IX

Fronteiras
da Farmacologia
52
Farmacogenômica
Liewei Wang e Richard M. Weinshilboum
Introdução
Caso
Fisiologia
Variação Genômica e Farmacogenômica
Farmacologia
Variação nas Enzimas de Metabolismo dos Fármacos:
Farmacocinética
INTRODUÇÃO
Os capítulos anteriores descreveram os fármacos no contexto de
seus alvos moleculares e de seu metabolismo. Embora os agen-
tes farmacológicos modernos possam ser usados com sucesso
para tratar ou controlar doenças que variam da hipertensão à
infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), exis-
tem grandes variações individuais em resposta à farmacotera-
pia. Essas variações vão desde reações adversas que podem
colocar a vida em perigo até a ausência de eficácia terapêuti-
ca, que é igualmente grave. Muitos fatores podem influenciar
o fenótipo de resposta ao fármaco, inclusive a idade, o sexo
e a doença subjacente, mas a variação genética também tem
um papel importante. As diferenças genéticas individuais que
codificam os alvos dos fármacos, seus transportadores ou as
enzimas que catalisam seu metabolismo podem afetar profun-
damente o sucesso ou o fracasso da farmacoterapia.
A farmacogenética é o estudo do papel da herança na varia-
ção da resposta aos fármacos. A convergência dos recentes
avanços na ciência da genômica e os progressos igualmente
surpreendentes na farmacologia molecular resultaram na evo-
lução da farmacogenética para farmacogenômica — termos
que muitas vezes são usados como sinônimos. A promessa da
farmacogenética-farmacogenômica é a possibilidade de que o
conhecimento da seqüência de DNA de um paciente possa ser
usado para aprimorar a farmacoterapia, maximizando a eficácia
do fármaco mediante seu uso apenas naqueles pacientes mais
propensos a serem beneficiados e, ao mesmo tempo, reduzin-
do a incidência de reações adversas. Esse capítulo descreve
os princípios da farmacogenética e da farmacogenômica além
dos desenvolvimentos recentes nessa disciplina. São citados
exemplos em que o conhecimento da farmacogenética-farma-
cogenômica pode ajudar a individualizar a farmacoterapia.
Variação nos Alvos dos Fármacos: Farmacodinâmica
Farmacogenética-Farmacogenômica Baseada na Via
Reações Idiossincrásicas aos Fármacos
Farmacogenética-Farmacogenômica Moderna
Conclusão e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas
n Caso
Robert H, 66 anos, está retirando a neve com uma pá em uma
manhã de inverno, em Minnesota, quando escorrega e cai sobre
uma placa de gelo. Imediatamente, ele sente dor no quadril
esquerdo e não consegue ficar de pé. É levado ao hospital, onde
as radiografias mostram uma fratura do quadril. No dia seguin-
te, é realizada cirurgia e ele é transferido para um hospital de
reabilitação 3 dias depois. Menos de 24 horas após a admissão
do Sr. H no hospital de reabilitação, tem início uma súbita dor
torácica pleurítica. Ele é levado ao pronto-socorro, onde uma
TC com contraste intravenoso mostra um êmbolo pulmonar. É
administrada heparina e iniciado o uso do anticoagulante varfa-
rina em uma dose inicial de 5 mg/dia, tendo como meta uma
razão normalizada internacional (RNI) de 2,0-3,0. O Sr. H retorna
ao hospital de reabilitação e é encaminhado ao médico local. A
nova medida da RNI mostra um valor de 6,2, que está associado
ao aumento do risco de hemorragia. Ele não está usando outro
medicamento que pudesse interferir com os níveis plasmáticos
de varfarina. O médico recomenda que o Sr. H pare de tomar a
varfarina durante 2 dias. Após várias tentativas de ajustar a dose
de varfarina, o Sr. H chega, por fim, a uma RNI estável de 2,5
com o uso diário de 1 mg de varfarina.
QUESTÕES
n 1. Que outras informações laboratoriais poderiam ajudar na
administração de anticoagulante a esse paciente?
n 2. Essas informações teriam ajudado na escolha da dose inicial
de varfarina para o Sr. H?
n 3. Que mecanismos moleculares poderiam ser responsáveis
pela aparente sensibilidade desse paciente à varfarina?
852 | Capítulo Cinqüenta e Dois
FISIOLOGIA
Três tipos de variação genética individual podem influenciar a
farmacoterapia: variação nas proteínas relacionadas ao metabolismo
ou transporte do fármaco (variação farmacocinética); variação nos
alvos ou vias associadas àqueles alvos (variação farmacodinâmica)
e variação genética associada aos efeitos idiossincrásicos.
VARIAÇÃO GENÔMICA E FARMACOGENÔMICA
O genoma humano contém cerca de três bilhões de nucleotídios.
As estimativas atuais são de que o genoma contém entre 25.000
e 40.000 genes que, através da edição alternativa (alternative
splicing) e modificação pós-tradução, podem codificar 100.000
proteínas ou mais. Duas pessoas quaisquer diferem, em média,
em cerca de um nucleotídio em cada 1.000 do seu genoma,
totalizando uma diferença média entre indivíduos de 3 milhões
de pares de bases em todo o genoma. A maioria dessas diferen-
ças é chamada de polimorfismos de nucleotídio único ou SNP
(pronunciado como “snip”), nos quais um nucleotídio é trocado
por outro em determinada posição. Os SNP e outras diferen-
ças na seqüência de DNA podem ocorrer em qualquer parte do
genoma, tanto nas regiões codificadoras quanto não-codificado-
ras. Se um SNP troca o aminoácido codificado, é chamado de
SNP codificador não-sinônimo (cSNP). As outras diferenças na
seqüência de DNA incluem inserções, deleções, duplicações e
reorganizações, às vezes de apenas um ou alguns nucleotídios,
mas outras vezes de genes inteiros ou de segmentos maiores de
DNA que incluem muitos genes. As diferenças funcionalmente
significantes da seqüência de DNA tendem a ocorrer nos genes,
seja em suas seqüências codificadoras ou nos promotores, facili-
tadores (enhancers), locais de edição ou outras seqüências que
controlam a transcrição do gene ou a estabilidade do RNAm.
