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ONTEÚDO

Ó/EÇÃOl
PRINCÍPIOS GERAIS
INTRODUÇÃO. /
Alfred Goodman Oilman
1 FARMACOCINÉTICA: DINÂMICA DA ABSORÇÃO. DA DISTRIBUIÇÃO E DA ELIMINAÇÃO DOS FARMACOS, 3
Gram R. Wilkinson
2 FARMACODINAMICA: MECANISMOS DE AÇÀO DOS FÁRMACOS E RELAÇÃO ENTRE SUA CONCENTRAÇÃO E SEU EFEITO. 25
Elliott M. ROSS e Terry P. Kentikin
3 PRINCÍPIOS DA TERAPÊUTICA, 35
Alan S. Nies
4 PRINCÍPIOS DA TOXICOLOGIA E TRATAMENTO DO ENVENENAMENTO. 51
Curtis D. Klaasseil
5 TERAPIA GENÉTICA. 63
Christopher S. Rogers, Brace A. Sullenger e Alfred L George, Jr.

(SEÇÃOU
FARMACOS QUE AGEM EM S IN APSES E LOCAIS NEUROEFETORES JUNCIONAIS

6 NEUROTRANSMISSÃO: OS SISTEMAS NERVOSOS AUTÓNOMO E MOTOR SOMÁTICO. 89


Brian B. Hoffman e Palmer Taylor
7 AGONISTAS E ANTAGONISTS DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS. 119
Joan Heller Brown e Palmer Taylor
8 AGENTES ANTICOLINESTERÁSICOS. 133
Palmer Taylor
9 AGENTES QUE ATUAM NA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR E NOS GÂNGLIOS AUTÔNOMOS. 147
Palmer Taylor
10 CATECOLAMINAS, FÁRMACOS S1MPATICOMIMÉTICOS E ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS. 163
Brain B. Hoffman
11 AGONISTAS E ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DA 5-HIDROXITRIPTAMINA (SEROTONINA), 205
Elaine Sanders-Bush e Steven E. Mayer

(SEÇÃOIU
FARMACOS QUE AGEM NO SLSTEMA NERVOSO CENTRAL
12 NEUROTRANSMISSÃO E O SlSTEMA NERVOSO CENTRAL, 223
Floyd E. Bloom
13 HISTÓRIA E PRINCÍPIOS DA ANESTESIOLOGIA, 245
Charles Beatlie
xvii
14 ANESTÉSICOS GERAIS. 257
Alex S. Evers e C. Michael Crowder
15 ANESTÉSICOS LOCAIS, 279
William Callerall e Kenneth Mackie
16 GASES TERAPÊUTICOS: OXIGÊNIO, DIÓXIDO DE CARBONO, ÓXIDO NÍTRICO E HÉLIO. 293
Eric J. Moody, Brett A. Simon e Roger A. Johns
17 H1PNÓTICOS E SEDATIVOS, 303
Dennis S. Chantey, S. John Mihic e R. Adron Harris
18 ETANOL, 325
Michael Fleming, S. John Mihic e R. Adron Harris
19 FÁRMACOS E O TRATAMENTO DOS DISTÚRBIOS PSIQUIÁTRICOS: DEPRESSÂO E DISTURBIOS DE ANSIEDADE. 339
Ross J. Baldessarini
20 FÁRMACOS E O TRATAMENTO DOS TRANSTORNOS PSIQU1ÁTR1COS: PSICOSE E MANIA. 365
Ross, J. Baldessarini e Frank I. Tarazi
21 FÁRMACOS EFICAZES NO TRATAMENTO DAS EPILEPSIAS. 391
James O. McNamara
22 TRATAMENTO DOS DISTURBIOS DEGENERATIVOS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, 411
David G. Standaert e Anne B. Young
23 ANALGÉSICOS OPIÓIDES, 427
Howard B. Gtitstein e Hilda Alcil
24 DEPENDÉNCIA E USO ABUSIVO DE DROGAS, 465
Charles P. O'Brien

<SEÇÃO IV
AUTACÓIDES; TERAPIA F A R M A C O L Ó G I C A DA I N F L A M A Ç Ã O

INTRODUÇÃO. 483
Jason D. Morrow e L Jackson Roberts II
25 HISTAMINA, BRADICININA E SEUS ANTAGONISTAS. 485
Nancy J. Brown e L Jackson Roberts II
26 AUTACÓIDES DERIVADOS DOS LIPÍDJOS: E1COSANÓIDES E FATOR DE ATIVAÇÂO DAS PLAQUETAS. 503
Jason D. Morrow e L. Jackson Roberts II
27 ANALGÉSICO-ANTIPIRÉTICOS, AGENTES ANTIINFLAMATÓRIOS E FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA GOTA. 517
L. Jackson Roberts II e Jason D. Morrow
28 FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DA ASMA. 551
Bradley J. Undent e Lawrence M. Lichtensteiu

(SEÇÃO V
FÁRMACOS QUE AFETAM AS FUNÇÕES RENAL E CARDIOVASCULAR

29 DIURÉTICOS. 569
Edwin K. Jackson
30 VASOPRESSINA E OUTROS AGENTES QUE AFETAM A CONSERVAÇÃO RENAL DE ÁGUA. 593
Edwin K. Jackson
31 REN1NA E ANGIOTENSINA. 609
Edwin K. Jackson
32 FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA ISQUEMIA MIOCÁRDICA, 635
David M. Kerins. Rose Marie Robertson e David Robertson
33 ANTI-HIPERTENSIVOS E TERAPIA FARMACOLÓGICA DA HIPERTENSÃO, 657
John A. Oales e Nancy J. Brown
34 TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA, 679
Henry Ooi e Wilson S. Colucci
35 FÁRMACOS ANT1ARRÍTMICOS. 703
Dan M. Roden
36 TERAPIA MEDICAMENTOSA PARA HIPERCOLESTEROLEMIA E DISLIPIDEMIA. 731
Robert W. Mahley e Thomas P. Bersot

XVIII
<§EÇÃO VI
FÁRMACOS QUE AFETAM A FUNÇÃO GASTRINTESTINAL

37 AGENTES USADOS PARA O CONTROLE DA ACIDEZ GÁSTRICA E NO TRATAMENTO


DE ÚLCERAS PÉPTICAS E DA DOENÇA DO REFLUXO GASTRESOFÁGICO. 757
Willemijntje A. Hoogerwerfe PankajJ. Pasrícha
38 PROCINÉTICOS. ANTIEMÉTICOS E AGENTES USADOS NA SÍNDROME DO INTESTINO IRRITÁVEL, 769
Pankiij Jay Pasricha

39 AGENTES UTILIZADOS PARA DIARRÉIA. PRISÃO DE VENTRE E DOENÇAINFLAMATÓRIA INTESTINAL;


AGENTES ÜTILIZADOS PARA DOENÇA BIL1AR E PANCREÁTICA. 781
Syed Jafri e Pankaj J. Pasricha

SEÇÃO VII
QUIMIOTERAPIA DAS INFECÇÕES PARASITÁRIAS

INTRODUÇÃO, 797
James W. Tracy e Leslie T. Webster, Jr.

40 FÁRMACOS USADOS NA QUIMIOTERAPIA DAS INFECÇÕES POR PROTOZOÁRIOS: MALARIA. 803


James W. Tracy e Leslie T. Webster. Jr.

41 FÁRMACOS USADOS NA QUIMIOTERAPIA DAS 1NFECÇÕES POR PROTOZOÁRIOS (comimtaçãoY.


AMEBÍASE. GIARDÍASE. TRICOMONÍASE, TRIPANOSSOMÍASE. LEISHMANIOSE E OUTRAS
INFECÇÕES CAUSADAS POR PROTOZOÁRIOS. 823
James W. Tracy e Leslie T. Webster, Jr.

42 FÁRMACOS USADOS NA QUIMIOTERAPIA DAS HELMINTÍASES. 841


James W. Tracy e Leslie T. Webster, Jr.

(SEÇÃO VIII
QUIMIOTERAPIA DAS DOENÇAS MlCROBIANAS

43 ANTIMICROBIANOS: CONSIDERAÇÔES GERAIS. 859


Henry F. Chambers

44 ANTIMICROBIANOS (continuaçâo): SULFONAMIDAS. SULFAMETOXAZOL-TRIMETOPRIM, QUINOLONAS


E AGENTES PARA INFECÇÕES DO TRATO URINÁRIO. 877
William A. Petri. Jr.

45 ANTIMICROBIANOS (caminuação): PENICILINAS, CEFALOSPORINAS E OUTROS ANTIBIOTICOS P-LACTÂMICOS. 891


William A. Petri. Jr.

46 ANTIMICROBIANOS (comimtação): OS AMINOGLICOSÍDEOS, 913


Henry E Chambers

47 ANTIMICROBIANOS (continuação): INIBIDORES DA SÍNTESE PROTÉICA E ANTIBACTERIANOS DIVERSOS. 929


Henry F. Chambers

48 ANTIMICROBIANOS (cvmimiaçâo): FÁRMACOS UTILIZADOS NA QUIMIOTERAPIA DA TUBERCULOSE.


DA DOENÇA CAUSADA PELO COMPLEXO MYCOBACTERIUM AV1UM E DA LEPRA. 955
William A. Petri, Jr.

49 ANTIMICROBIANOS (continuaçOo): AGENTES ANTIFÚNGICOS. 971


John E. Bennett

50 ANTIMICROBIANOS (cominuação): AGENTES ANTIVIRAIS (NÃO-RETROVIRAIS). 985


Frederick G. Hoyden
51 ANTIMICROBIANOS (contimiaçâo): AGENTES ANTI-RETROVIRAIS, 1011
Stephen Raffanti e David W. Haas

xix
(SEÇAO IX
QUIMIOTERAPIA DAS DOENÇAS NEOPLÁSICAS

INTRODUÇÃO. 1035
Paul Calãbresi e Bruce A. Chabner
52 ANTINEOPLÁSICOS. 1041
Bruce A. Chabner. David P. Ryan, Luiz. Paz-Ares,
Rocio Garcia-Carbonero e Paul Calabresi

(SEÇÃO X
FARMACOS USADOS PARA IMUNOMODULAÇÃO

53 IMUNOMODULADORES: AGENTES IMUNOSSUPRESSORES, TOLERÓGENOS E IMUNOESTIMULANTES, 1097


Alan M. Krensky, Terry B. Strom e Jeffrey A. Bluestone

(&EÇÃOXI
FARMACOS QUE ATUAM NO SANGUE E NOS ORGAOS HEMATOPOIETICOS
54 AGENTES HEMATOPOIETICOS: FATORES DE CRESCIMENTO. MINERAIS E VITAMINAS. 1117
Robert S. Hillman
55 ANTICOAGULANTES, TROMBOLÍTICOS E FÁRMACOS ANTIPLAQUETÁRIOS, 1141
Philip W. Majerus e Douglas M. Tollefsen

(SEÇÃOXU
H O R M Ô N I O S E A N T A G O N I S T A S D E H O R M Ô N I O S

56 HORMÔNIOS HIPOFISÁRIOS E SEUS FATORES DE LIBERAÇÃO HIPOTALÃMICOS, 1159


Keith L. Parker e Bernard P. Schimmer
57 TIREÓIDE E ANTITIREOIDIANOS. 1175
Alan P. Farwell e Lewis E. Braverman
58 ESTROGÊNIOS E PROGESTOGÊNIOS, 1201
David S. Loose-Mitchell e George M. Stance!
59 ANDROGÊNIOS. 1231
Peter J. Snyder
60 HORMÔNIO ADRENOCORT1COTRÓPICO: ESTERÓIDES ADRENOCORTICAIS E SEUS ANÁLOGOS SINTÉTICOS:
INIBIDORES DA SÍNTESE E DAS AÇÕES DOS HORMÔNIOS ADRENOCORTICAIS. 1241
Bernard P. Schimmer e Keith L. Parker
61 INSULINA. H1POGLICEMIANTES ORA1S E A FARMACOLOGIA DO PANCREAS ENDÓCRINO. 1263
Stephen N. Davis e Daryl K. Granner
62 FARMACOS QUE AFETAM A CALCIFICAÇÂO E A RENOVAÇÃO ÓSSEA: CÁLCIO, FOSFATO.
PARATORMÔNIO. VITAMINA D, CALCITONINA E OUTROS COMPOSTOS, 1291
Robert Marcus

SEÇÃOXIU
AS VITAMINAS
INTRODUÇÃO, 1313
Robert Marcus e Ann M. Coulston
63 VITAMINAS HIDROSSOLÚVEIS: O COMPLEXO V1TAMÍN1CO B E O ÁCIDO ASCÓRBICO, 1319
Robert Marcus e Ann M. Coulston
64 VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS: VITAMINAS A. K E E. 1333
Robert Marcus e Ann M. Coulston

x\
SEÇÃO XIV
DERMATOLOGIA
65 FARMACOLOGIA DERMATOLÓGICA, 1349
Eric L. Wyall. Steven H. Sutler e Lynn A. Drtike

SEÇÃOXV
OFTALMOLOGIA
66 FARMACOLOGIA OCULAR, 1369
Sayoko E. Moroi e Paul R. Lichter

àsÊçÃoXVI
TOXICOLOGIA
67 METAIS PESADOS E ANTAGONISTAS DOS METAIS PESADOS. 1389
Cunis D. Klaassen
68 TÓXICOS AMBIENTAIS NÃO-METÁLICOS: POLUENTES DO AR, SOLVENTES E VAPORES E PESTICIDAS. 1409
Curtis D. Klaassen

QÇ/PÊI
CPENDICES
I PRINCÍPIOS UTILIZADOS NA REDAÇÃO DA RECEITA MÉDICA E INSTRUÇÕES
A SEREM SEGUIDAS PELO PACIENTE. 1429
Leslie Z. Benet
II PLANEJAMENTO E OTIMIZAÇÃO DOS ESQUEMAS POSOLÓGICOS;
DADOS FARMACOCINÉTICOS. 1438
Leslie Z. Benet, Svein 0ie e Janice B. Schwartz

/LOSSÁRIO DE SIGLAS, 1547

Q/NDICE ALFABÉTICO, 1553


OODMAN & LMAN
<SEÇÃOI

RINCIPIOS GERAIS
Introdução
Alfred Goodman Oilman

publicação da dccima edição de Good­ to partieularizado da fisiologia e da bioqui- da farmacologia. Um medico automate nào
A man & Gilmcm As Bases Farmacológi-
cas da Terapêulka, a primeira edição do
mica. tanto normais como patológicas, traz
a compreensão mecânica da doença. A bio-
compreende como funciona um fármaco, ig-
norando assim a oportunidade de individua-
novo milênio de um livro-texto que regis- logia molecular e a genética oferecem va- lizar o tratamento para cada paciente. Um
irou seis décadas de progresso espetacular. liosas técnicas baseadas no DNA para a de- medico curioso e conscicncioso utilizará
lanto nos aspectos básicos como na aplica- codificação das estruturas de lodos os esse conhecimento para construir uma refe­
ção cla farmacologia, suscita tanio a retros- organismos, atribuindo funções a genes des- renda coerente de trabalho. para a utilização
pccção como pensamenios sobre o futuro. conhecidos, identificando as contribuiçõcs ideal e individualizada dos larmacos. A ava-
Algumas coisas não mudam. A primeira hsreditárias às doenças e sintetizando pro- liação da farmacodinâmica. junto com o co­
edição (1941) destc livro-texto iniciava di- teinas humanas em culturas de micróbios ou nhecimento da função normal e patologica,
zendo: "o objcto da farmacologia é amplo e de cclulas de mamiferos para sua utilização permite escolhas criteriosas para cada caso.
abarca o conhecimento da fonte. das pro- como agentes terapéuticos. Igualmente fun- sem falar na satisfação advinda da melhor
priedades ffsicas e químicas, do.s compos- damentais são as abordagens experimcntais das práticas.
los, das ações fisiológicas. da absorção, do e estatisticas apropriadas ao tratamento; o Os conceitos de farmacocinética e far-
deslino e da excreção, bem como do uso ensaio clinico duplo-cego conlrolado por macodinâmica. junto com os de toxicologia
terapêutico dos fármacos. Um fármaco placebo 6 o sine qua non. Os traços farma- (Cap. 4). são abordados no Cap. 3, Princi­
pode ser amplamente definido como qual- cológicos de todas essas disciplinas e suas pios da terapêutica. A introdução desse ca-
quer agente químico que age no protoplas- lécnicas de identificação dos alvos relevan- pilulo contém uma afirmação realmente im-
ma vivo, e poucas substàncias fogem à in- tes da doença (receptores) para a ação dos portante: "Como todos os pacientes diferem
clusão por csta defmição". É em iribuio aos fármacos selecionam os mais adequados em suas respostas aos fármacos. cada encon-
autores originais e à validade dc sua defini- para manipular cada alvo. conhecer detalha- iro terapêiaico deve ser considerado um ex-
ção da farmacologia o falo deste parágrafo damente as conseqiiências da inleraçâo fár- peri mcnlo com uma hipótese que precisa ser
ler aparccido praticamente inalierado em maco-receptor, maximizar a especificidade testada". A discussão oferece as bases para
cada edição subscqüente desia obra. da interação farmacológica. minimizar os essa postura crítica. O médico autômato não
A maioria das coisas muda. A compara- efeitos tóxicos. diversificar os perfis farma- consegue apreciar a oportunidade que tal
ção do sumário da primeira edição com o da cocinéticos dos medicamentos e provar que comportamcnto propicia.
edição atual desie livro-texto oferece uma os agentes identificados são de fato apro- O Cap. 5. Terapia genética, fornece a vi-
visão concisa. porém surpreendente. do pro­ priados para o uso clinico. são de um futuro no qual os medicos fazem
gresso ocorrido durante o transcurso de uma Os capitulos incluidos na Seção I deste cirurgia molecular para substituir genes
vida. Por exemplo. na primeira edição. a livro oferecem a compreensão dos principios cujos produtos não são expressos. ou cujas
seção intitulada Quimiolerapia das doenças básicos subjacentes tanto à terapêutica atual funções foram perdidas (p. ex., na fibrose
infecciosas ocupa 182 páginas, mas não há como dos avanços que serão lestemunhados cistica, na distrofia muscular ou na hiperco-
nenhuma mençâo aos antibióticos; em vez por todos que se interessam por farmacolo- lesterolemia primária), reparar genes cujas
disso, há quatro capílulos sobre iratamenio gia e mcdicina. Em sintese, afarmacocincii- funções foram alteraclas (p. ex.. com ribozi­
da sífilis e mais qualro sobre as sulfonami- ca (Cap. I) explora os fatores determinantes mas). ou silenciar genes anômalos dominan-
das. No índice não existe câncer. e carcino­ da relação entrc as doses dos fármacos e as tes (p. ex., com oligonucleolideos aniisense
ma oferece apenas refercncias superficiais concentrações, de acordo com o tempo em ou ribozimas). A capacidade de detectar
sobre o alivio da dor. Em 1941 não havia seu(s) local(is) de ação. A importáncia práti- mutações in utero transmitidas pelas células
anii-hipertensivos, anlipsicólicos e anlide- ca dessas relações é colossal, e os parâme- genninativas terá um impacto importante so­
pressivos, e a lista coniinua. tros farmacocinéticos fundamentais que re- bre as doenças genéticas hereditárias. A es-
Este progresso. tão cvidente. tern muitas gem o uso de muitos agentes terapêuticos perada capacidade de substituir ou conscrtar
mães. pariicularmente a quimica. todas as imporlantes estão em quadros no Apêndice genes defeituosos nas células somáticas ofe­
disciplinas biomédicas básicas e todas as II. kfarmacodinâmica (Cap. 2), por sua vez, rece enormes promessas para a doença gené-
especialidades clinicas. As técnicas de sin- se preocupa com as relações entrc a concen- tica adquirida (ou herdada) — o câncer é o
tese quimica progrcdiram enormemente e tração de fármacos em seus locais de ação e exemplo nerfeito.
lioje inclucm a podcrosa abordagem da qui­ a amplitude do efeito obtido. Insere-se nessa O seqüenciamento dos genomas de mui­
mica combinatória. fornecendo o material discussão a consideração dos mecanismos tas espécies, inclusive o genoma humano e o
bruto para a farmacopéia. Um conhecimen­ de ação dos fármacos. o aspecto mais básico de vários patógenos humanos, é um verda-
I
2 Seção I PRINCÍPIOS GERMS

deiro marco da biologia — um que provavel- que ainda são enigmáticos. O conhecimento No atual ambientc politico, ouvimos
menie pcnnanecerá para sempre no ápice, ou da base molecular da função normal e anor- alardes de que o custo dos fármacos está
proximo do ápice da lista. A coincidência mal está portanto se expandindo c ainda aumentando, constituindo uma parte cada
desses eventos com a chegada dc um novo aguarda métodos de explorá-lo. Adquirimos vez maior dos gastos com a saiide. Embora
século facilitará a dcsignação da medicina ao mesmo tempo os meios de expressão em o custo da descobcrta de fármacos seja ex-
do século XX como a da prálica pré-genoma sistemas heterólogos c assim temos como trcmamenle alto, a farmacoterapia costuma
e da biomedicina do século XXI como uma questionar os produtos dos genes humanos. ser muito barata em termos de custos gerais
nova era. As inforniações coniidas no geno- Iremos aprender todos os seus segredos — de saúde, caso evite ou reduza o tempo de
ma possibiliiam não apenas a discussão da por exemplo, suas atividades catalíticas e as hospitalização. Devemos esperar com ale-
terapia genética e a escolha dc novos alvos identidades de seus parceiros. O conheci­ gria uma era na qual o custo do tratamento
para a quimiolcrapia das doenças infeccio- mento adicional das estruturas atòmicas des- farmacológico, inclusive o genético. consti-
sas, mas lambém muilo mais. O caminho é sas moléculas e das bases precisas de suas tua a maior parte do orçamento da saúcle. na
manifesto para o conhecimenio da expressão interações com outros atores celulares irá qual os hospitais existirão apenas como cen­
de cada éxon do genoma humano, em cada permitir a manipulaçâo dessas atividades tres de traumatismo, e quando a vida não
tipo celular, em uma ampla gama de situa- com fármacos cada vez mais cspecificos, será comprometida por incapacidades dura-
ções normais e patológicas. Temos aborda- concebidos para desempenhar uma ação e douras ou prematuramente intcrrompida
gens sem vieses, de aplicação ampla. para a tão somente aquela ação. pela doença.
descoberia das funções de milhares de genes
1
ÀRMACOCINETICA
Dinâmica da absorção, da distribuição e da
eliminação dos fármacos

Grant R. Wilkinson

P ara produzir seus efeitos caracterlsticos, umfármaco deve estar


presenie em concenlrações apropriadas em seus locals de ação.
Embora sejam evidentemente proportionals à quantidade de subs-
através desses diversos limites podem apresentar caracteristicas co-
muns, j á que os fármacos em geral passam através das células em
vez de entre elas. A mcmbrana plasmática representa assim a bar-
tância administrada, as concenirações defármaco ativo, não-ligado reira comum.
(livre) obiidas lambém dependent da extensão e da taxa de sua
absorção, sua distribuiçõo {que reflete principalmente a ligaçõo Membranas celulares. A mcmbrana plasmática consistc cm uma cama­
relaliva as proieinas plasmáticas e leciduais), sen metabolism» {bU>- da dupla de lipídios anfipáticos com suas cadcias de hidrocarboneto orienta-
transformação) e sua excreção. Estes fatores de distribuição estão das para o interior de modo a formar uma fase hidrofobica continua c suas
representados na Fig. Lie são descritos neste capitulo. extremidades hidrofilicas orientadas para o exterior. Cada molécula lipídica
na camada dupla varia de acordo com cada mcmbrana c pode se mover
lateralmente. conferindo à mcmbrana fluidez, flexibilidade. alta resistência
FATORES FÍSICO-QUÍMICOS NA TRANSFERENCE DOS elétrica e impermcabilidade rclativa a moléculas altamentc polarcs. As pro­
FÁRMACOS ATRAVÉS DAS MEMBRANAS ieinas dc mcmbrana cmbuiidas na camada dupla atuam como receptores,
canais iònicos ou transponadores para produzir vias dc sinalização elétrica
A absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção dc um ou química c forneccr alvos selelivos para a ação dos fármacos.
fármaco envolvem sua passagem através das membranas celulares. A maioria das membranas celulares é relativamenie pcrmeávcl à água
Os mecanismos pelos quais os fármacos atravessam as membranas por difusão ou pelo fluxo resultante das difcrenças hidrostáticas ou osmóti-
e as propriedades físico-químicas das moléculas e das membranas cas alravex da membrana, e o volume do flllXO de água pink' tjazej COHSÍgO
moléculas dc fármacos. Estc transporte é o principal mccanismo pelo qua! os
que inllucnciam essa transferência são. portanto. importantes. As
farmacos passam através da maioria das membranas do cndotélio capilar. No
caracteristicas dcterminantes de um fármaco são o tamanho e a
entanto, as protcinas e as moléculas de farmacos a elas ligadas são muilo
forma moleculares, o grau de ionização, a lipossolubilidade relaliva grandes e polares para que ocorra esse tipo de transporte; assim. o movimen­
de suas formas ionizadas e não-ionizadas. e sua ligação às proieinas to transcapilar se limita aos farmacos livres. O transporte paracclular através
teciduais. de fendas intercelularcs iS suficientementc grande, de modo que a passagem
Quando uma subslância penetra na célula, ela evidentemente através da maioria dos capilares 6 limitada pelo fluxo sanguíneo e não por
tern dc atravessar a mcmbrana plasmática celular. Outras barreiras outros fatores {ver adiante). Como descrito adiante. esse tipo de transporte é
ao movimento dos farmacos podem ser uma úiiica camada celular um fator importante dc filtração através das membranas glomcrulares do rim.
(epitélio intestinal) ou várias camadas celulares (pele). Apesar des- No entanto, hi importantes exeeções nesse tipo de difusão capilar. já que
existem junçõcs intercelulares "de oclusão" em dcterminados tecidos e o
sas diferenças estruturais. a difusão e o transporte de substâncias
transporte paracelular neles é limitado. Os capilares do sistema nervoso
central (SNC) e cm diversos tecidos epiteliais têm junções de oclusâo (ver
adiante). Embora o fluxo do volume de água possa carrear pequcnas substân-
"RECEPTORES" RESERVATORIOS cias hidrossoliiveis, se a massa molecular desses compostos for maiordoque
LOCAIS DE AÇÃO TECIDUAIS 100-200 Da esse transporte é limitado. Conseqiientemente. a maioria dos
ligadas ' livres livres ^ z ^ ligadas farmacos lipofilicos grandes tern dc passar através da própria membrana
celular por um ou mais processos.
Transporte passivo na membrana. Os farmacos atravessam as mem­
CIRCULAÇAO branas por processos passivos ou por mecanismos envolvcndo a participaçao
SISTÈMICA ativa de components da membrana. No primeiro caso, a molécula do fárma-
co geral mente penetra por difusão passiva ao longo de um gradiente de
■ tármaco livre • concentração em virtude de sua solubilidade na camada dupla lipidica. Essa
.
passagem é dirctamente proporcional à amplitude do gradiente de concentra-
/ ção através da membrana, ao coeficiente de partição lipídio: água da subs-
tármaco ligado metabólitos
lância e à area de superficie celular. Quanlo maior o coeficiente de partição.
/ maior a conccntração do fármaco na membrana c mais rápida sua difusão.
Após alcançar um estado de estabilização. a concentração de fármaco livre é
LZ _ a mesma em ambos os lados da membrana se o fármaco não for um eletrólilo.
Fig. 1.1 Representação esquemútka das inter-relações entre absorção. No caso dos compostos iônicos. as concentraçôes estáveis irão depcnder das
distribuição. ligação, metabolismo e excreção de um fármaco c sua diferenças de pH através da membrana. que podem influcnciar o estado de
concentração em seu local de ação. ionização da molécula cm cada lado da membrana, e do gradiente eletroqui-
• Não cslão representadas as possíveis distribuições c ligaçõcs dos meiabólitos. mico do ion.
4 Seção I PRINCÍPIOS CERAIS

