

Nofal, M.A., Ho, C.T., Chang, S.S., 1982. New


constituents in Egyptian jasmine absolute. Perfumer
Flavorist 6, 24–30.
McCann, U.D., Ricaurte, G.A., 1994. Use and abuse
of ring-substituted amphetamines. In: Cho, A.K.,
Segal, D.S. (Eds.), Amphetamine and its Analogs.
Academic Press, San Diego, p. 503

Acacia cyanophylla (“mimosa”)


Lophophora williamsii
Cacto Peiote, peyotl e mescal. Peiote é uma palavra espanhola derivada do Nahuatl, ou Aztec, peyōtl, significa "brilhar"
ou "brilhando". Outras fontes traduzem a palavra Nahuatl como "Mensageiro Divino"
Não há relatos de neurotoxicidade, overdose ou dependência de drogas por parte do
peiote (McCann e Ricaurte, 1994), e o mecanismo de ação dessa droga é bem diferente do
das anfetaminas, embora a mescalina tenha inspirado a síntese de inúmeros derivados
AMPH.
NÃO É CONSIDERADO DERIVADO DA AMPH DEVIDO À SUBSTITUIÇÃO NO ANEL
Anfetaminas
Serotonina (5-HT)
Compostos endógenos do tipo AMPH-like?
Aminas traço (Trace amines)

Nakajima, T., Kakimoto, Y., Sano, I., 1964.


Formation of beta-phenethy- lamine in
mammalian tissue and its effect on motor
activity in the mouse. J. Pharmacol. Exp. Ther.
Tirosina 143, 319–325.

Inwang, E.E., Mosnaim, A.D., Sabelli, H.C., 1973.


Isolation and character- ization of
phenylethylamine and phenylethanolamine
from human brain. J. Neurochem. 20, 1469–
1473

Triptofano

Metabólitos descarboxilados dos aminoácidos


aromáticos - β-fenetilamina (11) da fenilalanina, seu
metabólito feniletanolamina (12), tiramina (5) da
tirosina e triptamina do triptofano - são formadas no Triptamina
sistema nervoso periférico (Nakajima et al., 1964) e no
cérebro (Inwang et al., 1973).
Anfetaminas
Compostos endógenos do tipo AMPH-like?
“Traço-de-aminas” (“Trace amines”)
• Foi sugerido que esses compostos
podem modular comportamentos
afetivos, incluindo excitação e
atenção,

Triptamina • Estão reduzidos na urina de pacientes


deprimidos.
• Não são armazenadas
em quantidade
• Altos níveis de β-fenetilamina aplicados
substancial no SNC ou
na periferia. exogenamente ou alcançados durante a inibição
da monoamina oxidase (MAO) provocam
• As “aminas-traço” estímulos psicoestimulantes do tipo AMPH.
compartilham com a
AMPH vários
mecanismos. • As “traço-de-aminas” não possuem o grupo α-metil
que inibe a MAO, e, portanto, acredita-se que sejam
rapidamente metabolizadas no cérebro.
Anfetaminas • O Merck Index lista 17 nomes comerciais, sem
incluir nomes comerciais conhecidos como
Anfetaminas sintéticas Adderall, Benzedrine e Dexedrine, ou ainda os
inúmeros apelidos usados ​pelos usuários de
Anfetamina (racêmica) drogas.
• Em sequencia os químicos desenvolveram uma
O AMPH sintética foi gama surpreendente de derivados sintéticos da
inventada em 1887 por AMPH.
Lazăr Edeleanu (1862-
1941), um químico romeno • Barger e Dale, que introduziram o conceito de aminas
que descreveu sua síntese simpaticomiméticas, examinaram uma ampla gama de
em sua dissertação de
“derivados do tipo catecolamina” para aumentar a
doutorado, Universidade
de Berlim (Edeleano, 1887) pressão sanguínea e aliviar a congestão nasal e
brônquica de resfriados e febre do feno

