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Inflamação Crônica e Reparo

Anexos ROTEIROMD11.2 INFLAMAÇÃO CRONICA.doc

Grande área Inflamação - SOI

Grau de dificuldade 2 Médio

Primeiro contato Feb 15, 2021

Inflamação Crônica
Pode ser definida como um processo inflamatório que cursa simultanêamente
com:
Inflamação ativa, destruição tecidual e tentativas de cura

Engloba diversas doenças comuns e incapacitantes do nosso organismo,


como:
Artrite Reumatóide, Aterosclerose, Tuberculose, Lupus etc..

Ela acontece no nosso corpo nos seguintes 3 contextos:

Infecções persistentes: doenças que induzem uma reação de


hipersensibilidade tardia

Exposição recorrente: exemplo da aterosclerose e silicose

Reações auto-imunes: artrite reumatóide e lupus

E ao contrário da inflamação aguda, a inflamação crônica se caracteriza por


alguns pontos principais, como:

 Uma infiltração por células mononucleares como macrófagos, linfócitos,


e plasmócitos, gerando uma inflamação persistente

 Uma destruição tecidual

 Tentativas de reparação mediante a substituição por tecido conjutivo

Inflamação Crônica e Reparo 1


Infiltração Mononuclear
A principal célula envolvida nesse processo são os:
Macrófagos

Essas células se originam por meio de:


Inicialmente moléculas precursoras da medula dão origem aos monócitos do
sangue, e esse por sua vez, ao migrar para os tecidos da origem ao
Macrófagos

O extravasamento de monócitos é governado por dois fatores:


Moléculas de adesão
Mediadores químiotáxicos

Esses tipos celulares possuem um potencial de ativação, que é induzido por


________ e resulta em _________:
Citocinas como IFN-gama produzidos por linfócitos T; endotoxinas liberadas
por bactérias e outros mediadores
Passam a secreter produtos biologicamente ativos muito importantes para a
resposta inflamatória (destruição tecidual, proliferação vascular e fibrose)

Diferente da Inflamação Aguda, na Inflamação Crônica há uma alteração na


dinâmica dos macrófagos, que é:

Na Inflamação Aguda, que é breve, quando o fator agressor é eliminado,


esses macrófagos também desaparecem, ou por morte (apoptose) ou por
infiltração linfática. Já na inflamação Crônica, esses macrófagos persistem,
mediados por alguns mecanismos dependendo da reação, que podemos
citar 3

 Recrutamento contínuo de monócitos da circulação: devido a uma


expressão sistemática de moléculas de adesão e fatores quimiotáxicos
C5a, IL8 e fatores de crescimento)

 Proliferação Local: Ocorre de modo marcante principalmente em


placas ateroscleróticas

 Imobilização dos macrófagos: algumas citoxinas e lipideos oxidados


causam esse tipo de imbolização

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Macrófago é uma figura central na Inflamação Crônica, entretanto há um
dilema no que corresponde as substâncias biologicamente produzidas por
eles, uma vez que:

Algumas desses substâncias são tóxicas para as células (metabólitos do


oxigênio) ou para a matriz extracelular (proteases), outras podem induzir a
proliferação de fibroblastos e deposição de colágeno

Tudo isso faz com que os macrófagos sejam importantíssimos nessa


resposta inflamatória, porém esses mesmos fatores podem induzir uma
lesão tecidual considerável em caso de uma inativação inapropriada.
Sendo portanto, a destruição tecidual uma das marcas da inflamação
crônica.

Existem também outros tipos celulares como:


Linfócitos, plasmócitos, eosinófilos e também neutrófilos

No caso dos Linfócitos, há um ciclo de retroalimentação positiva dos


macrófagos, que é justificado por duas moléculas:
O Linfócito ativado libera alguns mediadores químicos, como as linfocinas
IFN-gama) que são um importante estimulador e a ativador de monócitos e
macrófagos, estes por sua vez, quando ativos, produzem monocinas, que
ativam os linfócitos, que também produzem mediadores inflamatórios. Nesse
cenário temos uma persistência da resposta inflamatória.