Eletrólitos fracos e influência d o p H . A maioria dos fármacos compostos endógenos cuja taxa dc transporte por difusão passiva seria, de
consiste em ácidos ou bases fracas presentes nas soluções tanto sob outro modo, demasiado lenta. Em outros casos, luncionam como um sistema
a forma não-ionizada como ionizada. As moléculas não-ionizadas de barreiras para protegcr as células de substáncias potencialmcnte lóxicas.
geralmente são lipossolúveis e podeni se difundir através da mem- As proteínas responsáveis pelo transporte muitas vezes são expressas no
interior das membranas cclulares em dominios especificos, de modo que
brana celular. Em contrasle. de modo geral as moléculas ionizadas
medeiam a recaptaçüo ou o efluxo do fármaco c muitas vezes esse arranjo
são incapazes de penetrar a membrana lipidica devido à sua baixa I'acilita o transporte vetorial através das células. Desse modo, no figado,
lipossolubilidade. vários transponadores de localização basolatcral. com especificidade dife-
Portamo. a disiribuição Iransmembrana de um clctrólilo fraco rente para os substratos, estão envolvidos na recapiação dos sais biliares e
geralmente é determinada por seu pKa e pelo gradiente de pH atra- ânions c cations orgánicos anfipáticos para o interior dos hepalocilos. com
vés da membrana. O pK„ é o pH no qual meiade do fármaco (eletró- uma varicdadc scmclhante de transportadoics dependentes de ATP na mem­
lilo fraco) está ionizada. Para ilustrar o efeito do pH na distribuição brana canalicular exportando esses compostos para a bile. Situaçõcs análo-
dos fármacos. a separação de um ácido fraco (pKa = 4,4) entre o gas também estão presentes nas membranas intestinal e tubular renal. Um
importantc transportador de efluxo prescnte nesscs locais c também no
plasma (pH = 7,4) e o suco gástrico (pH = 1,4) é rcpresentada na
endotélio capilar cerebral <5 a glicoproteina P. codificada pelo gene 1 de
Fig. 1.2. Admite-se que a membrana da mucosa gástrica se compor-
resistência a múltiplos lármacos (MDRI), importame na resistência aos
te como uma barreira lipidica simples permeável apenas à forma quimioterápicos antineoplásicos (Cap. 52). A glicoproteina P localizada no
lipossolúvel não-ionizada do ácido. A proporçâo de fármacos não- enterócito também limita a absorção oral dos fármacos transportados, já que
ionizados/ionizados em cada pH é rapidamcnie calculada pela equa- ela exporta o composto de volta para o trato intestinal após sua absorção por
ção de Henderson-Hasselbalch. Desse modo, no plasma, a pro- difusão passiva.
porção enire fârmacos não-ionizados/ionizados é de 1:1.000: no
suco gásirico, a proporção é de 1:0,001, valores mosirados enlrc
colcheies na Fig. 1.2. A proporção total da concentração enire o ABSORÇÃO, BIODISPONIBILIDADE E VIAS DE
plasma e o suco gástrico seria de 1.000:1 se o sistema se estabilizas- ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS
se. Para uma base fraca com urn pKu de 4,4, a proporção seria
inversa, assim como as setas horizontals espessas na Fig. 1.2, que A absorção descreve a taxa de saida do fármaco de seu local de
indicam a espécie predominante em cada pH. Conseqiientemente, administração e a extensão cm que isso ocorre. No entanto, o medi­
cm cstado de equilibrio, um fármaco ácido se acumula no lado mais co preocupa-sc primariamente com um parâmetro denominado bio-
básico da membrana e um fármaco básico no lado mais ácido — disponibilidade, em vez de com a absorção. Biodisponibilidade é
fenômeno denominado seqüestro iÔnico, Tais considerações têm um termo utilizado para indicar a extensão em que a fração de uma
implicações evidentes para a absorção e a cxcreção de fármacos, dose de um fármaco alcança o seu local de ação ou um liquido
como discutido em mais detalhes adiante. O estabelecimento de biológico a partir do qual o fármaco tern acesso ao seu local de ação.
gradientes de conccntração de eletrólitos fracos através de membra- Por exemplo, um fármaco adniinistrado por via oral precisa ser
nas com gradiente dc pH é um processo exclusivamente fisico que absorvido primeiro no estômago e no inteslino, mas isso pode ser
não requer um sistema de transports ativo. Só é necessária uma limitado pelas caracten'sticas da apresentação da dose e/ou pelas
membrana com permeabilidade preferencial para uma forma do propriedades físico-químicas do fármaco. Alétn disso. o fármaco
eletrólito fraco e um gradiente de pH airavés da membrana. O esta­ passa então pelo figado. onde pode haver metabolismo e/ou excre-
belecimento do gradiente de pH é. no entanto. um processo ativo. ção biliar antes que ele alcance a circulação sistèmica. Conseqiien­
temente, parle da dose administrada e absorvida será inativada ou
desviada antes de alcançar a circulação geral e ser distribuida para
Transporte dc membrana mediado por carreadorcs. Embora a difu- seus locais de ação. Se a capacidade metabólica on excretora do
sio pussivii através da camada dupla predomine na distribuição da maioria
figado para o agente em questão for grande, a biodisponibilidade
dos fármacos, os mccanismos mcdiados por carreadorcs tambim podem
será consideravel mente reduzida (o chamado efeito de primeira pas-
desempenhar um papel importame. O transporte ativo se caracteriza pela
ncccssidade de encrgia, movimenio contra um gradiente eletroquimico, sa- sagem). Essa diminuição da disponibilidade existe em função do
mrabilidade. seletividadc e inibição compeiiiiva por composlos co-transpor- local anatômico a partir d o qual ocorre a absorção: outros fatores
lados. A expressão difusSo facilitada descreve um processo dc transporte anatômicos, fisiológicos e patológicos podem influenciar a biodis­
mediado por carreador no qual não há gasto de encrgia e portanto o principal ponibilidade (ver adiante), e a escolha da via de administração do
movimenio da substância envolvida é a favor do gradiente eletroquimico. fármaco deve se basear na compreensão desses fatos.
Esses mccanismos. que podem ser altamcntc sclctivos para uma determinada
A d m i n i s t r a ç ã o oral (enteral) versus p a r e n t e r a l . Muitas vezes
estrulura de eonformação dc um fármaco. estão envolvidos no transporte de
hd possibilidade de escolha da via de administração de um agente
terapêutico, e o conhecimento das vantagens e desvantagens das
diferentes vias de administração tern então importància fundamen­
[10001 1001
tal. Algumas caracten'sticas das principals vias utilizadas paraefei-
+ Total
A"+H [HA] + [A-| tos sistêmicos dos fárniacos são comparadas no Quadro 1.1.
pH = 7 A A ingestão oral é o método mais comum de administração de
fármacos. Também é o mais seguro. o mais conveniente e o mais
Barreira lipidica da mucosa econômico. As desvantagens da via oral são a limitação da absorção
pH = 1.4 de alguns fármacos devido a suas caracten'sticas fisicas (p. ex., so-
lubilidadc na água), êmese como conseqüéncia da irritação da mu­
(0.0011 1.001
_ cosa gastrintestinal. destruição de alguns fármacos pelas enzimas
+
«—r A + H digestivas ou pelo baixo pH gástrico, irregularidades de absorção ou
propulsão na presença de alimentos ou outros fármacos e necessida-
Ácidolraco H A '. A"+i-r PK„ = 4,4 de de cooperação por pane do paciente. Além disso. os fármacos no
nào-ionizado lonizado trato digestivo podem ser metabolizados pelas enzimas da flora
Fig. 1.2 Influência do pH na distribuição de um ácido fraco entre o intestinal, pela mucosa ou pelo figado antes de alcançar a circulação
plasma e o suco gástriCO, separados por uma barreira lipidica. sistêmica.
/ FARMACOCINÊTICA

Q u a d r o 1.1 A l g u m a s caracieríslicas das vias c o m u n s de administração d c fármacos*

VIA PAI5RÃO DE ABSORÇÃO VALOR ESPECIAL LIMITAÇÕES E PRECAUÇÒES

Inlravcnosi Absorção coniomada Bom para o uso cm cmcrgência Aumcnto do risco de efeilos advcrsos
Efeitos poicncíalmenle imedialos Pcrmiic a titulação da dose Em regra. a aplicação das soluçõcs deve scr lenia
Geralmcnie necessária para fármacos com Não 1} apropriada para soluçõcs olcosas ou
proteínas de alto peso molecular c peptídios subslâncias insolúvcis
Adequada para grandeS volumes c para
subslâncias irrilanles. quando diluídas

Subcutânca Imediala. com solução aquosa Adequada para algumas suspcnsões Não é apropriada para grandes volumes
Lcnio e prolongado. com apresenlações insolúvcis e para 0 implantc dc pellels Possibilidadc de dor ou necrose por subsiãncias
de depósito irri lames

Intramuscular Imediala. com solução aquosa Adequada apenas para volumes moderados. Evitar durante lerapia anticoagulanle
Lento c prolongado. com aprcsentações veículos oleosos e algumas subslâncias Podc interfcrir no resultado de cenos exames
de dcpósiio irrilantcs diagnóslicos (p. ex.. creatinocinasc)

Ingcslâo oral Variávcl: depende de muiios faiores Mais convenienie c econômica: geralmcnle Requcr a coopcração do paciente,
(verolcxlo) mais segura A disponibilidadc 6 potcncialmcntc errática e
incompleta para os firmacos pouco solúveis. de
absorção lenla. instáveis ou amplamenlc
mclabolizados pelo figado e/ou inleslino

ao uma discussâu abrangenlc nas dc admiiiistraçãi

A injeção parenleral d e fârmacos possui a l g u m a s vantagens dis- m a g o . N o entanto, a l g u m a s a p r e s c n t a ç õ e s d e f á r m a c o s c o m revesti­


lintas c o m r e l a ç ã o à a d m i n i s t r a ç ã o o r a l . E m a l g u n s c a s o s , a a d m i - m e n t o entérico t a m b é m p o d e m resistir à d i s s o l u ç ã o no intestino e
nistração parenteral é fundamental para a liberação d o fármaco e m muito p o u c o do l a r m a c o podc ser absorvido.
sua f o r m a a t i v a . A d i s p o n i b i l i d a d e é g e r a l m e n l e m a i s r â p i d a . a m p l a
c p r e v i s i v e l q u e q u a n d o o f á r n i a c o é d a d o p o r via o r a l . A d o s e Aprescnlações de liberação conirolada. A taxa de absorção de urn
eficaz, p o r t a n t o , p o d e s e r a d m i n i s i r a d a d e m o d o m a i s p r e c i s e N o larmaco administrado em comprimido 011 outra aprcsentação oral sólida
a i c n d i m e n t o dc e m c r g e n c i a e q u a n d o 0 p a c i e n t e BStá ÍneODSCÍente, dependc em parte de sua taxa de dissolução nos liquidos digestivos. o que
não coopera ou é incapaz d e reler q u a l q u e r coisa a d m i n i s t r a d a por constitui a base das apresentações farmacêuticas de Uberação conirolada,
via o r a l , p o d e s e r n e c e s s á r i o o i r a i a m e n t o p a r e n t e r a l . A i n j e ç ã o d e libcração aumentada. liberação mamida ou açâo prolongada. projeladas
para produzir uma absorção lenta e uniform? do fármaco durante 8 horas ou
f á r m a c o s , n o e n t a n t o . tern s u a s d e s v a n i a g e n s : d e v e - s e m a n t e r a
mais. As potenciais vantagens dessas apresentações sâo a redução da fre-
a s s e p s i a : p o d e s e r d o l o r o s a ; à s v e z e s é difícil p a r a o s p a c i c n t e s
qüência dc administração do larmaco comparado com as apresentações
aplicarem as injeções nos casos de necessidade de a u t o m c d i c a ç ã o ; convencionais (possivelmente com melhora da obediencia do paciente).
e há risco de adminisiração intravaseular inadvenida. O custo tam- manuicnçâo do efeito lerapcutico durante a noite inteira e diminuição da
bém deve ser levado e m c o m a . incidéncia e/ou intensidadc de efeitos indescjados pela eliminação dos níveis
I n g e s t ã o o r a l . A absorção a panir do irato digestivo é regulada má.ximos de concentração do famiaco que freqiieiilemcnte ocorrem após a
por fatores c o m o a area d e s u p e r f i c i e d e a b s o r ç ã o , o fluxo s a n g u f n e o adtninistração das aprescntaçõcs de liberacão imediata.
no local d e a b s o r ç ã o , o e s l a d o fisico d o l a r m a c o ( a p r e s e n t a ç ã o e m Muitas apresentações de liberação controlada corrcspondem a estas ex-
solução, suspensão ou sólida), sua solubilidade na á g u a e a concen- pectativas. No entanto, esses produtos tern algumas desvaniagens. Geral-
Iração n o local d e a b s o r ç ã o . P a r a os f á r m a c o s a d m i n i s t r a d o s e m mente a variabilidade entrc os pacientcs, cm termos da conccntracão sistêmi-
forma sólida, a l a x a d e d i s s o l u ç ã o p o d e s e r 0 fator d e l i m i t a ç ã o d e ca alcançada do fármaco, é maior nas aprescntações de liberação controlada
sua a b s o r ç ã o , e s p e c i a l m e n l e s e l i v e r e m b a i x a s o l u b i l i d a d e n a á g u a . do que nas de liberação imediata. Durante a administração repelida do
fármaco, as conccntrações nn'ninias resultantes dc apresentaçõcs de libera-
U m a v e z q u e a m a i o r p a n e d a a b s o r ç ã o d e f á r m a c o s n o trato d i g e s ­
ção controlada podem não ser difercntes das observadas com as apresenta-
tivo o c o r r e através de processos passivos, a absorção é favorecida
ções de libcração imediata. embora o intcrvalo de tempo entrc as concen-
q u a n d o a s u b s l â n c i a e s t á s o b f o r m a n ã o - i o n i z a d a e m a i s lipofflica. trações míninias seja maior para um produto beni planejado de liberação
C o m b a s e n o c o n c e i t o d e p a r t i ç ã o d o p H a p r e s e n t a d o n a F i g . 1.2, conirolada. E possfvel que a apresentação da dose falhe. podendo ocorrer
seria p r e v i s i v e l q u e o s á c i d o s fracos s e r i a m m a i s b e m a b s o r v i d o s no liberação imediata levando a toxicidade, uma vez que a dose total de fármaco
e s t ô m a g o ( p H 1-2) q u e n o i n t e s t i n o p r o x i m a l ( p H 3-6) e vice-versa ingcrido em uma so tomad.i pode ser várias vezes maior do que a quantidade
para as b a s e s fracas. N o e n t a n t o . o e p i t é l i o d o e s t ô m a g o é r e v e s t i d o contida na apresentaçSo convencional. As apresentações de libcraçãocontro­
por u m a e s p e s s a c a m a d a d e m u c o e s u a area d e s u p e r f i c i e é p e q u e n a ; lada são mais apropriadas para fármacos com meia-vida curia (menos de
e m c o n t r a s t e . a s v i l o s i d a d e s d o i n t e s t i n o p r o x i m a l o f e r e c e m u m a area 4 h). Algumas vezes dcsenvolvem-se as chamadas aprcsentações de libera-
de s u p e r f i c i e e x t r e m a m e n t e g r a n d e ( c e r c a d e 2 0 0 m 2 ) . C o n s e q i i e n t e - ção controlada para fármacos com meia-vida longa (maior do que 12 h). Tais
produtos. gcralmente mais caros, não devem ser prescritos, execto nos casos
m e n t e , a t a x a d e a b s o r ç ã o d e u m f á r m a c o no i n t e s t i n o será m a i o r d o
em que tenliam sido comprovadas vantagens especificas.
que n o e s t ô m a g o , m e s m o s e o l a r m a c o for p r e d o m i n a n t e m e n t e i o n i -
z a d o n o intestino e a m p l a m e n t e n ã o - i o n i z a d o no e s t ô m a g o . D e s s e A d m i n i s t r a ç ã o s u b l i n g u a l . A absorção pela mucosa oral tern significa-
do especial para alguns fármacos. apesar de a area de superficie disponivel
m o d o , q u a l q u e r fator q u e a c e l e r c o e s v a z i a m e n t o g á s t r i c o p r o v a v e l -
ser pequena. Por cxemplo. a nitroglieerina é eficaz quando retida sob a lingua
inente irá a u m e n t a r a laxa d e a b s o r ç ã o d o f á r m a c o . e n q u a n t o q u a l ­
porque não é ionizada e é altamente lipossolúvel. Dessc modo, a substancia
q u e r fator q u e r e t a r d e o e s v a z i a m e n t o g á s t r i c o p r o v a v e l m e n t e t e r á é absorvida muito rapidamentc. A nitroglieerina utmbém é muito polente;
efeito c o n t r á r i o . i n d e p e n d e n t e m e n t e d a s c a r a c t e r i s t i c a s d o f á r m a c o . rclativamente poucas moléculas precisam ser absorvidas para produzir 0
O s fármacos destruídos pelo suco gástrico, ou que provocam efeito terapcutico. C o m o a drcnagem venosa da cavidade oral é para a veia
irritação g á s t r i c a , s ã o à s v e z e s a d m i n i s t r a d o s e m a p r e s e n t a ç õ e s c o m cava superior, o fármaco também é protegido do rápido metabolismo hepá-
um r e v e s t i m e n t o q u e e v i t a a d i s s o l u ç ã o no c o n t e ú d o á c i d o d o e s t ô - lico de primcira passagem. o que é suficienie para evitar o aparecimento de
6 Sefão I PRINCÍPIOS GERMS

qualqucr quantidade de nilrogliccrina aliva na circulação sislêmica se o sólidos ocorre lentamente durante semanas ou meses; alguns hor-
comprimido sublingual livcr sido deglutido. mónios são administrados de modo eficaz por essa via.
Administração retal. A via rclal muitas vczes & útil quando a higestâo Intramuscular. Os farmacos em solução aquosa são absorvidos
oral não é possível porque o pacienle eslá inconscienlc, ou quando há muito rapidamentc após injeção intramuscular, dependendo da taxa
vÕmitOS — caso especialmcnlc rclcvantc em sc Iratando dc crianças pequc- de fluxo sanguineo no local da injeçâo. o que pode ser modulado até
nas. Aproximadamenle 50% do fármaco absorvido pelo reto passará pclo
certo ponto pela aplicação dc calor local, massagem ou exercicio. Por
ffgado, de modo quc o potential de mclabolismo hepático de primeira passa-
geni c menor do quc na dose oral. No entanto, a absorção retal muitas vezes exemplo, correr pode provocar uma queda abrupta da glicemia quan­
é irregular e incomplcta c muitos fármacos causam irrilação na mucosa retal. do se injeta insulina na coxa, cm vez de no braço ou na parede do
abdome. já que a corrida aumenta acentuadamente o fluxo sanguineo
na perna. Geralmente, a taxa de absorção após a injeçào de um
Injeção p a r e n t e r a l . As principals vias de administração paren-
preparado aquoso no deltóide ou no vasto lateral é mais rapida que
teral são intravenosa. subcutánea e intramuscular. A absorção sub-
quando a injeção é aplicada no glúteo máximo. A taxa é particular-
culânea e intramuscular ocorre por difusão simples ao longo do
mente lenta em mulheres após a injeção no glúieo máximo. Isto foi
gradientc cntre o depósito do fármaco e o plasma. A taxa é limitada
atribuido à diferença de distribuição da gordura subcutãnea entre
pela area de absorçâo das membranas capilares e pela solubilidade
homens e mulheres, já que a pcrfusão na gordura é relativamente
das substâncias no liquido intersticial. Canais aquosos rclativamen-
baixa. Os pacientes muito obesos ou emaciados podem apresentar
tc grandes na membrana endotelial respondem pela difusão indiscri-
padrões incomuns de absorção após injeção intramuscular ou subcu-
minada de moléculas. independentemente de sua lipossolubilidade.
tânea. Obtém-se uma absorção muito lenta e constante da aplicação
As moléculas maiores, como as proteínas, alcançam lenlamente a
intramuscular se o fármaco for injetado em uma solução oleosa ou
circulaçüo através dos canais lint'aticos.
estiver em suspensão cm diversos outros veiculos de depósito. Os
Os farmacos administrados na circulação sistêmica porqualquer antibióticos são freqiientemente administrados desse modo. As subs-
via, exceto a intra-arterial, estão sujeitos a uma possivel eliminação lâncias demasiado irritantes para serem injetadas por via subcutânea
de primeira passagem no pulmão antes da dislribuição para o resto algumas vezes podem ser administradas por via intramuscular.
do corpo. Os pulmões servem como local de armazenamento tem-
porário para vários agentes. especialmenie os fármacos que são Intra-arterial. Ocasionalmcnte um fármaco c injetado diretamente cm
bases fracas e predominantemente não-ionizados no pH do sangue. uma artéria para ter um efeito localizado cm dctcrminado tecido ou órgâo —
aparcnlemente por sua partiçfio em lipidios. Os puimões também por exemplo. no tratamento de tumores hcpáticos e cànccrcs de cabeça/pes-
servem de filtro para particulas que podem ser administradas por via coço. Agentes diagnóslicos às vczes são administrados por essa via. A
intravenosa e. evidentemente, fornccem uma via de eiiminação de injeção intra-arterial exige multa cautela c deve ser rescrvada aos espccialis-
substâncias volâteis. tas. Não hi efeito de primeira passagem ncm climinação pulmonar quando
se uliliza essa via de administração.
Intravenosa. Os fatores relevantes para a absorção são contor-
lutratecal. A barreira hcmalencefálica c a barreira hematoliquórica mui­
nados pela injeção intravenosa de farmacos em solução aquosa,
tas vezes impedem ou reduzem a penctração de firmacos no SNC. Portanto,
porquc a biodisponibilidade é complcta e rápida. A libcração do quando se deseja um efeito local rápido do fármaco nas meninges ou no eixo
fármaco também é controlada e alcançada com uma acurácia e uma cercbroespinhal, como cm raquiancstesia ou nas infecções agudas do SNC,
proximidade que não são possívcis por quaisquer outros meios. Em às vezes se injetam os farmacos no espaço subaracnóidc. Os tumores do
alguns casos. como na indução anestésica em cirurgias. a dose de cérebro também podem sertralados poradministração intraventriculardircta
um larmaco nãc é predeterminada, mas ajuslada de acordo com a de farmacos.
resposta do paciente. Algumas soluções irritantes também podeni Absorção pulmonar. Contanto quc não provoqucm irritaeão. os larma-
ser administradas apenas desse modo. pois as paredes dos vasos cos gasosos e voláteis podem ser inalados c absorvidos através do epiuilio
sanguíneos são relativamente insensiveis e o fármaco, se injetado pulmonar e das mucosas do trato respiralório. O acesso ã circulação é rápido
lentamente. é em grande parte diluido pelo sangue. por essa via porquc a area de superficic pulmonar í grande. Os principios quc
regem a absorção e a excrecão de anestésicos c outros gases terapêuticos são
Assim como há vantagens no uso dessa via de administração. discutidos nos Caps. 13. 14 c 16.
também há desvantagens. Há probabilidade de ocorrência de rea- Alcm disso, soluções dc farmacos podem ser atomizadas e as goticulas
çõcs desfavoráveis, visto que podem ser rapidamenle alcançadas finas suspensas no ar (acrossóis). inaladas. As vantagens são a absorção
alias concentrações do fármaco no plasma e nos tecidos. Por isso, é quase instantânea do fármaco no sangue. evitar a perda pela primeira passa­
aconselhível administrar lentamente um fármaco intravenoso em gem hepática c, no caso dc doença pulmonar, a aplicaeão do fiirmaco no local
infusão lenta em vcz de injeção rápida e com um controle estrito da de ação descjado. Por exemplo. podem-se administrar farmacos desse modo
resposta do paciente. Além disso. não exisie recuperação depois que para o tratamento da asma brônquica (ver Cap. 28). As desvantagens exis-
o fármaco é injetado. A repetição de injeções intravenosas depende tcntcs no passado, como pequena capacidadc dc regular a dose e o incômodo
dos métodos de administração foram em grande parte ultrapassadas pelos
da possibilidadc de manter um acesso venoso. Os farmacos em
avanços tecnològicos. incluindo os nebulizadores com regulaeão de dose e
veiculos oleosos ou aqueles que precipilam os constituintes do san­ vaporizadores mais confiáveis.
gue ou provocam hemólise eritrocitária não devem ser administra­
A absorção pulmonar é uma importante via de cntrada dc ccrtas drogas
dos por essa via. ilícilas e substâncias tóxicas ambicntais de várias composições e estados
Subcutânea. A injeção subcutânea de fármacos é utilizada com ffsÍCOS. Podem ocorrer rcaçõcs tanto iocais como sistêmicas após a inalação.
freqüência. Pode ser utilizada apenas para farmacos quc não irritem Aplicação tópica. Membranas mucosas. Existem farmacos aplicados
o tecido; senão. pode ocorrer dor intensa, necrose e descamação nas mucosas da conjunliva. da nasolaringe, da orofaringe, da vagina, docolo
tecidual. A laxa de absorção de um fármaeo após injeção subcutânea intestinal, da uretra c da bexiga, primariamcnie devido a seus cfcitos Iocais.
costuma ser suficientemente constante e lenta para oferecer um Ocasionalmente. como na aplicação dc hormônio antidiurético siniético na
mucosa nasal, o objetivo é a absorção sislcmica. A absorção através das
efeito mantido. Além do mais, pode ser variada intencionalmente.
mucosas ocorre rapidamente. Na verdade. os anestésicos Iocais aplicados
Por exemplo, a taxa de absorção de uma suspensão de insulina
para sc obter efeito local as vezes podem ser absorvidos l3o rapidamente que
insoltivel é lenta comparada com a de uma aprescntação solúvel do provocam toxicidadc sistêmica.
hormônio. O acréscimo de um vasoconstritor à solução de um fár-
Pele. Poucos farmacos penctram rapidamente na pele integra. A absor-
maco a ser injetado por via subcutânea também retarda a absorção. ção dos que o fazem depende da area de superl't'cie sobre a qual são aplicados
A absorção de farmacos implantados sob a pele na forma dc pellets e de sua lipossolubilidade, já que a epidcrmc sc comporta como uma barreira
I l-AKMACOCIW-TICA 7

lipídica (verCap. 65). A dome, no cntanto, c livrcmenic permeavel a muiios cquilibrio com a do sangue. A segunda fase também envolve uma
solulos; conscqiientemente, a absorção sislêmica dos farmacos ocorre muito parte muito maior de massa corporal que a fase inicial, e geralmente
mais rapidamcntc alravés da pelc irritada. qucimada ou cxposta. A inflama- responde pela maior parte do larmaco distribuido no compartimento
ção e ouiras eondições que aumeniam o fluxo sangufneo cutâneo lambém
cxtravascular. Com exceções, como o cérebro, a difusão do fármaco
aiimenlam a absorçâo. Algumas vezes ocorrcm cfeitos tóxicos pcla absorção
alravís da pelc dc subslâncias altamente lipossolúveis (p. ex.. um insclicida no liquido intersticial ocorre rapidamente devido à naiureza alta­
lipossoliivcl cm um solvcntc orgânico). A absorção cuiânca pode ser aumen- mente permeável da membrana do endotélio capilar. Desse modo, a
lada pcla suspensão do fármaco em um veiculo olcoso c ao se csfregar o distribuição tecidual é determinada pela partição do fármaco enlrc
preparado resullanlc na pelc. Como a pelc hidratada c mais pcrmcávcl que a o sangue e um determtnado tecido. A lipossolubilidade é um impor-
seca, a posologia pode ser modilicada ou se utilizar um curalivo oclusivo tante determinante dessa recaptação, assim como qualquer gradiente
para lacililar a absorção. Os cmplaslros lópicos dc liberação controlada cslão
de pH entre os liquidos intra e extracelulares para ácidos ou bases
sc tornando cada vez mais disponiveis. Um emplasiro coniendo escopolami-
na colocado atrás da orelha. onde a temperatura do corpo e o fluxo sanguinco fracos. No entanto. em geral o seqiieslro iônico associado ao ultimo
aumeniam a absorção, libcra uma quaniidade suficienie de fármaco para a fator não é grande, já que a diferença de pH (7.0 versus 7.4) é
circulação sislêmica para proteger o pacienie das nauseas dc movimenlo. A pequena. O determinante mais importante da partiçào sangue: teci­
icrapia dc rcposição transdérmica de estrogènio fornece baixos ni'veis de do é a ligação relativa de um fármaco às proleinas plasmáticas e às
manutenção de eslradiol cnquanlo minimiza os altos niveis do metabolite macromoléculas teciduais.
eslrona obscrvados após a administração oral.
I'roteinas plasmáticas. Muitos farmacos se ligam a proteinas
Olltos. Os fármacos oftálmicos de aplicação lópica são utilizados priraa- plasmáticas. principaltnente à albumina plasmática no caso dos áci-
riamenlc nor seus efeilos locais {ver Cap. 66). A absorção sistêmica quc dos, e à ai-glicoproteína ácida no caso das bases; a ligação a outras
rcsulla da drenagem pclo canal nasolacrimal cosiuma ser indcscjável. Além proteinas plasmáticas geralmente ocorre em escala muito menor. A
disso, o fármaco absorvido após essa drenagem não sofre eliminação de ligação costuma ser reversivel; ocasionalmente ocorre uma ligação
prinieira passagem hepática. Por isso. podem ocorrer cfeitos farmacológicos covalente dc farmacos reativos como os agentes alquilantes.
sistcmicos indesejados ao sc adminisirarem antagonistas p-adrenérgicos em
A fração ligada do total de fármaco no plasma é determinada por
gotas oflálmicas. Os cfeitos locais geralmente requcrcm a absorção do fár-
maco pcla cornea: assim, a infccção ou o iraumalismo da cornea podem levar sua concentração, sua afinidade pelos locais de ligacão e pelo nii-
a uma absorção mais rãpida. Os sistemas de libcração oflálmica que propor- mero de locais de ligação. Relações simples de ação de massa de­
cionam duração prolongada da ação (p. ex., suspensões e pomadas) são terminam as concentrações Iivres e ligadas (ver Cap. 2). Em baixas
acriíscimos útcis ao iratamenio ofiíílmico. Os implanlcs ocularcs, descnvol- concentrações de farmacos (menorcs do que a constante dc disso-
vidos mais recenlemenie. fomeccm libcração conu'nua dc balxas quantidades ciação de ligação às proteinas plasmáticas), a parte ligada c propor-
dc fármaco, perdendo-se muilo pouco através da drenagem, dai os efeilos cional a concentração nos locais de ligação e à constante de disso-
sistêmicos colalerais sercm minimizados. ciação. Em alias concentrações de farmacos (maiores do que a
Biocquivalência. Os fármacos não são adminislrados como lais; em vez constante de dissociação), a parte ligada é proporcional ao número
disso, são formuladosem apresentacões posológieas. Os produtos dos farma­ de locais dc ligação e à concentração de fármaco. Portanto, a ligação
cos são considerados cquivalenlcs farmacèulicos quando conlém os mesmos plasmálica é um processo salurável e não-linear. No entanto. para a
principios alivos e polência ou concemração. posologia c via de adminis-
iração identicas. Dois produtos dc substâncias farmacologicanienui equi- maioria dos farmacos. a faixa terapêulica de concentração plasmá-
valcntcs são considerados bioequivalcntes quando a taxa e a extcnsao de lica é limitada. dc modo quc a extensão das partcs ligadas e Iivres é
biodisponibilidadc do principio ativo dos dois produtos não forem significa- relativamente constante. Os percentuais listados no Apêndice II se
tivamente diferentes em condições de teste adequadas. Anligamcnte, a poso­ referem apenas a essa situação. a menos que especificado de outro
logia dc um fármaco de diferentes laboratories e até mesmo de diferentes modo. A extensão da ligação plasmática também pode ser alterada
lotes de um mesmo laboratório ãs vezes difcria quanio ã biodisponibilidadc. por fatores relacionados com a doença. Por exemplo. a hipoalbumi-
Tais difcrenças cram observadas principalmcnte nas aprcsemações orais de
nemia secundária a docnça hepática grave ou a síndrome nefrótiea
substâncias de baixa solubilidade c absorção lenta, sendo rcsuliarties dc
difercnças cntrc as formas dos cristais. o tamanho das particulas ou outras levam à diminuição da ligação e ao aumento da fração livre. Do
caractcristicas fisicas do fármaco que não são rigidamente controladas na mesmo modo. as afecções que levam a uma resposta de reação de
manipulação e na fabricação das aprescntações. Esses fatorcs alteram a fase aguda (cancer, artrite. infarlo do miocárdio, doença de Crohn)
dcsintegração da aprcsentação e a dissolução do fármaco c. por conseguinte, levam a altos niveis de a|-glicoproteína ácida e aumento da ligação
a laxa e a extcnsao dc sua absorção. de fármacos básicos.
A não-equivalência potencial de diferentes aprcsentações tern sido uma C o m o a ligação dos farmacos as proteinas plasmáticas é princi­
razão de preocupações. Maiores exigências de rcgulamentação resultaram na palmcnte não-seletiva. muitos farmacos com caractcristicas fisico-
rcdução ou climinaeão de casos documentados de não-cquivalcncia entre quimicas semelhantes podem competir entre si e com substâncias
produtos dc farmacos aprovados. O significado de possívcis não-equívalèn- endógenas por esses locais de ligação. Por exemplo. o deslocamento
cias cntrc apresentaçõcs é discutido mais detalhadamente com relação à da bilirrubina não-conjugada de sua ligação à albumina pelas sulfo-
nomcnclatura das substâncias e ã escolha do nome comercial nas prcscrições namidas e outros ânions orgânicos sabidamente aumenta o risco de
escritas (yer Apêndicc I).
encefalopatia por bilirrubina em recém-nascidos. As questões sobrc
toxicidade farmacológica. baseadas na competição de farmacos pe­
DISTRIBUIÇÃO DOS FARMACOS los locais de ligação foram. no passado, exageradas. Como as res-
Após absorção ou administração na circulação sistêmica, o fár- postas aos farmacos. tanto as cficazes como as tóxicas. ocorrem cm
maco se distribui nos liquidos intersticial c intracelular, processo função d a s c o n c e n l r a ç õ e s Iivres. em estado dc cquilibrio as
que reflete diversos fatores fisiológicos e propriedades fisico-quimi- concentrações Iivres só serão alteradas quando a administração do
cas especificas de cada fámiaco. O débito cardíaco. o fluxo sanguf­ fármaco (a freqüência das doses) ou a depuração do fármaco livre
neo regional e o volume tecidual determinam a taxa de liberação e forem alteradas [ver Equação (1.1) e a discussão adiante neste capi-
a quamidade potencial de fármaco distribuída para os tecidos. Ini- tnloj. Desse modo. as concentrações Iivres em estado de cquilibrio
cialmente, fígado, rins. cérebro e outros órgãos com boa perfusão independem da extensão da ligação protéica. No entanto. no caso
recebem a maior parte do fármaco, enquanto a liberação para os dos farmacos de baixo indice terapèulico, uma alteração transitória
músculos, a maioria das visceras, pelc e gordura é mais lenta. Essa nas concentrações Iivres imediatamente após a dose de um fármaco
segunda fase de distribuição pode levar minutos ou várias horas compctidor pode ser preocupante. Um problema mais comum de-
antes que a concentração do fármaco no tecido estcja distribuida em corrente da competição dos farmacos pelos locais de ligação nas
a Seçâo I PRINClPlOS GER.AIS

