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Relatório do Software Anti-plágio CopySpider


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Instruções
Este relatório apresenta na próxima página uma tabela na qual cada linha associa o conteúdo do arquivo
de entrada com um documento encontrado na internet (para "Busca em arquivos da internet") ou do
arquivo de entrada com outro arquivo em seu computador (para "Pesquisa em arquivos locais"). A
quantidade de termos comuns representa um fator utilizado no cálculo de Similaridade dos arquivos sendo
comparados. Quanto maior a quantidade de termos comuns, maior a similaridade entre os arquivos. É
importante destacar que o limite de 3% representa uma estatística de semelhança e não um "índice de
plágio". Por exemplo, documentos que citam de forma direta (transcrição) outros documentos, podem ter
uma similaridade maior do que 3% e ainda assim não podem ser caracterizados como plágio. Há sempre a
necessidade do avaliador fazer uma análise para decidir se as semelhanças encontradas caracterizam ou
não o problema de plágio ou mesmo de erro de formatação ou adequação às normas de referências
bibliográficas. Para cada par de arquivos, apresenta-se uma comparação dos termos semelhantes, os
quais aparecem em vermelho.
Veja também:
Analisando o resultado do CopySpider
Qual o percentual aceitável para ser considerado plágio?

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Versão do CopySpider: 2.1.0.7


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Modo: web / normal

Arquivos Termos comuns Similaridade


TCC Isabelle Final.docx X 138 1,39
https://estudogeral.uc.pt/bitstream/10316/21670/1/Tese de
mestrado.pdf
TCC Isabelle Final.docx X 87 1,24
https://1library.org/document/q75kddnz-diagnostico-laboratorial-
das-leucemias-agudas.html
TCC Isabelle Final.docx X 69 1,05
http://www.ciencianews.com.br/arquivos/ACET/IMAGENS/biblio
teca-
digital/hematologia/serie_branca/leucemias_linfomas_mieloma/l
eucemias/46-Leucemia-linfoide-aguda.pdf
TCC Isabelle Final.docx X 54 1,01
https://viverhemato.com.br/linfoma-do-manto-o-que-e-sinais-
diagnostico-e-tratamento
TCC Isabelle Final.docx X 49 0,82
http://www.ciencianews.com.br/arquivos/ACET/IMAGENS/biblio
teca-
digital/hematologia/serie_branca/leucemias_linfomas_mieloma/l
eucemias/8-Analise-citogenetica-da-leucemia-promielocitica-
aguda.pdf
TCC Isabelle Final.docx X 65 0,57
https://revista.abrale.org.br/hemograma-e-diagnostico-de-
leucemia
TCC Isabelle Final.docx X 8 0,16
https://cllsociety.org/2016/03/rai-staging-cll-chronic-lymphocytic-
leukemia
TCC Isabelle Final.docx X 7 0,16
https://www.ciencianews.com.br/index.php/home/biblioteca_digi
tal/biblioteca-digital-hematologia
TCC Isabelle Final.docx X 17 0,14
https://www.unip.br/cursos/graduacao/tradicionais/biomedicina.
aspx
TCC Isabelle Final.docx X 4 0,06
https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-
leukemia/detection-diagnosis-staging/staging.html
TCC Isabelle Final.docx X 1 0,02
https://www.lls.org/leukemia/chronic-lymphocytic-
leukemia/diagnosis/cll-staging
TCC Isabelle Final.docx X 0 0,00
https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/chronic-
lymphocytic-leukaemia-cll/staging
Arquivos com problema de download
https://hematologia.farmacia.ufg.br Não foi possível baixar o arquivo. É
recomendável baixar o arquivo
manualmente e realizar a análise em
conluio (Um contra todos). -
sun.security.validator.ValidatorException:
PKIX path building failed:
sun.security.provider.certpath.SunCertPat
hBuilderException: unable to find valid
certification path to requested target

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Arquivo 1: TCC Isabelle Final.docx (4157 termos)
Arquivo 2: https://estudogeral.uc.pt/bitstream/10316/21670/1/Tese de mestrado.pdf (5905 termos)
Termos comuns: 138
Similaridade: 1,39%
O texto abaixo é o conteúdo do documento TCC Isabelle Final.docx (4157 termos)
Os termos em vermelho foram encontrados no documento
https://estudogeral.uc.pt/bitstream/10316/21670/1/Tese de mestrado.pdf (5905 termos)

=================================================================================
UNIVERSIDADE PAULISTA
Instituto de Ciências da Saúde
Curso de Biomedicina
Campus Alphaville

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Isabelle Santos De Souza¹, Prof.ª Dra. Letícia Sarturi Pereira²


1. Acadêmica do 8º semestre do curso de Biomedicina da Universidade Paulista ? Campus: Alphaville
2. Docente do curso de Biomedicina da Universidade Paulista ? Campus: Alphaville

Autor de correspondência
Isabelle Santos De Souza, Rua: Av. Yojiro Takaoka, Bairro: Alphaville, Santana De Parnaíba. Telefone:
(11) 4152-8888, e-mail: isaabellesanttos@outlook.com

Os autores declaram não haver qualquer conflito de interesse que possa interferir na imparcialidade deste
trabalho científico

SANTANA DE PARNAÍBA
2021

ISABELLE SANTOS DE SOUZA

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

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Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito parcial para a obtenção do título de
graduação em Biomedicina na Universidade Paulista - UNIP.

Orientador: Profª Dra. Letícia Sarturi Pereira

SANTANA DE PARNAÍBA
2021

ISABELLE SANTOS DE SOUZA

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito parcial para a obtenção do título de
graduação em Biomedicina na Universidade Paulista ? UNIP.
Orientadora: Profª Dra Letícia Sarturi Pereira

Aprovado em:

BANCA
EXAMINADORA
/ /
Profª Dra Cintia Milani
Universidade Paulista ? UNIP

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/ /
Profª Dra Dulci Vagenas
Universidade Paulista ? UNIP

/ /
Profª Dra Enny Fernandes
Universidade Paulista - UNIP

AGRADECIMENTOS

A Deus, em primeiro lugar por ter me dado força e discernimento e me conduziu para que eu pudesse
ultrapassar todos os obstáculos encontrados ao longo do curso. E a mim pelos esforços que tive durante
esses anos todos.

Aos meus pais, Ivonete Santos Lopes e Marcelo Lopes De Souza que sempre estiveram ao meu lado e
me apoiaram e incentivaram em todos os momentos da minha vida. Aproveito também para agradecer
todo suporte que me deram em casa e o amor dedicado diariamente.

Agradeço ao meu namorado que jamais negou apoio, carinho e incentivo.

Aos meus amigos Andressa, Eduardo, Felipe, Jheinifer, Marina e Pedro por fazerem destes anos longos e
difíceis os melhores da minha vida, os levarei para minha vida toda.

Agradeço imensamente a minha orientadora Profª Letícia Sarturi e a Profª Cintia Milani por me instruir na
construção deste trabalho.

E por fim, a todos que contribuíram de alguma forma para a realização deste trabalho, fica registrado aqui,
o meu muito obrigado.

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?O êxito da vida não se mede pelo caminho que você conquistou, mas sim pelas dificuldades que superou
no caminho?
(Abraham Lincoln)

LISTA DE ABREVIAÇÕES
LLC ? Leucemia Linfocítica Crônica
MO ? Medula Óssea
SP ? Sangue Periférico
LPL ? Lipoproteína Lipase
IGS - Imunoglobulinas

LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Estadiamento Rai para leucemia linfocítica crônica15
Figura 2: Estadiamento Binet e seus estágios A, B e C.16
Figura 3: Esfregaço de Sangue Periférico.20
Figura 4: Características das células leucêmicas linfocitárias no sangue periférico..21

RESUMO
INTRODUÇÃO: A Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é a mais comum em países ocidentais,
acomentendo a população idosa acima dos 60 anos. É caracterizado por uma proliferação de células B no
sangue periférico. Os pacientes com LLC apresentam uma evolução clínica heterogênea e existem 2
sistemas utilizados para o estadiamento da LLC, são eles sistema Rai e Binet. É importante destacar que
o hemograma é um dos exames utilizados para o diagnóstico e acompanhamento do paciente ao longo do
tratamento, por ser utilizado para avaliar a evolução do paciente. Houve um grande avanço no
conhecimento da fisiopatologia desta doença e fatores de prognóstico de maior impacto foram
estabelecidos, desta forma é interessante conhecer e identificar os fatores para o estadiamento da doença
e o melhor tratamento para cada fase. OBJETIVO: Realizar uma revisão de literatura sobre marcadores

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de prognóstico da Leucemia Linfocítica Crônica destacando a importância dos exames laboratoriais no


diagnóstico e prognóstico. METODOLOGIA: Trata-se de uma revisão de literatura, sendo utilizado para o
levantamento de dados plataformas como SciELO, Google Acadêmico, Pubmed, Biblioteca Virtual em
Saúde - BVS e revistas científicas. RESULTADOS: A partir dessa pesquisa, observamos que há um
predomínio maior de acometidos em pacientes idosos, do sexo masculino, e quanto ao estadiamento
foram classificados como mais utilizados Rai e Binet que são baseados no exame físico e no hemograma.
Os marcadores CD38 e Zap-70 são importantes fatores de prognósticos detectados em casos de LLC.
CONCLUSÃO: Vários fatores contribuem para a evolução e avaliação prognóstica da doença, os
marcadores que mais se sobressaem é o ZAP?70 e CD38 estes possuem um papel independente de
prognóstico.
Palavras-chaves: Leucemia Linfocítica Crônica; Expressão Zap-70; Prognóstico.

ABSTRACT
INTRODUCTION: Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is the most common in western countries,
accomenting the elderly population above 65 years old. It is characterized by a proliferation of B cells in the
peripheral blood, patients with CLL present a heterogeneous clinical evolution and there are 2 systems
used for the staging of CLL, they are Rai and Binet system. It is important to point out that the CBC is one
of the tests used for diagnosis and patient follow-up throughout treatment, as it is used to evaluate the
patient's evolution. There was a great advance in the knowledge of the pathophysiology of this disease and
prognostic factors of greater impact were established, so it is interesting to know and identify the factors for
the staging of the disease and the best treatment for each phase. OBJECTIVE: To perform a literature
review on prognostic markers for Chronic Lymphocytic Leukemia, highlighting the importance of laboratory
tests in diagnosis and prognosis. METHODOLOGY: This is a literature review, being used for data
collection platforms such as SciELO, Google Academic, Virtual Health Library - VHL and scientific journals.
RESULTS: Based on this research, we observed that there is a greater predominance of elderly patients,
male, and regard to staging, Rai and Binet were classified as the most used,based on physical examination
and blood count. CD38 and Zap-70 markers are importante prognostic factors detected in CLL cases.
CONCLUSION: Several factors contribute to evolution and prognostic assessment of the disease,the most
prominent markers are ZAP-70 and CD38, these have na independente prognostic role.
Keywords: Chronic Lymphocytic Leukemia; Zap-70 Expression; Prognosis.

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1 INTRODUÇÃO

A Leucemia Linfocítica Crônica se caracteriza por uma proliferação de células B maduras no sangue
periférico, medula óssea e órgãos linfóides, e é a leucemia mais comum nos adultos, tendo uma evolução
clínica muito heterogênea entre os indivíduos afetados e que não consegue ser prevista com precisão
pelos sistemas de estadiamento clínicos. É uma das neoplasias hematológicas mais prevalentes, sendo
mais frequente nos países ocidentais.1,3,6
A incidência da LLC varia de acordo com a origem étnica, é considerada uma doença predominantemente
do idoso, com a idade mediana de diagnóstico de 64-70 anos, esse diagnóstico é feito por hemograma,
mielograma, citogenética, contagem diferencial de leucócitos e imunofenotipagem do sangue periférico. 5
Após o diagnóstico da LLC, os doentes são classificados de acordo com dois sistemas de estadiamento, o
sistema de Rai e a classificação de Binet, estes permitem a avaliação do tamanho da massa tumoral sem,
no entanto, auxiliar na previsão da evolução ou na identificação de quem necessitará de tratamento
precoce. Estes dois sistemas servem de parâmetro na decisão terapêutica, entretanto nenhum destes é
capaz de nos dar resultados precisos no prognóstico de um paciente com LLC. 1,2,5
Diante disso, há uma investigação de outros marcadores de prognóstico que poderiam agregar valor
preditivo aos sistemas de estadiamento ou até mesmo substituí-los. O conhecimento de novos protocolos,
e de novos marcadores tumorais podem ser úteis ao diagnóstico e ao tratamento precoce, sendo de
grande relevância para identificar quais dos pacientes possuem riscos maiores bem como para auxiliar na
compreensão imediata sobre a progressão da doença.1

2 OBJETIVO
2.1 OBJETIVO GERAL
Apresentar dados da literatura com possíveis marcadores de prognóstico para o estadiamento clínico da
Leucemia Linfocítica Crônica.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Realizar uma revisão de literatura sobre marcadores de prognóstico da Leucemia Linfocítica Crônica,
focando em:
Avaliar perfil hematológico e analisar os fatores de prognóstico da LLC;
Verificar a importância dos exames laboratoriais para o diagnóstico e prognóstico da LLC;
Apontar achados no diagnóstico e prognóstico.

3 METODOLOGIA

O presente trabalho trata-se de uma revisão da literatura e transcorrerá a partir de revisões bibliográficas
fundamentadas sobre os temas de Marcadores de Prognóstico na Leucemia Linfocítica Crônica. As
palavras-chave utilizadas serão ?Leucemia?; ?Leucemia Linfocítica Crônica?; ?Prognóstico?. A coleta de
dados foi realizada através de pesquisas bibliográficas de trabalhos acadêmicos publicados entre os anos
de 2005 a 2021, sites como Scielo, Google Acadêmico, Pubmed, Cochrane e revistas científicas foram

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utilizadas.
O número de artigos identificados nos bancos de dados de busca supracitados serão 8.150. Após a
análise do título e resumo foram selecionados 4.410, dentre os artigos em texto completo avaliados para
elegibilidade obteve-se 182, enquanto foram excluídos 72.

4 LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA


Esse tipo de câncer é definido como uma neoplasia monoclonal de linfócitos B, de incidência comum em
idosos (acima dos 60 anos) e de proliferação lenta, leucocitose elevada devido ao aumento de linfócitos B
maduros. A maioria dos linfócitos na LLC formada de pequenas células em estado de quiescência, alguns
possuem tamanho médio ou grande, e a outra fração de linfócitos se prepara para o ciclo de divisão,
somente uma parte da população que possui esta condição leucêmica se prolifera, e por isso as células
leucêmicas tem um período de vida longo, recirculando atráves do sangue, linfonodos, baço, medula
óssea. 1,2,3
Existe uma forte influência quanto aos fatores genéticos, principalmente irmãos, parecem ter uma maior
incidência de Leucemia Linfóide Crônica, 10% dos pacientes poartadores da doença apresentaram
histótico familiar, o risco entre parentes próximos eleva cerca de três vezes a encontrada na população em
geral. A LLC é uma doença é rara no Japão e outros países asiáticos, nos países ocidentais é o tipo mais
comum de leucemia. 1,2
4.1 MARCADORES CLÍNICOS DE PROGNÓSTICO LLC
A LLC é uma neoplasia hematológica linfoproliferativa caracterizada pelo acúmulo de linfócitos B malignos
. A manifestação pode consistir em leucemia ou linfoma, de acordo com o local afetado, podendo ser
sangue periférico (SP), medula óssea (MO) ou gânglios linfáticos. Embora a verdadeira etiologia para esta
anomalia biológica permaneça desconhecida na maioria dos casos, em sua patogênese não foi possível
relacionar esse tipo de câncer a nenhum fator ambiental, diferente dos fatores hereditários, uma vez que é
comum encontrar vários casos dessa doença em uma única família, os parentes de primeira linha de um
paciente com LLC tem um risco 3 vezes maior de apresentar o câncer. As alterações genéticas têm
permitido desenvolver uma grande variedade de investigações orientadas para terapêuticas alvo, os
critérios utilizados para iniciar o tratamento baseiam-se nos sistemas de estadiamento de Rai e Binet e na
presença de sintomas relacionados à doença. Para pacientes com leucemia linfocítica crônica, o
tratamento com quimioterapia e anticorpos monoclonais anti-CD20 é o tratamento padrão. 4,8,14
Tem sido considerado de grande importância o estabelecimento de novas medidas para a descoberta de
novos marcadores tumorais, que são utilizadas para diagnóstico e tratamento precoce. Obtivemos grandes
avanços na compreensão da patogênese LLC, levando a um desenvolvimento de novas ferramentas de
prognóstico beneficiando os resultados clínicos, existem alguns critérios para o início do tratamento para o
estadiamento da doença que é baseado nos sistemas de Rai e Binet. 3,8
O Sistema de estadiamento Rai é baseado na linfocitose, numa alta quantidade de linfócitos no sangue e
na medula óssea e este sistema é dividido em 5 estágios: estágio 0 (baixo risco) medula óssea e
linfocitose sanguínea apenas, glóbulos vermelhos e plaquetas normais; estágio 1 (risco intermediário),
linfocitose com nódulos aumentados; estágio II (risco intermediário), linfocitose com baço ou fígado
aumentados ou ambos; estágio III (alto risco), linfocitose com anemia, plaquetas normais; e estágio IV (alto
risco) linfocitose com trombocitopenia. 2,3,4,8
Figura 1: Estadiamento Rai para leucemia linfocítica crônica

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Fonte: SANARMED,2021.
O sistema desenvolvido Binet é mais frequentemente usado em países europeus e consiste em classificar
os tecidos linfoides afetados podendo ser ele os linfonodos cervicais, linfonodos inguinais, linfonodos
axilares, baço e fígado. Esse estadiamento é separado em três fases: estágio Binet A, que é caracterizado
por detectar algumas áreas de tecidos linfoides aumentados sem anemia ou trombocitopenia; estágio
Binet B, possui três ou mais áreas de tecidos linfóides aumentados; estágio Binet C, é marcado por
anemia ou trombocitopenia presentes. 4,15

Figura 2: Estadiamento Binet e seus estágios A, B e C.

Fonte: CRUZ,2017.
4.1.1 MARCADORES BIOLÓGICOS DE PROGNÓSTICO
Além destes sistemas mais comumente conhecidos, existem também os sistemas de estadiamento
biológicos de características genéticas das células tumorais sendo elas: as alterações cromossômicas del
(13q), trissomia 12, del (11q), del (17p); o estado mutacional dos genes da região variável das cadeias
pesadas das imunoglobulinas; os marcadores séricos ?2 microglobulina, TK; e a expressão da proteína
ZAP-70; Expressão de CD38. 2,4,15
A imunofenotipagem é imprescindível ao diagnóstico da LLC, pois serve de ferramenta básica para os 3
marcadores de prognóstico da doença: CD38, Zap-70 e lipoproteína lipase (LPL), as anomalias
citogenéticas de alto risco específicas incluem del (17p) e del (11q), a mutação por deleção 17p nos
mostra um prognóstico especialmente reservado ao paciente com LLC, em decorrência de uma má
resposta a tratamentos convencionais com agentes alquilantes e análogos de purina, e por uma mediana
de sobrevida inferior a três anos. 1,3,19
De acordo com Cruz (2017), na LLC existe uma proliferação de linfócitos B com expressão dos antígenios
de superfície CD19, CD20, CD23, FMC7 e coexpressão de um marcador linfóide T, o CD5. Os níveis das
Igs de superfície CD20 e CD79B são caracteristicamente baixos em comparação com as células B
normais.
4.1.2 EXPRESSÃO DE ZAP-70
A Zap-70 é uma proteína tirosino kinase expressa em linfócitos T e células NK, e aparece ausente em
linfócitos B, mas ela está expressada em pacientes com LLC não mutados. Clinicamente, os casos
positivos de zap-70 tem um pior prognóstico e, possuem genes IgVH não mutados. O gene zap-70 foi
estudado através de técnicas moleculares a partir da extração de RNA. A proteína Zap-70 atua na
fosforilação em conjunto com a proteína zeta do complexo CD3, funcionando como um ativador das vias
de sinalização da fosfolipase C-gama/Ca++ e das Ras/mitógeno ativado da proteino kinase, levando a
fosforilação da tirosina contendo imunorreceptores de ativação.
4.1.3 EXPRESSÃO DE CD38
A expressão de CD38 é um indicador de mau prognóstico e de um curso clínico agressivo na LLC e,
também está relacionada a não mutação de IgVH, sendo que os níveis de CD38 podem mudar ao longo
da doença. 2,26

5 DIAGNÓSTICO
A caracterização precisa da LLC é fundamental para seu significado terapêutico e prognóstico, o
diagnóstico é dado diante de resultados laboratoriais sanguíneos e citológicos, e é feito a partir dos
seguintes exames: hemograma, contagem diferencial de leucócitos, citogenética, imunofenotipagem e

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mielograma. Em caso de suspeita o paciente é submetido a realizar exames de sangue para a avaliação
médica específica, o principal exame para a confirmação é o hemograma, se positivo, o hemograma
estará alterado, um número maior de leucócitos, e a confirmação é feita com o mielograma, exame de
medula óssea (MO). 13,16

5.1 HEMOGRAMA
O hemograma completo é um tipo de exame que mede o número de células vermelhas, brancas e as
plaquetas. Este método avalia também as mudanças no seu número, aparências e os diferentes tipos de
céulas do sangue, é um dos exames mais comumente solicitados em pacientes com suspeita de doenças
hematológicas como a LLC, com o hemograma já será possível notar as diferentes alterações das células
do sangue, no hemograma de pacientes com LLC 60% apresentam uma contagem de leucócitos superior
a 100.00/mm3.1,17,20

5.1.2 CONTAGEM DIFERENCIAL DE LEUCÓCITOS


A contagem diferencial de leucócitos é um exame que informa a quantidade dos diferentes tipos de
leucócitos no sangue periférico é utilizado para diagnosticar patologias que alteram as proporções entre os
leucócitos, na LLC há um aumento de 40% dos leucócitos em comparação ao exame de uma pessoa
saudável. 21

5.1.3 CITOGENÉTICA
Uma ferramenta importante que auxilia no prognóstico e diagnóstico da LLC é a citogenética, pois
demonstra as principais alterações cromossômicas indicando o curso clínico da doença, auxiliando na
escolha terapêutica. Este estudo pode ser feito por cariótipo ou por FISH que está associada ao estado de
mutação, ZAP-70, CD 38. Algumas anormalidades cromossômicas por perda ou por adição de material
cromossômico pode modificar o quadro clínico da doença a tornando mais agressiva, um terço dos
pacientes possuem trissomia 12, e 30% possuem anormalidades no cromossomo 13 envolvendo a banda
q14. 1,2,23,24

5.1.4 IMUNOFENOTIPAGEM
A imunofenotipagem é indispensável para um diagnóstico hematopatológico, avalia as propriedades
celulares. É uma técnica multi-paramétrica que utiliza anticorpos monoclonais marcados com fluorescência
para analisar padrões de antígenos. O equipamento utilizado para a técnica é denominado citômetro de
fluxo. Os achados laboratoriais para esse diagnóstico é uma linfocitose > 5 com fenótipo CD19, CD5,
CD23 e expressão fraca de Igs de superfície monoclonais. 1,19

5.1.5 MIELOGRAMA
Este é um exame importantíssimo para o diagnóstico de LLC, pois ele faz uma avaliação da medula óssea
analisando a sua morfologia e sua produção de células sanguíneas, durante o desenvolvimento da LLC
ocorre uma proliferação hiperplásica das células na aspiração da medula óssea tendo uma proporção de
linfócitos superior a 30%. No mielograma são definidos quatro padrões de infiltração linfocítica resultando
em valores prognósticos, sendo eles: (1) nodulares, (2) intersticial, (3) nodular e intersticial e o (4) difuso.
O padrão difuso geralmente é demostrado na doença como um estágio mais avançado, mostrando um
mau prognóstico. 22

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5.2 AVALIAÇÃO DO PERFIL HEMATOLÓGICO


O hemograma é um dos exames mais solicitados, devido a ênfase no diagnóstico e na verificação dos
índices: hemácias, leucócitos, linfócitos, plaquetas, hemoglobina, e análise microscópica dos elementos
sanguíneos do paciente, para detectar possíveis casos de anisocitose, anemia, leucopenia,
trombocitopenia, presença de células de linhagem jovem, ajudando a direcionar de forma melhor as
alternativas de tratamento e intervenção do profissional com o paciente. 17,20
Referente aos achados laboratoriais desse tipo câncer geralmente o achado mais marcante nesses casos
é a linfocitose > 500 linfócitos B/µL.No esfregaço de SP as células são caracteristicamente pequenos
linfócitos maduros com pouco citoplasma, núcleo denso e sem nucléolo diferenciado como evidenciado na
Figura 3. O mielograma mostra uma substituição dos elementos normais da medula por linfócitos, e a
biópsia de medula óssea revela infiltração linfocítica nodular em 15% dos casos, difuso 35% dos casos ou
intersticial que ocorre em 30% dos casos. 2,3,6
De acordo com Gonçalves et al (2009), as concentrações de hemoglobina e plaquetas em alguns
pacientes se mostraram baixas. Esses pacientes apresentaram um quadro de anemia no momento do
diagnóstico. Não é especificada uma contagem mínima de linfócitos no sangue periférico, visto que a
característica principal nas rotinas de hemogramas dos pacientes portadores de LLC é o aumento do
número de leucócitos, especialmente linfócitos.

Figura 3: Esfregaço de Sangue Periférico.

Fonte: CRUZ,2017.
A Leucemia Linfóide Crônica possui linfócitos leucêmicos anormais, esses linfócitos geralmente deixam de
proliferar e diferenciar em células plasmáticas, em < 15 % dos casos ocorre hipogamaglobulinemia nos
achados hematológicos, dentre as características das células leucêmicas os linfócitos tem aparências
normais, de pequeno a médio porte, com a cromatina condensada e uma camada fina citoplasmática
(figura 4), havendo alterações morfológicas, e algumas células com o citoplasma mais abundante do que
outros (figura 4b) 2,3,12.
Figura 4: Características das células leucêmicas linfocitárias no sangue periférico: 4a- linfócitos de
cromatina condensada; 4b- linfócitos com citoplasma mais abundante.
a)

Aumento de 40x ? Coloração MAY ? GRUNWALD/GIEMSA

b)

Aumento de 100x ? Coloração MAY-GRUNWALD/GIEMSA


FONTE: CUSTÓDIO, 2009.

De acordo com CUSTÓDIO (2009), um período menor que 12 meses está associado a um pior

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prognóstico e, se for menor que 6 meses, influência na decisão terapêutica, o tempo de duplicação
linfocitária vem perdendo a importância na estimativa de prognóstico na LLC, tanto pela longa espera na
sua definição quanto pelo valor preditivo superior de outros parâmetros.

6 DISCUSSÃO

De acordo com a pesquisa feita, identificamos que há uma incidência maior no sexo masculino, havendo
uma variação de acordo com o país. Segundo Yamamoto (2005) 8 a idade média no momento do
diagnóstico é de 64-70 anos, sendo rara ocorrer em indivíduos <30 anos, foi analisado que houve um
aumento exponencial na incidência da LLC observado com o avançar da idade, para ambos os sexos,
tendo uma incidência em indivíduos >65 anos de 20,6 casos/100.000/ano enquanto em <65 anos
ocorre apenas em 1,3 casos /100.000.
Para os critérios de diagnóstico o patologista observa as características das células da medula no
microscópio e examina os cromossomos e sua morfologia, o diagnóstico é feito por uma contagem de
células sanguíneas de rotina, não sendo mais especificada uma contagem mínima de linfócitos no sangue
periférico. Na avaliação do perfil hematológico as características linfocitárias encontradas na LLC são de
linfócitos maduros com pouco citoplasma, núcleo denso e sem nucléolo, em 15% dos casos ocorre a
hipogamaglobulinemia. Em alguns casos, os pacientes são assintomáticos durante o estágio inicial da
doença. Nos pacientes sintomáticos, os achados mais comuns são linfonodomegalias generalizadas,
perda de peso e cansaço.2,6
É notável que os sistemas de estadiamento Rai e Binet são os mais utilizados na LLC, estes tem uma
vantagem de possuir um baixo custo e proporcionar mais informações quanto ao prognóstico, porém, é
mais utilizado na Europa. Os marcadores biológicos CD38 e ZAP-70 que são investigados pelo método de
citometria de fluxo, é de estudo citogenético e contribui para uma metodologia mais rápida e eficiente,
estes possuem um papel independente de prognóstico. De acordo com Dametto (2014) a expressão de
ambos os parâmetros seguem um padrão de concordância e estão relacionados entre si, a relação desses
parâmetros com a evolução clínica poderia ser melhor avaliada com o acompanhamento dos pacientes
por um período maior, em especial a expressão CD38 que pode mudar ao longo da doença e o aumento
de sua expressão pode estar associado à maior agressividade da doença.
A LLC não tem cura e é considerada uma patologia benigna, vários fatores contribuem para a evolução e
avaliação prognóstica entre elas a carga tumoral, o grau de infiltração na medula óssea, sexo masculino,
idade < 60, cariótipos anormais. Vários pesquisadores tem fornecido um número cada vez maior de
exames laboratoriais, que predizem a resposta ao tratamento, progressão sobrevida livre ou a sobrevida
global dos pacientes com leucemia linfocítica crônica. O período médio estimado a partir do diagnóstico é
de cerca de 4 a 6 anos de sobrevida. 2,23,24
Por fim, vale destacar que embora tenha marcadores biológicos precisos na LLC, os sistemas de
estadiamento clínico possuem um papel autônomo de prognóstico, e existem estudos que nos permite
tomar novas medidas em relação ao manejo de pacientes assintomáticos. O uso dos marcadores CD38 e
Zap-70 deveriam permanecer reservados a um contexto de ensaios clínicos para o desenvolvimento de
informações preditivas. 2,4

7 CONCLUSÃO

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A partir desta breve revisão a respeito da LLC, pode-se concluir que há um predomínio maior de
acometidos pela doença no sexo masculino, com a grande maioria acima dos 65 anos. Quanto aos
critérios de diagnóstico, a confirmação é dada a partir de uma contagem de linfócitos no sangue periférico
maior que 5.000/mm3. Os exames mais comumente solicitados são os de mielograma para avaliar o grau
de invasão na medula óssea, outro método é a imunofenotipagem que determina os antígenos celulares
de superfície, e a citogenética que mostra anormalidades cromossômicas e que possibilita uma melhor
classificação do curso da doença. O hemograma também possui um papel importante na avaliação da
evolução do paciente. Cada rotina realizada deve ser comparada com a anterior, com o intuito de observar
se houve aumento ou diminuição dos índices que estão sendo analisados.
Em decorrência da heterogeneidade de pacientes com LLC quanto a história natural e a evolução clínica,
os sistemas de estadiamento Rai e Binet são os mais utilizados na estratificação de risco dos pacientes. O
sistema de Rai é dividido em 5 estágios (0,1,2,3 e 4) e o de Binet é dividido em A, B e C. Os marcadores
biológicos tem uma grande predição evolutiva, o estudo do imunofenótipo é uma importante ferramenta na
descoberta dos três marcadores de prognóstico ZAP ? 70, CD38 e LPL. Os altos níveis de expressão em
linfócitos B associa aos pacientes um mau prognóstico. Os marcadores ZAP-70 e CD38 na superfície das
células B da LLC estão correlacionados com o estado mutacional do gene IgVH. O nível de expressão
ZAP-70 e CD38 são úteis no prognóstico da LLC.
Sendo assim, o prognóstico da LLC é dado por sistemas de estadiamento que é baseado nas
características clínicas e hematológicas, e são estes sistemas que determinam os estágios do curso da
doença. Portanto, os potenciais de marcadores CD38 e ZAP-70 possuem um papel independente no
prognóstico da LLC, ajudando a desenvolver estratégias terapêuticas para a melhora na qualidade de vida
dos doentes.

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; https://repositorio.unesp.br/handle/11449/108696 &gt

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=================================================================================
Arquivo 1: TCC Isabelle Final.docx (4157 termos)
Arquivo 2: https://1library.org/document/q75kddnz-diagnostico-laboratorial-das-leucemias-agudas.html
(2915 termos)
Termos comuns: 87
Similaridade: 1,24%
O texto abaixo é o conteúdo do documento TCC Isabelle Final.docx (4157 termos)
Os termos em vermelho foram encontrados no documento https://1library.org/document/q75kddnz-
diagnostico-laboratorial-das-leucemias-agudas.html (2915 termos)

=================================================================================
UNIVERSIDADE PAULISTA
Instituto de Ciências da Saúde
Curso de Biomedicina
Campus Alphaville

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Isabelle Santos De Souza¹, Prof.ª Dra. Letícia Sarturi Pereira²


1. Acadêmica do 8º semestre do curso de Biomedicina da Universidade Paulista ? Campus: Alphaville
2. Docente do curso de Biomedicina da Universidade Paulista ? Campus: Alphaville

Autor de correspondência
Isabelle Santos De Souza, Rua: Av. Yojiro Takaoka, Bairro: Alphaville, Santana De Parnaíba. Telefone:
(11) 4152-8888, e-mail: isaabellesanttos@outlook.com

Os autores declaram não haver qualquer conflito de interesse que possa interferir na imparcialidade deste
trabalho científico

SANTANA DE PARNAÍBA
2021

ISABELLE SANTOS DE SOUZA

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

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Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito parcial para a obtenção do título de
graduação em Biomedicina na Universidade Paulista - UNIP.

Orientador: Profª Dra. Letícia Sarturi Pereira

SANTANA DE PARNAÍBA
2021

ISABELLE SANTOS DE SOUZA

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito parcial para a obtenção do título de
graduação em Biomedicina na Universidade Paulista ? UNIP.
Orientadora: Profª Dra Letícia Sarturi Pereira

Aprovado em:

BANCA
EXAMINADORA
/ /
Profª Dra Cintia Milani
Universidade Paulista ? UNIP

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/ /
Profª Dra Dulci Vagenas
Universidade Paulista ? UNIP

/ /
Profª Dra Enny Fernandes
Universidade Paulista - UNIP

AGRADECIMENTOS

A Deus, em primeiro lugar por ter me dado força e discernimento e me conduziu para que eu pudesse
ultrapassar todos os obstáculos encontrados ao longo do curso. E a mim pelos esforços que tive durante
esses anos todos.

Aos meus pais, Ivonete Santos Lopes e Marcelo Lopes De Souza que sempre estiveram ao meu lado e
me apoiaram e incentivaram em todos os momentos da minha vida. Aproveito também para agradecer
todo suporte que me deram em casa e o amor dedicado diariamente.

Agradeço ao meu namorado que jamais negou apoio, carinho e incentivo.

Aos meus amigos Andressa, Eduardo, Felipe, Jheinifer, Marina e Pedro por fazerem destes anos longos e
difíceis os melhores da minha vida, os levarei para minha vida toda.

Agradeço imensamente a minha orientadora Profª Letícia Sarturi e a Profª Cintia Milani por me instruir na
construção deste trabalho.

E por fim, a todos que contribuíram de alguma forma para a realização deste trabalho, fica registrado aqui,
o meu muito obrigado.

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?O êxito da vida não se mede pelo caminho que você conquistou, mas sim pelas dificuldades que superou
no caminho?
(Abraham Lincoln)

LISTA DE ABREVIAÇÕES
LLC ? Leucemia Linfocítica Crônica
MO ? Medula Óssea
SP ? Sangue Periférico
LPL ? Lipoproteína Lipase
IGS - Imunoglobulinas

LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Estadiamento Rai para leucemia linfocítica crônica15
Figura 2: Estadiamento Binet e seus estágios A, B e C.16
Figura 3: Esfregaço de Sangue Periférico.20
Figura 4: Características das células leucêmicas linfocitárias no sangue periférico..21

RESUMO
INTRODUÇÃO: A Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é a mais comum em países ocidentais,
acomentendo a população idosa acima dos 60 anos. É caracterizado por uma proliferação de células B no
sangue periférico. Os pacientes com LLC apresentam uma evolução clínica heterogênea e existem 2
sistemas utilizados para o estadiamento da LLC, são eles sistema Rai e Binet. É importante destacar que
o hemograma é um dos exames utilizados para o diagnóstico e acompanhamento do paciente ao longo do
tratamento, por ser utilizado para avaliar a evolução do paciente. Houve um grande avanço no
conhecimento da fisiopatologia desta doença e fatores de prognóstico de maior impacto foram
estabelecidos, desta forma é interessante conhecer e identificar os fatores para o estadiamento da doença

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e o melhor tratamento para cada fase. OBJETIVO: Realizar uma revisão de literatura sobre marcadores
de prognóstico da Leucemia Linfocítica Crônica destacando a importância dos exames laboratoriais no
diagnóstico e prognóstico. METODOLOGIA: Trata-se de uma revisão de literatura, sendo utilizado para o
levantamento de dados plataformas como SciELO, Google Acadêmico, Pubmed, Biblioteca Virtual em
Saúde - BVS e revistas científicas. RESULTADOS: A partir dessa pesquisa, observamos que há um
predomínio maior de acometidos em pacientes idosos, do sexo masculino, e quanto ao estadiamento
foram classificados como mais utilizados Rai e Binet que são baseados no exame físico e no hemograma.
Os marcadores CD38 e Zap-70 são importantes fatores de prognósticos detectados em casos de LLC.
CONCLUSÃO: Vários fatores contribuem para a evolução e avaliação prognóstica da doença, os
marcadores que mais se sobressaem é o ZAP?70 e CD38 estes possuem um papel independente de
prognóstico.
Palavras-chaves: Leucemia Linfocítica Crônica; Expressão Zap-70; Prognóstico.

ABSTRACT
INTRODUCTION: Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is the most common in western countries,
accomenting the elderly population above 65 years old. It is characterized by a proliferation of B cells in the
peripheral blood, patients with CLL present a heterogeneous clinical evolution and there are 2 systems
used for the staging of CLL, they are Rai and Binet system. It is important to point out that the CBC is one
of the tests used for diagnosis and patient follow-up throughout treatment, as it is used to evaluate the
patient's evolution. There was a great advance in the knowledge of the pathophysiology of this disease and
prognostic factors of greater impact were established, so it is interesting to know and identify the factors for
the staging of the disease and the best treatment for each phase. OBJECTIVE: To perform a literature
review on prognostic markers for Chronic Lymphocytic Leukemia, highlighting the importance of laboratory
tests in diagnosis and prognosis. METHODOLOGY: This is a literature review, being used for data
collection platforms such as SciELO, Google Academic, Virtual Health Library - VHL and scientific journals.
RESULTS: Based on this research, we observed that there is a greater predominance of elderly patients,
male, and regard to staging, Rai and Binet were classified as the most used,based on physical examination
and blood count. CD38 and Zap-70 markers are importante prognostic factors detected in CLL cases.
CONCLUSION: Several factors contribute to evolution and prognostic assessment of the disease,the most
prominent markers are ZAP-70 and CD38, these have na independente prognostic role.
Keywords: Chronic Lymphocytic Leukemia; Zap-70 Expression; Prognosis.

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1 INTRODUÇÃO

A Leucemia Linfocítica Crônica se caracteriza por uma proliferação de células B maduras no sangue
periférico, medula óssea e órgãos linfóides, e é a leucemia mais comum nos adultos, tendo uma evolução
clínica muito heterogênea entre os indivíduos afetados e que não consegue ser prevista com precisão
pelos sistemas de estadiamento clínicos. É uma das neoplasias hematológicas mais prevalentes, sendo
mais frequente nos países ocidentais.1,3,6
A incidência da LLC varia de acordo com a origem étnica, é considerada uma doença predominantemente
do idoso, com a idade mediana de diagnóstico de 64-70 anos, esse diagnóstico é feito por hemograma,
mielograma, citogenética, contagem diferencial de leucócitos e imunofenotipagem do sangue periférico. 5
Após o diagnóstico da LLC, os doentes são classificados de acordo com dois sistemas de estadiamento, o
sistema de Rai e a classificação de Binet, estes permitem a avaliação do tamanho da massa tumoral sem,
no entanto, auxiliar na previsão da evolução ou na identificação de quem necessitará de tratamento
precoce. Estes dois sistemas servem de parâmetro na decisão terapêutica, entretanto nenhum destes é
capaz de nos dar resultados precisos no prognóstico de um paciente com LLC. 1,2,5
Diante disso, há uma investigação de outros marcadores de prognóstico que poderiam agregar valor
preditivo aos sistemas de estadiamento ou até mesmo substituí-los. O conhecimento de novos protocolos,
e de novos marcadores tumorais podem ser úteis ao diagnóstico e ao tratamento precoce, sendo de
grande relevância para identificar quais dos pacientes possuem riscos maiores bem como para auxiliar na
compreensão imediata sobre a progressão da doença.1

2 OBJETIVO
2.1 OBJETIVO GERAL
Apresentar dados da literatura com possíveis marcadores de prognóstico para o estadiamento clínico da
Leucemia Linfocítica Crônica.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Realizar uma revisão de literatura sobre marcadores de prognóstico da Leucemia Linfocítica Crônica,
focando em:
Avaliar perfil hematológico e analisar os fatores de prognóstico da LLC;
Verificar a importância dos exames laboratoriais para o diagnóstico e prognóstico da LLC;
Apontar achados no diagnóstico e prognóstico.

3 METODOLOGIA

O presente trabalho trata-se de uma revisão da literatura e transcorrerá a partir de revisões bibliográficas
fundamentadas sobre os temas de Marcadores de Prognóstico na Leucemia Linfocítica Crônica. As
palavras-chave utilizadas serão ?Leucemia?; ?Leucemia Linfocítica Crônica?; ?Prognóstico?. A coleta de
dados foi realizada através de pesquisas bibliográficas de trabalhos acadêmicos publicados entre os anos

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de 2005 a 2021, sites como Scielo, Google Acadêmico, Pubmed, Cochrane e revistas científicas foram
utilizadas.
O número de artigos identificados nos bancos de dados de busca supracitados serão 8.150. Após a
análise do título e resumo foram selecionados 4.410, dentre os artigos em texto completo avaliados para
elegibilidade obteve-se 182, enquanto foram excluídos 72.