A AMPH foi ressintetizada


• A AMPH foi introduzido comercialmente em 1932 pela
independentemente por Gordon Alles em empresa farmacêutica Smith, Kline e French como
1927, em um esforço para desenvolver Benzedrine, que era a base livre administrada na
simpatomiméticos sintéticos, e ele e seus forma de inalador como descongestionante.
colegas de trabalho são creditados com o
primeiro relatório de seus efeitos
estimulantes (Alles, 1933).
Anfetaminas
• O primeiro relato de uso de
Anfetaminas sintéticas AMPH como tratamento clínico
para narcolepsia é creditado a
Anfetamina (racêmica)
Myron Prinzmetal, um colega de
Alles (Prinzmetal e Bloomberg,
1935).
Pico de uso nos anos de
1970 (“speed”)
Até 1946, a indústria farmacêutica
promoveu mais de 30 usos para a
Em 1970, a produção
• Em 1936, Smith Kline e French AMPH, incluindo:
farmacêutica anual alcançava 10
começaram a vender Benzedrine • tratamento de esquizofrenia, bilhões de comprimidos, talvez
como comprimidos de 10 mg sem • depressão, 50-90% desviados para o
receita médica. • controle do apetite, mercado negro.
• Mais de 50 milhões de comprimidos • dependência de opiáceos,
de Benzedrine foram vendidos • paralisia cerebral infantil, O Departamento de Justiça dos
durante os primeiros 3 anos de • enjôo do mar, Estados Unidos impôs cotas
disponibilidade legais à produção de AMPH em
• doença de radiação e
• A AMPH foi disponibilizado mediante 1971
receita médica apenas em 1 de janeiro • soluços persistentes.
de 1939.
Anfetaminas

Milhões de comprimidos e pílulas


foram fornecidos às tropas
americanas durante a Segunda
Guerra Mundial, quantidades Anos mais tarde, em 1944,
desconhecidas foram administradas sintetizou-se pela primeira vez
ao pessoal militar e de apoio o metilfenidato. Durante a
alemão, japonês e britânico, em Segunda Guerra Mundial,
particular às forças aéreas em vôos experimentaram-se inúmeros
longos e missões de bombardeio. variantes químicos da
anfetamina, em busca de
moléculas análogas, mas com
efeitos colaterais menos
severos.
Anfetaminas
Pureza enantiomérica e em associações

Dexedrine®
Dextroamfetamina
d-Anfetamina
dextroanfetamina
Mais potente

l-Anfetamina
levoanfetamina
Menos potente

Amobarbital de sódio e sulfato de


dextroanfetamina 15mg
Dextroamfetamina 15mg e meprobamato 300mg
Anfetaminas
Anfetaminas sintéticas
O primeiro estudo clínico de que
se tem registro, avaliando a
eficácia de um estimulante para o
tratamento da síndrome de
hiperatividade, data do ano de
1937. Charles Bradley dirigiu,
A mistura é composta de partes iguais
então um estudo em que se
de anfetamina racêmica e
administrava anfetamina
dextroanfetamina, que produz uma
(benzedrina) a um grupo de
relação (3: 1) entre dextroanfetamina
crianças hiperativas
e levoanfetamina, os dois
enantiômeros da anfetamina.

Atualmente, o Adderall, uma Ambos os enantiômeros são


mistura de S (+) - e R (-) - AMPH, é estimulantes, mas diferem o
o tratamento mais comumente suficiente para dar a Adderall um
prescrito nos Estados Unidos para perfil de efeitos distinto do da
o transtorno de déficit de atenção anfetamina racêmica ou da
juvenil. dextroanfetamina
Fenetilaminas
Metilenodioximetanfetamina
(MDMA ou ecstasy).

MDMA, originalmente desenvolvido pela Merck em 1912 (químico Anton Köllisch em Darmstadt)
e patenteado em 1914 para uso na síntese de fármacos hemostáticos/anti-hemorrágico à base de
hidrastinina.

Shulgin (redescoberta do MDMA): Agente Entactógeno


Usos em tratamentos psicofarmacêuticos e tratamento de depressão e
desordem depressiva pós-traumática.
Foi usado nos Estados Unidos por psicoterapeutas, particularmente para
terapia de casais, de 1978 a 1985

Os efeitos recreativos
desejados mais comuns Os efeitos adversos: Hidrastinina é um alcalóide semi-sintético
são dependência, problemas de memória, paranoia, insonia, obtido da hidrólise do alcalóide hidrastina,
são aumento da
bruxismo, visão turva, sudação excessiva e ritmo cardíaco que é encontrado naturalmente em
empatia, estado de pequenas quantidades na Hydrastis
euforia e sensação de acelerado. Pode também causar depressão e fadiga. Os casos de canadensis L.
prazer. morte por consumo devem-se ao aumento da temperatura
corporal e desidratação. O MDMA possui efeito estimulante e A hidrastinina. A droga foi patenteada pela
alucinógeno. Bayer como um anti-hemorrágico na década
de 1910.
Fenetilaminas
Metilenodioximetanfetamina
(MDMA ou ecstasy).