proleínas plasmálicas é a inicrpreiação equivocada das concentra- maco alcança sua concentração maxima no cérebro I min após sua
çõcs dosadas de fármacos no plasma, já que a maioria dos testes não injeção intravenosa. Após o lérmino da injeção. a concentração
diferencia o fármaco livre do ligado. plasmática cai à medida que o tiopental se difunde para outros
É imporianle frisar que a ligação de unvfármaco às proteínas tecidos, como o musculo. A concentração do fármaco no cérebro
plasmáiicas limita sua concentração nos tecidos e em seu local de segue a do plasma, porquc ha pouca ligação do fármaco aos compo­
ação, vislo que apenas o fármaco livre está em equilíbrio airavés das nentes cerebrais. Desse modo. o inicio da anestesia c rápido, mas o
membranas. Conscqiienlemente. depois de alcançada uma distribui- término também. Ambos estão diretamente relacionados com a con-
ção equilibrada. a concentração de fármaco alivo, livre. na água centração da substância no cérebro.
intracelular é igual a do plasma, exceto quando há envolvimento de Sistema nervoso central e liquido cefalorraquidiano. A dis-
transporie mediado por carreadores. A ligaçâo lambém limita a tribuição de fármacos no SNC a partir do sangue é peculiar, porque
filtração glomerular do fármaco, pois esse processo não aliera ime- há barreiras funcionais que restringem a penetração dos fármacos
diaiamenle a concentração de fármaco livre no plasma (a água tam- nesse local cn'tico. Uma causa disso é que as cclulas endoteliais dos
bém é fillrada). No entanto. a ligação às protcínas plasmáticas ge- capilarcs do cércbro tern junções de oclusão contínuas: portanto, a
ralmenie não limita a secreção tubular renal ou a biotransformação, penetração dos fármacos no cérebro depcnde mais do transporte
j;i que esses processos diminuem a concentração de fármaco livre, transcelular que do paracelular entre as células. As caracteiislicas
e isso é rapidamente seguido pela dissociação do complexo fárma- exclusivas das células gliais pericapilares também contribuem para
co-proteína. O transporte e o metabolismo dos fármacos também a barreira hematencefálica. No plexo coróide. há uma barreira he-
são limitados pela ligação plasmática. exceto quando são especial- matoliquórica semelhante, exceto que são as células epiteliais que
niente eficazes e a depuração do fármaco. calculada com base na estâo unidas por junções de oclusão, em vez de cclulas endoteliais.
substância livre, ultrapassa o fluxo plasmático dos órgãos. Em tais Como resultado. a lipossolubilidade de substâncias não-ionizadas e
casos, a ligação do fármaco às proteinas plasmáticas pode ser enca- não-ligadas do fármaco é um determinante importante de sua recap-
rada como um mecanismo de transporte que estimula a eliminação tação pelo cérebro; quanto mais lipofflicas forem, maior a probabi-
do fármaco liberando-o para os locais de eliminação. lidade de atravessar a barreira hematencefálica. Tal circunstância
Ligação tccidual. Muitos fármacos se acumulam nos tecidos costuma ser utilizada na conccpção dc fármacos para alterar a dis-
em concentrações mais elevadas que aquelas dos liquidos extrace- tribuição cerebral: por exemplo. os anti-histaminicos não-scdalivos
lulares e do sangue. Por exemplo. durante a administração prolon- alcançam concentraçõcs cerebrais muito menores do que os outros
gada do aniimalárico quinacrina, a concentração do fármaco no agentes dessa classe. Um número crescente de cvidências lambém
figado podc ser milhares de vezes maior do que a do sangue. Tal indica que os fármacos podem penetrar no SNC atraves de iranspor-
acúmulo pode ser resultante do transporte ativo ou, mais comumen- tadores específicos de recaptação normalmcnte envolvidos no trans­
te, da ligação. A ligação tecidual dos fármacos geralmente ocorre porte de nutrientes e compostos endógenos do sangue para o cérebro
com componentes celulares como proteinas, fosfolipidios ou protei- e o LCR. Recentemente, foi descoberto que outro fator funcional
nas nuclcares. sendo geralmente reversivel. Lima grande fração do importante na barreira hematcnccfálica também envolve transporta-
fániiaco no corpo pode estar ligada desse modo e servir de reserva- dores de membrana que, no caso, são carreadores de efluxo presen-
tório que prolonga a ação do fármaco no mesmo tecido ou em um tes nas células do endotélio capilar cerebral. A glicoproteína P é o
local distante alcançado pela circulação. mais importante desses fatores e atua tamo não permitindo que o
fármaco nào sofra translocação através das células endoteliais como
Tecido adiposo como reservalórío. Miiitos fármacos lipossolúveis são exportando qualquer fármaco que penetre na barreira por outros
armazenados por solubilização na gordura neutra. Nas pessoas obesas, o meios. Esse transporte pode ser a razão de o cérebro e outros tecidos
conteúdo de gordura do corpo pode ser de até 50% e. mesmo nos casos dc nos quais a glicoproteína P é expressa de modo semelhante (p. ex.,
desnutrição grave, consiitui 10% do peso corporal; por conseguinte. a gordu­ lesticulos) constituírem santuários farmacológicos nos quais as
ra pode constituir um importante reservatório para os fàrmacos liposbolú- concentrações dc fármacos são aquém do necessário para se obter o
vcis. Por exemplo. até 70% do barbitúrico tiopcntal altamentc lipossoliivel efeito desejado. mesmo com níveis séricos adequados. É o que
podem estar prcscnics na gordura corporal 3 h após a adminisiração. No
aparentemente ocorre com os inibidores da protease do HIV (Kim
entanto, a gordura é um reservatório bastante cstávcl por tcr um fluxo
sangui'neo rclativamcnte baixo. el al., 1998) e lambém com a loperamida — um opiáceo potente de
Osso. As tetraciclinas (e outros quelantes de ions mctálicos divalcntcs) ação sistêmica que não cxcrcc quaisquer efeitos centrals caracterfs-
e os metais pesados podem se acumular nos ossos por adsorção na superffcie ticos de outros opiáceos (ver Cap. 23). Os transportadores de efluxo
dos cristais ósseos e finalmente pela incorporação no arcabouço do cristal. que secretam ativamente substâncias do LCR para o sangue também
Os ossos podem se tornar um reservatório de liberaçâo lenta de subsiâncias estão presentcs no plexo coróide. Independentemente de um fárma-
tóxicas como o chumbo ou o radio para o sangue; scus cfeitos podem assim co ser retirado do LCR por transportadores especificos ou sofrcr
persisiir muito após o término da exposição. A destruição local da mcdula difusão retrógrada para o sangue. os fármacos também saem do
óssea lambém pode levar à redução do fluxo sangui'neo e ao prolongamento SNC ao longo do volume do fluxo de LCR através das vilosidades
do efeito de reservatório, jâ que as substâncias tóxicas permanecem isoladas aracnóides. Em geral. a função da barreira hematencefálica é bem
da circulação, o que pode aumentar ainda mais a lesão direta ao osso, preservada; no entanto, a inflamação meníngea e enccfálica aumen-
resultando em um circulo vicioso, no qual quanto maior a cxposição à
ta a permeabilidade local. Também há a possibilidade de a barreira
substância tóxica. mais lenla sua taxa de eliminação.
hematencefálica ser modulada de modo propi'cio a melhoraro trata-
mento de infecções ou tumores cerebrais. Até hoje. no entanto. tal
Rcdistribuição. O término do efeito do fármaco costuma ocor-
abordagem ainda não teve sua utilidade clinica comprovada.
rer por metabolismo e excreção. mas também pode resultar da redis-
tribuição do fármaco de seu local de ação para outros tecidos ou Transferência placentária de fármacos. A transferência po-
locais. A redistribuição c um fator para o término do efeito do tencial dc fármacos através da placenta é importante, já que os
fármaco principalmente quando um fármaco altamente lipossoliivel fármacos podem causar anormalidades congênitas. Administrados
que atua no cércbro ou no sistema cardiovascular é administrado por logo antes do parto. também podem ter efeitos adversos no recém-
injeção intravenosa rápida ou por inalação. Um bom exemplo disso nascido. A lipossolubilidade. a extensâo da ligação plasmática c o
é o uso intravenoso do anestésico tiopental, um fármaco altamente grau de ionização dos ácidos e bases fracos são determinantes gerais
lipossolúvel. Como o fluxo sangui'neo cerebral é muito alto, o fár- importantes, como discutido anteriormente. O plasma do feto é
/ FARMACOCINÉTICA 9

ligeiramente mais ácido que o da mãe (pH 7,0-7,2 versus 7,4), de alcalinização e a acidificação da urina tern efeitos contrários na
modo que ocorre seqüestro iônico das substâncias básicas. Como no excreção de bases fracas. No tratamento da intoxicação farmacoló-
cérebro. a glicoproteína P está presente na placenta e funciona como gica. a excreção de alguns fármacos pode ser apressada por uma
um transportador de exportação para limitar a exposiçào fetal a alcalinização ou acidificação adequada da urina. Se a alteração do
substâncias potencialmente tóxicas. Mas a concepção de que a pla­ pH urinário leva ou não a uma alteração significativa da eliminação
centa seja uma barreira intransponivel aos fârmacos não é exata. de fármacos depende da amplitude e da persistência da alteração do
Uma visão mais apropriada é a de que até certo ponto o feto é menos pH. bem como da contribuição da reabsorção passiva dependenie
exposto a fundamentalmente todos os fármacos tornados pela inãe. do pH para a eliminação total do fármaco. O efeito é maior para os
ácidos e bases fracos com valores de pKa na faixa do pH urinário
EXCREÇÃO DE FÁRMACOS (5-8). No entanto, a alcalinização da urina pode resultar em um
Os fármacos são eliminados do corpo inalterados pelo processo aumento de 4 a 6 vezes na excreção de um ácido relativamente forte.
de excreção ou convertidos em metabolitos. Os órgãos excretores, como o salicilato, quando o pH urinário é alterado de 6.4 para 8,0.
com exceção do pulmão, eliminam os compostos polares de modo A fração de substância não-ionizada diminuiria de 1% para 0,04%.
mais eficiente que as substâncias altamente lipossolúveis. Desse Excreção biliar e fecal. Sistemas de transporte análogos aos do
modo, os fármacos lipossolúveis não são eliminados rapidamente rim também estão presentes na membrana canalicular do hepatócito
até serem metabolizados em compostos mais polares. e secretam ativamente fármacos e metabólilos para a bile. A glico­
proteina P transporta uma pletora de fármacos anfipáticos, liposso-
O rim é o órgão mais importante para a excreção de fármacos e
seus metabolitos. As substâncias excretadas nas fezes são principal- lúveis. enquanto a MRP2 está envolvida principalmente na secreção
menle fármacos não-absorvidos. ingeridos por via oral ou metabó- de metabólitos conjugados dos fármacos (conjugados de glutationa.
litos excretados na bile ou secretados diretamente para o trato intes­ glicuronideos e alguns sulfatos). A MRP2 também está envolvida
tinal e, s u b s e q ü e n t e m e n t e , não reabsorvidos. A excreção de na excreção de compostos endógenos, com a sindrome de Dubin-
fármacos no leite materno é importante, não pelas quantidades eli- Johnson sendo causada pela ausência genética desse transportador.
minadas. mas porque os fármacos excretados são fontes potenciais A secreção biliar ativa de cations orgânicos também envolve trans­
de efeitos farmacológicos indesejados no lactente. A excreção pul- portadores. Por fim. os fármacos e metabólitos presentes na bile são
monar é importante principalmente para a eliminação de gases anes- liberados no trato intestinal durante o processo digestivo. Como
tésicos e vapores (verCaps. 13, 14 e 16); eventualmente, pequenas transportadores secretores como a glicoproteina P também são ex­
quantidades de outros fármacos ou metabólitos são excretados por presses na membrana apical dos cnterocitos, pode ocorrer secreçâo
essa via. direta de fármacos e metabólitos da circulação sistêmica para a luz
Excreção renal. A excreção de fármacos e metabólitos na urina intestinal. Subseqiientemente, os fármacos e os metabolites podem
envolvc três processos: filtração glomerular, secreção tubular ativa ser reabsorvidos de volta para o corpo a partir do intestino que, no
e reabsorção tubular passiva. As alterações gerais da função renal caso dos metabolitos conjugados como os glicuronideos. pode re-
geralmente alteram os três processos de modo semelhante. A função querer sua hidrólise enzimática pela flora do intestino. Essa recicla-
renal é baixa comparada ao tamanho corporal nos recém-nascidos, gem enteroepática, se extensa. pode prolongar significativamente a
mas amadurece rapidamente nos primeiros meses após o nascimen- presença de um fánnaco e seus efeitos no corpo antes de sua elimi-
to. Durante a idade adulta há um lento declínio da função renal. nação por outras vias.
cerca de \% por ano, de modo que nos idosos geralmente há um
grau importante de comprometimento. Outras vias dc excreção. A excreção de fármacos através de suor. saliva
e lágrimas ií quantitativamcntc sem importáncia. A eliminação através dessas
A quantidade de fármaco que entra na luz do túbulo através da
vias depende principalmente da difusão das formas não-ionizadas, liposso-
filtração depende da taxa de filtração glomerular e da extensão de
ldveis dos fármacos airavés das células epiteliais das glândulas e depende do
ligação plasmática do fármaco; apenas os fármacos livres são filtra-
pH. Os fármacos excretados na saliva penetram na boca. onde costumam ser
dos. No túbulo renal proximal, a secreção tubular ativa. mediada por deglutidos. A concentração de alguns fármacos na saliva equivale à do
carreadores, também pode acrescentar fármacos ao lt'quido tubular. plasma. A saliva pode entao ser um líquido biológico útil para deierminar a
Os transportadores como a glicoproteina P e a proteina tipo 2 asso- concentração de fármacos quando c dificil ou inconveniente obter amostras
ciada a multirresislência (MRP2) localizados na membrana apical de sangue. Os mesmos principios se aplicam à excreção de fármacos no leite
com borda em escova são amplamente responsáveis pela secreção materno. Como o leite é mais ácido que o plasma, os compostos básicos
de ánions anfipáticos e metabólitos conjugados (como glicuroni- podem estar ligciramente concentrados nesse liquido e a concentração de
deos, sulfatos e produtos da glutationa). respectivamente. Sistemas compostos ácidos no leite é menor do que no plasma. Os não-elctrólitos,
de transporte semelhantes, porém mais seletivos, para fármacos ca- como o etanol e a uréia. penetram rapidamente no leite materno. atingindo a
tiônicos orgânicos (FCO) estão envolvidos na secreção de bases mesma concentração que no plasma, independentementc do pH do leite.
orgânicas. Os transportadores de membrana, principalmente locali­ Embora a excreção para os cabelos e a pele também seja quantilativamente
zados no túbulo renal distal, também são responsáveis por qualquer sem importância, métodos sensíveis dc delecçüo de fármacos ncsscs tecidos
reabsorção ativa de fármacos da luz tubular de volta para a circula- tém importância jurídica.
ção sistêmica. No entanto, a maior p a n e dessa reabsorção ocorre por
difusão não-ionizada. METABOLISMO DOS FÁRMACOS

Nos túbulos proximal e distal, as formas não-ionizadas de ácidos As características lipofílicas dos fármacos que promovem sua
e bases fracos sofrem reabsorção passiva. O gradiente de concentra- passagem através das membranas biológicas e acesso subseqüentc a
ção para a difusão retrógrada é criado pela reabsorção de água com seu local de ação dificultam sua excreção do corpo. A excreção
Na + e outros ions inorgânicos. Como as células tubulares são menos renal de fármacos inalterados desempenha um papel apenas modes-
permeáveis às formas ionizadas dos eletrólitos fracos. a reabsorção to na eliminação geral da maioria dos agentes terapêuticos, já que
passiva dessas substâncias depende do pH. Quando a urina tubular os compostos lipofflicos filtrados através do glomérulo são ampla­
se torna mais alcalina, os ácidos fracos são excretados mais rapida­ mente reabsorvidos de volta para a circulação sistêmica durante a
mente e em maior proporção, principalmente por serem mais ioni- passagem através dos túbulos renais. O metabolismo de fármacos e
zados e a reabsorção passiva estar diminuida. Quando a urina tubu­ outros xenobióticos em metabolitos mais hidrofílicos é portanto
lar se torna mais ácida. a excreção de ácidos fracos é reduzida. A fundamental para a eliminação desses compostos do corpo e o tér-
Ill Scçáo I PRINCÍPIOS GERAIS

mino de sua atividade biológica. Em geral, as reações de biotrans- xenobiolicos. Geralmente funcionam como um terminal oxidase em uma
fovmação geram metabólitos mais polares, inalivos. que são rapida- cadcia de transferência de elctrons com multiples componentes que imroduz
mente excretados do corpo. No entanto, em alguns casos, são gera- um único átomo dc oxigênio molecular ao substrato, com o outro átomo
dos mctabólilos com atividade biológica potenle ou propriedades sendo incorporado na água. Nos microssomos. os elélrons são fornecidos dc
NADPH via a redmasc do citocromo P450, que está estreitamentc associada
tóxicas. Muitas das reações de biolransformaçüo metabólica levan-
ao citocromo P450 na membrana lipidica do reticulo endoplasmático liso. 0
do a meiabólitos inativos de fármacos lambém geram metabólitos cilocromo P450 calalisa muitas reaçõcs. inclusive a hidroxilação aromálica
biologicamenle ativos de compostos endógenos. A discussão a se- e de cadeia lateral; dealquilação N, O e S; /V-oxidação; W-hidroxilação;
guir se concenira na biotransformação dos larmacos. mas é geral- sulfoxidação; desaminação: desalogcnação e dessulfuração. Os detalhes e
mente aplicável ao metabolismo de todos os xenobióticos. assim exemplos do metabolismo mediado pelo citocromo P450 são mostrados no
como ao de diversos compostos endógcnos, incluindo esteróidex, Quadro 1.2. Várias rcaçõcs de redução também são catalisadas por essas
vilaminas e ácidos graxos. enzimas, geralmente em condições de baixa tensão de oxigênio.
Metabolismo de fase I e II. As reações de biotransformação dos Das aproximadamente 1.000 enzimas conhecidas atualmente do cilocro­
fármacos são classillcadas em reações funcionais dc fase I ou rea- mo P450, cerca de 50 têm atividade funcional nos seres humanos. sendo
ções biossintéticas (conjugação) de fase II. As reações de fase I calegorizadas em 17 familias e muitas subfamilias scgundo as semelhanças
introduzem ou expõem urn grupo funcional no fârmaco parental. As entre as seqüências de aminoácidos das proteinas prcvistas; a sigla CYP 6
reações dc fase 1 geralmente levam à perda da atividade farmacoló- utilizada para sua identificação. As seqiiências iguais em mais de 40%
pertencem à mesma familia, identificada por um algarismo arábico; no
gica, embora haja exemplos de manutenção ou aumento da ativida­
interior de uma familia. as seqüéncias iguais cm mais de 55% estSo na
de. Em raros casos, o metabolismo está associado à alteração da mesma subfamilia. identificada por uma lctra; c as diferentes isoformas
atividade farmacológica. Os pró-fàrmacos são compostos farmaco- isoladas na subfamilia são identificadas por um algarismo arâbico. Ccrcade
logicamente inativos, projetados para maximizar a quantidade da 8 a 10 isoformas nas familias CYP1, CYP2 e CYP3 estão primariamente
espécie ativa que alcança o local de ação. Os pró-larmacos inativos envolvidas na maior pane das reações mctabolicas de todos os fármacos nos
são rapidamente convertidos e m metabólitos biologicamente ativos, seres humanos; os membros das outras familias são importantes para a
freqüentemente pela hidrólise de uma ligação éster ou aniida. Quan- biossintesc e a degradação de esteróides. ácidos graxos, vilaminas c outros
do não são rapidamente excretados na urina, os produtos das reações compostos endogenos. Cada isoforma isolada de CYP parece ler cspccifici-
de biotransformação de fase I podem reagir com compostos endó- dade caractcn'stica para um substrato com base nas manifestações estrulurais
genos formando um conjugado altamente hidrossolúvel. do substrato; no entanto, muitas vezes há uma supcrposição considerável.
Como resultado. duas ou mais isoformas CYP e oulras enzimas que metabo­
As reações de conjugação de fase II levam à formação de uma lizam fármacos freqiientcmente estão envolvidas no melabolismo geral de
ligação covalente entre um grupo funcional no fármaco parental ou um fârmaco, levando à formacão de muiios metabólitos primários c secun-
melabólito de fase I com ácido glicurônico. sulfato, glutationa. ami- dários. As divcrsas isoformas lambém possuem perfis caracien'siicos dc
noácidos ou acetatos endógenos. Tais conjugados altamente polares inibição c indução. como descrito adiantc. Em acréscimo. o melabolismo
em geral são inativos e excretados rapidamente na urina ou nas caialisado pela CYP muitas vezes é regional c estcreosselelivo; a ultima
fezes. Um exemplo de um conjugado ativo é o metabólito 6-glicu- caracierislica pode ser importantc se o fármaco adminisirado for um racema-
ronidio da morfina, um analgésico mais potente que o fármaco do to e os cnantiômeros liverem atividade farmacológica difercntc.
qual se origina. As contribuições relalivas das várias isoformas CYP no metabolismo
Local de biotransformacao. A conversão metabólica dos larma­ dos fármacos estão ilusiradas na Fig. 1.3. A CYP3A4 e a CYP3A5, que são
cos geralmente é de natureza enzimática. O s sistemas enzimáticos isoformas muito semclhanics. juntas estão envolvidas no melabolismo de
envolvidos na biotransformaçâo dos larmacos estão localizados no cerca de 50% dos fármacos; além disso, a CYP3A é cxpressa no cpitélio
figado, embora qualquer tecido examinado tenha alguma atividade intestinal e no rim. Atualmenlc se reconhece que o metabolismo pela CYP3A
durantc a absorção pelos enterócilos intestinais é um fator imponantc, junto
metabrjlica, Outros órgãos com capacidade metabólica importante
com o melabolismo hcpático de primeira passagem, na pouca biodisponibi-
são o trato digestivo, os rins e os pulmões. Após a administraçüo lidade oral de muiios fármacos. Isoformas da familia CYP2C e da subfamilia
não-parenterai de um fármaco, uma pane significativa da dose pode CYP2D6 também cslão envolvidas em grande cscala no melabolismo dos
ser metabolicamente inativada no cpitélio intestinal ou no figado fármacos. Embora isoformas como a CYP IA1/2, CYP2A6. CYP2BI e
antes de alcançar a circulação sistèmica. Esse metabolismo de pri- CYP2E1 não esiejam grandcmenle envolvidas no melabolismo de medica-
meira passagem limita de modo importantc a disponibilidade oral de menlos. elas, no entanto. catalisam a aiivaçâo de muitos agenlcs ambientais
larmacos altamente metabolizados. No interior de determinada célu- pró-cancerigenos alé sua forma canccrigcna final. Conseqiientemenle, são
la, a maior pane da atividade do metabolismo dos fármacos se en- consideradas importantes na sensibilidade a várias neoplasias, como o cancer
contra no retículo endoplasmático e no citosol. embora também pos- de pulmão associado ao labagismo.
sam ocorrer biotransformações nas mitocòndrias, no invólucro Oulras enzimas oxidativas como as desidrogenases e as monoxigenases
nuclear e na membrana plasmática. Com a homogeneização e a cen- contendo flavina também são capazes de catalisar o melabolismo de deier-
trifugação diferencial dos tccidos. o retículo endoplasmático se que- minados fármacos, mas em geral tern pouca importância no conjunto.
bra e os fragmentos da membrana formam microvesiculas, denomi- Enzimas hidroliticas. As reações das principals enzimas hidrolilicas
nadas microssomos. As enzimas que metabolizam as substâncias no estão ilusiradas no Quadro 1.2. Foram identificadas muitas cslerases e ami-
retículo endoplasmático costumam ser, portanto, classificadas como dascs inespecificas no reticulo endoplasmático do figado, do iniestino e de
enzimas microssômicas. Os sistemas enzimiiticos envolvidos nas oulros tecidos humanos. Os grupos álcool e amina cxpostos após a hidrolise
dos ésteres e amidas são substraios adequados para as reações de conjugação.
reações de fase I se localizam primariamente no reticulo endoplas-
A epóxido-hidrolase microssômica é enconirada no reticulo endoplasmálico
mático, enquanto os sistemas enzimáticos de conjugação de fase II de fundamentalmente lodos os lecidos. csiando muito perto das enzimas do
estão principalmente no citosol. Muitas vezes, o s fármacos biotrans- cilocromo P450. A epóxido-hidrolase é geralmente considerada uma enzima
formados por rcações de fase I no reticulo cndoplasmático são con­ dc detoxificação, hidrolisando óxidos arene (óxidos dcrivados de compostos
jugados nesse mesmo local ou no citosol da mesma célula. aromáticos. ou seja, com esiruturas semclhantes a do and benzenico) alta­
mente reativos gerados alravés das reações de oxidação do citocromo P450
Sistema do citocromo P450 monoxigenase. As enzimas do cilocromo em mctabólilos iransdiidrodiol inativos hidrossolúveis. As enzimas proleasc
P45Ü são uma superfamilia dc proteinas heme-tiolalo amplamenle distribui- e peptidase são amplamenle disiribuidas em muitos lecidos. e eslão envolvi­
das através de todos os rcinos vivos. As enzimas estão envolvidas no meta­ das na biotransformação de fármacos polipeplídios. A passagem desses
bolismo de uma variedade de compostos quimicameme diferentes. endoge- fármacos através das membranas biologicas exige a inibiç3o dessas enzimas
nos e exógenos, incluindo I'iirmacos, subslâncias ambicntais e outros ou o desenvolvimento de análogos estáveis.
/ FARMACOCINÉTICA U
Q u a d r o 1.2 Principals reações e n v o l v i d a s no m e l a b o l i s m o d o s f á r m a c o s

REAÇÃO KXKMPLOS

I. REAÇÔES OXIDATIVAS

W-dcsalquilaçào RNHCH3 RNH2 + CH 2 0 Imipramina, diazepam. codeína. erilromicina. morfina. tamoxifeno.


leofilina, cafcína

O-desalquilação ROCH3 ROH + CHjO Codcína. indonielacina. dextromelorfano


Hidroxilação alifálica OH Tolbulamida, ibuprofeno. pcnlobarbilal. meprobamato. ciclosporina.
I midazolam
RCH2CH3 RCHCH,
Hidroxilação aromática R
Fcniloína. fenobarbital. propanolol. fcnilbutazona, clinilestradiol.
anfctamina. varfarina

N-oxidação RNH2 RNHOH Clorfeniramina, dapsona, meperidina


R R,
'.
tNH N—OH Quinidina, paracetamol
R2 R2
S-oxidacão R R
l. 1.
Cimelidina. clorpromazina, tioridazina, omeprazol
s=o
Desaminação OH O
I II
Diazcpam. anfclamina
R C H C H 3 - > R - C — C H 3 - > R - C - C H 3 + NH2
NH2 NH2
II REAÇÔES DE HIDRÓLISE

Procaína, acido acetilsalicílico. clofibraio. meperidina.


enalapril. cocaína
R,COR 2 ->R,COOH + R2OH
O
II
R,CNR 2 ->R,COOH + R2NH2 Lidocaína. procainamida. indomelacina

III. REAÇÕESDECONJUGAÇÃO

Glicuronidacão COOH COOH

) + R — OH->UDH y+UDP Paracetamol, morfina, oxazepam.


lorazcpam
ÒH-Í^ OH
OH UDP OH
UDP-ácido glicurônico

Sulfalação

R-O-S-OH Paracetamol, esteróides. metildopa


II
ROH O
+ +
3'-fosfadcnosina- 3-fosfadenosina-
5-fosfossulfmo(PAPS) 5'-fosfaio

Acctilação o
f\ +RNH2 c + CoA-SH Sulfonamidas, isoniazida. dapsona, clonazepam
CoAS CH 3 RNH CH,
acciil-cocn/ima A

Rcações d e c o n j u g a ç ã o . Tanto a forma ativada de um composto cndó- tanle na eliminação de esteróides endógenos, bilirrubina. ácidos biliares e
geno como uma en/.ima transferase apropriada são necessárias para a forma- vitaminas lipossolúveis. A maior solubilidade na água de um glicuronídeo
ção de tim mctabólito conjugado. No caso da glicuronidação — a mais conjugado promove sua eliminação na urina ou na bile. Diferentc da maior
importante reação de conjugação (Fig. 1.3) — as difosfato de uridina glicu- parte das reações de fase II. que ocorrem no citosol. as UGT são enzimas
ronosiliransferases ( U G T ) catalisam a transferência de ácido glicurônico microssômicas. localização que facilila o acesso direto de metabólitos de
para alcoóis aromáticos e alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas c grupos fase I formados no m e s m o local. Além de no figado, as UGT também são
sulfidrila livres dc composlos lanto exógenos c o m o endógcnos para formar cnconiradas no epitélio intestinal, nos rins c na pele. Foram identificadas
glicuronídcos O. A/e S, respectivamente. A glicuronidação também é impor- cerca de 15 U G T humanas c. com base na semelhança entre os aminoácidos
12 Seçâo I PKINCÍPIOS GERA1S

Fase I Fase II

CYP1B1-
CYP2A6- CYP1A1/2
CYP2B6 Oulras TPMT-
Outras NAT-
1 Esterases
CYP2C8/9 GST'
CYP2C19" -

CYP2D6'

CYP2E1
UGT-
CYP3A4/5 DPYD-
Fig. 1.3 Proporção defármacos metabolizados pelas principals enzimas dasfases I e II.
• O tamanho relalivo dc cada falia do gráfico indica o pcrcentual cstimado do mclabolisnio dc lase 1 (figura ú
esquerda) ou dc fase II (figura à direita) para o qual cada enzima conlribui para o metabolismo dc fârniacos
com base na lilcratura. As enzimas quc possuem variações funcionais alélicas eslão indicadas por um aslcrisco.
Em muitos casos. hã mais de uma enzima envolvida no melabolismo de deicrminado fármaco: CYP, ciiocromo
P450; DPYD, diidropirimidina dcsidrogcnasc: GST, glutationa S-lransferases; NAT, /V-acetiltransferases; ST,
sulfotransferases; TPMT. liopurina mciiltransferase: UGT, UDP-glicuronosiliransfcrases.