4 LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA


Esse tipo de câncer é definido como uma neoplasia monoclonal de linfócitos B, de incidência comum em
idosos (acima dos 60 anos) e de proliferação lenta, leucocitose elevada devido ao aumento de linfócitos B
maduros. A maioria dos linfócitos na LLC formada de pequenas células em estado de quiescência, alguns
possuem tamanho médio ou grande, e a outra fração de linfócitos se prepara para o ciclo de divisão,
somente uma parte da população que possui esta condição leucêmica se prolifera, e por isso as células
leucêmicas tem um período de vida longo, recirculando atráves do sangue, linfonodos, baço, medula
óssea. 1,2,3
Existe uma forte influência quanto aos fatores genéticos, principalmente irmãos, parecem ter uma maior
incidência de Leucemia Linfóide Crônica, 10% dos pacientes poartadores da doença apresentaram
histótico familiar, o risco entre parentes próximos eleva cerca de três vezes a encontrada na população em
geral. A LLC é uma doença é rara no Japão e outros países asiáticos, nos países ocidentais é o tipo mais
comum de leucemia. 1,2
4.1 MARCADORES CLÍNICOS DE PROGNÓSTICO LLC
A LLC é uma neoplasia hematológica linfoproliferativa caracterizada pelo acúmulo de linfócitos B malignos
. A manifestação pode consistir em leucemia ou linfoma, de acordo com o local afetado, podendo ser
sangue periférico (SP), medula óssea (MO) ou gânglios linfáticos. Embora a verdadeira etiologia para esta
anomalia biológica permaneça desconhecida na maioria dos casos, em sua patogênese não foi possível
relacionar esse tipo de câncer a nenhum fator ambiental, diferente dos fatores hereditários, uma vez que é
comum encontrar vários casos dessa doença em uma única família, os parentes de primeira linha de um
paciente com LLC tem um risco 3 vezes maior de apresentar o câncer. As alterações genéticas têm
permitido desenvolver uma grande variedade de investigações orientadas para terapêuticas alvo, os
critérios utilizados para iniciar o tratamento baseiam-se nos sistemas de estadiamento de Rai e Binet e na
presença de sintomas relacionados à doença. Para pacientes com leucemia linfocítica crônica, o
tratamento com quimioterapia e anticorpos monoclonais anti-CD20 é o tratamento padrão. 4,8,14
Tem sido considerado de grande importância o estabelecimento de novas medidas para a descoberta de
novos marcadores tumorais, que são utilizadas para diagnóstico e tratamento precoce. Obtivemos grandes
avanços na compreensão da patogênese LLC, levando a um desenvolvimento de novas ferramentas de
prognóstico beneficiando os resultados clínicos, existem alguns critérios para o início do tratamento para o
estadiamento da doença que é baseado nos sistemas de Rai e Binet. 3,8
O Sistema de estadiamento Rai é baseado na linfocitose, numa alta quantidade de linfócitos no sangue e
na medula óssea e este sistema é dividido em 5 estágios: estágio 0 (baixo risco) medula óssea e
linfocitose sanguínea apenas, glóbulos vermelhos e plaquetas normais; estágio 1 (risco intermediário),
linfocitose com nódulos aumentados; estágio II (risco intermediário), linfocitose com baço ou fígado
aumentados ou ambos; estágio III (alto risco), linfocitose com anemia, plaquetas normais; e estágio IV (alto
risco) linfocitose com trombocitopenia. 2,3,4,8
Figura 1: Estadiamento Rai para leucemia linfocítica crônica

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Fonte: SANARMED,2021.
O sistema desenvolvido Binet é mais frequentemente usado em países europeus e consiste em classificar
os tecidos linfoides afetados podendo ser ele os linfonodos cervicais, linfonodos inguinais, linfonodos
axilares, baço e fígado. Esse estadiamento é separado em três fases: estágio Binet A, que é caracterizado
por detectar algumas áreas de tecidos linfoides aumentados sem anemia ou trombocitopenia; estágio
Binet B, possui três ou mais áreas de tecidos linfóides aumentados; estágio Binet C, é marcado por
anemia ou trombocitopenia presentes. 4,15

Figura 2: Estadiamento Binet e seus estágios A, B e C.

Fonte: CRUZ,2017.
4.1.1 MARCADORES BIOLÓGICOS DE PROGNÓSTICO
Além destes sistemas mais comumente conhecidos, existem também os sistemas de estadiamento
biológicos de características genéticas das células tumorais sendo elas: as alterações cromossômicas del
(13q), trissomia 12, del (11q), del (17p); o estado mutacional dos genes da região variável das cadeias
pesadas das imunoglobulinas; os marcadores séricos ?2 microglobulina, TK; e a expressão da proteína
ZAP-70; Expressão de CD38. 2,4,15
A imunofenotipagem é imprescindível ao diagnóstico da LLC, pois serve de ferramenta básica para os 3
marcadores de prognóstico da doença: CD38, Zap-70 e lipoproteína lipase (LPL), as anomalias
citogenéticas de alto risco específicas incluem del (17p) e del (11q), a mutação por deleção 17p nos
mostra um prognóstico especialmente reservado ao paciente com LLC, em decorrência de uma má
resposta a tratamentos convencionais com agentes alquilantes e análogos de purina, e por uma mediana
de sobrevida inferior a três anos. 1,3,19
De acordo com Cruz (2017), na LLC existe uma proliferação de linfócitos B com expressão dos antígenios
de superfície CD19, CD20, CD23, FMC7 e coexpressão de um marcador linfóide T, o CD5. Os níveis das
Igs de superfície CD20 e CD79B são caracteristicamente baixos em comparação com as células B
normais.
4.1.2 EXPRESSÃO DE ZAP-70
A Zap-70 é uma proteína tirosino kinase expressa em linfócitos T e células NK, e aparece ausente em
linfócitos B, mas ela está expressada em pacientes com LLC não mutados. Clinicamente, os casos
positivos de zap-70 tem um pior prognóstico e, possuem genes IgVH não mutados. O gene zap-70 foi
estudado através de técnicas moleculares a partir da extração de RNA. A proteína Zap-70 atua na
fosforilação em conjunto com a proteína zeta do complexo CD3, funcionando como um ativador das vias
de sinalização da fosfolipase C-gama/Ca++ e das Ras/mitógeno ativado da proteino kinase, levando a
fosforilação da tirosina contendo imunorreceptores de ativação.
4.1.3 EXPRESSÃO DE CD38
A expressão de CD38 é um indicador de mau prognóstico e de um curso clínico agressivo na LLC e,
também está relacionada a não mutação de IgVH, sendo que os níveis de CD38 podem mudar ao longo
da doença. 2,26

5 DIAGNÓSTICO
A caracterização precisa da LLC é fundamental para seu significado terapêutico e prognóstico, o
diagnóstico é dado diante de resultados laboratoriais sanguíneos e citológicos, e é feito a partir dos

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seguintes exames: hemograma, contagem diferencial de leucócitos, citogenética, imunofenotipagem e


mielograma. Em caso de suspeita o paciente é submetido a realizar exames de sangue para a avaliação
médica específica, o principal exame para a confirmação é o hemograma, se positivo, o hemograma
estará alterado, um número maior de leucócitos, e a confirmação é feita com o mielograma, exame de
medula óssea (MO). 13,16

5.1 HEMOGRAMA
O hemograma completo é um tipo de exame que mede o número de células vermelhas, brancas e as
plaquetas. Este método avalia também as mudanças no seu número, aparências e os diferentes tipos de
céulas do sangue, é um dos exames mais comumente solicitados em pacientes com suspeita de doenças
hematológicas como a LLC, com o hemograma já será possível notar as diferentes alterações das células
do sangue, no hemograma de pacientes com LLC 60% apresentam uma contagem de leucócitos superior
a 100.00/mm3.1,17,20

5.1.2 CONTAGEM DIFERENCIAL DE LEUCÓCITOS


A contagem diferencial de leucócitos é um exame que informa a quantidade dos diferentes tipos de
leucócitos no sangue periférico é utilizado para diagnosticar patologias que alteram as proporções entre os
leucócitos, na LLC há um aumento de 40% dos leucócitos em comparação ao exame de uma pessoa
saudável. 21

5.1.3 CITOGENÉTICA
Uma ferramenta importante que auxilia no prognóstico e diagnóstico da LLC é a citogenética, pois
demonstra as principais alterações cromossômicas indicando o curso clínico da doença, auxiliando na
escolha terapêutica. Este estudo pode ser feito por cariótipo ou por FISH que está associada ao estado de
mutação, ZAP-70, CD 38. Algumas anormalidades cromossômicas por perda ou por adição de material
cromossômico pode modificar o quadro clínico da doença a tornando mais agressiva, um terço dos
pacientes possuem trissomia 12, e 30% possuem anormalidades no cromossomo 13 envolvendo a banda
q14. 1,2,23,24

5.1.4 IMUNOFENOTIPAGEM
A imunofenotipagem é indispensável para um diagnóstico hematopatológico, avalia as propriedades
celulares. É uma técnica multi-paramétrica que utiliza anticorpos monoclonais marcados com fluorescência
para analisar padrões de antígenos. O equipamento utilizado para a técnica é denominado citômetro de
fluxo. Os achados laboratoriais para esse diagnóstico é uma linfocitose > 5 com fenótipo CD19, CD5,
CD23 e expressão fraca de Igs de superfície monoclonais. 1,19

5.1.5 MIELOGRAMA
Este é um exame importantíssimo para o diagnóstico de LLC, pois ele faz uma avaliação da medula óssea
analisando a sua morfologia e sua produção de células sanguíneas, durante o desenvolvimento da LLC
ocorre uma proliferação hiperplásica das células na aspiração da medula óssea tendo uma proporção de
linfócitos superior a 30%. No mielograma são definidos quatro padrões de infiltração linfocítica resultando
em valores prognósticos, sendo eles: (1) nodulares, (2) intersticial, (3) nodular e intersticial e o (4) difuso.
O padrão difuso geralmente é demostrado na doença como um estágio mais avançado, mostrando um
mau prognóstico. 22

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5.2 AVALIAÇÃO DO PERFIL HEMATOLÓGICO


O hemograma é um dos exames mais solicitados, devido a ênfase no diagnóstico e na verificação dos
índices: hemácias, leucócitos, linfócitos, plaquetas, hemoglobina, e análise microscópica dos elementos
sanguíneos do paciente, para detectar possíveis casos de anisocitose, anemia, leucopenia,
trombocitopenia, presença de células de linhagem jovem, ajudando a direcionar de forma melhor as
alternativas de tratamento e intervenção do profissional com o paciente. 17,20
Referente aos achados laboratoriais desse tipo câncer geralmente o achado mais marcante nesses casos
é a linfocitose > 500 linfócitos B/µL.No esfregaço de SP as células são caracteristicamente pequenos
linfócitos maduros com pouco citoplasma, núcleo denso e sem nucléolo diferenciado como evidenciado na
Figura 3. O mielograma mostra uma substituição dos elementos normais da medula por linfócitos, e a
biópsia de medula óssea revela infiltração linfocítica nodular em 15% dos casos, difuso 35% dos casos ou
intersticial que ocorre em 30% dos casos. 2,3,6
De acordo com Gonçalves et al (2009), as concentrações de hemoglobina e plaquetas em alguns
pacientes se mostraram baixas. Esses pacientes apresentaram um quadro de anemia no momento do
diagnóstico. Não é especificada uma contagem mínima de linfócitos no sangue periférico, visto que a
característica principal nas rotinas de hemogramas dos pacientes portadores de LLC é o aumento do
número de leucócitos, especialmente linfócitos.

Figura 3: Esfregaço de Sangue Periférico.

Fonte: CRUZ,2017.
A Leucemia Linfóide Crônica possui linfócitos leucêmicos anormais, esses linfócitos geralmente deixam de
proliferar e diferenciar em células plasmáticas, em < 15 % dos casos ocorre hipogamaglobulinemia nos
achados hematológicos, dentre as características das células leucêmicas os linfócitos tem aparências
normais, de pequeno a médio porte, com a cromatina condensada e uma camada fina citoplasmática
(figura 4), havendo alterações morfológicas, e algumas células com o citoplasma mais abundante do que
outros (figura 4b) 2,3,12.
Figura 4: Características das células leucêmicas linfocitárias no sangue periférico: 4a- linfócitos de
cromatina condensada; 4b- linfócitos com citoplasma mais abundante.
a)

Aumento de 40x ? Coloração MAY ? GRUNWALD/GIEMSA

b)

Aumento de 100x ? Coloração MAY-GRUNWALD/GIEMSA


FONTE: CUSTÓDIO, 2009.

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De acordo com CUSTÓDIO (2009), um período menor que 12 meses está associado a um pior
prognóstico e, se for menor que 6 meses, influência na decisão terapêutica, o tempo de duplicação
linfocitária vem perdendo a importância na estimativa de prognóstico na LLC, tanto pela longa espera na
sua definição quanto pelo valor preditivo superior de outros parâmetros.

6 DISCUSSÃO

De acordo com a pesquisa feita, identificamos que há uma incidência maior no sexo masculino, havendo
uma variação de acordo com o país. Segundo Yamamoto (2005) 8 a idade média no momento do
diagnóstico é de 64-70 anos, sendo rara ocorrer em indivíduos <30 anos, foi analisado que houve um
aumento exponencial na incidência da LLC observado com o avançar da idade, para ambos os sexos,
tendo uma incidência em indivíduos >65 anos de 20,6 casos/100.000/ano enquanto em <65 anos
ocorre apenas em 1,3 casos /100.000.
Para os critérios de diagnóstico o patologista observa as características das células da medula no
microscópio e examina os cromossomos e sua morfologia, o diagnóstico é feito por uma contagem de
células sanguíneas de rotina, não sendo mais especificada uma contagem mínima de linfócitos no sangue
periférico. Na avaliação do perfil hematológico as características linfocitárias encontradas na LLC são de
linfócitos maduros com pouco citoplasma, núcleo denso e sem nucléolo, em 15% dos casos ocorre a
hipogamaglobulinemia. Em alguns casos, os pacientes são assintomáticos durante o estágio inicial da
doença. Nos pacientes sintomáticos, os achados mais comuns são linfonodomegalias generalizadas,
perda de peso e cansaço.2,6
É notável que os sistemas de estadiamento Rai e Binet são os mais utilizados na LLC, estes tem uma
vantagem de possuir um baixo custo e proporcionar mais informações quanto ao prognóstico, porém, é
mais utilizado na Europa. Os marcadores biológicos CD38 e ZAP-70 que são investigados pelo método de
citometria de fluxo, é de estudo citogenético e contribui para uma metodologia mais rápida e eficiente,
estes possuem um papel independente de prognóstico. De acordo com Dametto (2014) a expressão de
ambos os parâmetros seguem um padrão de concordância e estão relacionados entre si, a relação desses
parâmetros com a evolução clínica poderia ser melhor avaliada com o acompanhamento dos pacientes
por um período maior, em especial a expressão CD38 que pode mudar ao longo da doença e o aumento
de sua expressão pode estar associado à maior agressividade da doença.
A LLC não tem cura e é considerada uma patologia benigna, vários fatores contribuem para a evolução e
avaliação prognóstica entre elas a carga tumoral, o grau de infiltração na medula óssea, sexo masculino,
idade < 60, cariótipos anormais. Vários pesquisadores tem fornecido um número cada vez maior de
exames laboratoriais, que predizem a resposta ao tratamento, progressão sobrevida livre ou a sobrevida
global dos pacientes com leucemia linfocítica crônica. O período médio estimado a partir do diagnóstico é
de cerca de 4 a 6 anos de sobrevida. 2,23,24
Por fim, vale destacar que embora tenha marcadores biológicos precisos na LLC, os sistemas de
estadiamento clínico possuem um papel autônomo de prognóstico, e existem estudos que nos permite
tomar novas medidas em relação ao manejo de pacientes assintomáticos. O uso dos marcadores CD38 e
Zap-70 deveriam permanecer reservados a um contexto de ensaios clínicos para o desenvolvimento de
informações preditivas. 2,4

7 CONCLUSÃO

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A partir desta breve revisão a respeito da LLC, pode-se concluir que há um predomínio maior de
acometidos pela doença no sexo masculino, com a grande maioria acima dos 65 anos. Quanto aos
critérios de diagnóstico, a confirmação é dada a partir de uma contagem de linfócitos no sangue periférico
maior que 5.000/mm3. Os exames mais comumente solicitados são os de mielograma para avaliar o grau
de invasão na medula óssea, outro método é a imunofenotipagem que determina os antígenos celulares
de superfície, e a citogenética que mostra anormalidades cromossômicas e que possibilita uma melhor
classificação do curso da doença. O hemograma também possui um papel importante na avaliação da
evolução do paciente. Cada rotina realizada deve ser comparada com a anterior, com o intuito de observar
se houve aumento ou diminuição dos índices que estão sendo analisados.
Em decorrência da heterogeneidade de pacientes com LLC quanto a história natural e a evolução clínica,
os sistemas de estadiamento Rai e Binet são os mais utilizados na estratificação de risco dos pacientes. O
sistema de Rai é dividido em 5 estágios (0,1,2,3 e 4) e o de Binet é dividido em A, B e C. Os marcadores
biológicos tem uma grande predição evolutiva, o estudo do imunofenótipo é uma importante ferramenta na
descoberta dos três marcadores de prognóstico ZAP ? 70, CD38 e LPL. Os altos níveis de expressão em
linfócitos B associa aos pacientes um mau prognóstico. Os marcadores ZAP-70 e CD38 na superfície das
células B da LLC estão correlacionados com o estado mutacional do gene IgVH. O nível de expressão
ZAP-70 e CD38 são úteis no prognóstico da LLC.
Sendo assim, o prognóstico da LLC é dado por sistemas de estadiamento que é baseado nas
características clínicas e hematológicas, e são estes sistemas que determinam os estágios do curso da
doença. Portanto, os potenciais de marcadores CD38 e ZAP-70 possuem um papel independente no
prognóstico da LLC, ajudando a desenvolver estratégias terapêuticas para a melhora na qualidade de vida
dos doentes.

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Arquivo 1: TCC Isabelle Final.docx (4157 termos)
Arquivo 2: http://www.ciencianews.com.br/arquivos/ACET/IMAGENS/biblioteca-
digital/hematologia/serie_branca/leucemias_linfomas_mieloma/leucemias/46-Leucemia-linfoide-aguda.pdf
(2478 termos)
Termos comuns: 69
Similaridade: 1,05%
O texto abaixo é o conteúdo do documento TCC Isabelle Final.docx (4157 termos)
Os termos em vermelho foram encontrados no documento
http://www.ciencianews.com.br/arquivos/ACET/IMAGENS/biblioteca-
digital/hematologia/serie_branca/leucemias_linfomas_mieloma/leucemias/46-Leucemia-linfoide-aguda.pdf
(2478 termos)

=================================================================================
UNIVERSIDADE PAULISTA
Instituto de Ciências da Saúde
Curso de Biomedicina
Campus Alphaville

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Isabelle Santos De Souza¹, Prof.ª Dra. Letícia Sarturi Pereira²


1. Acadêmica do 8º semestre do curso de Biomedicina da Universidade Paulista ? Campus: Alphaville
2. Docente do curso de Biomedicina da Universidade Paulista ? Campus: Alphaville

Autor de correspondência
Isabelle Santos De Souza, Rua: Av. Yojiro Takaoka, Bairro: Alphaville, Santana De Parnaíba. Telefone:
(11) 4152-8888, e-mail: isaabellesanttos@outlook.com

Os autores declaram não haver qualquer conflito de interesse que possa interferir na imparcialidade deste
trabalho científico

SANTANA DE PARNAÍBA
2021

ISABELLE SANTOS DE SOUZA

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MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito parcial para a obtenção do título de
graduação em Biomedicina na Universidade Paulista - UNIP.

Orientador: Profª Dra. Letícia Sarturi Pereira

SANTANA DE PARNAÍBA
2021

ISABELLE SANTOS DE SOUZA

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito parcial para a obtenção do título de
graduação em Biomedicina na Universidade Paulista ? UNIP.
Orientadora: Profª Dra Letícia Sarturi Pereira

Aprovado em:

BANCA
EXAMINADORA

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/ /
Profª Dra Cintia Milani
Universidade Paulista ? UNIP

/ /
Profª Dra Dulci Vagenas
Universidade Paulista ? UNIP

/ /
Profª Dra Enny Fernandes
Universidade Paulista - UNIP

AGRADECIMENTOS

A Deus, em primeiro lugar por ter me dado força e discernimento e me conduziu para que eu pudesse
ultrapassar todos os obstáculos encontrados ao longo do curso. E a mim pelos esforços que tive durante
esses anos todos.

Aos meus pais, Ivonete Santos Lopes e Marcelo Lopes De Souza que sempre estiveram ao meu lado e
me apoiaram e incentivaram em todos os momentos da minha vida. Aproveito também para agradecer
todo suporte que me deram em casa e o amor dedicado diariamente.

Agradeço ao meu namorado que jamais negou apoio, carinho e incentivo.

Aos meus amigos Andressa, Eduardo, Felipe, Jheinifer, Marina e Pedro por fazerem destes anos longos e
difíceis os melhores da minha vida, os levarei para minha vida toda.

Agradeço imensamente a minha orientadora Profª Letícia Sarturi e a Profª Cintia Milani por me instruir na
construção deste trabalho.

E por fim, a todos que contribuíram de alguma forma para a realização deste trabalho, fica registrado aqui,
o meu muito obrigado.

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?O êxito da vida não se mede pelo caminho que você conquistou, mas sim pelas dificuldades que superou
no caminho?
(Abraham Lincoln)

LISTA DE ABREVIAÇÕES
LLC ? Leucemia Linfocítica Crônica
MO ? Medula Óssea
SP ? Sangue Periférico
LPL ? Lipoproteína Lipase
IGS - Imunoglobulinas

LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Estadiamento Rai para leucemia linfocítica crônica15
Figura 2: Estadiamento Binet e seus estágios A, B e C.16
Figura 3: Esfregaço de Sangue Periférico.20
Figura 4: Características das células leucêmicas linfocitárias no sangue periférico..21

RESUMO
INTRODUÇÃO: A Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é a mais comum em países ocidentais,
acomentendo a população idosa acima dos 60 anos. É caracterizado por uma proliferação de células B no
sangue periférico. Os pacientes com LLC apresentam uma evolução clínica heterogênea e existem 2
sistemas utilizados para o estadiamento da LLC, são eles sistema Rai e Binet. É importante destacar que
o hemograma é um dos exames utilizados para o diagnóstico e acompanhamento do paciente ao longo do

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tratamento, por ser utilizado para avaliar a evolução do paciente. Houve um grande avanço no
conhecimento da fisiopatologia desta doença e fatores de prognóstico de maior impacto foram
estabelecidos, desta forma é interessante conhecer e identificar os fatores para o estadiamento da doença
e o melhor tratamento para cada fase. OBJETIVO: Realizar uma revisão de literatura sobre marcadores
de prognóstico da Leucemia Linfocítica Crônica destacando a importância dos exames laboratoriais no
diagnóstico e prognóstico. METODOLOGIA: Trata-se de uma revisão de literatura, sendo utilizado para o
levantamento de dados plataformas como SciELO, Google Acadêmico, Pubmed, Biblioteca Virtual em
Saúde - BVS e revistas científicas. RESULTADOS: A partir dessa pesquisa, observamos que há um
predomínio maior de acometidos em pacientes idosos, do sexo masculino, e quanto ao estadiamento
foram classificados como mais utilizados Rai e Binet que são baseados no exame físico e no hemograma.
Os marcadores CD38 e Zap-70 são importantes fatores de prognósticos detectados em casos de LLC.
CONCLUSÃO: Vários fatores contribuem para a evolução e avaliação prognóstica da doença, os
marcadores que mais se sobressaem é o ZAP?70 e CD38 estes possuem um papel independente de
prognóstico.
Palavras-chaves: Leucemia Linfocítica Crônica; Expressão Zap-70; Prognóstico.

ABSTRACT
INTRODUCTION: Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is the most common in western countries,
accomenting the elderly population above 65 years old. It is characterized by a proliferation of B cells in the
peripheral blood, patients with CLL present a heterogeneous clinical evolution and there are 2 systems
used for the staging of CLL, they are Rai and Binet system. It is important to point out that the CBC is one
of the tests used for diagnosis and patient follow-up throughout treatment, as it is used to evaluate the
patient's evolution. There was a great advance in the knowledge of the pathophysiology of this disease and
prognostic factors of greater impact were established, so it is interesting to know and identify the factors for
the staging of the disease and the best treatment for each phase. OBJECTIVE: To perform a literature
review on prognostic markers for Chronic Lymphocytic Leukemia, highlighting the importance of laboratory
tests in diagnosis and prognosis. METHODOLOGY: This is a literature review, being used for data
collection platforms such as SciELO, Google Academic, Virtual Health Library - VHL and scientific journals.
RESULTS: Based on this research, we observed that there is a greater predominance of elderly patients,
male, and regard to staging, Rai and Binet were classified as the most used,based on physical examination
and blood count. CD38 and Zap-70 markers are importante prognostic factors detected in CLL cases.
CONCLUSION: Several factors contribute to evolution and prognostic assessment of the disease,the most
prominent markers are ZAP-70 and CD38, these have na independente prognostic role.
Keywords: Chronic Lymphocytic Leukemia; Zap-70 Expression; Prognosis.

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1 INTRODUÇÃO

A Leucemia Linfocítica Crônica se caracteriza por uma proliferação de células B maduras no sangue
periférico, medula óssea e órgãos linfóides, e é a leucemia mais comum nos adultos, tendo uma evolução
clínica muito heterogênea entre os indivíduos afetados e que não consegue ser prevista com precisão
pelos sistemas de estadiamento clínicos. É uma das neoplasias hematológicas mais prevalentes, sendo
mais frequente nos países ocidentais.1,3,6
A incidência da LLC varia de acordo com a origem étnica, é considerada uma doença predominantemente
do idoso, com a idade mediana de diagnóstico de 64-70 anos, esse diagnóstico é feito por hemograma,
mielograma, citogenética, contagem diferencial de leucócitos e imunofenotipagem do sangue periférico. 5
Após o diagnóstico da LLC, os doentes são classificados de acordo com dois sistemas de estadiamento, o
sistema de Rai e a classificação de Binet, estes permitem a avaliação do tamanho da massa tumoral sem,
no entanto, auxiliar na previsão da evolução ou na identificação de quem necessitará de tratamento
precoce. Estes dois sistemas servem de parâmetro na decisão terapêutica, entretanto nenhum destes é
capaz de nos dar resultados precisos no prognóstico de um paciente com LLC. 1,2,5
Diante disso, há uma investigação de outros marcadores de prognóstico que poderiam agregar valor
preditivo aos sistemas de estadiamento ou até mesmo substituí-los. O conhecimento de novos protocolos,
e de novos marcadores tumorais podem ser úteis ao diagnóstico e ao tratamento precoce, sendo de
grande relevância para identificar quais dos pacientes possuem riscos maiores bem como para auxiliar na
compreensão imediata sobre a progressão da doença.1

2 OBJETIVO
2.1 OBJETIVO GERAL
Apresentar dados da literatura com possíveis marcadores de prognóstico para o estadiamento clínico da
Leucemia Linfocítica Crônica.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Realizar uma revisão de literatura sobre marcadores de prognóstico da Leucemia Linfocítica Crônica,
focando em:
Avaliar perfil hematológico e analisar os fatores de prognóstico da LLC;
Verificar a importância dos exames laboratoriais para o diagnóstico e prognóstico da LLC;
Apontar achados no diagnóstico e prognóstico.

3 METODOLOGIA

O presente trabalho trata-se de uma revisão da literatura e transcorrerá a partir de revisões bibliográficas

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fundamentadas sobre os temas de Marcadores de Prognóstico na Leucemia Linfocítica Crônica. As


palavras-chave utilizadas serão ?Leucemia?; ?Leucemia Linfocítica Crônica?; ?Prognóstico?. A coleta de
dados foi realizada através de pesquisas bibliográficas de trabalhos acadêmicos publicados entre os anos
de 2005 a 2021, sites como Scielo, Google Acadêmico, Pubmed, Cochrane e revistas científicas foram
utilizadas.
O número de artigos identificados nos bancos de dados de busca supracitados serão 8.150. Após a
análise do título e resumo foram selecionados 4.410, dentre os artigos em texto completo avaliados para
elegibilidade obteve-se 182, enquanto foram excluídos 72.

4 LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA


Esse tipo de câncer é definido como uma neoplasia monoclonal de linfócitos B, de incidência comum em
idosos (acima dos 60 anos) e de proliferação lenta, leucocitose elevada devido ao aumento de linfócitos B
maduros. A maioria dos linfócitos na LLC formada de pequenas células em estado de quiescência, alguns
possuem tamanho médio ou grande, e a outra fração de linfócitos se prepara para o ciclo de divisão,
somente uma parte da população que possui esta condição leucêmica se prolifera, e por isso as células
leucêmicas tem um período de vida longo, recirculando atráves do sangue, linfonodos, baço, medula
óssea. 1,2,3
Existe uma forte influência quanto aos fatores genéticos, principalmente irmãos, parecem ter uma maior
incidência de Leucemia Linfóide Crônica, 10% dos pacientes poartadores da doença apresentaram
histótico familiar, o risco entre parentes próximos eleva cerca de três vezes a encontrada na população em
geral. A LLC é uma doença é rara no Japão e outros países asiáticos, nos países ocidentais é o tipo mais
comum de leucemia. 1,2
4.1 MARCADORES CLÍNICOS DE PROGNÓSTICO LLC
A LLC é uma neoplasia hematológica linfoproliferativa caracterizada pelo acúmulo de linfócitos B malignos
. A manifestação pode consistir em leucemia ou linfoma, de acordo com o local afetado, podendo ser
sangue periférico (SP), medula óssea (MO) ou gânglios linfáticos. Embora a verdadeira etiologia para esta
anomalia biológica permaneça desconhecida na maioria dos casos, em sua patogênese não foi possível
relacionar esse tipo de câncer a nenhum fator ambiental, diferente dos fatores hereditários, uma vez que é
comum encontrar vários casos dessa doença em uma única família, os parentes de primeira linha de um
paciente com LLC tem um risco 3 vezes maior de apresentar o câncer. As alterações genéticas têm
permitido desenvolver uma grande variedade de investigações orientadas para terapêuticas alvo, os
critérios utilizados para iniciar o tratamento baseiam-se nos sistemas de estadiamento de Rai e Binet e na
presença de sintomas relacionados à doença. Para pacientes com leucemia linfocítica crônica, o
tratamento com quimioterapia e anticorpos monoclonais anti-CD20 é o tratamento padrão. 4,8,14
Tem sido considerado de grande importância o estabelecimento de novas medidas para a descoberta de
novos marcadores tumorais, que são utilizadas para diagnóstico e tratamento precoce. Obtivemos grandes
avanços na compreensão da patogênese LLC, levando a um desenvolvimento de novas ferramentas de
prognóstico beneficiando os resultados clínicos, existem alguns critérios para o início do tratamento para o
estadiamento da doença que é baseado nos sistemas de Rai e Binet. 3,8
O Sistema de estadiamento Rai é baseado na linfocitose, numa alta quantidade de linfócitos no sangue e
na medula óssea e este sistema é dividido em 5 estágios: estágio 0 (baixo risco) medula óssea e
linfocitose sanguínea apenas, glóbulos vermelhos e plaquetas normais; estágio 1 (risco intermediário),
linfocitose com nódulos aumentados; estágio II (risco intermediário), linfocitose com baço ou fígado

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aumentados ou ambos; estágio III (alto risco), linfocitose com anemia, plaquetas normais; e estágio IV (alto
risco) linfocitose com trombocitopenia. 2,3,4,8
Figura 1: Estadiamento Rai para leucemia linfocítica crônica

Fonte: SANARMED,2021.
O sistema desenvolvido Binet é mais frequentemente usado em países europeus e consiste em classificar
os tecidos linfoides afetados podendo ser ele os linfonodos cervicais, linfonodos inguinais, linfonodos
axilares, baço e fígado. Esse estadiamento é separado em três fases: estágio Binet A, que é caracterizado
por detectar algumas áreas de tecidos linfoides aumentados sem anemia ou trombocitopenia; estágio
Binet B, possui três ou mais áreas de tecidos linfóides aumentados; estágio Binet C, é marcado por
anemia ou trombocitopenia presentes. 4,15

Figura 2: Estadiamento Binet e seus estágios A, B e C.

Fonte: CRUZ,2017.
4.1.1 MARCADORES BIOLÓGICOS DE PROGNÓSTICO
Além destes sistemas mais comumente conhecidos, existem também os sistemas de estadiamento
biológicos de características genéticas das células tumorais sendo elas: as alterações cromossômicas del
(13q), trissomia 12, del (11q), del (17p); o estado mutacional dos genes da região variável das cadeias
pesadas das imunoglobulinas; os marcadores séricos ?2 microglobulina, TK; e a expressão da proteína
ZAP-70; Expressão de CD38. 2,4,15
A imunofenotipagem é imprescindível ao diagnóstico da LLC, pois serve de ferramenta básica para os 3
marcadores de prognóstico da doença: CD38, Zap-70 e lipoproteína lipase (LPL), as anomalias
citogenéticas de alto risco específicas incluem del (17p) e del (11q), a mutação por deleção 17p nos
mostra um prognóstico especialmente reservado ao paciente com LLC, em decorrência de uma má
resposta a tratamentos convencionais com agentes alquilantes e análogos de purina, e por uma mediana
de sobrevida inferior a três anos. 1,3,19
De acordo com Cruz (2017), na LLC existe uma proliferação de linfócitos B com expressão dos antígenios
de superfície CD19, CD20, CD23, FMC7 e coexpressão de um marcador linfóide T, o CD5. Os níveis das
Igs de superfície CD20 e CD79B são caracteristicamente baixos em comparação com as células B
normais.
4.1.2 EXPRESSÃO DE ZAP-70
A Zap-70 é uma proteína tirosino kinase expressa em linfócitos T e células NK, e aparece ausente em
linfócitos B, mas ela está expressada em pacientes com LLC não mutados. Clinicamente, os casos
positivos de zap-70 tem um pior prognóstico e, possuem genes IgVH não mutados. O gene zap-70 foi
estudado através de técnicas moleculares a partir da extração de RNA. A proteína Zap-70 atua na
fosforilação em conjunto com a proteína zeta do complexo CD3, funcionando como um ativador das vias
de sinalização da fosfolipase C-gama/Ca++ e das Ras/mitógeno ativado da proteino kinase, levando a
fosforilação da tirosina contendo imunorreceptores de ativação.
4.1.3 EXPRESSÃO DE CD38
A expressão de CD38 é um indicador de mau prognóstico e de um curso clínico agressivo na LLC e,
também está relacionada a não mutação de IgVH, sendo que os níveis de CD38 podem mudar ao longo
da doença. 2,26

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5 DIAGNÓSTICO
A caracterização precisa da LLC é fundamental para seu significado terapêutico e prognóstico, o
diagnóstico é dado diante de resultados laboratoriais sanguíneos e citológicos, e é feito a partir dos
seguintes exames: hemograma, contagem diferencial de leucócitos, citogenética, imunofenotipagem e
mielograma. Em caso de suspeita o paciente é submetido a realizar exames de sangue para a avaliação
médica específica, o principal exame para a confirmação é o hemograma, se positivo, o hemograma
estará alterado, um número maior de leucócitos, e a confirmação é feita com o mielograma, exame de
medula óssea (MO). 13,16

5.1 HEMOGRAMA
O hemograma completo é um tipo de exame que mede o número de células vermelhas, brancas e as
plaquetas. Este método avalia também as mudanças no seu número, aparências e os diferentes tipos de
céulas do sangue, é um dos exames mais comumente solicitados em pacientes com suspeita de doenças
hematológicas como a LLC, com o hemograma já será possível notar as diferentes alterações das células
do sangue, no hemograma de pacientes com LLC 60% apresentam uma contagem de leucócitos superior
a 100.00/mm3.1,17,20

5.1.2 CONTAGEM DIFERENCIAL DE LEUCÓCITOS


A contagem diferencial de leucócitos é um exame que informa a quantidade dos diferentes tipos de
leucócitos no sangue periférico é utilizado para diagnosticar patologias que alteram as proporções entre os
leucócitos, na LLC há um aumento de 40% dos leucócitos em comparação ao exame de uma pessoa
saudável. 21

5.1.3 CITOGENÉTICA
Uma ferramenta importante que auxilia no prognóstico e diagnóstico da LLC é a citogenética, pois
demonstra as principais alterações cromossômicas indicando o curso clínico da doença, auxiliando na
escolha terapêutica. Este estudo pode ser feito por cariótipo ou por FISH que está associada ao estado de
mutação, ZAP-70, CD 38. Algumas anormalidades cromossômicas por perda ou por adição de material
cromossômico pode modificar o quadro clínico da doença a tornando mais agressiva, um terço dos
pacientes possuem trissomia 12, e 30% possuem anormalidades no cromossomo 13 envolvendo a banda
q14. 1,2,23,24

5.1.4 IMUNOFENOTIPAGEM
A imunofenotipagem é indispensável para um diagnóstico hematopatológico, avalia as propriedades
celulares. É uma técnica multi-paramétrica que utiliza anticorpos monoclonais marcados com fluorescência
para analisar padrões de antígenos. O equipamento utilizado para a técnica é denominado citômetro de
fluxo. Os achados laboratoriais para esse diagnóstico é uma linfocitose > 5 com fenótipo CD19, CD5,
CD23 e expressão fraca de Igs de superfície monoclonais. 1,19

5.1.5 MIELOGRAMA
Este é um exame importantíssimo para o diagnóstico de LLC, pois ele faz uma avaliação da medula óssea
analisando a sua morfologia e sua produção de células sanguíneas, durante o desenvolvimento da LLC
ocorre uma proliferação hiperplásica das células na aspiração da medula óssea tendo uma proporção de
linfócitos superior a 30%. No mielograma são definidos quatro padrões de infiltração linfocítica resultando

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em valores prognósticos, sendo eles: (1) nodulares, (2) intersticial, (3) nodular e intersticial e o (4) difuso.
O padrão difuso geralmente é demostrado na doença como um estágio mais avançado, mostrando um
mau prognóstico. 22

5.2 AVALIAÇÃO DO PERFIL HEMATOLÓGICO


O hemograma é um dos exames mais solicitados, devido a ênfase no diagnóstico e na verificação dos
índices: hemácias, leucócitos, linfócitos, plaquetas, hemoglobina, e análise microscópica dos elementos
sanguíneos do paciente, para detectar possíveis casos de anisocitose, anemia, leucopenia,
trombocitopenia, presença de células de linhagem jovem, ajudando a direcionar de forma melhor as
alternativas de tratamento e intervenção do profissional com o paciente. 17,20
Referente aos achados laboratoriais desse tipo câncer geralmente o achado mais marcante nesses casos
é a linfocitose > 500 linfócitos B/µL.No esfregaço de SP as células são caracteristicamente pequenos
linfócitos maduros com pouco citoplasma, núcleo denso e sem nucléolo diferenciado como evidenciado na
Figura 3. O mielograma mostra uma substituição dos elementos normais da medula por linfócitos, e a
biópsia de medula óssea revela infiltração linfocítica nodular em 15% dos casos, difuso 35% dos casos ou
intersticial que ocorre em 30% dos casos. 2,3,6
De acordo com Gonçalves et al (2009), as concentrações de hemoglobina e plaquetas em alguns
pacientes se mostraram baixas. Esses pacientes apresentaram um quadro de anemia no momento do
diagnóstico. Não é especificada uma contagem mínima de linfócitos no sangue periférico, visto que a
característica principal nas rotinas de hemogramas dos pacientes portadores de LLC é o aumento do
número de leucócitos, especialmente linfócitos.

Figura 3: Esfregaço de Sangue Periférico.

Fonte: CRUZ,2017.
A Leucemia Linfóide Crônica possui linfócitos leucêmicos anormais, esses linfócitos geralmente deixam de
proliferar e diferenciar em células plasmáticas, em < 15 % dos casos ocorre hipogamaglobulinemia nos
achados hematológicos, dentre as características das células leucêmicas os linfócitos tem aparências
normais, de pequeno a médio porte, com a cromatina condensada e uma camada fina citoplasmática
(figura 4), havendo alterações morfológicas, e algumas células com o citoplasma mais abundante do que
outros (figura 4b) 2,3,12.
Figura 4: Características das células leucêmicas linfocitárias no sangue periférico: 4a- linfócitos de
cromatina condensada; 4b- linfócitos com citoplasma mais abundante.
a)

Aumento de 40x ? Coloração MAY ? GRUNWALD/GIEMSA

b)

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Aumento de 100x ? Coloração MAY-GRUNWALD/GIEMSA


FONTE: CUSTÓDIO, 2009.

De acordo com CUSTÓDIO (2009), um período menor que 12 meses está associado a um pior
prognóstico e, se for menor que 6 meses, influência na decisão terapêutica, o tempo de duplicação
linfocitária vem perdendo a importância na estimativa de prognóstico na LLC, tanto pela longa espera na
sua definição quanto pelo valor preditivo superior de outros parâmetros.

6 DISCUSSÃO

De acordo com a pesquisa feita, identificamos que há uma incidência maior no sexo masculino, havendo
uma variação de acordo com o país. Segundo Yamamoto (2005) 8 a idade média no momento do
diagnóstico é de 64-70 anos, sendo rara ocorrer em indivíduos <30 anos, foi analisado que houve um
aumento exponencial na incidência da LLC observado com o avançar da idade, para ambos os sexos,
tendo uma incidência em indivíduos >65 anos de 20,6 casos/100.000/ano enquanto em <65 anos
ocorre apenas em 1,3 casos /100.000.
Para os critérios de diagnóstico o patologista observa as características das células da medula no
microscópio e examina os cromossomos e sua morfologia, o diagnóstico é feito por uma contagem de
células sanguíneas de rotina, não sendo mais especificada uma contagem mínima de linfócitos no sangue
periférico. Na avaliação do perfil hematológico as características linfocitárias encontradas na LLC são de
linfócitos maduros com pouco citoplasma, núcleo denso e sem nucléolo, em 15% dos casos ocorre a
hipogamaglobulinemia. Em alguns casos, os pacientes são assintomáticos durante o estágio inicial da
doença. Nos pacientes sintomáticos, os achados mais comuns são linfonodomegalias generalizadas,
perda de peso e cansaço.2,6
É notável que os sistemas de estadiamento Rai e Binet são os mais utilizados na LLC, estes tem uma
vantagem de possuir um baixo custo e proporcionar mais informações quanto ao prognóstico, porém, é
mais utilizado na Europa. Os marcadores biológicos CD38 e ZAP-70 que são investigados pelo método de
citometria de fluxo, é de estudo citogenético e contribui para uma metodologia mais rápida e eficiente,
estes possuem um papel independente de prognóstico. De acordo com Dametto (2014) a expressão de
ambos os parâmetros seguem um padrão de concordância e estão relacionados entre si, a relação desses
parâmetros com a evolução clínica poderia ser melhor avaliada com o acompanhamento dos pacientes
por um período maior, em especial a expressão CD38 que pode mudar ao longo da doença e o aumento
de sua expressão pode estar associado à maior agressividade da doença.
A LLC não tem cura e é considerada uma patologia benigna, vários fatores contribuem para a evolução e
avaliação prognóstica entre elas a carga tumoral, o grau de infiltração na medula óssea, sexo masculino,
idade < 60, cariótipos anormais. Vários pesquisadores tem fornecido um número cada vez maior de
exames laboratoriais, que predizem a resposta ao tratamento, progressão sobrevida livre ou a sobrevida
global dos pacientes com leucemia linfocítica crônica. O período médio estimado a partir do diagnóstico é
de cerca de 4 a 6 anos de sobrevida. 2,23,24
Por fim, vale destacar que embora tenha marcadores biológicos precisos na LLC, os sistemas de
estadiamento clínico possuem um papel autônomo de prognóstico, e existem estudos que nos permite
tomar novas medidas em relação ao manejo de pacientes assintomáticos. O uso dos marcadores CD38 e
Zap-70 deveriam permanecer reservados a um contexto de ensaios clínicos para o desenvolvimento de

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informações preditivas. 2,4

7 CONCLUSÃO

A partir desta breve revisão a respeito da LLC, pode-se concluir que há um predomínio maior de
acometidos pela doença no sexo masculino, com a grande maioria acima dos 65 anos. Quanto aos
critérios de diagnóstico, a confirmação é dada a partir de uma contagem de linfócitos no sangue periférico
maior que 5.000/mm3. Os exames mais comumente solicitados são os de mielograma para avaliar o grau
de invasão na medula óssea, outro método é a imunofenotipagem que determina os antígenos celulares
de superfície, e a citogenética que mostra anormalidades cromossômicas e que possibilita uma melhor
classificação do curso da doença. O hemograma também possui um papel importante na avaliação da
evolução do paciente. Cada rotina realizada deve ser comparada com a anterior, com o intuito de observar
se houve aumento ou diminuição dos índices que estão sendo analisados.
Em decorrência da heterogeneidade de pacientes com LLC quanto a história natural e a evolução clínica,
os sistemas de estadiamento Rai e Binet são os mais utilizados na estratificação de risco dos pacientes. O
sistema de Rai é dividido em 5 estágios (0,1,2,3 e 4) e o de Binet é dividido em A, B e C. Os marcadores
biológicos tem uma grande predição evolutiva, o estudo do imunofenótipo é uma importante ferramenta na
descoberta dos três marcadores de prognóstico ZAP ? 70, CD38 e LPL. Os altos níveis de expressão em
linfócitos B associa aos pacientes um mau prognóstico. Os marcadores ZAP-70 e CD38 na superfície das
células B da LLC estão correlacionados com o estado mutacional do gene IgVH. O nível de expressão
ZAP-70 e CD38 são úteis no prognóstico da LLC.
Sendo assim, o prognóstico da LLC é dado por sistemas de estadiamento que é baseado nas
características clínicas e hematológicas, e são estes sistemas que determinam os estágios do curso da
doença. Portanto, os potenciais de marcadores CD38 e ZAP-70 possuem um papel independente no
prognóstico da LLC, ajudando a desenvolver estratégias terapêuticas para a melhora na qualidade de vida
dos doentes.