Juntas, essas diferenças formam a individualidade genética de
cada pessoa. Parte dessa individualidade afeta o modo como cada
uma responderá à farmacoterapia.
FARMACOLOGIA
O conceito de que a herança genética pode ser um importante
determinante da variação individual na resposta ao fármaco
surgiu há meio século. Originou-se nas observações clíni-
cas de diferenças surpreendentes na resposta dos pacientes
a doses “padrões” de um fármaco. Essas observações, além
dos estudos com gêmeos e famílias que mostraram variações
hereditárias nas concentrações plasmáticas dos fármacos e em
outros parâmetros farmacocinéticos, levaram ao nascimento da
farmacogenética. Muitos desses exemplos originais de variação
farmacogenética e muitos dos exemplos mais surpreendentes
ainda hoje estão associados à farmacocinética — fatores que
influenciam a concentração do fármaco que alcança o(s) alvo(s).
No entanto, exemplos de variação farmacogenética no alvo do
fármaco, denominados fatores farmacodinâmicos, também são
descritos com freqüência crescente.
VARIAÇÃO NAS ENZIMAS DE METABOLISMO DOS
FÁRMACOS: FARMACOCINÉTICA
A variação hereditária nas enzimas que catalisam o metabo-
lismo dos fármacos é o fator mais comum responsável pela
variação farmacogenética na resposta aos medicamentos. As
enzimas associadas ao metabolismo dos fármacos são anali-
sadas no Cap. 4. Existem duas amplas categorias de enzimas
associadas ao metabolismo dos fármacos: catalisadoras das
reações da fase I (reações de funcionalização que costumam
incluir oxidação ou redução) e catalisadoras das reações da fase
II (em geral, reações de conjugação que acrescentam grupos,
como o ácido glucurônico, que aumentam a solubilidade e,
portanto, a excreção do fármaco). As reações das fases I e II
não ocorrem necessariamente nessa ordem, e os intermediários
metabólicos resultantes de ambos os tipos de reações podem ser
farmacologicamente ativos. Na verdade, alguns medicamentos
são administrados como pró-farmacos inativos que devem pas-
sar pelo metabolismo da fase I e/ou fase II antes que possam
exercer seu efeito farmacológico.
Os polimorfismos genéticos são comuns em enzimas que
catalisam o metabolismo dos fármacos, e foram encontrados
polimorfismos clinicamente significantes em quase todas
as principais enzimas associadas às reações das fases I e II
(Quadro 52.1). Dois exemplos “clássicos” são as variações
hereditárias na hidrólise enzimática da succinilcolina, um
relaxante muscular de ação curta, pela enzima butirilcolines-
terase (BChE) e na acetilação enzimática de fármacos como
a isoniazida, usada no tratamento da tuberculose (ver Cap.
33). Os pacientes que têm variações na BChE apresentam
diminuição da taxa de metabolismo da acetilcolina e seus
análogos, resultando em paralisia prolongada após exposi-
ção ao fármaco. Uma enzima geneticamente polimórfica da
fase II, N-acetiltransferase 2 (NAT2), catalisa a acetilação da
isoniazida. Os pacientes tratados com isoniazida podem ser
classificados como “acetiladores lentos”, que metabolizam a
isoniazida devagar e têm altos níveis sangüíneos do fármaco,
ou “acetiladores rápidos”, cujo metabolismo da isoniazida é
rápido e têm baixos níveis sangüíneos do fármaco. Estudos
familiares demonstraram que a velocidade de biotransforma-
ção da isoniazida é hereditária. O fenótipo de acetilador lento
está associado à toxicidade causada pelo acúmulo excessivo;
os exemplos incluem lúpus induzido pela hidralazina e pro-
cainamida e neurotoxicidade induzida pela isoniazida. Embo-
ra hoje a hidralazina, que é um anti-hipertensivo, raramente
seja usada no tratamento da hipertensão, esse fármaco res-
surgiu recentemente como um dos dois princípios ativos do
BiDil, um fármaco combinado aprovado para o tratamento de
pacientes com insuficiência cardíaca sintomática. É interes-
sante notar que a U.S. Food and Drug Administration (FDA)
aprovou o BiDil apenas para uso em pacientes descendentes
de africanos, ao que tudo indica em razão de uma diferença
genética na resposta a esse fármaco associada à etnia.