(> 50% dc ideniidade). foram classificadas duas faniflias principals. Os muitas vezes varia segundo a ascendência racial do indivíduo. É
membros da família UGT1A humana são lodos codificados por um comple- possivel obter o fenótipo ou genótipo de uma pessoa para determi-
xo de genes e as isoformas isoladas são produzidas pela junção allernaliva de nada variação genética e é provável que essa classificação se tome
12 promotorcs/éxon I com éxons 2-5 comuns para a produção dc várias cada vez mais útil para a individualização do tratamento farmacolo-
prolefnas difcrcnlcs. Ao conirário, a UGT2 contém apcnas trés subfamílias:
gico, especialmente no caso de fârmacos com baixo índice terapêu-
2A. 2B e 2C. Embora pareça quc cada UGT lenha cspecificidades caraclerfs-
ticas para delerminado substrate há considerável superposição. de modo cjuc tico. Evidências crescentes também sugerem que a sensibilidade
várias isoformas podcm ser responsáveis pela formação de um deierminado individual para doenças associadas a agentes quimicos ambientais,
meiabólilo glicuronídeo. A sulfatação citosólica lambém é uma reação de como o cancer, pode refletir a variação genética das enzimas que
conjugação imponante que envolve uma transfcrência caialíiica pelas sulfo- metabolizam os fármacos.
iransferases (ST) de enxofrc inorgânico a pariir de 3'-fosfadenosina-5'-fos-
fossulfato para o grupo hidroxila dos fenóis e alcoóis alifáticos. Portanlo. os Vários polimorfismos genéticos estão presentcs cm muitas enzimas do
fármacos e os metabólilos primários com urn grupo hidroxila frcqiientemen- sistema do citocromo P450, levando a uma capacidade de melabolização de
lc formam metabólilos glicuronídio e sulfalo. Duas /V-acetiltransferases fármacos alterada. O mais bem caracterizado dentre estes está associado à
(NAT1 e NAT2) cstão cnvolvidas na acelílação dc aminas, hidrazinas e CYP2D6. Foram ideniificados cerca dc 70 polimorfismos isolados de mi-
snlfonamidas. Ao contrário da maioria dos conjugados de fármacos. os cleon'deos (SNP) e outras variações genéticas de importãncia funcional no
meiabólitos acelilados muilas vezes são menos hidrossolúveis que o fármaco gene da CYP2D6. muitos dos quais resultam em uma enzima inativa, cn-
parental, o que pode causar cristalúria. a menos que uma alia taxa de fluxo quanto outros rcduzem a atividade catalitica; também ocorre duplicaçâo dos
urínário seja maniida. genes. Como resultado, cxistcm quatro subpopulações fenotfpicas de meta-
bolizadores: baixa (PM), intermcdiária (IM), extensa (EM) e ultra-rápida
Fatores que alteram o metabolismo dos fármacos. A marca (UM). Algumas das variações são relativamente raras, enquanto outras são
do metabolismo dos fármacos é uma grande variabilidade interindi- mais comuns e. o que 6 importante, sua freqiiência varia segundo a herança
vidual que freqiientetnente leva a acentuadas diferenças na extensão racial. Por exemplo, 5%-10% dos caucasianos de ascendência européia são
PM, enquanto a freqüência deste fenótipo homozigótico em individuos ori-
do metabolismo e. conseqiientemente. na taxa da eliminação do
ginários do Sudeste Asiático é de apenas cerca de I %-2%. Mais de 65 dos
fármaco e outras earactcn'sticas de seu perfil de tempo de concen- fármacos comumente utilizados são metabolizados pela CYP2D6, incluindo
tração plasmâtica. Tal variabilidade é a principal razão pela qual os antidepressivos triciclicos. neuroliipticos, inibidores seletivos da recaptação
pacientes diferem em suas respostas a uma dose padronizada e deve da serotonina. alguns anliarrítmicos. aniagonistas (i-adrenérgicos e ccrtos
ser considerada ao se estabelecer a posologia ideal para um deter- opiáccos. A importància clínica do polimorfismo da CYP2D6 é principal-
minado paciente. Uma associação de fatores genéticos. ambieniais mcnle a maior probabilidade de reações adversas enlre os PM quando a via
e mórbidos altera o metabolismo dos fármaeos. com a contribuição melabólica alterada for um componente principal na eliminação geral do
relativa de cada um dependendo do fármaco cm questão. fiirmaco. Nos UM, as posologias habituais também podcm ser ineficazes, ou
no caso de formação de metabólitos ativos, por exemplo, a formação dc
Variação genética. Os avanços na biologia molecular mostra-
morfina eatalisada pela CYP2D6 a partir da codeina, pode ocorrer uma
ram que a diversidade genética é a regra. e não a exceção, para todas resposta exacerbada. Os inibidores do CYP2D6, como a quinidina e os
as proteinas. incluindo as enzimas que catalisam as reações metabó- inibidores seletivos da recaptação da serotonina. podem converter um EM
licas aos fármacos. Em um número crescente dessas enzimas, foram genou'pico em um PM fenotfpico, fenômeno denominado feiwcopia. que
identificadas variações alélicas com atividades cataliticas diferentes conslitui um importante aspecto das interações medicamentosas com essa
da forma selvagem. As diferenças envolvem diversos mecanismos isoforma da CYP em particular.
moleculares que acarretam perda completa da atividade, redução da
capacidade catalitica ou, no caso de duplicação do gene, aumento A CYP2C9 catalisa o metabolismo de alguns dos 16 fármacos comu-
mente ulilizados, como varfarina e fenitoina, ambos com indices tcrapêuti-
da atividade. Além do mais, geralmente esses traços são herdados
cos baixos. Duas das variações alélicas mais comuns da CYP2C9 redu/iram
de modo recessivo autossômico mendeliano e, se forem suficiente- acentuadamentc a atividade catalitica (5%-12%) comparadas com a enzima
mente prevalentes, resultam em subpopulações com diferentes ca- do lipo selvagem. Conseqiientemente. os pacientes hetcro ou homozigóticos
pacidades de metabolização de fármacos, i. e., polimotfismo gené- para os alelos mutantes precisam de uma dose de anticoagulantc mais baixa
tico. Além disso, a freqüência de determinadas variações alélicas de varfarina, especialmente os do ultimo grupo. que os individuos homozi-
/ FMtMACOCINÉTICA Li

góticos. do lipo selvagem. Iniciar o tratamento com varfarina lambéni é mais porque muitos inibidorcs são mais seletivos para algumas isoformas que para
dilfcil c há aumenlo do risco de sangramentos. De modo semelhanie. alias oulras. Frcqiientcmenlc a inibição ocorre pela competição enlre dois ou mais
concentrações plasmálicas de fenitoína e efeilos adversos associados ocor- substratos pclo mesino local ativo na enzima, cuja extensão depcndc das
rem nos pacienies com variações nos alclos da CYP2C9. Também ocorre eonccntrações relaiivas dos subsiraios e de suas afinidades pela enzima. No
polimorfismo gcnético com a CYP2C19, no qual foram identificadas 8 entanto, em certos casos, a enzima pode sofrer inalivação irreversivel; por
variações alélicas que resullam cm uma proieina calalilicamcnlc inaliva. excmplo. o subsirato ou um mciaboliio forma um complexo adsiriio com o
Cerca de 3% dos caucasianos lêm fenólipo PM, enquanto a freqüência é ferro-heme do citocromo P450 (cimelidina, cetoconazol) ou o grupo heme
muilo mais alia enlre aqueles do Sudesle Asiático, !3%-23%. Os inibidorcs pode ser dcslrufdo (noreiindrona. etinilestradiol). Um mecanismo comum de
da bomba dc protons como o omcprazol c o lansoprazol estão cnire os 18 inibição de algumas enzimas de fase II é a depleçao dos co-fatores necessa­
ries;
fármacos metabolizados de modo imponanie pela CYP2C19, em uma exten-
são detcrminada pela genélica. A cficácia da dose recomendada dc 20 mg de A inibição do mecanismo caialisado pela CYP3A é comum e imponanie.
omcprazol associado a amoxicilina para a erradicação do Hellcobacterpylori Devido ao alto nfvcl dc exprcssão da CYP3A no cpitcTio intestinal c ao falo
é acenluadamente reduzida nos pacienies homozigóticos para o genóiipo do de a ingestão oral ser a via mais comum dc penctração dc fármacos c agentes
tipo selvagem, comparados com a taxa de 100% de cura cnire os PM homo- ambienlais no corpo. a inibição da atividade da isoforma nesse local muitas
zigóticos. rcfletindo as difercnças do efeito do fármaco na sccreção de ácido vczes particularmcnlc acarreta conscqüências, mesmo se sua atividade no
gáslrico. Embora a atividade da CYP3A moslre uma variabilidade interindi- fi'gado esliver inallerada. Isso ocorre devido ao grande aumento potencial da
vidual accntuada (>10 vczes). não foram obscrvados polimorfismos funcio- biodisponibilidade associado à rcdução do metabolismo dc primcira passa-
nais importantcs na região que codifica o gene; é portanio provávcl que gem para fármacos que dc modo gcral cxibem csse efeilo em uma exlensão
importante. Os antil'iingicos como o cetoconazol e o itraconazol, os inibido­
falores rcguladorcs desconhecidos dctcrminem primariamenlc essa variabi­
rcs da protease do HIV (cspecialmcnte o ritonavir), os macrolfdeos como a
lidade. A variabilidade genética também está presente na diidropirimidina
eritromicina e a clarilromicina. mas nâo a azitromicina, todos são potentes
desidrogenasc (DPYD), a enzima-chave do mctabolismo do 5-fluorouracil. inibidorcs da CYP3A. Determinados bloqucadorcs do canal de cálcio como
Conscqüentemcnle. há urn risco accntuado dc descnvolvimcnto de loxicida- o dilliazém, a nicardipina e o verapamil. também inibem a CYP3A, assim
de grave induzida por fârmacos em 1 % - 3 % dos pacienies com cancer traia- como um componente do suco de toranja. Muitos inibidorcs da CYP3A
dos com cssc antimetabólito. que rcduziu substancialmente a atividade da também rcduzem a função da glicoprotefna P, de modo que as inierações
DPYD. em comparação com a populacfio geral. medicamentosas podem envolver um mecanismo duplo. Até a distribuição
Urn polimornsmo em uma enzima de metabolismo farmacológico de dc fármacos que não sãosignificativamcnlc metabolizados, porém são elimi-
conjugação, cspccialmentc na NAT2. foi urn dos primciros obscrvados como nados por transporte mediado pela glicoprotefna P. lambém pode ser allerada
tendo base genética há cerca de 50 anos. Esta isoforma eslá envolvida no por um inibidor da CYP3A. Por exemplo. o comprometimenlo da excreç3o
metabolismo de cerca de 16 fármacos comuns. incluindo isoniazida, procai- de digoxina pela quinidina e por um grande niimcro dc ouiros fármacos sem
namida, dapsona. hidralazina c cafcina. Foram identificadas cerca dc 15 relação é causado pela inibição da glicoprotefna P. Para a CYP2D6. a
variações alélicas. algumas das quais sem efcilos funcionais. mas oulras quinidina c os inibidorcs seletivos da recaptação da scrolonina são inibidorcs
associadas a redução ou ausèncta de atividade catalftica. Há uma heteroge- potentes que podem produzir fenocópia. Em contraparlida, outros fármacos
ncidadc considcrávcl na frcqüência destes alclos na população mundial. dc são inibidorcs mais gerais do metabolismo catalisado pclo citocromo P450.
modo que a freqiiencia do fenótipo dc acetilação lenta é de aproximadamente Por exemplo, a amiodarona, acimetidina (mas não a ranilidina), a paroxelina
e a fluoxetina rcduzem a atividade metabólica dc várias isoformas da CYP.
50% nos none-americanos brancos e negros. 60%-70% nos europeus do
As enzimas metabólicas da fase I, exceto as do citocromo P450, tambcm
norlc. mas apenas 5%-10% entre os oriundos do Sudesle Asiático. Especula-
podem ser inibidas pela administração de fármacos, como exemplificado
se que o fenóiipo de acetilação possa estar associado a doenças induzidas por pelo efeito poientc do ácido valpróico na epóxido-hidrolase microssômica, e
falores ambicntais. como no cancer dc bcxiga e colorreial; no entanto. ainda pela inibição da xantina-oxidase pelo alopurinol. que pode resultar em toxi­
não há evidências incontestáveis disponfvcis. De modo semelhanie. a varia­ cidadc potcncialmcnte fatal para pacienies reccbendo 6-mcrcaptopurina con-
bilidade gcnclica da atividade catalftica das glutationa S-transferases pode comiiantemenle.
eslar relacionada com uma sensibilidade individual a essas doenças. A lio-
purina metiltransferase (TPMT) tern uma importância fundamental no mcta­
bolismo da 6-mercaptopurina. o meiabólito ativo da azatioprina. Como rc- Induçõo do metabolismo dos fármacos. A modulação positiva da ativi­
sultado. os homozigóticos para os alelos que codificam TPMT inaliva dade de mctabolização de fármacos geralmcntc ocorre pelo aumenlo da
(0.3%-1 % da popuiação), aprcsentam dc modo prcvisivci pancitopenia grave transcriç3o genélica após exposiçâo prolongada a um agente indulor. embora
a cstabilização pela CYP2EI da protefna contra a degradação seja o principal
sc rcceberem doses padronizadas de azalioprina; tais pacienies podem tipi-
mecanismo. Como resullado. as conseqüências da indução levam um tempo
camente ser Iralados com I0%-15% da dose habitual.
considcrável para aparcccr totalmente, cf. inibição do metabolismo. Além do
mais. as conseqüências da indução são aumenlo da laxa de metabolismo.
Delerminantes ambienlais. A atividade da maioria das enzimas aumento do mctabolismo oral dc primcira passagem e redução da biodispo­
que meiabolizam os fármacos pode ser modulada pela exposição a nibilidade. bem como diminuição correspondente da conccntração plasmáli-
certos compostos exógenos. Em alguns casos. pode tratar-se de tun ca do fármaco. todos fatores que reduzem a exposição do fármaco. Em
fármaco que. se administrado concomitantemente com um segundo contraste, no caso dos fármacos meiabolizados em metabólitos ativos ou
reativos. a indução pode estar associada ao aumento dos efcitos ou da
agente, leva à interação enlre os fármacos. Além disso. os micronu- toxicidadc do fàrmaco. respeciivamente. Em alguns casos, um fármaco pode
trienics da dieta e outros fatores ambienlais podem faz.cr modulação induzir tamo o metabolismo de outros compostos como seu próprio metabo­
posiiiva ou ncgativa das enzimas, denominadas indução e inibição, lismo; essa auto-indução ocorre com o anticonvulsivanie carbamazepina.
respeciivamente. Acredita-se que tal modulação tenha uma contri- Em muitos casos envolvendo indução. a dose do fármaco alterado tern de ser
buição fundamental para a variação interindividual no metabolismo aumcnlada para mantcr oefeito terapèutico. E particularmcnlc o caso quando
de muitos fármacos. a indução é extcnsa após a adminisiraçào de um indulor altamcnte eficaz; na
realidade. as mulheres são orienladas a utilizar uma allernativa aos contra-
ceplivos orais para a conlracepcão duranle o tratamcnlo com rifampicina
Inlbição do metabolismo dos fármacos. Uma conscqüência da inibição porque sua eficácia não pode ser garanlida. O risco terapêutico associado à
das enzimas que metabolizam os fármacos é o aumenlo da concentração indução meiabólica é mais crftico quando a administração do agente indulor
plasmática do fármaco parental c a redução dos melabólilos, efeitos farma- é inlcrrompida enquanto se manuSm a mesma dose do fármaco que cslava
cológicos exagerados e prolongados. além dc aumento da probabilidadc de sendo administrado. Nesse caso. à medida que o efeito indulor desaparece,
toxicidadc farmacológica, alterações que ocorrem rapidamente c fundamen- as concenlrações plasmáticas do segundo fármaco irão aumentar. a menos
talmcme sem aviso, sendo mais crfticas para os fãmiacos cxtcnsamcnle que haja redução da dose, com um aumenlo no potencial de efeitos adversos.
metabolizados e com baixo índice terapêutico. O conhecimento das isofor­
mas do citocromo P450 que catalisam as principals vias do metabolismo dos Os indutores geralmcnle são seletivos para certas subfamflias c isofor­
farmacos I'ornecc uma base para a previsão e a compreensao da inibição. mas do CYP. mas ao mesmo tempo várias outras enzimas podem sofrer
cspccialmentc no que diz rcspeito às interações mcdicameniosas. Isso ocorre simullaneamente modulaçâo positiva por um mecanismo molecular comum.
14 SeçSo 1 PRINCÍPIOS CERAIS

Por cxemplo, os hidrocarbonetos policíclicos aromálicos derivados de po- portanlo. geralmente cxige reduções moderadas na posologia e atenção para
luenics ambieniais, fumaça de cigarro c carncs dcfumadas produzem uma a possibilidade de exacerbação das respostas farmacodinâmicas.
indução accnluada da família de cnzimas CYPIA lanto no fígado como em Muitos excmplos indicam que o tratamento farmacológico e/ou a rcspos-
oulros locais do corpo, envolvendo a alivação do receptor aril-hidrocarbone- ta a certos fármacos possam ser diferentes entre homens e mulheres. Tam-
lo (AhR) no citosol, quc inleragc com oulra proieína reguladora, a AhR bém foram observadas difercnças relacionadas com o sexo na atividade do
iranslocadora nuclear (Ami); o complexo funciona como urn falor de trans- metabolismo dc fármacos, especialmente o catalisado pela CYP3A. No
crição para fazera modulaçãopositivadaexpressãodaCYPlA. Além disso, entanto, tais diferenças são pequenas e despreziveis diantc de outros fatores
a exprcssão de enzimas de fase II como UGT, GST e NAD(P)H: quinona cnvolvidos na variação interindividual do metabolismo. Uma exccção a essa
oxidorrcdulase aumenla simultaneamcnte. Um lipo scmelhanie de mecanis- generalização é a gcstação, cm que ocorre indução dc certas enzimas do
mo receptor envolvendo o receptor X do pregnano (PXR) cstá cnvolvido na metabolismo dos fármacos no segundo e no terceiro trimestres. Como resul­
indução da CYP3A por unia ampla gaina de agcntes químicos diferentes, tado, a posologia pode tcr de ser aumentada durante csse período c voltar a
incluindo fármacos coino rifampicina e rifabutina. barbitúricos e oulros seus niveis anteriores após o parto. Isso é particularmente importante no
tratamento de pacientes com convulsõcs ulilizando feniloina durante a ges-
anticonvulsivantes. alguns glicocorticóidcs c até mesmo medicamcntos al­
tação. Muitos contraceptivos orais também são inibidores potentes e irrever-
ternatives como a erva-de-Sâo Joào. Os últimos fármacos também podcm
sfveis das isoformas da CYP através de um mecanismo de inalivação suicida.
alterar outras isoformas da CYP; por cxemplo, a rifampicina e a earbamaze-
pina induzem a CYPI A2, a CYP2C9 e a CYP2C19. O uso crônico dc álcool
também leva à indução enzimática, especialmcnte à da CYP2E1; enlrc os FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
alcoólatras, o risco de efeitos adversos hepatotóxicos do paracetamol é mais
alto devido à formação do mctabólito reativo AZ-acctil-p-bcnzoquinoneimina Uma hipótese fundamental da farmacocinética clínica é que
mcdiadape!aCYP2EI. existc uma relação entre os efeitos farmacológicos de um fármaco e
Falores mórbidos. Como o fígado é o principal local de enzimas meta- uma concentração alcançável do fármaco (p. ex., no sanguc ou plas­
bolizadoras de fármacos, a disfunção desse órgão nos pacientes com hepati­ ma). Tal hipótese foi documentada para muitos fármacos, embora
te. docnça hepática por álcool. cirrose biliar, esteatose hepática c hepatocar- para alguns fármacos não tenha sido observada qualquer relação
cinomas pode levar potencialmente ao comprometimento do metabolismo clara ou simples entre o efeito farmacológico e a concentração plas-
dos farmacos. Em geral, a gravidade da les3o hepática determina a extensao mática. Na maioria dos casos, como representado na Fig. 1.1. a
da reduçSo do metabolismo; infclizmente. os exames dc função hepática de concentração de um fármaco na circulação sistêmica estará relacio-
rotina tern pouco valor para essa avaliação. Além do mais, mesmo nos casos nada com a concentração do fármaco em seus locais de ação. 0
de cirrose grave, a extensao do comprometimento 6 de apenas aproximada- efeito farmacológico resultante pode ser o efeito clinico desejado.
mente 30%-50% da atividade dos pacientes sem doença hepática. No entan- um efeito tóxico ou. em alguns casos. um efeito não relacionado
to. a biodisponibilidadc oral dos fármacos que sofrem intenso metabolismo com a eficácia terapêulica ou com a toxicidade. A farmacocineiica
hepático dc primcira passagem pode cslar duas a quatro vezes aumciitada na clfnica tenta fornecer tanto uma relação quantitativa entre a dose e
doença hepática. o que. junto com a presence prolongada dos fârmacos no o efeito como uma estrutura para interpretar as dosagens das
corpo, aumenta o risco de exacerbação das respostas farmacológicas c dos concentrações de fármacos nos líquidos biológicos. A importância
efeitos adversos. Parecc que as isoformas do citocromo P450 s3o mais da farmacocineiica no atendimento ao paciente se baseia na mclhora
alteradas pela doença hepática que as enzimas que catalisam as rcações dc
da eficácia terapêutica que pode ser obtida pela aplicação de seus
fase II como as glicuronosiltransferases.
prinefpios ao escoiher e modificar a posologia.
A insuficiencia cardiaca grave e o choque podem levar lanto à diminui-
ção da perfusão hepática como ao comprometimento metabólico. O melhor As diversas variáveis fisiológicas e fisiopatológicas que deter-
exemplo disso é a redução em quasc duas vezes do metabolismo da lidocafna minam o ajuste da dose para cada paciente freqiientemente o fazem
na insuficiencia cardiaca. também acompanhada por uma alteração na distri- em função da modificação de parãmetros farmacocinéticos. Os qua­
buição de amplitude scmclhante. Como resultado, a dose de ataque e a de
tro parâmetros mais importantcs são: a clepuração, a medida da
manutcnção dc lidocafna utilizadas para tratar arritmias cardiacas em tais
eficácia do corpo na eliminação do fármaco: o volume de distribui-
pacientes são substancialmente difercntcs daquelas utilizadas nos pacientes
sem essa afecção. ção, a medida do aparente espaço do corpo disponivel para conter o
larmaco; a meia-vida de eliminaçâo. a medida da taxa de remoção
Idade e sexo. As isoformas funcionais do citocromo P450 e. eni menor
grau. as cnzimas do metabolismo de fase II aparecem cedo no desenvolvi- do fármaco do corpo; e a biodi.spoiiibilida.de, a fração de fármaco
mento fetal, porém seus niveis, mesmo ao nascimento, são menores do que absorvido tal e qual na circulação sistêmica. De menor importância
os encontrados no período pds-natal. Tanto as enzimas de fase I como as de são as taxas de disponibilidade e distribuição do agentc.
fase II comcçam a amadurcccr gradativamente após as primeiras 2-4 sema-
nas após o parto, embora o padrão de desenvolvimcnto seja variável para as Depuração
diferentes enzimas. Dessc modo, os recém-nascidos e os lactentes são capa- A depuração é o conceito mais importante que precisa ser con-
zes de metabolizar os fármacos com relativa eficácia, mas geralmente em siderado quando se planeja um esquema racional para a administra-
uma taxa mais lentaqueosadullos. Uma exceção a issoeo comprometimen­ ção prolongada de fármacos. O medico costuma querer manler
to da glicuronidação da biiirnibina ao nascimento, que conlribui para a concentrações estáveis de fármaco em uma janela terapêutica asso-
hipcrbilirrubinemia dos rccém-nascidos. A maturidadc completa parece ciada à eficácia terapêutica e a uma toxicidade minima. Admitindo-
ocorrer na segunda década de vida, com um lento declfnio subseqiientc se uma biodisponibilidade total, a estabilidade será alcançada quan­
associado ao envelheciinemo. Infelizmente, poucas general izaçõcs são pos- do a taxa de eliminação do fámiaco for igual à taxa de administração
síveis diantc da extensao da importância clínica dessas alterações relaciona-
do fármaco:
das com a idade em cada paciente. Isso é particularmente vcrdadciro para os
pacientes idosos que, devido a várias doenças, podem tomar um grande
númcro dc fármacos, muitos dos quais podem produzir interações medica- Velocidade da dose = CL-CSS (1.1)
mentosas. Além disso, o aumento da scnsibilidade dos órgãos-alvo e o
comprometimento dos mecanismos de conlrole fisiológico complicam ainda onde CL é a depuração da circulação sistêmica e Css é a conccntra-
mais o uso de fármacos na populaeão de idosos. As enzimas do metabolismo ção estável do fârmaco. Desse modo, se a concentração estável
dc fase I parecem ser mais alteradas que aquelas que catalisam as reações de desejada do fármaco no plasma ou sangue for conhecida, a taxa de
fase II. No entanto, as altcraçõcs muiias vczes são modcstas com relaçâo a depuração do fármaco pelo paciente bra ditar a taxa na qual o fárma-
outras causas de variaçüo interindividual mctabólica. Em contrapartida. no co deve ser administrado.
caso dos fármacos que apresentam um grande efeito de primeira passagem. O conceito de depuração é extremamente títil na farmacocinéti-
até mesmo uma pequena redução da capacidade metabólica pode aumenlar ca clfnica. devido ao seu valor para um determinado larmaco ser
significalivamente a biodisponibilidadc oral. O uso de fármacos nos idosos, constante na faixa de concentrações encontradas na clfnica. Isso é
/ IARMACOCINÉTICA 15