REFERÊNCIAS

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serviço de hematologia e hemoterapia do HUWC-HEMOCE. Dissertação ? Universidade Federal do
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Santa Maria. Santa Maria, 2010. [Acesso em 20 de Outubro de 2021] Disponível em: <https://repositorio
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GONÇALVES, R; et al. Avaliação do perfil hematológico de pacientes com leucemia linfocítica crônica
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hemograma-no-diagnostico-da-leucemia-linfoide-cronica.pdf>
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DAMETTO, A.P.F. Expressão de Zap-70 e relação com a expressão de CD38, ploidia e índice de fase S
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; https://repositorio.unesp.br/handle/11449/108696 &gt

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Arquivo 1: TCC Isabelle Final.docx (4157 termos)
Arquivo 2: https://viverhemato.com.br/linfoma-do-manto-o-que-e-sinais-diagnostico-e-tratamento (1208
termos)
Termos comuns: 54
Similaridade: 1,01%
O texto abaixo é o conteúdo do documento TCC Isabelle Final.docx (4157 termos)
Os termos em vermelho foram encontrados no documento https://viverhemato.com.br/linfoma-do-
manto-o-que-e-sinais-diagnostico-e-tratamento (1208 termos)

=================================================================================
UNIVERSIDADE PAULISTA
Instituto de Ciências da Saúde
Curso de Biomedicina
Campus Alphaville

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Isabelle Santos De Souza¹, Prof.ª Dra. Letícia Sarturi Pereira²


1. Acadêmica do 8º semestre do curso de Biomedicina da Universidade Paulista ? Campus: Alphaville
2. Docente do curso de Biomedicina da Universidade Paulista ? Campus: Alphaville

Autor de correspondência
Isabelle Santos De Souza, Rua: Av. Yojiro Takaoka, Bairro: Alphaville, Santana De Parnaíba. Telefone:
(11) 4152-8888, e-mail: isaabellesanttos@outlook.com

Os autores declaram não haver qualquer conflito de interesse que possa interferir na imparcialidade deste
trabalho científico

SANTANA DE PARNAÍBA
2021

ISABELLE SANTOS DE SOUZA

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

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Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito parcial para a obtenção do título de
graduação em Biomedicina na Universidade Paulista - UNIP.

Orientador: Profª Dra. Letícia Sarturi Pereira

SANTANA DE PARNAÍBA
2021

ISABELLE SANTOS DE SOUZA

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito parcial para a obtenção do título de
graduação em Biomedicina na Universidade Paulista ? UNIP.
Orientadora: Profª Dra Letícia Sarturi Pereira

Aprovado em:

BANCA
EXAMINADORA
/ /
Profª Dra Cintia Milani
Universidade Paulista ? UNIP

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/ /
Profª Dra Dulci Vagenas
Universidade Paulista ? UNIP

/ /
Profª Dra Enny Fernandes
Universidade Paulista - UNIP

AGRADECIMENTOS

A Deus, em primeiro lugar por ter me dado força e discernimento e me conduziu para que eu pudesse
ultrapassar todos os obstáculos encontrados ao longo do curso. E a mim pelos esforços que tive durante
esses anos todos.

Aos meus pais, Ivonete Santos Lopes e Marcelo Lopes De Souza que sempre estiveram ao meu lado e
me apoiaram e incentivaram em todos os momentos da minha vida. Aproveito também para agradecer
todo suporte que me deram em casa e o amor dedicado diariamente.

Agradeço ao meu namorado que jamais negou apoio, carinho e incentivo.

Aos meus amigos Andressa, Eduardo, Felipe, Jheinifer, Marina e Pedro por fazerem destes anos longos e
difíceis os melhores da minha vida, os levarei para minha vida toda.

Agradeço imensamente a minha orientadora Profª Letícia Sarturi e a Profª Cintia Milani por me instruir na
construção deste trabalho.

E por fim, a todos que contribuíram de alguma forma para a realização deste trabalho, fica registrado aqui,
o meu muito obrigado.

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?O êxito da vida não se mede pelo caminho que você conquistou, mas sim pelas dificuldades que superou
no caminho?
(Abraham Lincoln)

LISTA DE ABREVIAÇÕES
LLC ? Leucemia Linfocítica Crônica
MO ? Medula Óssea
SP ? Sangue Periférico
LPL ? Lipoproteína Lipase
IGS - Imunoglobulinas

LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Estadiamento Rai para leucemia linfocítica crônica15
Figura 2: Estadiamento Binet e seus estágios A, B e C.16
Figura 3: Esfregaço de Sangue Periférico.20
Figura 4: Características das células leucêmicas linfocitárias no sangue periférico..21

RESUMO
INTRODUÇÃO: A Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é a mais comum em países ocidentais,
acomentendo a população idosa acima dos 60 anos. É caracterizado por uma proliferação de células B no
sangue periférico. Os pacientes com LLC apresentam uma evolução clínica heterogênea e existem 2
sistemas utilizados para o estadiamento da LLC, são eles sistema Rai e Binet. É importante destacar que
o hemograma é um dos exames utilizados para o diagnóstico e acompanhamento do paciente ao longo do
tratamento, por ser utilizado para avaliar a evolução do paciente. Houve um grande avanço no
conhecimento da fisiopatologia desta doença e fatores de prognóstico de maior impacto foram
estabelecidos, desta forma é interessante conhecer e identificar os fatores para o estadiamento da doença

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e o melhor tratamento para cada fase. OBJETIVO: Realizar uma revisão de literatura sobre marcadores
de prognóstico da Leucemia Linfocítica Crônica destacando a importância dos exames laboratoriais no
diagnóstico e prognóstico. METODOLOGIA: Trata-se de uma revisão de literatura, sendo utilizado para o
levantamento de dados plataformas como SciELO, Google Acadêmico, Pubmed, Biblioteca Virtual em
Saúde - BVS e revistas científicas. RESULTADOS: A partir dessa pesquisa, observamos que há um
predomínio maior de acometidos em pacientes idosos, do sexo masculino, e quanto ao estadiamento
foram classificados como mais utilizados Rai e Binet que são baseados no exame físico e no hemograma.
Os marcadores CD38 e Zap-70 são importantes fatores de prognósticos detectados em casos de LLC.
CONCLUSÃO: Vários fatores contribuem para a evolução e avaliação prognóstica da doença, os
marcadores que mais se sobressaem é o ZAP?70 e CD38 estes possuem um papel independente de
prognóstico.
Palavras-chaves: Leucemia Linfocítica Crônica; Expressão Zap-70; Prognóstico.

ABSTRACT
INTRODUCTION: Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is the most common in western countries,
accomenting the elderly population above 65 years old. It is characterized by a proliferation of B cells in the
peripheral blood, patients with CLL present a heterogeneous clinical evolution and there are 2 systems
used for the staging of CLL, they are Rai and Binet system. It is important to point out that the CBC is one
of the tests used for diagnosis and patient follow-up throughout treatment, as it is used to evaluate the
patient's evolution. There was a great advance in the knowledge of the pathophysiology of this disease and
prognostic factors of greater impact were established, so it is interesting to know and identify the factors for
the staging of the disease and the best treatment for each phase. OBJECTIVE: To perform a literature
review on prognostic markers for Chronic Lymphocytic Leukemia, highlighting the importance of laboratory
tests in diagnosis and prognosis. METHODOLOGY: This is a literature review, being used for data
collection platforms such as SciELO, Google Academic, Virtual Health Library - VHL and scientific journals.
RESULTS: Based on this research, we observed that there is a greater predominance of elderly patients,
male, and regard to staging, Rai and Binet were classified as the most used,based on physical examination
and blood count. CD38 and Zap-70 markers are importante prognostic factors detected in CLL cases.
CONCLUSION: Several factors contribute to evolution and prognostic assessment of the disease,the most
prominent markers are ZAP-70 and CD38, these have na independente prognostic role.
Keywords: Chronic Lymphocytic Leukemia; Zap-70 Expression; Prognosis.

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1 INTRODUÇÃO

A Leucemia Linfocítica Crônica se caracteriza por uma proliferação de células B maduras no sangue
periférico, medula óssea e órgãos linfóides, e é a leucemia mais comum nos adultos, tendo uma evolução
clínica muito heterogênea entre os indivíduos afetados e que não consegue ser prevista com precisão
pelos sistemas de estadiamento clínicos. É uma das neoplasias hematológicas mais prevalentes, sendo
mais frequente nos países ocidentais.1,3,6
A incidência da LLC varia de acordo com a origem étnica, é considerada uma doença predominantemente
do idoso, com a idade mediana de diagnóstico de 64-70 anos, esse diagnóstico é feito por hemograma,
mielograma, citogenética, contagem diferencial de leucócitos e imunofenotipagem do sangue periférico. 5
Após o diagnóstico da LLC, os doentes são classificados de acordo com dois sistemas de estadiamento, o
sistema de Rai e a classificação de Binet, estes permitem a avaliação do tamanho da massa tumoral sem,
no entanto, auxiliar na previsão da evolução ou na identificação de quem necessitará de tratamento
precoce. Estes dois sistemas servem de parâmetro na decisão terapêutica, entretanto nenhum destes é
capaz de nos dar resultados precisos no prognóstico de um paciente com LLC. 1,2,5
Diante disso, há uma investigação de outros marcadores de prognóstico que poderiam agregar valor
preditivo aos sistemas de estadiamento ou até mesmo substituí-los. O conhecimento de novos protocolos,
e de novos marcadores tumorais podem ser úteis ao diagnóstico e ao tratamento precoce, sendo de
grande relevância para identificar quais dos pacientes possuem riscos maiores bem como para auxiliar na
compreensão imediata sobre a progressão da doença.1

2 OBJETIVO
2.1 OBJETIVO GERAL
Apresentar dados da literatura com possíveis marcadores de prognóstico para o estadiamento clínico da
Leucemia Linfocítica Crônica.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Realizar uma revisão de literatura sobre marcadores de prognóstico da Leucemia Linfocítica Crônica,
focando em:
Avaliar perfil hematológico e analisar os fatores de prognóstico da LLC;
Verificar a importância dos exames laboratoriais para o diagnóstico e prognóstico da LLC;
Apontar achados no diagnóstico e prognóstico.

3 METODOLOGIA

O presente trabalho trata-se de uma revisão da literatura e transcorrerá a partir de revisões bibliográficas
fundamentadas sobre os temas de Marcadores de Prognóstico na Leucemia Linfocítica Crônica. As
palavras-chave utilizadas serão ?Leucemia?; ?Leucemia Linfocítica Crônica?; ?Prognóstico?. A coleta de
dados foi realizada através de pesquisas bibliográficas de trabalhos acadêmicos publicados entre os anos

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de 2005 a 2021, sites como Scielo, Google Acadêmico, Pubmed, Cochrane e revistas científicas foram
utilizadas.
O número de artigos identificados nos bancos de dados de busca supracitados serão 8.150. Após a
análise do título e resumo foram selecionados 4.410, dentre os artigos em texto completo avaliados para
elegibilidade obteve-se 182, enquanto foram excluídos 72.

4 LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA


Esse tipo de câncer é definido como uma neoplasia monoclonal de linfócitos B, de incidência comum em
idosos (acima dos 60 anos) e de proliferação lenta, leucocitose elevada devido ao aumento de linfócitos B
maduros. A maioria dos linfócitos na LLC formada de pequenas células em estado de quiescência, alguns
possuem tamanho médio ou grande, e a outra fração de linfócitos se prepara para o ciclo de divisão,
somente uma parte da população que possui esta condição leucêmica se prolifera, e por isso as células
leucêmicas tem um período de vida longo, recirculando atráves do sangue, linfonodos, baço, medula
óssea. 1,2,3
Existe uma forte influência quanto aos fatores genéticos, principalmente irmãos, parecem ter uma maior
incidência de Leucemia Linfóide Crônica, 10% dos pacientes poartadores da doença apresentaram
histótico familiar, o risco entre parentes próximos eleva cerca de três vezes a encontrada na população em
geral. A LLC é uma doença é rara no Japão e outros países asiáticos, nos países ocidentais é o tipo mais
comum de leucemia. 1,2
4.1 MARCADORES CLÍNICOS DE PROGNÓSTICO LLC
A LLC é uma neoplasia hematológica linfoproliferativa caracterizada pelo acúmulo de linfócitos B malignos
. A manifestação pode consistir em leucemia ou linfoma, de acordo com o local afetado, podendo ser
sangue periférico (SP), medula óssea (MO) ou gânglios linfáticos. Embora a verdadeira etiologia para esta
anomalia biológica permaneça desconhecida na maioria dos casos, em sua patogênese não foi possível
relacionar esse tipo de câncer a nenhum fator ambiental, diferente dos fatores hereditários, uma vez que é
comum encontrar vários casos dessa doença em uma única família, os parentes de primeira linha de um
paciente com LLC tem um risco 3 vezes maior de apresentar o câncer. As alterações genéticas têm
permitido desenvolver uma grande variedade de investigações orientadas para terapêuticas alvo, os
critérios utilizados para iniciar o tratamento baseiam-se nos sistemas de estadiamento de Rai e Binet e na
presença de sintomas relacionados à doença. Para pacientes com leucemia linfocítica crônica, o
tratamento com quimioterapia e anticorpos monoclonais anti-CD20 é o tratamento padrão. 4,8,14
Tem sido considerado de grande importância o estabelecimento de novas medidas para a descoberta de
novos marcadores tumorais, que são utilizadas para diagnóstico e tratamento precoce. Obtivemos grandes
avanços na compreensão da patogênese LLC, levando a um desenvolvimento de novas ferramentas de
prognóstico beneficiando os resultados clínicos, existem alguns critérios para o início do tratamento para o
estadiamento da doença que é baseado nos sistemas de Rai e Binet. 3,8
O Sistema de estadiamento Rai é baseado na linfocitose, numa alta quantidade de linfócitos no sangue e
na medula óssea e este sistema é dividido em 5 estágios: estágio 0 (baixo risco) medula óssea e
linfocitose sanguínea apenas, glóbulos vermelhos e plaquetas normais; estágio 1 (risco intermediário),
linfocitose com nódulos aumentados; estágio II (risco intermediário), linfocitose com baço ou fígado
aumentados ou ambos; estágio III (alto risco), linfocitose com anemia, plaquetas normais; e estágio IV (alto
risco) linfocitose com trombocitopenia. 2,3,4,8
Figura 1: Estadiamento Rai para leucemia linfocítica crônica

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Fonte: SANARMED,2021.
O sistema desenvolvido Binet é mais frequentemente usado em países europeus e consiste em classificar
os tecidos linfoides afetados podendo ser ele os linfonodos cervicais, linfonodos inguinais, linfonodos
axilares, baço e fígado. Esse estadiamento é separado em três fases: estágio Binet A, que é caracterizado
por detectar algumas áreas de tecidos linfoides aumentados sem anemia ou trombocitopenia; estágio
Binet B, possui três ou mais áreas de tecidos linfóides aumentados; estágio Binet C, é marcado por
anemia ou trombocitopenia presentes. 4,15

Figura 2: Estadiamento Binet e seus estágios A, B e C.

Fonte: CRUZ,2017.
4.1.1 MARCADORES BIOLÓGICOS DE PROGNÓSTICO
Além destes sistemas mais comumente conhecidos, existem também os sistemas de estadiamento
biológicos de características genéticas das células tumorais sendo elas: as alterações cromossômicas del
(13q), trissomia 12, del (11q), del (17p); o estado mutacional dos genes da região variável das cadeias
pesadas das imunoglobulinas; os marcadores séricos ?2 microglobulina, TK; e a expressão da proteína
ZAP-70; Expressão de CD38. 2,4,15
A imunofenotipagem é imprescindível ao diagnóstico da LLC, pois serve de ferramenta básica para os 3
marcadores de prognóstico da doença: CD38, Zap-70 e lipoproteína lipase (LPL), as anomalias
citogenéticas de alto risco específicas incluem del (17p) e del (11q), a mutação por deleção 17p nos
mostra um prognóstico especialmente reservado ao paciente com LLC, em decorrência de uma má
resposta a tratamentos convencionais com agentes alquilantes e análogos de purina, e por uma mediana
de sobrevida inferior a três anos. 1,3,19
De acordo com Cruz (2017), na LLC existe uma proliferação de linfócitos B com expressão dos antígenios
de superfície CD19, CD20, CD23, FMC7 e coexpressão de um marcador linfóide T, o CD5. Os níveis das
Igs de superfície CD20 e CD79B são caracteristicamente baixos em comparação com as células B
normais.
4.1.2 EXPRESSÃO DE ZAP-70
A Zap-70 é uma proteína tirosino kinase expressa em linfócitos T e células NK, e aparece ausente em
linfócitos B, mas ela está expressada em pacientes com LLC não mutados. Clinicamente, os casos
positivos de zap-70 tem um pior prognóstico e, possuem genes IgVH não mutados. O gene zap-70 foi
estudado através de técnicas moleculares a partir da extração de RNA. A proteína Zap-70 atua na
fosforilação em conjunto com a proteína zeta do complexo CD3, funcionando como um ativador das vias
de sinalização da fosfolipase C-gama/Ca++ e das Ras/mitógeno ativado da proteino kinase, levando a
fosforilação da tirosina contendo imunorreceptores de ativação.
4.1.3 EXPRESSÃO DE CD38
A expressão de CD38 é um indicador de mau prognóstico e de um curso clínico agressivo na LLC e,
também está relacionada a não mutação de IgVH, sendo que os níveis de CD38 podem mudar ao longo
da doença. 2,26

5 DIAGNÓSTICO
A caracterização precisa da LLC é fundamental para seu significado terapêutico e prognóstico, o
diagnóstico é dado diante de resultados laboratoriais sanguíneos e citológicos, e é feito a partir dos

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seguintes exames: hemograma, contagem diferencial de leucócitos, citogenética, imunofenotipagem e


mielograma. Em caso de suspeita o paciente é submetido a realizar exames de sangue para a avaliação
médica específica, o principal exame para a confirmação é o hemograma, se positivo, o hemograma
estará alterado, um número maior de leucócitos, e a confirmação é feita com o mielograma, exame de
medula óssea (MO). 13,16

5.1 HEMOGRAMA
O hemograma completo é um tipo de exame que mede o número de células vermelhas, brancas e as
plaquetas. Este método avalia também as mudanças no seu número, aparências e os diferentes tipos de
céulas do sangue, é um dos exames mais comumente solicitados em pacientes com suspeita de doenças
hematológicas como a LLC, com o hemograma já será possível notar as diferentes alterações das células
do sangue, no hemograma de pacientes com LLC 60% apresentam uma contagem de leucócitos superior
a 100.00/mm3.1,17,20

5.1.2 CONTAGEM DIFERENCIAL DE LEUCÓCITOS


A contagem diferencial de leucócitos é um exame que informa a quantidade dos diferentes tipos de
leucócitos no sangue periférico é utilizado para diagnosticar patologias que alteram as proporções entre os
leucócitos, na LLC há um aumento de 40% dos leucócitos em comparação ao exame de uma pessoa
saudável. 21

5.1.3 CITOGENÉTICA
Uma ferramenta importante que auxilia no prognóstico e diagnóstico da LLC é a citogenética, pois
demonstra as principais alterações cromossômicas indicando o curso clínico da doença, auxiliando na
escolha terapêutica. Este estudo pode ser feito por cariótipo ou por FISH que está associada ao estado de
mutação, ZAP-70, CD 38. Algumas anormalidades cromossômicas por perda ou por adição de material
cromossômico pode modificar o quadro clínico da doença a tornando mais agressiva, um terço dos
pacientes possuem trissomia 12, e 30% possuem anormalidades no cromossomo 13 envolvendo a banda
q14. 1,2,23,24

5.1.4 IMUNOFENOTIPAGEM
A imunofenotipagem é indispensável para um diagnóstico hematopatológico, avalia as propriedades
celulares. É uma técnica multi-paramétrica que utiliza anticorpos monoclonais marcados com fluorescência
para analisar padrões de antígenos. O equipamento utilizado para a técnica é denominado citômetro de
fluxo. Os achados laboratoriais para esse diagnóstico é uma linfocitose > 5 com fenótipo CD19, CD5,
CD23 e expressão fraca de Igs de superfície monoclonais. 1,19

5.1.5 MIELOGRAMA
Este é um exame importantíssimo para o diagnóstico de LLC, pois ele faz uma avaliação da medula óssea
analisando a sua morfologia e sua produção de células sanguíneas, durante o desenvolvimento da LLC
ocorre uma proliferação hiperplásica das células na aspiração da medula óssea tendo uma proporção de
linfócitos superior a 30%. No mielograma são definidos quatro padrões de infiltração linfocítica resultando
em valores prognósticos, sendo eles: (1) nodulares, (2) intersticial, (3) nodular e intersticial e o (4) difuso.
O padrão difuso geralmente é demostrado na doença como um estágio mais avançado, mostrando um
mau prognóstico. 22

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5.2 AVALIAÇÃO DO PERFIL HEMATOLÓGICO


O hemograma é um dos exames mais solicitados, devido a ênfase no diagnóstico e na verificação dos
índices: hemácias, leucócitos, linfócitos, plaquetas, hemoglobina, e análise microscópica dos elementos
sanguíneos do paciente, para detectar possíveis casos de anisocitose, anemia, leucopenia,
trombocitopenia, presença de células de linhagem jovem, ajudando a direcionar de forma melhor as
alternativas de tratamento e intervenção do profissional com o paciente. 17,20
Referente aos achados laboratoriais desse tipo câncer geralmente o achado mais marcante nesses casos
é a linfocitose > 500 linfócitos B/µL.No esfregaço de SP as células são caracteristicamente pequenos
linfócitos maduros com pouco citoplasma, núcleo denso e sem nucléolo diferenciado como evidenciado na
Figura 3. O mielograma mostra uma substituição dos elementos normais da medula por linfócitos, e a
biópsia de medula óssea revela infiltração linfocítica nodular em 15% dos casos, difuso 35% dos casos ou
intersticial que ocorre em 30% dos casos. 2,3,6
De acordo com Gonçalves et al (2009), as concentrações de hemoglobina e plaquetas em alguns
pacientes se mostraram baixas. Esses pacientes apresentaram um quadro de anemia no momento do
diagnóstico. Não é especificada uma contagem mínima de linfócitos no sangue periférico, visto que a
característica principal nas rotinas de hemogramas dos pacientes portadores de LLC é o aumento do
número de leucócitos, especialmente linfócitos.

Figura 3: Esfregaço de Sangue Periférico.

Fonte: CRUZ,2017.
A Leucemia Linfóide Crônica possui linfócitos leucêmicos anormais, esses linfócitos geralmente deixam de
proliferar e diferenciar em células plasmáticas, em < 15 % dos casos ocorre hipogamaglobulinemia nos
achados hematológicos, dentre as características das células leucêmicas os linfócitos tem aparências
normais, de pequeno a médio porte, com a cromatina condensada e uma camada fina citoplasmática
(figura 4), havendo alterações morfológicas, e algumas células com o citoplasma mais abundante do que
outros (figura 4b) 2,3,12.
Figura 4: Características das células leucêmicas linfocitárias no sangue periférico: 4a- linfócitos de
cromatina condensada; 4b- linfócitos com citoplasma mais abundante.
a)

Aumento de 40x ? Coloração MAY ? GRUNWALD/GIEMSA

b)

Aumento de 100x ? Coloração MAY-GRUNWALD/GIEMSA


FONTE: CUSTÓDIO, 2009.

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De acordo com CUSTÓDIO (2009), um período menor que 12 meses está associado a um pior
prognóstico e, se for menor que 6 meses, influência na decisão terapêutica, o tempo de duplicação
linfocitária vem perdendo a importância na estimativa de prognóstico na LLC, tanto pela longa espera na
sua definição quanto pelo valor preditivo superior de outros parâmetros.

6 DISCUSSÃO

De acordo com a pesquisa feita, identificamos que há uma incidência maior no sexo masculino, havendo
uma variação de acordo com o país. Segundo Yamamoto (2005) 8 a idade média no momento do
diagnóstico é de 64-70 anos, sendo rara ocorrer em indivíduos <30 anos, foi analisado que houve um
aumento exponencial na incidência da LLC observado com o avançar da idade, para ambos os sexos,
tendo uma incidência em indivíduos >65 anos de 20,6 casos/100.000/ano enquanto em <65 anos
ocorre apenas em 1,3 casos /100.000.
Para os critérios de diagnóstico o patologista observa as características das células da medula no
microscópio e examina os cromossomos e sua morfologia, o diagnóstico é feito por uma contagem de
células sanguíneas de rotina, não sendo mais especificada uma contagem mínima de linfócitos no sangue
periférico. Na avaliação do perfil hematológico as características linfocitárias encontradas na LLC são de
linfócitos maduros com pouco citoplasma, núcleo denso e sem nucléolo, em 15% dos casos ocorre a
hipogamaglobulinemia. Em alguns casos, os pacientes são assintomáticos durante o estágio inicial da
doença. Nos pacientes sintomáticos, os achados mais comuns são linfonodomegalias generalizadas,
perda de peso e cansaço.2,6
É notável que os sistemas de estadiamento Rai e Binet são os mais utilizados na LLC, estes tem uma
vantagem de possuir um baixo custo e proporcionar mais informações quanto ao prognóstico, porém, é
mais utilizado na Europa. Os marcadores biológicos CD38 e ZAP-70 que são investigados pelo método de
citometria de fluxo, é de estudo citogenético e contribui para uma metodologia mais rápida e eficiente,
estes possuem um papel independente de prognóstico. De acordo com Dametto (2014) a expressão de
ambos os parâmetros seguem um padrão de concordância e estão relacionados entre si, a relação desses
parâmetros com a evolução clínica poderia ser melhor avaliada com o acompanhamento dos pacientes
por um período maior, em especial a expressão CD38 que pode mudar ao longo da doença e o aumento
de sua expressão pode estar associado à maior agressividade da doença.
A LLC não tem cura e é considerada uma patologia benigna, vários fatores contribuem para a evolução e
avaliação prognóstica entre elas a carga tumoral, o grau de infiltração na medula óssea, sexo masculino,
idade < 60, cariótipos anormais. Vários pesquisadores tem fornecido um número cada vez maior de
exames laboratoriais, que predizem a resposta ao tratamento, progressão sobrevida livre ou a sobrevida
global dos pacientes com leucemia linfocítica crônica. O período médio estimado a partir do diagnóstico é
de cerca de 4 a 6 anos de sobrevida. 2,23,24
Por fim, vale destacar que embora tenha marcadores biológicos precisos na LLC, os sistemas de
estadiamento clínico possuem um papel autônomo de prognóstico, e existem estudos que nos permite
tomar novas medidas em relação ao manejo de pacientes assintomáticos. O uso dos marcadores CD38 e
Zap-70 deveriam permanecer reservados a um contexto de ensaios clínicos para o desenvolvimento de
informações preditivas. 2,4

7 CONCLUSÃO

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A partir desta breve revisão a respeito da LLC, pode-se concluir que há um predomínio maior de
acometidos pela doença no sexo masculino, com a grande maioria acima dos 65 anos. Quanto aos
critérios de diagnóstico, a confirmação é dada a partir de uma contagem de linfócitos no sangue periférico
maior que 5.000/mm3. Os exames mais comumente solicitados são os de mielograma para avaliar o grau
de invasão na medula óssea, outro método é a imunofenotipagem que determina os antígenos celulares
de superfície, e a citogenética que mostra anormalidades cromossômicas e que possibilita uma melhor
classificação do curso da doença. O hemograma também possui um papel importante na avaliação da
evolução do paciente. Cada rotina realizada deve ser comparada com a anterior, com o intuito de observar
se houve aumento ou diminuição dos índices que estão sendo analisados.
Em decorrência da heterogeneidade de pacientes com LLC quanto a história natural e a evolução clínica,
os sistemas de estadiamento Rai e Binet são os mais utilizados na estratificação de risco dos pacientes. O
sistema de Rai é dividido em 5 estágios (0,1,2,3 e 4) e o de Binet é dividido em A, B e C. Os marcadores
biológicos tem uma grande predição evolutiva, o estudo do imunofenótipo é uma importante ferramenta na
descoberta dos três marcadores de prognóstico ZAP ? 70, CD38 e LPL. Os altos níveis de expressão em
linfócitos B associa aos pacientes um mau prognóstico. Os marcadores ZAP-70 e CD38 na superfície das
células B da LLC estão correlacionados com o estado mutacional do gene IgVH. O nível de expressão
ZAP-70 e CD38 são úteis no prognóstico da LLC.
Sendo assim, o prognóstico da LLC é dado por sistemas de estadiamento que é baseado nas
características clínicas e hematológicas, e são estes sistemas que determinam os estágios do curso da
doença. Portanto, os potenciais de marcadores CD38 e ZAP-70 possuem um papel independente no
prognóstico da LLC, ajudando a desenvolver estratégias terapêuticas para a melhora na qualidade de vida
dos doentes.

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diferencial-de-leucocitos>
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Arquivo 1: TCC Isabelle Final.docx (4157 termos)
Arquivo 2: http://www.ciencianews.com.br/arquivos/ACET/IMAGENS/biblioteca-
digital/hematologia/serie_branca/leucemias_linfomas_mieloma/leucemias/8-Analise-citogenetica-da-
leucemia-promielocitica-aguda.pdf (1833 termos)
Termos comuns: 49
Similaridade: 0,82%
O texto abaixo é o conteúdo do documento TCC Isabelle Final.docx (4157 termos)
Os termos em vermelho foram encontrados no documento
http://www.ciencianews.com.br/arquivos/ACET/IMAGENS/biblioteca-
digital/hematologia/serie_branca/leucemias_linfomas_mieloma/leucemias/8-Analise-citogenetica-da-
leucemia-promielocitica-aguda.pdf (1833 termos)

=================================================================================
UNIVERSIDADE PAULISTA
Instituto de Ciências da Saúde
Curso de Biomedicina
Campus Alphaville

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Isabelle Santos De Souza¹, Prof.ª Dra. Letícia Sarturi Pereira²


1. Acadêmica do 8º semestre do curso de Biomedicina da Universidade Paulista ? Campus: Alphaville
2. Docente do curso de Biomedicina da Universidade Paulista ? Campus: Alphaville

Autor de correspondência
Isabelle Santos De Souza, Rua: Av. Yojiro Takaoka, Bairro: Alphaville, Santana De Parnaíba. Telefone:
(11) 4152-8888, e-mail: isaabellesanttos@outlook.com

Os autores declaram não haver qualquer conflito de interesse que possa interferir na imparcialidade deste
trabalho científico

SANTANA DE PARNAÍBA
2021

ISABELLE SANTOS DE SOUZA

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MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito parcial para a obtenção do título de
graduação em Biomedicina na Universidade Paulista - UNIP.

Orientador: Profª Dra. Letícia Sarturi Pereira

SANTANA DE PARNAÍBA
2021

ISABELLE SANTOS DE SOUZA

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito parcial para a obtenção do título de
graduação em Biomedicina na Universidade Paulista ? UNIP.
Orientadora: Profª Dra Letícia Sarturi Pereira

Aprovado em:

BANCA
EXAMINADORA

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/ /
Profª Dra Cintia Milani
Universidade Paulista ? UNIP

/ /
Profª Dra Dulci Vagenas
Universidade Paulista ? UNIP

/ /
Profª Dra Enny Fernandes
Universidade Paulista - UNIP

AGRADECIMENTOS

A Deus, em primeiro lugar por ter me dado força e discernimento e me conduziu para que eu pudesse
ultrapassar todos os obstáculos encontrados ao longo do curso. E a mim pelos esforços que tive durante
esses anos todos.

Aos meus pais, Ivonete Santos Lopes e Marcelo Lopes De Souza que sempre estiveram ao meu lado e
me apoiaram e incentivaram em todos os momentos da minha vida. Aproveito também para agradecer
todo suporte que me deram em casa e o amor dedicado diariamente.

Agradeço ao meu namorado que jamais negou apoio, carinho e incentivo.

Aos meus amigos Andressa, Eduardo, Felipe, Jheinifer, Marina e Pedro por fazerem destes anos longos e
difíceis os melhores da minha vida, os levarei para minha vida toda.

Agradeço imensamente a minha orientadora Profª Letícia Sarturi e a Profª Cintia Milani por me instruir na
construção deste trabalho.

E por fim, a todos que contribuíram de alguma forma para a realização deste trabalho, fica registrado aqui,
o meu muito obrigado.

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?O êxito da vida não se mede pelo caminho que você conquistou, mas sim pelas dificuldades que superou
no caminho?
(Abraham Lincoln)

LISTA DE ABREVIAÇÕES
LLC ? Leucemia Linfocítica Crônica
MO ? Medula Óssea
SP ? Sangue Periférico
LPL ? Lipoproteína Lipase
IGS - Imunoglobulinas

LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Estadiamento Rai para leucemia linfocítica crônica15
Figura 2: Estadiamento Binet e seus estágios A, B e C.16
Figura 3: Esfregaço de Sangue Periférico.20
Figura 4: Características das células leucêmicas linfocitárias no sangue periférico..21

RESUMO
INTRODUÇÃO: A Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é a mais comum em países ocidentais,
acomentendo a população idosa acima dos 60 anos. É caracterizado por uma proliferação de células B no
sangue periférico. Os pacientes com LLC apresentam uma evolução clínica heterogênea e existem 2
sistemas utilizados para o estadiamento da LLC, são eles sistema Rai e Binet. É importante destacar que
o hemograma é um dos exames utilizados para o diagnóstico e acompanhamento do paciente ao longo do

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tratamento, por ser utilizado para avaliar a evolução do paciente. Houve um grande avanço no
conhecimento da fisiopatologia desta doença e fatores de prognóstico de maior impacto foram
estabelecidos, desta forma é interessante conhecer e identificar os fatores para o estadiamento da doença
e o melhor tratamento para cada fase. OBJETIVO: Realizar uma revisão de literatura sobre marcadores
de prognóstico da Leucemia Linfocítica Crônica destacando a importância dos exames laboratoriais no
diagnóstico e prognóstico. METODOLOGIA: Trata-se de uma revisão de literatura, sendo utilizado para o
levantamento de dados plataformas como SciELO, Google Acadêmico, Pubmed, Biblioteca Virtual em
Saúde - BVS e revistas científicas. RESULTADOS: A partir dessa pesquisa, observamos que há um
predomínio maior de acometidos em pacientes idosos, do sexo masculino, e quanto ao estadiamento
foram classificados como mais utilizados Rai e Binet que são baseados no exame físico e no hemograma.
Os marcadores CD38 e Zap-70 são importantes fatores de prognósticos detectados em casos de LLC.
CONCLUSÃO: Vários fatores contribuem para a evolução e avaliação prognóstica da doença, os
marcadores que mais se sobressaem é o ZAP?70 e CD38 estes possuem um papel independente de
prognóstico.
Palavras-chaves: Leucemia Linfocítica Crônica; Expressão Zap-70; Prognóstico.

ABSTRACT
INTRODUCTION: Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is the most common in western countries,
accomenting the elderly population above 65 years old. It is characterized by a proliferation of B cells in the
peripheral blood, patients with CLL present a heterogeneous clinical evolution and there are 2 systems
used for the staging of CLL, they are Rai and Binet system. It is important to point out that the CBC is one
of the tests used for diagnosis and patient follow-up throughout treatment, as it is used to evaluate the
patient's evolution. There was a great advance in the knowledge of the pathophysiology of this disease and
prognostic factors of greater impact were established, so it is interesting to know and identify the factors for
the staging of the disease and the best treatment for each phase. OBJECTIVE: To perform a literature
review on prognostic markers for Chronic Lymphocytic Leukemia, highlighting the importance of laboratory
tests in diagnosis and prognosis. METHODOLOGY: This is a literature review, being used for data
collection platforms such as SciELO, Google Academic, Virtual Health Library - VHL and scientific journals.
RESULTS: Based on this research, we observed that there is a greater predominance of elderly patients,
male, and regard to staging, Rai and Binet were classified as the most used,based on physical examination
and blood count. CD38 and Zap-70 markers are importante prognostic factors detected in CLL cases.
CONCLUSION: Several factors contribute to evolution and prognostic assessment of the disease,the most
prominent markers are ZAP-70 and CD38, these have na independente prognostic role.
Keywords: Chronic Lymphocytic Leukemia; Zap-70 Expression; Prognosis.

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1 INTRODUÇÃO

A Leucemia Linfocítica Crônica se caracteriza por uma proliferação de células B maduras no sangue
periférico, medula óssea e órgãos linfóides, e é a leucemia mais comum nos adultos, tendo uma evolução
clínica muito heterogênea entre os indivíduos afetados e que não consegue ser prevista com precisão
pelos sistemas de estadiamento clínicos. É uma das neoplasias hematológicas mais prevalentes, sendo
mais frequente nos países ocidentais.1,3,6
A incidência da LLC varia de acordo com a origem étnica, é considerada uma doença predominantemente
do idoso, com a idade mediana de diagnóstico de 64-70 anos, esse diagnóstico é feito por hemograma,
mielograma, citogenética, contagem diferencial de leucócitos e imunofenotipagem do sangue periférico. 5
Após o diagnóstico da LLC, os doentes são classificados de acordo com dois sistemas de estadiamento, o
sistema de Rai e a classificação de Binet, estes permitem a avaliação do tamanho da massa tumoral sem,
no entanto, auxiliar na previsão da evolução ou na identificação de quem necessitará de tratamento
precoce. Estes dois sistemas servem de parâmetro na decisão terapêutica, entretanto nenhum destes é
capaz de nos dar resultados precisos no prognóstico de um paciente com LLC. 1,2,5
Diante disso, há uma investigação de outros marcadores de prognóstico que poderiam agregar valor
preditivo aos sistemas de estadiamento ou até mesmo substituí-los. O conhecimento de novos protocolos,
e de novos marcadores tumorais podem ser úteis ao diagnóstico e ao tratamento precoce, sendo de
grande relevância para identificar quais dos pacientes possuem riscos maiores bem como para auxiliar na
compreensão imediata sobre a progressão da doença.1

2 OBJETIVO
2.1 OBJETIVO GERAL
Apresentar dados da literatura com possíveis marcadores de prognóstico para o estadiamento clínico da
Leucemia Linfocítica Crônica.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Realizar uma revisão de literatura sobre marcadores de prognóstico da Leucemia Linfocítica Crônica,
focando em:
Avaliar perfil hematológico e analisar os fatores de prognóstico da LLC;
Verificar a importância dos exames laboratoriais para o diagnóstico e prognóstico da LLC;
Apontar achados no diagnóstico e prognóstico.

3 METODOLOGIA

O presente trabalho trata-se de uma revisão da literatura e transcorrerá a partir de revisões bibliográficas

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fundamentadas sobre os temas de Marcadores de Prognóstico na Leucemia Linfocítica Crônica. As


palavras-chave utilizadas serão ?Leucemia?; ?Leucemia Linfocítica Crônica?; ?Prognóstico?. A coleta de
dados foi realizada através de pesquisas bibliográficas de trabalhos acadêmicos publicados entre os anos
de 2005 a 2021, sites como Scielo, Google Acadêmico, Pubmed, Cochrane e revistas científicas foram
utilizadas.
O número de artigos identificados nos bancos de dados de busca supracitados serão 8.150. Após a
análise do título e resumo foram selecionados 4.410, dentre os artigos em texto completo avaliados para
elegibilidade obteve-se 182, enquanto foram excluídos 72.