Os exemplos iniciais da farmacogenética, como aqueles
representados por BChE e NAT2, serviram como estímulo
para a busca de outros. A maioria dos exemplos da segunda
geração continua a ser associada à farmacocinética e ainda
é reconhecida por observações clínicas — muitas vezes por
respostas adversas aos fármacos. Na maioria das vezes foram
estudados pela administração de um “fármaco sonda” a um
grupo de participantes seguida pela medida das concentrações
plasmáticas ou urinárias do fármaco e/ou metabólito, ou por
análise direta de uma enzima que metaboliza o fármaco em
um tecido de fácil acesso como a hemácia (por ex., uma série
de enzimas metiltransferase). Dois exemplos prototípicos que
se tornaram “ícones” farmacogenéticos são os polimorfismos
genéticos do citocromo P450 2D6 (CYP2D6) e tiopurina S-
metiltransferase (TPMT). Em vista das implicações clínicas
desses polimorfismos, a FDA, no “Guidance on Pharmacoge-
 Farmacogenômica | 853

QUADRO 52.1 Exemplos de Polimorfismos Genéticos e Metabolismo dos Fármacos

ENZIMA FÁRMACO, CLASSE OU COMPOSTO AFETADO
Enzima da Fase I (Oxidação/Redução)
CYP1A2 Paracetamol, cafeína, propranolol
CYP1B1 Estrógenos
CYP2A6 Halotano, nicotina
CYP2B6 Ciclofosfamida
CYP2C8 Paclitaxel, ácido retinóico
CYP2C9 Antiinflamatórios não-esteróides, fenitoína, varfarina
CYP2C19 Omeprazol, fenitoína, propranolol
CYP2D6 Antidepressivos, antagonistas ␤-adrenérgicos, codeína, debrisoquina,
dextrometorfano
CYP2E1 Paracetamol, etanol
CYP3A5 Bloqueadores dos canais de cálcio, ciclosporina, dapsona, etoposídio,
lidocaína, lovastatina, macrolídios, midazolam, quinidina, esteróides,
tacrolimo, tamoxifeno
Enzima da Fase II (Conjugação)
N-Acetiltransferase 1 Sulfametoxazol
N-Acetiltransferase 2 Dapsona, hidralazina, isoniazida, procainamida, sulfonamidas
Sulfotransferase (SULT) Paracetamol, dopamina, epinefrina, estrógenos
Catecol-O-metiltransferase Catecolaminas, levodopa, metildopa
Histamina N-metiltransferase Histamina
Tiopurina S-metiltransferase Azatioprina, mercaptopurina, tioguanina
UDP-glucuronosiltransferases Andrógenos, ibuprofeno, irinotecano, morfina, naproxeno

nomic Data”, publicado em 2003, citou o CYP2D6 e a TPMT
como exemplos de biomarcadores farmacogenômicos.
CYP2D6 é um membro da família do citocromo P450 (CYP)
de enzimas microssomais, metabolizadoras de fármacos na fase
I. CYP2D6 contribui para o metabolismo de um grande número
de medicamentos, inclusive antidepressivos, antiarrítmicos e
analgésicos. O polimorfismo do CYP2D6 foi descrito origi-
nalmente por dois laboratórios diferentes que estudaram dois
tipos diferentes de sondas, o anti-hipertensivo debrisoquina e
o ocitócico esparteína. A distribuição de freqüência da razão
metabólica urinária de debrisoquina, a razão entre o fármaco
original e seu metabólito oxidado, é mostrada na Fig. 52.1A
em uma população do norte da Europa. Na extremidade direita
da figura é mostrado um grupo de “metabolizadores fracos”
da debrisoquina, indivíduos homozigotos para alelos (genes)
recessivos que codificam enzimas com atividade reduzida; no
meio da figura é mostrado o grande grupo de “metabolizado-
res extensos”, indivíduos heterozigotos ou homozigotos para
o alelo do “tipo selvagem”; e na extremidade esquerda há um
pequeno grupo de “metabolizadores ultra-rápidos”, alguns dos
quais têm múltiplas cópias do gene CYP2D6.
Vários mecanismos genéticos moleculares são responsáveis
pela variação na atividade da enzima CYP2D6, inclusive cSNP
não-sinônimos, deleção de genes e duplicação de genes; alguns
metabolizadores ultra-rápidos podem ter até 13 cópias do gene.
Estima-se que 5 a 10% dos caucasianos sejam metabolizado-
res fracos do CYP2D6. Ao contrário, entre habitantes do leste
da Ásia a freqüência do fenótipo de metabolizador fraco é de
apenas 1 a 2%. O fenótipo do metabolizador ultra-rápido, raro
na maioria das populações caucasianas, tem uma freqüência de
3% em espanhóis e de até 13% em etíopes. Essas diferenças
étnicas podem ter implicações médicas importantes, porque
o CYP2D6 metaboliza muitos medicamentos prescritos com
freqüência, inclusive o bloqueador ␤-adrenérgico metopro-
lol, o neuroléptico haloperidol, os opióides codeína e dex-
trometorfano e os antidepressivos fluoxetina, imipramina e
desipramina, entre muitos outros (Quadro 52.1). Portanto, os
metabolizadores fracos do CYP2D6 podem sofrer um efeito
adverso quando tratados com doses padronizadas de agentes
como o metoprolol, que são inativados pelo CYP2D6, enquanto
a codeína é relativamente ineficaz em metabolizadores fracos
porque depende do metabolismo, catalisado por CYP2D6, para
formar a morfina, um opióide mais potente. Por outro lado, os
metabolizadores ultra-rápidos podem exigir doses incomumen-
te altas de fármacos inativados pelo CYP2D6, mas essas mes-
mas pessoas podem ter uma “superdosagem” de codeína, com
depressão respiratória ou mesmo parada respiratória em respos-
ta às doses “padrões”. No passado, o genótipo de um indivíduo
para CYP2D6 e muitos outros genes que codificam as enzimas
que metabolizam o fármaco era inferido a partir do fenótipo,
por ex., a razão metabólica urinária que pode ser determinada
por análise da excreção urinária de um metabólito específico
após a administração de um fármaco sonda (Fig. 52.1A). Como
é exposto adiante, agora a determinação do genótipo depende
cada vez mais de testes baseados em DNA realizados com dis-
positivos como o “chip” mostrado na Fig. 52.1B.