MDMA, originalmente desenvolvido pela Merck em 1912 (químico Anton Köllisch em Darmstadt)
e patenteado em 1914 para uso na síntese de fármacos hemostáticos/anti-hemorrágico à base de
hidrastinina.

Shulgin (redescoberta do MDMA): Agente Entactógeno


Usos em tratamentos psicofarmacêuticos e tratamento de depressão e
desordem depressiva pós-traumática.
Foi usado nos Estados Unidos por psicoterapeutas, particularmente para
terapia de casais, de 1978 a 1985 A base do conhecimento das relações
estrutura-função resultou no
Os efeitos recreativos trimetoxianfetamina (TMA), devido à adição
desejados mais comuns Os efeitos adversos: de um grupo a-metil à mescalina, a fim de
são aumento da são dependência, problemas de memória, paranoia, insonia, inibir sua desaminação.
empatia, estado de bruxismo, visão turva, sudação excessiva e ritmo cardíaco
euforia e sensação de acelerado. Pode também causar depressão e fadiga. Os casos de Nas palavras de David Nichols, a síntese do
prazer. morte por consumo devem-se ao aumento da temperatura TMA '' iniciou a jornada que levou à síntese
corporal e desidratação. O MDMA possui efeito estimulante e e avaliação farmacológica de quase 200
anfetaminas substituídas potencialmente
alucinógeno.
alucinógenas '' (Nichols, 1994).
Fenetilaminas
Substituídas e sintéticas
Outros derivados explorados para usos clínicos.
Fenfluramina
As reações adversas mais comuns incluem A fenfluramina atua principalmente como um agente
diminuição do apetite (É ANOREXÍGENO); liberador de serotonina. Serotonina regula o humor,
apetite e outras funções.
sonolência, sedação e letargia; diarréia;
constipação; ecocardiograma anormal; O fármaco também atua como um agente liberador de
fadiga ou falta de energia; ataxia (falta de noradrenalina em menor extensão, principalmente por
meio de seu metabólito ativo norfenfluramina.
A fenfluramina, é um coordenação), distúrbio do equilíbrio, Em altas concentrações, a norfenfluramina, também atua
medicamento usado para o distúrbio da marcha (dificuldade em como um agente liberador de dopamina (fenfluramina em
tratamento de convulsões caminhar); aumento da pressão arterial; doses muito altas).
associadas à síndrome de hipersecreção salivar; pirexia (febre);
Fenfluramina se liga muito fracamente aos receptores de
Dravet em pessoas com infecção do trato respiratório superior; serotonina 5-HT2, a norfenfluramina se liga e ativa os
idade igual ou superior a vômito; peso diminuído; risco de quedas; receptores de serotonina 5-HT2B e 5-HT2C com alta
dois anos. e status epiléptico. afinidade e o receptor de serotonina 5-HT2A com
afinidade moderada.

O resultado do aumento da neurotransmissão serotoninérgica e noradrenérgica é uma


sensação de plenitude e apetite reduzido.
Fenetilaminas
Substituídas e sintéticas
Outros derivados explorados para usos clínicos. ANOREXÍGENOS
Anfepramona
Fenproporex

Anfepramona não possui afinidade com Femproporex (Perphoxene) foi desenvolvida na década de 1960. É usado como um
os transportadores de monoamina. supressor do apetite para o tratamento da obesidade.
Pró-fármaco da etcathinona.
A etcathinona e amfepramona podem Produz anfetamina como um metabolito e foi retirado em muitos países após
ser essencialmente consideradas um problemas com abuso, mas ainda é prescrito em alguns países.
membro da classe de medicamentos
conhecidos como agentes liberadores "pílula de dieta do brasileiro".
de noradrenalina.
Usado como inibidor de apetite no Foi retirado do mercado brasileiro pela ANVISA em setembro de 2011. Em junho de
tratamento a curto prazo da obesidade 2017 foi re-liberado pelo Senado do Brasil sua produção, comercialização e consumo.
Fenetilaminas
Substituídas e sintéticas
Outros derivados explorados para usos clínicos.
Deprenil