4 LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA


Esse tipo de câncer é definido como uma neoplasia monoclonal de linfócitos B, de incidência comum em
idosos (acima dos 60 anos) e de proliferação lenta, leucocitose elevada devido ao aumento de linfócitos B
maduros. A maioria dos linfócitos na LLC formada de pequenas células em estado de quiescência, alguns
possuem tamanho médio ou grande, e a outra fração de linfócitos se prepara para o ciclo de divisão,
somente uma parte da população que possui esta condição leucêmica se prolifera, e por isso as células
leucêmicas tem um período de vida longo, recirculando atráves do sangue, linfonodos, baço, medula
óssea. 1,2,3
Existe uma forte influência quanto aos fatores genéticos, principalmente irmãos, parecem ter uma maior
incidência de Leucemia Linfóide Crônica, 10% dos pacientes poartadores da doença apresentaram
histótico familiar, o risco entre parentes próximos eleva cerca de três vezes a encontrada na população em
geral. A LLC é uma doença é rara no Japão e outros países asiáticos, nos países ocidentais é o tipo mais
comum de leucemia. 1,2
4.1 MARCADORES CLÍNICOS DE PROGNÓSTICO LLC
A LLC é uma neoplasia hematológica linfoproliferativa caracterizada pelo acúmulo de linfócitos B malignos
. A manifestação pode consistir em leucemia ou linfoma, de acordo com o local afetado, podendo ser
sangue periférico (SP), medula óssea (MO) ou gânglios linfáticos. Embora a verdadeira etiologia para esta
anomalia biológica permaneça desconhecida na maioria dos casos, em sua patogênese não foi possível
relacionar esse tipo de câncer a nenhum fator ambiental, diferente dos fatores hereditários, uma vez que é
comum encontrar vários casos dessa doença em uma única família, os parentes de primeira linha de um
paciente com LLC tem um risco 3 vezes maior de apresentar o câncer. As alterações genéticas têm
permitido desenvolver uma grande variedade de investigações orientadas para terapêuticas alvo, os
critérios utilizados para iniciar o tratamento baseiam-se nos sistemas de estadiamento de Rai e Binet e na
presença de sintomas relacionados à doença. Para pacientes com leucemia linfocítica crônica, o
tratamento com quimioterapia e anticorpos monoclonais anti-CD20 é o tratamento padrão. 4,8,14
Tem sido considerado de grande importância o estabelecimento de novas medidas para a descoberta de
novos marcadores tumorais, que são utilizadas para diagnóstico e tratamento precoce. Obtivemos grandes
avanços na compreensão da patogênese LLC, levando a um desenvolvimento de novas ferramentas de
prognóstico beneficiando os resultados clínicos, existem alguns critérios para o início do tratamento para o
estadiamento da doença que é baseado nos sistemas de Rai e Binet. 3,8
O Sistema de estadiamento Rai é baseado na linfocitose, numa alta quantidade de linfócitos no sangue e
na medula óssea e este sistema é dividido em 5 estágios: estágio 0 (baixo risco) medula óssea e
linfocitose sanguínea apenas, glóbulos vermelhos e plaquetas normais; estágio 1 (risco intermediário),
linfocitose com nódulos aumentados; estágio II (risco intermediário), linfocitose com baço ou fígado

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aumentados ou ambos; estágio III (alto risco), linfocitose com anemia, plaquetas normais; e estágio IV (alto
risco) linfocitose com trombocitopenia. 2,3,4,8
Figura 1: Estadiamento Rai para leucemia linfocítica crônica

Fonte: SANARMED,2021.
O sistema desenvolvido Binet é mais frequentemente usado em países europeus e consiste em classificar
os tecidos linfoides afetados podendo ser ele os linfonodos cervicais, linfonodos inguinais, linfonodos
axilares, baço e fígado. Esse estadiamento é separado em três fases: estágio Binet A, que é caracterizado
por detectar algumas áreas de tecidos linfoides aumentados sem anemia ou trombocitopenia; estágio
Binet B, possui três ou mais áreas de tecidos linfóides aumentados; estágio Binet C, é marcado por
anemia ou trombocitopenia presentes. 4,15

Figura 2: Estadiamento Binet e seus estágios A, B e C.

Fonte: CRUZ,2017.
4.1.1 MARCADORES BIOLÓGICOS DE PROGNÓSTICO
Além destes sistemas mais comumente conhecidos, existem também os sistemas de estadiamento
biológicos de características genéticas das células tumorais sendo elas: as alterações cromossômicas del
(13q), trissomia 12, del (11q), del (17p); o estado mutacional dos genes da região variável das cadeias
pesadas das imunoglobulinas; os marcadores séricos ?2 microglobulina, TK; e a expressão da proteína
ZAP-70; Expressão de CD38. 2,4,15
A imunofenotipagem é imprescindível ao diagnóstico da LLC, pois serve de ferramenta básica para os 3
marcadores de prognóstico da doença: CD38, Zap-70 e lipoproteína lipase (LPL), as anomalias
citogenéticas de alto risco específicas incluem del (17p) e del (11q), a mutação por deleção 17p nos
mostra um prognóstico especialmente reservado ao paciente com LLC, em decorrência de uma má
resposta a tratamentos convencionais com agentes alquilantes e análogos de purina, e por uma mediana
de sobrevida inferior a três anos. 1,3,19
De acordo com Cruz (2017), na LLC existe uma proliferação de linfócitos B com expressão dos antígenios
de superfície CD19, CD20, CD23, FMC7 e coexpressão de um marcador linfóide T, o CD5. Os níveis das
Igs de superfície CD20 e CD79B são caracteristicamente baixos em comparação com as células B
normais.
4.1.2 EXPRESSÃO DE ZAP-70
A Zap-70 é uma proteína tirosino kinase expressa em linfócitos T e células NK, e aparece ausente em
linfócitos B, mas ela está expressada em pacientes com LLC não mutados. Clinicamente, os casos
positivos de zap-70 tem um pior prognóstico e, possuem genes IgVH não mutados. O gene zap-70 foi
estudado através de técnicas moleculares a partir da extração de RNA. A proteína Zap-70 atua na
fosforilação em conjunto com a proteína zeta do complexo CD3, funcionando como um ativador das vias
de sinalização da fosfolipase C-gama/Ca++ e das Ras/mitógeno ativado da proteino kinase, levando a
fosforilação da tirosina contendo imunorreceptores de ativação.
4.1.3 EXPRESSÃO DE CD38
A expressão de CD38 é um indicador de mau prognóstico e de um curso clínico agressivo na LLC e,
também está relacionada a não mutação de IgVH, sendo que os níveis de CD38 podem mudar ao longo
da doença. 2,26

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5 DIAGNÓSTICO
A caracterização precisa da LLC é fundamental para seu significado terapêutico e prognóstico, o
diagnóstico é dado diante de resultados laboratoriais sanguíneos e citológicos, e é feito a partir dos
seguintes exames: hemograma, contagem diferencial de leucócitos, citogenética, imunofenotipagem e
mielograma. Em caso de suspeita o paciente é submetido a realizar exames de sangue para a avaliação
médica específica, o principal exame para a confirmação é o hemograma, se positivo, o hemograma
estará alterado, um número maior de leucócitos, e a confirmação é feita com o mielograma, exame de
medula óssea (MO). 13,16

5.1 HEMOGRAMA
O hemograma completo é um tipo de exame que mede o número de células vermelhas, brancas e as
plaquetas. Este método avalia também as mudanças no seu número, aparências e os diferentes tipos de
céulas do sangue, é um dos exames mais comumente solicitados em pacientes com suspeita de doenças
hematológicas como a LLC, com o hemograma já será possível notar as diferentes alterações das células
do sangue, no hemograma de pacientes com LLC 60% apresentam uma contagem de leucócitos superior
a 100.00/mm3.1,17,20

5.1.2 CONTAGEM DIFERENCIAL DE LEUCÓCITOS


A contagem diferencial de leucócitos é um exame que informa a quantidade dos diferentes tipos de
leucócitos no sangue periférico é utilizado para diagnosticar patologias que alteram as proporções entre os
leucócitos, na LLC há um aumento de 40% dos leucócitos em comparação ao exame de uma pessoa
saudável. 21

5.1.3 CITOGENÉTICA
Uma ferramenta importante que auxilia no prognóstico e diagnóstico da LLC é a citogenética, pois
demonstra as principais alterações cromossômicas indicando o curso clínico da doença, auxiliando na
escolha terapêutica. Este estudo pode ser feito por cariótipo ou por FISH que está associada ao estado de
mutação, ZAP-70, CD 38. Algumas anormalidades cromossômicas por perda ou por adição de material
cromossômico pode modificar o quadro clínico da doença a tornando mais agressiva, um terço dos
pacientes possuem trissomia 12, e 30% possuem anormalidades no cromossomo 13 envolvendo a banda
q14. 1,2,23,24

5.1.4 IMUNOFENOTIPAGEM
A imunofenotipagem é indispensável para um diagnóstico hematopatológico, avalia as propriedades
celulares. É uma técnica multi-paramétrica que utiliza anticorpos monoclonais marcados com fluorescência
para analisar padrões de antígenos. O equipamento utilizado para a técnica é denominado citômetro de
fluxo. Os achados laboratoriais para esse diagnóstico é uma linfocitose > 5 com fenótipo CD19, CD5,
CD23 e expressão fraca de Igs de superfície monoclonais. 1,19

5.1.5 MIELOGRAMA
Este é um exame importantíssimo para o diagnóstico de LLC, pois ele faz uma avaliação da medula óssea
analisando a sua morfologia e sua produção de células sanguíneas, durante o desenvolvimento da LLC
ocorre uma proliferação hiperplásica das células na aspiração da medula óssea tendo uma proporção de
linfócitos superior a 30%. No mielograma são definidos quatro padrões de infiltração linfocítica resultando

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em valores prognósticos, sendo eles: (1) nodulares, (2) intersticial, (3) nodular e intersticial e o (4) difuso.
O padrão difuso geralmente é demostrado na doença como um estágio mais avançado, mostrando um
mau prognóstico. 22

5.2 AVALIAÇÃO DO PERFIL HEMATOLÓGICO


O hemograma é um dos exames mais solicitados, devido a ênfase no diagnóstico e na verificação dos
índices: hemácias, leucócitos, linfócitos, plaquetas, hemoglobina, e análise microscópica dos elementos
sanguíneos do paciente, para detectar possíveis casos de anisocitose, anemia, leucopenia,
trombocitopenia, presença de células de linhagem jovem, ajudando a direcionar de forma melhor as
alternativas de tratamento e intervenção do profissional com o paciente. 17,20
Referente aos achados laboratoriais desse tipo câncer geralmente o achado mais marcante nesses casos
é a linfocitose > 500 linfócitos B/µL.No esfregaço de SP as células são caracteristicamente pequenos
linfócitos maduros com pouco citoplasma, núcleo denso e sem nucléolo diferenciado como evidenciado na
Figura 3. O mielograma mostra uma substituição dos elementos normais da medula por linfócitos, e a
biópsia de medula óssea revela infiltração linfocítica nodular em 15% dos casos, difuso 35% dos casos ou
intersticial que ocorre em 30% dos casos. 2,3,6
De acordo com Gonçalves et al (2009), as concentrações de hemoglobina e plaquetas em alguns
pacientes se mostraram baixas. Esses pacientes apresentaram um quadro de anemia no momento do
diagnóstico. Não é especificada uma contagem mínima de linfócitos no sangue periférico, visto que a
característica principal nas rotinas de hemogramas dos pacientes portadores de LLC é o aumento do
número de leucócitos, especialmente linfócitos.

Figura 3: Esfregaço de Sangue Periférico.

Fonte: CRUZ,2017.
A Leucemia Linfóide Crônica possui linfócitos leucêmicos anormais, esses linfócitos geralmente deixam de
proliferar e diferenciar em células plasmáticas, em < 15 % dos casos ocorre hipogamaglobulinemia nos
achados hematológicos, dentre as características das células leucêmicas os linfócitos tem aparências
normais, de pequeno a médio porte, com a cromatina condensada e uma camada fina citoplasmática
(figura 4), havendo alterações morfológicas, e algumas células com o citoplasma mais abundante do que
outros (figura 4b) 2,3,12.
Figura 4: Características das células leucêmicas linfocitárias no sangue periférico: 4a- linfócitos de
cromatina condensada; 4b- linfócitos com citoplasma mais abundante.
a)

Aumento de 40x ? Coloração MAY ? GRUNWALD/GIEMSA

b)

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Aumento de 100x ? Coloração MAY-GRUNWALD/GIEMSA


FONTE: CUSTÓDIO, 2009.

De acordo com CUSTÓDIO (2009), um período menor que 12 meses está associado a um pior
prognóstico e, se for menor que 6 meses, influência na decisão terapêutica, o tempo de duplicação
linfocitária vem perdendo a importância na estimativa de prognóstico na LLC, tanto pela longa espera na
sua definição quanto pelo valor preditivo superior de outros parâmetros.

6 DISCUSSÃO

De acordo com a pesquisa feita, identificamos que há uma incidência maior no sexo masculino, havendo
uma variação de acordo com o país. Segundo Yamamoto (2005) 8 a idade média no momento do
diagnóstico é de 64-70 anos, sendo rara ocorrer em indivíduos <30 anos, foi analisado que houve um
aumento exponencial na incidência da LLC observado com o avançar da idade, para ambos os sexos,
tendo uma incidência em indivíduos >65 anos de 20,6 casos/100.000/ano enquanto em <65 anos
ocorre apenas em 1,3 casos /100.000.
Para os critérios de diagnóstico o patologista observa as características das células da medula no
microscópio e examina os cromossomos e sua morfologia, o diagnóstico é feito por uma contagem de
células sanguíneas de rotina, não sendo mais especificada uma contagem mínima de linfócitos no sangue
periférico. Na avaliação do perfil hematológico as características linfocitárias encontradas na LLC são de
linfócitos maduros com pouco citoplasma, núcleo denso e sem nucléolo, em 15% dos casos ocorre a
hipogamaglobulinemia. Em alguns casos, os pacientes são assintomáticos durante o estágio inicial da
doença. Nos pacientes sintomáticos, os achados mais comuns são linfonodomegalias generalizadas,
perda de peso e cansaço.2,6
É notável que os sistemas de estadiamento Rai e Binet são os mais utilizados na LLC, estes tem uma
vantagem de possuir um baixo custo e proporcionar mais informações quanto ao prognóstico, porém, é
mais utilizado na Europa. Os marcadores biológicos CD38 e ZAP-70 que são investigados pelo método de
citometria de fluxo, é de estudo citogenético e contribui para uma metodologia mais rápida e eficiente,
estes possuem um papel independente de prognóstico. De acordo com Dametto (2014) a expressão de
ambos os parâmetros seguem um padrão de concordância e estão relacionados entre si, a relação desses
parâmetros com a evolução clínica poderia ser melhor avaliada com o acompanhamento dos pacientes
por um período maior, em especial a expressão CD38 que pode mudar ao longo da doença e o aumento
de sua expressão pode estar associado à maior agressividade da doença.
A LLC não tem cura e é considerada uma patologia benigna, vários fatores contribuem para a evolução e
avaliação prognóstica entre elas a carga tumoral, o grau de infiltração na medula óssea, sexo masculino,
idade < 60, cariótipos anormais. Vários pesquisadores tem fornecido um número cada vez maior de
exames laboratoriais, que predizem a resposta ao tratamento, progressão sobrevida livre ou a sobrevida
global dos pacientes com leucemia linfocítica crônica. O período médio estimado a partir do diagnóstico é
de cerca de 4 a 6 anos de sobrevida. 2,23,24
Por fim, vale destacar que embora tenha marcadores biológicos precisos na LLC, os sistemas de
estadiamento clínico possuem um papel autônomo de prognóstico, e existem estudos que nos permite
tomar novas medidas em relação ao manejo de pacientes assintomáticos. O uso dos marcadores CD38 e
Zap-70 deveriam permanecer reservados a um contexto de ensaios clínicos para o desenvolvimento de

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informações preditivas. 2,4

7 CONCLUSÃO

A partir desta breve revisão a respeito da LLC, pode-se concluir que há um predomínio maior de
acometidos pela doença no sexo masculino, com a grande maioria acima dos 65 anos. Quanto aos
critérios de diagnóstico, a confirmação é dada a partir de uma contagem de linfócitos no sangue periférico
maior que 5.000/mm3. Os exames mais comumente solicitados são os de mielograma para avaliar o grau
de invasão na medula óssea, outro método é a imunofenotipagem que determina os antígenos celulares
de superfície, e a citogenética que mostra anormalidades cromossômicas e que possibilita uma melhor
classificação do curso da doença. O hemograma também possui um papel importante na avaliação da
evolução do paciente. Cada rotina realizada deve ser comparada com a anterior, com o intuito de observar
se houve aumento ou diminuição dos índices que estão sendo analisados.
Em decorrência da heterogeneidade de pacientes com LLC quanto a história natural e a evolução clínica,
os sistemas de estadiamento Rai e Binet são os mais utilizados na estratificação de risco dos pacientes. O
sistema de Rai é dividido em 5 estágios (0,1,2,3 e 4) e o de Binet é dividido em A, B e C. Os marcadores
biológicos tem uma grande predição evolutiva, o estudo do imunofenótipo é uma importante ferramenta na
descoberta dos três marcadores de prognóstico ZAP ? 70, CD38 e LPL. Os altos níveis de expressão em
linfócitos B associa aos pacientes um mau prognóstico. Os marcadores ZAP-70 e CD38 na superfície das
células B da LLC estão correlacionados com o estado mutacional do gene IgVH. O nível de expressão
ZAP-70 e CD38 são úteis no prognóstico da LLC.
Sendo assim, o prognóstico da LLC é dado por sistemas de estadiamento que é baseado nas
características clínicas e hematológicas, e são estes sistemas que determinam os estágios do curso da
doença. Portanto, os potenciais de marcadores CD38 e ZAP-70 possuem um papel independente no
prognóstico da LLC, ajudando a desenvolver estratégias terapêuticas para a melhora na qualidade de vida
dos doentes.

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Os termos em vermelho foram encontrados no documento https://revista.abrale.org.br/hemograma-e-
diagnostico-de-leucemia (7263 termos)

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UNIVERSIDADE PAULISTA
Instituto de Ciências da Saúde
Curso de Biomedicina
Campus Alphaville

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Isabelle Santos De Souza¹, Prof.ª Dra. Letícia Sarturi Pereira²


1. Acadêmica do 8º semestre do curso de Biomedicina da Universidade Paulista ? Campus: Alphaville
2. Docente do curso de Biomedicina da Universidade Paulista ? Campus: Alphaville

Autor de correspondência
Isabelle Santos De Souza, Rua: Av. Yojiro Takaoka, Bairro: Alphaville, Santana De Parnaíba. Telefone:
(11) 4152-8888, e-mail: isaabellesanttos@outlook.com

Os autores declaram não haver qualquer conflito de interesse que possa interferir na imparcialidade deste
trabalho científico

SANTANA DE PARNAÍBA
2021

ISABELLE SANTOS DE SOUZA

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

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Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito parcial para a obtenção do título de
graduação em Biomedicina na Universidade Paulista - UNIP.

Orientador: Profª Dra. Letícia Sarturi Pereira

SANTANA DE PARNAÍBA
2021

ISABELLE SANTOS DE SOUZA

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito parcial para a obtenção do título de
graduação em Biomedicina na Universidade Paulista ? UNIP.
Orientadora: Profª Dra Letícia Sarturi Pereira

Aprovado em:

BANCA
EXAMINADORA
/ /
Profª Dra Cintia Milani
Universidade Paulista ? UNIP

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/ /
Profª Dra Dulci Vagenas
Universidade Paulista ? UNIP

/ /
Profª Dra Enny Fernandes
Universidade Paulista - UNIP

AGRADECIMENTOS

A Deus, em primeiro lugar por ter me dado força e discernimento e me conduziu para que eu pudesse
ultrapassar todos os obstáculos encontrados ao longo do curso. E a mim pelos esforços que tive durante
esses anos todos.

Aos meus pais, Ivonete Santos Lopes e Marcelo Lopes De Souza que sempre estiveram ao meu lado e
me apoiaram e incentivaram em todos os momentos da minha vida. Aproveito também para agradecer
todo suporte que me deram em casa e o amor dedicado diariamente.

Agradeço ao meu namorado que jamais negou apoio, carinho e incentivo.

Aos meus amigos Andressa, Eduardo, Felipe, Jheinifer, Marina e Pedro por fazerem destes anos longos e
difíceis os melhores da minha vida, os levarei para minha vida toda.

Agradeço imensamente a minha orientadora Profª Letícia Sarturi e a Profª Cintia Milani por me instruir na
construção deste trabalho.

E por fim, a todos que contribuíram de alguma forma para a realização deste trabalho, fica registrado aqui,
o meu muito obrigado.

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?O êxito da vida não se mede pelo caminho que você conquistou, mas sim pelas dificuldades que superou
no caminho?
(Abraham Lincoln)

LISTA DE ABREVIAÇÕES
LLC ? Leucemia Linfocítica Crônica
MO ? Medula Óssea
SP ? Sangue Periférico
LPL ? Lipoproteína Lipase
IGS - Imunoglobulinas

LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Estadiamento Rai para leucemia linfocítica crônica15
Figura 2: Estadiamento Binet e seus estágios A, B e C.16
Figura 3: Esfregaço de Sangue Periférico.20
Figura 4: Características das células leucêmicas linfocitárias no sangue periférico..21

RESUMO
INTRODUÇÃO: A Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é a mais comum em países ocidentais,
acomentendo a população idosa acima dos 60 anos. É caracterizado por uma proliferação de células B no
sangue periférico. Os pacientes com LLC apresentam uma evolução clínica heterogênea e existem 2
sistemas utilizados para o estadiamento da LLC, são eles sistema Rai e Binet. É importante destacar que
o hemograma é um dos exames utilizados para o diagnóstico e acompanhamento do paciente ao longo do
tratamento, por ser utilizado para avaliar a evolução do paciente. Houve um grande avanço no
conhecimento da fisiopatologia desta doença e fatores de prognóstico de maior impacto foram
estabelecidos, desta forma é interessante conhecer e identificar os fatores para o estadiamento da doença
e o melhor tratamento para cada fase. OBJETIVO: Realizar uma revisão de literatura sobre marcadores

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de prognóstico da Leucemia Linfocítica Crônica destacando a importância dos exames laboratoriais no


diagnóstico e prognóstico. METODOLOGIA: Trata-se de uma revisão de literatura, sendo utilizado para o
levantamento de dados plataformas como SciELO, Google Acadêmico, Pubmed, Biblioteca Virtual em
Saúde - BVS e revistas científicas. RESULTADOS: A partir dessa pesquisa, observamos que há um
predomínio maior de acometidos em pacientes idosos, do sexo masculino, e quanto ao estadiamento
foram classificados como mais utilizados Rai e Binet que são baseados no exame físico e no hemograma.
Os marcadores CD38 e Zap-70 são importantes fatores de prognósticos detectados em casos de LLC.
CONCLUSÃO: Vários fatores contribuem para a evolução e avaliação prognóstica da doença, os
marcadores que mais se sobressaem é o ZAP?70 e CD38 estes possuem um papel independente de
prognóstico.
Palavras-chaves: Leucemia Linfocítica Crônica; Expressão Zap-70; Prognóstico.

ABSTRACT
INTRODUCTION: Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is the most common in western countries,
accomenting the elderly population above 65 years old. It is characterized by a proliferation of B cells in the
peripheral blood, patients with CLL present a heterogeneous clinical evolution and there are 2 systems
used for the staging of CLL, they are Rai and Binet system. It is important to point out that the CBC is one
of the tests used for diagnosis and patient follow-up throughout treatment, as it is used to evaluate the
patient's evolution. There was a great advance in the knowledge of the pathophysiology of this disease and
prognostic factors of greater impact were established, so it is interesting to know and identify the factors for
the staging of the disease and the best treatment for each phase. OBJECTIVE: To perform a literature
review on prognostic markers for Chronic Lymphocytic Leukemia, highlighting the importance of laboratory
tests in diagnosis and prognosis. METHODOLOGY: This is a literature review, being used for data
collection platforms such as SciELO, Google Academic, Virtual Health Library - VHL and scientific journals.
RESULTS: Based on this research, we observed that there is a greater predominance of elderly patients,
male, and regard to staging, Rai and Binet were classified as the most used,based on physical examination
and blood count. CD38 and Zap-70 markers are importante prognostic factors detected in CLL cases.
CONCLUSION: Several factors contribute to evolution and prognostic assessment of the disease,the most
prominent markers are ZAP-70 and CD38, these have na independente prognostic role.
Keywords: Chronic Lymphocytic Leukemia; Zap-70 Expression; Prognosis.

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1 INTRODUÇÃO

A Leucemia Linfocítica Crônica se caracteriza por uma proliferação de células B maduras no sangue
periférico, medula óssea e órgãos linfóides, e é a leucemia mais comum nos adultos, tendo uma evolução
clínica muito heterogênea entre os indivíduos afetados e que não consegue ser prevista com precisão
pelos sistemas de estadiamento clínicos. É uma das neoplasias hematológicas mais prevalentes, sendo
mais frequente nos países ocidentais.1,3,6
A incidência da LLC varia de acordo com a origem étnica, é considerada uma doença predominantemente
do idoso, com a idade mediana de diagnóstico de 64-70 anos, esse diagnóstico é feito por hemograma,
mielograma, citogenética, contagem diferencial de leucócitos e imunofenotipagem do sangue periférico. 5
Após o diagnóstico da LLC, os doentes são classificados de acordo com dois sistemas de estadiamento, o
sistema de Rai e a classificação de Binet, estes permitem a avaliação do tamanho da massa tumoral sem,
no entanto, auxiliar na previsão da evolução ou na identificação de quem necessitará de tratamento
precoce. Estes dois sistemas servem de parâmetro na decisão terapêutica, entretanto nenhum destes é
capaz de nos dar resultados precisos no prognóstico de um paciente com LLC. 1,2,5
Diante disso, há uma investigação de outros marcadores de prognóstico que poderiam agregar valor
preditivo aos sistemas de estadiamento ou até mesmo substituí-los. O conhecimento de novos protocolos,
e de novos marcadores tumorais podem ser úteis ao diagnóstico e ao tratamento precoce, sendo de
grande relevância para identificar quais dos pacientes possuem riscos maiores bem como para auxiliar na
compreensão imediata sobre a progressão da doença.1

2 OBJETIVO
2.1 OBJETIVO GERAL
Apresentar dados da literatura com possíveis marcadores de prognóstico para o estadiamento clínico da
Leucemia Linfocítica Crônica.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Realizar uma revisão de literatura sobre marcadores de prognóstico da Leucemia Linfocítica Crônica,
focando em:
Avaliar perfil hematológico e analisar os fatores de prognóstico da LLC;
Verificar a importância dos exames laboratoriais para o diagnóstico e prognóstico da LLC;
Apontar achados no diagnóstico e prognóstico.

3 METODOLOGIA

O presente trabalho trata-se de uma revisão da literatura e transcorrerá a partir de revisões bibliográficas
fundamentadas sobre os temas de Marcadores de Prognóstico na Leucemia Linfocítica Crônica. As
palavras-chave utilizadas serão ?Leucemia?; ?Leucemia Linfocítica Crônica?; ?Prognóstico?. A coleta de
dados foi realizada através de pesquisas bibliográficas de trabalhos acadêmicos publicados entre os anos
de 2005 a 2021, sites como Scielo, Google Acadêmico, Pubmed, Cochrane e revistas científicas foram

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utilizadas.
O número de artigos identificados nos bancos de dados de busca supracitados serão 8.150. Após a
análise do título e resumo foram selecionados 4.410, dentre os artigos em texto completo avaliados para
elegibilidade obteve-se 182, enquanto foram excluídos 72.

4 LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA


Esse tipo de câncer é definido como uma neoplasia monoclonal de linfócitos B, de incidência comum em
idosos (acima dos 60 anos) e de proliferação lenta, leucocitose elevada devido ao aumento de linfócitos B
maduros. A maioria dos linfócitos na LLC formada de pequenas células em estado de quiescência, alguns
possuem tamanho médio ou grande, e a outra fração de linfócitos se prepara para o ciclo de divisão,
somente uma parte da população que possui esta condição leucêmica se prolifera, e por isso as células
leucêmicas tem um período de vida longo, recirculando atráves do sangue, linfonodos, baço, medula
óssea. 1,2,3
Existe uma forte influência quanto aos fatores genéticos, principalmente irmãos, parecem ter uma maior
incidência de Leucemia Linfóide Crônica, 10% dos pacientes poartadores da doença apresentaram
histótico familiar, o risco entre parentes próximos eleva cerca de três vezes a encontrada na população em
geral. A LLC é uma doença é rara no Japão e outros países asiáticos, nos países ocidentais é o tipo mais
comum de leucemia. 1,2
4.1 MARCADORES CLÍNICOS DE PROGNÓSTICO LLC
A LLC é uma neoplasia hematológica linfoproliferativa caracterizada pelo acúmulo de linfócitos B malignos
. A manifestação pode consistir em leucemia ou linfoma, de acordo com o local afetado, podendo ser
sangue periférico (SP), medula óssea (MO) ou gânglios linfáticos. Embora a verdadeira etiologia para esta
anomalia biológica permaneça desconhecida na maioria dos casos, em sua patogênese não foi possível
relacionar esse tipo de câncer a nenhum fator ambiental, diferente dos fatores hereditários, uma vez que é
comum encontrar vários casos dessa doença em uma única família, os parentes de primeira linha de um
paciente com LLC tem um risco 3 vezes maior de apresentar o câncer. As alterações genéticas têm
permitido desenvolver uma grande variedade de investigações orientadas para terapêuticas alvo, os
critérios utilizados para iniciar o tratamento baseiam-se nos sistemas de estadiamento de Rai e Binet e na
presença de sintomas relacionados à doença. Para pacientes com leucemia linfocítica crônica, o
tratamento com quimioterapia e anticorpos monoclonais anti-CD20 é o tratamento padrão. 4,8,14
Tem sido considerado de grande importância o estabelecimento de novas medidas para a descoberta de
novos marcadores tumorais, que são utilizadas para diagnóstico e tratamento precoce. Obtivemos grandes
avanços na compreensão da patogênese LLC, levando a um desenvolvimento de novas ferramentas de
prognóstico beneficiando os resultados clínicos, existem alguns critérios para o início do tratamento para o
estadiamento da doença que é baseado nos sistemas de Rai e Binet. 3,8
O Sistema de estadiamento Rai é baseado na linfocitose, numa alta quantidade de linfócitos no sangue e
na medula óssea e este sistema é dividido em 5 estágios: estágio 0 (baixo risco) medula óssea e
linfocitose sanguínea apenas, glóbulos vermelhos e plaquetas normais; estágio 1 (risco intermediário),
linfocitose com nódulos aumentados; estágio II (risco intermediário), linfocitose com baço ou fígado
aumentados ou ambos; estágio III (alto risco), linfocitose com anemia, plaquetas normais; e estágio IV (alto
risco) linfocitose com trombocitopenia. 2,3,4,8
Figura 1: Estadiamento Rai para leucemia linfocítica crônica

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Fonte: SANARMED,2021.
O sistema desenvolvido Binet é mais frequentemente usado em países europeus e consiste em classificar
os tecidos linfoides afetados podendo ser ele os linfonodos cervicais, linfonodos inguinais, linfonodos
axilares, baço e fígado. Esse estadiamento é separado em três fases: estágio Binet A, que é caracterizado
por detectar algumas áreas de tecidos linfoides aumentados sem anemia ou trombocitopenia; estágio
Binet B, possui três ou mais áreas de tecidos linfóides aumentados; estágio Binet C, é marcado por
anemia ou trombocitopenia presentes. 4,15

Figura 2: Estadiamento Binet e seus estágios A, B e C.

Fonte: CRUZ,2017.
4.1.1 MARCADORES BIOLÓGICOS DE PROGNÓSTICO
Além destes sistemas mais comumente conhecidos, existem também os sistemas de estadiamento
biológicos de características genéticas das células tumorais sendo elas: as alterações cromossômicas del
(13q), trissomia 12, del (11q), del (17p); o estado mutacional dos genes da região variável das cadeias
pesadas das imunoglobulinas; os marcadores séricos ?2 microglobulina, TK; e a expressão da proteína
ZAP-70; Expressão de CD38. 2,4,15
A imunofenotipagem é imprescindível ao diagnóstico da LLC, pois serve de ferramenta básica para os 3
marcadores de prognóstico da doença: CD38, Zap-70 e lipoproteína lipase (LPL), as anomalias
citogenéticas de alto risco específicas incluem del (17p) e del (11q), a mutação por deleção 17p nos
mostra um prognóstico especialmente reservado ao paciente com LLC, em decorrência de uma má
resposta a tratamentos convencionais com agentes alquilantes e análogos de purina, e por uma mediana
de sobrevida inferior a três anos. 1,3,19
De acordo com Cruz (2017), na LLC existe uma proliferação de linfócitos B com expressão dos antígenios
de superfície CD19, CD20, CD23, FMC7 e coexpressão de um marcador linfóide T, o CD5. Os níveis das
Igs de superfície CD20 e CD79B são caracteristicamente baixos em comparação com as células B
normais.
4.1.2 EXPRESSÃO DE ZAP-70
A Zap-70 é uma proteína tirosino kinase expressa em linfócitos T e células NK, e aparece ausente em
linfócitos B, mas ela está expressada em pacientes com LLC não mutados. Clinicamente, os casos
positivos de zap-70 tem um pior prognóstico e, possuem genes IgVH não mutados. O gene zap-70 foi
estudado através de técnicas moleculares a partir da extração de RNA. A proteína Zap-70 atua na
fosforilação em conjunto com a proteína zeta do complexo CD3, funcionando como um ativador das vias
de sinalização da fosfolipase C-gama/Ca++ e das Ras/mitógeno ativado da proteino kinase, levando a
fosforilação da tirosina contendo imunorreceptores de ativação.
4.1.3 EXPRESSÃO DE CD38
A expressão de CD38 é um indicador de mau prognóstico e de um curso clínico agressivo na LLC e,
também está relacionada a não mutação de IgVH, sendo que os níveis de CD38 podem mudar ao longo
da doença. 2,26

5 DIAGNÓSTICO
A caracterização precisa da LLC é fundamental para seu significado terapêutico e prognóstico, o
diagnóstico é dado diante de resultados laboratoriais sanguíneos e citológicos, e é feito a partir dos
seguintes exames: hemograma, contagem diferencial de leucócitos, citogenética, imunofenotipagem e

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mielograma. Em caso de suspeita o paciente é submetido a realizar exames de sangue para a avaliação
médica específica, o principal exame para a confirmação é o hemograma, se positivo, o hemograma
estará alterado, um número maior de leucócitos, e a confirmação é feita com o mielograma, exame de
medula óssea (MO). 13,16

5.1 HEMOGRAMA
O hemograma completo é um tipo de exame que mede o número de células vermelhas, brancas e as
plaquetas. Este método avalia também as mudanças no seu número, aparências e os diferentes tipos de
céulas do sangue, é um dos exames mais comumente solicitados em pacientes com suspeita de doenças
hematológicas como a LLC, com o hemograma já será possível notar as diferentes alterações das células
do sangue, no hemograma de pacientes com LLC 60% apresentam uma contagem de leucócitos superior
a 100.00/mm3.1,17,20

5.1.2 CONTAGEM DIFERENCIAL DE LEUCÓCITOS


A contagem diferencial de leucócitos é um exame que informa a quantidade dos diferentes tipos de
leucócitos no sangue periférico é utilizado para diagnosticar patologias que alteram as proporções entre os
leucócitos, na LLC há um aumento de 40% dos leucócitos em comparação ao exame de uma pessoa
saudável. 21

5.1.3 CITOGENÉTICA
Uma ferramenta importante que auxilia no prognóstico e diagnóstico da LLC é a citogenética, pois
demonstra as principais alterações cromossômicas indicando o curso clínico da doença, auxiliando na
escolha terapêutica. Este estudo pode ser feito por cariótipo ou por FISH que está associada ao estado de
mutação, ZAP-70, CD 38. Algumas anormalidades cromossômicas por perda ou por adição de material
cromossômico pode modificar o quadro clínico da doença a tornando mais agressiva, um terço dos
pacientes possuem trissomia 12, e 30% possuem anormalidades no cromossomo 13 envolvendo a banda
q14. 1,2,23,24

5.1.4 IMUNOFENOTIPAGEM
A imunofenotipagem é indispensável para um diagnóstico hematopatológico, avalia as propriedades
celulares. É uma técnica multi-paramétrica que utiliza anticorpos monoclonais marcados com fluorescência
para analisar padrões de antígenos. O equipamento utilizado para a técnica é denominado citômetro de
fluxo. Os achados laboratoriais para esse diagnóstico é uma linfocitose > 5 com fenótipo CD19, CD5,
CD23 e expressão fraca de Igs de superfície monoclonais. 1,19

5.1.5 MIELOGRAMA
Este é um exame importantíssimo para o diagnóstico de LLC, pois ele faz uma avaliação da medula óssea
analisando a sua morfologia e sua produção de células sanguíneas, durante o desenvolvimento da LLC
ocorre uma proliferação hiperplásica das células na aspiração da medula óssea tendo uma proporção de
linfócitos superior a 30%. No mielograma são definidos quatro padrões de infiltração linfocítica resultando
em valores prognósticos, sendo eles: (1) nodulares, (2) intersticial, (3) nodular e intersticial e o (4) difuso.
O padrão difuso geralmente é demostrado na doença como um estágio mais avançado, mostrando um
mau prognóstico. 22

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5.2 AVALIAÇÃO DO PERFIL HEMATOLÓGICO


O hemograma é um dos exames mais solicitados, devido a ênfase no diagnóstico e na verificação dos
índices: hemácias, leucócitos, linfócitos, plaquetas, hemoglobina, e análise microscópica dos elementos
sanguíneos do paciente, para detectar possíveis casos de anisocitose, anemia, leucopenia,
trombocitopenia, presença de células de linhagem jovem, ajudando a direcionar de forma melhor as
alternativas de tratamento e intervenção do profissional com o paciente. 17,20
Referente aos achados laboratoriais desse tipo câncer geralmente o achado mais marcante nesses casos
é a linfocitose > 500 linfócitos B/µL.No esfregaço de SP as células são caracteristicamente pequenos
linfócitos maduros com pouco citoplasma, núcleo denso e sem nucléolo diferenciado como evidenciado na
Figura 3. O mielograma mostra uma substituição dos elementos normais da medula por linfócitos, e a
biópsia de medula óssea revela infiltração linfocítica nodular em 15% dos casos, difuso 35% dos casos ou
intersticial que ocorre em 30% dos casos. 2,3,6
De acordo com Gonçalves et al (2009), as concentrações de hemoglobina e plaquetas em alguns
pacientes se mostraram baixas. Esses pacientes apresentaram um quadro de anemia no momento do
diagnóstico. Não é especificada uma contagem mínima de linfócitos no sangue periférico, visto que a
característica principal nas rotinas de hemogramas dos pacientes portadores de LLC é o aumento do
número de leucócitos, especialmente linfócitos.

Figura 3: Esfregaço de Sangue Periférico.

Fonte: CRUZ,2017.
A Leucemia Linfóide Crônica possui linfócitos leucêmicos anormais, esses linfócitos geralmente deixam de
proliferar e diferenciar em células plasmáticas, em < 15 % dos casos ocorre hipogamaglobulinemia nos
achados hematológicos, dentre as características das células leucêmicas os linfócitos tem aparências
normais, de pequeno a médio porte, com a cromatina condensada e uma camada fina citoplasmática
(figura 4), havendo alterações morfológicas, e algumas células com o citoplasma mais abundante do que
outros (figura 4b) 2,3,12.
Figura 4: Características das células leucêmicas linfocitárias no sangue periférico: 4a- linfócitos de
cromatina condensada; 4b- linfócitos com citoplasma mais abundante.
a)

Aumento de 40x ? Coloração MAY ? GRUNWALD/GIEMSA

b)

Aumento de 100x ? Coloração MAY-GRUNWALD/GIEMSA


FONTE: CUSTÓDIO, 2009.

De acordo com CUSTÓDIO (2009), um período menor que 12 meses está associado a um pior

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prognóstico e, se for menor que 6 meses, influência na decisão terapêutica, o tempo de duplicação
linfocitária vem perdendo a importância na estimativa de prognóstico na LLC, tanto pela longa espera na
sua definição quanto pelo valor preditivo superior de outros parâmetros.

6 DISCUSSÃO

De acordo com a pesquisa feita, identificamos que há uma incidência maior no sexo masculino, havendo
uma variação de acordo com o país. Segundo Yamamoto (2005) 8 a idade média no momento do
diagnóstico é de 64-70 anos, sendo rara ocorrer em indivíduos <30 anos, foi analisado que houve um
aumento exponencial na incidência da LLC observado com o avançar da idade, para ambos os sexos,
tendo uma incidência em indivíduos >65 anos de 20,6 casos/100.000/ano enquanto em <65 anos
ocorre apenas em 1,3 casos /100.000.
Para os critérios de diagnóstico o patologista observa as características das células da medula no
microscópio e examina os cromossomos e sua morfologia, o diagnóstico é feito por uma contagem de
células sanguíneas de rotina, não sendo mais especificada uma contagem mínima de linfócitos no sangue
periférico. Na avaliação do perfil hematológico as características linfocitárias encontradas na LLC são de
linfócitos maduros com pouco citoplasma, núcleo denso e sem nucléolo, em 15% dos casos ocorre a
hipogamaglobulinemia. Em alguns casos, os pacientes são assintomáticos durante o estágio inicial da
doença. Nos pacientes sintomáticos, os achados mais comuns são linfonodomegalias generalizadas,
perda de peso e cansaço.2,6
É notável que os sistemas de estadiamento Rai e Binet são os mais utilizados na LLC, estes tem uma
vantagem de possuir um baixo custo e proporcionar mais informações quanto ao prognóstico, porém, é
mais utilizado na Europa. Os marcadores biológicos CD38 e ZAP-70 que são investigados pelo método de
citometria de fluxo, é de estudo citogenético e contribui para uma metodologia mais rápida e eficiente,
estes possuem um papel independente de prognóstico. De acordo com Dametto (2014) a expressão de
ambos os parâmetros seguem um padrão de concordância e estão relacionados entre si, a relação desses
parâmetros com a evolução clínica poderia ser melhor avaliada com o acompanhamento dos pacientes
por um período maior, em especial a expressão CD38 que pode mudar ao longo da doença e o aumento
de sua expressão pode estar associado à maior agressividade da doença.
A LLC não tem cura e é considerada uma patologia benigna, vários fatores contribuem para a evolução e
avaliação prognóstica entre elas a carga tumoral, o grau de infiltração na medula óssea, sexo masculino,
idade < 60, cariótipos anormais. Vários pesquisadores tem fornecido um número cada vez maior de
exames laboratoriais, que predizem a resposta ao tratamento, progressão sobrevida livre ou a sobrevida
global dos pacientes com leucemia linfocítica crônica. O período médio estimado a partir do diagnóstico é
de cerca de 4 a 6 anos de sobrevida. 2,23,24
Por fim, vale destacar que embora tenha marcadores biológicos precisos na LLC, os sistemas de
estadiamento clínico possuem um papel autônomo de prognóstico, e existem estudos que nos permite
tomar novas medidas em relação ao manejo de pacientes assintomáticos. O uso dos marcadores CD38 e
Zap-70 deveriam permanecer reservados a um contexto de ensaios clínicos para o desenvolvimento de
informações preditivas. 2,4

7 CONCLUSÃO

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A partir desta breve revisão a respeito da LLC, pode-se concluir que há um predomínio maior de
acometidos pela doença no sexo masculino, com a grande maioria acima dos 65 anos. Quanto aos
critérios de diagnóstico, a confirmação é dada a partir de uma contagem de linfócitos no sangue periférico
maior que 5.000/mm3. Os exames mais comumente solicitados são os de mielograma para avaliar o grau
de invasão na medula óssea, outro método é a imunofenotipagem que determina os antígenos celulares
de superfície, e a citogenética que mostra anormalidades cromossômicas e que possibilita uma melhor
classificação do curso da doença. O hemograma também possui um papel importante na avaliação da
evolução do paciente. Cada rotina realizada deve ser comparada com a anterior, com o intuito de observar
se houve aumento ou diminuição dos índices que estão sendo analisados.
Em decorrência da heterogeneidade de pacientes com LLC quanto a história natural e a evolução clínica,
os sistemas de estadiamento Rai e Binet são os mais utilizados na estratificação de risco dos pacientes. O
sistema de Rai é dividido em 5 estágios (0,1,2,3 e 4) e o de Binet é dividido em A, B e C. Os marcadores
biológicos tem uma grande predição evolutiva, o estudo do imunofenótipo é uma importante ferramenta na
descoberta dos três marcadores de prognóstico ZAP ? 70, CD38 e LPL. Os altos níveis de expressão em
linfócitos B associa aos pacientes um mau prognóstico. Os marcadores ZAP-70 e CD38 na superfície das
células B da LLC estão correlacionados com o estado mutacional do gene IgVH. O nível de expressão
ZAP-70 e CD38 são úteis no prognóstico da LLC.
Sendo assim, o prognóstico da LLC é dado por sistemas de estadiamento que é baseado nas
características clínicas e hematológicas, e são estes sistemas que determinam os estágios do curso da
doença. Portanto, os potenciais de marcadores CD38 e ZAP-70 possuem um papel independente no
prognóstico da LLC, ajudando a desenvolver estratégias terapêuticas para a melhora na qualidade de vida
dos doentes.