Reparação por Tecido Conjutivo


É uma resposta do nosso organismo para _______ mediante ________ :
Reparar a lesão tecidual

Substituição das células parenquimatosas não regeneradas por tecido


conjuntivo

Com um tempo, essa substituição do tecido gera:


Fibrose e formação de cicatriz

4 componentes são envolvidos nesse processo

 Angiogênese

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 Migração e proliferação de fibroblastos

 Deposição da matriz extracelular

 Maturação e organização do tecido fibroso (remodelamento)

O processo de reparação, em termos de tempo, inicia e forma tecido


especializado em:

24 após

35 dias

Chamamos o tecido especializado formada na reparação de:

Tecido de granulação: aspecto róseo, mole e granular

Os aspectos histológicos mais marcantes são:


Formação de pequenos vasos sanguíneos e fibroblastos

A angiogênese é um importante processo biológico no reparo tecidual, e são


necessárias 4 etapas para a formação de um novo vaso:

 Proteólise da membrana basal do vaso-mãe

 Migração de células endoteliais na direção do estímulo

 Proliferação de células endoteliais

 Maturação de células endoteliais e organização em tubos capilares

Uma das caracterísitcas importantes desses neovasos são suas junções, pois:
Ainda são frouxas, permitindo a passagem de proteínas e hemácias para o
espaço extravascular, por isso o tecido de granulação é edemaciado.

Diversos fatores são capazes de induzir a angiogênese, que são


principalmente fatores de crescimento como:

Fator de crescimento básico dos fibroblastos FGF


Fator de crescimento vascular endotelial VEGF

Fator de permeabilidade vascular VPF

Da mesma forma, a migração de fibroblastos também ocorre mediada por


fatores de crescimento, como:

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PDGF, EGF, FGF, TGF-beta e citocinas fibrinogenicas derivadas de macrófagos

O efeito final da síntese X degradação da matriz extracelular resulta em:

Remodelamento

Inflamação Granulomatosa
Padrão diferenciado de reação inflamatória, com um tipo celular especializado,
que é:
O macrófago ativado com aspecto epitelióide

Algumas doenças granulomatosas que podemos citar são:

Tuberculose, sífilis, Esquistossomose, e Sarcoidose

O padrão morfológico é o granuloma, que é:

Uma aréa focal agregada por macrófagos com aspecto epitelióide


(semelhante a células epiteliais) e circundado por leucócitos mononucleares
como os linfócitos.

Com frequência essas células epitelióides se fundem e formam células


gigantes.

Existem dois tipos de granuloma

 Granuloma de Corpo Estranho

 Granuloma Imunológico

Cicatrização das Feridas


A cicatrização pode acontecer de duas formas diferentes, dependo da
extensão, localização e reposta inflamatória associada. Dito isso, temos 2 tipos:

Cicatrização por união primária ou cicatriz de primeira intenção

Cicatrização por união secundária ou cicatriz de segunda intenção

Inicialmente, em uma ferida superficial acontece:

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Uma incisão que causa descontinuídade do tecido epitelial , gerando morte
celular

O espaço formado é infiltrado por sangue coagulado, que contém hemácias e


fibrina
A desidratação desse coágulo de superfície forma a crosta da ferida

Um exemplo de cicatrização por primeira intenção temos: Um exemplo e


evolução

Um exemplo é a cicatrização de uma incisão cirúrgica aproximada por suturas

Inicialmente temos o recrutamento de neutrófilos na direção do cóagulo


de fibrina.

A epiderme se espessa em decorrência da ativação mitótica das células


basais epiteliais

Dentro de 24 a 48h surgem as projeções de células epiteliais que migram


e crescem ao longo da margem. Se fundem na linha média abaixo da
superfície da crosta formando uma camada fina e contínua

3º dia o tecido de granulação invade o espaço da incisão


progressivamente. Surge o colágeno. Há proliferação de células
endoteliais

5º dia a neovascularização atinge o pico. Fibrilas de colágeno se tornam


mais abundantes. Epiderme recupera sua espessura normal.

2º semana acúmulo de colágeno e proliferação de fibroblastos. Infiltrado


leucocitário, edema, e permeabilidade vascular desaparecem. Inicio do
processo de empalidecimento da cicatriz decorrente do acúmulo de
colágeno e da involução dos canais vasculares.

Final do 1º mês a cicatriz compreende um tecido conjuntivo isento de


infiltrado inflamatório e recoberto por epiderme íntegra.