Tranilcipromina

Atividade iMAO

L-deprenil, também conhecida como Em doses clínicas típicas, a selegilina é um


selegilina é um medicamento usado inibidor seletivo e irreversível da monoamina
no tratamento da doença de oxidase B (MAO-B), aumentando os níveis de A Tranilcipromina, também
Parkinson e do transtorno depressivo dopamina no cérebro. conhecido como Parnate, é um
maior.
medicamento antidepressivo do
Em doses maiores, perde sua seletividade e tipo iMAO irreversível, não seletivo
É fornecido na forma de um comprimido também inibe a MAO-A, aumentando os níveis
tomado por via oral para a doença de e liberador de Monoaminas.
de serotonina, noradrenalina e dopamina no
Parkinson e como um adesivo aplicado na
pele para depressão. cérebro.
Mecanismos
de ação...
Liberação de neurotransmissores, Na+ Algumas evidências de indução
principalmente catecolaminas, por L-Tyr no aumento de atividade da TH
um mecanismo não exocítico.
TH

L-DOPA
AMPH
H+ CAT
ATP ADP Base-fraca (pKa 9,9) DAA
lipofílica
VMAT2
H+
DA DA
H+ AMPH
pH 5,5 VMAT2
DA CAT Na+
VMAT2 AMPH(H+) DA DAT/NET AMPH
DA aldeído
pH colapso
AMPH AMPH
MAOA/B
AMPH
do VMAT Substrato de transporte?
Reversão do DAT/NET DA/NA
transportador Inibição competitiva

Inibição parcial da MAO


Doses mais baixas – Apenas a CAT
(Lentificação do metabolismo?)
reversão da captação Contribuição para os efeitos

Doses mais altas – Redistribuição Gq


Gi Gs
das catecolaminas das vesículas
sinápticas para o citosol
Liberação de neurotransmissores, Na+ Algumas evidências de indução
principalmente catecolaminas, por L-Tyr no aumento de atividade da TH
um mecanismo não exocítico.
TH

O TAAR1 é um receptor de alta L-DOPA


afinidade para anfetaminas, VMAT2
metanfetaminas, dopamina e DAA CAT
aminas-traço que medeia alguns de
seus efeitos celulares em neurônios H+
DA
monoaminérgicos no SNC TAAR1 AMPH
Gs/Gq VMAT2 CAT Na+
DA DAT/NET AMPH
PKA/PKC DA aldeído
P AMPH AMPH
AMPH MAOA/B
P
DAT/NET DA/NA

O TAAR1 pode reduzir a taxa de O TAAR1 efeito final,


disparo dos neurônios, impedindo, CAT permanece como inibição da
por sua vez, um estado hiper- recaptação de DA/NA
dopaminérgico Gq (internalização do DAT e NET)
Gi Gs
Anfetaminas
Toxicidade central
Psicose anfetamínica: A documentação Dopamine Transporters in Methamphetamine Abusers
autorizada da psicose da AMPH é Motor Task
creditada a P.H. Connell (Connell, 1958). O 2.0 Loss of dopamine
transporters in the meth
potencial viciante da AMPH foi 1.8 abusers may result in
1.6 slowing of motor
mencionado desde 1937 (Guttmann e

Dopamine Transporter
reactions.
1.4
Sargeant, 1937), mas foi um tópico de 1.2
muito debate e não foi totalmente 1.07

Bmax/Kd
8 9 10 11 12 13
reconhecido até meados da década de Time Gait
(seconds)
1960 (Lemere, 1966). Normal Control
2.0 Memory task
Loss of dopamine transporters
1.8 in the meth abusers may result
Os relatos iniciais de neurotoxicidade do 1.6 in memory impairment.

sistema nervoso central induzida por 1.4


1.2
anfetaminas também apareceram na
1.0
década de 1960 (Pletscher et al., 1963). 16 14 12 10 8 6 4
Delayed Recall
(words remembered)

Methamphetamine Abuser Volkow et al., Am. J. Psychiatry, 2001. .