REFERÊNCIAS

AFONSO, D. Leucemia Linfóide Crônica. Dissertação ? Academia de Ciência e Tecnologia. São José Do
Rio Preto,2007. [Acesso em 20 de Outubro de 2021] Disponível em: <http://www.ciencianews.com.br
/arquivos/ACET/IMAGENS/biblioteca-digital/hematologia/serie_branca/leucemias_linfomas_mieloma
/leucemias/57-Leucemia-linfoide-cr%C3%B4nica.pdf>
CUSTÓDIO, R.K.A. Perfil Clínico e laboratorial dos pacientes com leucemia linfoide crônica atendidos no
serviço de hematologia e hemoterapia do HUWC-HEMOCE. Dissertação ? Universidade Federal do
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INSTITUTO DO CÂNCER BRASIL. Mielograma ? Biópsia de medula óssea. [Acesso em: 31 de Outubro
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; https://repositorio.unesp.br/handle/11449/108696 &gt

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=================================================================================
Arquivo 1: TCC Isabelle Final.docx (4157 termos)
Arquivo 2: https://cllsociety.org/2016/03/rai-staging-cll-chronic-lymphocytic-leukemia (804 termos)
Termos comuns: 8
Similaridade: 0,16%
O texto abaixo é o conteúdo do documento TCC Isabelle Final.docx (4157 termos)
Os termos em vermelho foram encontrados no documento https://cllsociety.org/2016/03/rai-staging-
cll-chronic-lymphocytic-leukemia (804 termos)

=================================================================================
UNIVERSIDADE PAULISTA
Instituto de Ciências da Saúde
Curso de Biomedicina
Campus Alphaville

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Isabelle Santos De Souza¹, Prof.ª Dra. Letícia Sarturi Pereira²


1. Acadêmica do 8º semestre do curso de Biomedicina da Universidade Paulista ? Campus: Alphaville
2. Docente do curso de Biomedicina da Universidade Paulista ? Campus: Alphaville

Autor de correspondência
Isabelle Santos De Souza, Rua: Av. Yojiro Takaoka, Bairro: Alphaville, Santana De Parnaíba. Telefone:
(11) 4152-8888, e-mail: isaabellesanttos@outlook.com

Os autores declaram não haver qualquer conflito de interesse que possa interferir na imparcialidade deste
trabalho científico

SANTANA DE PARNAÍBA
2021

ISABELLE SANTOS DE SOUZA

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

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Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito parcial para a obtenção do título de
graduação em Biomedicina na Universidade Paulista - UNIP.

Orientador: Profª Dra. Letícia Sarturi Pereira

SANTANA DE PARNAÍBA
2021

ISABELLE SANTOS DE SOUZA

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito parcial para a obtenção do título de
graduação em Biomedicina na Universidade Paulista ? UNIP.
Orientadora: Profª Dra Letícia Sarturi Pereira

Aprovado em:

BANCA
EXAMINADORA
/ /
Profª Dra Cintia Milani
Universidade Paulista ? UNIP

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/ /
Profª Dra Dulci Vagenas
Universidade Paulista ? UNIP

/ /
Profª Dra Enny Fernandes
Universidade Paulista - UNIP

AGRADECIMENTOS

A Deus, em primeiro lugar por ter me dado força e discernimento e me conduziu para que eu pudesse
ultrapassar todos os obstáculos encontrados ao longo do curso. E a mim pelos esforços que tive durante
esses anos todos.

Aos meus pais, Ivonete Santos Lopes e Marcelo Lopes De Souza que sempre estiveram ao meu lado e
me apoiaram e incentivaram em todos os momentos da minha vida. Aproveito também para agradecer
todo suporte que me deram em casa e o amor dedicado diariamente.

Agradeço ao meu namorado que jamais negou apoio, carinho e incentivo.

Aos meus amigos Andressa, Eduardo, Felipe, Jheinifer, Marina e Pedro por fazerem destes anos longos e
difíceis os melhores da minha vida, os levarei para minha vida toda.

Agradeço imensamente a minha orientadora Profª Letícia Sarturi e a Profª Cintia Milani por me instruir na
construção deste trabalho.

E por fim, a todos que contribuíram de alguma forma para a realização deste trabalho, fica registrado aqui,
o meu muito obrigado.

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?O êxito da vida não se mede pelo caminho que você conquistou, mas sim pelas dificuldades que superou
no caminho?
(Abraham Lincoln)

LISTA DE ABREVIAÇÕES
LLC ? Leucemia Linfocítica Crônica
MO ? Medula Óssea
SP ? Sangue Periférico
LPL ? Lipoproteína Lipase
IGS - Imunoglobulinas

LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Estadiamento Rai para leucemia linfocítica crônica15
Figura 2: Estadiamento Binet e seus estágios A, B e C.16
Figura 3: Esfregaço de Sangue Periférico.20
Figura 4: Características das células leucêmicas linfocitárias no sangue periférico..21

RESUMO
INTRODUÇÃO: A Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é a mais comum em países ocidentais,
acomentendo a população idosa acima dos 60 anos. É caracterizado por uma proliferação de células B no
sangue periférico. Os pacientes com LLC apresentam uma evolução clínica heterogênea e existem 2
sistemas utilizados para o estadiamento da LLC, são eles sistema Rai e Binet. É importante destacar que
o hemograma é um dos exames utilizados para o diagnóstico e acompanhamento do paciente ao longo do
tratamento, por ser utilizado para avaliar a evolução do paciente. Houve um grande avanço no
conhecimento da fisiopatologia desta doença e fatores de prognóstico de maior impacto foram
estabelecidos, desta forma é interessante conhecer e identificar os fatores para o estadiamento da doença
e o melhor tratamento para cada fase. OBJETIVO: Realizar uma revisão de literatura sobre marcadores

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de prognóstico da Leucemia Linfocítica Crônica destacando a importância dos exames laboratoriais no


diagnóstico e prognóstico. METODOLOGIA: Trata-se de uma revisão de literatura, sendo utilizado para o
levantamento de dados plataformas como SciELO, Google Acadêmico, Pubmed, Biblioteca Virtual em
Saúde - BVS e revistas científicas. RESULTADOS: A partir dessa pesquisa, observamos que há um
predomínio maior de acometidos em pacientes idosos, do sexo masculino, e quanto ao estadiamento
foram classificados como mais utilizados Rai e Binet que são baseados no exame físico e no hemograma.
Os marcadores CD38 e Zap-70 são importantes fatores de prognósticos detectados em casos de LLC.
CONCLUSÃO: Vários fatores contribuem para a evolução e avaliação prognóstica da doença, os
marcadores que mais se sobressaem é o ZAP?70 e CD38 estes possuem um papel independente de
prognóstico.
Palavras-chaves: Leucemia Linfocítica Crônica; Expressão Zap-70; Prognóstico.

ABSTRACT
INTRODUCTION: Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is the most common in western countries,
accomenting the elderly population above 65 years old. It is characterized by a proliferation of B cells in the
peripheral blood, patients with CLL present a heterogeneous clinical evolution and there are 2 systems
used for the staging of CLL, they are Rai and Binet system. It is important to point out that the CBC is one
of the tests used for diagnosis and patient follow-up throughout treatment, as it is used to evaluate the
patient's evolution. There was a great advance in the knowledge of the pathophysiology of this disease and
prognostic factors of greater impact were established, so it is interesting to know and identify the factors for
the staging of the disease and the best treatment for each phase. OBJECTIVE: To perform a literature
review on prognostic markers for Chronic Lymphocytic Leukemia, highlighting the importance of laboratory
tests in diagnosis and prognosis. METHODOLOGY: This is a literature review, being used for data
collection platforms such as SciELO, Google Academic, Virtual Health Library - VHL and scientific journals.
RESULTS: Based on this research, we observed that there is a greater predominance of elderly patients,
male, and regard to staging, Rai and Binet were classified as the most used,based on physical examination
and blood count. CD38 and Zap-70 markers are importante prognostic factors detected in CLL cases.
CONCLUSION: Several factors contribute to evolution and prognostic assessment of the disease,the most
prominent markers are ZAP-70 and CD38, these have na independente prognostic role.
Keywords: Chronic Lymphocytic Leukemia; Zap-70 Expression; Prognosis.

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1 INTRODUÇÃO

A Leucemia Linfocítica Crônica se caracteriza por uma proliferação de células B maduras no sangue
periférico, medula óssea e órgãos linfóides, e é a leucemia mais comum nos adultos, tendo uma evolução
clínica muito heterogênea entre os indivíduos afetados e que não consegue ser prevista com precisão
pelos sistemas de estadiamento clínicos. É uma das neoplasias hematológicas mais prevalentes, sendo
mais frequente nos países ocidentais.1,3,6
A incidência da LLC varia de acordo com a origem étnica, é considerada uma doença predominantemente
do idoso, com a idade mediana de diagnóstico de 64-70 anos, esse diagnóstico é feito por hemograma,
mielograma, citogenética, contagem diferencial de leucócitos e imunofenotipagem do sangue periférico. 5
Após o diagnóstico da LLC, os doentes são classificados de acordo com dois sistemas de estadiamento, o
sistema de Rai e a classificação de Binet, estes permitem a avaliação do tamanho da massa tumoral sem,
no entanto, auxiliar na previsão da evolução ou na identificação de quem necessitará de tratamento
precoce. Estes dois sistemas servem de parâmetro na decisão terapêutica, entretanto nenhum destes é
capaz de nos dar resultados precisos no prognóstico de um paciente com LLC. 1,2,5
Diante disso, há uma investigação de outros marcadores de prognóstico que poderiam agregar valor
preditivo aos sistemas de estadiamento ou até mesmo substituí-los. O conhecimento de novos protocolos,
e de novos marcadores tumorais podem ser úteis ao diagnóstico e ao tratamento precoce, sendo de
grande relevância para identificar quais dos pacientes possuem riscos maiores bem como para auxiliar na
compreensão imediata sobre a progressão da doença.1

2 OBJETIVO
2.1 OBJETIVO GERAL
Apresentar dados da literatura com possíveis marcadores de prognóstico para o estadiamento clínico da
Leucemia Linfocítica Crônica.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Realizar uma revisão de literatura sobre marcadores de prognóstico da Leucemia Linfocítica Crônica,
focando em:
Avaliar perfil hematológico e analisar os fatores de prognóstico da LLC;
Verificar a importância dos exames laboratoriais para o diagnóstico e prognóstico da LLC;
Apontar achados no diagnóstico e prognóstico.

3 METODOLOGIA

O presente trabalho trata-se de uma revisão da literatura e transcorrerá a partir de revisões bibliográficas
fundamentadas sobre os temas de Marcadores de Prognóstico na Leucemia Linfocítica Crônica. As
palavras-chave utilizadas serão ?Leucemia?; ?Leucemia Linfocítica Crônica?; ?Prognóstico?. A coleta de
dados foi realizada através de pesquisas bibliográficas de trabalhos acadêmicos publicados entre os anos
de 2005 a 2021, sites como Scielo, Google Acadêmico, Pubmed, Cochrane e revistas científicas foram

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utilizadas.
O número de artigos identificados nos bancos de dados de busca supracitados serão 8.150. Após a
análise do título e resumo foram selecionados 4.410, dentre os artigos em texto completo avaliados para
elegibilidade obteve-se 182, enquanto foram excluídos 72.

4 LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA


Esse tipo de câncer é definido como uma neoplasia monoclonal de linfócitos B, de incidência comum em
idosos (acima dos 60 anos) e de proliferação lenta, leucocitose elevada devido ao aumento de linfócitos B
maduros. A maioria dos linfócitos na LLC formada de pequenas células em estado de quiescência, alguns
possuem tamanho médio ou grande, e a outra fração de linfócitos se prepara para o ciclo de divisão,
somente uma parte da população que possui esta condição leucêmica se prolifera, e por isso as células
leucêmicas tem um período de vida longo, recirculando atráves do sangue, linfonodos, baço, medula
óssea. 1,2,3
Existe uma forte influência quanto aos fatores genéticos, principalmente irmãos, parecem ter uma maior
incidência de Leucemia Linfóide Crônica, 10% dos pacientes poartadores da doença apresentaram
histótico familiar, o risco entre parentes próximos eleva cerca de três vezes a encontrada na população em
geral. A LLC é uma doença é rara no Japão e outros países asiáticos, nos países ocidentais é o tipo mais
comum de leucemia. 1,2
4.1 MARCADORES CLÍNICOS DE PROGNÓSTICO LLC
A LLC é uma neoplasia hematológica linfoproliferativa caracterizada pelo acúmulo de linfócitos B malignos
. A manifestação pode consistir em leucemia ou linfoma, de acordo com o local afetado, podendo ser
sangue periférico (SP), medula óssea (MO) ou gânglios linfáticos. Embora a verdadeira etiologia para esta
anomalia biológica permaneça desconhecida na maioria dos casos, em sua patogênese não foi possível
relacionar esse tipo de câncer a nenhum fator ambiental, diferente dos fatores hereditários, uma vez que é
comum encontrar vários casos dessa doença em uma única família, os parentes de primeira linha de um
paciente com LLC tem um risco 3 vezes maior de apresentar o câncer. As alterações genéticas têm
permitido desenvolver uma grande variedade de investigações orientadas para terapêuticas alvo, os
critérios utilizados para iniciar o tratamento baseiam-se nos sistemas de estadiamento de Rai e Binet e na
presença de sintomas relacionados à doença. Para pacientes com leucemia linfocítica crônica, o
tratamento com quimioterapia e anticorpos monoclonais anti-CD20 é o tratamento padrão. 4,8,14
Tem sido considerado de grande importância o estabelecimento de novas medidas para a descoberta de
novos marcadores tumorais, que são utilizadas para diagnóstico e tratamento precoce. Obtivemos grandes
avanços na compreensão da patogênese LLC, levando a um desenvolvimento de novas ferramentas de
prognóstico beneficiando os resultados clínicos, existem alguns critérios para o início do tratamento para o
estadiamento da doença que é baseado nos sistemas de Rai e Binet. 3,8
O Sistema de estadiamento Rai é baseado na linfocitose, numa alta quantidade de linfócitos no sangue e
na medula óssea e este sistema é dividido em 5 estágios: estágio 0 (baixo risco) medula óssea e
linfocitose sanguínea apenas, glóbulos vermelhos e plaquetas normais; estágio 1 (risco intermediário),
linfocitose com nódulos aumentados; estágio II (risco intermediário), linfocitose com baço ou fígado
aumentados ou ambos; estágio III (alto risco), linfocitose com anemia, plaquetas normais; e estágio IV (alto
risco) linfocitose com trombocitopenia. 2,3,4,8
Figura 1: Estadiamento Rai para leucemia linfocítica crônica

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Fonte: SANARMED,2021.
O sistema desenvolvido Binet é mais frequentemente usado em países europeus e consiste em classificar
os tecidos linfoides afetados podendo ser ele os linfonodos cervicais, linfonodos inguinais, linfonodos
axilares, baço e fígado. Esse estadiamento é separado em três fases: estágio Binet A, que é caracterizado
por detectar algumas áreas de tecidos linfoides aumentados sem anemia ou trombocitopenia; estágio
Binet B, possui três ou mais áreas de tecidos linfóides aumentados; estágio Binet C, é marcado por
anemia ou trombocitopenia presentes. 4,15

Figura 2: Estadiamento Binet e seus estágios A, B e C.

Fonte: CRUZ,2017.
4.1.1 MARCADORES BIOLÓGICOS DE PROGNÓSTICO
Além destes sistemas mais comumente conhecidos, existem também os sistemas de estadiamento
biológicos de características genéticas das células tumorais sendo elas: as alterações cromossômicas del
(13q), trissomia 12, del (11q), del (17p); o estado mutacional dos genes da região variável das cadeias
pesadas das imunoglobulinas; os marcadores séricos ?2 microglobulina, TK; e a expressão da proteína
ZAP-70; Expressão de CD38. 2,4,15
A imunofenotipagem é imprescindível ao diagnóstico da LLC, pois serve de ferramenta básica para os 3
marcadores de prognóstico da doença: CD38, Zap-70 e lipoproteína lipase (LPL), as anomalias
citogenéticas de alto risco específicas incluem del (17p) e del (11q), a mutação por deleção 17p nos
mostra um prognóstico especialmente reservado ao paciente com LLC, em decorrência de uma má
resposta a tratamentos convencionais com agentes alquilantes e análogos de purina, e por uma mediana
de sobrevida inferior a três anos. 1,3,19
De acordo com Cruz (2017), na LLC existe uma proliferação de linfócitos B com expressão dos antígenios
de superfície CD19, CD20, CD23, FMC7 e coexpressão de um marcador linfóide T, o CD5. Os níveis das
Igs de superfície CD20 e CD79B são caracteristicamente baixos em comparação com as células B
normais.
4.1.2 EXPRESSÃO DE ZAP-70
A Zap-70 é uma proteína tirosino kinase expressa em linfócitos T e células NK, e aparece ausente em
linfócitos B, mas ela está expressada em pacientes com LLC não mutados. Clinicamente, os casos
positivos de zap-70 tem um pior prognóstico e, possuem genes IgVH não mutados. O gene zap-70 foi
estudado através de técnicas moleculares a partir da extração de RNA. A proteína Zap-70 atua na
fosforilação em conjunto com a proteína zeta do complexo CD3, funcionando como um ativador das vias
de sinalização da fosfolipase C-gama/Ca++ e das Ras/mitógeno ativado da proteino kinase, levando a
fosforilação da tirosina contendo imunorreceptores de ativação.
4.1.3 EXPRESSÃO DE CD38
A expressão de CD38 é um indicador de mau prognóstico e de um curso clínico agressivo na LLC e,
também está relacionada a não mutação de IgVH, sendo que os níveis de CD38 podem mudar ao longo
da doença. 2,26

5 DIAGNÓSTICO
A caracterização precisa da LLC é fundamental para seu significado terapêutico e prognóstico, o
diagnóstico é dado diante de resultados laboratoriais sanguíneos e citológicos, e é feito a partir dos
seguintes exames: hemograma, contagem diferencial de leucócitos, citogenética, imunofenotipagem e

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mielograma. Em caso de suspeita o paciente é submetido a realizar exames de sangue para a avaliação
médica específica, o principal exame para a confirmação é o hemograma, se positivo, o hemograma
estará alterado, um número maior de leucócitos, e a confirmação é feita com o mielograma, exame de
medula óssea (MO). 13,16

5.1 HEMOGRAMA
O hemograma completo é um tipo de exame que mede o número de células vermelhas, brancas e as
plaquetas. Este método avalia também as mudanças no seu número, aparências e os diferentes tipos de
céulas do sangue, é um dos exames mais comumente solicitados em pacientes com suspeita de doenças
hematológicas como a LLC, com o hemograma já será possível notar as diferentes alterações das células
do sangue, no hemograma de pacientes com LLC 60% apresentam uma contagem de leucócitos superior
a 100.00/mm3.1,17,20

5.1.2 CONTAGEM DIFERENCIAL DE LEUCÓCITOS


A contagem diferencial de leucócitos é um exame que informa a quantidade dos diferentes tipos de
leucócitos no sangue periférico é utilizado para diagnosticar patologias que alteram as proporções entre os
leucócitos, na LLC há um aumento de 40% dos leucócitos em comparação ao exame de uma pessoa
saudável. 21

5.1.3 CITOGENÉTICA
Uma ferramenta importante que auxilia no prognóstico e diagnóstico da LLC é a citogenética, pois
demonstra as principais alterações cromossômicas indicando o curso clínico da doença, auxiliando na
escolha terapêutica. Este estudo pode ser feito por cariótipo ou por FISH que está associada ao estado de
mutação, ZAP-70, CD 38. Algumas anormalidades cromossômicas por perda ou por adição de material
cromossômico pode modificar o quadro clínico da doença a tornando mais agressiva, um terço dos
pacientes possuem trissomia 12, e 30% possuem anormalidades no cromossomo 13 envolvendo a banda
q14. 1,2,23,24

5.1.4 IMUNOFENOTIPAGEM
A imunofenotipagem é indispensável para um diagnóstico hematopatológico, avalia as propriedades
celulares. É uma técnica multi-paramétrica que utiliza anticorpos monoclonais marcados com fluorescência
para analisar padrões de antígenos. O equipamento utilizado para a técnica é denominado citômetro de
fluxo. Os achados laboratoriais para esse diagnóstico é uma linfocitose > 5 com fenótipo CD19, CD5,
CD23 e expressão fraca de Igs de superfície monoclonais. 1,19

5.1.5 MIELOGRAMA
Este é um exame importantíssimo para o diagnóstico de LLC, pois ele faz uma avaliação da medula óssea
analisando a sua morfologia e sua produção de células sanguíneas, durante o desenvolvimento da LLC
ocorre uma proliferação hiperplásica das células na aspiração da medula óssea tendo uma proporção de
linfócitos superior a 30%. No mielograma são definidos quatro padrões de infiltração linfocítica resultando
em valores prognósticos, sendo eles: (1) nodulares, (2) intersticial, (3) nodular e intersticial e o (4) difuso.
O padrão difuso geralmente é demostrado na doença como um estágio mais avançado, mostrando um
mau prognóstico. 22

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5.2 AVALIAÇÃO DO PERFIL HEMATOLÓGICO


O hemograma é um dos exames mais solicitados, devido a ênfase no diagnóstico e na verificação dos
índices: hemácias, leucócitos, linfócitos, plaquetas, hemoglobina, e análise microscópica dos elementos
sanguíneos do paciente, para detectar possíveis casos de anisocitose, anemia, leucopenia,
trombocitopenia, presença de células de linhagem jovem, ajudando a direcionar de forma melhor as
alternativas de tratamento e intervenção do profissional com o paciente. 17,20
Referente aos achados laboratoriais desse tipo câncer geralmente o achado mais marcante nesses casos
é a linfocitose > 500 linfócitos B/µL.No esfregaço de SP as células são caracteristicamente pequenos
linfócitos maduros com pouco citoplasma, núcleo denso e sem nucléolo diferenciado como evidenciado na
Figura 3. O mielograma mostra uma substituição dos elementos normais da medula por linfócitos, e a
biópsia de medula óssea revela infiltração linfocítica nodular em 15% dos casos, difuso 35% dos casos ou
intersticial que ocorre em 30% dos casos. 2,3,6
De acordo com Gonçalves et al (2009), as concentrações de hemoglobina e plaquetas em alguns
pacientes se mostraram baixas. Esses pacientes apresentaram um quadro de anemia no momento do
diagnóstico. Não é especificada uma contagem mínima de linfócitos no sangue periférico, visto que a
característica principal nas rotinas de hemogramas dos pacientes portadores de LLC é o aumento do
número de leucócitos, especialmente linfócitos.

Figura 3: Esfregaço de Sangue Periférico.

Fonte: CRUZ,2017.
A Leucemia Linfóide Crônica possui linfócitos leucêmicos anormais, esses linfócitos geralmente deixam de
proliferar e diferenciar em células plasmáticas, em < 15 % dos casos ocorre hipogamaglobulinemia nos
achados hematológicos, dentre as características das células leucêmicas os linfócitos tem aparências
normais, de pequeno a médio porte, com a cromatina condensada e uma camada fina citoplasmática
(figura 4), havendo alterações morfológicas, e algumas células com o citoplasma mais abundante do que
outros (figura 4b) 2,3,12.
Figura 4: Características das células leucêmicas linfocitárias no sangue periférico: 4a- linfócitos de
cromatina condensada; 4b- linfócitos com citoplasma mais abundante.
a)

Aumento de 40x ? Coloração MAY ? GRUNWALD/GIEMSA

b)

Aumento de 100x ? Coloração MAY-GRUNWALD/GIEMSA


FONTE: CUSTÓDIO, 2009.

De acordo com CUSTÓDIO (2009), um período menor que 12 meses está associado a um pior

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prognóstico e, se for menor que 6 meses, influência na decisão terapêutica, o tempo de duplicação
linfocitária vem perdendo a importância na estimativa de prognóstico na LLC, tanto pela longa espera na
sua definição quanto pelo valor preditivo superior de outros parâmetros.

6 DISCUSSÃO

De acordo com a pesquisa feita, identificamos que há uma incidência maior no sexo masculino, havendo
uma variação de acordo com o país. Segundo Yamamoto (2005) 8 a idade média no momento do
diagnóstico é de 64-70 anos, sendo rara ocorrer em indivíduos <30 anos, foi analisado que houve um
aumento exponencial na incidência da LLC observado com o avançar da idade, para ambos os sexos,
tendo uma incidência em indivíduos >65 anos de 20,6 casos/100.000/ano enquanto em <65 anos
ocorre apenas em 1,3 casos /100.000.
Para os critérios de diagnóstico o patologista observa as características das células da medula no
microscópio e examina os cromossomos e sua morfologia, o diagnóstico é feito por uma contagem de
células sanguíneas de rotina, não sendo mais especificada uma contagem mínima de linfócitos no sangue
periférico. Na avaliação do perfil hematológico as características linfocitárias encontradas na LLC são de
linfócitos maduros com pouco citoplasma, núcleo denso e sem nucléolo, em 15% dos casos ocorre a
hipogamaglobulinemia. Em alguns casos, os pacientes são assintomáticos durante o estágio inicial da
doença. Nos pacientes sintomáticos, os achados mais comuns são linfonodomegalias generalizadas,
perda de peso e cansaço.2,6
É notável que os sistemas de estadiamento Rai e Binet são os mais utilizados na LLC, estes tem uma
vantagem de possuir um baixo custo e proporcionar mais informações quanto ao prognóstico, porém, é
mais utilizado na Europa. Os marcadores biológicos CD38 e ZAP-70 que são investigados pelo método de
citometria de fluxo, é de estudo citogenético e contribui para uma metodologia mais rápida e eficiente,
estes possuem um papel independente de prognóstico. De acordo com Dametto (2014) a expressão de
ambos os parâmetros seguem um padrão de concordância e estão relacionados entre si, a relação desses
parâmetros com a evolução clínica poderia ser melhor avaliada com o acompanhamento dos pacientes
por um período maior, em especial a expressão CD38 que pode mudar ao longo da doença e o aumento
de sua expressão pode estar associado à maior agressividade da doença.
A LLC não tem cura e é considerada uma patologia benigna, vários fatores contribuem para a evolução e
avaliação prognóstica entre elas a carga tumoral, o grau de infiltração na medula óssea, sexo masculino,
idade < 60, cariótipos anormais. Vários pesquisadores tem fornecido um número cada vez maior de
exames laboratoriais, que predizem a resposta ao tratamento, progressão sobrevida livre ou a sobrevida
global dos pacientes com leucemia linfocítica crônica. O período médio estimado a partir do diagnóstico é
de cerca de 4 a 6 anos de sobrevida. 2,23,24
Por fim, vale destacar que embora tenha marcadores biológicos precisos na LLC, os sistemas de
estadiamento clínico possuem um papel autônomo de prognóstico, e existem estudos que nos permite
tomar novas medidas em relação ao manejo de pacientes assintomáticos. O uso dos marcadores CD38 e
Zap-70 deveriam permanecer reservados a um contexto de ensaios clínicos para o desenvolvimento de
informações preditivas. 2,4

7 CONCLUSÃO

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A partir desta breve revisão a respeito da LLC, pode-se concluir que há um predomínio maior de
acometidos pela doença no sexo masculino, com a grande maioria acima dos 65 anos. Quanto aos
critérios de diagnóstico, a confirmação é dada a partir de uma contagem de linfócitos no sangue periférico
maior que 5.000/mm3. Os exames mais comumente solicitados são os de mielograma para avaliar o grau
de invasão na medula óssea, outro método é a imunofenotipagem que determina os antígenos celulares
de superfície, e a citogenética que mostra anormalidades cromossômicas e que possibilita uma melhor
classificação do curso da doença. O hemograma também possui um papel importante na avaliação da
evolução do paciente. Cada rotina realizada deve ser comparada com a anterior, com o intuito de observar
se houve aumento ou diminuição dos índices que estão sendo analisados.
Em decorrência da heterogeneidade de pacientes com LLC quanto a história natural e a evolução clínica,
os sistemas de estadiamento Rai e Binet são os mais utilizados na estratificação de risco dos pacientes. O
sistema de Rai é dividido em 5 estágios (0,1,2,3 e 4) e o de Binet é dividido em A, B e C. Os marcadores
biológicos tem uma grande predição evolutiva, o estudo do imunofenótipo é uma importante ferramenta na
descoberta dos três marcadores de prognóstico ZAP ? 70, CD38 e LPL. Os altos níveis de expressão em
linfócitos B associa aos pacientes um mau prognóstico. Os marcadores ZAP-70 e CD38 na superfície das
células B da LLC estão correlacionados com o estado mutacional do gene IgVH. O nível de expressão
ZAP-70 e CD38 são úteis no prognóstico da LLC.
Sendo assim, o prognóstico da LLC é dado por sistemas de estadiamento que é baseado nas
características clínicas e hematológicas, e são estes sistemas que determinam os estágios do curso da
doença. Portanto, os potenciais de marcadores CD38 e ZAP-70 possuem um papel independente no
prognóstico da LLC, ajudando a desenvolver estratégias terapêuticas para a melhora na qualidade de vida
dos doentes.

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; https://repositorio.unesp.br/handle/11449/108696 &gt

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=================================================================================
Arquivo 1: TCC Isabelle Final.docx (4157 termos)
Arquivo 2: https://www.ciencianews.com.br/index.php/home/biblioteca_digital/biblioteca-digital-
hematologia (184 termos)
Termos comuns: 7
Similaridade: 0,16%
O texto abaixo é o conteúdo do documento TCC Isabelle Final.docx (4157 termos)
Os termos em vermelho foram encontrados no documento
https://www.ciencianews.com.br/index.php/home/biblioteca_digital/biblioteca-digital-hematologia (184
termos)

=================================================================================
UNIVERSIDADE PAULISTA
Instituto de Ciências da Saúde
Curso de Biomedicina
Campus Alphaville

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Isabelle Santos De Souza¹, Prof.ª Dra. Letícia Sarturi Pereira²


1. Acadêmica do 8º semestre do curso de Biomedicina da Universidade Paulista ? Campus: Alphaville
2. Docente do curso de Biomedicina da Universidade Paulista ? Campus: Alphaville

Autor de correspondência
Isabelle Santos De Souza, Rua: Av. Yojiro Takaoka, Bairro: Alphaville, Santana De Parnaíba. Telefone:
(11) 4152-8888, e-mail: isaabellesanttos@outlook.com

Os autores declaram não haver qualquer conflito de interesse que possa interferir na imparcialidade deste
trabalho científico

SANTANA DE PARNAÍBA
2021

ISABELLE SANTOS DE SOUZA

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

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Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito parcial para a obtenção do título de
graduação em Biomedicina na Universidade Paulista - UNIP.

Orientador: Profª Dra. Letícia Sarturi Pereira

SANTANA DE PARNAÍBA
2021

ISABELLE SANTOS DE SOUZA

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito parcial para a obtenção do título de
graduação em Biomedicina na Universidade Paulista ? UNIP.
Orientadora: Profª Dra Letícia Sarturi Pereira

Aprovado em:

BANCA
EXAMINADORA
/ /
Profª Dra Cintia Milani

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Universidade Paulista ? UNIP

/ /
Profª Dra Dulci Vagenas
Universidade Paulista ? UNIP

/ /
Profª Dra Enny Fernandes
Universidade Paulista - UNIP

AGRADECIMENTOS

A Deus, em primeiro lugar por ter me dado força e discernimento e me conduziu para que eu pudesse
ultrapassar todos os obstáculos encontrados ao longo do curso. E a mim pelos esforços que tive durante
esses anos todos.

Aos meus pais, Ivonete Santos Lopes e Marcelo Lopes De Souza que sempre estiveram ao meu lado e
me apoiaram e incentivaram em todos os momentos da minha vida. Aproveito também para agradecer
todo suporte que me deram em casa e o amor dedicado diariamente.

Agradeço ao meu namorado que jamais negou apoio, carinho e incentivo.

Aos meus amigos Andressa, Eduardo, Felipe, Jheinifer, Marina e Pedro por fazerem destes anos longos e
difíceis os melhores da minha vida, os levarei para minha vida toda.

Agradeço imensamente a minha orientadora Profª Letícia Sarturi e a Profª Cintia Milani por me instruir na
construção deste trabalho.

E por fim, a todos que contribuíram de alguma forma para a realização deste trabalho, fica registrado aqui,
o meu muito obrigado.

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?O êxito da vida não se mede pelo caminho que você conquistou, mas sim pelas dificuldades que superou
no caminho?
(Abraham Lincoln)

LISTA DE ABREVIAÇÕES
LLC ? Leucemia Linfocítica Crônica
MO ? Medula Óssea
SP ? Sangue Periférico
LPL ? Lipoproteína Lipase
IGS - Imunoglobulinas

LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Estadiamento Rai para leucemia linfocítica crônica15
Figura 2: Estadiamento Binet e seus estágios A, B e C.16
Figura 3: Esfregaço de Sangue Periférico.20
Figura 4: Características das células leucêmicas linfocitárias no sangue periférico..21

RESUMO
INTRODUÇÃO: A Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é a mais comum em países ocidentais,
acomentendo a população idosa acima dos 60 anos. É caracterizado por uma proliferação de células B no
sangue periférico. Os pacientes com LLC apresentam uma evolução clínica heterogênea e existem 2
sistemas utilizados para o estadiamento da LLC, são eles sistema Rai e Binet. É importante destacar que
o hemograma é um dos exames utilizados para o diagnóstico e acompanhamento do paciente ao longo do
tratamento, por ser utilizado para avaliar a evolução do paciente. Houve um grande avanço no
conhecimento da fisiopatologia desta doença e fatores de prognóstico de maior impacto foram

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estabelecidos, desta forma é interessante conhecer e identificar os fatores para o estadiamento da doença
e o melhor tratamento para cada fase. OBJETIVO: Realizar uma revisão de literatura sobre marcadores
de prognóstico da Leucemia Linfocítica Crônica destacando a importância dos exames laboratoriais no
diagnóstico e prognóstico. METODOLOGIA: Trata-se de uma revisão de literatura, sendo utilizado para o
levantamento de dados plataformas como SciELO, Google Acadêmico, Pubmed, Biblioteca Virtual em
Saúde - BVS e revistas científicas. RESULTADOS: A partir dessa pesquisa, observamos que há um
predomínio maior de acometidos em pacientes idosos, do sexo masculino, e quanto ao estadiamento
foram classificados como mais utilizados Rai e Binet que são baseados no exame físico e no hemograma.
Os marcadores CD38 e Zap-70 são importantes fatores de prognósticos detectados em casos de LLC.
CONCLUSÃO: Vários fatores contribuem para a evolução e avaliação prognóstica da doença, os
marcadores que mais se sobressaem é o ZAP?70 e CD38 estes possuem um papel independente de
prognóstico.
Palavras-chaves: Leucemia Linfocítica Crônica; Expressão Zap-70; Prognóstico.

ABSTRACT
INTRODUCTION: Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is the most common in western countries,
accomenting the elderly population above 65 years old. It is characterized by a proliferation of B cells in the
peripheral blood, patients with CLL present a heterogeneous clinical evolution and there are 2 systems
used for the staging of CLL, they are Rai and Binet system. It is important to point out that the CBC is one
of the tests used for diagnosis and patient follow-up throughout treatment, as it is used to evaluate the
patient's evolution. There was a great advance in the knowledge of the pathophysiology of this disease and
prognostic factors of greater impact were established, so it is interesting to know and identify the factors for
the staging of the disease and the best treatment for each phase. OBJECTIVE: To perform a literature
review on prognostic markers for Chronic Lymphocytic Leukemia, highlighting the importance of laboratory
tests in diagnosis and prognosis. METHODOLOGY: This is a literature review, being used for data
collection platforms such as SciELO, Google Academic, Virtual Health Library - VHL and scientific journals.
RESULTS: Based on this research, we observed that there is a greater predominance of elderly patients,
male, and regard to staging, Rai and Binet were classified as the most used,based on physical examination
and blood count. CD38 and Zap-70 markers are importante prognostic factors detected in CLL cases.
CONCLUSION: Several factors contribute to evolution and prognostic assessment of the disease,the most
prominent markers are ZAP-70 and CD38, these have na independente prognostic role.
Keywords: Chronic Lymphocytic Leukemia; Zap-70 Expression; Prognosis.

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1 INTRODUÇÃO

A Leucemia Linfocítica Crônica se caracteriza por uma proliferação de células B maduras no sangue
periférico, medula óssea e órgãos linfóides, e é a leucemia mais comum nos adultos, tendo uma evolução
clínica muito heterogênea entre os indivíduos afetados e que não consegue ser prevista com precisão
pelos sistemas de estadiamento clínicos. É uma das neoplasias hematológicas mais prevalentes, sendo
mais frequente nos países ocidentais.1,3,6
A incidência da LLC varia de acordo com a origem étnica, é considerada uma doença predominantemente
do idoso, com a idade mediana de diagnóstico de 64-70 anos, esse diagnóstico é feito por hemograma,
mielograma, citogenética, contagem diferencial de leucócitos e imunofenotipagem do sangue periférico. 5
Após o diagnóstico da LLC, os doentes são classificados de acordo com dois sistemas de estadiamento, o
sistema de Rai e a classificação de Binet, estes permitem a avaliação do tamanho da massa tumoral sem,
no entanto, auxiliar na previsão da evolução ou na identificação de quem necessitará de tratamento
precoce. Estes dois sistemas servem de parâmetro na decisão terapêutica, entretanto nenhum destes é
capaz de nos dar resultados precisos no prognóstico de um paciente com LLC. 1,2,5
Diante disso, há uma investigação de outros marcadores de prognóstico que poderiam agregar valor
preditivo aos sistemas de estadiamento ou até mesmo substituí-los. O conhecimento de novos protocolos,
e de novos marcadores tumorais podem ser úteis ao diagnóstico e ao tratamento precoce, sendo de
grande relevância para identificar quais dos pacientes possuem riscos maiores bem como para auxiliar na
compreensão imediata sobre a progressão da doença.1

2 OBJETIVO
2.1 OBJETIVO GERAL
Apresentar dados da literatura com possíveis marcadores de prognóstico para o estadiamento clínico da
Leucemia Linfocítica Crônica.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Realizar uma revisão de literatura sobre marcadores de prognóstico da Leucemia Linfocítica Crônica,
focando em:
Avaliar perfil hematológico e analisar os fatores de prognóstico da LLC;
Verificar a importância dos exames laboratoriais para o diagnóstico e prognóstico da LLC;
Apontar achados no diagnóstico e prognóstico.

3 METODOLOGIA

O presente trabalho trata-se de uma revisão da literatura e transcorrerá a partir de revisões bibliográficas
fundamentadas sobre os temas de Marcadores de Prognóstico na Leucemia Linfocítica Crônica. As
palavras-chave utilizadas serão ?Leucemia?; ?Leucemia Linfocítica Crônica?; ?Prognóstico?. A coleta de

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dados foi realizada através de pesquisas bibliográficas de trabalhos acadêmicos publicados entre os anos
de 2005 a 2021, sites como Scielo, Google Acadêmico, Pubmed, Cochrane e revistas científicas foram
utilizadas.
O número de artigos identificados nos bancos de dados de busca supracitados serão 8.150. Após a
análise do título e resumo foram selecionados 4.410, dentre os artigos em texto completo avaliados para
elegibilidade obteve-se 182, enquanto foram excluídos 72.

4 LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA


Esse tipo de câncer é definido como uma neoplasia monoclonal de linfócitos B, de incidência comum em
idosos (acima dos 60 anos) e de proliferação lenta, leucocitose elevada devido ao aumento de linfócitos B
maduros. A maioria dos linfócitos na LLC formada de pequenas células em estado de quiescência, alguns
possuem tamanho médio ou grande, e a outra fração de linfócitos se prepara para o ciclo de divisão,
somente uma parte da população que possui esta condição leucêmica se prolifera, e por isso as células
leucêmicas tem um período de vida longo, recirculando atráves do sangue, linfonodos, baço, medula
óssea. 1,2,3
Existe uma forte influência quanto aos fatores genéticos, principalmente irmãos, parecem ter uma maior
incidência de Leucemia Linfóide Crônica, 10% dos pacientes poartadores da doença apresentaram
histótico familiar, o risco entre parentes próximos eleva cerca de três vezes a encontrada na população em
geral. A LLC é uma doença é rara no Japão e outros países asiáticos, nos países ocidentais é o tipo mais
comum de leucemia. 1,2
4.1 MARCADORES CLÍNICOS DE PROGNÓSTICO LLC
A LLC é uma neoplasia hematológica linfoproliferativa caracterizada pelo acúmulo de linfócitos B malignos
. A manifestação pode consistir em leucemia ou linfoma, de acordo com o local afetado, podendo ser
sangue periférico (SP), medula óssea (MO) ou gânglios linfáticos. Embora a verdadeira etiologia para esta
anomalia biológica permaneça desconhecida na maioria dos casos, em sua patogênese não foi possível
relacionar esse tipo de câncer a nenhum fator ambiental, diferente dos fatores hereditários, uma vez que é
comum encontrar vários casos dessa doença em uma única família, os parentes de primeira linha de um
paciente com LLC tem um risco 3 vezes maior de apresentar o câncer. As alterações genéticas têm
permitido desenvolver uma grande variedade de investigações orientadas para terapêuticas alvo, os
critérios utilizados para iniciar o tratamento baseiam-se nos sistemas de estadiamento de Rai e Binet e na
presença de sintomas relacionados à doença. Para pacientes com leucemia linfocítica crônica, o
tratamento com quimioterapia e anticorpos monoclonais anti-CD20 é o tratamento padrão. 4,8,14
Tem sido considerado de grande importância o estabelecimento de novas medidas para a descoberta de
novos marcadores tumorais, que são utilizadas para diagnóstico e tratamento precoce. Obtivemos grandes
avanços na compreensão da patogênese LLC, levando a um desenvolvimento de novas ferramentas de
prognóstico beneficiando os resultados clínicos, existem alguns critérios para o início do tratamento para o
estadiamento da doença que é baseado nos sistemas de Rai e Binet. 3,8
O Sistema de estadiamento Rai é baseado na linfocitose, numa alta quantidade de linfócitos no sangue e
na medula óssea e este sistema é dividido em 5 estágios: estágio 0 (baixo risco) medula óssea e
linfocitose sanguínea apenas, glóbulos vermelhos e plaquetas normais; estágio 1 (risco intermediário),
linfocitose com nódulos aumentados; estágio II (risco intermediário), linfocitose com baço ou fígado
aumentados ou ambos; estágio III (alto risco), linfocitose com anemia, plaquetas normais; e estágio IV (alto
risco) linfocitose com trombocitopenia. 2,3,4,8

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Figura 1: Estadiamento Rai para leucemia linfocítica crônica

Fonte: SANARMED,2021.
O sistema desenvolvido Binet é mais frequentemente usado em países europeus e consiste em classificar
os tecidos linfoides afetados podendo ser ele os linfonodos cervicais, linfonodos inguinais, linfonodos
axilares, baço e fígado. Esse estadiamento é separado em três fases: estágio Binet A, que é caracterizado
por detectar algumas áreas de tecidos linfoides aumentados sem anemia ou trombocitopenia; estágio
Binet B, possui três ou mais áreas de tecidos linfóides aumentados; estágio Binet C, é marcado por
anemia ou trombocitopenia presentes. 4,15

Figura 2: Estadiamento Binet e seus estágios A, B e C.