A tiopurina S-metiltransferase (TPMT) é outro exemplo de
um polimorfismo genético importante e clinicamente relevante
854 | Capítulo Cinqüenta e Dois

A Farmacogenética de CYP2D6 TPMT*3A. O TPMT*3A é o principal responsável pela distri-

buição de freqüência trimodal do nível de atividade da TPMT
na hemácia mostrada na Fig. 52.2. O TPMT*3A tem dois cSNP
Metabolizadores Metabolizadores Metabolizadores
ultra-rápidos extensos fracos não-sinônimos, um no éxon 7 e outro no éxon 10 (Fig. 52.2).
120 A presença de TPMT*3A causa diminuição surpreendente dos
níveis teciduais da proteína TPMT. Os mecanismos responsá-
Número de indivíduos

veis pela diminuição observada do nível da proteína TPMT*3A

incluem degradação acelerada de TPMT*3A e agregação de
80
TPMT*3A intracelular, provavelmente causada por dobramen-
to anômalo da proteína. Conseqüentemente, fármacos como a
6-MP são mal metabolizados e podem alcançar níveis tóxicos.
40 Indivíduos homozigotos para TPMT*3A correm maior risco
de mielossupressão com risco de vida quando tratados com
doses padrões de fármacos tiopurina. Esses pacientes devem
ser tratados com uma dose cerca de 10 a 15 vezes menor do
0 que a dose convencional. Há surpreendentes diferenças étnicas
0,01 0,10 1 10 100
na freqüência de alelos variantes para TPMT. Por exemplo, o
Razão metabólica debrisoquina: 4-hidroxidebrisoquina TPMT*3A raramente é observado em populações do leste da
Ásia, enquanto que o TPMT*3C, que tem apenas o éxon 10
SNP, é o alelo variante mais comum nessas populações.
Em vista do seu significado clínico, a TPMT foi o primeiro
B Arranjo AmpliChip CYP450
exemplo selecionado pela FDA para audiências públicas sobre
a inclusão de informações farmacogenéticas nas bulas dos fár-
macos. Pelo mesmo motivo, o teste clínico para polimorfismos
genéticos da TPMT está disponível em grande escala. O fenô-
% de indivíduos por 0,5 unidade de atividade

298 adultos sem parentesco

TPMTH/TPMTH
10

TPMTL/TPMTH
5
Fig. 52.1 Farmacogenética do CYP2D6. A. Distribuição de freqüência da razão
metabólica da debrisoquina, cujo metabolismo é catalisado pelo citocromo TPMTL/TPMTL
P450 2D6 (CYP2D6) para formar seu metabólito 4-hidroxi. Os dados de 1.011
suecos são representados como a razão urinária dos metabólitos. A maioria
das pessoas metaboliza extensamente a debrisoquina, ao passo que alguns
têm metabolismo ultra-rápido e outros, fraco. B. O arranjo AmpliChip CYP450 0
pode ser usado para determinar genótipos variantes de genes do citocromo 0 5 10 15 20
P450 que influenciam o metabolismo do fármaco. Atividade da TPMT (unidades/mL hemácias)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
TPMT*1
(tipo
para o metabolismo do fármaco. Esse exemplo também ser- selvagem) VNTR
viu como importante sistema de modelo farmacogenético. A
TPMT catalisa a S-metilação dos fármacos tiopurina, como TPMT*3A
a 6-mercaptopurina e a azatioprina (Cap. 37). Entre outras
indicações, esses agentes citotóxicos e imunossupressores são VNTR
G460A A719G
usados para tratar a leucemia linfoblástica aguda da infância Ala154Thr Tyr240Cys
e a doença intestinal inflamatória. Embora as tiopurinas sejam
Fig. 52.2 Farmacogenética da TPMT. A distribuição da freqüência da atividade
fármacos úteis, têm um índice terapêutico estreito, isto é, a da tiopurina S-metiltransferase (TPMT) nas hemácias de 298 caucasianos sem
diferença entre as doses tóxica e terapêutica é pequena, e alguns parentesco. TPMTL indica um alelo ou alelos para o traço de baixa atividade, ao
pacientes têm mielossupressão induzida por tiopurina que pode passo que TPMTH refere-se ao alelo do “tipo selvagem” (TPMT*1) para atividade
ser fatal. elevada. A distribuição de freqüência trimodal observada para atividade da
TPMT de hemácias é decorrente principalmente do efeito do TPMT*3A, o alelo
Em caucasianos, o alelo variante mais comum da TPMT variante mais comum para baixa atividade em uma população caucasiana.
é o TPMT*3A; a freqüência aproximada do gene é de 5%, TPMT*1 e TPMT*3A diferem em dois polimorfismos de nucleotídeo único (SNP)
e assim 1 em cada 300 indivíduos tem duas cópias do alelo não-sinônimos, um no éxon 7 e outro no éxon 10.

meno de mudanças acentuadas no nível de uma proteína em
conseqüência da alteração de apenas um ou dois aminoácidos na
proteína foi observado repetidamente em muitos outros genes
de significado farmacogenético e é uma explicação comum para
os efeitos funcionais de cSNP não-sinônimos.