Os transportadores de dopamina diminuem e a função mental é comprometida quando uma pessoa abusa da metanfetamina. A imagem do cérebro no
topo é de um controle normal. O estriado é iluminado em vermelho e amarelo, indicando a presença de muitos transportadores de dopamina. Por outro
lado, o cérebro de um usuário de metanfetamina (parte inferior) mostra muito menos ligação no estriado, indicando que os usuários de metanfetamina
sofrem reduções significativas nos transportadores de dopamina. Mas o que isso significa funcionalmente? Os gráficos no lado direito mostram o impacto
nas tarefas motoras e de memória dessa diminuição causada por metanfetamina nos transportadores de dopamina. A magnitude do declínio no número de
transportadores de dopamina corresponde à extensão do comprometimento motor e da memória
Fenetilaminas
Substituídas e sintéticas
Outros derivados explorados para usos clínicos.
Metilfenidato Mecanismos diferentes
O metilfenidato atua principalmente como um inibidor da recaptação da
norepinefrina-dopamina (NDRI).

(E NÃO COMO UM “LIBERADOR NÃO-EXCITOCÍTICO”)

Ritalina®,
É um medicamento de primeira linha para O metilfenidato se liga e bloqueia o DAT e o NET.
o TDAH. Também usado para tratar Em média, o metilfenidato provoca um aumento de 3-4 vezes na dopamina e na noradrenalina
narcolepsia. Pode ser tomado por via oral no corpo estriado e no córtex pré-frontal.
ou aplicado na pele, e diferentes
formulações têm diferentes durações de
efeito. Os estudos de ressonância magnética (RM) sugerem que o tratamento a longo prazo com
estimulantes do TDAH (especificamente anfetamina e metilfenidato) diminui as anormalidades
O metilfenidato foi fabricado pela primeira na estrutura e função do cérebro encontradas em indivíduos com TDAH
vez em 1944 e foi aprovado para uso
médico nos Estados Unidos em 1955. Foi Provoca efeitos como alerta aumentado, redução da fadiga e atenção aprimorada.
originalmente vendido pela empresa suíça
CIBA, agora Novartis Corporation.
Metilfenidato: Inibidor de recaptação DA/NA, Na+
redistribui VMAT2 e agonismo 5HT1A L-Tyr

TH

L-DOPA
VMAT2
DAA CAT
MPD
MPD
Gi AC H+
DA
5HT1A
ATP AMPc VMAT2 CAT Na+
?
MPD DA aldeído
DA DAT/NET

MAOA/B
MPD
DA/NA

Metilfenidato- Redistribuição
do VMAT2 para membranas
citoplasmáticas
Gq
Gi Gs
Redução de vesículas
na reciclagem e / ou “pools”
prontamente liberável
Fenetilaminas
Substituídas e sintéticas
Outros derivados explorados para usos clínicos.
Metilfenidato

Os efeitos colaterais comuns do metilfenidato incluem:


dificuldade para dormir,
apetite diminuído,
ansiedade e perda de peso.

Os efeitos colaterais mais graves podem incluir:


psicose,
reações alérgicas,
ereções prolongadas,
abuso de substâncias e problemas cardíacos.
TDAH Como sugerem modelos, O TDAH Está associado a
deficiências funcionais em alguns dos sistemas de
Indivíduos com TDAH são
neurotransmissores do cérebro, particularmente aqueles
frequentemente diagnosticados com
que envolvem dopamina nas vias mesocortical e
comorbidades psiquiatricas adicionais,
mesolímbica e noradrenalina no córtex pré-frontal e no
incluindo transtornos de ansiedade,
locus coeruleus.
humor, uso de substâncias, distúrbios
do sono e distúrbios antissociais da
personalidade

Memória de trabalho

Orientação da atenção.

As alterações nesses sistemas de neurotransmissores


afetam a função das estruturas cerebrais que moderam a Estudos de neuroimagem
função executiva, a memória de trabalho, a regulação mostram anormalidades
emocional e o processamento de recompensas. estruturais e funcionais em todas
essas estruturas em pacientes
Tomada de decisões complexas e com TDAH, que se estendem até a
planejamento estratégico amígdala e o cerebelo.
TDAH

A rede de alerta está prejudicada no TDAH.