Fonte: CRUZ,2017.
4.1.1 MARCADORES BIOLÓGICOS DE PROGNÓSTICO
Além destes sistemas mais comumente conhecidos, existem também os sistemas de estadiamento
biológicos de características genéticas das células tumorais sendo elas: as alterações cromossômicas del
(13q), trissomia 12, del (11q), del (17p); o estado mutacional dos genes da região variável das cadeias
pesadas das imunoglobulinas; os marcadores séricos ?2 microglobulina, TK; e a expressão da proteína
ZAP-70; Expressão de CD38. 2,4,15
A imunofenotipagem é imprescindível ao diagnóstico da LLC, pois serve de ferramenta básica para os 3
marcadores de prognóstico da doença: CD38, Zap-70 e lipoproteína lipase (LPL), as anomalias
citogenéticas de alto risco específicas incluem del (17p) e del (11q), a mutação por deleção 17p nos
mostra um prognóstico especialmente reservado ao paciente com LLC, em decorrência de uma má
resposta a tratamentos convencionais com agentes alquilantes e análogos de purina, e por uma mediana
de sobrevida inferior a três anos. 1,3,19
De acordo com Cruz (2017), na LLC existe uma proliferação de linfócitos B com expressão dos antígenios
de superfície CD19, CD20, CD23, FMC7 e coexpressão de um marcador linfóide T, o CD5. Os níveis das
Igs de superfície CD20 e CD79B são caracteristicamente baixos em comparação com as células B
normais.
4.1.2 EXPRESSÃO DE ZAP-70
A Zap-70 é uma proteína tirosino kinase expressa em linfócitos T e células NK, e aparece ausente em
linfócitos B, mas ela está expressada em pacientes com LLC não mutados. Clinicamente, os casos
positivos de zap-70 tem um pior prognóstico e, possuem genes IgVH não mutados. O gene zap-70 foi
estudado através de técnicas moleculares a partir da extração de RNA. A proteína Zap-70 atua na
fosforilação em conjunto com a proteína zeta do complexo CD3, funcionando como um ativador das vias
de sinalização da fosfolipase C-gama/Ca++ e das Ras/mitógeno ativado da proteino kinase, levando a
fosforilação da tirosina contendo imunorreceptores de ativação.
4.1.3 EXPRESSÃO DE CD38
A expressão de CD38 é um indicador de mau prognóstico e de um curso clínico agressivo na LLC e,
também está relacionada a não mutação de IgVH, sendo que os níveis de CD38 podem mudar ao longo
da doença. 2,26

5 DIAGNÓSTICO
A caracterização precisa da LLC é fundamental para seu significado terapêutico e prognóstico, o

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diagnóstico é dado diante de resultados laboratoriais sanguíneos e citológicos, e é feito a partir dos
seguintes exames: hemograma, contagem diferencial de leucócitos, citogenética, imunofenotipagem e
mielograma. Em caso de suspeita o paciente é submetido a realizar exames de sangue para a avaliação
médica específica, o principal exame para a confirmação é o hemograma, se positivo, o hemograma
estará alterado, um número maior de leucócitos, e a confirmação é feita com o mielograma, exame de
medula óssea (MO). 13,16

5.1 HEMOGRAMA
O hemograma completo é um tipo de exame que mede o número de células vermelhas, brancas e as
plaquetas. Este método avalia também as mudanças no seu número, aparências e os diferentes tipos de
céulas do sangue, é um dos exames mais comumente solicitados em pacientes com suspeita de doenças
hematológicas como a LLC, com o hemograma já será possível notar as diferentes alterações das células
do sangue, no hemograma de pacientes com LLC 60% apresentam uma contagem de leucócitos superior
a 100.00/mm3.1,17,20

5.1.2 CONTAGEM DIFERENCIAL DE LEUCÓCITOS


A contagem diferencial de leucócitos é um exame que informa a quantidade dos diferentes tipos de
leucócitos no sangue periférico é utilizado para diagnosticar patologias que alteram as proporções entre os
leucócitos, na LLC há um aumento de 40% dos leucócitos em comparação ao exame de uma pessoa
saudável. 21

5.1.3 CITOGENÉTICA
Uma ferramenta importante que auxilia no prognóstico e diagnóstico da LLC é a citogenética, pois
demonstra as principais alterações cromossômicas indicando o curso clínico da doença, auxiliando na
escolha terapêutica. Este estudo pode ser feito por cariótipo ou por FISH que está associada ao estado de
mutação, ZAP-70, CD 38. Algumas anormalidades cromossômicas por perda ou por adição de material
cromossômico pode modificar o quadro clínico da doença a tornando mais agressiva, um terço dos
pacientes possuem trissomia 12, e 30% possuem anormalidades no cromossomo 13 envolvendo a banda
q14. 1,2,23,24

5.1.4 IMUNOFENOTIPAGEM
A imunofenotipagem é indispensável para um diagnóstico hematopatológico, avalia as propriedades
celulares. É uma técnica multi-paramétrica que utiliza anticorpos monoclonais marcados com fluorescência
para analisar padrões de antígenos. O equipamento utilizado para a técnica é denominado citômetro de
fluxo. Os achados laboratoriais para esse diagnóstico é uma linfocitose > 5 com fenótipo CD19, CD5,
CD23 e expressão fraca de Igs de superfície monoclonais. 1,19

5.1.5 MIELOGRAMA
Este é um exame importantíssimo para o diagnóstico de LLC, pois ele faz uma avaliação da medula óssea
analisando a sua morfologia e sua produção de células sanguíneas, durante o desenvolvimento da LLC
ocorre uma proliferação hiperplásica das células na aspiração da medula óssea tendo uma proporção de
linfócitos superior a 30%. No mielograma são definidos quatro padrões de infiltração linfocítica resultando
em valores prognósticos, sendo eles: (1) nodulares, (2) intersticial, (3) nodular e intersticial e o (4) difuso.
O padrão difuso geralmente é demostrado na doença como um estágio mais avançado, mostrando um

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mau prognóstico. 22

5.2 AVALIAÇÃO DO PERFIL HEMATOLÓGICO


O hemograma é um dos exames mais solicitados, devido a ênfase no diagnóstico e na verificação dos
índices: hemácias, leucócitos, linfócitos, plaquetas, hemoglobina, e análise microscópica dos elementos
sanguíneos do paciente, para detectar possíveis casos de anisocitose, anemia, leucopenia,
trombocitopenia, presença de células de linhagem jovem, ajudando a direcionar de forma melhor as
alternativas de tratamento e intervenção do profissional com o paciente. 17,20
Referente aos achados laboratoriais desse tipo câncer geralmente o achado mais marcante nesses casos
é a linfocitose > 500 linfócitos B/µL.No esfregaço de SP as células são caracteristicamente pequenos
linfócitos maduros com pouco citoplasma, núcleo denso e sem nucléolo diferenciado como evidenciado na
Figura 3. O mielograma mostra uma substituição dos elementos normais da medula por linfócitos, e a
biópsia de medula óssea revela infiltração linfocítica nodular em 15% dos casos, difuso 35% dos casos ou
intersticial que ocorre em 30% dos casos. 2,3,6
De acordo com Gonçalves et al (2009), as concentrações de hemoglobina e plaquetas em alguns
pacientes se mostraram baixas. Esses pacientes apresentaram um quadro de anemia no momento do
diagnóstico. Não é especificada uma contagem mínima de linfócitos no sangue periférico, visto que a
característica principal nas rotinas de hemogramas dos pacientes portadores de LLC é o aumento do
número de leucócitos, especialmente linfócitos.

Figura 3: Esfregaço de Sangue Periférico.

Fonte: CRUZ,2017.
A Leucemia Linfóide Crônica possui linfócitos leucêmicos anormais, esses linfócitos geralmente deixam de
proliferar e diferenciar em células plasmáticas, em < 15 % dos casos ocorre hipogamaglobulinemia nos
achados hematológicos, dentre as características das células leucêmicas os linfócitos tem aparências
normais, de pequeno a médio porte, com a cromatina condensada e uma camada fina citoplasmática
(figura 4), havendo alterações morfológicas, e algumas células com o citoplasma mais abundante do que
outros (figura 4b) 2,3,12.
Figura 4: Características das células leucêmicas linfocitárias no sangue periférico: 4a- linfócitos de
cromatina condensada; 4b- linfócitos com citoplasma mais abundante.
a)

Aumento de 40x ? Coloração MAY ? GRUNWALD/GIEMSA

b)

Aumento de 100x ? Coloração MAY-GRUNWALD/GIEMSA


FONTE: CUSTÓDIO, 2009.

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De acordo com CUSTÓDIO (2009), um período menor que 12 meses está associado a um pior
prognóstico e, se for menor que 6 meses, influência na decisão terapêutica, o tempo de duplicação
linfocitária vem perdendo a importância na estimativa de prognóstico na LLC, tanto pela longa espera na
sua definição quanto pelo valor preditivo superior de outros parâmetros.

6 DISCUSSÃO

De acordo com a pesquisa feita, identificamos que há uma incidência maior no sexo masculino, havendo
uma variação de acordo com o país. Segundo Yamamoto (2005) 8 a idade média no momento do
diagnóstico é de 64-70 anos, sendo rara ocorrer em indivíduos <30 anos, foi analisado que houve um
aumento exponencial na incidência da LLC observado com o avançar da idade, para ambos os sexos,
tendo uma incidência em indivíduos >65 anos de 20,6 casos/100.000/ano enquanto em <65 anos
ocorre apenas em 1,3 casos /100.000.
Para os critérios de diagnóstico o patologista observa as características das células da medula no
microscópio e examina os cromossomos e sua morfologia, o diagnóstico é feito por uma contagem de
células sanguíneas de rotina, não sendo mais especificada uma contagem mínima de linfócitos no sangue
periférico. Na avaliação do perfil hematológico as características linfocitárias encontradas na LLC são de
linfócitos maduros com pouco citoplasma, núcleo denso e sem nucléolo, em 15% dos casos ocorre a
hipogamaglobulinemia. Em alguns casos, os pacientes são assintomáticos durante o estágio inicial da
doença. Nos pacientes sintomáticos, os achados mais comuns são linfonodomegalias generalizadas,
perda de peso e cansaço.2,6
É notável que os sistemas de estadiamento Rai e Binet são os mais utilizados na LLC, estes tem uma
vantagem de possuir um baixo custo e proporcionar mais informações quanto ao prognóstico, porém, é
mais utilizado na Europa. Os marcadores biológicos CD38 e ZAP-70 que são investigados pelo método de
citometria de fluxo, é de estudo citogenético e contribui para uma metodologia mais rápida e eficiente,
estes possuem um papel independente de prognóstico. De acordo com Dametto (2014) a expressão de
ambos os parâmetros seguem um padrão de concordância e estão relacionados entre si, a relação desses
parâmetros com a evolução clínica poderia ser melhor avaliada com o acompanhamento dos pacientes
por um período maior, em especial a expressão CD38 que pode mudar ao longo da doença e o aumento
de sua expressão pode estar associado à maior agressividade da doença.
A LLC não tem cura e é considerada uma patologia benigna, vários fatores contribuem para a evolução e
avaliação prognóstica entre elas a carga tumoral, o grau de infiltração na medula óssea, sexo masculino,
idade < 60, cariótipos anormais. Vários pesquisadores tem fornecido um número cada vez maior de
exames laboratoriais, que predizem a resposta ao tratamento, progressão sobrevida livre ou a sobrevida
global dos pacientes com leucemia linfocítica crônica. O período médio estimado a partir do diagnóstico é
de cerca de 4 a 6 anos de sobrevida. 2,23,24
Por fim, vale destacar que embora tenha marcadores biológicos precisos na LLC, os sistemas de
estadiamento clínico possuem um papel autônomo de prognóstico, e existem estudos que nos permite
tomar novas medidas em relação ao manejo de pacientes assintomáticos. O uso dos marcadores CD38 e
Zap-70 deveriam permanecer reservados a um contexto de ensaios clínicos para o desenvolvimento de
informações preditivas. 2,4

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7 CONCLUSÃO

A partir desta breve revisão a respeito da LLC, pode-se concluir que há um predomínio maior de
acometidos pela doença no sexo masculino, com a grande maioria acima dos 65 anos. Quanto aos
critérios de diagnóstico, a confirmação é dada a partir de uma contagem de linfócitos no sangue periférico
maior que 5.000/mm3. Os exames mais comumente solicitados são os de mielograma para avaliar o grau
de invasão na medula óssea, outro método é a imunofenotipagem que determina os antígenos celulares
de superfície, e a citogenética que mostra anormalidades cromossômicas e que possibilita uma melhor
classificação do curso da doença. O hemograma também possui um papel importante na avaliação da
evolução do paciente. Cada rotina realizada deve ser comparada com a anterior, com o intuito de observar
se houve aumento ou diminuição dos índices que estão sendo analisados.
Em decorrência da heterogeneidade de pacientes com LLC quanto a história natural e a evolução clínica,
os sistemas de estadiamento Rai e Binet são os mais utilizados na estratificação de risco dos pacientes. O
sistema de Rai é dividido em 5 estágios (0,1,2,3 e 4) e o de Binet é dividido em A, B e C. Os marcadores
biológicos tem uma grande predição evolutiva, o estudo do imunofenótipo é uma importante ferramenta na
descoberta dos três marcadores de prognóstico ZAP ? 70, CD38 e LPL. Os altos níveis de expressão em
linfócitos B associa aos pacientes um mau prognóstico. Os marcadores ZAP-70 e CD38 na superfície das
células B da LLC estão correlacionados com o estado mutacional do gene IgVH. O nível de expressão
ZAP-70 e CD38 são úteis no prognóstico da LLC.
Sendo assim, o prognóstico da LLC é dado por sistemas de estadiamento que é baseado nas
características clínicas e hematológicas, e são estes sistemas que determinam os estágios do curso da
doença. Portanto, os potenciais de marcadores CD38 e ZAP-70 possuem um papel independente no
prognóstico da LLC, ajudando a desenvolver estratégias terapêuticas para a melhora na qualidade de vida
dos doentes.

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CHAUFFAILLE, M. Citogenética e biologia molecular em leucemia linfocítica crônica. [Acesso em 02 de
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YAMAMOTO, M. Zap-70: aspectos práticos. [Acesso em 02 de Novembro de 2021] Disponível em: &lt
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FERNANDES, M. Expressão de Zap-70 e CD38 em leucemia linfocítica crônica (LLC) e sua correlação
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DAMETTO, A.P.F. Expressão de Zap-70 e relação com a expressão de CD38, ploidia e índice de fase S
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; https://repositorio.unesp.br/handle/11449/108696 &gt

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Arquivo 1: TCC Isabelle Final.docx (4157 termos)
Arquivo 2: https://www.unip.br/cursos/graduacao/tradicionais/biomedicina.aspx (7552 termos)
Termos comuns: 17
Similaridade: 0,14%
O texto abaixo é o conteúdo do documento TCC Isabelle Final.docx (4157 termos)
Os termos em vermelho foram encontrados no documento
https://www.unip.br/cursos/graduacao/tradicionais/biomedicina.aspx (7552 termos)

=================================================================================
UNIVERSIDADE PAULISTA
Instituto de Ciências da Saúde
Curso de Biomedicina
Campus Alphaville

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Isabelle Santos De Souza¹, Prof.ª Dra. Letícia Sarturi Pereira²


1. Acadêmica do 8º semestre do curso de Biomedicina da Universidade Paulista ? Campus: Alphaville
2. Docente do curso de Biomedicina da Universidade Paulista ? Campus: Alphaville

Autor de correspondência
Isabelle Santos De Souza, Rua: Av. Yojiro Takaoka, Bairro: Alphaville, Santana De Parnaíba. Telefone:
(11) 4152-8888, e-mail: isaabellesanttos@outlook.com

Os autores declaram não haver qualquer conflito de interesse que possa interferir na imparcialidade deste
trabalho científico

SANTANA DE PARNAÍBA
2021

ISABELLE SANTOS DE SOUZA

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

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Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito parcial para a obtenção do título de
graduação em Biomedicina na Universidade Paulista - UNIP.

Orientador: Profª Dra. Letícia Sarturi Pereira

SANTANA DE PARNAÍBA
2021

ISABELLE SANTOS DE SOUZA

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito parcial para a obtenção do título de
graduação em Biomedicina na Universidade Paulista ? UNIP.
Orientadora: Profª Dra Letícia Sarturi Pereira

Aprovado em:

BANCA
EXAMINADORA
/ /
Profª Dra Cintia Milani
Universidade Paulista ? UNIP

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/ /
Profª Dra Dulci Vagenas
Universidade Paulista ? UNIP

/ /
Profª Dra Enny Fernandes
Universidade Paulista - UNIP

AGRADECIMENTOS

A Deus, em primeiro lugar por ter me dado força e discernimento e me conduziu para que eu pudesse
ultrapassar todos os obstáculos encontrados ao longo do curso. E a mim pelos esforços que tive durante
esses anos todos.

Aos meus pais, Ivonete Santos Lopes e Marcelo Lopes De Souza que sempre estiveram ao meu lado e
me apoiaram e incentivaram em todos os momentos da minha vida. Aproveito também para agradecer
todo suporte que me deram em casa e o amor dedicado diariamente.

Agradeço ao meu namorado que jamais negou apoio, carinho e incentivo.

Aos meus amigos Andressa, Eduardo, Felipe, Jheinifer, Marina e Pedro por fazerem destes anos longos e
difíceis os melhores da minha vida, os levarei para minha vida toda.

Agradeço imensamente a minha orientadora Profª Letícia Sarturi e a Profª Cintia Milani por me instruir na
construção deste trabalho.

E por fim, a todos que contribuíram de alguma forma para a realização deste trabalho, fica registrado aqui,
o meu muito obrigado.

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?O êxito da vida não se mede pelo caminho que você conquistou, mas sim pelas dificuldades que superou
no caminho?
(Abraham Lincoln)

LISTA DE ABREVIAÇÕES
LLC ? Leucemia Linfocítica Crônica
MO ? Medula Óssea
SP ? Sangue Periférico
LPL ? Lipoproteína Lipase
IGS - Imunoglobulinas

LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Estadiamento Rai para leucemia linfocítica crônica15
Figura 2: Estadiamento Binet e seus estágios A, B e C.16
Figura 3: Esfregaço de Sangue Periférico.20
Figura 4: Características das células leucêmicas linfocitárias no sangue periférico..21

RESUMO
INTRODUÇÃO: A Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é a mais comum em países ocidentais,
acomentendo a população idosa acima dos 60 anos. É caracterizado por uma proliferação de células B no
sangue periférico. Os pacientes com LLC apresentam uma evolução clínica heterogênea e existem 2
sistemas utilizados para o estadiamento da LLC, são eles sistema Rai e Binet. É importante destacar que
o hemograma é um dos exames utilizados para o diagnóstico e acompanhamento do paciente ao longo do
tratamento, por ser utilizado para avaliar a evolução do paciente. Houve um grande avanço no
conhecimento da fisiopatologia desta doença e fatores de prognóstico de maior impacto foram
estabelecidos, desta forma é interessante conhecer e identificar os fatores para o estadiamento da doença
e o melhor tratamento para cada fase. OBJETIVO: Realizar uma revisão de literatura sobre marcadores

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de prognóstico da Leucemia Linfocítica Crônica destacando a importância dos exames laboratoriais no


diagnóstico e prognóstico. METODOLOGIA: Trata-se de uma revisão de literatura, sendo utilizado para o
levantamento de dados plataformas como SciELO, Google Acadêmico, Pubmed, Biblioteca Virtual em
Saúde - BVS e revistas científicas. RESULTADOS: A partir dessa pesquisa, observamos que há um
predomínio maior de acometidos em pacientes idosos, do sexo masculino, e quanto ao estadiamento
foram classificados como mais utilizados Rai e Binet que são baseados no exame físico e no hemograma.
Os marcadores CD38 e Zap-70 são importantes fatores de prognósticos detectados em casos de LLC.
CONCLUSÃO: Vários fatores contribuem para a evolução e avaliação prognóstica da doença, os
marcadores que mais se sobressaem é o ZAP?70 e CD38 estes possuem um papel independente de
prognóstico.
Palavras-chaves: Leucemia Linfocítica Crônica; Expressão Zap-70; Prognóstico.

ABSTRACT
INTRODUCTION: Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is the most common in western countries,
accomenting the elderly population above 65 years old. It is characterized by a proliferation of B cells in the
peripheral blood, patients with CLL present a heterogeneous clinical evolution and there are 2 systems
used for the staging of CLL, they are Rai and Binet system. It is important to point out that the CBC is one
of the tests used for diagnosis and patient follow-up throughout treatment, as it is used to evaluate the
patient's evolution. There was a great advance in the knowledge of the pathophysiology of this disease and
prognostic factors of greater impact were established, so it is interesting to know and identify the factors for
the staging of the disease and the best treatment for each phase. OBJECTIVE: To perform a literature
review on prognostic markers for Chronic Lymphocytic Leukemia, highlighting the importance of laboratory
tests in diagnosis and prognosis. METHODOLOGY: This is a literature review, being used for data
collection platforms such as SciELO, Google Academic, Virtual Health Library - VHL and scientific journals.
RESULTS: Based on this research, we observed that there is a greater predominance of elderly patients,
male, and regard to staging, Rai and Binet were classified as the most used,based on physical examination
and blood count. CD38 and Zap-70 markers are importante prognostic factors detected in CLL cases.
CONCLUSION: Several factors contribute to evolution and prognostic assessment of the disease,the most
prominent markers are ZAP-70 and CD38, these have na independente prognostic role.
Keywords: Chronic Lymphocytic Leukemia; Zap-70 Expression; Prognosis.

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1 INTRODUÇÃO

A Leucemia Linfocítica Crônica se caracteriza por uma proliferação de células B maduras no sangue
periférico, medula óssea e órgãos linfóides, e é a leucemia mais comum nos adultos, tendo uma evolução
clínica muito heterogênea entre os indivíduos afetados e que não consegue ser prevista com precisão
pelos sistemas de estadiamento clínicos. É uma das neoplasias hematológicas mais prevalentes, sendo
mais frequente nos países ocidentais.1,3,6
A incidência da LLC varia de acordo com a origem étnica, é considerada uma doença predominantemente
do idoso, com a idade mediana de diagnóstico de 64-70 anos, esse diagnóstico é feito por hemograma,
mielograma, citogenética, contagem diferencial de leucócitos e imunofenotipagem do sangue periférico. 5
Após o diagnóstico da LLC, os doentes são classificados de acordo com dois sistemas de estadiamento, o
sistema de Rai e a classificação de Binet, estes permitem a avaliação do tamanho da massa tumoral sem,
no entanto, auxiliar na previsão da evolução ou na identificação de quem necessitará de tratamento
precoce. Estes dois sistemas servem de parâmetro na decisão terapêutica, entretanto nenhum destes é
capaz de nos dar resultados precisos no prognóstico de um paciente com LLC. 1,2,5
Diante disso, há uma investigação de outros marcadores de prognóstico que poderiam agregar valor
preditivo aos sistemas de estadiamento ou até mesmo substituí-los. O conhecimento de novos protocolos,
e de novos marcadores tumorais podem ser úteis ao diagnóstico e ao tratamento precoce, sendo de
grande relevância para identificar quais dos pacientes possuem riscos maiores bem como para auxiliar na
compreensão imediata sobre a progressão da doença.1

2 OBJETIVO
2.1 OBJETIVO GERAL
Apresentar dados da literatura com possíveis marcadores de prognóstico para o estadiamento clínico da
Leucemia Linfocítica Crônica.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Realizar uma revisão de literatura sobre marcadores de prognóstico da Leucemia Linfocítica Crônica,
focando em:
Avaliar perfil hematológico e analisar os fatores de prognóstico da LLC;
Verificar a importância dos exames laboratoriais para o diagnóstico e prognóstico da LLC;
Apontar achados no diagnóstico e prognóstico.

3 METODOLOGIA

O presente trabalho trata-se de uma revisão da literatura e transcorrerá a partir de revisões bibliográficas
fundamentadas sobre os temas de Marcadores de Prognóstico na Leucemia Linfocítica Crônica. As
palavras-chave utilizadas serão ?Leucemia?; ?Leucemia Linfocítica Crônica?; ?Prognóstico?. A coleta de
dados foi realizada através de pesquisas bibliográficas de trabalhos acadêmicos publicados entre os anos
de 2005 a 2021, sites como Scielo, Google Acadêmico, Pubmed, Cochrane e revistas científicas foram

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utilizadas.
O número de artigos identificados nos bancos de dados de busca supracitados serão 8.150. Após a
análise do título e resumo foram selecionados 4.410, dentre os artigos em texto completo avaliados para
elegibilidade obteve-se 182, enquanto foram excluídos 72.

4 LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA


Esse tipo de câncer é definido como uma neoplasia monoclonal de linfócitos B, de incidência comum em
idosos (acima dos 60 anos) e de proliferação lenta, leucocitose elevada devido ao aumento de linfócitos B
maduros. A maioria dos linfócitos na LLC formada de pequenas células em estado de quiescência, alguns
possuem tamanho médio ou grande, e a outra fração de linfócitos se prepara para o ciclo de divisão,
somente uma parte da população que possui esta condição leucêmica se prolifera, e por isso as células
leucêmicas tem um período de vida longo, recirculando atráves do sangue, linfonodos, baço, medula
óssea. 1,2,3
Existe uma forte influência quanto aos fatores genéticos, principalmente irmãos, parecem ter uma maior
incidência de Leucemia Linfóide Crônica, 10% dos pacientes poartadores da doença apresentaram
histótico familiar, o risco entre parentes próximos eleva cerca de três vezes a encontrada na população em
geral. A LLC é uma doença é rara no Japão e outros países asiáticos, nos países ocidentais é o tipo mais
comum de leucemia. 1,2
4.1 MARCADORES CLÍNICOS DE PROGNÓSTICO LLC
A LLC é uma neoplasia hematológica linfoproliferativa caracterizada pelo acúmulo de linfócitos B malignos
. A manifestação pode consistir em leucemia ou linfoma, de acordo com o local afetado, podendo ser
sangue periférico (SP), medula óssea (MO) ou gânglios linfáticos. Embora a verdadeira etiologia para esta
anomalia biológica permaneça desconhecida na maioria dos casos, em sua patogênese não foi possível
relacionar esse tipo de câncer a nenhum fator ambiental, diferente dos fatores hereditários, uma vez que é
comum encontrar vários casos dessa doença em uma única família, os parentes de primeira linha de um
paciente com LLC tem um risco 3 vezes maior de apresentar o câncer. As alterações genéticas têm
permitido desenvolver uma grande variedade de investigações orientadas para terapêuticas alvo, os
critérios utilizados para iniciar o tratamento baseiam-se nos sistemas de estadiamento de Rai e Binet e na
presença de sintomas relacionados à doença. Para pacientes com leucemia linfocítica crônica, o
tratamento com quimioterapia e anticorpos monoclonais anti-CD20 é o tratamento padrão. 4,8,14
Tem sido considerado de grande importância o estabelecimento de novas medidas para a descoberta de
novos marcadores tumorais, que são utilizadas para diagnóstico e tratamento precoce. Obtivemos grandes
avanços na compreensão da patogênese LLC, levando a um desenvolvimento de novas ferramentas de
prognóstico beneficiando os resultados clínicos, existem alguns critérios para o início do tratamento para o
estadiamento da doença que é baseado nos sistemas de Rai e Binet. 3,8
O Sistema de estadiamento Rai é baseado na linfocitose, numa alta quantidade de linfócitos no sangue e
na medula óssea e este sistema é dividido em 5 estágios: estágio 0 (baixo risco) medula óssea e
linfocitose sanguínea apenas, glóbulos vermelhos e plaquetas normais; estágio 1 (risco intermediário),
linfocitose com nódulos aumentados; estágio II (risco intermediário), linfocitose com baço ou fígado
aumentados ou ambos; estágio III (alto risco), linfocitose com anemia, plaquetas normais; e estágio IV (alto
risco) linfocitose com trombocitopenia. 2,3,4,8
Figura 1: Estadiamento Rai para leucemia linfocítica crônica

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Fonte: SANARMED,2021.
O sistema desenvolvido Binet é mais frequentemente usado em países europeus e consiste em classificar
os tecidos linfoides afetados podendo ser ele os linfonodos cervicais, linfonodos inguinais, linfonodos
axilares, baço e fígado. Esse estadiamento é separado em três fases: estágio Binet A, que é caracterizado
por detectar algumas áreas de tecidos linfoides aumentados sem anemia ou trombocitopenia; estágio
Binet B, possui três ou mais áreas de tecidos linfóides aumentados; estágio Binet C, é marcado por
anemia ou trombocitopenia presentes. 4,15

Figura 2: Estadiamento Binet e seus estágios A, B e C.

Fonte: CRUZ,2017.
4.1.1 MARCADORES BIOLÓGICOS DE PROGNÓSTICO
Além destes sistemas mais comumente conhecidos, existem também os sistemas de estadiamento
biológicos de características genéticas das células tumorais sendo elas: as alterações cromossômicas del
(13q), trissomia 12, del (11q), del (17p); o estado mutacional dos genes da região variável das cadeias
pesadas das imunoglobulinas; os marcadores séricos ?2 microglobulina, TK; e a expressão da proteína
ZAP-70; Expressão de CD38. 2,4,15
A imunofenotipagem é imprescindível ao diagnóstico da LLC, pois serve de ferramenta básica para os 3
marcadores de prognóstico da doença: CD38, Zap-70 e lipoproteína lipase (LPL), as anomalias
citogenéticas de alto risco específicas incluem del (17p) e del (11q), a mutação por deleção 17p nos
mostra um prognóstico especialmente reservado ao paciente com LLC, em decorrência de uma má
resposta a tratamentos convencionais com agentes alquilantes e análogos de purina, e por uma mediana
de sobrevida inferior a três anos. 1,3,19
De acordo com Cruz (2017), na LLC existe uma proliferação de linfócitos B com expressão dos antígenios
de superfície CD19, CD20, CD23, FMC7 e coexpressão de um marcador linfóide T, o CD5. Os níveis das
Igs de superfície CD20 e CD79B são caracteristicamente baixos em comparação com as células B
normais.
4.1.2 EXPRESSÃO DE ZAP-70
A Zap-70 é uma proteína tirosino kinase expressa em linfócitos T e células NK, e aparece ausente em
linfócitos B, mas ela está expressada em pacientes com LLC não mutados. Clinicamente, os casos
positivos de zap-70 tem um pior prognóstico e, possuem genes IgVH não mutados. O gene zap-70 foi
estudado através de técnicas moleculares a partir da extração de RNA. A proteína Zap-70 atua na
fosforilação em conjunto com a proteína zeta do complexo CD3, funcionando como um ativador das vias
de sinalização da fosfolipase C-gama/Ca++ e das Ras/mitógeno ativado da proteino kinase, levando a
fosforilação da tirosina contendo imunorreceptores de ativação.
4.1.3 EXPRESSÃO DE CD38
A expressão de CD38 é um indicador de mau prognóstico e de um curso clínico agressivo na LLC e,
também está relacionada a não mutação de IgVH, sendo que os níveis de CD38 podem mudar ao longo
da doença. 2,26

5 DIAGNÓSTICO
A caracterização precisa da LLC é fundamental para seu significado terapêutico e prognóstico, o
diagnóstico é dado diante de resultados laboratoriais sanguíneos e citológicos, e é feito a partir dos
seguintes exames: hemograma, contagem diferencial de leucócitos, citogenética, imunofenotipagem e

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mielograma. Em caso de suspeita o paciente é submetido a realizar exames de sangue para a avaliação
médica específica, o principal exame para a confirmação é o hemograma, se positivo, o hemograma
estará alterado, um número maior de leucócitos, e a confirmação é feita com o mielograma, exame de
medula óssea (MO). 13,16

5.1 HEMOGRAMA
O hemograma completo é um tipo de exame que mede o número de células vermelhas, brancas e as
plaquetas. Este método avalia também as mudanças no seu número, aparências e os diferentes tipos de
céulas do sangue, é um dos exames mais comumente solicitados em pacientes com suspeita de doenças
hematológicas como a LLC, com o hemograma já será possível notar as diferentes alterações das células
do sangue, no hemograma de pacientes com LLC 60% apresentam uma contagem de leucócitos superior
a 100.00/mm3.1,17,20

5.1.2 CONTAGEM DIFERENCIAL DE LEUCÓCITOS


A contagem diferencial de leucócitos é um exame que informa a quantidade dos diferentes tipos de
leucócitos no sangue periférico é utilizado para diagnosticar patologias que alteram as proporções entre os
leucócitos, na LLC há um aumento de 40% dos leucócitos em comparação ao exame de uma pessoa
saudável. 21

5.1.3 CITOGENÉTICA
Uma ferramenta importante que auxilia no prognóstico e diagnóstico da LLC é a citogenética, pois
demonstra as principais alterações cromossômicas indicando o curso clínico da doença, auxiliando na
escolha terapêutica. Este estudo pode ser feito por cariótipo ou por FISH que está associada ao estado de
mutação, ZAP-70, CD 38. Algumas anormalidades cromossômicas por perda ou por adição de material
cromossômico pode modificar o quadro clínico da doença a tornando mais agressiva, um terço dos
pacientes possuem trissomia 12, e 30% possuem anormalidades no cromossomo 13 envolvendo a banda
q14. 1,2,23,24

5.1.4 IMUNOFENOTIPAGEM
A imunofenotipagem é indispensável para um diagnóstico hematopatológico, avalia as propriedades
celulares. É uma técnica multi-paramétrica que utiliza anticorpos monoclonais marcados com fluorescência
para analisar padrões de antígenos. O equipamento utilizado para a técnica é denominado citômetro de
fluxo. Os achados laboratoriais para esse diagnóstico é uma linfocitose > 5 com fenótipo CD19, CD5,
CD23 e expressão fraca de Igs de superfície monoclonais. 1,19

5.1.5 MIELOGRAMA
Este é um exame importantíssimo para o diagnóstico de LLC, pois ele faz uma avaliação da medula óssea
analisando a sua morfologia e sua produção de células sanguíneas, durante o desenvolvimento da LLC
ocorre uma proliferação hiperplásica das células na aspiração da medula óssea tendo uma proporção de
linfócitos superior a 30%. No mielograma são definidos quatro padrões de infiltração linfocítica resultando
em valores prognósticos, sendo eles: (1) nodulares, (2) intersticial, (3) nodular e intersticial e o (4) difuso.
O padrão difuso geralmente é demostrado na doença como um estágio mais avançado, mostrando um
mau prognóstico. 22

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5.2 AVALIAÇÃO DO PERFIL HEMATOLÓGICO


O hemograma é um dos exames mais solicitados, devido a ênfase no diagnóstico e na verificação dos
índices: hemácias, leucócitos, linfócitos, plaquetas, hemoglobina, e análise microscópica dos elementos
sanguíneos do paciente, para detectar possíveis casos de anisocitose, anemia, leucopenia,
trombocitopenia, presença de células de linhagem jovem, ajudando a direcionar de forma melhor as
alternativas de tratamento e intervenção do profissional com o paciente. 17,20
Referente aos achados laboratoriais desse tipo câncer geralmente o achado mais marcante nesses casos
é a linfocitose > 500 linfócitos B/µL.No esfregaço de SP as células são caracteristicamente pequenos
linfócitos maduros com pouco citoplasma, núcleo denso e sem nucléolo diferenciado como evidenciado na
Figura 3. O mielograma mostra uma substituição dos elementos normais da medula por linfócitos, e a
biópsia de medula óssea revela infiltração linfocítica nodular em 15% dos casos, difuso 35% dos casos ou
intersticial que ocorre em 30% dos casos. 2,3,6
De acordo com Gonçalves et al (2009), as concentrações de hemoglobina e plaquetas em alguns
pacientes se mostraram baixas. Esses pacientes apresentaram um quadro de anemia no momento do
diagnóstico. Não é especificada uma contagem mínima de linfócitos no sangue periférico, visto que a
característica principal nas rotinas de hemogramas dos pacientes portadores de LLC é o aumento do
número de leucócitos, especialmente linfócitos.

Figura 3: Esfregaço de Sangue Periférico.

Fonte: CRUZ,2017.
A Leucemia Linfóide Crônica possui linfócitos leucêmicos anormais, esses linfócitos geralmente deixam de
proliferar e diferenciar em células plasmáticas, em < 15 % dos casos ocorre hipogamaglobulinemia nos
achados hematológicos, dentre as características das células leucêmicas os linfócitos tem aparências
normais, de pequeno a médio porte, com a cromatina condensada e uma camada fina citoplasmática
(figura 4), havendo alterações morfológicas, e algumas células com o citoplasma mais abundante do que
outros (figura 4b) 2,3,12.
Figura 4: Características das células leucêmicas linfocitárias no sangue periférico: 4a- linfócitos de
cromatina condensada; 4b- linfócitos com citoplasma mais abundante.
a)

Aumento de 40x ? Coloração MAY ? GRUNWALD/GIEMSA

b)

Aumento de 100x ? Coloração MAY-GRUNWALD/GIEMSA


FONTE: CUSTÓDIO, 2009.

De acordo com CUSTÓDIO (2009), um período menor que 12 meses está associado a um pior

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prognóstico e, se for menor que 6 meses, influência na decisão terapêutica, o tempo de duplicação
linfocitária vem perdendo a importância na estimativa de prognóstico na LLC, tanto pela longa espera na
sua definição quanto pelo valor preditivo superior de outros parâmetros.

6 DISCUSSÃO

De acordo com a pesquisa feita, identificamos que há uma incidência maior no sexo masculino, havendo
uma variação de acordo com o país. Segundo Yamamoto (2005) 8 a idade média no momento do
diagnóstico é de 64-70 anos, sendo rara ocorrer em indivíduos <30 anos, foi analisado que houve um
aumento exponencial na incidência da LLC observado com o avançar da idade, para ambos os sexos,
tendo uma incidência em indivíduos >65 anos de 20,6 casos/100.000/ano enquanto em <65 anos
ocorre apenas em 1,3 casos /100.000.
Para os critérios de diagnóstico o patologista observa as características das células da medula no
microscópio e examina os cromossomos e sua morfologia, o diagnóstico é feito por uma contagem de
células sanguíneas de rotina, não sendo mais especificada uma contagem mínima de linfócitos no sangue
periférico. Na avaliação do perfil hematológico as características linfocitárias encontradas na LLC são de
linfócitos maduros com pouco citoplasma, núcleo denso e sem nucléolo, em 15% dos casos ocorre a
hipogamaglobulinemia. Em alguns casos, os pacientes são assintomáticos durante o estágio inicial da
doença. Nos pacientes sintomáticos, os achados mais comuns são linfonodomegalias generalizadas,
perda de peso e cansaço.2,6
É notável que os sistemas de estadiamento Rai e Binet são os mais utilizados na LLC, estes tem uma
vantagem de possuir um baixo custo e proporcionar mais informações quanto ao prognóstico, porém, é
mais utilizado na Europa. Os marcadores biológicos CD38 e ZAP-70 que são investigados pelo método de
citometria de fluxo, é de estudo citogenético e contribui para uma metodologia mais rápida e eficiente,
estes possuem um papel independente de prognóstico. De acordo com Dametto (2014) a expressão de
ambos os parâmetros seguem um padrão de concordância e estão relacionados entre si, a relação desses
parâmetros com a evolução clínica poderia ser melhor avaliada com o acompanhamento dos pacientes
por um período maior, em especial a expressão CD38 que pode mudar ao longo da doença e o aumento
de sua expressão pode estar associado à maior agressividade da doença.
A LLC não tem cura e é considerada uma patologia benigna, vários fatores contribuem para a evolução e
avaliação prognóstica entre elas a carga tumoral, o grau de infiltração na medula óssea, sexo masculino,
idade < 60, cariótipos anormais. Vários pesquisadores tem fornecido um número cada vez maior de
exames laboratoriais, que predizem a resposta ao tratamento, progressão sobrevida livre ou a sobrevida
global dos pacientes com leucemia linfocítica crônica. O período médio estimado a partir do diagnóstico é
de cerca de 4 a 6 anos de sobrevida. 2,23,24
Por fim, vale destacar que embora tenha marcadores biológicos precisos na LLC, os sistemas de
estadiamento clínico possuem um papel autônomo de prognóstico, e existem estudos que nos permite
tomar novas medidas em relação ao manejo de pacientes assintomáticos. O uso dos marcadores CD38 e
Zap-70 deveriam permanecer reservados a um contexto de ensaios clínicos para o desenvolvimento de
informações preditivas. 2,4

7 CONCLUSÃO

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A partir desta breve revisão a respeito da LLC, pode-se concluir que há um predomínio maior de
acometidos pela doença no sexo masculino, com a grande maioria acima dos 65 anos. Quanto aos
critérios de diagnóstico, a confirmação é dada a partir de uma contagem de linfócitos no sangue periférico
maior que 5.000/mm3. Os exames mais comumente solicitados são os de mielograma para avaliar o grau
de invasão na medula óssea, outro método é a imunofenotipagem que determina os antígenos celulares
de superfície, e a citogenética que mostra anormalidades cromossômicas e que possibilita uma melhor
classificação do curso da doença. O hemograma também possui um papel importante na avaliação da
evolução do paciente. Cada rotina realizada deve ser comparada com a anterior, com o intuito de observar
se houve aumento ou diminuição dos índices que estão sendo analisados.
Em decorrência da heterogeneidade de pacientes com LLC quanto a história natural e a evolução clínica,
os sistemas de estadiamento Rai e Binet são os mais utilizados na estratificação de risco dos pacientes. O
sistema de Rai é dividido em 5 estágios (0,1,2,3 e 4) e o de Binet é dividido em A, B e C. Os marcadores
biológicos tem uma grande predição evolutiva, o estudo do imunofenótipo é uma importante ferramenta na
descoberta dos três marcadores de prognóstico ZAP ? 70, CD38 e LPL. Os altos níveis de expressão em
linfócitos B associa aos pacientes um mau prognóstico. Os marcadores ZAP-70 e CD38 na superfície das
células B da LLC estão correlacionados com o estado mutacional do gene IgVH. O nível de expressão
ZAP-70 e CD38 são úteis no prognóstico da LLC.
Sendo assim, o prognóstico da LLC é dado por sistemas de estadiamento que é baseado nas
características clínicas e hematológicas, e são estes sistemas que determinam os estágios do curso da
doença. Portanto, os potenciais de marcadores CD38 e ZAP-70 possuem um papel independente no
prognóstico da LLC, ajudando a desenvolver estratégias terapêuticas para a melhora na qualidade de vida
dos doentes.