Os polimorfismos genéticos da BChE, NAT2, CYP2D6 e
TPMT comportam-se como traços mendelianos monogênicos
(de um único gene), assim como muitos outros exemplos iniciais
da farmacogenética. No entanto, agora a farmacogenética-far-
macogenômica ultrapassou as características farmacocinéticas
monogênicas, e o foco inclui cada vez mais a variação funcional
e clinicamente significante em alvos do fármaco e também em
enzimas que o metabolizam. A variação também pode incluir
múltiplos genes que influenciam tanto a farmacocinética quanto
a farmacodinâmica.
VARIAÇÃO NOS ALVOS DOS FÁRMACOS:
FARMACODINÂMICA
Os fármacos geralmente exercem seus efeitos interagindo com
proteínas específicas do alvo. Portanto, variações genéticas nes-
sas proteínas do alvo, ou nas vias de sinalização subseqüentes
às proteínas do alvo, podem influenciar o desfecho da farma-
coterapia (Quadro 52.2). Além disso, a variação nos alvos do
fármaco pode ser resultante de variação no DNA da linhagem
germinativa ou, no caso do câncer, de variação no DNA somáti-
co presente no tumor. Um exemplo de variação genética do
alvo de um fármaco no DNA da linhagem germinativa inclui
uma classe de fármacos usados no tratamento da asma. Como
observado no Cap. 46, a zileutona, um antiasmático, diminui
a inflamação das vias aéreas mediante inibição da enzima 5-
lipoxigenase, uma enzima codificada pelo gene ALOX5. Varia-
ções na 5-lipoxigenase ilustram o ponto de que a variação em
muitas áreas de um gene pode afetar a função das proteínas.
O significado funcional dos cSNP não-sinônimos — e sua
capacidade de alterar a quantidade de proteína expressa — foi
destacado na seção anterior sobre farmacogenética da TPMT.
Além disso, porém, os polimorfismos nas regiões reguladoras,
como o promotor do gene, podem influenciar a transcrição e
assim alterar a expressão das proteínas. O promotor do gene
ALOX5 exibe variação no número de repetições seriadas da
seqüência GGGCGG. Essas seqüências repetidas ligam-se ao
complexo do fator de transcrição Sp1, que supra-regula a trans-
crição de ALOX5.
QUADRO 52.2 Exemplos de Polimorfismos Genéticos e Alvos dos Fármacos
PROTEÍNA
5-Lipoxigenase
Enzima de conversão da angiotensina (ECA)
Apolipoproteína E
Receptor ␤2-adrenérgico
Receptor do fator de crescimento epidérmico
Receptor da sulfoniluréia
Subunidade 1 do complexo da vitamina K epóxido redutase
Farmacogenômica | 855
O alelo ALOX5 mais comum contém cinco repetições e está
presente em aproximadamente 77% dos genes ALOX5. Conse-
qüentemente, cerca de 94% da população tem pelo menos uma
cópia do alelo com cinco repetições. As variantes de alelos mais
comuns contêm quatro e três repetições, e suas freqüências
aproximadas são de 17 e 4%, respectivamente. Em vista do
aumento da ligação de Sp1, as pessoas que têm o alelo com
cinco repetições parecem expressar mais 5-lipoxigenase. É inte-
ressante notar que parece não haver relação entre a presença ou
ausência do alelo de cinco repetições e a gravidade da asma na
população; isto é, este polimorfismo do promotor de ALOX5
não parece afetar o processo da doença propriamente dito. No
entanto, em ensaios de um inibidor da 5-lipoxigenase relacio-
nado à zileutona, só responderam ao fármaco os participantes
que tinham pelo menos uma cópia do alelo de cinco repetições.
O resultado sugere que é improvável que os compostos seme-
lhante à zileutona sejam úteis para os 6% da população que não
têm o alelo com cinco repetições e que a identificação desse
subgrupo permitiria o uso de outros medicamentos mais efi-
cazes. Esse exemplo também ilustra um princípio importante:
um polimorfismo não precisa causar doença para influenciar
o tratamento daquela doença.
Um exemplo de variação genética em um alvo do fármaco
no DNA somático (tumor) inclui mutações com ganho de fun-
ção no gene que codifica o receptor do fator de crescimen-
to epidérmico (EGFR) (também conhecido como HER1 ou
ErbB1) em pacientes com câncer pulmonar de não-pequenas
células (CPNPC). Em 2004, dois grupos relataram que, em
pacientes com CPNPC, a resposta ao gefitinibe, um inibidor do
EGFR, era fortemente influenciada por essas mutações do DNA
somático; isto é, indivíduos que tinham variação da seqüên-
cia na parte do gene que codifica o sítio de ligação do ATP
desse receptor da tirosina cinase apresentaram resposta mais
favorável ao tratamento com gefitinibe do que os pacientes
sem mutações. É freqüente a superexpressão do EGFR nesses
tumores, e vários fármacos que têm esse receptor como alvo
foram testados clinicamente. Já se sabia que os pacientes com
CPNPC oriundos do leste da Ásia apresentavam resposta mais
favorável ao tratamento com gefitinibe do que os pacientes
caucasianos, e um dos dois estudos originais constatou muta-
ções somáticas do EGFR em 15 dentre 58 tumores selecionados
aleatoriamente em pacientes japoneses, mas em apenas 1 dentre
61 nos Estados Unidos — ilustrando, mais uma vez, notáveis
diferenças étnicas nos efeitos farmacogenéticos. O exemplo
CLASSE DE FÁRMACO AFETADO (EXEMPLO)
Zileutona
Inibidores da ECA (lisinopril)
Estatinas (pravastatina)
Agonistas ␤-adrenérgicos (albuterol)
Gefitinibe
Tolbutamida
Varfarina
856 | Capítulo Cinqüenta e Dois
do gefitinibe pode representar o futuro da oncologia, no qual
se poderá considerar mutações/polimorfismos somáticos e da
linhagem germinativa antes de iniciar um programa terapêutico.