vcrdade porque os sistemas para a climinação de fármacos. c o m o as dos na urina. Para urn homem de 70 kg. a depuração do plasma seria de
enzimas de metabolização e os [ransportadores, de modo geral não 300 ml/nun, com a depuraçüo renal respondendo por 90% dessa eliminação.
esião saturados e, portanlo. a laxa absolute de eliminação do fárma- Em oulras palavras, o rim é capaz de excrclar cefalexina em uma laxa lal que
co é fundameiualmente uma função linear de sua concentração plas- c completamcnle removida (depurada) de aproximadamenic 270 m' dc plas­
ma por minuto. Como se costuma admitir que a depuração permanece cons­
mática. Uma afirmação idêntica é a de que a eliminação da maioria
tante cm um pacicnte estável. a laxa de climinação de cefalexina irá dcpendcr
dos larmacos segue uma cinética de primeira ordem — uma fração da concenlraçâo do fármaco no plasma [Equação (1.3)]. O propranolol é
consiante do fármaeo no corpo 6 eliminada por unidade de tempo. depurado do sangue em uma taxa de 16 mf ■ min -1 ■ kg-' (ou 1.120 mi/min
Se os mecanismos de eliminação de determinado fármaco ficarem em um homem dc 70 kg), quasc cxclusivamente pelo figado. Assim, o figado
saturados. a cinética se aproxima da ordem zero — uma quantidade é capaz dc remover a quantidade de larmaco contida cm 1.120 mi' de sangue
constante do fármaco é eliminada por unidade de tempo. Nesse por minuto. Embora o figado scja o principal órgão de eliminação, a depura-
caso, a depuração irá variar segundo a concentração do fármaco. ção plasmática de alguns fármacos cxccdc a taxa dc fluxo plasmático (e
freqiientemente de acordo com a seguime equação: sangufneo) para essc órgão. Muitas vezes isso ocorrc porque a dislribuieao
do fármaco rapidamente para os eritrócitos c a taxa dc fármaco liberado para
o órgSo de eliminação são consideravelmenie maiores do que a espcrada pela
CL = v,„/(Km + O (1.2) dosagem de sua conccntração plasmática. A rclação entre a depuração plas-
mátiea e sanguinea em estado de equilibrio é dada por:
onde K,„ reprcsenta a concentração na qual é alcançada metade da
laxa maxima de eliminação (em unidades de massa/volume) e v,„é CL, Ch Crbc
igual à taxa maxima de eliminação (em unidades de massa/tempo). = _ _ = | +fj
CLb C.
--!
~~C»
(1.6)
Essa equação é análoga à equação de Michaelis-Menten para a
cinética enzimática. O planejamento da posologia para esses larnia-
portanto, a depuração do sangue pode ser estimada pela divisão da depuração
cos é mais complexo que quando a eliminação é de primeira ordem plasmática pelo índice de concenlração do fürmaco do sangue para o plasma.
e a depuração independe da concentração do fàrmaco iyer adiante). oblido pelo conhecimento hcmatócrilo (II = 0,45) e pelo fndice entre os
Os príncípios de depuração do fármaco são semelhantes àqueles eritrócitos e o plasma. Na maioria dos casos, a depuração do sangue será
da fisiologia renal, onde. por exemplo, a depuração da creatinina é menor do que o fluxo sangufneo no figado (1,5 C/min) ou. se também houver
dcfinida como a taxa de eliminação da creatinina na urina relativa à excreção renal, que a sonia dos fluxos dos dois órgãos dc climinação. Por
sua concentração plasmâtica. No m'vel mais simples, a depuração de exemplo. a depuração plasmática do tacrolimo, ecrca de 2 '/min, é duas
vczes maior do que a taxa do fluxo sanguíneo hepático, excedcndo até o fluxo
urn larmaco é sua taxa de eliminação por todas as vias reguladas Sangufneo do órgão, apesar do fato de o figado ser o local prcdominante do
pcla conceniração do fármaco. C, em algum lic|iudo corporal: cxtenso metabolismo desse fármaco. No entanto, após levar em considcração
a exlensa distribuição do tacrolimo para os critrócitos. sua depuraeão do
CL = taxa de eliminação/C (1-3) sangue é dc apenas cerca de 63 mf/min, na verdadc um fármaco de depura-
câo lenla em vez de rápida, como podcria ser inlerpretado pelo valor da
desse modo. quando a depuração é constante. a taxa de eliminação depuração plasmálica. Algumas vczcs. no entanto. a depuração do sangue
do fármaco é direiamente proporcional à concentração d o mesmo. pelo metabolismo ullrapassa o fluxo sangufneo hepático, o que indica um
É importante observar que a depuração não indica quanto do fârma- metabolismo extra-hepático. No caso do esmolol (11.9 '/min), o valor de
co está sendo removido mas. em vez disso. o volume do liquido depuração sanguinea c maior do que o débilo cardíaco, porque o fármaco é
biológico, como sangue ou plasma, do qual o fârmaco terá de ser metaboiizado de modo eficaz pelas esterascs presentcs nos eritrocitos.
completamente removido para ser eliminado. A depuração é expres-
Outra definiçSo de depuração é úlil para a compreensão dos efeilos das
sa cm volume por unidade de tempo. A depuração geralmente ainda variáveis patológicas c fixiológicas na climinação dos fármacos. particular-
é dellnida como depuração sanguínea (CL/,), depuração plasmática mente no que diz respeito a um determinado órgão. A taxa de apresentação
(CLp) ou depuração baseada na concentração de fármaco livre do fârmaco para o órgão é o produto do fluxo sangufneo (Q) c da concentra-
(CLU), dependendo da conceniração medida (Cft, Cp ou C„). ção arterial do lármaco {CA), e a taxa de safda do larmaco do órgão é o
A depuração através de diversos órgãos de eliminação é comple- produto do fluxo sangufneo e da concenlraeão venosa do larmaco (CV). A
mcntar. A eliminaçào dos larmacos pode ocorrer como rcsultado de difcrença entre estas laxas em estado dc equilibrio é a taxa dc climinação do
fármaco:
processos renais. hepáticos ou em oulros órgãos. A divisão da taxa
de eliminação por cada órgão pela concentração de fármaco (p. ex.,
Taxa de eliminação = Q ■ CA - Q ■ Cy (1.7)
conccntração plasmática) irã demonstrar a depuração respectiva
= Q(CA - Cv)
pelo órgão em questão. Ao serem somadas. essas depurações sepa-
radas representarão a depuração sistêmica: A divisão da Equação (1.7) pcla concentração de fármaco penetrando no
órgão de eliminação. CA. resulla na exprcssão da dcpuração do fármaco pelo
CL„,m,i + CLtopatu
h , + CL, = CL (1.4) órgão cm qucstão:

outras vias de eliminação poderiam incluir a da saliva ou a do suor, CA-CV


a secrcção no trato intestinal e o metabolismo em outros locais. CUjrtíSo = Q = QE (1.8)
CA

A depurayão sislêmica pode ser detenninada em estado de equilibrio


A cxpressão (CA - CV)/CA na Equação (1.8) pode ser relerida como a taxa de
utilizando a Equação (1.1). Para uma dose úniea de urn fármaco com biodis-
extração do fármaco (£).
ponibilidade total e cinética de eliminação de primeira ordem, a depuração
sistémiea pode ser determinada pelo equilibrio de inassa e a intcgraçào da
Equayão (1.3) no tempo. Depuração hepática. Os conceitos desenvolvidos na Equação
(1.8) têm implicações importantes para os larmacos eliminados pelo
CL = Dosc/AUC (1.5) figado. Considerar um fármaco removido de modo eficaz por pro­
cessos hepáticos — metabolismo e/ou excreção do larmaco na bile.
onde a A UC é a area total sob a curva descrevendo a concentração dc fármaco Nesse caso, a conccntração dc larmaco no sangue que deixa o figado
na cireulação sistêmica cm função do tempo (de zero ao infinito). será baixa, a laxa de extração será próxima da unidade e a depuração
Exemplos. No Apêndice II. a depuração plasmática da cefalexina é do fármaco do sangue será limitada pelo fluxo sangufneo hepático.
descrita como 4.3 m^. min"1 - kg-"1, com 90% do fármaco excretado inaliera- Os fármacos depurados com eficiência pelo li'gado (p. ex.. fârmacos
If, Seçáo I PRINClPIOS GERAIS

no Apêndice II com depuração sistêmica maior que 6 m i • m h H • O volume de distribuição de um fármaco, ponanto, reticle a exlensão em
k g - 1 , como diltiazém. imipramina, lidocaina. morfina e propranolol) que cle está presente nos lecidos exlravasculares. O volume plasmático lípico
tern sua taxa d e eliminação rcstrita, não pelos processos intra-hepá- de um homem de 70 kg é de 3 (, o volume sanguineo é de ccrca de 5.5 I, o
licos, mas pela laxa na qual podem ser transportados pelo sangue volume de liquido exiracelular fora o plasma 6 de 12 f e o volume de agua
para o ffgado. corporal total é de aproximadamenie 42 f. No entanto, muilos farmacos
apresenlam volumes de distribuição muilo acima desses valores. Por exem­
plo, se houver 500 ug dc digoxina no corpo de uma pessoa de 70 kg. seria
Também foram consideradas ouiras complcxidades. Por exemplo, as obscrvada uma conceniração plasmálica de aproximadamenie 0,75 ng/mi.
equações aprcscnladas anteriorniente não levam em conta a ligação do fár- Ao dividir a quantidade de fármaco no corpo pela concenlração plasmálica,
maco aos componcntes do sangue e dos lecidos, nem permitcm uma eslima- se obtém um volume de dislribuição para a digoxina de cerca de 650 t, ou
liva da capacidade inlrinseca do ffgado de eliminar o fármaco sem as limila- um valor quase 10 vezes maior do que o volume corporal loial dc um homem
çõcs imposias pelo fluxo sanguíneo. denomínada depuração inlrinseca. Em de 70 kg. Na verdade, a digoxina se distribui preferencialmente para o lecido
termos bioquimicos e em condições de primeira ordem, a dcpuração inlrin­ muscular e adiposo. e para seus reccptores espeefficos, deixando uma quan­
seca é a mcdida da laxa dos parâmelros cinélicos de Michaelis-Menlen para tidade muilo pequena de fármaco no plasma. Para os fármacos exlensamenie
os processos de eliminação, i. e., v,„/Km. Foram proposias exiensões das ligados às proieínas plasmáticas, mas que não se ligam aos componcntes
relações da Equação (1.8) para incluir expressões de ligação proléica e leciduais. o volume de disiribuição irá se aproximar do volume plasmálico.
depuração iiitrínseca por mcio de vários modelos de eliminação hepáliea (ver Em conirapartida, certos fármacos tern grandes volumes de dislribuição,
Morgan c Smallwood. 1990). Todos esses modelos indicam que, quando a embora a maior pane do fármaco na circulação esteja ligada à albumina,
capacidade do órgão de eliminação de metabolizar o fármaco é grande em porque esses fármacos lambém são seqileslrados em oulros locais.
comparação à laxa de apresentação do fármaco, a depuração será próxima do
fluxo sanguineo do órgão. Pelo conirário, quando a capacidade mclabolica
for pequcna com rclação à laxa de apresenlação do fármaco, a depuraçüo será O volume de distribuíção pode variar amplamente. dependendo
proporcional à fração dc fármaco livre no sangue e à depuração inlrinseca do dos graus relatives de ligação às proteínas plasmáticas e teciduais.
fármaco. A avaliação desses conceitos permite a compreensão de muilos do coeficiente de partição lipídica do fármaco etc. C o m o se poderia
rcsullados expcrimcniais possivelmcnlc inirigantes. Por exemplo. a indução esperar, o volume de distribuição de determinado fármaco pode ser
cnzimálica ou a doença hepálica podem alierar a laxa de metabolismo do dilerente em função da idade, d o sexo, da compleição física do
farmaco em um sislema isolado de enzimas hepáiicas microssômicas, porém paciente e da presença de doença.
não alierar a depuração no organismo como um lodo. Para um fármaco com Diversos termos de volume são comumente utilizados para des-
alta laxa de extração, a depuração é limiiada pelo fluxo sangufneo, e as
crever a distribuição do fármaco, tendo sido derivados de várias
allerações na depuração inlrinseca por indução cnzimática ou doença hepá-
maneiras. O volume de dístribuição definido na Equação (1.9) con-
lica devem ler pouco efeito. Do mesmo modo, para os fármacos com alias
laxas de extração, as alierações na ligação proléica devidas a doença ou sidera o corpo como um único compartimento homogêneo. Neste
inlcrações por ligação compeliliva devem ler pouco efeito na depuraeSo. Em modelo de compartimento único, toda a administração de fármacos
conlrasie, mudanças na dcpuração inlrinseca e na ligação proléica afctarão a ocorre diretamente no compartimento central e sua distribuição é
depuração dc fármacos com baixa depuração intrfnseca e em conseqiiência. instantânea através do volume (V). A depuração do fármaco desse
laxa de exiração. mas alierações no fluxo sanguineo leriam pouco efeito compartimento ocorre de modo de primeira ordem, como definido
(Wilkinson e Shand, 1975). na Equação (1.3); quer dizer. a quantidade de larmaco eliminada por
unidade de tempo depende da quantidade (concentração) do fárma-
Depuração renal. A depuração renal de um fármaeo leva ao seu co no compartimento corporal. A Fig. 1.4/1 e a Equação (1.10)
aparecimento como tal na urina; as alterações nas propriedades descrevem a redução da concentração plasmática com o tempo para
farmacocinéticas dos fármacos por doença renal também podem ser um fármaco introduzido nesse compartimento.
explicadas em termos de conceitos de depuração. No entanto, as
C = (dose/VO • exp(-kf) (1.10)
complicações relacionadas com filtração. secreção ativa e reabsor-
ção devem ser consideradas. A taxa de filtração de um fármaco onde k é a taxa constante de climinação refletindo a fração do
depende do volume de liquido filtrado no glomérulo e da concen- fármaco removida do compartimento por unidade de tempo. Essa
tração de fármaco livre no plasma, já que o fármaco ligado às taxa constante é inversamente proporcional à meia-vida do fármaco
proteínas não é filtrado. A taxa de secreção de um fármaco pelo rim (k = 0.693/ii/2).
irá depender da depuração intrfnseca do fármaco pelos transporta- O modelo ideal de compartimento único discutido anteriormen­
dores envolvidos na secreção ativa conforme alterado pela ligação te não descreve toda a evolução temporal da concentração plasmá-
do fármaco às proteínas plasmáticas. pelo grau de saturação desses tica. Ou seja, certos reservatórios teciduais podem ser diferenciados
transportadores e pela taxa de liberação do fármaco no local da do compartimento central e a concentração de fármaco parece dimi-
secreção. Além disso, os processos envolvidos na reabsorção do nuir de um modo que pode ser descrito por multiplos termos expo-
fármaco a partir do liquido tubular devem ser considerados. As nenciais (ver Fig. 1.48). Todavia, o modelo de compartimento úni-
influências das altcraçõe.s em ligação protéica, fluxo sangufneo e a co é suficiente para ser aplicado à maioria de situações clínicas para
quantidadc de néfrons funcionais são análogos aos exemplos dados a maior parte dos fármacos.
anteriormente para a eliminação hepática.
Taxa de dislribiiição dos fármacos. A qucda mulliexponencial obscrva­
Distribuição da para um fármaco eliminado do corpo pela cinélica de primeira ordem
Volume de distribuição. O volume é o segundo parâmetro resulla das diferenças nas taxas de estabilização do farmaco nos lecidos. A
fundamental útil ao considerar os processos de distribuição dos laxa de estabilização depende do indice de perfusão da razâo de perfusão do
lecido com relação à dislribuição do fármaco no lecido. Em muitos casos,
fármacos. O volume de distribuição (V) relaciona a quantidade de
grupos dc lecidos com razõcs scmelhantes de pcrfusão/dislribuição se esta-
fármaco no corpo com a concentração de fármaco ( Q no sangue ou
bilizam lodos fundamentalmenie na mesma laxa. dc modo que só se obscrva
plasma, dependendo do liquido dosado. Esse volume não se refere uma fasc de distribuição aparcnlc (queda rápida inicial da concenlração,
necessariamente a um volume fisiológico identificável, porém mc- como na Fig. I.48). É como se o fármaco iniciassc cm um volume "ceniral".
ramente ao volume liquido que seria nccessârio para conter todo o consistindo em reservatórios plasmáticos e leciduais nos quais o fármaco se
fármaco no corpo na mesma concentração que no sangue ou plasma: eslabiliza rapidamente e se distribui em um volume ""final", ponlo em que as
concentrações plasmâiicas diminuem de um modo linear em log com uma
V = quantidade de fárniaco no corpo/C (1.9) laxa consianie de k (ver Fig. 1.48).
I FARMACOCINÉTICA 17

Se o padrão ou a razão do lluxo sanguineo para vários lecidos sc alterar modo que so aparecem no volume "final". Isso significa que os volumes
cm uma pessoa ou for diferente entre as pessoas, as taxas dc dtetribuiçâo cemtais patecCTão variai i\os esvailos pavotógicos que pvovocam okeraçSo do
lccidual do fârmaco também irão se alterar. No entanto, as alterações no fluxo sanguineo regional. Após uma dose intravenosa em aplicação rápida,
fluxo sanguineo também podem fazer com que alguns tecidos originalmenie as concentrações plasmáticas do farmaco podem ser mais alias nos indivi-
do volume "cenlral" se estabilizcm suficicntemenie mais lcntamcntc dc duos com má perfusão (p. ex., choque) quc seriam caso a perfusão fosse
mclhor. Essas alias concentrações sistcmicas podem, por sua vez, levar a
maiores concentrações (e maior efeito) em lecidos como o cérebro e o
coração, cuja perfusão gcralmente alta não foi reduzida pela altcração hcmo-
clinâmica. Desse modo, o efeito de um farmaco cm divcrsos locais de açüo
pode ser variávcl. dependendo da perfusão desses locais.
Termos de volume de mullicomparlimenlos. Dois termos difcrcnles
V = Dose / Cp foram utilizados para descrever o volume de distribuição dc fármacos que
sofrem redução multiexponcncial. O primeiro, denominado Vlim,. 6 calcula-
do como a razão dc dcpuração com relação à taxa de díminuição da concen-
tração durante a fase (final) de eliminação da conccntração logarítmica
versus a curva temporal:
CL dose
Várea= (i.ID
~k~=lTÃUc
A avaliação por esse parâmetro é direta c o tcrmo do volume pode ser
detenninado após a administração de uma unica dose de farmaco por via
intravenosa ou oral (na qual a dose deve ser corrigida quanto à biodisponibi-
lidade). No entanto, oulro volume de distribuição dc multicompartimento
pode ser mais útil, especialmente quando os efeitos dos estado patológico na
TEMPO (h) farmacocinética devem ser dcterminados. O volume de distribuição em
estado de equilibrio (Vs() representa o volume no qual um farmaco pareceria
esiar distribuido durante o estado de equilibrio se o farmaco cxistisse em
todo o volume na mesma conceniraçâo que a encontrada no liquido dosado
(plasma ou sangue). Após uma dose intravenosa, a avaliação de VMé mais
complicada que a Equaçüod.l1), masc factivcl (Benet e Galeazzi. 1979). E
C^=31 mais dificil estimar V„ apos uma dose oral. Embora a V^n^seja um parãmc-
tro conveniente e facilmente calculado, varia quando a taxa constante de
eliminaçâo do farmaco se altcra. mesmo quando não houve alterações no
espaço de distribuição. Isso ocorre porque a taxa de redução da concentraeão
terminal do farmaco no sangue ou plasma depende não apenas da depuração,
mas também das taxas dc distribuição do farmaco entre os volumes "central"
e "final". A Vss não sofre tal desvantagem. Ao utilizar a farmacocinélica para
tomar decisões sobre a posologia, as diferenças entre V«i,fae V,sgeralmente
não são importantes. Apesar disso, ambas estão descritas no quadro dc dados
farmacocinéticos no Apcndice 11, dependendo da disponibilidadc na literatu-
ra publicada.

Meia-vida
A meia-vida (tyi) é o lempo necessário para as concenlrações
TEMPO (h) plasmáticas ou a quanlidade d e farmaco no corpo serem reduzidas
Fig. 1.4 Curvas de concentração plasmática/tempo apôs a adminislração em 5 0 % . No caso mais simples, o modelo de compartimento único
intravenosú de umfármaco (500 mgj em um homem de 70 kg. (Fig. 1.4A), a meia-vida pode ser rapidamente determinada e utili-
• A. Ncsic cxcinplo, as conccnlraçõcs do fármaco são dosadas no plasma 2 h zada para tomar decisões sobre a posologia. No entanto. como indi-
após a adminislração da dose. O gráfico em semilogarilmo da conccntração cado na Fig. 1.4S. as concentrações plasmáticas do fármaco muitas
plasmáiica versus tempo parecc indicar quc o fármaco c eliminado de um vezes seguem um padrão de declinio multiexponencial; pode-se
único compartimento por um processo de primcira ordem |Equação (1.10)1, então calcular dois ou mais termos de meia-vida.
com uma mcia-vida de 4 h (k = 0,693//|Q = 0.173 rr 1 ). O volume de disiribui-
ção (V) pode ser detenninado pelo valor dc Cp obtido por cxtrapolação para
Antigamentc. a meia-vida que costumava ser registrada correspondia à
/ = 0 (C,? = 16 ug/mf)- O volume dc distribuição lEquação (1.9)) para o
fase dc cüminaeão de log linear terminal. No entanto, à mcdida quc se
modclo dc um compartimento é de 31,3 ( ou 0,45 (/kg (\' = dose/C,?). A
alcançou maior sensibilidadc nas análises. as menores concentrações dosa­
depuraçáo dcssc fármaco é de 90 mf/min; para o modclo dc um compartimen­
das pareceram representar mcias-vidas icrminais cada vez mais longas. Por
to. CL = kV.B.A amostra antes de 2 h indica que. na verdade. o farmaco segue
cxcmplo. é observada uma meia-vida terminal de 53 h para a gentamicina
uma cinética multiexponcncial. A mcia-vida de distribuição tcmiinal c dc 4 h,
{versus um valor de 2-3 h com maior relevância clínica apresentado no
adepuraçãoéde84 mf/min (Equação(1.5)1. Várraé de 29 f [Equação(1.11)1.
Apcndice U) c o ciclo biliar é provavclmcntc rcsponsávcl pelo valor terminal
c V„ c de 26.81.0 volume de distribuição inicial ou "central" do fármaco (V,
de 120 h da indometacina (comparado com a meia-vida de 2,4 h listada no
= tinselCp) é de 16.1 (. O exemplo eseolhido indica que a cinélica multicom-
Apcndice II). A relevância dessa meia-vida em particular pode ser definida
partimenlal pode passar desperccbida qu3iido a amostra prccoce c negligen-
cm tcrmos da fração de depuração e do volume de distribuição relacionados
ciada. Nessc caso cm particular, há um crro de apenas 10% na estimativa dc
com cada mcia-vida, e se as concentraçõcs plasmáticas ou quantidades de
depuração quando as caractcrísticas multicompartimentais são ignoradas. A
farmaco no corpo estão mais bem relacionadas com as medidas de resposta.
cinctica multicompariimemal de muitos fármacos pode ser observada durante
Os valores únicos dc meia-vida dados para cada farmaco no Apcndice 11
períoilos significalivos dc tempo c a falha cm considerar a fasc dc distribuição
foram escolhidos por representarcm a mcia-vida de maior relevância clínica.
pode levar a crros importantes das cstimalivas de dcpuração e da previsão da
posologia apropriada. Do mesmo modo. a difcrcnça cntre o volume dc distri-
buição "central" c outros tcrmos que rcflctem uma distribuição mais ampla é Estudos intciais das propriedades farmacocinéticas dos fárma-
importantc para a decisão da estratégia da dose de ataquc. cos nas doenças foram comprometidos por confiar na mcia-vida
18 Seçãol PRINCÍPIOS GERMS

como a única medida das alterações da distribuição de fârmacos. Assim. se a depuração hepálica do fármaco for grande com relação ao
Observa-se atualmente que a meia-vida é um parâmetro derivado fluxo sanguíneo hepálico. a extensão da disponibilidade sera pcquena quan­
que se altera em função lanto da depuração como do volume de do o fármaco for administrado por via oral (p. ex.. lidocaina). Essa redução
distribuição. Uma relação aproximada útil enlre a meia-vida com da disponibilidade exisie em função do local fisiologico no qua! ocorre a
relevância clínica, a depuração e o volume de distribuição em eslado absorção. com nenhuma modificação de dose melhorando a disponibilidade
cm condições de cinetica linear. A absorção incomplcta e/ou o mctabolismo
de equilíbrio é dada por:
intestinal após uma dose oral irão. na prática, reduzir esse valor máximo de
im = 0,693 • VJCL (1.12) F previsto.