Já na cicatrização por segunda intenção é notório ser decorrente de: (cite


exemplos)

Um processo de perda celular e tecidual mais extensa

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Infarto, ulceração, formação de abcessos, ferimentos superficiais com
grandes perdas

A regeneração de células parenquimatosas, nesse caso:


não é capaz de recompor integralmente a arquitetura original

Para completar o reparo, é necessário:


Uma abundante infiltração de tecido de granulação para completar o
reparo

As principais diferenças entre esses dois processos podem ser resumidos em


3 tópicos:

 Na união secundária, por conta de grandes defeitos, apresenta uma


quantidade maior de fibrina, restos necróticos e consequente maior ração
inflamatória

 No 2º caso, há quantidades maiores de tecido de granulação,


principalmente em danos viscerais onde não há drenagem para a
superfície

 Contração da ferida verificado nas grandes feridas superficiais, atribuída a


miofibroblastos (células especializadas com caracterísicas de cel. musc.
lisas)

Mecanismo de Cicatrização das Feridas


O processo de cicatrização das feridas é complexo, porém ordenado,
envolvendo uma série de fatores:
Indução de uma inflamação aguda pela ferida

Regeneração de células parenquimatosas


Remodelamento do tecido conjuntivo
Angiogênese

Deposição de colágeno (colagenização)


Aquisão de força pela ferida

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E os efeitos finais de de uma reparação ordenada da ferida podem ser
resumidos em 3

 Deposição de matriz de tec conjuntivo (colágeno)

 Remodelamento da ferida

 Aquisição de força da ferida

Colágeno:
Produzido pelos fibroblastos

Após a transcrição e processamento do RNAm do colágeno, ele se liga a


polirribossomos no RE onde uma nova cadeia de colágeno vai ser produzida. E
nesse processo há uma etapa importante, a:

Hidroxilação da prolina e resíduos de lisina.

A partir dai a molécula de colágeno começa formar sua característica


helicoidal tripla e cadeias nascentes vão sendo modificadas por
Glicosilação

A molécula de procolageno é entaão secretada nos espaços extravasculares


onde está mais processado

Hidroxiprolina é importante pois da a molécula estabilidade da conformaçao


helicoidal ATENÇÂO

Quando a hidroxiprolina não esta presente, na deficiência de vit C, por


exemplo, o colágeno tem sua estrutura alterada e pode sofrer desnaturação
muito mais rapidamente

Síntese e Degradação do Colágeno e Resistência da Ferida


Proporciona em última instância a:
Força de estiramento das feridas em cicatrização

Possui 6 tipos principais divididos em 2 grupos:


I, II e III correspondem ao colágeno intersticial e fibrilar

IV, V e VI são amorfos e presentes no tecido instersticial e membrana basal

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A sintése do colágeno é estimulada por diversos fatores de crescimento e
citocinas
PDGF, FGF, TGF-beta

IL1 e IL4

Além disso, o colágeno depende de uma vitamina para a sua síntese, que é:
A vitamina C, responsável pela hidroxilação da prolina

A acumulação final do colágeno não depende apenas da síntese, mas da:


Degradação também

Esse processo é realizado por uma família de enzimas denominadas


Metaloproteinases, diviidas em:

Colagenases intersticiais
Gelatinases
Entromelisinas

As colagenases clivam o colágeno sob condições fisiológicas, um fenomêno


que pode ser nocivo, mas é controlado pq podem ser rapidamente inibidas pelas

Família de inibidores das metaloproteinases TIMP

As colagenases desempenham papel na degradação do colágeno na


inflamação e na cicatrização de feridas, pois:
Ajuda no desbridamento das regiões agredidas

Remodelamento do tecido conjuntivo

A recuperação da força de estiramento de uma ferida , decorre de fato de um


desequilíbrio entre:
Maior deposição de colágeno em detrimento da sua degradação

Compreender o processo de cicatrização normal e


fatores que interferem na cicatrização

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Wound healing: an overview of acute, fibrotic and delayed
healing

https://www.bioscience.org/2004/v9/af/1184/fulltext.htm

O processo de cicatrização de feridas é composto por 4 fases organizadas,


eficientes e superpostas, que são:

Hemostasia
Inflamação

Proliferação
Remodelamento

Uma das principais células envolvidas nesse processo é o


Fibroblasto, célula do tecido conjuntivo

Essa célula tem o papel principal de deposição de uma proteína:


Colágeno

O colágeno é:
A mais abundante protéina do corpo humano 30%

No tecido normal ele fornece força, integridade e forma


Em tecidos lesados, ele é responsável principalmente por reparar o defeito e
reestabelecer a anatomia e função local

Se houver um desequilíbrio para + ou para - poderá haver


Se (+): A anatomia normal é perdida, a função é parcialmente comprometida e
ocorre fibrose

Se (-): a cicatrização é fraca e pode abrir.