Esse exemplo e o exemplo do ALOX5 também mostram que
a variação farmacodinâmica-farmacogenética (isto é, variação
dos genes que codificam alvos do fármaco) pode ter a mesma
importância, se não for mais importante, do que a variação
farmacocinética-farmacogenética representada pelo CYP2D6
e TPMT. O Quadro 52.2 lista vários polimorfismos em genes
codificadores das proteínas-alvo do fármaco que foram asso-
ciados à variação na resposta ao fármaco.
FARMACOGENÉTICA-FARMACOGENÔMICA
BASEADA NA VIA
Todos os exemplos anteriores, CYP2D6, TPMT, ALOX5 e
EGFR, estão associados à variação farmacogenética clinica-
mente significante em razão da variação de seqüência em um
único gene; isto é, herança monogênica. A Fig. 52.3 ilustra
essa dicotomia farmacocinética-farmacodinâmica da farmaco-
genômica, usando os quatro exemplos principais citados neste
capítulo. No entanto, também é possível que múltiplos genes
codificadores de proteínas que influenciam tanto a farmacoci-
nética quanto a farmacodinâmica modifiquem o fenótipo de
resposta ao fármaco.
Um bom exemplo é o anticoagulante varfarina. A varfarina
(ver Cap. 22) é um dos anticoagulantes orais mais prescritos na
América do Norte e na Europa. No entanto, apesar da existência
de um exame laboratorial de uso universal para acompanhar o
efeito da varfarina sobre a coagulação (RNI), reações adversas
graves — incluindo hemorragia e trombose indesejada — ainda
complicam o tratamento com varfarina. Essas complicações são
ilustradas pelo caso do Sr. H no início deste capítulo: após uma
dose “padrão” de varfarina, a RNI aumentou para 6,2, um nível
associado ao aumento do risco de hemorragia.
Por que isso poderia ter ocorrido? Em primeiro lugar, é pre-
ciso lembrar que a varfarina é uma mistura racêmica. A varfari-
Farmacogenômica
Exemplos de Exemplos de
farmacocinética farmacodinâmica
Metabolismo do fármaco Alvos do fármaco
P450 2D6 TPMT ALOX5 EGFR
(DNA da linhagem (DNA da linhagem (DNA da linhagem (DNA do tumor)
germinativa) germinativa) germinativa)
Ausência de Mielossupressão Ausência Resposta
resposta em resposta de resposta de regressão
da codeína à 6-MP do inibidor da tumoral
5-lipoxigenase
Fig. 52.3 Farmacocinética e farmacodinâmica da farmacogenômica. A figura
mostra os principais exemplos farmacocinéticos (metabolismo do fármaco) e
farmacodinâmicos (alvo do fármaco) descritos neste capítulo. São mostrados o
gene afetado (em itálico), se há envolvimento do DNA da linhagem germinativa
ou somático (por ex., tumor) e a resposta clínica observada na presença do(s)
alelo(s) variante(s). P450 2D6, gene do citocromo P450 2D6; TPMT, gene da
tiopurina S-metiltransferase; ALOX5, gene da 5-lipoxigenase; EGFR, gene do
receptor do fator de crescimento epidérmico; 6-MP, 6-mercaptopurina.
na-S é três a cinco vezes mais potente do que a varfarina-R, e
a varfarina-S é metabolizada predominantemente pela isoforma
do citocromo P450 CYP2C9. CYP2C9 é um gene altamente
polimórfico, e os alelos variantes CYP2C9*2 (Arg144Cys) e
CYP2C9*3 (Ile358Leu) estão associados a apenas 12 e 5%,
respectivamente, do nível de atividade enzimática observado
com o alelo do tipo selvagem (CYP2C9*1). Os pacientes que
têm esses alelos variantes necessitam de doses reduzidas de
varfarina para obter um efeito anticoagulante, e esses mesmos
indivíduos correm maior risco de hemorragia durante o tra-
tamento com varfarina. No entanto, essa variação farmacoci-
nética-farmacogenética não explica a maior parte da variação
na dose terapêutica da varfarina em pacientes que usam esse
anticoagulante poderoso, mas que pode ser perigoso.
O alvo molecular da varfarina só foi identificado em 2004.
O gene que codifica esse alvo, a subunidade 1 do complexo
da vitamina K epóxido redutase, VKORC1, também foi clo-
nado naquele ano. Quando o gene VKORC1 foi seqüenciado
em diversos pacientes, embora não tenham sido encontrados
cSNP não-sinônimos, foi observada uma série de haplótipos
(combinações de SNP em um único cromossomo) associados
à dose de varfarina necessária. Em um estudo, pacientes com
haplótipos de VKOCR1 que estavam associados à necessidade
de baixa dose receberam uma dose de manutenção média de
varfarina correspondente a cerca de metade daquela necessá-
ria em indivíduos com haplótipos associados à necessidade de
uma alta dose. Vários estudos subseqüentes confirmaram que
o haplótipo VKOCR1 está associado a cerca de 25 a 30% da
variação na dose de manutenção de varfarina, enquanto 5 a 15%
podem ser explicados pelo genótipo CYP2C9. Os papéis do
CYP2C9 e do VKORC1 na farmacocinética e farmacodinâmica
da varfarina são mostrados no esquema da Fig. 52.4. Como os
genes codificadores dessas duas proteínas contribuem para a
variação da resposta ao fármaco, a genotipagem de CYP2C9 e
a haplotipagem de VKORC1 poderiam ser úteis como estratégia
para determinar a dose inicial de varfarina para o Sr. H.