A depuração é a medida da capacidade corporal de eliminar um Quando os fármacos são administrados por uma via sujeita a
fármaco: portanio, à medida que a depuração diminui. devido a um perda por primeira passagem, as equações apresentadas anterior­
processo patoiógico. por exemplo, seria esperado que a meia-vida mente contendo os termos dose ou velocidade da dose [Equações
aumenlasse. No enlanlo. essa relação recíproca só é válida quando (1.1), (1.5), (1.10) e (1. I I ) ] também têm de i n c l u i r o termo biodis­
a doença não aliera o volume de distribuição. Por exemplo, a meia- ponibilidade F, d e modo que a dose ou velocidade da dose disponi-
vida do diazepam aumenta com a idade; no enianto. não é a sua vel sejam utilizadas. Por exemplo, a Equação (1.1) é modificada
depuração que se altera em função da idade. mas o volume de para:
distribuição (Klotz el «/., 1975). De modo semelhante, as alterações
na ligação protéica do fármaco podem alterar sua depuração, assim F ■ velocidade da dose = CL - C s (1.14)
como seu volume de distribuição, levando a alterações imprevisí-
veis da meia-vida em função da doença. A meia-vida da lolbutami- Taxa de absorção. Embora a taxa dc absorção do fármaco não
da, por exemplo, diminui nos pacientes com hepatite viral aguda. influencie de um modo geral a media da concentraçâo de equilibrio
exatamente o oposto do que se poderia esperar. A doença altera a no plasma, pode influenciar a terapia farmacológica. Se um fármaco
ligação protéica do fármaco tanto no plasma como nos tecidos, não for rapidamente absorvido (p. ex., a dose administrada em infusão
provocando alterações no volume de distribuição. porém aumentan- intravenosa rápida) c liver um volume "central" pequeno, a concen-
do a depuração, porque há maiores quantidades presentes de fárma- tração de fármaco será inicialmente alta. A seguir diminuirá à me­
co livre (Williams el al., 1977). dida que o larmaco seja distribuido para seu volume "final" (maior)
Embora possa ser um mau indicador da eliminação de fârmacos, (ver Fig. 1.45). Se o mesmo fármaco for distribuido mais lentamen-
a meia-vida Ibrnece uma boa indicação do tempo necessário para te (p. ex., por infusão lenta), será distribuido à medida que for
alcançar o estado de equilibrio após o im'cio ou a alteração de um administrado, as concentrações mâximas serão mais baixas e irão
esquema posológico (i. e., quatro meias-vidas para obter aproxima-
damente 9 4 % de um novo estado de equilibrio), o tempo de remoção
de um larmaco do corpo e meios de avaliar o intervalo adequado Estado de equilibrio
entrc as doses (ver adiante). 2-i • Obtido apos aproximadamente quatro meios-tempos
Estado de equilibrio. A Equação (1.1) indica que um estado de • Tempo até o estado de equilibrio independente da
equilibrio da concentração acaba sendo alcançado quando um fárma- dose [utilizada]
co é administrado em uma taxa constante. Nesse ponto, a eliminação
do larmaco (o produto da depuração e da concentração; Equação
JP\
11.3|) será igual à sua taxa de disponibilidade. Este conceito também o
<
se estende às doses intermitentes (p. ex.. 250 mg de larmaco a cada tr
1-
8 h). Durante cada intervalo de dose a concentração de fármaco UJ
aumenta e diminui. Em estado de equilibrio, todo o ciclo se repete de o Concentrações em estado de equilibric
z
modo idcntico em cada intervalo. A Equação (1.1) também é aplicá- o • Proporcionais a dose/intervalos de doses
Ü
vel para as doses intermitentes, mas agora descreve a concentração • Proporcionais a F/CL
media de fármaco (Css) durante um intervalo d e doses. A posologia Flutuações
• Proporcionais ao intervalo de doses/meio-tempo
em estado de equilibrio está ilustrada na Fig. 1.5. • Prejudicadas pela absorção lenta
0
Extensão e taxa de biodisponibilidadc 0 1 2 3 4 5 6
Biodisponibilidade. É importante diferenciar entre a taxa e a TEMPO (múltiplos do meio-tempo de eliminação)
extensão da absorção do fármaco e a quantidade de fármaco que F i g . 1.5 Relações farmacocinélicas fundamentals para a adminislração
finalmente alcança a circulação sistêmica, como discutido anterior- repetida de fármacos.
mente. A quantidade de fármaco que alcança a circulação sistêmica • A linha cinza é o padrão de acúmulo dc larmaco durante a administraçâo
dependc não apenas da dose administrada, mas também da fração repelida de um fármaco em inlervalos iguais ao seu meio-tempo de elimina-
da dose. F, que é absorvida e escapa de qualquer eliminação de ção. quando a absorção 6 10 vczes mais ripida que a climinação. A medida
que a laxa dc absorção aumenta, a concenlração maxima se aproxima de 2 e a
primeira passagem. Esta fração muitas vezes é denominada biodis­
minima se aproxima de I durante o eslado de equilibrio. A linha continua
ponibilidade. As razões para a absorção incompleta já foram discu-
represents o padrão durante a administração de uma dose cquivalente por
tidas. Da mesma forma, como observado anteriormente. se o fárma- infusão intravenosa continua. A.s curvas se baseiam no modclo de um compar-
co for mctabolizado no epitélio intestinal ou no figado, ou excretado timento.
na bile, parte do fármaco ativo absorvido do trato digestivo será Concentração media {Css) quando o estado de equilibrio é alcançado
eliminada antes de poder alcançar a circulação geral e ser distribui- durante a administração inlcrmilcntc dc fármacos:
da para seus locais de ação. F • dose
C„ = -
Conhecendo-se a laxa de extração (EH) de um fármaco atraves do figado [ver CLT
Equação (1.8)], 6 possivel prever a disponibilidade oral maxima tF,,,,^, admi- ondc F = biodisponibilidadc fracionária da dose e T= intervalo entre as doses
lindo-se que a eliminação hepática ocorra após os proccssos de primeira ordem: (tempo). Pela substituição da taxa dc infusão por /•" • dose/'/", a formula é
equivalcnle à Equação ( I . I) c fomcce a conccntração mantida cm estado de
Fmâx - 1 - C / / - 1 - (Ct/^rfHca/Shcpatica) (1.13) equilibrio durante a infusão intravenosa continua.
/ hARMACOCINÉIlCA 19
ocorrer mais tarde. As apresentações de liberação controlada são K,„ (5-10 mg//) é tipicamenlc proxima da extremidade mais baixa da faixa
projetadas para fornecer uma laxa de absorção lenia e mantida, de terapcutica (10-20 mg//1). Para algumas pessoas. espccialmcntc crianças, a
niodo a produzir um perfil menor de flutuação concentração plas- K,„ pode ser até dc 1 mg/f. Sc, para esta pessoa, a concentração-alvo for de
mática-tempo duranie os intervalos enire as doses, comparadas com 15 mg/<', e esta for obtida com uma velocidade da dose de 300 mg/dia. então,
pela Equação (1.15), a v„, será dc 320 mg/dia. Para tal paciente, uma dose
as apresentaçõcs de liberação mais imediata. Determinado fármaco
10% aquém da ótima (i. e., 270 mg/ dia) produziria uma C„ de 5 mg/i, bem
pode agir de modo a produzir efcitos desejáveis e indesejáveis em
abaixo do valor desejado. Contrariamente, uma dose 10% acirria da ótima
diversos locais no corpo, e as taxas de distribuição de farmacos (330 mg/dia) excederia a capacidade metabólica (em 10 mg/dia) e causaria
nesses locais podem não ser iguais. A intensidade relativa desses um longo e lento, porém infínito, aumento da concentração até haver toxici-
diferentes efeilos de um fármaco pode assim variar transitoriamente dade. A dose não pode ser controlada de modo tão preciso (menos de 10%
quando sua taxa de administração for alterada. dc erro). Portanlo, DOS pacientes para os quais a coneentração-alvo dc feni­
toina é mais de 10 vezes maior do que a K„„ a alternância de tratamento
Farmacocinética não-linear incficaz c toxicidade é quase ineviiável. Para um farmaco como a fenitoina.
A não-linearidadc na farmacocinética (i. c , alleraçõcs cm parãmetros com baixo índiec terapêutico c cxibindo metabolismo não-linear, a monito-
como depuração, volume de dislribuição e meia-vida, em função da dose ou ração farmacológica terapêutica (ver adiante) é extremamente importante.
da concentração do farmaco) gcralmcnie ocorrc por saluração da ligação
protéica, mclabolismo hepálico ou transporte alivo renal do farmaco. Estratégia e otimização dos e s q u e m a s posológicos
I.igação protéica saturável. À medida que a concenlração molar do Após a adminislração de uma dose dc farmaco, scus efeitos
fármaco aumenta. a fração livre acabará por aumenlar tambcm (já quc todos geralinente mostram um padrão temporal caractcn'stico (Fig. 1.6). O
os locais dc ligação se tornam saturados), o que em geral só ocorre quando
as concentrações plasmáclcas do fármaco eslão na faixa de dczenas a milha- infcio do efeito é precedido por um período de atraso, após o qual a
res de microgramas por milímeiro. Para um fármaco melabolizado pelo amplitude do efeito cresce até o máximo e a seguir declina; se não
fígado com uma baixa laxa de dcpuração intrínseca/exlração. a saturaçSo da for administrada outra dose, o efeito acabará por desaparecer. Tal
ligaçSo protéica no plasma irá provocar o aumenio tanio de V como da evolução temporal reflete alterações na concentração do farmaco
depuração, à niedida que as concenlraçõcs do fármaco aumcniam; a mcia- determinadas pela farmacocinética de sua absorção, sua distribuição
vida podc assini pcrmaneccr conslanle [ver Equação (1.12)). Para um lal e sua eliminação. Conseqüentemente, a intensidade do efeito de um
fármaco a C„ não irá aumenlar dc modo linear à medida que a taxa de
fármaco está relacionada com sua concentração acima de uma con-
administração do fármaco aumentar. Para os fármacos que sofrem depuração
com alias taxas de depuração inlrínseca/cxtração. a Ca pode pcrmancccr
lincarmente proporcional à taxa de administraçSo do farmaco. Nesse caso. a
dcpuração hepática não scria alterada c o aumento dc V aumcntaria o mcio- CEM para
tempo dc desaparccimento pela rcdução da fração de farmaco total no corpo respostas
Eíeito máximo advetsas
libcrada para o figado por unidade de tempo. A maioria dos fármacos cai
entre esses dois extremos c os efeitos da ligação protéica não-linear podem
scrdifíccisdc prevcr.
nício do
iteito ■- Janela
lílimiiiacão saturável. Ncste caso, a cquação de Michaelis-Menten lerapèutica
(Equação (1-2)1 geralmentc descrcve a não-lincaridade. Todos os proccssos
ativos são indubitavclmcntc saturávcis. porém irão pareccr lineares se os o
■o
valorcs das coneentrações dc fármaco encontradas na prática forcm muitos o
infcriorcs à Km. Quando ultrapassam a Km, observa-se uma cinética não-li-
near. As principals conseqüências da saluração do metabolismo ou do trans­
I CÊMpara
LU a resposta
porte são opostas às da saturação da ligação protéica. Quando ambas as • Dufação da açâo - deseiada
situaçõcs cstão presentcs ao mesino tempo, elas podem praticamcnte cance-
lar o efeito uma da oulra c surpreendentemente rcsultar cm uma cinética
linear, como ocorrc em uma certa faixa de concentração com o ácido salicf-
lico.
Tempo
O metabolismo saturávcl torna o metabolismo oral de primeira passa-
gem menos csperado (clcvação de F), e há maior aumento fracionado em C„ Fig. 1.6 Características temporals dos efeilos dos farmacos e relação
que o aumento fracionado correspondente na taxa de administraçào do far­ com a janela terapêulica
maco. Estc ultimo podc ser observado com mais facilidade ao substituir a • Há um pen'odo de lapso anics quc a concemraçâo dc farmaco ulirapassc a
Equação (1.2) pela Equação (1.1) e resolvendo para a concentração dc concentração eficaz minima (CEM) para o efeito desejado. Após o inicio da
equilfbrio: resposia. a intensidade do cfcilo aumenta à medida quc o farmaco continua a ser
absorvido c distribuído. Isso alcança um ináximo, a partir do qual a eliminação
velocidade da dose • K„, do farmaco leva a uma diminuiçâo da inlcnsidade do efeito que desaparece
Css = (1.15) quando a concentração do fánnaco cai abaixo da CEM. Conseqiientcmentc, a
v,„ - velocidade da dose duração da ação de um farmaco é deierminada pclo pcriodo de lempo duranie
À medida que a velocidade da dose se aproxima da taxa de eliminação o qual as concenlrações pcrmaneccm acima da CEM. Existe uma CEM seme-
maxima (i>,„), o denominador da Equação (1.15) sc aproxima de zero c a Ca lliantc para cada resposia adversa e. sc a concenlraçâo dc fiinnaco ullrapassa-la.
aumenta dc modo desproporcional. Como a saturação do metabolismo não haverá loxicidadc. Dcssc modo. o cfcilo icrapêutico deve ser o de oblcr c nianlcr
deve ter efeito no volume dc distribuiçüo, a dcpuraçSo e a taxa relativa de concentraçôcs dentro da janela lerapcutica para a resposia descjada. com um
climinação do farmaco diminucm à medida que a saturação aumenta; porlan- mfnimo de loxicidadc. A resposta ao farmaco abaixo da CEM para o efeiio
lo, o log da curva de nfveis plasmálicos-tempo ó cóncavo c decrescente até o desejado scrá subterapêulica e, enquanlo acima da CEM. para os efeilos adver-
sos. a probabilidadc dc loxicidadc irá aumcnlar. O aumento ou a diminuição da
metabolismo sc tornar suficicntemcntc dessalurado e tiver ocorrido elimina-
dose de farmaco alterant a curva de resposia para cima ou para baixo da escala
ção de primeira ordem. Dcste modo, o conccito de uma meia-vida constantc
de iniensidadc, sendo utilizados para modular o efeito do fármaco. O aumento
não 6 aplicíivel ao metabolismo não-linear ocorrendo nas faixas habituais de da dose lambcm prolonga a duração da ação do farmaco, mas com o risco dc
concentração clínica. Conseqiientcmente, alterar a velocidade da dose com aumcnlar a probabilidadc dc efeilos adversos. Conseqiicntemctitc, a menos quc
um metabolismo não-linear é difícil e imprevisível. já que o cstado dc o fármaco não seja lóxico (p. ex.. penicilinas). o aumento da dose não i uma boa
cquilíbrio resultante é alcançado mais lentamente e, o mais importantc, o eslratégia para aumcnlar a duração da ação dc um farmaco. Em vez disso. deve
cfeito é desproporcional à alleração da velocidade da dose. ser adminislrada outra dose de fiinnaco para mantcr as concentraçõcs nos
A fenitoina oferece o exemplo de um farmaco para o qual o metabolismo limiles da janela tcrapSuiica.
sc torna saturado na faixa de concentração terapèutica (ver Apêndice II). A
211 Seçâol PRINCÍPIOS GERAIS

centração minima eficaz, enquanto a duração desse efeito é um fármaco é ajustada de modo que a taxa de entrada seja igual à taxa
reflexo da excensão de tempo no qual o nível de fármaco está acima de perda, relação já dcfinida nas Equações (1.1) e (1.14), sendo
desse valor. Em geral. lais considerações se aplicam tanto aos efei- expressa aqui em termos da concentração-alvo desejada:
tos desejados como aos indesejados (ádversos) dos fármacos e,
como resuliado, exisie uma janela terapêutica refletindo a faixa de Vclocidadc da dose = Cp alvo ■ CL/F (1.16)
concentração eficaz sem toxicidade inaceilável. Considerações se- Se o medico escolher a concentração desejada de fármaco no
melhanies se aplicam após várias doses associadas ao tralamenio plasma e conhecer a depuração e a biodisponibilidade desse farma-
prolongado: portanto. elas deierminam a quantidade e a freqüência co em determinado paciente, é possível calcular a dose e o intervalo
de adminislração dos fármacos para se obter o efeito terapêutico de doses apropriados.
ótimo. Em geral, o limiie inferior da faixa terapêutica parece ser
aproximadamenie igual à concentração do fármaco que produz cer-
Exemplo. A digoxina oral deve ser utilizada como dose de manutenção
ca de metade do maior efeito terapêutico possível, e o limite supe­ para "digitalizar" gradativamente um paciente de 69 kg com insuficiência
rior da faixa terapêutica é tal que apenas 5 % - I 0 % dos pacientes cardíaca congestiva. Uma concentração plasmáiica em estado de equilfbrio de
apresentarão efeitos tóxicos. Para alguns fármacos, isso pode signi- 1,5 ng/m^ é escolhida como alvo adequado. Com base no fato que a depuração
ficar que o limite superior da faixa é de apenas duas vezes o limite de creatinina do paciente (CZ-CR) é de 100 mi/min. a depuração da digoxina
inferior. Evidentemente, esses valores podem ser muito variáveis e pode ser estimada a partir dos dados [encontrados] no Apêndice 11.
alguns pacientes podem se beneficiar muito de concentrações do
fármaco que ultrapassam a faixa terapêutica. enquanto outros po­ CL = 0,88 CLCR + 0,33 m i - min-' • kg- 1
dem sofrer toxicidade importante com valores muito mais baixos. = 0,88 x 100/69 + 0,33 m i • min-' • kg-'
= 1,6 mf - min - 1 • kg - 1
Para um número limitado de fármacos. alguns de seus efeitos = 110 m i ■ min-' = 6 , 6 ? -br1
são facilmente mensuráveis (p. ex., pressão arterial, glicemia), o
que pode ser utilizado para otimizar a dose mediante uma aborda- A Equação (1.16) 6 Utilizada cntão para calcular a vclocidadc da
gem do lipo tentativa e erro. Mesmo neste caso ideal, surgem algu- dose apropriada. sabendo que a biodisponibilidade oral da digoxina é de 70%
mas questões quantitativas. como corn que freqüência e quanto al- (F = 0.7).
terar a dose, o que em geral pode ser determinado de acordo com
rcgras simples baseadas nos principios discutidos (p. ex.. alterar a Velocidade da dose = Cp alvo ■ CL/F
dose em não menos de 5 0 % e abaixo de 3 ou 4 meias-vidas). De = 1,5 ng • m H x 1,6/0,7 m i • min-' • kg"1
modo alternative alguns fármacos apresentam muito pouca toxici­ = 3,43 ng - min" 1 - kg-'
dade relacionada com a dose e costuma-se desejar eficácia maxima. = 236 ng - min - 1 para um paciente de 69 kg
No caso de tais fármacos, doses bem acima da media nccessária irão = 236 ng • min-' x 60 min x 24 h
assegurar a eficâcia (caso seja possível) e prolongar a ação do lar- = 340 p.g = 0,34 mg/24 h
maco. Essa estratégia de "dose maxima" é lipicamente uiilizada
Na práiica, a velocidade da dose seria arredondada para a dose mais
para as penicilinas e a maioria dos antagonistas dos receptores P- próxima. quer 0.375 mg/24 h. que resultaria em uma concentração plasmáti-
adrenérgicos. ca de equilibrio de 1.65 ng/mf (1,5 x 375/340), ou 0,25 mg/24 h, que
No entanto, os efeitos de muitos fármacos são difíceis de medir forneceria um valor de 1.10 ng/mf (1.5 x 250/340).
(ou o fármaco é administrado para profilaxia), a toxicidade e a Intervalo entre as doses para doses intermitentes. Em geral. não são
ineficácia constituem riscos potenciais e/ou o índice terapêutico é desejadas accntuadas flutuações nas concentrações entre as doses. Se a
absorção e a dislribuição fossem instantâneas, a fluluação das concentrações
baixo. Em tais casos. as doses devem ser rigorosamente tituladas e
de fârmaco entre as doses seria rcgida inteiramente pela mcia-vida de climi-
a dose de fármaco ser limitada pela toxicidade e não pela eficácia. nação do fármaco. Se o intervalo enlre as doses (T) escolhido fosse igual à
Desse modo, o objetivo terapêutico é o de manter niveis de estado meia-vida, então a flutuação total seria de duas vezes. o que costuma ser uma
de equilfbrio nos limites da janela terapêutica. Para a maioria dos variação tolerável.
tarmacos, as concentrações reais associadas a essa faixa almejada Considerações farmacodinâmicas modificam esse fato. Se um fármaco
não são, e não precisam ser, conhecidas. Basta compreender que a for rclativamente atóxico, de modo que a concentração muitas vezes maior
eficácia e a toxicidade geralmente dependem da concentração e do que a necessária para a terapia possa ser facilmente tolerada. pode-se
como as doses e a freqüência de administração do fármaco alteram uliiizar a cstratégia de dose maxima e o intervalo entre as doses pode ser
seus niveis. No entanto, para um pequeno número de fármacos, para muito maior do que a meia-vida de eliminação (por convcnicncia). A meia-
os quais há u m a pequena diferença (2 ou 3 v e z e s ) entre as vida da amoxicilina 6 de aproximadamente 2 h, mas frcqüentcmente são
administradas doses maiores a cada 8 ou 12 h.
concentrações eficazes e tóxicas (p. ex.. digoxina, teofilina, lidocai-
No caso de alguns fármacos com uma faixa terapéutica estreita, pode ser
na. aminoglicosideos, ciclosporina e anticonvulsivantes). foi defini-
importante estimar as concentrações maxima e minima que irão ocorrer em
da uma faixa de concentração plasmática associada a uma terapêu-
determinado intervalo entre as doses. A concentração minima em estado dc
lica eficaz. Nesse caso, a estratégia de determinar um nível-alvo é equilibrio C„ ,„,„ pode ser razoavelmcnte deierminada usando-se a Equação
sensata, na qual é escolhida uma concentração de estado de equilf­ (1.17):
brio desejada (alvo) do fârmaco (geralmente no plasma) associada
F ■ dose/V ss
a efícâcia e efeitos tóxicos desprezíveis, sendo computada uma dose
que se espera que alcance esses valores. As concentrações de fárma-
cos são medidas subseqiientemente e a posoiogia é ajustada quando onde * 6 igual a 0,693 dividido pela mcia-vida plasmática de relcvância
necessário para se aproximar o máximo possível do alvo (ver lam­ clinica e T é o intervalo enlre as doses. O termo exp(-kT) c. na verdade, a
bent Cap. 3). fração da ultima dose (corrigida pela biodisponibilidade) que pcrmanece no
corpo ao final de um intervalo entre as doses.
Dose de manutcnção. Na maioria das situaçõcs clínicas, os fárma-
Para os fármacos que apresentam cinética multiexponencial e que são
cos são administrados em uma série de doses repctidas ou em infusão
administrados por via oral, a cstimativa da concentração maxima cm esiado
conti'nua para manter o estado de equilfbrio da concentração de fármaco de equilibrio C„_máx envolve um conjunto complicado de constantes expo-
associada â janela terapêutica. Desse modo, o cálculo da dose de ma- nenciais dc distribuição e absorção. Se esses termos forem ignorados para
nutenção adequada é um objetivo primário. Para manter o estado de várias doses orais, pode-se facilmente prever uma concentrayão maxima em
equilibrio cscolhido, ou concentração-alvo. a taxa de administração do estado de equilibrio omitindo o termo exp{-kT) do numerator da Equação
I tARMACOCINÉTlCA 21

(1.17) [re;Equação(l.l8), adianie]. Devidoa aproximação, a concenlração Uma dose de ataque pode ser desejável se o tempo necessário
maxima previsla pela Equação (1.18) scrá maior do que a observadade falo. para obter o estado de equilibrio pela administração de um tarmaco
Exemplo. No pacienlc com insuficiêneia cardíaca congesliva disculido em uma taxa constante (quatro meias-vidas de eliminação) é longo
anieriormcnte. foi calculada uma dose de manulcnçâo oral de 0,375 mg/24 h com relação às demandas temporais da afecção tratada. Por exem­
de digoxina para se obter uma concentração plasmática media de 1,65 ng/m/'
plo. a meia-vida da lidocaina é geralmente de 1-2 horas. As arrit-
durantc o imervalo erttre as doses. A digoxina iem um baixo índice terapêu-
lico c nívcis plasmálicos enlre 0.8 e 2,0 ng/mf eslão geralmente associados mias após infarto do miocárdio podem evidentemente ser fatais, não
a eficácia e loxicidade minima. Portanlo, é importante conhecer quais as se podendo esperar 4-8 horas para obter uma concentração terapêu-
conccntrações maxima e minima que seriam previsias com o esquema ante­ tica de lidocaina pela infusão do fármaco na taxa necessária para
rior, o que requer primeiro a eslimaliva do volume de dislribuição da digo­ obter essa concentração. Por conseguintc. o uso de uma dose de
xina com base nos dados enconlrados no Apèndice II. ataque de lidocaina na unidade coronariana é o padrão.
O uso de uma dose de ataque também apresenta desvantagens
V„ =3,12 CLCR + 3.84 £ • k g - ' imporiantes. Primeiro, o indivíduo sensível pode ser subitamente
= 3.12 x (100/69) + 3,84 t. • kg-' exposto a uma concentração tóxica do fármaco. Além disso, se o
= 8,4 i ■ kg"1 fármaco em questão tiver uma meia-vida longa. irá demorar até a
= 580 t para um paciente de 69 kg concentração cair, caso os níveis alcançados tenham sido excessi-
vos. As doses de ataque tendem a ser grandes e muitas vezes são
A associação dcsse valor com o da depuração da digoxina fornece uma administradas rapidamente por via parenteral, o que pode ser parti-
eslimaliva da meia-vida de climinação da digoxina no pacienle [Equações cularmente perigoso se os efeitos tóxicos ocorrerem em função das
(1-1)3(1-12)].
ações do fármaco em locais onde há um rápido equilibrio com o
ii, 2 = 0,693 VSS/CL plasma. Isso ocorre porque a dose de ataque calculada com base na
0,693 x 580 f V„ após a distribuição do fármaco é inicialmente forçada para o
volume "central" inicial e menor de distribuição. Portanto. é acon-
6.6 (-lrl selhável dividir a dose de ataque em várias frações de doses admi­
= 61 h nistradas em um pen'odo de tempo. Altemativamente, a dose de
ataque deve ser administrada em infusao intravenosa continua du-
Conseqiieniemenie, a laxa fracionada da consianie de eliminaçâo é igual
rante um pen'odo de tempo. O ideal é que seja administrada de modo
a 0,01136 lr 1 (0,693/61 h). As concentrações plasmálicas maxima e minima
exponencial decrescente para refletir o acumulo concomilante da
da digoxina podem então ser previsias pelo intervalo enlre as doses. Se este
iniervalo fosse de 2 dias: dose de manutenção do fármaco, o que agora é tecnicamente possi-
vel com o emprego de bombas infusoras computadorizadas.
F ■ d o s e / Vss
^ss. max = ~ " TZT Exemplo. A "digitalização" do paciente descriio anteriormente
1 -exp(-kT) é gradual apenas se for administrada uma dose de manutenção (por
0,7x0,375x2mg/580/' um minimo de 10 dias, com base na meia-vida de 61 h). Pode-se
obter uma resposta mais rápida (caso seja considerada nccessária
pelo medico; ver Cap. 34) utilizando uma estratégia de dose de
= 2,l5ng/mi ataque e a Equação (1-20):

Dose de ataque = 1,5 ng • m H x 580 i/0,7


Ca,min = Css,mixexp(-kT) (1.19) = 1.243 p.g - 1 mg
= (2,15 ng/mi)(0.58)
= 1.25ng/mi Para evitar loxicidade, essa dose de ataque oral, que também
poderia ser administrada por via intravenosa, seria administrada em
Conseqiieniemenie, as concenirações plasmálicas irão sofrer flutuações dose inicial de 0,5 mg seguida por uma dose de 0,25 mg 6-8 h
de cerca de 2 vezes, compativeis com a semelhança do intervalo entre as depois. com monitoração rigorosa do paciente. Também seria pru-
doses e a meia-vida da digoxina. Inclusive, a concentracSo maxima estará
dente administrar a fração final de 0,25 mg da dose, se necessário,
acima do valor da faixa tcrapcutica, expondo o paciente a possiveis efeitos
em duas doses divididas de 0,125 mg separadas por 6-8 h para evi­
adversos e, ao final do intervalo entre as doses, a conceniração estará acima,
mas próxima, do limite inferior. Utilizando a mesma velocidadc da dose mas tar a digitalização excessiva. particularmente se houver um piano de
diminuindo a freqüência das doses, se obteria um perfil mais nitido da iniciar uma dose oral de manutenção nas primeiras 24 h do im'cio da
conccntração plasmática versus o tempo, mantendo um valor médio de terapia com digoxina.
estado de equilibrio de 1,65 ng/mt Por exemplo. com uma dose de 0.375 mg Dose individual. Um esquema de dose racional se baseia no
a cada 24 h. as concentraçõcs maxima e minima previstas seriam de 1.90 e conhecimento de F, CL, Vss e i\/2. bem como em algumas informa-
1,44 ng/m*', respectivamente. que são a pane superior da janela terapêutica.
ções sobre as taxas de absorção e distribuição do fármaco. Os es­
Em contrapartida, a administração de uma dose mais conservadora de 0.25 a
cada 24 h produziria vaiores maximos e minimos de 1,26 e 0,96 ng/mf. quemas de dose recomendados geralmente são concebidos para o
respectivamente, que estariam associados a um valor de estado de equilibrio paciente "médio": os vaiores habituais para os parâmetros de deter-
de 1,10 ng/mi. Evidentemente o medico deve ponderar o problema da minação importantes e ajustes adequados que possam ser necessá-
obediência a esquemas com doses freqiientes contra o problema dos pert'odos rios devido a doença ou a outros fatores são apresentados no Apén-
em que o pacienle podc estar sujeito a concentrações demasiado alias ou dice II. No entanto, essa abordagem "tamanho único" faz passar
baixas do fármaco. despercebida a considerável, e imprevisivel, variabilidade interpa-
ciente. geralmente presente nesses parâmetros farmacocinéticos.
Para muitos fármacos, um desvio-padrão nos vaiores observados de
Dose de ataque. A "dose de ataque" é uma ou uma série de
F, CL e Vss é de cerca de 20%, 5 0 % e 30%, respectivamente. Isso
doses que podem ser administradas no im'cio do tratamento com o
significa que em 9 5 % do tempo a Css alcançada estará entre 3 5 % e
objetivo de alcançar rapidamente a concentração-alvo. A amplitude
270% do alvo. faixa inaceitavelmente alta para um fármaco com
apropriada da dose de ataque é:
baixo índice terapéutico. A personalização do esquema de doses
Dose de ataque = Cp al vo • Vss/F (1.20) para determinado paciente é, portanto, fundamental para o tratamen-
22 Sc(õo I PRINClPIOS GERMS

to ideal. Os princípios de farmacocinética descritos fornecem uma Um segundo aspecto importante do momento de obtenção da amostra c
base para modificar o esquema de doses para obter o grau desejado sua rclação com o inicio das doses do esquema de manutenção. Quando se
de eficácia com urn minimo aceitável de efeitos adversos. Nos casos administra uma dose constante, o estado de equilibrio é alcançado apenas
em que a conceniração plasmâtica do fármaco possa ser dosada e após terem passado 4 mcias-vidas. Sc a amostra for obtida cedo demais após
relacionada com a janela terapêulica, obtém-se uma orientação adi- o inicio da dose, n3o refletirá com precisão esse estado e a depuração do
fármaco. No entanto, para os lYirmacos tóxicos, sc a amostra for adiada até o
cional para a modificação das doses. Essa dosagem e o ajuste são
estado de equilibrio ser assegurado. o dano pode já ter ocorrido. Podem-se
apropriados para muitos fármacos com baixos indices terapêuticos oferecer algumas diretrizes simples. Quando é importante manter um conso­
(p; ex., glicosfdeos cardiacos, antiarn'tmicos, aniiconvulsivantes, le rigoroso das concentrações, a primeira amostra deve ser obtida após duas
teofilina e oulros). meias-vidas (como calculado e esperado para o paciente). admitindo-se que
não foi administrada uma dose de ataque. Se a concentração já exceder 90%
da media esperada da concentrayão em estado de equilibrio. a taxa dc doses
Monitoração farmacológica terapêutica
deve ser reduzida pela metade. obtendo-sc outra amostra após outras duas
A principal utilização da dosagem das concentrações de fárma- (supostas) meias-vidas e reduzindo mais uma vez a dose pela metade se essa
cos (em estado de equilíbrio) é a de refinar a avaliação de CL/F para amostra execder o alvo. Se a primeira conccntração não for tão alta, a taxa
inicial da dose é mantida; mesmo se a concentração for menor do que a
o pacienle sendo Iratado (utilizando a Equação [1.14] como rcorga-
esperada, geralmentc é sensato esperar a obtenção do estado dc equilibrio por
nizada adiante): mais duas meias-vidas estimadas e enlão proccder ao ajuste da dose descrito
anteriormente.
CL/F (paciente) = velocidadc da dose/C 3J (medida) (1.21) Se a dose for intermitente. há uma tcrccira qucstão sobre o momento em
quc as amostras são obtidas para a detcrminação da conccntração do fámia-
A nova avaliação de CL/F pode ser utilizada na Equação (1.16) co. Se a amostra tivcr sido obtida logo antes da próxima dose, como reco-
para ajuslar a dose de manutençào de modo a obter a concentração- mendado, a conccntração cstará cm scus valorcs mínimos, e não médios. No
alvo almejada. entanto. como discutido anteriormente, a concentração minima estimada
pode scrcaleulada utilizando a Equação (1.14).
Se o fármaco sofrer uma cinética de primeira ordem, as conccntrações
Certos detalhes prâticos e arniadilhas associados à monitoração farma- media, minima e maxima em estado de equilibrio tern uma relação linear
cológica tcrapêutica não dcvem ser esquecidos. 0 primciro cstá relacionado com a dose e a taxa de dose (iwEquações [1.14], [1.17] c [118]). Portanto,
com o momento da obtenção da amostra para a dosagem da conccntração dc a proporção entre a concentração medida e a almejada pode ser utilizada para
fármacos. Se cstivcr sendo utilizada uma dosagem intermitente. em que ajustar a dose de acordo com as doses disponiveis:
momento do intervalo entre as doses as amostras devem ser obtidas? É
preciso difcrenciar entre duas utilizações possíveis da dosagem da concen-
tração de fârmacos para compreender as possiveis respostas. A concentração C.„ (medida) dose (anterior)
de um fármaco dosada cm uma amostra obtida em qualquer momento duran- = (1.22)
te o intervalo entre as doses irá fornecer informações que podem ajudar a C„ (almejada) dose (nova)
avaliar a toxicidade farmacológica, o que constitui um tipo dc monitoração
farmacológica tcrapêutica. No entanto. devc-se ressaltar que essa utilização No paciente descrito anteriormente recebendo 0.375 mg dc digoxina a cada
da concentração dosada é repleta de dificuldadcs dcvido à variabilidade 24 h. por exemplo, se a concentração em estado de equilibrio dosada encon-
intcrindividual na sensibilidade ao fármaco. Quando há problemas de toxici­ trada liver sido de 1,65 ng/mf em vez do nivel desejado de 1.3 ng/mf, uma
dade. a concentração de fármacos é somentc um dos muitos itcns quc servem altcração prática adequada do esquema de doses seria reduzir a dose diária
para interpretar a situação clínica. para 0,25 mg de digoxina.
As altcrações nos efeitos dos fármacos podem ser retardadas com rela-
ção às alterações da concentração plasmática devido a uma baixa taxa de C „ (almejada)
di.stribuic.ao ou a fatores farmacodinâmicos. As concenlrações de digoxina. Dose (nova) = —■ x dose (anterior)
por cxemplo. cxcedem regularmente 2 ng/mf (valor potencialmente tóxico) C „ (medida)
logo após uma dose oral, e no entanto essas conccntrações máximas não 1.3
causam toxicidade; na verdade, ocorrem muito antes dos efeitos máximos. = -j-^5 x 0,375 = 0.295 - 0.25 mg/24 h
Desse modo, as concentrações de fármacos em amostras obtidas logo após a
administração podem não ser informalivas ou até enganosas.
Obediência à prescrição
Quando as conccntrações de fármacos são utilizadas com o propósilo de
ajustar esquemas de doses, as amostras obtidas logo após a adminislração Em ultima instância, o sucesso terapêutico depende de o pacien­
de uma dose são quase invariavelmente enganosas. O objetivo da obten- te de fato tomar o fármaco de acordo com o esquema prescrito —
ção de amostras durante o suposto estado de equilíbrio é o de modificar a
"Fármacos não funcionam se você não os tomar". A não-obediência
cstimativa dc CL/Fc assim a cscolha da dose. Concentrações pós-absortivas
ao esquema posológico é uma das principals, e freqiientemente ne-
precoces não refletem a depuração, sendo determinadas primariamente pela
taxa de absorção, pclo volume dc distribuição "central" (em vez do estado de gligenciada, razões de falha terapêutica, especialmente nas doenças
equilibrio) e pela taxa de distribuição, todas manifestações farmacocinéticas de tratamento prolongado com anti-hipertensivos. anti-retrovirais e
dc praticamente nenhuma releváncia na cscolha da dose dc manutcnção anticonvulsivantes. Quando não é feito um esforço especial para
prolongada. Quando o objetivo da medida é o ajuste da dose, a amostra deve abordar essa questão, apenas cerca de 5 0 % dos pacientes seguem os
ser obtida bem depois da dose anterior — em regra logo antes da próxima esquemas prescritos de modo razoavelmente satisfatório, aproxima-
dose prevista, quando a concentração atingiu scu minimo. Há uma exceção damente 3 3 % o faz apenas em p a n e e cerca de I em cada 6 pacientes
a essa abordagem: alguns fármacos são quase tolalmcnte eliminados entre as fundamentalmente não segue o esquema prescrito. E mais comum
doses e só agem durante a pane inicial dc cada intervalo entre as doses. Se deixar de tomar uma ou mats doses que tomá-las em excesso. 0
houver questões sobre o fato de uma conccntração cficaz do fármaco ser ou
ntimero de fármacos não parece ser tão importante quanto o ntimero
não alcançada. uma amostra obtida logo após a dose pode ser útil. Por outro
de vezes que as doses tern de ser lembradas por dia (Farmer. 1999).
lado, se a questão for se uma baixa depuração (como na insuficiência renal)
pode ou não causar acumulo do fârmaco, as concentrações medidas logo A redução do ntimero de ocasiões de doses irá melhorar a obedién-
antes da próxima dose irão revclar tal acúmulo. sendo consideravelmente cia ao esquema prescrito. Igualmente importante é a necessidade de
mais útcis para essc fim que o conhecimento da conccntração maxima. Para envolver os pacientes na responsabilidade por sua própria saúde,
esses fármacos, recomenda-se portanto a determinação das concentrações utilizando diversas estratégias baseadas na melhora da comunicação
maxima e minima. quanto à natureza da doença e ao piano terapêutico geral.
/ fAKMACOCINÉTICA 23