As áreas corticais frontal e parietal e o tálamo O TDAH envolve a rede no modo padrão (default-mode
interagem intensamente na rede de alerta network = DMN).
(indicada pelas setas). o funcionamento O DMN consiste no córtex pré-frontal medial e no córtex
atencional e é mais fraca nos indivíduos com cingulado posterior (vista medial), bem como no córtex parietal
TDAH do que nos controles. lateral e no lobo temporal medial (vista lateral).
A noz-de-cola
(também chamada de abajá,
café-do-sudão, cola, mukezu,
obi, não confundir com oribi,
orobô Orogbo) é o fruto das
plantas pertencentes ao Erythroxylon coca
gênero Cola da subfamília Largamente utilizada no fim de 1800 para 1900
Sterculioideae (Malvaceae).

Grande quantidade
de cafeína
De fato, na história recente do homem, o hábito de consumir bebidas à base de cafeína, particularmente
café, associados a um número infindável de condições mórbidas. 500 mg em seres humanos
Efeitos geralmente dependentes da 75-250 mg em seres humanos
dose, com efeitos positivos ou
desejáveis ​em doses mais baixas
(isto é, ≤ 400 mg) e indesejáveis • ocorrem mudanças positivas As características clínicas da intoxicação por
no humor e no cafeína variam, mas foram relatados:
efeitos geralmente acima deste sintomas cardiovasculares (hipertensão,
nível de ingestão, embora exista comportamento humano, hipotensão, taquicardia, bradicardia,
variação interindividual. • Energia aprimorada, bloqueio atrioventricular, supraventricular
• Bem-estar e sociabilidade (por • Ansiogênica – agitação taquicardia (TVS), taquicardia ventricular ou
fibrilação ventricular, isquemia miocárdica,
exemplo, aumento da psicomotora, nervosismo,
infarto do miocárdio e parada cardíaca),
exaltação, paz e ansiedade, irritabilidade, sintomas gastrointestinais (náusea, vômito,
inquietação. vômito recorrente grave, dor abdominal,
agradabilidade)
• Náusea, diarréia),sintomas psicológicos/neurológicos
• disposição e motivação para • parestesia, (delírios, alucinações, ansiedade, agitação,
trabalhar, • tremor, excitação, convulsões)
• autoconfiança e função • transpiração,
cognitiva aprimoradas, • Palpitações
incluindo maior atenção e • possivelmente tontura.
foco mental, concentração,
Doses sub-letais (∼7-10 mg/kg): sintomas como calafrios, rubor, náusea,
vigilância, aprendizado e dor de cabeça, palpitações e tremores.
memória
Embora respostas individuais variem amplamente
Recomendações da FDA, Health Canada e EFSA atualmente

A ingestão diária total de 400 mg (2x 200mg) de cafeína é improvável


representar risco para a população geral de adultos (3-4 cups/xícaras).

Crianças e adolescentes da Health Canada recomendando não mais que


2,5 mg/kg e a EFSA recomenda não mais de 3 mg/kg por dia.

Para as mulheres grávidas, a ingestão diária não superior a 300 mg


parece ser seguro, mas não mais que 200 mg podem ser prudentes.
Hábito de consumir bebidas
cafeinadas e relação inversas com
mortalidade por qualquer causa e
causa-específica
Hábito de consumir
bebidas cafeinadas e
relações inversas com
doenças associadas ao
declínio cognitivo
Quebra de paradigma:
Cafeína como
neuroprotetora e redução do
risco de doenças
neurodegenrativas
Quebra de paradigma:
Consumo de cafeína, em doses 3-5mg/Kg, é associado com um
menor riso de desenvolver PD.
Produz melhoras motoras em pacientes com PD
Quebra de paradigma:
Consumo de cafeína, em doses 3-5mg/Kg, é associado com um
menor riso de desenvolver AD.
Cafeína reduz o declínio cognitivo AD

Madeira MH, Boia R, Ambrósio AF, Santiago AR


Alvos propostos para a cafeína
Dosagens médias de consumo 210-238 mg/dia

Cafeína é agonista
Rianodínico (RyR).
Mas para a atividade
antagonista seria necessário
uma concentração de
100µM, o que equivale
cerca de 1520 mg/dia de
consumo de cafeína.