A varfarina é um exemplo notável de uma situação em que
os dados farmacocinéticos-farmacogenéticos mostraram-se ina-
dequados para tradução clínica, porque esses dados explicaram
muito pouco sobre a variação na dose terapêutica. No entanto,
quando foram determinados os polimorfismos de CYP2C9 e os
haplótipos de VKORC1, tornou-se possível avaliar a variação
genética no metabolismo e no alvo do fármaco e ultrapassar a
farmacogenética monogênica representada por NAT2, CYP2D6
e TPMT. Portanto, a varfarina representa, provavelmente de
forma simplificada, o tipo de modelo farmacogenético-farma-
cogenômico poligênico, baseado na via, que pode tornar-se
cada vez mais comum no futuro.
REAÇÕES IDIOSSINCRÁSICAS AOS FÁRMACOS
Outro modo pelo qual a variação genética poderia influenciar
a farmacoterapia está relacionado às reações idiossincrási-
cas. Esses efeitos são diferentes dos outros exemplos descri-
tos neste capítulo porque não são causados por diferenças no
metabolismo ou nos alvos do fármaco. Ao contrário, os efeitos
idiossincrásicos parecem resultar de interações entre a medica-
ção e um aspecto único da fisiologia do paciente. Um exemplo
“clássico” que ilustra esse efeito menos previsível da variação
genética individual é representado pelas reações idiossincrási-
cas associadas à deficiência funcional da enzima glicose 6-
fosfato desidrogenase (G6PD; ver Cap. 35). A enzima protege
as hemácias contra danos oxidativos. Diversos polimorfismos
causam esse distúrbio. O mais comum está relacionado a um

Precursores dos Fatores da
fatores da coagulação coagulação ativos
O2
CO2
γ-Glutamil carboxilase
dependente de vitamina K
Vitamina K reduzida Vitamina K epóxido
Vitamina K epóxido
redutase
6-Hidroxivarfarina
7-Hidroxivarfarina
S-Varfarina
Fig. 52.4 Farmacocinética e farmacodinâmica da varfarina. A vitamina
K é um cofator necessário para a ␥-carboxilação pós-tradução de resíduos
glutamato em alguns precursores do fator da coagulação (ver Cap. 22). A
vitamina K é oxidada em epóxido inativo em conseqüência da reação de
carboxilação. A enzima vitamina K epóxido redutase (VKORC1) converte
o epóxido inativo na forma reduzida ativa da vitamina K. A varfarina atua
como anticoagulante inibindo a VKORC1 e assim impedindo a regeneração
da vitamina K reduzida. A S-varfarina é metabolizada em 6-hidroxivarfarina e
7-hidroxivarfarina pelo citocromo P450 2C9.
cSNP que causa substituição de um aminoácido, provocando a
redução de 90 a 95% da função da enzima G6PD. Esse alelo,
A–, está presente em 10 a 20% dos africanos e parece proteger
contra a malária. Outro polimorfismo inativador de G6PD é
encontrado com menor freqüência em indivíduos oriundos da
região do Mediterrâneo, Oriente Médio, Índia e sudeste asiáti-
co, e um terceiro polimorfismo também é encontrado no sudeste
da Ásia. Vários medicamentos provocam estresse oxidativo nas
hemácias como efeito não relacionado aos alvos pretendidos
ou à sua depuração metabólica. Esses fármacos incluem as
sulfonamidas, os antimaláricos e os analgésicos paracetamol
e ibuprofeno, entre outros. Os indivíduos com deficiência de
G6PD expostos a esses medicamentos podem apresentar ane-
mia hemolítica aguda e, às vezes, grave.
Por definição, é difícil ou impossível prever os efeitos
idiossincrásicos. No entanto, informações obtidas por pesqui-
sas genômicas, proteômicas e metabolômicas podem ser úteis
futuramente no desenvolvimento de ensaios farmacogenômicos
de interações medicamentosas imprevistas. No momento, infe-
lizmente, não é possível prever os efeitos idiossincrásicos.
FARMACOGENÉTICA-FARMACOGENÔMICA
MODERNA
A conclusão do Projeto Genoma Humano e o aperfeiçoamento
permanente do projeto HapMap indicam o caminho para os
desenvolvimentos futuros em farmacogenética e farmaco-
genômica nessa era “pós-genômica”. A aplicação de técnicas
modernas de ensaios genômicos, quando associada a um foco
crescente nas vias farmacocinéticas — vias que incluem genes
Farmacogenômica | 857
codificadores de todas as enzimas metabolizadoras de fármacos
e de transportadores que poderiam afetar a concentração final
do fármaco no alvo — junto com as vias farmacodinâmicas,
que incluem o alvo do fármaco e as vias de sinalização após o
alvo, pode representar o futuro para esse aspecto da “medicina
individualizada”. Alcançar o objetivo da farmacoterapia real-
mente personalizada e traduzir completamente o conhecimento
genômico para a prática clínica requer a aplicação clínica de tec-
nologias de genotipagem de alto desempenho. Muitas platafor-
mas para genotipagem foram criadas e aperfeiçoadas, e outras
novas estão sendo desenvolvidas. O chip do gene CYP450,
mostrado como exemplo na Fig. 52.1B, já foi introduzido na
prática clínica. A aplicação de informações do genótipo para
selecionar pacientes responsivos, e depois tratar esses pacientes
farmacologicamente com base no genótipo, requer um amplo
conhecimento das correlações entre genótipo e fenótipo.