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Agradccimenlos

Os auiores goslariam de agradecer aos Drs. Leslie Z . Benet, Deanna L. Kroctz e Lewis B. Sheiner, autores deste
capftulo na 9 ' edição de Goodman & Oilman As Bases Farmacológicas da Terapéutica, McGraw-Hill. Rio de
Janeiro. 1998. do qual alguns trechos foram mantidos nesta edição.
ARMACODINAMICA
Mecanismos de ação dos fármacos e relação entre
sua concentração e seu efeito

Elliott M. Ross e Terry P. Kenakin

N este capitulo oferecemos uma introdução ao conceilo de recep­


tores, famitias estruturais e funcionais de receptores e à inter-
relação entre as diversas vias de sinalização ativadas pela ocupa-
ção de outros constituintes celulares também podem ser exploradas.
Desse modo, os ácidos nucléicos são importantes receptores de fár-
macos. especialmente para os quimioterápicos antineopiásicos.
ção dos receptores. Esses conceitos introdutórios são ampliados nos Um grupo particularmente importante de receptores de fármacos
capitulos subseqiientes. detalhando a estrutura e a função dos re­ são as proteinas que normalmente servem como receptores de ligan-
ceptores para grupos especifwos de fármacos. Na ultima pane deste dos reguladores endógenos (p. ex., hormônios. neurotransmissores).
capi'tulo, apresentamos meios de quantificar a ativação dos recep­ Muitos fármacos agem nesses receptores fisiológicos e muitas vezes
tores pelos agonistas e o bloqueio pelos antagonistas. A relevãncia são particularmente seletivos, porque os receptores fisiológicos são
funcioiial dos agonistas parciais e antagonistas inversos também é especializados em reconheeer e responder a moléculas isoladas de
descrita como prelúdio para o desenvolvimento intencionai defár- sinaiização com grande seletividade. Os fármacos que se ligam aos
macos com inecânicas diferentes mediante estratégias combinató- receptores fisiológicos e mimetizam os efeitos reguladores dos com-
rias clássicas ou novas. postos endógenos de sinalização são denominados agonistas. Outros
fârmacos se ligam aos receptores sem efeito regulador, porém sua
A farmacodinâmica pode ser definida como o esiudo dos efeitos ligação bloqueia a ligação dos agonistas endógenos. Ainda assim
bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e de seus mecanismos de esses compostos podem exercer efeitos úteis pela inibição da ação de
ação. Os objetivos da análise da ação dos fármacos são os de deli- um agonista (p. ex., pela competição com os agonistas pelos locais
near as interações químicas ou físicas enire o fármaco e a célula- de ligação) e são denominados antagonistas. Os agentes apenas
alvo e caraclerizar toda a seqüência e abrangência das ações de cada parcialmente eficazes como agonistas são denominados agonistas
fármaco. Uma análise lão completa fornece as bases lanto para a parciais e aqueles que estabilizam o receptor em sua conformação
utilização lerapêutica racional do fármaco, como para projetar no- inativa são denominados agonistas inversos (ver adiante, "Quantifi-
vos e melhores agentes terapêuiicos. A pesquisa básica em farma- cação das interações fármaco-receptor e efeito produzido").
codinâmica também proporciona uma compreensão fundamental da A ligação dos fármacos aos receptores pode envolver todos os
regulação bioquímica e fisiológica. tipos conhecidos de interações — iônicas, pontes de hidrogênio,
hidrofóbicas. de van der Waals e covalente. Na maioria das intera-
MECANISMOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ções entre os fármacos e os receptores é provável que ligações de
vários tipos sejam importantes. Se a ligação for covalente. a duração
Os efeiios da maioria dos fármacos resultam de sua interação
da ação do fármaco costuma ser. porém não necessariamente. pro-
com os componenies macromoleculares do organismo. Tais intera-
longada. As interações não-covalentes de alta afinidade também
ções alteram a função do componente pertinenle. iniciando assim as
podem parecer fundamentalmente irreversiveis.
alterações bioquímicas e fisiológicas características da resposta ao
fârmaco. O termo receptor se refere ao componente do organismo Relações entre estrutura e atividade e planejamento de fár-
com o qual o agente quimico presumivelmente interagiria. A afir- macos. Tanto a afinidade de um fármaco pelo seu receptor como a
mação de que o receptor de um fármaco pode ser qualquer compo­ sua atividade intrínseca são determinadas pela sua estrutura quimi-
nente macromolecular funcional do organismo tern vários corolá- ca, relação é freqiientemente bastante adstrita. Modificações relati-
rios fundamentais. Um é que um fármaco é potencialmente capaz de vamente menores na molécula do fámiaco podem levar a grandes
alterar a velocidade de qualquer função corporal. Outro é que os alterações das propriedades farmacologicas.
fármacos não criam efeitos. mas em vez disso modulam funções A exploração das relações entre a estrutura e a atividade em
fisiológicas intrínsecas. muitas ocasiões levou à síntese de valiosos agentes terapèuticos.
Como as alterações na configuração molecular não precisam alterar
Receptores dos fármacos igualmente todas as ações e efeitos de um fármaco. às vezes é possí-
Ao menos do ponto de vista numérico, as proteinas formam a vel desenvolver um congênere com uma relação mais favorável entre
classe mais importante de receptores de fármacos. Os exemplos sào os efeitos terapêuticos e tóxicos, ou caracten'siicas secundárias mais
os receptores de hormônios, fatores de crescimento e neurotransmis- aceitáveis que as do fármaco originário. Foram desenvolvidos anta­
sores. as enzimas das vias fundamentais metabólicas e reguladoras gonistas de hormônios ou neurotransmissores com utilidade lerapêu-
(p. ex., diidrofolato redutase. acetilcolinesterase). proteinas envolvi- tica por modificações químicas da estrutura do agonisia fisiológico.
das nos processos de transporte (p. ex.. Na+. K+-ATPase). ou protei­ Pequenas modificações da estrutura também podem produzir efeitos
nas estruturais (p. ex., tubulina). As propriedades especificas de liga- profundos nas propriedades farmacocinéticas dos fármacos.
25
26 Séfão I rRINCÍPlOS GKRA1S

Dadus informaçõcs adequadas sobrc as eslruturas molcculares e as aiivi­ ligação de ligandos e um dominio efetor. A estrutura e a função
dadcs farmacológicas de um grupo rclalivamcnie dc congèneres, dcve ser desses domfnios muitas vezes podem ser deduzidas pela alia reso-
possível idenlificar as propriedades químicas necessárias para unia ação lução das estruturas das proteinas do receptor e/ou pela análise do
ólima no receptor — lamanho. forma, posição e orieniação dos grupos com comportamento de receptores intencionalmente modificados. Cada
carga on dos doadores de ponies de hidrogênio clc. Os avanços na química vez mais também se pode aprender o mecanismo de acoplamento
compulacional. na análisc cslrulural de compostos orgânicos e nas medidas
iniramolecular da ligação do ligando com ativação funcional. A
bioquímicas das ações primárias dos fármacos em scus rcceplores enrique-
ceram a quamificação das alividades enire a cstrutura e a alividade e scu uso importância biológica desses dominios funcionais é ainda indicada
na concepção de fármacos (Kuniz. 1992; Schreiber, 1992). A importância pela evolução tanto de diferentes receptores para diversos ligandos
das intcraçõcs específicas enirc o fármaco e o receptor pode ainda scr que agem por meio de mecanismos bioquimicos semelhanies, como
avaliada pcla anáiise da responsividade dos receptores que sofreram muta- dc miiltiplos receptores para um unico ligando que age por mecanis­
çõcs seletivas em resfduos de aminoácidos isolados. Tal informação cstá mos não-relacionados.
pcrmitindo cada vez mais a otimização ou o projeto de agentes químicos qnc As ações reguladoras de um receptor podem ser exercidas dire-
podem se ligar a um receptor com alividade. scletividade ou efeito regulador tamente em seus alvos celulares, as proteinas efetoras, ou podem
aprimorados. Abordagcns semelhantes baseadas na estrumra também süo scr conduzidas por moléculas intermediárias de sinalização denomi-
utilizadas para mclhorar as propriedades farmacocinéticas dos fármacos ( w
nadas transdutores. O receptor, seu alvo celular e quaisquer molé-
Cap. I). O conhccimcnto das eslruturas dos rcccptores e dos complexos
culas intermediárias são denominados sistema receptor-efetor ou
fármaco-receptor detcrminados cm resolução atômica por cristalografia com
raios X ou espcctroscopia por ressonância magnétiea nuclear (RMN) é ainda via de transduçâo de sinal. Freqiientemente. a proteina efetora ce­
mais útil na concepção dc ligando. lular proximal não 6 o alvo fisiológico final, mas em vez disso uma
Ironicamentc. os avanços em biologia molecular que contribuíram para enzima ou uma proteina transportadora que cria, move ou degrada
o planejamento de fármacos inspirados na estrulura também geraram fortes um pequcno metabólito ou ion conhecidos como segundo mensagei-
buscas, porém inteiramentc aleatórias. por novos fármacos. Ncssa aborda- ro. Os segundos mensageiros podem se difundir através da célula c
gem, enormes bibliotecas de agentes químicos sintetizados aleatoriamente conduzir informações para uma ampla variedade de alvos, que po­
são gcradas por mcio de síntesc qufmica ou microrganismos manipulados dem respondcr simullaneamente ao estimulo de um iinico receptor.
por cngcnharia gcnética. Pesquisa-sc então essa bibliotcca em busca de Os receptores e suas proteinas efetoras e transdutoras associadas
agentes farmacologicamcnte alivos utilizando células de mamtfcros ou mi­
também agem como integradores de informações à medida que
crorganismos manipulados por engenharia genética para exprcssar o receptor
coordenam sinais de vários ligandos entre si e com as alividades
dc interesse terapêutico e a maquinaria bioquímica associada necessária para
a deiecção da resposla do receptor. Os compostos ativos inicialmente desco- mctabólicas das células (ver adiante). Essa função integrativa é
bertos por essas buscas alealórias podem então ser modificados c aprimora­ particularmente evidente quando se considcra que diferentes recep­
dos pelo conhecimento de suas relações enlre a estrutura e a funçüo. tores para grandes quantidades de ligandos quimicos não-relaciona-
Locate celularcs de ação dos fármacos. Como os fármacos agem alter- dos utilizam relativamente poucos mecanismos bioquimicos para
nando as alividades de seus receptores, os locais nos quais um fármaco age excrcer suas funções reguladoras e que mesmo essas poucas vias
e a extensao dc sua ação são dctcrminados pela localização e pela capacidadc podem partilhar moléculas comuns dc sinalização.
funcional de seus receptores. A localização seletiva da ação do fármaco no Uma propriedade importante dos receptores fisiológicos, que
interior do organismo não depende portanto necessariamente da distribuição também os torna excelentes alvos para os fármacos, é que eles podem
seletiva do fármaco. Se um fármaco age em um receptor que apresenta agir de modo catalitico, sendo por conseguinte ampliftcadores de
funções comuns à maioria das células, seus efcitos scrão disseminados. Se a
sinais bioquimicos. A natureza catalitica dos receptores é evidente
função for vital, o uso do fármaco pode scr particularmente dificil ou arris-
quando o próprio receptor é uma enzima. porém todos os receptores
cado. Apesardisso, um fármaco assim pode scrclinicamentc importante. Os
glicosidcos digitálicos. importantcs para o tratamento da insuficiéncia car- fisiológicos conhecidos são fonnalmente catalisadores. Porexemplo.
díaca, sào poderosos inibidorcs de um transporte de processo iônico vital quando uma única molécula agonista se liga a um receptor que é um
para a maioria das cclulas. Como tal. podem causar toxicidadc disseminada canal iônico, muitos ions passam através do canal. De modo seme-
c sua margem dc scgurança é perigosamente baixa. Outros exemplos pode- Ihante. uma única molécula de hormônio estcróide se liga ao seu
riam scrcitados. particularmente na áreadaquimioterapiaantincoplásica. Se receptor e inicia a transcrição de muitas cópias de mRNA especifi­
um fármaco interage com receptores exclusivos de apenas alguns tipos de cos, que por sua vez produzem vârias cópias de uma única proteina.
células diferenciadas. seus efeitos são mais especificos. Teoricamcnte, o
fármaco ideal promoveria seu efeito terapêulico por esse tipo de ação. Os Estrutura para considerar a alividade dos agonistas. Se dois fármacos
efeitos colaterais seriam minimizados, mas a toxicidade podcria não ser. Se se ligam ao mesmo receptor no mesmo local, por que um pode ser agonisla e
a funcSo difcrenciada for vital, esse tipo dc fármaco também podcria ser o outro antagonisla? Colocada dc modo mais amplo. essa questão lambém é
muito perigoso. Alguns dos agentes quimicos mais Ictais conhecidos (p. ex., fundamental para a compreensão da dinâmica da estrutura da proteina e das
a toxina botulinica) mostram tal especificidade. Deve-se observar também inlerações proleina-ligando. Em dctalhc, as inierações atômieas que permilcm
que. mesmo que a ação primária do fármaco seja localizada. seus efeitos um ligando ligado alterar a eslrutura da proteina à qual se liga são cada vez
fisiológicos conseqüentcs podem ser disseminados. mais bem comprcendidas. Estruturas de alia resolução de proteinas com e sen)
ligandos. associadas a estruturas de modelos leóricos c estudos funcionais dc
Receptores p a r a moléculas reguladoras físiológicas
proteinas mutanics cada vez mais prccisos, estão esclarccendo como podemos
O termo receptor tem sido usado de modo operacional para pensar sobre altcrações conformacionais indu/.idas.
designar qualqtter macromolécula celular à qual um fármaco se liga No cntanto, de uma perspecliva funcional, a questão da ação agonista
para iniciar sens efeitos. Entre os receptores de fármacos mais im­ pode ser formulada da seguinte maneira: como um receptor uliliza a cnergia
portantcs estão as proteínas celulares, cuja função normal é a de agir livrc da ligação do ligando para alterar sua conformaeão para o estado ativo'.'
como receptores de ligandos reguladores endógenos — particular­ Um receptor, por definição, existc em pelo menos dois estados conformacio­
mente hormònios, fatores de crescimento e neurotransmissores. A nais, ativo (a) c inativo (i).
função desses receptores fisiológicos consiste na ligação do ligando
apropriado e, em resposta, na propagação de seu sinal regulador na Ri^ ^ ft,
célula-alvo.
A identificação das duas funções de um receptor, ligação do
ligando e propagação da mensagem, sugere corretamente a existên- \ 1
cia de dominios funcionais no interior do receptor: um dominio de D R, v ~* D Rs
2 FARMACODINÃMICA 27

concentrações saturadas. Um farmaco que exibe tal eficiência intermediária


A 6 denominado agonista parcial. Deve-se observar que. em sentido absoluto.
Agonista total
T|=
todos os agonistas são parciais; a seletividade maior Ra para que para R\ não
Agonista parcial podc scr total. Um farmaco que se liga com a mesma afinidade a qualquer
A conformação não ira alterar o equilíbrio de ativação e irá agir como um
Antagonista AR ■Afla antagonista competitivo. Por fim. um farmaco com afinidade preferencial
por R\ irá na verdade produzir um efeito oposto ao dc um agonista; dc fato
existem exemplos de tais agonistas inversos (ver Caps. 11 e 17). Se o
equilfbrio preexistente de receptores scm ligandos repousar mais na direção
A g o n i s t a inverso ARj- = Ra de R\. pode ser diffcil observar o antagonismo negativo e diferencid-lo do
simples antagonismo competitivo.
Log [fármaco]
Estudos bioquímicos rigorosos sobrc intcrações reccptor-fármaco, aco-
Fig. 2.1 Regulação da atividade de um receptor por fármacos de seleti- plados com a análise de receptores nos quais o equilfbrio RJRX foi alterado
vidade conformacional por mutação, corroboraram esse modelo geral de ação dos fármacos. O
• A ordenada é a atividade rcguladora do receptor produzida por Ra, a confor- modclo é rapidamente aplicávcl aos dados experimentais pelo uso de análise
mação aiiva como mostrada no esqueina 1. Se um fârmaco A se tiga seleliva- computadorizada. sendo frcqiientemente utilizado como um guia para a
menle a Ra, irá deslocar o cquilíbrio cm direção ao acúmulo dc R, e produzir comprecnsão da ação dos fármacos.
uma rcsposla. Se o fánnaco A tcm igual afinidade por R, c Ra. não irá perturbar
o equilíbrío entre elas. e não tcrá cfcilos na atividade. Se o fármaco sc ligar Receptores fisiológicos: famílias estruturais e funcionais. As
selclivamente a R|. então a quantidade de Ra irá diminuir. Se houver R., duas ultimas décadas assistiram ã explosão de nossa avaliação do nú-
suficiente para produzir uma resposta basal elevada na auscncia dc ligando
mero de receptores fisiológicos e, paralelamente. ao desenvolvimento
(atividade constitutiva independente de antagonista), a atividade cnlao será
inibida; o fármaco A sera um agonista inverso. de nosso conheciniento dos padrões estruturais e mecanismos bioqui-
micos fundamenlais que os caracterizam. A clonagem molecular iden-
tiftcou tanto receptores toialmente novos (e seus ligandos reguladores)
como numerosas isoformas de receptores já conhecidos. Existem atual­
Tais conformações poderiam corresponder aos estados aberto e fechado mente bases de dados exclusivamente dedicadas a receptores de uma
de um canal iònico, aos estados ativo e inativo de uma proteina tirosinocinase
classe. Membros de várias classes de receptores. transdutores e protei-
ou às conformações de um receptor para o acoplamento de proteínas G. Se
esses estados estiverem em equilíbrio e o estado inativo predominar na nas efetoras, foram purificados e seus mecanismos de ação são conhe­
ausência do fármaco, então o estímulo da sinalização basal será baixo. A cidos em considerável detalhe bioquimico. Receptores. transdutores e
extensão cm que o cquilfbrio é alterado cm direção ao estado ativo é deter- efetores podem ser expressos por meio de estratégias de genética mo­
minada pela afinidade relaiiva do farmaco pelas duas conformações lecular e estudados em células de cultura. Alternativamente. podem ser
(Fig. 2.1). Um fármaco com maior afinidade pela conformação ativa que expressos em grandes quantidades nas células mais convenientes (bac-
pela conformação inativa irá dirigir o equilfbrio para o estado ativo e assim térias, leveduras etc.) para facilitar sua purificação.
ativar o receptor. Tal fármaco será um agonista. Um agonista total é suficien-
tcmentc scletivo para a conformação ativa que, em concentração saturada, irá Os receptores de moléculas reguladoras fisiológicas podem ser
dirigir o receptor fundamcntalmente de modo integral para o estado ativo atribuidos a relativamente poucas fami'lias funcionais cujos mem­
{ver Fig. 2.1). Se um composto diferenle, mas talvcz cstruturalmcntc scme- bros compartilham tanto mecanismos de ação comuns como estru-
lliante. se ligar ao mesmo local em R mas com uma afinidade apenas mode-
turas moleculares semelhantes (Fig. 2.2). Para cada familia de re­
radamente maior por Ra do quc por R„ seu cfcito sera menor. mesmo cm
ceptores há atualmente pelo menos um conhecimento rudimentar

Enzimas c o m o Sistemas d e receptores Fig. 2.2 Pudrões estruturais de receptores fisiológicos e


R nicotlnico da acetilcolina a c o p l a d o s à proteina G
receptores: suas relações com as vias de sinalização.
R ao glutamato
ligação • Esquema da divcrsidade dos mecanismos dc controle da fun-
R do GABAA
R da glicina Receptores acoplados ção celular por receptores de agentes endógenos agindo através
R 5HT3 da serotonina a proteina G da superficie celular ou no niiclco.

Superficie
da célula
Canais iônicos c o m
acesso para ligandos c o m
múltiplas subunidades GTP GDP
catãlise
Proteínas G: Efetores
Atividades cataliticas:
tirosinocinases
tirosinofosfatases Dellmdas por Regutados por
C i t o p l a s m a serina/treoninocinases composição da subunidades Ga:
guanililoelase suounidade u

as t adenllilclclase
ai ♦ adenilitciclase
.2»
ao ♦ correntes de Ca*'
t tosfolipase cp
a?3 t Catalisador de Iroca de Rho GTP

Reguiados pelas
subunidades G|iYSubunlts:
Receptor
cítosólico Relllicador das correntes de K*
Niicleo
para o interior
Regulação da transcrição adenllilcJclase
esteróides loslolipase C|i
retlnótdes lostatidilinosltot-3-cinase
hormónlo tireóideo
28 SeçSo I PRINCÍPIOS GERMS