REFERÊNCIAS

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INSTITUTO DO CÂNCER BRASIL. Mielograma ? Biópsia de medula óssea. [Acesso em: 31 de Outubro
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; https://repositorio.unesp.br/handle/11449/108696 &gt

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=================================================================================
Arquivo 1: TCC Isabelle Final.docx (4157 termos)
Arquivo 2: https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/detection-diagnosis-
staging/staging.html (2138 termos)
Termos comuns: 4
Similaridade: 0,06%
O texto abaixo é o conteúdo do documento TCC Isabelle Final.docx (4157 termos)
Os termos em vermelho foram encontrados no documento https://www.cancer.org/cancer/chronic-
lymphocytic-leukemia/detection-diagnosis-staging/staging.html (2138 termos)

=================================================================================
UNIVERSIDADE PAULISTA
Instituto de Ciências da Saúde
Curso de Biomedicina
Campus Alphaville

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Isabelle Santos De Souza¹, Prof.ª Dra. Letícia Sarturi Pereira²


1. Acadêmica do 8º semestre do curso de Biomedicina da Universidade Paulista ? Campus: Alphaville
2. Docente do curso de Biomedicina da Universidade Paulista ? Campus: Alphaville

Autor de correspondência
Isabelle Santos De Souza, Rua: Av. Yojiro Takaoka, Bairro: Alphaville, Santana De Parnaíba. Telefone:
(11) 4152-8888, e-mail: isaabellesanttos@outlook.com

Os autores declaram não haver qualquer conflito de interesse que possa interferir na imparcialidade deste
trabalho científico

SANTANA DE PARNAÍBA
2021

ISABELLE SANTOS DE SOUZA

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

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Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito parcial para a obtenção do título de
graduação em Biomedicina na Universidade Paulista - UNIP.

Orientador: Profª Dra. Letícia Sarturi Pereira

SANTANA DE PARNAÍBA
2021

ISABELLE SANTOS DE SOUZA

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito parcial para a obtenção do título de
graduação em Biomedicina na Universidade Paulista ? UNIP.
Orientadora: Profª Dra Letícia Sarturi Pereira

Aprovado em:

BANCA
EXAMINADORA
/ /
Profª Dra Cintia Milani
Universidade Paulista ? UNIP

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/ /
Profª Dra Dulci Vagenas
Universidade Paulista ? UNIP

/ /
Profª Dra Enny Fernandes
Universidade Paulista - UNIP

AGRADECIMENTOS

A Deus, em primeiro lugar por ter me dado força e discernimento e me conduziu para que eu pudesse
ultrapassar todos os obstáculos encontrados ao longo do curso. E a mim pelos esforços que tive durante
esses anos todos.

Aos meus pais, Ivonete Santos Lopes e Marcelo Lopes De Souza que sempre estiveram ao meu lado e
me apoiaram e incentivaram em todos os momentos da minha vida. Aproveito também para agradecer
todo suporte que me deram em casa e o amor dedicado diariamente.

Agradeço ao meu namorado que jamais negou apoio, carinho e incentivo.

Aos meus amigos Andressa, Eduardo, Felipe, Jheinifer, Marina e Pedro por fazerem destes anos longos e
difíceis os melhores da minha vida, os levarei para minha vida toda.

Agradeço imensamente a minha orientadora Profª Letícia Sarturi e a Profª Cintia Milani por me instruir na
construção deste trabalho.

E por fim, a todos que contribuíram de alguma forma para a realização deste trabalho, fica registrado aqui,
o meu muito obrigado.

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?O êxito da vida não se mede pelo caminho que você conquistou, mas sim pelas dificuldades que superou
no caminho?
(Abraham Lincoln)

LISTA DE ABREVIAÇÕES
LLC ? Leucemia Linfocítica Crônica
MO ? Medula Óssea
SP ? Sangue Periférico
LPL ? Lipoproteína Lipase
IGS - Imunoglobulinas

LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Estadiamento Rai para leucemia linfocítica crônica15
Figura 2: Estadiamento Binet e seus estágios A, B e C.16
Figura 3: Esfregaço de Sangue Periférico.20
Figura 4: Características das células leucêmicas linfocitárias no sangue periférico..21

RESUMO
INTRODUÇÃO: A Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é a mais comum em países ocidentais,
acomentendo a população idosa acima dos 60 anos. É caracterizado por uma proliferação de células B no
sangue periférico. Os pacientes com LLC apresentam uma evolução clínica heterogênea e existem 2
sistemas utilizados para o estadiamento da LLC, são eles sistema Rai e Binet. É importante destacar que
o hemograma é um dos exames utilizados para o diagnóstico e acompanhamento do paciente ao longo do
tratamento, por ser utilizado para avaliar a evolução do paciente. Houve um grande avanço no
conhecimento da fisiopatologia desta doença e fatores de prognóstico de maior impacto foram
estabelecidos, desta forma é interessante conhecer e identificar os fatores para o estadiamento da doença

Relatório gerado por CopySpider Software 2021-11-15 18:04:06


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e o melhor tratamento para cada fase. OBJETIVO: Realizar uma revisão de literatura sobre marcadores
de prognóstico da Leucemia Linfocítica Crônica destacando a importância dos exames laboratoriais no
diagnóstico e prognóstico. METODOLOGIA: Trata-se de uma revisão de literatura, sendo utilizado para o
levantamento de dados plataformas como SciELO, Google Acadêmico, Pubmed, Biblioteca Virtual em
Saúde - BVS e revistas científicas. RESULTADOS: A partir dessa pesquisa, observamos que há um
predomínio maior de acometidos em pacientes idosos, do sexo masculino, e quanto ao estadiamento
foram classificados como mais utilizados Rai e Binet que são baseados no exame físico e no hemograma.
Os marcadores CD38 e Zap-70 são importantes fatores de prognósticos detectados em casos de LLC.
CONCLUSÃO: Vários fatores contribuem para a evolução e avaliação prognóstica da doença, os
marcadores que mais se sobressaem é o ZAP?70 e CD38 estes possuem um papel independente de
prognóstico.
Palavras-chaves: Leucemia Linfocítica Crônica; Expressão Zap-70; Prognóstico.

ABSTRACT
INTRODUCTION: Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is the most common in western countries,
accomenting the elderly population above 65 years old. It is characterized by a proliferation of B cells in the
peripheral blood, patients with CLL present a heterogeneous clinical evolution and there are 2 systems
used for the staging of CLL, they are Rai and Binet system. It is important to point out that the CBC is one
of the tests used for diagnosis and patient follow-up throughout treatment, as it is used to evaluate the
patient's evolution. There was a great advance in the knowledge of the pathophysiology of this disease and
prognostic factors of greater impact were established, so it is interesting to know and identify the factors for
the staging of the disease and the best treatment for each phase. OBJECTIVE: To perform a literature
review on prognostic markers for Chronic Lymphocytic Leukemia, highlighting the importance of laboratory
tests in diagnosis and prognosis. METHODOLOGY: This is a literature review, being used for data
collection platforms such as SciELO, Google Academic, Virtual Health Library - VHL and scientific journals.
RESULTS: Based on this research, we observed that there is a greater predominance of elderly patients,
male, and regard to staging, Rai and Binet were classified as the most used,based on physical examination
and blood count. CD38 and Zap-70 markers are importante prognostic factors detected in CLL cases.
CONCLUSION: Several factors contribute to evolution and prognostic assessment of the disease,the most
prominent markers are ZAP-70 and CD38, these have na independente prognostic role.
Keywords: Chronic Lymphocytic Leukemia; Zap-70 Expression; Prognosis.

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1 INTRODUÇÃO

A Leucemia Linfocítica Crônica se caracteriza por uma proliferação de células B maduras no sangue
periférico, medula óssea e órgãos linfóides, e é a leucemia mais comum nos adultos, tendo uma evolução
clínica muito heterogênea entre os indivíduos afetados e que não consegue ser prevista com precisão
pelos sistemas de estadiamento clínicos. É uma das neoplasias hematológicas mais prevalentes, sendo
mais frequente nos países ocidentais.1,3,6
A incidência da LLC varia de acordo com a origem étnica, é considerada uma doença predominantemente
do idoso, com a idade mediana de diagnóstico de 64-70 anos, esse diagnóstico é feito por hemograma,
mielograma, citogenética, contagem diferencial de leucócitos e imunofenotipagem do sangue periférico. 5
Após o diagnóstico da LLC, os doentes são classificados de acordo com dois sistemas de estadiamento, o
sistema de Rai e a classificação de Binet, estes permitem a avaliação do tamanho da massa tumoral sem,
no entanto, auxiliar na previsão da evolução ou na identificação de quem necessitará de tratamento
precoce. Estes dois sistemas servem de parâmetro na decisão terapêutica, entretanto nenhum destes é
capaz de nos dar resultados precisos no prognóstico de um paciente com LLC. 1,2,5
Diante disso, há uma investigação de outros marcadores de prognóstico que poderiam agregar valor
preditivo aos sistemas de estadiamento ou até mesmo substituí-los. O conhecimento de novos protocolos,
e de novos marcadores tumorais podem ser úteis ao diagnóstico e ao tratamento precoce, sendo de
grande relevância para identificar quais dos pacientes possuem riscos maiores bem como para auxiliar na
compreensão imediata sobre a progressão da doença.1

2 OBJETIVO
2.1 OBJETIVO GERAL
Apresentar dados da literatura com possíveis marcadores de prognóstico para o estadiamento clínico da
Leucemia Linfocítica Crônica.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Realizar uma revisão de literatura sobre marcadores de prognóstico da Leucemia Linfocítica Crônica,
focando em:
Avaliar perfil hematológico e analisar os fatores de prognóstico da LLC;
Verificar a importância dos exames laboratoriais para o diagnóstico e prognóstico da LLC;
Apontar achados no diagnóstico e prognóstico.

3 METODOLOGIA

O presente trabalho trata-se de uma revisão da literatura e transcorrerá a partir de revisões bibliográficas
fundamentadas sobre os temas de Marcadores de Prognóstico na Leucemia Linfocítica Crônica. As
palavras-chave utilizadas serão ?Leucemia?; ?Leucemia Linfocítica Crônica?; ?Prognóstico?. A coleta de
dados foi realizada através de pesquisas bibliográficas de trabalhos acadêmicos publicados entre os anos

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de 2005 a 2021, sites como Scielo, Google Acadêmico, Pubmed, Cochrane e revistas científicas foram
utilizadas.
O número de artigos identificados nos bancos de dados de busca supracitados serão 8.150. Após a
análise do título e resumo foram selecionados 4.410, dentre os artigos em texto completo avaliados para
elegibilidade obteve-se 182, enquanto foram excluídos 72.

4 LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA


Esse tipo de câncer é definido como uma neoplasia monoclonal de linfócitos B, de incidência comum em
idosos (acima dos 60 anos) e de proliferação lenta, leucocitose elevada devido ao aumento de linfócitos B
maduros. A maioria dos linfócitos na LLC formada de pequenas células em estado de quiescência, alguns
possuem tamanho médio ou grande, e a outra fração de linfócitos se prepara para o ciclo de divisão,
somente uma parte da população que possui esta condição leucêmica se prolifera, e por isso as células
leucêmicas tem um período de vida longo, recirculando atráves do sangue, linfonodos, baço, medula
óssea. 1,2,3
Existe uma forte influência quanto aos fatores genéticos, principalmente irmãos, parecem ter uma maior
incidência de Leucemia Linfóide Crônica, 10% dos pacientes poartadores da doença apresentaram
histótico familiar, o risco entre parentes próximos eleva cerca de três vezes a encontrada na população em
geral. A LLC é uma doença é rara no Japão e outros países asiáticos, nos países ocidentais é o tipo mais
comum de leucemia. 1,2
4.1 MARCADORES CLÍNICOS DE PROGNÓSTICO LLC
A LLC é uma neoplasia hematológica linfoproliferativa caracterizada pelo acúmulo de linfócitos B malignos
. A manifestação pode consistir em leucemia ou linfoma, de acordo com o local afetado, podendo ser
sangue periférico (SP), medula óssea (MO) ou gânglios linfáticos. Embora a verdadeira etiologia para esta
anomalia biológica permaneça desconhecida na maioria dos casos, em sua patogênese não foi possível
relacionar esse tipo de câncer a nenhum fator ambiental, diferente dos fatores hereditários, uma vez que é
comum encontrar vários casos dessa doença em uma única família, os parentes de primeira linha de um
paciente com LLC tem um risco 3 vezes maior de apresentar o câncer. As alterações genéticas têm
permitido desenvolver uma grande variedade de investigações orientadas para terapêuticas alvo, os
critérios utilizados para iniciar o tratamento baseiam-se nos sistemas de estadiamento de Rai e Binet e na
presença de sintomas relacionados à doença. Para pacientes com leucemia linfocítica crônica, o
tratamento com quimioterapia e anticorpos monoclonais anti-CD20 é o tratamento padrão. 4,8,14
Tem sido considerado de grande importância o estabelecimento de novas medidas para a descoberta de
novos marcadores tumorais, que são utilizadas para diagnóstico e tratamento precoce. Obtivemos grandes
avanços na compreensão da patogênese LLC, levando a um desenvolvimento de novas ferramentas de
prognóstico beneficiando os resultados clínicos, existem alguns critérios para o início do tratamento para o
estadiamento da doença que é baseado nos sistemas de Rai e Binet. 3,8
O Sistema de estadiamento Rai é baseado na linfocitose, numa alta quantidade de linfócitos no sangue e
na medula óssea e este sistema é dividido em 5 estágios: estágio 0 (baixo risco) medula óssea e
linfocitose sanguínea apenas, glóbulos vermelhos e plaquetas normais; estágio 1 (risco intermediário),
linfocitose com nódulos aumentados; estágio II (risco intermediário), linfocitose com baço ou fígado
aumentados ou ambos; estágio III (alto risco), linfocitose com anemia, plaquetas normais; e estágio IV (alto
risco) linfocitose com trombocitopenia. 2,3,4,8
Figura 1: Estadiamento Rai para leucemia linfocítica crônica

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Fonte: SANARMED,2021.
O sistema desenvolvido Binet é mais frequentemente usado em países europeus e consiste em classificar
os tecidos linfoides afetados podendo ser ele os linfonodos cervicais, linfonodos inguinais, linfonodos
axilares, baço e fígado. Esse estadiamento é separado em três fases: estágio Binet A, que é caracterizado
por detectar algumas áreas de tecidos linfoides aumentados sem anemia ou trombocitopenia; estágio
Binet B, possui três ou mais áreas de tecidos linfóides aumentados; estágio Binet C, é marcado por
anemia ou trombocitopenia presentes. 4,15

Figura 2: Estadiamento Binet e seus estágios A, B e C.

Fonte: CRUZ,2017.
4.1.1 MARCADORES BIOLÓGICOS DE PROGNÓSTICO
Além destes sistemas mais comumente conhecidos, existem também os sistemas de estadiamento
biológicos de características genéticas das células tumorais sendo elas: as alterações cromossômicas del
(13q), trissomia 12, del (11q), del (17p); o estado mutacional dos genes da região variável das cadeias
pesadas das imunoglobulinas; os marcadores séricos ?2 microglobulina, TK; e a expressão da proteína
ZAP-70; Expressão de CD38. 2,4,15
A imunofenotipagem é imprescindível ao diagnóstico da LLC, pois serve de ferramenta básica para os 3
marcadores de prognóstico da doença: CD38, Zap-70 e lipoproteína lipase (LPL), as anomalias
citogenéticas de alto risco específicas incluem del (17p) e del (11q), a mutação por deleção 17p nos
mostra um prognóstico especialmente reservado ao paciente com LLC, em decorrência de uma má
resposta a tratamentos convencionais com agentes alquilantes e análogos de purina, e por uma mediana
de sobrevida inferior a três anos. 1,3,19
De acordo com Cruz (2017), na LLC existe uma proliferação de linfócitos B com expressão dos antígenios
de superfície CD19, CD20, CD23, FMC7 e coexpressão de um marcador linfóide T, o CD5. Os níveis das
Igs de superfície CD20 e CD79B são caracteristicamente baixos em comparação com as células B
normais.
4.1.2 EXPRESSÃO DE ZAP-70
A Zap-70 é uma proteína tirosino kinase expressa em linfócitos T e células NK, e aparece ausente em
linfócitos B, mas ela está expressada em pacientes com LLC não mutados. Clinicamente, os casos
positivos de zap-70 tem um pior prognóstico e, possuem genes IgVH não mutados. O gene zap-70 foi
estudado através de técnicas moleculares a partir da extração de RNA. A proteína Zap-70 atua na
fosforilação em conjunto com a proteína zeta do complexo CD3, funcionando como um ativador das vias
de sinalização da fosfolipase C-gama/Ca++ e das Ras/mitógeno ativado da proteino kinase, levando a
fosforilação da tirosina contendo imunorreceptores de ativação.
4.1.3 EXPRESSÃO DE CD38
A expressão de CD38 é um indicador de mau prognóstico e de um curso clínico agressivo na LLC e,
também está relacionada a não mutação de IgVH, sendo que os níveis de CD38 podem mudar ao longo
da doença. 2,26

5 DIAGNÓSTICO
A caracterização precisa da LLC é fundamental para seu significado terapêutico e prognóstico, o
diagnóstico é dado diante de resultados laboratoriais sanguíneos e citológicos, e é feito a partir dos

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seguintes exames: hemograma, contagem diferencial de leucócitos, citogenética, imunofenotipagem e


mielograma. Em caso de suspeita o paciente é submetido a realizar exames de sangue para a avaliação
médica específica, o principal exame para a confirmação é o hemograma, se positivo, o hemograma
estará alterado, um número maior de leucócitos, e a confirmação é feita com o mielograma, exame de
medula óssea (MO). 13,16

5.1 HEMOGRAMA
O hemograma completo é um tipo de exame que mede o número de células vermelhas, brancas e as
plaquetas. Este método avalia também as mudanças no seu número, aparências e os diferentes tipos de
céulas do sangue, é um dos exames mais comumente solicitados em pacientes com suspeita de doenças
hematológicas como a LLC, com o hemograma já será possível notar as diferentes alterações das células
do sangue, no hemograma de pacientes com LLC 60% apresentam uma contagem de leucócitos superior
a 100.00/mm3.1,17,20

5.1.2 CONTAGEM DIFERENCIAL DE LEUCÓCITOS


A contagem diferencial de leucócitos é um exame que informa a quantidade dos diferentes tipos de
leucócitos no sangue periférico é utilizado para diagnosticar patologias que alteram as proporções entre os
leucócitos, na LLC há um aumento de 40% dos leucócitos em comparação ao exame de uma pessoa
saudável. 21

5.1.3 CITOGENÉTICA
Uma ferramenta importante que auxilia no prognóstico e diagnóstico da LLC é a citogenética, pois
demonstra as principais alterações cromossômicas indicando o curso clínico da doença, auxiliando na
escolha terapêutica. Este estudo pode ser feito por cariótipo ou por FISH que está associada ao estado de
mutação, ZAP-70, CD 38. Algumas anormalidades cromossômicas por perda ou por adição de material
cromossômico pode modificar o quadro clínico da doença a tornando mais agressiva, um terço dos
pacientes possuem trissomia 12, e 30% possuem anormalidades no cromossomo 13 envolvendo a banda
q14. 1,2,23,24

5.1.4 IMUNOFENOTIPAGEM
A imunofenotipagem é indispensável para um diagnóstico hematopatológico, avalia as propriedades
celulares. É uma técnica multi-paramétrica que utiliza anticorpos monoclonais marcados com fluorescência
para analisar padrões de antígenos. O equipamento utilizado para a técnica é denominado citômetro de
fluxo. Os achados laboratoriais para esse diagnóstico é uma linfocitose > 5 com fenótipo CD19, CD5,
CD23 e expressão fraca de Igs de superfície monoclonais. 1,19

5.1.5 MIELOGRAMA
Este é um exame importantíssimo para o diagnóstico de LLC, pois ele faz uma avaliação da medula óssea
analisando a sua morfologia e sua produção de células sanguíneas, durante o desenvolvimento da LLC
ocorre uma proliferação hiperplásica das células na aspiração da medula óssea tendo uma proporção de
linfócitos superior a 30%. No mielograma são definidos quatro padrões de infiltração linfocítica resultando
em valores prognósticos, sendo eles: (1) nodulares, (2) intersticial, (3) nodular e intersticial e o (4) difuso.
O padrão difuso geralmente é demostrado na doença como um estágio mais avançado, mostrando um
mau prognóstico. 22

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5.2 AVALIAÇÃO DO PERFIL HEMATOLÓGICO


O hemograma é um dos exames mais solicitados, devido a ênfase no diagnóstico e na verificação dos
índices: hemácias, leucócitos, linfócitos, plaquetas, hemoglobina, e análise microscópica dos elementos
sanguíneos do paciente, para detectar possíveis casos de anisocitose, anemia, leucopenia,
trombocitopenia, presença de células de linhagem jovem, ajudando a direcionar de forma melhor as
alternativas de tratamento e intervenção do profissional com o paciente. 17,20
Referente aos achados laboratoriais desse tipo câncer geralmente o achado mais marcante nesses casos
é a linfocitose > 500 linfócitos B/µL.No esfregaço de SP as células são caracteristicamente pequenos
linfócitos maduros com pouco citoplasma, núcleo denso e sem nucléolo diferenciado como evidenciado na
Figura 3. O mielograma mostra uma substituição dos elementos normais da medula por linfócitos, e a
biópsia de medula óssea revela infiltração linfocítica nodular em 15% dos casos, difuso 35% dos casos ou
intersticial que ocorre em 30% dos casos. 2,3,6
De acordo com Gonçalves et al (2009), as concentrações de hemoglobina e plaquetas em alguns
pacientes se mostraram baixas. Esses pacientes apresentaram um quadro de anemia no momento do
diagnóstico. Não é especificada uma contagem mínima de linfócitos no sangue periférico, visto que a
característica principal nas rotinas de hemogramas dos pacientes portadores de LLC é o aumento do
número de leucócitos, especialmente linfócitos.

Figura 3: Esfregaço de Sangue Periférico.

Fonte: CRUZ,2017.
A Leucemia Linfóide Crônica possui linfócitos leucêmicos anormais, esses linfócitos geralmente deixam de
proliferar e diferenciar em células plasmáticas, em < 15 % dos casos ocorre hipogamaglobulinemia nos
achados hematológicos, dentre as características das células leucêmicas os linfócitos tem aparências
normais, de pequeno a médio porte, com a cromatina condensada e uma camada fina citoplasmática
(figura 4), havendo alterações morfológicas, e algumas células com o citoplasma mais abundante do que
outros (figura 4b) 2,3,12.
Figura 4: Características das células leucêmicas linfocitárias no sangue periférico: 4a- linfócitos de
cromatina condensada; 4b- linfócitos com citoplasma mais abundante.
a)

Aumento de 40x ? Coloração MAY ? GRUNWALD/GIEMSA

b)

Aumento de 100x ? Coloração MAY-GRUNWALD/GIEMSA


FONTE: CUSTÓDIO, 2009.

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De acordo com CUSTÓDIO (2009), um período menor que 12 meses está associado a um pior
prognóstico e, se for menor que 6 meses, influência na decisão terapêutica, o tempo de duplicação
linfocitária vem perdendo a importância na estimativa de prognóstico na LLC, tanto pela longa espera na
sua definição quanto pelo valor preditivo superior de outros parâmetros.

6 DISCUSSÃO

De acordo com a pesquisa feita, identificamos que há uma incidência maior no sexo masculino, havendo
uma variação de acordo com o país. Segundo Yamamoto (2005) 8 a idade média no momento do
diagnóstico é de 64-70 anos, sendo rara ocorrer em indivíduos <30 anos, foi analisado que houve um
aumento exponencial na incidência da LLC observado com o avançar da idade, para ambos os sexos,
tendo uma incidência em indivíduos >65 anos de 20,6 casos/100.000/ano enquanto em <65 anos
ocorre apenas em 1,3 casos /100.000.
Para os critérios de diagnóstico o patologista observa as características das células da medula no
microscópio e examina os cromossomos e sua morfologia, o diagnóstico é feito por uma contagem de
células sanguíneas de rotina, não sendo mais especificada uma contagem mínima de linfócitos no sangue
periférico. Na avaliação do perfil hematológico as características linfocitárias encontradas na LLC são de
linfócitos maduros com pouco citoplasma, núcleo denso e sem nucléolo, em 15% dos casos ocorre a
hipogamaglobulinemia. Em alguns casos, os pacientes são assintomáticos durante o estágio inicial da
doença. Nos pacientes sintomáticos, os achados mais comuns são linfonodomegalias generalizadas,
perda de peso e cansaço.2,6
É notável que os sistemas de estadiamento Rai e Binet são os mais utilizados na LLC, estes tem uma
vantagem de possuir um baixo custo e proporcionar mais informações quanto ao prognóstico, porém, é
mais utilizado na Europa. Os marcadores biológicos CD38 e ZAP-70 que são investigados pelo método de
citometria de fluxo, é de estudo citogenético e contribui para uma metodologia mais rápida e eficiente,
estes possuem um papel independente de prognóstico. De acordo com Dametto (2014) a expressão de
ambos os parâmetros seguem um padrão de concordância e estão relacionados entre si, a relação desses
parâmetros com a evolução clínica poderia ser melhor avaliada com o acompanhamento dos pacientes
por um período maior, em especial a expressão CD38 que pode mudar ao longo da doença e o aumento
de sua expressão pode estar associado à maior agressividade da doença.
A LLC não tem cura e é considerada uma patologia benigna, vários fatores contribuem para a evolução e
avaliação prognóstica entre elas a carga tumoral, o grau de infiltração na medula óssea, sexo masculino,
idade < 60, cariótipos anormais. Vários pesquisadores tem fornecido um número cada vez maior de
exames laboratoriais, que predizem a resposta ao tratamento, progressão sobrevida livre ou a sobrevida
global dos pacientes com leucemia linfocítica crônica. O período médio estimado a partir do diagnóstico é
de cerca de 4 a 6 anos de sobrevida. 2,23,24
Por fim, vale destacar que embora tenha marcadores biológicos precisos na LLC, os sistemas de
estadiamento clínico possuem um papel autônomo de prognóstico, e existem estudos que nos permite
tomar novas medidas em relação ao manejo de pacientes assintomáticos. O uso dos marcadores CD38 e
Zap-70 deveriam permanecer reservados a um contexto de ensaios clínicos para o desenvolvimento de
informações preditivas. 2,4

7 CONCLUSÃO

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A partir desta breve revisão a respeito da LLC, pode-se concluir que há um predomínio maior de
acometidos pela doença no sexo masculino, com a grande maioria acima dos 65 anos. Quanto aos
critérios de diagnóstico, a confirmação é dada a partir de uma contagem de linfócitos no sangue periférico
maior que 5.000/mm3. Os exames mais comumente solicitados são os de mielograma para avaliar o grau
de invasão na medula óssea, outro método é a imunofenotipagem que determina os antígenos celulares
de superfície, e a citogenética que mostra anormalidades cromossômicas e que possibilita uma melhor
classificação do curso da doença. O hemograma também possui um papel importante na avaliação da
evolução do paciente. Cada rotina realizada deve ser comparada com a anterior, com o intuito de observar
se houve aumento ou diminuição dos índices que estão sendo analisados.
Em decorrência da heterogeneidade de pacientes com LLC quanto a história natural e a evolução clínica,
os sistemas de estadiamento Rai e Binet são os mais utilizados na estratificação de risco dos pacientes. O
sistema de Rai é dividido em 5 estágios (0,1,2,3 e 4) e o de Binet é dividido em A, B e C. Os marcadores
biológicos tem uma grande predição evolutiva, o estudo do imunofenótipo é uma importante ferramenta na
descoberta dos três marcadores de prognóstico ZAP ? 70, CD38 e LPL. Os altos níveis de expressão em
linfócitos B associa aos pacientes um mau prognóstico. Os marcadores ZAP-70 e CD38 na superfície das
células B da LLC estão correlacionados com o estado mutacional do gene IgVH. O nível de expressão
ZAP-70 e CD38 são úteis no prognóstico da LLC.
Sendo assim, o prognóstico da LLC é dado por sistemas de estadiamento que é baseado nas
características clínicas e hematológicas, e são estes sistemas que determinam os estágios do curso da
doença. Portanto, os potenciais de marcadores CD38 e ZAP-70 possuem um papel independente no
prognóstico da LLC, ajudando a desenvolver estratégias terapêuticas para a melhora na qualidade de vida
dos doentes.

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; https://repositorio.unesp.br/handle/11449/108696 &gt

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=================================================================================
Arquivo 1: TCC Isabelle Final.docx (4157 termos)
Arquivo 2: https://www.lls.org/leukemia/chronic-lymphocytic-leukemia/diagnosis/cll-staging (784 termos)
Termos comuns: 1
Similaridade: 0,02%
O texto abaixo é o conteúdo do documento TCC Isabelle Final.docx (4157 termos)
Os termos em vermelho foram encontrados no documento https://www.lls.org/leukemia/chronic-
lymphocytic-leukemia/diagnosis/cll-staging (784 termos)

=================================================================================
UNIVERSIDADE PAULISTA
Instituto de Ciências da Saúde
Curso de Biomedicina
Campus Alphaville

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Isabelle Santos De Souza¹, Prof.ª Dra. Letícia Sarturi Pereira²


1. Acadêmica do 8º semestre do curso de Biomedicina da Universidade Paulista ? Campus: Alphaville
2. Docente do curso de Biomedicina da Universidade Paulista ? Campus: Alphaville

Autor de correspondência
Isabelle Santos De Souza, Rua: Av. Yojiro Takaoka, Bairro: Alphaville, Santana De Parnaíba. Telefone:
(11) 4152-8888, e-mail: isaabellesanttos@outlook.com

Os autores declaram não haver qualquer conflito de interesse que possa interferir na imparcialidade deste
trabalho científico

SANTANA DE PARNAÍBA
2021

ISABELLE SANTOS DE SOUZA

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

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Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito parcial para a obtenção do título de
graduação em Biomedicina na Universidade Paulista - UNIP.

Orientador: Profª Dra. Letícia Sarturi Pereira

SANTANA DE PARNAÍBA
2021

ISABELLE SANTOS DE SOUZA

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito parcial para a obtenção do título de
graduação em Biomedicina na Universidade Paulista ? UNIP.
Orientadora: Profª Dra Letícia Sarturi Pereira

Aprovado em:

BANCA
EXAMINADORA
/ /
Profª Dra Cintia Milani
Universidade Paulista ? UNIP

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/ /
Profª Dra Dulci Vagenas
Universidade Paulista ? UNIP

/ /
Profª Dra Enny Fernandes
Universidade Paulista - UNIP

AGRADECIMENTOS

A Deus, em primeiro lugar por ter me dado força e discernimento e me conduziu para que eu pudesse
ultrapassar todos os obstáculos encontrados ao longo do curso. E a mim pelos esforços que tive durante
esses anos todos.

Aos meus pais, Ivonete Santos Lopes e Marcelo Lopes De Souza que sempre estiveram ao meu lado e
me apoiaram e incentivaram em todos os momentos da minha vida. Aproveito também para agradecer
todo suporte que me deram em casa e o amor dedicado diariamente.

Agradeço ao meu namorado que jamais negou apoio, carinho e incentivo.

Aos meus amigos Andressa, Eduardo, Felipe, Jheinifer, Marina e Pedro por fazerem destes anos longos e
difíceis os melhores da minha vida, os levarei para minha vida toda.

Agradeço imensamente a minha orientadora Profª Letícia Sarturi e a Profª Cintia Milani por me instruir na
construção deste trabalho.

E por fim, a todos que contribuíram de alguma forma para a realização deste trabalho, fica registrado aqui,
o meu muito obrigado.

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?O êxito da vida não se mede pelo caminho que você conquistou, mas sim pelas dificuldades que superou
no caminho?
(Abraham Lincoln)

LISTA DE ABREVIAÇÕES
LLC ? Leucemia Linfocítica Crônica
MO ? Medula Óssea
SP ? Sangue Periférico
LPL ? Lipoproteína Lipase
IGS - Imunoglobulinas

LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Estadiamento Rai para leucemia linfocítica crônica15
Figura 2: Estadiamento Binet e seus estágios A, B e C.16
Figura 3: Esfregaço de Sangue Periférico.20
Figura 4: Características das células leucêmicas linfocitárias no sangue periférico..21

RESUMO
INTRODUÇÃO: A Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é a mais comum em países ocidentais,
acomentendo a população idosa acima dos 60 anos. É caracterizado por uma proliferação de células B no
sangue periférico. Os pacientes com LLC apresentam uma evolução clínica heterogênea e existem 2
sistemas utilizados para o estadiamento da LLC, são eles sistema Rai e Binet. É importante destacar que
o hemograma é um dos exames utilizados para o diagnóstico e acompanhamento do paciente ao longo do
tratamento, por ser utilizado para avaliar a evolução do paciente. Houve um grande avanço no
conhecimento da fisiopatologia desta doença e fatores de prognóstico de maior impacto foram
estabelecidos, desta forma é interessante conhecer e identificar os fatores para o estadiamento da doença
e o melhor tratamento para cada fase. OBJETIVO: Realizar uma revisão de literatura sobre marcadores

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de prognóstico da Leucemia Linfocítica Crônica destacando a importância dos exames laboratoriais no


diagnóstico e prognóstico. METODOLOGIA: Trata-se de uma revisão de literatura, sendo utilizado para o
levantamento de dados plataformas como SciELO, Google Acadêmico, Pubmed, Biblioteca Virtual em
Saúde - BVS e revistas científicas. RESULTADOS: A partir dessa pesquisa, observamos que há um
predomínio maior de acometidos em pacientes idosos, do sexo masculino, e quanto ao estadiamento
foram classificados como mais utilizados Rai e Binet que são baseados no exame físico e no hemograma.
Os marcadores CD38 e Zap-70 são importantes fatores de prognósticos detectados em casos de LLC.
CONCLUSÃO: Vários fatores contribuem para a evolução e avaliação prognóstica da doença, os
marcadores que mais se sobressaem é o ZAP?70 e CD38 estes possuem um papel independente de
prognóstico.
Palavras-chaves: Leucemia Linfocítica Crônica; Expressão Zap-70; Prognóstico.

ABSTRACT
INTRODUCTION: Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is the most common in western countries,
accomenting the elderly population above 65 years old. It is characterized by a proliferation of B cells in the
peripheral blood, patients with CLL present a heterogeneous clinical evolution and there are 2 systems
used for the staging of CLL, they are Rai and Binet system. It is important to point out that the CBC is one
of the tests used for diagnosis and patient follow-up throughout treatment, as it is used to evaluate the
patient's evolution. There was a great advance in the knowledge of the pathophysiology of this disease and
prognostic factors of greater impact were established, so it is interesting to know and identify the factors for
the staging of the disease and the best treatment for each phase. OBJECTIVE: To perform a literature
review on prognostic markers for Chronic Lymphocytic Leukemia, highlighting the importance of laboratory
tests in diagnosis and prognosis. METHODOLOGY: This is a literature review, being used for data
collection platforms such as SciELO, Google Academic, Virtual Health Library - VHL and scientific journals.
RESULTS: Based on this research, we observed that there is a greater predominance of elderly patients,
male, and regard to staging, Rai and Binet were classified as the most used,based on physical examination
and blood count. CD38 and Zap-70 markers are importante prognostic factors detected in CLL cases.
CONCLUSION: Several factors contribute to evolution and prognostic assessment of the disease,the most
prominent markers are ZAP-70 and CD38, these have na independente prognostic role.
Keywords: Chronic Lymphocytic Leukemia; Zap-70 Expression; Prognosis.

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1 INTRODUÇÃO

A Leucemia Linfocítica Crônica se caracteriza por uma proliferação de células B maduras no sangue
periférico, medula óssea e órgãos linfóides, e é a leucemia mais comum nos adultos, tendo uma evolução
clínica muito heterogênea entre os indivíduos afetados e que não consegue ser prevista com precisão
pelos sistemas de estadiamento clínicos. É uma das neoplasias hematológicas mais prevalentes, sendo
mais frequente nos países ocidentais.1,3,6
A incidência da LLC varia de acordo com a origem étnica, é considerada uma doença predominantemente
do idoso, com a idade mediana de diagnóstico de 64-70 anos, esse diagnóstico é feito por hemograma,
mielograma, citogenética, contagem diferencial de leucócitos e imunofenotipagem do sangue periférico. 5
Após o diagnóstico da LLC, os doentes são classificados de acordo com dois sistemas de estadiamento, o
sistema de Rai e a classificação de Binet, estes permitem a avaliação do tamanho da massa tumoral sem,
no entanto, auxiliar na previsão da evolução ou na identificação de quem necessitará de tratamento
precoce. Estes dois sistemas servem de parâmetro na decisão terapêutica, entretanto nenhum destes é
capaz de nos dar resultados precisos no prognóstico de um paciente com LLC. 1,2,5
Diante disso, há uma investigação de outros marcadores de prognóstico que poderiam agregar valor
preditivo aos sistemas de estadiamento ou até mesmo substituí-los. O conhecimento de novos protocolos,
e de novos marcadores tumorais podem ser úteis ao diagnóstico e ao tratamento precoce, sendo de
grande relevância para identificar quais dos pacientes possuem riscos maiores bem como para auxiliar na
compreensão imediata sobre a progressão da doença.1

2 OBJETIVO
2.1 OBJETIVO GERAL
Apresentar dados da literatura com possíveis marcadores de prognóstico para o estadiamento clínico da
Leucemia Linfocítica Crônica.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Realizar uma revisão de literatura sobre marcadores de prognóstico da Leucemia Linfocítica Crônica,
focando em:
Avaliar perfil hematológico e analisar os fatores de prognóstico da LLC;
Verificar a importância dos exames laboratoriais para o diagnóstico e prognóstico da LLC;
Apontar achados no diagnóstico e prognóstico.

3 METODOLOGIA

O presente trabalho trata-se de uma revisão da literatura e transcorrerá a partir de revisões bibliográficas
fundamentadas sobre os temas de Marcadores de Prognóstico na Leucemia Linfocítica Crônica. As
palavras-chave utilizadas serão ?Leucemia?; ?Leucemia Linfocítica Crônica?; ?Prognóstico?. A coleta de
dados foi realizada através de pesquisas bibliográficas de trabalhos acadêmicos publicados entre os anos
de 2005 a 2021, sites como Scielo, Google Acadêmico, Pubmed, Cochrane e revistas científicas foram

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utilizadas.
O número de artigos identificados nos bancos de dados de busca supracitados serão 8.150. Após a
análise do título e resumo foram selecionados 4.410, dentre os artigos em texto completo avaliados para
elegibilidade obteve-se 182, enquanto foram excluídos 72.

4 LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA


Esse tipo de câncer é definido como uma neoplasia monoclonal de linfócitos B, de incidência comum em
idosos (acima dos 60 anos) e de proliferação lenta, leucocitose elevada devido ao aumento de linfócitos B
maduros. A maioria dos linfócitos na LLC formada de pequenas células em estado de quiescência, alguns
possuem tamanho médio ou grande, e a outra fração de linfócitos se prepara para o ciclo de divisão,
somente uma parte da população que possui esta condição leucêmica se prolifera, e por isso as células
leucêmicas tem um período de vida longo, recirculando atráves do sangue, linfonodos, baço, medula
óssea. 1,2,3
Existe uma forte influência quanto aos fatores genéticos, principalmente irmãos, parecem ter uma maior
incidência de Leucemia Linfóide Crônica, 10% dos pacientes poartadores da doença apresentaram
histótico familiar, o risco entre parentes próximos eleva cerca de três vezes a encontrada na população em
geral. A LLC é uma doença é rara no Japão e outros países asiáticos, nos países ocidentais é o tipo mais
comum de leucemia. 1,2
4.1 MARCADORES CLÍNICOS DE PROGNÓSTICO LLC
A LLC é uma neoplasia hematológica linfoproliferativa caracterizada pelo acúmulo de linfócitos B malignos
. A manifestação pode consistir em leucemia ou linfoma, de acordo com o local afetado, podendo ser
sangue periférico (SP), medula óssea (MO) ou gânglios linfáticos. Embora a verdadeira etiologia para esta
anomalia biológica permaneça desconhecida na maioria dos casos, em sua patogênese não foi possível
relacionar esse tipo de câncer a nenhum fator ambiental, diferente dos fatores hereditários, uma vez que é
comum encontrar vários casos dessa doença em uma única família, os parentes de primeira linha de um
paciente com LLC tem um risco 3 vezes maior de apresentar o câncer. As alterações genéticas têm
permitido desenvolver uma grande variedade de investigações orientadas para terapêuticas alvo, os
critérios utilizados para iniciar o tratamento baseiam-se nos sistemas de estadiamento de Rai e Binet e na
presença de sintomas relacionados à doença. Para pacientes com leucemia linfocítica crônica, o
tratamento com quimioterapia e anticorpos monoclonais anti-CD20 é o tratamento padrão. 4,8,14
Tem sido considerado de grande importância o estabelecimento de novas medidas para a descoberta de
novos marcadores tumorais, que são utilizadas para diagnóstico e tratamento precoce. Obtivemos grandes
avanços na compreensão da patogênese LLC, levando a um desenvolvimento de novas ferramentas de
prognóstico beneficiando os resultados clínicos, existem alguns critérios para o início do tratamento para o
estadiamento da doença que é baseado nos sistemas de Rai e Binet. 3,8
O Sistema de estadiamento Rai é baseado na linfocitose, numa alta quantidade de linfócitos no sangue e
na medula óssea e este sistema é dividido em 5 estágios: estágio 0 (baixo risco) medula óssea e
linfocitose sanguínea apenas, glóbulos vermelhos e plaquetas normais; estágio 1 (risco intermediário),
linfocitose com nódulos aumentados; estágio II (risco intermediário), linfocitose com baço ou fígado
aumentados ou ambos; estágio III (alto risco), linfocitose com anemia, plaquetas normais; e estágio IV (alto
risco) linfocitose com trombocitopenia. 2,3,4,8
Figura 1: Estadiamento Rai para leucemia linfocítica crônica

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Fonte: SANARMED,2021.
O sistema desenvolvido Binet é mais frequentemente usado em países europeus e consiste em classificar
os tecidos linfoides afetados podendo ser ele os linfonodos cervicais, linfonodos inguinais, linfonodos
axilares, baço e fígado. Esse estadiamento é separado em três fases: estágio Binet A, que é caracterizado
por detectar algumas áreas de tecidos linfoides aumentados sem anemia ou trombocitopenia; estágio
Binet B, possui três ou mais áreas de tecidos linfóides aumentados; estágio Binet C, é marcado por
anemia ou trombocitopenia presentes. 4,15

Figura 2: Estadiamento Binet e seus estágios A, B e C.