No entanto, para que a farmacoterapia seja realmente indivi-
dualizada é preciso não apenas compreender a ciência da farma-
cogenética e da farmacogenômica e desenvolver tecnologias de
ponta para detectar e analisar os dados da seqüência de DNA,
mas também para traduzir o conhecimento para a clínica. Esse
processo de tradução exige a participação ativa da FDA e da
indústria farmacêutica, que cria praticamente todos os novos
fármacos. Em 2003, a FDA publicou um Draft Guidance rela-
tivo aos dados farmacogenômicos, e este projeto foi aprovado
em 2005. A FDA também iniciou uma série de audiências públi-
cas em relação à incorporação de dados farmacogenômicos às
bulas. Essas audiências começaram com os fármacos tiopurina
e a TPMT e foram seguidas por audiências sobre o polimorfis-
mo genético no UGT1A1, um gene que codifica uma enzima
da fase II participante da biotransformação do antineoplásico
irinotecano. Recentemente, houve audiências públicas sobre
CYP2C9, VKORC1 e varfarina.
A atenção dada à farmacogenética-farmacogenômica pela
FDA vem causando impacto na indústria farmacêutica, sobre-
tudo no contexto da infeliz sucessão de eventos que resultaram
na retirada do mercado do rofecoxib (Vioxx), um inibidor da
COX-2, por motivo de segurança. Não está claro se a farma-
cogenética teve um papel na doença cardiovascular induzida
pelo Vioxx que levou à sua retirada do mercado. No entanto,
é quase certo que a farmacogenética poderia contribuir para a
supervisão pós-venda, não apenas para ajudar a evitar reações
adversas, mas também para ajudar fármacos de “resgate” que
poderiam ser benéficos para grupos de pacientes selecionados
com base na variação genética na resposta ao fármaco. A última
situação foi destacada recentemente quando se demonstrou que
um polimorfismo do ␤1-adrenoceptor influenciava a resposta
ao bucindolol, um antagonista ␤1-adrenérgico — tanto in vitro
quanto em pacientes com insuficiência cardíaca. Inicialmente,
esse ␤-antagonista fracassou em um ensaio clínico que não
incluía genotipagem, provavelmente porque apenas pacientes
com o genótipo do ␤1-adrenoceptor do tipo selvagem tiveram
a resposta clínica desejada.
n Conclusão e Perspectivas Futuras
A farmacogenética e a farmacogenômica incluem o estudo das
formas como a variação da seqüência de genes afeta a res-
posta de pacientes individuais aos medicamentos. O objetivo da
farmacogenética e da farmacogenômica é maximizar a eficácia
e minimizar a toxicidade, com base no conhecimento da com-
posição genética individual. Embora muitos outros fatores além
da herança influenciem diferenças na resposta dos pacientes
aos fármacos, os últimos 50 anos mostraram que a genética é
858 | Capítulo Cinqüenta e Dois
um fator importante responsável pela variação na ocorrência
de reações adversas ao fármaco ou na incapacidade de deter-
minados pacientes alcançarem a resposta terapêutica desejada.
A farmacogenética evoluiu durante esses 50 anos, partindo
dos exemplos clássicos, como CYP2D6 e TPMT, para incluir
situações mais complexas como as representadas pela farma-
cogenética da varfarina, associadas tanto à variação farmaco-
cinética quanto farmacodinâmica. Essa área da ciência médica
genômica também apresenta desafios únicos em sua tradução
para a clínica. No entanto, não pode mais haver dúvida de que
a farmacogenética será aplicada à medicina clínica com ampli-
tude e profundidade crescentes e que, por fim, aumentará nossa
capacidade de individualizar a farmacoterapia.
n Leituras Sugeridas
Broder S, Venter JC. Sequencing the entire genomes of free-living
organisms: the foundation of pharmacology in the new millen-
nium. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2000;40:97–132. (Sumário de
seqüenciamento de genoma e possíveis implicações da diversidade
genética para a farmacologia.)
Drazen JM, Yandava CN, Dube L, et al. Pharmacogenetic association
between ALOX5 promoter genotype and the response to anti-asth-
ma treatment. Nat Med 1999;22:168–171. (Estudo original que
mostrou as diferentes respostas farmacológicas em pessoas com
diferentes polimorfismos do gene ALOX5.)
Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics—drug disposition, drug
targets, and side effects. N Engl J Med 2003;348:538–549. (Revisão
que descreve a integração da genômica com a farmacogenética.)
Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et al. Effect of VKORC1 haplo-
types on transcriptional regulation and warfarin dose. N Engl J Med
2005;352:2285–2293. (Descrição dos haplotipos de VKORC1,
genótipos de CYP2C9 e sua relação com a dose de varfarina.)
Wang L, Weinshilboum R. Thiopurine S-methyltransferase pharma-
cogenetics: insights, challenges and future directions. Oncogene
2006;25:1629–1638. (Sumário dos avanços científicos de um tra-
ço farmacogenômico “clássico”, com ênfase nos mecanismos que
ligam o genótipo ao fenótipo.)
Weinshilboum RM, Wang L. Pharmacogenetics and pharmacogeno-
mics: development, science and translation. Annu Rev Genomics
Hum Genet 2006;7:223–245. (Revisão da variação farmacogenô-
mica, farmacodinâmica e farmacocinética, assim como os desafios
na tradução desses dados científicos para a prática clínica.)