Resposta Normal e Patalógica à Lesão

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O termo ferida pode ser definido como uma:
Interrupção da estrutura anatômica normal, e mais importante, interupção da
função.

Entretanto, o processo de reparo (cura) que resulta na restauração anatômica


e funcional é dinâmico e complexo, podendo haver 4 tipos de resposta:

 Reparo normal: onde há um equilíbrio entre a formação e o reparo da


cicatriz. É a que nós mais experimentamos nas feridas

 Cura excessiva: há muita deposição de tecido conjuntivo, que culmina em


alteração de estrutura e função. Ex: fibrose (queloides e cicatrizes
hipertroficas), contraturas e adesões

 Cura deficiente: o oposto de cura excessiva, onde a deposição


insuficiente de tecido conectivo e a cicatriz pode deiscindir. Ex. ulceras
cronicas

 Regeneração: é um processo sofisticado que ocorre quando há perda de


estrutura e função mas o organismo tem a capicidade de substituit essa
estrutura por outra exatamente como era antes. Ex: fígado, epiderme,
alguns nervos

Basicamente, toda ferida a nível dérmico é curada por 3 mecanismos

 Deposição de tecido conjutivo

 Contração

 Epitelização

Feridas ou incisões que são simples e podem ser fechadas por suturas ou
grampos são as chamadas Feridas de primeira intenção, e o principal mecanismo
envolvido é:
Deposição de matriz de tecido conjutivo (colágeno, proteoglicanos e proteínas
de fixação) para formar uma nova matriz extracelular

Feridas que permanecem abertas cicatrizam principalmente por


Contração. A interação entre as células e a matriz resulta no movimento de
tecido em direção ao centro da ferida.

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Os mecanismos relacionados a contração não são completamente elucidados,
mas parece haver uma relação com fibroblastos especializados chamados
miofibroblastos, com capacidade de contração. Mediados principalmente por
fatores de crescimento nervoso NGF e IL8

A epitelização é o processo que


Células epiteliais ao redor da margem da
ferida perdem a inibição de contato e começam a
migrar para a área da ferida pelo processo denominado "epibolia". À medida
que a migração prossegue, as células na base camadas começam a proliferar
para fornecer epiteliais adicionais
células.

A cascata de cura
O início da cascata da cura começa imediatamente após a injúria tecidual,
quando:

Plaquetas entram em contato com o colágeno exposto

Com a agregação plaquetária, os fatores de coagulação são liberados,


resultando
Na deposição de um coágulo de fibrina no local da lesão

Esse coagulo serve


Como uma matriz provisória e prepara o terreno para os eventos
subsequentes. Ajuda a parar perda sanguínea, fluidos e de eletrolitos

Além disso, as plaquetas providenciam

A liberação de uma cascata de sinais químicos, como citocinas e fatores de


crecimento, que dçai início a resposta de cura. Os dois principiais são PDGF
(fator de crescimento derivado de plaquetas) e o TGF-beta (fator de
transformação de crescimento beta)

O PDGF inicia:
A quimiotaxia de neutrófilos, macrófagos e fibroblastos
Estimula o processo de mitose de fibroblastos

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O TGF beta

Ajuda na cascata dos macrofagos


Estimula a secreção de citocinas adicionais influindo FGF (fator de
crescimento dos fibroblastos), TNF-alfa, IL1
Modula o colageno e a expressão de colagenase

O resultado desses sinais é


Uma resposta vigorosa de células produtoras de matriz e deposição rápida
de tecido conjutivo no local da lesão

A próxima célula predominante é

Neutrófilos, cuja função na cicatrização é


Remover material estrnaho, bactérias e células não funcionais

Macrófagos também são essenciais, pois liberam PDGF e TGFbeta que atrai
fibroblastos ao local da lesão, e também é responsável por remover restos
teciduais. É a marca de que a fase ______ esta acabando e a fase _____
começando
Inflamatória

Proliferativa

Conforme a fase dita acima progride, o TGFbeta liberado por plaquetas,


macrofagos e linfocitos, torna-se um sinal master no processo de cura,e tem um
efeito triplo sobre a deposição de matrix extracelular:

 Aumenta a transcrição de genes para colágeno, proteoglicanos e


fibronectina

 Diminui a secreção de proteases responsáveis pela quebra da matriz

 Estimula o inibidor de protease (metaloproteases) estimulando o TIMP -


inibidor de de tecido de metaloprotease

O processo de epitelização é estimulado pela:


Presença de EGF (fator de crescimento epiderma), que é produzido e ativado
por macrófagos, plaquetas e queratinócitos

E uma vez que a ponte epitelial está completa, enzimas são liberadas para:

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Remover a crosta da base resultando na remodelação
Há uma alta atividade metabólica na ferida, e em virtude isso há fatores
locais como baixo ph, tensão de O2 reduzida para liberar um um maior
aporte sanguíneo.

Em decorrência disso, temos a angiogênese ou neovascularização,


estimulada principalmente por ________ que são produzidos por
Fatores de crescimento endotelial VEGF, fator de crescimento de
fibroblastos FGF e TGFbeta
Produzidos principalmente por células epidermais, fibroblastos, macrófagos e
células endoteliais

Uma via de sinalização interessante envolve o papel da baixa tensão de O² na


ferida, que por sua vez estimula a expressão de:

Fator de transcrição nuclear chamado ''fator indutível por hipóxia'' HIF por
células endoteliais

Liga-se a sequências específicas de DNA e regulam a expressão do VEGF


estimulando a angiogênese

Com os novos vasos sanguíneos entram na àrea de reparo da ferida e a


tensão de O2 retorna a um nível normal, o O² se liga ao HIF e bloqueia sua
atividade levando a uma diminuição de VEGF

Em resumo:
A cascata norma de cura começa com um processo normal de hemostasia e a
deposição do coágulo de fibrina, que leva a uma cascata de células inflamatórias
(neutrófilos, macrófagos, linfócitos). Isso é sequenciado por uma proliferação e
fibroblastos e deposisção de colágeno,e finalmente maturação da cicatriz. E
quando a gente pensa em em respostas que levam a uma fibrose ou úlcera
crônica, pode decorrer de alterações em qualquer umas dessas partes. e toda a
sequência de cura é alterada.

Aspectos da Patologia da Inflamação e da Reparação


Os processos de reparação são modificados por várias influências conhecidas
e desconhecidas e prejudicam com frequência a qualidade e a adequeação da

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inflamação e da reparação.

A nutrição tem efeitos profundos, uma vez que

Deficiência de Vit C implica na síntese do colágeno, retardando a cicatrização

Remédios, como os glicocorticoides


Efeitos antiinflamatórios e influenciando a fibroplastia

Infecção isolada
Gera retardo da cicatrização

Fatores mecânicos
Aumento da pressão abdominal gera ruptura de feridas

Irrigação sanguínea inadequada retardam a


Drenagem venosa. Principalmente arteriosclerose

Corpos estranhos

Suturas descenessárias, vidro podem ser impedimentos a cicatrização

Aberrações do crescimento da cicatrização tmbém podem ocorrer

O acúmulo excessivo de colágeno pode gerar uma cicatriz:


Tumoriforme, conhecida como Quelóide

Formação de quantidades excessivas de tecido de granulação passa a fazer


Protusão acima do nível da pele

Denominada protusão exuberante ou carne esponjosa

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💡 Ao contrário da cicatrização ordenada da ferida, as doenças associam-
se com a persistência do estímulo inicial a fibroplasia e ao
desenvolvimento de reações imunológicas e auto-imunes, e através das
interações linfócito-monócito há o sustento da síntese e secreção de
fatores de crescimento e citocinas fibrinogênicas, de enzimas
proteolíticas e etc. A degradação de colágeno pelas colagenases é
importante para o remodelamento normal, é a causa de grande parte da
destruição aritcular na artrite reumatóide.

Visão Geral da Reposta Inflamatória-


Reparadora
Nem todos os agravos resultam em lesão permanente

Alguns deles são resolvidos com reparos quase perfeitos

A agressão e a reação inflamatória resultam em fibrose residual. E apesar de


funcionalmennte imperfeita, proporciona um remédio permanente, permitindo
que o parênquima residual continue a funcionar.

Entretanto, quando a cicatriz é muito grande, gera um disfunção permanente,


como o que ocorre no infarto do miocárdio localizado

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