Fonte: CRUZ,2017.
4.1.1 MARCADORES BIOLÓGICOS DE PROGNÓSTICO
Além destes sistemas mais comumente conhecidos, existem também os sistemas de estadiamento
biológicos de características genéticas das células tumorais sendo elas: as alterações cromossômicas del
(13q), trissomia 12, del (11q), del (17p); o estado mutacional dos genes da região variável das cadeias
pesadas das imunoglobulinas; os marcadores séricos ?2 microglobulina, TK; e a expressão da proteína
ZAP-70; Expressão de CD38. 2,4,15
A imunofenotipagem é imprescindível ao diagnóstico da LLC, pois serve de ferramenta básica para os 3
marcadores de prognóstico da doença: CD38, Zap-70 e lipoproteína lipase (LPL), as anomalias
citogenéticas de alto risco específicas incluem del (17p) e del (11q), a mutação por deleção 17p nos
mostra um prognóstico especialmente reservado ao paciente com LLC, em decorrência de uma má
resposta a tratamentos convencionais com agentes alquilantes e análogos de purina, e por uma mediana
de sobrevida inferior a três anos. 1,3,19
De acordo com Cruz (2017), na LLC existe uma proliferação de linfócitos B com expressão dos antígenios
de superfície CD19, CD20, CD23, FMC7 e coexpressão de um marcador linfóide T, o CD5. Os níveis das
Igs de superfície CD20 e CD79B são caracteristicamente baixos em comparação com as células B
normais.
4.1.2 EXPRESSÃO DE ZAP-70
A Zap-70 é uma proteína tirosino kinase expressa em linfócitos T e células NK, e aparece ausente em
linfócitos B, mas ela está expressada em pacientes com LLC não mutados. Clinicamente, os casos
positivos de zap-70 tem um pior prognóstico e, possuem genes IgVH não mutados. O gene zap-70 foi
estudado através de técnicas moleculares a partir da extração de RNA. A proteína Zap-70 atua na
fosforilação em conjunto com a proteína zeta do complexo CD3, funcionando como um ativador das vias
de sinalização da fosfolipase C-gama/Ca++ e das Ras/mitógeno ativado da proteino kinase, levando a
fosforilação da tirosina contendo imunorreceptores de ativação.
4.1.3 EXPRESSÃO DE CD38
A expressão de CD38 é um indicador de mau prognóstico e de um curso clínico agressivo na LLC e,
também está relacionada a não mutação de IgVH, sendo que os níveis de CD38 podem mudar ao longo
da doença. 2,26

5 DIAGNÓSTICO
A caracterização precisa da LLC é fundamental para seu significado terapêutico e prognóstico, o
diagnóstico é dado diante de resultados laboratoriais sanguíneos e citológicos, e é feito a partir dos
seguintes exames: hemograma, contagem diferencial de leucócitos, citogenética, imunofenotipagem e

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mielograma. Em caso de suspeita o paciente é submetido a realizar exames de sangue para a avaliação
médica específica, o principal exame para a confirmação é o hemograma, se positivo, o hemograma
estará alterado, um número maior de leucócitos, e a confirmação é feita com o mielograma, exame de
medula óssea (MO). 13,16

5.1 HEMOGRAMA
O hemograma completo é um tipo de exame que mede o número de células vermelhas, brancas e as
plaquetas. Este método avalia também as mudanças no seu número, aparências e os diferentes tipos de
céulas do sangue, é um dos exames mais comumente solicitados em pacientes com suspeita de doenças
hematológicas como a LLC, com o hemograma já será possível notar as diferentes alterações das células
do sangue, no hemograma de pacientes com LLC 60% apresentam uma contagem de leucócitos superior
a 100.00/mm3.1,17,20

5.1.2 CONTAGEM DIFERENCIAL DE LEUCÓCITOS


A contagem diferencial de leucócitos é um exame que informa a quantidade dos diferentes tipos de
leucócitos no sangue periférico é utilizado para diagnosticar patologias que alteram as proporções entre os
leucócitos, na LLC há um aumento de 40% dos leucócitos em comparação ao exame de uma pessoa
saudável. 21

5.1.3 CITOGENÉTICA
Uma ferramenta importante que auxilia no prognóstico e diagnóstico da LLC é a citogenética, pois
demonstra as principais alterações cromossômicas indicando o curso clínico da doença, auxiliando na
escolha terapêutica. Este estudo pode ser feito por cariótipo ou por FISH que está associada ao estado de
mutação, ZAP-70, CD 38. Algumas anormalidades cromossômicas por perda ou por adição de material
cromossômico pode modificar o quadro clínico da doença a tornando mais agressiva, um terço dos
pacientes possuem trissomia 12, e 30% possuem anormalidades no cromossomo 13 envolvendo a banda
q14. 1,2,23,24

5.1.4 IMUNOFENOTIPAGEM
A imunofenotipagem é indispensável para um diagnóstico hematopatológico, avalia as propriedades
celulares. É uma técnica multi-paramétrica que utiliza anticorpos monoclonais marcados com fluorescência
para analisar padrões de antígenos. O equipamento utilizado para a técnica é denominado citômetro de
fluxo. Os achados laboratoriais para esse diagnóstico é uma linfocitose > 5 com fenótipo CD19, CD5,
CD23 e expressão fraca de Igs de superfície monoclonais. 1,19

5.1.5 MIELOGRAMA
Este é um exame importantíssimo para o diagnóstico de LLC, pois ele faz uma avaliação da medula óssea
analisando a sua morfologia e sua produção de células sanguíneas, durante o desenvolvimento da LLC
ocorre uma proliferação hiperplásica das células na aspiração da medula óssea tendo uma proporção de
linfócitos superior a 30%. No mielograma são definidos quatro padrões de infiltração linfocítica resultando
em valores prognósticos, sendo eles: (1) nodulares, (2) intersticial, (3) nodular e intersticial e o (4) difuso.
O padrão difuso geralmente é demostrado na doença como um estágio mais avançado, mostrando um
mau prognóstico. 22

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5.2 AVALIAÇÃO DO PERFIL HEMATOLÓGICO


O hemograma é um dos exames mais solicitados, devido a ênfase no diagnóstico e na verificação dos
índices: hemácias, leucócitos, linfócitos, plaquetas, hemoglobina, e análise microscópica dos elementos
sanguíneos do paciente, para detectar possíveis casos de anisocitose, anemia, leucopenia,
trombocitopenia, presença de células de linhagem jovem, ajudando a direcionar de forma melhor as
alternativas de tratamento e intervenção do profissional com o paciente. 17,20
Referente aos achados laboratoriais desse tipo câncer geralmente o achado mais marcante nesses casos
é a linfocitose > 500 linfócitos B/µL.No esfregaço de SP as células são caracteristicamente pequenos
linfócitos maduros com pouco citoplasma, núcleo denso e sem nucléolo diferenciado como evidenciado na
Figura 3. O mielograma mostra uma substituição dos elementos normais da medula por linfócitos, e a
biópsia de medula óssea revela infiltração linfocítica nodular em 15% dos casos, difuso 35% dos casos ou
intersticial que ocorre em 30% dos casos. 2,3,6
De acordo com Gonçalves et al (2009), as concentrações de hemoglobina e plaquetas em alguns
pacientes se mostraram baixas. Esses pacientes apresentaram um quadro de anemia no momento do
diagnóstico. Não é especificada uma contagem mínima de linfócitos no sangue periférico, visto que a
característica principal nas rotinas de hemogramas dos pacientes portadores de LLC é o aumento do
número de leucócitos, especialmente linfócitos.

Figura 3: Esfregaço de Sangue Periférico.

Fonte: CRUZ,2017.
A Leucemia Linfóide Crônica possui linfócitos leucêmicos anormais, esses linfócitos geralmente deixam de
proliferar e diferenciar em células plasmáticas, em < 15 % dos casos ocorre hipogamaglobulinemia nos
achados hematológicos, dentre as características das células leucêmicas os linfócitos tem aparências
normais, de pequeno a médio porte, com a cromatina condensada e uma camada fina citoplasmática
(figura 4), havendo alterações morfológicas, e algumas células com o citoplasma mais abundante do que
outros (figura 4b) 2,3,12.
Figura 4: Características das células leucêmicas linfocitárias no sangue periférico: 4a- linfócitos de
cromatina condensada; 4b- linfócitos com citoplasma mais abundante.
a)

Aumento de 40x ? Coloração MAY ? GRUNWALD/GIEMSA

b)

Aumento de 100x ? Coloração MAY-GRUNWALD/GIEMSA


FONTE: CUSTÓDIO, 2009.

De acordo com CUSTÓDIO (2009), um período menor que 12 meses está associado a um pior

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prognóstico e, se for menor que 6 meses, influência na decisão terapêutica, o tempo de duplicação
linfocitária vem perdendo a importância na estimativa de prognóstico na LLC, tanto pela longa espera na
sua definição quanto pelo valor preditivo superior de outros parâmetros.

6 DISCUSSÃO

De acordo com a pesquisa feita, identificamos que há uma incidência maior no sexo masculino, havendo
uma variação de acordo com o país. Segundo Yamamoto (2005) 8 a idade média no momento do
diagnóstico é de 64-70 anos, sendo rara ocorrer em indivíduos <30 anos, foi analisado que houve um
aumento exponencial na incidência da LLC observado com o avançar da idade, para ambos os sexos,
tendo uma incidência em indivíduos >65 anos de 20,6 casos/100.000/ano enquanto em <65 anos
ocorre apenas em 1,3 casos /100.000.
Para os critérios de diagnóstico o patologista observa as características das células da medula no
microscópio e examina os cromossomos e sua morfologia, o diagnóstico é feito por uma contagem de
células sanguíneas de rotina, não sendo mais especificada uma contagem mínima de linfócitos no sangue
periférico. Na avaliação do perfil hematológico as características linfocitárias encontradas na LLC são de
linfócitos maduros com pouco citoplasma, núcleo denso e sem nucléolo, em 15% dos casos ocorre a
hipogamaglobulinemia. Em alguns casos, os pacientes são assintomáticos durante o estágio inicial da
doença. Nos pacientes sintomáticos, os achados mais comuns são linfonodomegalias generalizadas,
perda de peso e cansaço.2,6
É notável que os sistemas de estadiamento Rai e Binet são os mais utilizados na LLC, estes tem uma
vantagem de possuir um baixo custo e proporcionar mais informações quanto ao prognóstico, porém, é
mais utilizado na Europa. Os marcadores biológicos CD38 e ZAP-70 que são investigados pelo método de
citometria de fluxo, é de estudo citogenético e contribui para uma metodologia mais rápida e eficiente,
estes possuem um papel independente de prognóstico. De acordo com Dametto (2014) a expressão de
ambos os parâmetros seguem um padrão de concordância e estão relacionados entre si, a relação desses
parâmetros com a evolução clínica poderia ser melhor avaliada com o acompanhamento dos pacientes
por um período maior, em especial a expressão CD38 que pode mudar ao longo da doença e o aumento
de sua expressão pode estar associado à maior agressividade da doença.
A LLC não tem cura e é considerada uma patologia benigna, vários fatores contribuem para a evolução e
avaliação prognóstica entre elas a carga tumoral, o grau de infiltração na medula óssea, sexo masculino,
idade < 60, cariótipos anormais. Vários pesquisadores tem fornecido um número cada vez maior de
exames laboratoriais, que predizem a resposta ao tratamento, progressão sobrevida livre ou a sobrevida
global dos pacientes com leucemia linfocítica crônica. O período médio estimado a partir do diagnóstico é
de cerca de 4 a 6 anos de sobrevida. 2,23,24
Por fim, vale destacar que embora tenha marcadores biológicos precisos na LLC, os sistemas de
estadiamento clínico possuem um papel autônomo de prognóstico, e existem estudos que nos permite
tomar novas medidas em relação ao manejo de pacientes assintomáticos. O uso dos marcadores CD38 e
Zap-70 deveriam permanecer reservados a um contexto de ensaios clínicos para o desenvolvimento de
informações preditivas. 2,4

7 CONCLUSÃO

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A partir desta breve revisão a respeito da LLC, pode-se concluir que há um predomínio maior de
acometidos pela doença no sexo masculino, com a grande maioria acima dos 65 anos. Quanto aos
critérios de diagnóstico, a confirmação é dada a partir de uma contagem de linfócitos no sangue periférico
maior que 5.000/mm3. Os exames mais comumente solicitados são os de mielograma para avaliar o grau
de invasão na medula óssea, outro método é a imunofenotipagem que determina os antígenos celulares
de superfície, e a citogenética que mostra anormalidades cromossômicas e que possibilita uma melhor
classificação do curso da doença. O hemograma também possui um papel importante na avaliação da
evolução do paciente. Cada rotina realizada deve ser comparada com a anterior, com o intuito de observar
se houve aumento ou diminuição dos índices que estão sendo analisados.
Em decorrência da heterogeneidade de pacientes com LLC quanto a história natural e a evolução clínica,
os sistemas de estadiamento Rai e Binet são os mais utilizados na estratificação de risco dos pacientes. O
sistema de Rai é dividido em 5 estágios (0,1,2,3 e 4) e o de Binet é dividido em A, B e C. Os marcadores
biológicos tem uma grande predição evolutiva, o estudo do imunofenótipo é uma importante ferramenta na
descoberta dos três marcadores de prognóstico ZAP ? 70, CD38 e LPL. Os altos níveis de expressão em
linfócitos B associa aos pacientes um mau prognóstico. Os marcadores ZAP-70 e CD38 na superfície das
células B da LLC estão correlacionados com o estado mutacional do gene IgVH. O nível de expressão
ZAP-70 e CD38 são úteis no prognóstico da LLC.
Sendo assim, o prognóstico da LLC é dado por sistemas de estadiamento que é baseado nas
características clínicas e hematológicas, e são estes sistemas que determinam os estágios do curso da
doença. Portanto, os potenciais de marcadores CD38 e ZAP-70 possuem um papel independente no
prognóstico da LLC, ajudando a desenvolver estratégias terapêuticas para a melhora na qualidade de vida
dos doentes.

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ABRALE (ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE LINFOMA E LEUCEMIA). Leucemia Linfocítica Crônica ? LLC.
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INSTITUTO DO CÂNCER BRASIL. Mielograma ? Biópsia de medula óssea. [Acesso em: 31 de Outubro
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CHAUFFAILLE, M. Citogenética e biologia molecular em leucemia linfocítica crônica. [Acesso em 02 de
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FERNANDES, M. Expressão de Zap-70 e CD38 em leucemia linfocítica crônica (LLC) e sua correlação
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/disponiveis/5/5136/tde-30052006-160411/pt-br.php
DAMETTO, A.P.F. Expressão de Zap-70 e relação com a expressão de CD38, ploidia e índice de fase S
em pacientes com Leucemia Linfocítica Crônica. [Acesso em 09 de Novembro de 2021] Disponível em: &lt
; https://repositorio.unesp.br/handle/11449/108696 &gt

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=================================================================================
Arquivo 1: TCC Isabelle Final.docx (4157 termos)
Arquivo 2: https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/chronic-lymphocytic-leukaemia-cll/staging (814
termos)
Termos comuns: 0
Similaridade: 0,00%
O texto abaixo é o conteúdo do documento TCC Isabelle Final.docx (4157 termos)
Os termos em vermelho foram encontrados no documento https://www.cancerresearchuk.org/about-
cancer/chronic-lymphocytic-leukaemia-cll/staging (814 termos)

=================================================================================
UNIVERSIDADE PAULISTA
Instituto de Ciências da Saúde
Curso de Biomedicina
Campus Alphaville

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Isabelle Santos De Souza¹, Prof.ª Dra. Letícia Sarturi Pereira²


1. Acadêmica do 8º semestre do curso de Biomedicina da Universidade Paulista ? Campus: Alphaville
2. Docente do curso de Biomedicina da Universidade Paulista ? Campus: Alphaville

Autor de correspondência
Isabelle Santos De Souza, Rua: Av. Yojiro Takaoka, Bairro: Alphaville, Santana De Parnaíba. Telefone:
(11) 4152-8888, e-mail: isaabellesanttos@outlook.com

Os autores declaram não haver qualquer conflito de interesse que possa interferir na imparcialidade deste
trabalho científico

SANTANA DE PARNAÍBA
2021

ISABELLE SANTOS DE SOUZA

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

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Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito parcial para a obtenção do título de
graduação em Biomedicina na Universidade Paulista - UNIP.

Orientador: Profª Dra. Letícia Sarturi Pereira

SANTANA DE PARNAÍBA
2021

ISABELLE SANTOS DE SOUZA

MARCADORES DE PROGNÓSTICO NA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

Trabalho de conclusão de curso apresentado como requisito parcial para a obtenção do título de
graduação em Biomedicina na Universidade Paulista ? UNIP.
Orientadora: Profª Dra Letícia Sarturi Pereira

Aprovado em:

BANCA
EXAMINADORA
/ /
Profª Dra Cintia Milani
Universidade Paulista ? UNIP

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/ /
Profª Dra Dulci Vagenas
Universidade Paulista ? UNIP

/ /
Profª Dra Enny Fernandes
Universidade Paulista - UNIP

AGRADECIMENTOS

A Deus, em primeiro lugar por ter me dado força e discernimento e me conduziu para que eu pudesse
ultrapassar todos os obstáculos encontrados ao longo do curso. E a mim pelos esforços que tive durante
esses anos todos.

Aos meus pais, Ivonete Santos Lopes e Marcelo Lopes De Souza que sempre estiveram ao meu lado e
me apoiaram e incentivaram em todos os momentos da minha vida. Aproveito também para agradecer
todo suporte que me deram em casa e o amor dedicado diariamente.

Agradeço ao meu namorado que jamais negou apoio, carinho e incentivo.

Aos meus amigos Andressa, Eduardo, Felipe, Jheinifer, Marina e Pedro por fazerem destes anos longos e
difíceis os melhores da minha vida, os levarei para minha vida toda.

Agradeço imensamente a minha orientadora Profª Letícia Sarturi e a Profª Cintia Milani por me instruir na
construção deste trabalho.

E por fim, a todos que contribuíram de alguma forma para a realização deste trabalho, fica registrado aqui,
o meu muito obrigado.

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?O êxito da vida não se mede pelo caminho que você conquistou, mas sim pelas dificuldades que superou
no caminho?
(Abraham Lincoln)

LISTA DE ABREVIAÇÕES
LLC ? Leucemia Linfocítica Crônica
MO ? Medula Óssea
SP ? Sangue Periférico
LPL ? Lipoproteína Lipase
IGS - Imunoglobulinas

LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Estadiamento Rai para leucemia linfocítica crônica15
Figura 2: Estadiamento Binet e seus estágios A, B e C.16
Figura 3: Esfregaço de Sangue Periférico.20
Figura 4: Características das células leucêmicas linfocitárias no sangue periférico..21

RESUMO
INTRODUÇÃO: A Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é a mais comum em países ocidentais,
acomentendo a população idosa acima dos 60 anos. É caracterizado por uma proliferação de células B no
sangue periférico. Os pacientes com LLC apresentam uma evolução clínica heterogênea e existem 2
sistemas utilizados para o estadiamento da LLC, são eles sistema Rai e Binet. É importante destacar que
o hemograma é um dos exames utilizados para o diagnóstico e acompanhamento do paciente ao longo do
tratamento, por ser utilizado para avaliar a evolução do paciente. Houve um grande avanço no
conhecimento da fisiopatologia desta doença e fatores de prognóstico de maior impacto foram
estabelecidos, desta forma é interessante conhecer e identificar os fatores para o estadiamento da doença

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e o melhor tratamento para cada fase. OBJETIVO: Realizar uma revisão de literatura sobre marcadores
de prognóstico da Leucemia Linfocítica Crônica destacando a importância dos exames laboratoriais no
diagnóstico e prognóstico. METODOLOGIA: Trata-se de uma revisão de literatura, sendo utilizado para o
levantamento de dados plataformas como SciELO, Google Acadêmico, Pubmed, Biblioteca Virtual em
Saúde - BVS e revistas científicas. RESULTADOS: A partir dessa pesquisa, observamos que há um
predomínio maior de acometidos em pacientes idosos, do sexo masculino, e quanto ao estadiamento
foram classificados como mais utilizados Rai e Binet que são baseados no exame físico e no hemograma.
Os marcadores CD38 e Zap-70 são importantes fatores de prognósticos detectados em casos de LLC.
CONCLUSÃO: Vários fatores contribuem para a evolução e avaliação prognóstica da doença, os
marcadores que mais se sobressaem é o ZAP?70 e CD38 estes possuem um papel independente de
prognóstico.
Palavras-chaves: Leucemia Linfocítica Crônica; Expressão Zap-70; Prognóstico.

ABSTRACT
INTRODUCTION: Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is the most common in western countries,
accomenting the elderly population above 65 years old. It is characterized by a proliferation of B cells in the
peripheral blood, patients with CLL present a heterogeneous clinical evolution and there are 2 systems
used for the staging of CLL, they are Rai and Binet system. It is important to point out that the CBC is one
of the tests used for diagnosis and patient follow-up throughout treatment, as it is used to evaluate the
patient's evolution. There was a great advance in the knowledge of the pathophysiology of this disease and
prognostic factors of greater impact were established, so it is interesting to know and identify the factors for
the staging of the disease and the best treatment for each phase. OBJECTIVE: To perform a literature
review on prognostic markers for Chronic Lymphocytic Leukemia, highlighting the importance of laboratory
tests in diagnosis and prognosis. METHODOLOGY: This is a literature review, being used for data
collection platforms such as SciELO, Google Academic, Virtual Health Library - VHL and scientific journals.
RESULTS: Based on this research, we observed that there is a greater predominance of elderly patients,
male, and regard to staging, Rai and Binet were classified as the most used,based on physical examination
and blood count. CD38 and Zap-70 markers are importante prognostic factors detected in CLL cases.
CONCLUSION: Several factors contribute to evolution and prognostic assessment of the disease,the most
prominent markers are ZAP-70 and CD38, these have na independente prognostic role.
Keywords: Chronic Lymphocytic Leukemia; Zap-70 Expression; Prognosis.

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1 INTRODUÇÃO

A Leucemia Linfocítica Crônica se caracteriza por uma proliferação de células B maduras no sangue
periférico, medula óssea e órgãos linfóides, e é a leucemia mais comum nos adultos, tendo uma evolução
clínica muito heterogênea entre os indivíduos afetados e que não consegue ser prevista com precisão
pelos sistemas de estadiamento clínicos. É uma das neoplasias hematológicas mais prevalentes, sendo
mais frequente nos países ocidentais.1,3,6
A incidência da LLC varia de acordo com a origem étnica, é considerada uma doença predominantemente
do idoso, com a idade mediana de diagnóstico de 64-70 anos, esse diagnóstico é feito por hemograma,
mielograma, citogenética, contagem diferencial de leucócitos e imunofenotipagem do sangue periférico. 5
Após o diagnóstico da LLC, os doentes são classificados de acordo com dois sistemas de estadiamento, o
sistema de Rai e a classificação de Binet, estes permitem a avaliação do tamanho da massa tumoral sem,
no entanto, auxiliar na previsão da evolução ou na identificação de quem necessitará de tratamento
precoce. Estes dois sistemas servem de parâmetro na decisão terapêutica, entretanto nenhum destes é
capaz de nos dar resultados precisos no prognóstico de um paciente com LLC. 1,2,5
Diante disso, há uma investigação de outros marcadores de prognóstico que poderiam agregar valor
preditivo aos sistemas de estadiamento ou até mesmo substituí-los. O conhecimento de novos protocolos,
e de novos marcadores tumorais podem ser úteis ao diagnóstico e ao tratamento precoce, sendo de
grande relevância para identificar quais dos pacientes possuem riscos maiores bem como para auxiliar na
compreensão imediata sobre a progressão da doença.1

2 OBJETIVO
2.1 OBJETIVO GERAL
Apresentar dados da literatura com possíveis marcadores de prognóstico para o estadiamento clínico da
Leucemia Linfocítica Crônica.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Realizar uma revisão de literatura sobre marcadores de prognóstico da Leucemia Linfocítica Crônica,
focando em:
Avaliar perfil hematológico e analisar os fatores de prognóstico da LLC;
Verificar a importância dos exames laboratoriais para o diagnóstico e prognóstico da LLC;
Apontar achados no diagnóstico e prognóstico.

3 METODOLOGIA

O presente trabalho trata-se de uma revisão da literatura e transcorrerá a partir de revisões bibliográficas
fundamentadas sobre os temas de Marcadores de Prognóstico na Leucemia Linfocítica Crônica. As
palavras-chave utilizadas serão ?Leucemia?; ?Leucemia Linfocítica Crônica?; ?Prognóstico?. A coleta de
dados foi realizada através de pesquisas bibliográficas de trabalhos acadêmicos publicados entre os anos

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de 2005 a 2021, sites como Scielo, Google Acadêmico, Pubmed, Cochrane e revistas científicas foram
utilizadas.
O número de artigos identificados nos bancos de dados de busca supracitados serão 8.150. Após a
análise do título e resumo foram selecionados 4.410, dentre os artigos em texto completo avaliados para
elegibilidade obteve-se 182, enquanto foram excluídos 72.

4 LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA


Esse tipo de câncer é definido como uma neoplasia monoclonal de linfócitos B, de incidência comum em
idosos (acima dos 60 anos) e de proliferação lenta, leucocitose elevada devido ao aumento de linfócitos B
maduros. A maioria dos linfócitos na LLC formada de pequenas células em estado de quiescência, alguns
possuem tamanho médio ou grande, e a outra fração de linfócitos se prepara para o ciclo de divisão,
somente uma parte da população que possui esta condição leucêmica se prolifera, e por isso as células
leucêmicas tem um período de vida longo, recirculando atráves do sangue, linfonodos, baço, medula
óssea. 1,2,3
Existe uma forte influência quanto aos fatores genéticos, principalmente irmãos, parecem ter uma maior
incidência de Leucemia Linfóide Crônica, 10% dos pacientes poartadores da doença apresentaram
histótico familiar, o risco entre parentes próximos eleva cerca de três vezes a encontrada na população em
geral. A LLC é uma doença é rara no Japão e outros países asiáticos, nos países ocidentais é o tipo mais
comum de leucemia. 1,2
4.1 MARCADORES CLÍNICOS DE PROGNÓSTICO LLC
A LLC é uma neoplasia hematológica linfoproliferativa caracterizada pelo acúmulo de linfócitos B malignos
. A manifestação pode consistir em leucemia ou linfoma, de acordo com o local afetado, podendo ser
sangue periférico (SP), medula óssea (MO) ou gânglios linfáticos. Embora a verdadeira etiologia para esta
anomalia biológica permaneça desconhecida na maioria dos casos, em sua patogênese não foi possível
relacionar esse tipo de câncer a nenhum fator ambiental, diferente dos fatores hereditários, uma vez que é
comum encontrar vários casos dessa doença em uma única família, os parentes de primeira linha de um
paciente com LLC tem um risco 3 vezes maior de apresentar o câncer. As alterações genéticas têm
permitido desenvolver uma grande variedade de investigações orientadas para terapêuticas alvo, os
critérios utilizados para iniciar o tratamento baseiam-se nos sistemas de estadiamento de Rai e Binet e na
presença de sintomas relacionados à doença. Para pacientes com leucemia linfocítica crônica, o
tratamento com quimioterapia e anticorpos monoclonais anti-CD20 é o tratamento padrão. 4,8,14
Tem sido considerado de grande importância o estabelecimento de novas medidas para a descoberta de
novos marcadores tumorais, que são utilizadas para diagnóstico e tratamento precoce. Obtivemos grandes
avanços na compreensão da patogênese LLC, levando a um desenvolvimento de novas ferramentas de
prognóstico beneficiando os resultados clínicos, existem alguns critérios para o início do tratamento para o
estadiamento da doença que é baseado nos sistemas de Rai e Binet. 3,8
O Sistema de estadiamento Rai é baseado na linfocitose, numa alta quantidade de linfócitos no sangue e
na medula óssea e este sistema é dividido em 5 estágios: estágio 0 (baixo risco) medula óssea e
linfocitose sanguínea apenas, glóbulos vermelhos e plaquetas normais; estágio 1 (risco intermediário),
linfocitose com nódulos aumentados; estágio II (risco intermediário), linfocitose com baço ou fígado
aumentados ou ambos; estágio III (alto risco), linfocitose com anemia, plaquetas normais; e estágio IV (alto
risco) linfocitose com trombocitopenia. 2,3,4,8
Figura 1: Estadiamento Rai para leucemia linfocítica crônica

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Fonte: SANARMED,2021.
O sistema desenvolvido Binet é mais frequentemente usado em países europeus e consiste em classificar
os tecidos linfoides afetados podendo ser ele os linfonodos cervicais, linfonodos inguinais, linfonodos
axilares, baço e fígado. Esse estadiamento é separado em três fases: estágio Binet A, que é caracterizado
por detectar algumas áreas de tecidos linfoides aumentados sem anemia ou trombocitopenia; estágio
Binet B, possui três ou mais áreas de tecidos linfóides aumentados; estágio Binet C, é marcado por
anemia ou trombocitopenia presentes. 4,15

Figura 2: Estadiamento Binet e seus estágios A, B e C.

Fonte: CRUZ,2017.
4.1.1 MARCADORES BIOLÓGICOS DE PROGNÓSTICO
Além destes sistemas mais comumente conhecidos, existem também os sistemas de estadiamento
biológicos de características genéticas das células tumorais sendo elas: as alterações cromossômicas del
(13q), trissomia 12, del (11q), del (17p); o estado mutacional dos genes da região variável das cadeias
pesadas das imunoglobulinas; os marcadores séricos ?2 microglobulina, TK; e a expressão da proteína
ZAP-70; Expressão de CD38. 2,4,15
A imunofenotipagem é imprescindível ao diagnóstico da LLC, pois serve de ferramenta básica para os 3
marcadores de prognóstico da doença: CD38, Zap-70 e lipoproteína lipase (LPL), as anomalias
citogenéticas de alto risco específicas incluem del (17p) e del (11q), a mutação por deleção 17p nos
mostra um prognóstico especialmente reservado ao paciente com LLC, em decorrência de uma má
resposta a tratamentos convencionais com agentes alquilantes e análogos de purina, e por uma mediana
de sobrevida inferior a três anos. 1,3,19
De acordo com Cruz (2017), na LLC existe uma proliferação de linfócitos B com expressão dos antígenios
de superfície CD19, CD20, CD23, FMC7 e coexpressão de um marcador linfóide T, o CD5. Os níveis das
Igs de superfície CD20 e CD79B são caracteristicamente baixos em comparação com as células B
normais.
4.1.2 EXPRESSÃO DE ZAP-70
A Zap-70 é uma proteína tirosino kinase expressa em linfócitos T e células NK, e aparece ausente em
linfócitos B, mas ela está expressada em pacientes com LLC não mutados. Clinicamente, os casos
positivos de zap-70 tem um pior prognóstico e, possuem genes IgVH não mutados. O gene zap-70 foi
estudado através de técnicas moleculares a partir da extração de RNA. A proteína Zap-70 atua na
fosforilação em conjunto com a proteína zeta do complexo CD3, funcionando como um ativador das vias
de sinalização da fosfolipase C-gama/Ca++ e das Ras/mitógeno ativado da proteino kinase, levando a
fosforilação da tirosina contendo imunorreceptores de ativação.
4.1.3 EXPRESSÃO DE CD38
A expressão de CD38 é um indicador de mau prognóstico e de um curso clínico agressivo na LLC e,
também está relacionada a não mutação de IgVH, sendo que os níveis de CD38 podem mudar ao longo
da doença. 2,26

5 DIAGNÓSTICO
A caracterização precisa da LLC é fundamental para seu significado terapêutico e prognóstico, o
diagnóstico é dado diante de resultados laboratoriais sanguíneos e citológicos, e é feito a partir dos

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seguintes exames: hemograma, contagem diferencial de leucócitos, citogenética, imunofenotipagem e


mielograma. Em caso de suspeita o paciente é submetido a realizar exames de sangue para a avaliação
médica específica, o principal exame para a confirmação é o hemograma, se positivo, o hemograma
estará alterado, um número maior de leucócitos, e a confirmação é feita com o mielograma, exame de
medula óssea (MO). 13,16

5.1 HEMOGRAMA
O hemograma completo é um tipo de exame que mede o número de células vermelhas, brancas e as
plaquetas. Este método avalia também as mudanças no seu número, aparências e os diferentes tipos de
céulas do sangue, é um dos exames mais comumente solicitados em pacientes com suspeita de doenças
hematológicas como a LLC, com o hemograma já será possível notar as diferentes alterações das células
do sangue, no hemograma de pacientes com LLC 60% apresentam uma contagem de leucócitos superior
a 100.00/mm3.1,17,20

5.1.2 CONTAGEM DIFERENCIAL DE LEUCÓCITOS


A contagem diferencial de leucócitos é um exame que informa a quantidade dos diferentes tipos de
leucócitos no sangue periférico é utilizado para diagnosticar patologias que alteram as proporções entre os
leucócitos, na LLC há um aumento de 40% dos leucócitos em comparação ao exame de uma pessoa
saudável. 21

5.1.3 CITOGENÉTICA
Uma ferramenta importante que auxilia no prognóstico e diagnóstico da LLC é a citogenética, pois
demonstra as principais alterações cromossômicas indicando o curso clínico da doença, auxiliando na
escolha terapêutica. Este estudo pode ser feito por cariótipo ou por FISH que está associada ao estado de
mutação, ZAP-70, CD 38. Algumas anormalidades cromossômicas por perda ou por adição de material
cromossômico pode modificar o quadro clínico da doença a tornando mais agressiva, um terço dos
pacientes possuem trissomia 12, e 30% possuem anormalidades no cromossomo 13 envolvendo a banda
q14. 1,2,23,24

5.1.4 IMUNOFENOTIPAGEM
A imunofenotipagem é indispensável para um diagnóstico hematopatológico, avalia as propriedades
celulares. É uma técnica multi-paramétrica que utiliza anticorpos monoclonais marcados com fluorescência
para analisar padrões de antígenos. O equipamento utilizado para a técnica é denominado citômetro de
fluxo. Os achados laboratoriais para esse diagnóstico é uma linfocitose > 5 com fenótipo CD19, CD5,
CD23 e expressão fraca de Igs de superfície monoclonais. 1,19

5.1.5 MIELOGRAMA
Este é um exame importantíssimo para o diagnóstico de LLC, pois ele faz uma avaliação da medula óssea
analisando a sua morfologia e sua produção de células sanguíneas, durante o desenvolvimento da LLC
ocorre uma proliferação hiperplásica das células na aspiração da medula óssea tendo uma proporção de
linfócitos superior a 30%. No mielograma são definidos quatro padrões de infiltração linfocítica resultando
em valores prognósticos, sendo eles: (1) nodulares, (2) intersticial, (3) nodular e intersticial e o (4) difuso.
O padrão difuso geralmente é demostrado na doença como um estágio mais avançado, mostrando um
mau prognóstico. 22

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5.2 AVALIAÇÃO DO PERFIL HEMATOLÓGICO


O hemograma é um dos exames mais solicitados, devido a ênfase no diagnóstico e na verificação dos
índices: hemácias, leucócitos, linfócitos, plaquetas, hemoglobina, e análise microscópica dos elementos
sanguíneos do paciente, para detectar possíveis casos de anisocitose, anemia, leucopenia,
trombocitopenia, presença de células de linhagem jovem, ajudando a direcionar de forma melhor as
alternativas de tratamento e intervenção do profissional com o paciente. 17,20
Referente aos achados laboratoriais desse tipo câncer geralmente o achado mais marcante nesses casos
é a linfocitose > 500 linfócitos B/µL.No esfregaço de SP as células são caracteristicamente pequenos
linfócitos maduros com pouco citoplasma, núcleo denso e sem nucléolo diferenciado como evidenciado na
Figura 3. O mielograma mostra uma substituição dos elementos normais da medula por linfócitos, e a
biópsia de medula óssea revela infiltração linfocítica nodular em 15% dos casos, difuso 35% dos casos ou
intersticial que ocorre em 30% dos casos. 2,3,6
De acordo com Gonçalves et al (2009), as concentrações de hemoglobina e plaquetas em alguns
pacientes se mostraram baixas. Esses pacientes apresentaram um quadro de anemia no momento do
diagnóstico. Não é especificada uma contagem mínima de linfócitos no sangue periférico, visto que a
característica principal nas rotinas de hemogramas dos pacientes portadores de LLC é o aumento do
número de leucócitos, especialmente linfócitos.

Figura 3: Esfregaço de Sangue Periférico.

Fonte: CRUZ,2017.
A Leucemia Linfóide Crônica possui linfócitos leucêmicos anormais, esses linfócitos geralmente deixam de
proliferar e diferenciar em células plasmáticas, em < 15 % dos casos ocorre hipogamaglobulinemia nos
achados hematológicos, dentre as características das células leucêmicas os linfócitos tem aparências
normais, de pequeno a médio porte, com a cromatina condensada e uma camada fina citoplasmática
(figura 4), havendo alterações morfológicas, e algumas células com o citoplasma mais abundante do que
outros (figura 4b) 2,3,12.
Figura 4: Características das células leucêmicas linfocitárias no sangue periférico: 4a- linfócitos de
cromatina condensada; 4b- linfócitos com citoplasma mais abundante.
a)

Aumento de 40x ? Coloração MAY ? GRUNWALD/GIEMSA

b)

Aumento de 100x ? Coloração MAY-GRUNWALD/GIEMSA


FONTE: CUSTÓDIO, 2009.

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De acordo com CUSTÓDIO (2009), um período menor que 12 meses está associado a um pior
prognóstico e, se for menor que 6 meses, influência na decisão terapêutica, o tempo de duplicação
linfocitária vem perdendo a importância na estimativa de prognóstico na LLC, tanto pela longa espera na
sua definição quanto pelo valor preditivo superior de outros parâmetros.

6 DISCUSSÃO

De acordo com a pesquisa feita, identificamos que há uma incidência maior no sexo masculino, havendo
uma variação de acordo com o país. Segundo Yamamoto (2005) 8 a idade média no momento do
diagnóstico é de 64-70 anos, sendo rara ocorrer em indivíduos <30 anos, foi analisado que houve um
aumento exponencial na incidência da LLC observado com o avançar da idade, para ambos os sexos,
tendo uma incidência em indivíduos >65 anos de 20,6 casos/100.000/ano enquanto em <65 anos
ocorre apenas em 1,3 casos /100.000.
Para os critérios de diagnóstico o patologista observa as características das células da medula no
microscópio e examina os cromossomos e sua morfologia, o diagnóstico é feito por uma contagem de
células sanguíneas de rotina, não sendo mais especificada uma contagem mínima de linfócitos no sangue
periférico. Na avaliação do perfil hematológico as características linfocitárias encontradas na LLC são de
linfócitos maduros com pouco citoplasma, núcleo denso e sem nucléolo, em 15% dos casos ocorre a
hipogamaglobulinemia. Em alguns casos, os pacientes são assintomáticos durante o estágio inicial da
doença. Nos pacientes sintomáticos, os achados mais comuns são linfonodomegalias generalizadas,
perda de peso e cansaço.2,6
É notável que os sistemas de estadiamento Rai e Binet são os mais utilizados na LLC, estes tem uma
vantagem de possuir um baixo custo e proporcionar mais informações quanto ao prognóstico, porém, é
mais utilizado na Europa. Os marcadores biológicos CD38 e ZAP-70 que são investigados pelo método de
citometria de fluxo, é de estudo citogenético e contribui para uma metodologia mais rápida e eficiente,
estes possuem um papel independente de prognóstico. De acordo com Dametto (2014) a expressão de
ambos os parâmetros seguem um padrão de concordância e estão relacionados entre si, a relação desses
parâmetros com a evolução clínica poderia ser melhor avaliada com o acompanhamento dos pacientes
por um período maior, em especial a expressão CD38 que pode mudar ao longo da doença e o aumento
de sua expressão pode estar associado à maior agressividade da doença.
A LLC não tem cura e é considerada uma patologia benigna, vários fatores contribuem para a evolução e
avaliação prognóstica entre elas a carga tumoral, o grau de infiltração na medula óssea, sexo masculino,
idade < 60, cariótipos anormais. Vários pesquisadores tem fornecido um número cada vez maior de
exames laboratoriais, que predizem a resposta ao tratamento, progressão sobrevida livre ou a sobrevida
global dos pacientes com leucemia linfocítica crônica. O período médio estimado a partir do diagnóstico é
de cerca de 4 a 6 anos de sobrevida. 2,23,24
Por fim, vale destacar que embora tenha marcadores biológicos precisos na LLC, os sistemas de
estadiamento clínico possuem um papel autônomo de prognóstico, e existem estudos que nos permite
tomar novas medidas em relação ao manejo de pacientes assintomáticos. O uso dos marcadores CD38 e
Zap-70 deveriam permanecer reservados a um contexto de ensaios clínicos para o desenvolvimento de
informações preditivas. 2,4

7 CONCLUSÃO

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A partir desta breve revisão a respeito da LLC, pode-se concluir que há um predomínio maior de
acometidos pela doença no sexo masculino, com a grande maioria acima dos 65 anos. Quanto aos
critérios de diagnóstico, a confirmação é dada a partir de uma contagem de linfócitos no sangue periférico
maior que 5.000/mm3. Os exames mais comumente solicitados são os de mielograma para avaliar o grau
de invasão na medula óssea, outro método é a imunofenotipagem que determina os antígenos celulares
de superfície, e a citogenética que mostra anormalidades cromossômicas e que possibilita uma melhor
classificação do curso da doença. O hemograma também possui um papel importante na avaliação da
evolução do paciente. Cada rotina realizada deve ser comparada com a anterior, com o intuito de observar
se houve aumento ou diminuição dos índices que estão sendo analisados.
Em decorrência da heterogeneidade de pacientes com LLC quanto a história natural e a evolução clínica,
os sistemas de estadiamento Rai e Binet são os mais utilizados na estratificação de risco dos pacientes. O
sistema de Rai é dividido em 5 estágios (0,1,2,3 e 4) e o de Binet é dividido em A, B e C. Os marcadores
biológicos tem uma grande predição evolutiva, o estudo do imunofenótipo é uma importante ferramenta na
descoberta dos três marcadores de prognóstico ZAP ? 70, CD38 e LPL. Os altos níveis de expressão em
linfócitos B associa aos pacientes um mau prognóstico. Os marcadores ZAP-70 e CD38 na superfície das
células B da LLC estão correlacionados com o estado mutacional do gene IgVH. O nível de expressão
ZAP-70 e CD38 são úteis no prognóstico da LLC.
Sendo assim, o prognóstico da LLC é dado por sistemas de estadiamento que é baseado nas
características clínicas e hematológicas, e são estes sistemas que determinam os estágios do curso da
doença. Portanto, os potenciais de marcadores CD38 e ZAP-70 possuem um papel independente no
prognóstico da LLC, ajudando a desenvolver estratégias terapêuticas para a melhora na qualidade de vida
dos doentes.

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