Cafeína é iPDE (AMPc).


Mas para a atividade inibitória seria
necessário uma concentração de20 x
a dose obtida por uma xícara grande
(100mg)

Doses 2g requerem hospitalização


Altas doses (mais de 5g) pode ser letal
Já foi descrito rabdomiólise e falência renal
aguda em 3,6g de cafeína (homens)
Adenosina Cafeína (1,3,7-
trimetilxantina) Com 300 mg de consumo, a cafeína se liga em todos os receptores
de adenosina, mas tem a maior interação com A1R e A2AR
Inibidores adenosinérgicos
mais potentes que a
própria cafeína

Fig. 1. Principais vias e enzimas envolvidas na degradação da


cafeína. A cor laranja foi usada, começando com o primeiro
passo da degradação da cafeína, para as vias metabólicas da
teofilina e teobromina, enquanto a cor verde foi usada para a
paraxantina, que é o principal metabolito da cafeína e tem
poderosos efeitos biológicos. Os números indicam as
porcentagens de metabólitos obtidos após o metabolismo da
cafeína. AAMU, 5-acetilamino-6-amino-3-metiluracil; AFMU, 5-
acetilamino-6-formilamino-3-metiluracil; CYP, citocromo P450
seguido do número correspondente a cada isoforma
específica; NAT2, N-acetiltransferase-2; XO, xantina oxidase.
Nos metabolizadores lentos, esses efeitos negativos podem ser sentidos em doses muito mais baixas em
comparação aos metabolizadores rápidos, tão baixos quanto 50 mg ou menos.

Pessoas que naturalmente evitam o consumo de café e correlatos cafeinados.


O A1R é abundante em diferentes partes do cérebro, incluindo cerebelo e córtex cerebral.
A adenosina, através da ativação do A1R inibitório, atua como um neuromodulador
no sistema nervoso que reduz a excitabilidade neuronal.
A cafeína promove uma facilitação da excitação pelo bloqueio A1.
A2A está localizado principalmente no
estriado, gânglios da base, córtex
olfativo, hipocampo.

Esses receptores estão presentes na


região pré- e pós-sináptica e também
são expressas na glia.
A1
A2A
Cafeína: Efeitos Neuroquímicos gerais
• Aumenta as respostas dos receptores dopaminérgicos
• Liberação de vários neurotransmissores
noradrenalina
dopamina
serotonina

Efeitos:
Estimula as propriedades psicomotoras e melhorando as funções comportamentais, como humor e bem-
estar, sensação de energia e efeitos relacionados ao estado de alerta, mental foco / atenção, memória,
velocidade na qual as informações são processadas, conscientização e tempo de reação.
O A2AR é regulado positivamente na microglia, onde potencializa a cascata Os níveis extracelulares de adenosina aumentam
inflamatória, e, portanto, seu bloqueio oferece proteção robusta contra dramaticamente em resposta a isquemia,
condições cerebrais nocivas. excitotoxicidade, inflamação e outros insultos
cerebrais.
A micróglia quando ativada por estímulos inflamatórios é altamente associada à
produção de ROS, neurotoxicidade, e, dependendo dos mediadores presentes, pode
ocorrer uma cascata de auto propagação.

Esta atividade está associado


com a produção de quase todas
as doenças neurodegenerativas
(Alzheimer, Parkinson,
Huntington, ELA etc)
Relação com o
desenvolvimento da PD

Microglias ativadas liberam


glutamato e provocam
excitotoxicidade.

Os efeitos neuroprotetores da
cafeína na substância nigra podem
ser devido à inibição competitiva da
cafeína com a adenosina.

A cafeína pode prevenir as ações


neuroinflamatórias mediadas pela
adenosina, através da inibição
competitiva da ligação da adenosina
ao A2A na micróglia.

Morte de neurônios dopaminérgicos na substância nigra.


Evidências claras para o envolvimento da microglia
Protetor Excitotóxico Neutraliza a
Heterômeros
proteção-
Excitotóxico
Uma característica bioquímica principal do heterômero A1/A2A é a
capacidade do A2A de diminuir a afinidade do A1 por seus
agonistas com um mecanismo de comutação final.

Altos níveis de adenosina causará efeitos excitatórios e baixos


níveis de adenosina terão efeitos inibitórios.

Como a cafeína antagoniza a adenosina na ligação ao A2A anula o


mecanismo de comutação, resultando em menos influxo de cálcio
na célula e, portanto, menos glutamato liberação.
Na+

L-Tyr

TH

L-DOPA
Está se tornando cada vez mais óbvio que o papel
modulador da adenosina no estriado está relacionado à H+
DAA ATP ADP
capacidade dos receptores A1 e A2A de se Ca2+
heteromerizarem entre si e com outros GPCRs, como
H+
dopamina, glutamato, canabinóide e receptores ATP DA
H+
VMAT2 DA Na+
DA DAT
DA aldeído
MAOA/B
Gi DA
D2

Estes receptores co-localizados interagem funcionalmente.


Assim, a ativação dos receptores A2A diminui a afinidade
da ligação da dopamina aos receptores D2 A2A
Gi AC Gs
Modula D2-3-4 D1-5
negativamente
Diminui a afinidade ATP AMPc
D2 por DA
Figura 1 Esquema que mostrando a
modulação dos resultados comportamentais
nos gânglios da base dependente dos
heterômeros A2A/D2 através de múltiplos
mecanismos da cascata de sinalização.
Córtex

Glutamato

Glu
Glutamato
Dopamina Dopamina Medula
A2A D2 D1
Estriado
Gi Gs
GABA
SNc Tálamo

GABA/Encefalina GABA
Glutamato O receptor A1 é amplamente distribuído no cérebro,
GP Lat GP Med
incluindo o estriado, enquanto o receptor A2A está
concentrado principalmente no estriado.
GABA
O neurônio encefalinérgico GABAérgico expressa
Via inibitória de
NST Via facilitadora de predominantemente receptores de dopamina e
movimento
movimento adenosina do subtipo de receptor D2 e ​A2A
Córtex

Glutamato

Glu
Glutamato
Medula
A2A D2 D1
Estriado
Gi Gs
GABA
Tálamo Mal de Parkinson:
SNc Perda dos neurônios Dopaminérgicos na substância negra
compacta.
GABA/Encefalina GABA
Glutamato Alterações no controle dos movimentos.
GP Lat GP Med Hipocinesia
Rigidez Muscular.
Tremor de Repouso
GABA Deficiência do Equilíbrio Postural

Via inibitória de
NST Via facilitadora de
movimento movimento
Córtex
L-DOPA
Glutamato

Glu
DAA
DA Glutamato
Medula
A2A D2 D1
Estriado
Gi Gs
GABA
SNc Tálamo

GABA/Encefalina GABA
Glutamato
GP Lat GP Med

GABA
Existe de fato ampla evidência de que a cafeína (e outros
Via inibitória de
NST Via facilitadora de antagonistas de receptores de adenosina) podem
movimento movimento aumentar comportamentos relacionados à dopamina
Cafeína e doença de Alzheimer

A cafeína reduz a produção de β amilóide e aumenta a


depuração β amilóide

A cafeína reduz o estresse oxidativo e apoptose, através do


aumento da capacidade antioxidante

Cafeína normaliza os níveis de PKA em Camundongos APPsw, A cafeína pode reduzir o risco de Alzheimer doença em indivíduos
inibindo, portanto, a c-Raf-1 ativação, ativação da via NF-kB e portadores do alelo ApoE ε4
Produção BACE-1, levando a níveis mais baixos de formação de
placas
Recomendações da FDA, Health Canada e EFSA atualmente

A ingestão diária total de 400 mg (2x 200mg) de Cafeína, bem como o consumo regular de café, estão associados com a
cafeína é improvável representar risco para a
população geral de adultos (3-4 cups/xícaras).
melhora da saúde como um todo (menor riso de diabetes Mellitus,
hipertensão e doenças CV) assim como redução de risco de
Crianças e adolescentes da Health Canada desenvolvimento de doenças neurodegenerativas.
recomendando não mais que 2,5 mg/kg e a
EFSA recomenda não mais de 3 mg/kg por dia.

Para as mulheres grávidas, a ingestão diária Seu uso no tratamento da progressão e


não superior a 300 mg parece ser seguro, mas
não mais que 200 mg podem ser prudentes. sintomas em PD, AD e TDAH está sendo
avaliado
Obrigado!

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