das estruturas dos dominios de ligação de ligandos e dos dominios receptores acoplados à proteina G são amplamente utilizados como alvos
efetores e de como a ligação dos agonistas influencia a atividade para os fármacos; foi estimado que cerca de metade dos larmacos prescritos.
reguladora do receptor. Esse número relativamente pequeno de me- excetuando os anlibióticos. 6 direcionada para esses receptores.
canismos bioquimicos e formas estruturais utilizado para a sinaliza- Os receptores acoplados à proteina G atravessam a membrana plasmáli-
ção cclular é fundamental para as vias através das quais as células- ca como um feixe de scte a-hélices. Os agonistas se ligam a uma fenda na
superficie exlracclular do feixe. ou a um dominio globular de ligação de
alvo intcgram os sinais de vários receptores para produzir respostas
ligando enconlrado as vezes no terminal amina. As proteinas G se ligam à
aditivas, sinérgicas ou reciprocamente inibitórias. A Fig. 2.1 fome- superficie ciloplasmátiea dos receptores. Os receptores desta familia respon-
ce um diagrama esquemático das várias famílias de receptores e dem aos agonistas promovendo a ligação dc GTP à proteina G. O GTP ativa
seus transdutores e moléculas efetoras. a proieina G e permite que esta. por sua vez. alive a proteina efetora. A
proteina G permanece aliva até hidrolisar o GTP ligado para GDP. que não
Receptores como enzimas: proteinocinases receptoras. O maior grupo aliva. As proteinas G sâo compostas por uma subunidade a de ligação do
dc receptores com atividade enzimática intrínseca são as proteinocinases da GTP. que confere o rcconhccimcnto especifico pelo receptor, e por um
superficie celular, que excrcem seus efeitos reguladores pcla fosforilação dc dimcro associado dc subunidades p e y. A ativação da subunidade Get pelo
várias proteínas efetoras na face interna da membrana plasmatica. A fosfori- GTP permite que cla regulc uma proteina efetora e conduza a libcração das
lação pode alterar as atividades bioquimicas de um cfetor ou suas interaçõcs subunidades GPy, que podem regular seu próprio grupo dc efetores.
com outras protcinas. A maioria das proteinocinases receptoras tern como alvo Uma célula pode exprcssar até 20 receptores acoplados à proteina G.
os residuos de tirosina em seus substratos. que inclucm receptores dc insulina, cada qual com especificidade difercnle para uma ou várias de sua meia-diizia
muitas citocinas e diversos peptídios. além de proteinas que dirigem o cresci- de proteinas G. Cada Got pode regular um ou mais efetores. Os receptores de
mento ou a difercnciação. Algumas proteinocinases receptoras lambém fosfo- múltiplos ligandos podem assim integrar seus sinais através de uma linica
rilam residuos de serina ou treonina. As proteinocinases receptoras esirutural- proteina G. Um receptor também pode gerar vários sinais pcla ativação de
mentc mais simples são compostas de um dominio de ligação de agonistas na mais dc uma espécic de proteina G. De modo semelhante, a subunidade Ga
superficie cxtracclular da membrana plasmatica. um único elemento C|uc pode regular as atividades de mais de um efelor. Desse modo. os sislemas
atravessa a membrana e um dominio da proteinocinasc na face interna da efetores de receptores de proteina G são redes complexas de interaçõcs
membrana. Há diversas variações desse piano básico. incluindo a oligomeri- convcrgentes e divergenies que permilem uma regulação extraordinariamen-
zação obrigatória e o acréscimo de vários dominios reguladores ou de ligação te versátil da função celular (Ross. 1992).
de proteina ao dominio intracelular da proteinocinasc.
Fatores de transcrição. Os receptores de hormônios estcróidcs. hormô-
Omra familia dc receptores que são funcionalmentc proteinocinases nio lircóideo. vitamina D e retinóides são protcinas solúveis de ligação ao
conlém uma modificação da estnnura descrita antcriormente. Os receptores DNA que rcgulam a transcrição de genes especificos (Mangclsdorf et ah,
associados a proteinocinases não possuem o dominio enzimálico intracelu­ 1994). Eles fazem pane de uma familia maior de fatores de transcrição, cujos
lar. mas em resposta aos agonistas se ligam c/ou ativam diferentes proteino­ membros podem scr regulados por fosforilação, associação a outras protei­
cinases na face citoplasmática da membrana plasmática. Os receptores desse nas celulares ou pcla ligação com mctabólitos ou ligandos reguladores celu-
grupo inclucm vários receptores de peplidios neurotróficos c os receptores lares. Esses receptores agem como dimeros — alguns como homodimeros c
de aniigenos com várias subunidades nos linfócitos T e B. Os receptores de alguns como heterodimeros — com proteinas celulares homólogas, mas
antígenos lambém envolvem prolcinas lirosinofosfatases em sua alividade podem ser regulados por oligomerizaçâo de ordem mais alta com outras
reguladora celular, sendo plausivel que oulros receptores que aparentementc moléculas reguladoras. Eles fornccem exemplos impressionantes da conscr-
não possucm dominios efetores citoplasmáticos possam recrular outras pro­ vação da estrutura e do mecanismo, em pane porque estão montados como
teinas efetoras. três dominios amplamente independentes. A região mais próxima do termi­
Receptores com outras atividades enzimáticas. A estrutura de dominio nal carboxila liga hormònios c desempenha um papcl de regulação negativa,
descrita para as proteinocinases da superficie celular é variada em outros ou seja. a remoção desse dominio deixa um fragmento conslitucionalmcnie
receptores para utilizar outros estimulos de sinalização. A familia das protei­ ativo que pode ser quase tSo eficaz na regulação da Iranscrição quanto o
nas lirosinofosfatases possui dominios extracelularcs com uma seqüéncia receptor dc ligação de hormónio intaclo. A ligação de hormônios presumi-
remancsccnte dc moléculas de adesão celular. Embora os ligandos extrace- velmente lambém libcra essa restrição inibitória. A rcgifio central do receptor
lulares de muilas dessas fosfatases ainda não scjam conhecidos, a hnportân- medeia a ligação a locais especificos no DNA nuclear para alivar ou inibir a
cia dc sua atividade enzimatiea foi demonstrada por meio dc experiências transcrição do gene proximo. Esses locais reguladores no DNA são igual-
genéticas e bioquimicas em vários tipos de células. Nos receptores do pepti- mcnle receptores especificos: a seqüência de um "elemento responsivo a
dio airial nairiurético e do peptidio guanilina. o dominio inlracclular não é glicocorticóide", com apenas uma ligcira variação. está associada a cada
uma proteinocinase mas sün uma guanililaciclasc. que sinleliza um segundo gene responsivo a glicocorticóide. A função da regifio terminal amina do
mensagciro. o GMP ciclico. Os receptores com alividade da guanililaciclase receptor 6 menos bem definida, mas a sua perda reduz a atividade reguladora
lambém servem como receptores de fcromônios nos invenebrados. Pode do receptor. A atividade de cada dominio 6 amplamente independenlc, fenô-
haver outras variações ncssa topologia transmembrana. meno mais bem demonstrado pela conslrução dc receptores quiméricos
Canais iônicos. Os receplores dc diversos neurotransmissores formam refletindo a ligação de hormônios ou a alividade reguladora lipica do DNA
na membrana plasmática canais seletivos para ions regulados por agonistas. do receptor originário que contribui naqucle dominio.
denominados canais iônicos com acesso para ligandos. que conduzem seus
sinais alterando o potencial da membrana cclular ou a composição iôniea.
S e g u n d o s m e n s a g e i r o s citoplasmáticos. AMP ciclico. Os si­
Esse grupo inclui o receptor colinérgico nicotínico. o receptor GABA,\ do
ácido Y-aminobulirico e os receplores de gluiamato, aspartato e glicina (ver nais fisiológicos também são integrados no interior da célula como
Caps. 9, 12 e 17). Todos são proieínas com divcrsas subunidades. sendo resultado de interações entre vias de segundos mensageiros. Com-
previslo que cada subunidade atravesse várias vezes a membrana plasmatica. parado ao número de receptores e proteinas dc sinalização citosóli-
A associação simétrica das subunidades permile que cada qual forme um ca. há relativamenle poucos segundos mensageiros citosólicos reco-
segmento da parede do canal e controlc dc modo cooperativo a abertura e o nhecidos. No entanto, sua síntese ou liberação e degradação ou
fechamento do canal. excreção refletem as atividades de muitas vias. Os segundo mensa­
Receptores acoplados à proteina G. Uma grande familia de receptores geiros bem estudados são A M P ciclico. G M P ciclico. Ca 2 + , fosfatos
uliliza diferentes proteinas helcroiriméricas reguladoras de ligação ao GTP. dc inositol. diacilglicerol e óxido nítrico; nossa lista desse diverso
conhecidas como proteinas G, como transdutores para conduzir sinais para grupo de moléculas ainda está crescendo. Os segundos mensageiros
suas protcinas efetoras. Os receptores acoplados à proteina G inclucm os de se influenciam uns aos outros diretamente, alterando o metabolismo
muitas aminas biológicas, cicosanóides e outras moléculas lipidicas de sina-
do outro. e indiretamente. compartilhando alvos intracelulares. Esse
li/.ação, assim como numerosos peplidios e ligandos de protcinas. Os efeto­
padrão superficialmente confuso de vias reguladoras permite que a
res regulados pcla proteina G são as enzimas. como a adenililciclase c a
fosfolipase C. e os canais iônicos seletivos da membrana plasmatica para célula responda aos agonistas, individualmente ou em associação.
C a ^ e K+ (Fig. 2.2). Devido a seu niimero e sua imporiância fisiológica. os com uma ordem integrada de segundos mensageiros citoplasmáti-
2 IARMACODINÃMICA 29
2+
cos e respostas. 0 AMP cíclico. o protótipo do segundo mensageiro, A libcração de Ca para o citoplasma e mediada por vários canais: canais da
pennanece inn bom exempio para a compreensao da regulação e da membrana plasmática regulados por proteinas G, potencial dc membrana. K*
função da maioria dos segundos mensageiros. Ele é sintetizado pela ou o proprio Ca 2+ e os canais nas regiõcs cspecializadas do reticulo cndoplas-
mático que respondem ao segundo mensageiro trifosfato dc inositol (IP3) ou.
adenililciclase sob o conlrole de muitos receptores acoplados à pro-
no músculo. â despolarização da célula. O Ca2+é removido tanto por extrusSo
leína G; o estímulo é mediado pela G s e a inibição, pela G,. como por recaptação pelo reticulo endoplasmático. O Ca2+ propaga scus
sinais através dc uma gama muito maior dc proteinas que o AMP ciclico.
Há pelo menos 10 isoenzimas da adenililciclase especificas para os incluindo enzimas metabólicas. proteinocinases e proteinas reguladoras de
lecidos. cada qual com seu padrão exclusivo de respostas reguladoras. Várias ligação ao Ca 2+ que rcgulam ainda outros efetores finais e intermcdiários.
isoenzimas da adenililciclase são estimuladas ou inibidas pelas subunidades
Pyda proteina G. o que permile a proteinas G diferenles da G s modularcm a Regulação dos receptores
alividade da ciclasc. Algumas isoenzimas sào estimuladas por Ca2+ ou por Os receptores não apenas iniciam a regulação da função fisioló-
complcxos Ca2t-calmodulina. Cada uma das isoenzimas tern o seu prfjprio gica e bioquimica. como também são eles próprios sujeitos a muitos
padrão de aumento ou decréscimo através da fosforilação ou de oulras
controles reguladores e homeostáticos. que incluem a regulação da
influcncias reguladoras. fornccendo uma ampla disposição de manifcstações
reguladoras a cada célula-alvo. O AMP cíclico é eliminado por uma associa- síntese e da degradação do receptor por diversos mecanismos, a
ção de hidrólisc. catalisado por fosfodicsterases dc nuclcoti'dcos cíclicos e modificação covalente. a associação a outras proteinas reguladoras
extrusão por varias proteínas de transporle da membrana plasmática. As c/ou a relocalização no interior da célula. As proteinas transdutoras
fosfodiesterases formam ainda outra famflia de importantes proteinas de e efetoras são reguladas do mesmo modo. Os estimulos modulado-
sinalização. cujas atividades são reguladas por transcrição controlada. assim res podem vir de outros receptores. direta ou indiretamente, e os
eomo por segundos mensageiros (nuclcoti'dcos cfclicos e Ca2+) e intcraçõcs receptores são quasc sempre sujeitos a regulação por retroalimenta-
com outras proteinas de sinalização. ção por seus próprios estimulos de sinalização.
Na maioria dos casos. o AMP ciclico funciona pela ativação das protci-
nocinases dependentes de AMP ciclico. urn grupo relativamente pequeno de A estimulação contínua das cclulas pclos agonistas gcralmente leva a um
proteinas estreitamente relacionadas. No entanto. essas proteinocinases fos- estado dc dessensibüização (lambém denominado estado refratário ou mo-
Ibrilam tanto os alvos fisiológicos finais (enzimas metabólicas ou proteinas dulação negaiiva). de modo que o cfcito que se segue à exposição contínua
de transporle). como numerosas proteinocinases e outras proteinas regulado­ ou subseqüente a uma mesma concenlração de fármacos c reduzido
ras. O ultimo grupo inclui os fatores de Iranscrição que permitem ao AMP (Fig. 2.3). Esse fcnômenoé muito importantc nas situações terapéuticas; um
ciclico regular a expressão genctica, alcm dc eventos cclularcs mais agudos. exempio é a resposta mais fraca ao uso repelido de agonistas pVadrenérgicos.
Além de ativar uma proteinocinase, o AMP ciclico lambém regula dire- como os broncodilatorcs no tratamento da asma (ver Cap. 10).
tamente a alividade dos canais de cations da membrana plasmíitica, particular- A inibição por retroalimcntação da sinalização pode se limitar ao esti-
mente importantes nos neurônios olfatórios. Os sinais do AMP ciclico se mulo de apenas um receptor estimulado. situação conhecida como dessensi-
propagam então através de todo o comportamento bioquimico da eélula-alvo. bilização homóloga. A alenuação lambém pode estender-se para a ação de
Cálcio. O Ca 2+ intracelular. outro segundo mensageiro particularmeme todos os receptores que participam da via de sinalização comum, dessensibi-
bem estudado. oferece vârias comparações interessanies com o AMP ciclico. lização heteróloga (Fig. 2.3). A dessensibilização homóloga indica retroali-

r\ Rosposta Dessonsibilizaçâo Recuporação


inicial

tr

Agonista Agonisla Agonista

Tempo
Fig. 2.3 Dessensibüização em resposta a um agonisla.
• A. Em resposta a um agonista. a resposia inicial geralmerue atinge o m.1ximo e a seguir diminui para
se aproximar de alguin nivel tônico, elevado. porém abaixo do máximo. Sc o fármaco for rcmovido
durantc um periodo breve, o estado de desscnsibüizíição se niantém, de modo que um segundo
acréscimo do agonista lambém provoca uma resposta rcduzida. A remoção do fármaco durantc
pcriodos mais longos permite que a célula "reajuste" sua capacidade de resposia, e a recuperação da
resposta cosluma ser total. B c C . A dcssensibilização pode ser homaloga (B). altcrando rcsposias
produzidas apenas pelo receptor estimulado. ou heteróloga (C), agindo em vários recepiores ou em
uma via comum a muitos receptores. O agonisla a age no receptor a. c o agonisla b. no receptor b. A
dcsscnsibilização homóloga pode rcflclir o rctroalimcntação dc um transdutor (ou efetor) exclusivo da
via do receptor (X |) ou de um componcnte extcrno à via (K) sensivel ao estado de ativação do receptor.
A dcsscnsibilização hclcróloga é iniciada por iransdutores ou efetores comuns a várias vias de
sinalização de receptores (Y ou Z).
Ml StfBo I I'RINClPIOS CF.RAIS

mcntação dirigida para a própria molécula do receptor (fosforilação. proteó- dos fármacos. A afirmação de que um fârmaco ativa determinado
lise, diminuição da sínlese etc.), enquanto a dessensibilização hctcróloga tipo de receptor é um resumo sucinto de seu espectro de efeitos c
pode envolver inibição ou perda de uma ou mais proteinas a jusante que dos agentes que irão regulá-lo. No entanto, a exatidão dessa afirma-
participam na sinalização de outros receptores. Os mecanismos envolvidos ção pode ser alterada quando novos receptores ou subtipos de recep­
na dessensibilização homóloga e heteróloga de receptores específicos e vias
tores são identificados ou outros tipos de mecanismos de fármacos
de scnsibilização sao discutidos em maiores detalhes nos capitulos adiante
ou efeitos colaterais são revelados.
relacionados com cada familia de receptores.
Previsivelmente. a hiperscnsibilidadc aos agonistas também segue com
frcqiicncia a redução crònica da esiimulação do receptor. Tais casos podem Signiflcado dos subtipos de receptores. À medida que a diversidade e
rcsultar. por exempio, da administração prolongada de antagonistas P-adrc- a selctividadc dos fármacos aumentaram, tornou-se claro que existem vários
nérgicos como o propranolol (ver Cap. 10). subtipos de receptores cm muitas classes de receptores anteriormente defini-
das. A clonagem molecular acelerou ainda mais a descoberta de novos
Doenças rcsultantes do mau funcionamento dos receptores. Além da
subtipos de receptores, e sua expressão como proteinas recombinantes faci-
variabilidade entre os individuos em suas respostas aos fármacos (ver
litou a descoberta de fármacos com seletividade para os subtipos. Receptores
Cap. 3), diversas doenças definíveis se originam de distúrbios nos receptores
diferentes porém relacionados podem. mas não necessitam, aprescntar difc-
ou nos sistcmas rcccptor-efctor. A perda de um receptor em um sistema de
rcntcs padrões de seletividade entre os ligandos agonistas ou antagonistas.
sinalização allamente especializado pode provocar um distúrbio fcnotípico
Quando os ligandos seletivos não são conhecidos. os receptores são mais
relativamente Iimitado, como a deficiência genética de receptor androgênico
comumentc denominados de isoformas, em vez de subtipos. Os subtipos de
na sindromc de fcminilização testicular (Griffin el al., 1995). As deficiências
receptores podem exibir diferentes mecanismos de cmissão de sinal. Por
de sistcmas de sinalizaçao mais amplamente utilizados tern um espcctro mais
exempio, os receptores muscarinicos M| e Mj ativam a Gq para iniciar a
amplo de efeitos, como observado na miastenia gravis ou em algumas
sinalização Ca2+, e os receptores muscarinicos M2 e Mj ativam a Gj para
formas de diabetes mclito resislente à insulina, que resultam da depleção
ativar outras vias de sinalização. A diferenciação entre as classes e os
auto-imune dos receptores colinérgicos nicotínicos (ver Cap. 9) ou de recep­
subtipos de receptores é, no entanto. freqiieniemente arbitrária e/ou histórica.
tores insulinicos (ver Cap. 61), respectivamente. A lcsãodc umcomponcntc
Os receptores ot|, a 2 e P-adrenérgicos diferem enire si tamo na seletividade
de uma via de sinalização utilizada por muitos receptores pode causar uma
entre os fármacos como em sua escolha dos transdutorcs da proteina G (Gj,
endocrinopatia generalizada. A deficiência heterozigótica de Gs, a proteina
G q e Gs, respectivamente), no entanto a e P sâo consideradas classes de
G que ativa a adenililcicla.se em todas as células, causa diversos disturbios
receptores e ct| e a 2 são considerados subtipos. As isoformas dos receptores
cndocrinos (Spiegel e Weinstein, 1995). A deficiência homozigótica da Gs é
ct|A- CX|B e a>(; pouco diferem em suas propriedades bioquimicas; o mesmo
presumivclmcnte fatal.
é quase verdadeiro para os subtipos Pi, P2 e P3.
A expressão de receptores, efetores ou proteinas de acoplamento aber- As diferenças farmacológicas entre os subtipos de receptores são explo-
rantes ou ectópicos tern o potencial de ocasionar hipersensibilidade, subsen- radas tcrapeuticamcntc mediante o desenvolvimenlo e o uso de fármacos
sibilidade ou outras respostas adversas. Entre os eventos mais interessantes seletivos para os receptores. Esses fármacos podem ser utilizados para pro-
e significativos está o aparecimento de receptores abcrrantes como produtos duzir diferentes respostas em um unico tecido quando os subtipos de recep­
de oncogcnes. que transformam células normais em células malignas. Prati- tores iniciam diferentes sinais intracelulares, ou podem servir para modular
camentc qualquer tipo de sistema de sinalização pode tcr potencial oncogê- diferencialmente tipos distintos de células ou tecidos que expressam um ou
nico. O produto do oncogenc erbA é uma forma alterada de um receptor de outro subtipo de receptor. Aumentar a seletividade de um fármaco entre os
hormônio lireóideo, constitutivamenle ativo devido à perda de seu dominio tecidos ou as respostas produzidas cm um unico tecido pode dctcrminar sc
de ligaçao de ligando (Mangelsdorf ei al., 1994). Os produtos dos oncogenes os beneficios lerapcuticos do fármaco sobrepujam seus efeitos indesejados.
ros e erbB são formas ativadas e descontroladas de receptores de insulina e
A pesquisa de novos receptores pela biologia molecular foi muito além
fator de crescimento epidcrmico. respectivamente, ambos sabidamente au-
da busca de isoformas de receptores conhecidos. até a descoberta de centenas
memando a proliferação celular (Yarden e Ulrich, 1988). O produto do
de genes de receptores humanos completamente novos. Muitos desses recep­
oncogenc mas (Young el al., 1986) é um receptor acoplado à proteina G,
tores podem ser atribuidos a familias conhecidas com base na sua seqüência.
provavelmente o receptor de um peptidio hormonal. A ativação constitutiva
e suas funções podem ser confirmadas por ligandos apropriados. No entanto,
de receptores acoplados à proteina G por discretas mutaçòes na estrutura do
muitos são "órfâos". designação dada aos receptores cujos ligandos são
receptor demonstrou dar origem a retinite pigmentar, puberdade precoce e
desconhecidos. A descoberta dos ligandos endógenos e das funçõcs fisioló-
hiperlircoidismo maligno (revislo em Clapham, 1993). As próprias proteinas
gicas de receptores órfãos é altamente espcrada para levar a novos fármacos
G podem ser oncogênicas quando superexpressas ou constitutivamente ati­
que possam modular estados patológicos atualmentc intratáveis.
vadas por mutação (Lyons el al., 1990).
As mutações dos receptores podem alterar a resposta aguda ao tratamen-
A descoberta de numerosas isoformas de receptores levanta a
to farmacológico ou a manutenção de sua eficácia. Por exempio, a mutação
questão de sua importància no organismo. particularmente quando
dos receptores p-adrenérgicos, que mcdeiam o relaxamcnto da musculatura
lisa das vias rcspiratórias e o fluxo brònquico, acelera a dessensibilização aos seus mecanismos de sinalização e sua especificidade para ligandos
agonistas P-adrcnérgicos utilizados para o tratamcnto da asma (Turki el al., endógenos são indiferenciáveis. Talvez essa multiplicidade de ge­
1995; verCap. 28). A mcdida que as mutaçõcs que medeiam essas patologias nes facilite a expressão independente, especifica para determinadas
são descobcrtas, podem ser reproduzidas através de genes clonados, de modo células e controlada no tempo de receptores. segundo o desenvolvi-
a pcrmitir o descnvolvimento de fármacos apropriados a agirem especifica- mento de necessidades do organismo. Independentemente de suas
mente nelas. implicações mecânicas (ou ausência delas), a descoberta de isofor­
mas seletivas de ligandos pode melhorar consideravelmente nosso
Classificação dos receptores e efeitos dos fármacos direcionamento para um alvo dos fármacos terapêuticos.
Tradicionalmente, os receptores dos fármacos foram identifica-
dos e classificados primariamente com base no efeito e na potência Ações de fármacos não mediadas por receptores
relativa dos agonistas e antagonistas seletivos. Por exempio, os Se restringirmos a definição de receptores a macromoléculas,
efeitos da acetilcolina mimetizados pelo alcaloide muscarina e sele- então pode-se dizer que diversos fármacos não atuam propriamente
tivamente antagonizados pela atropina são denominados efeitos em receptores. Alguns fármacos se ligam especificamente a peque-
muscarínicos. Outros efeitos da acetilcolina mimetizados pela nico- nas moléculas ou ions encontrados normal ou anormalmente no
tina são descritos como efeitos nicotinicos. Por extensão, diz-se que corpo. Um exempio é a neutralizacao terapêutica do ácido gástrico
esses dois tipos de efeitos colinérgicos são mediados por receptores por uma base (antiácido). Outro exempio é o uso de mesna. um
muscarinicos ou nicotinicos. Embora isso freqiieniemente contribua radical livre removedor rapidamente eliminado pelos rins, para se
pouco para a determinação do mecanismo de ação do fármaco. tal ligar a metabólitos reativos associados a alguns quimioterápicos
classificação fornece uma base conveniente para resumir os efeitos antineoplásicos, minimizando assim seus efeitos indesejáveis no
2 FARMACODINÀMICA
n
iralo urinário (ver Cap. 52). Outros agentes agem de acordo com Em geral. os fármacos podem fazer duas coisas com os recepto­
efeitos coligativos sem a necessidade de uma estrutura química res: (1) se ligar a eles e (2) possi velmente alterar seu comportamento
aliamentc específica. Por exemplo, alguns compostos relativamenle com relação ao sistema da célula hospedeira. A primeira função é
benignos, como o manitol. podem ser administrados em quanlidades governada pela propriedade quimica de afinidade. regida pelas for-
suficientes para aumeniar a osmolaridade de váríos líquidos corpo- ças químicas que promovcm a associação do fármaco com o recep­
rais e assim causar alterações apropriadas na distribuição da água tor. A segunda 6 governada por uma quantidade denominada eficd-
(ver Cap. 29). Dependendo do agente e da via de adminisiração, cia. A eficácia é a informação codiftcada na estrutura quimica de
esse efeito pode ser explorado para promovcr diurese, caiarse, ex- um fármaco que promove a alteraçâo do receptor quando o fármaco
pansão do volume circulanie no comparlimenio vascular ou redução está ligado. Historicamente. a eftcacia tern sido tratada operacional-
do edema cerebral. mente como uma constante proporcional que quantifica a extensão
Alguns fármacos que são análogos estruturais de químicos bioló- das alterações funcionais transmitidas ao receptor pela ligaçâo do
gicos normais podcm scr incorporados pelos componentes celulares fármaco.
e desse modo alierar sua função. propriedade denominada "mecanis-
mo de incorporação falsa", que tern sido particularmente útil com os Teoria clássica dos receptores. A teoria de ocupacüo dos receptores, na
análogos de pirimidinas e purinas que podem ser incorporados aos qual admite-sc que a resposta sc origina de um receptor ocupado por um
ácidos nucléicos; esses fármacos têm utilidade clínica no tratamenio fármaco, se baseia na lei de ação das massas, com o acréscimo dc constantes
antiviral e na quimioterapia antineoplásica (yer Caps. 50 e 52). dc modificação para acomodar os achados experimentais. O agonismo foi
descrito pela modificação desse modelo por Ariens (1954), Slcphenson
(1956) c Furchgott (1966). Stephenson introduziu outro conccito importanlc.
QUANTIFICAÇÃO DAS INTERAÇÕES o de estimulo, que 6 o efeito initial de um fármaco sobre o próprio receptor:
FÁRMACO-RECEPTOR E EFEITO PRODUZIDO o estimulo 6 cntão processado pelo sistema para rcsultar na resposta obser-
Farmacologia dos receptores vável. O antagonismo serviu de modelo para Gaddum (1937, 1957) e Schild
(1957) para detcrminar a afinidade dos antagonistas.
O principal objetivo da farmacologia dos receptores é o de com- Os componentcs básicos da resposta ao fármaco mediada por receptores
preender e quanlificar os efcitos dos agentes químicos (farmacos) sSo mostrados na Fig. 2.5. A afinidade 6 medida pela constante de dissocia-
nos sistemas biológicos. Isso é importante no quadro terapêutico ção do equilibrio do complexo fármaco-rcccptor (denominada A',|): a Iração
porque os fármacos são quase sempre utilizados terapeuticamente de receptores ocupados pelo fármaco é determinada pela concentração do
em sistemas diferentes daqueles nos quais foram descobertos e tes- fármaco c pela Âfa, como mostrado (ver Fig. 2.5). A eficácia tnm'nseca c uma
tados. Os sistemas biológicos interpretam os efeilos dos fármacos constante de proporcionalidade (denominada e) que define o poder dc indu-
dc modos diferentes, e as interpretações podem ser confusas. O que ção de resposta do fármaco. O produto da ocupação. cficácia intrínseca e
é necessário é uma escala padronizada da atividade dos fármacos, número de receptores resulta no númcro total de estimulos mediados pelos
receptores dados pelo sistema. O estimulo 6 conduzido aos cfctorcs biológi-
que transcenda os sistemas biológicos e possa ser ulilizada para
cos através de reações bioquímicas para produzir a resposta. Deve-se obscr-
prever os efeitos do fármaco e m todos os sistemas. A farmacologia var que a eficácia é uma função da ocupação e da função de estimulo-rcspos-
dos receptores tenta fornecer as ferramentas para alcançar esse ob­ ta (abrangendo lodas as rcações bioquímicas que ocorrem para traduzir a
jetivo. ligação do agonista em resposta) c amplifica o estimulo. Desse modo, a
O uso básico da farmacologia dos receptores é a curva de dose- localização das curvas de dose-resposta para a resposta c desviada à esquerda
resposta. uma ilustração do efeito observado de um fârmaco em
função de sua concentração no compartimento receptor. A Fig. 2.44
mostra uma curva ti'pica de dose resposta; ela alcança um valor teoria classics da ocupação dos receptores
assintótico máximo quando o fármaco ocupa todos os locais de
receptores. A faixa de concentrações necessária para ilustrar total-
Resposta
mente a relação dose-resposta costuma ser muito larga para ser útil
no formato mostrado na Fig. 2.4/4. A maioria das curvas de dose-
Elicácia |R|
resposta é então colocada em gráfico com o logaritmo da concentra- £ x Númerodi
ção no eixo x (ver Fig. 2.4B). As curvas de dose-resposta possuem fecept< e:.

irês propriedades básicas: limiar, inclinação e assíntota maxima,


parâmetros que caracterizam e quantificam a atividade do fármaco.

£
100- A 100-
ro

50- 50-
Log [A]

[Al
tog [A] Fig. 2.5 Teoria cMssica da ocupação dos receptores.
• O fármaco A se liga ao receptor R para formar um complexo AR. o sinal
Fig. 2.4 RespOStas graduadas (eixo y como perceniual de resposta maxi­ proximal a partir do qual é processado pela célula para produzir uma resposta
ma) expressas em função da eoncemração do fármaco A presenle no observávcl. A ocupação do receptor c dada pelo isoiermo dc adsorção dc
receptor. Langmuir: | A | / ( | A | + Ka). A amplitude do sinal para cada receptor ligado é
• A forma liipcrbólica da curva na pane A da figura se lorna sigrnóide ao scr dclcrminada pela cficáçia e, que é multiplicada pela conccntração dc receptor
colocada cm um gráfico com scmilogariimos. como na pane B da figura. A |/f| para produzir o estimulo total mediado pelo receptor. Uma cascata dc
concentração dc fármaco que produz 50% da resposta maxima quantifica a eventos bioquimicos na cclula proccssa esse estimulo para produzir a resposta.
atividade do fármaco. sendo denominada CE50 (concentração cficaz para 50% A ligação fracionária ao receptor e a resposta final fracionária são mostradas
dc resposta). cm f'uni;5o da conccntração dc fármaco. \A\.
32 Seçãol PRINClPlOS GERAIS

da curva de ocupação do receptor (Fig. 2.5). Antes de discutir a quantificação agonista parcial para agonista total e o fármaco C vai de antagonista para
dos efeitos da interaçâo fíírmaco-receplor, vale a pena considerar melhor esse agonista parcial. Tal cvolução continua quando esses fármacos são testados
proccsso dc amplificação porquc cle podc controlar a rcsposia observada a na célula III, que tern um mecanismo dc sinalização ainda mais eficiente.
um fármaco. Agora todos os fármacos agem como agonistas totais (Fig. 2.6). Esse exem-
Transmissão do estímulo receptor pelo tccido-alvo. A ativação de um plo ilustra a falácia potencial de classificar os fármacos com base no que
receptor por um fármaco podc ser concebida com um sinal inicial que é a fazem cm vez de no que são. O que os fármacos fazem depende do receptor
seguir amplificado pela célula. Diferentes células têm difercntes proprieda- c de suas proteínas de sinalização associadas; a classificação pcla amplitude
des de amplificação; desse modo, um sinal fraco de um receptor podc não do efeito fisiológico podc scr seriamente cquivocada quando os fármacos são
produzir rcspostas visiveis cm um tipo de célula e um sinal poderoso em tcstados em uma forma celular para uso tcrapêutico cm outra, A altcrnativa
outro. As propriedades de ainplificação da célula (denominadas Capaciddde é classificar os fármacos de acordo com a amplitude de suas duas proprieda­
de esllmulo-resposla) controlam o resultado observado da interação fárma- des moleculares: afinidade pelo receptor e eficácia quando ligados. Pela
co-receptor, como mostrado na Fig. 2.6 para três fármacos hipotéticos e trés quamificação dessas propriedades indcpcndcntcmente dos sistemas, a ativi-
lipos diferentes dc células. Na célula I, que amplifica o estimulo de modo dade do fármaco pode ser prevista em todos os sistemas, contanto que se
relalivamcntc fraco. o fármaco A produz uma resposla lecidual total e seria conhcça a identidade do receptor.
classificado como agonista total. O fármaco B produz uma resposta tecidual Quantificando o agonismo. Os fármacos possuem duas propriedades
parcial (submáxima) e seria um agonista parcial. O fármaco C não produz observáveis nos sistemas biológicos: potència e amplitude de efeito (ao
resposta. mas no entanto ocupa o receptor c, por conseguinte. faria antago- produzir uma resposta biológica). A potencia é controlada por quatro fatores:
nismo aos efeitos do fármaco A ou B; seria denominado antagonista. Quando dois relacionados com o sistema biológico que contém os rcccptores (densi-
os mesmos fármacos são tcstados na célula II, que possui um mecanismo de dadc do receptor e cficiência dos mecanismos de estimulo-resposta do teci-
csti'mulo-resposta com um acoplamento mais eficiente. o fármaco A perma- do) e dois relacionados com a interação do fármaco com seu receptor (afini­
nece como agonista total, o fármaco B se torna um agonista total, e o fármaco dade c cficacia). Quando a potencia relativa de dois agonistas de igual
C. que apresenlava eficácia insufíciente para causar uma resposta fisiológica eficácia é medida no mesmo sistema biológico, os efeitos de sinalização a
na célula I, agora é um agonista parcial. As propriedades dos fármacos não jusante são cancelados c a comparação produz uma medida relativa da
foram alteradas; apenas a cficiência do sistema de sinalização mudou. Desse afinidade e da eficácia dos 2 agonistas (yet Fig. 2.1A). Desse modo, a medida
modo, a classificação dos fármacos também muda. O fármaco B vai dc das razõcs da potencia dos agonistas 6 um método dc medir a capacidade de

Célula I

100 -i
Acoplamento
ineficienle 80-
60-
1 40-
■D 20-
0-
Log [fármaco]

100-1 100-1
80-
60-
£ 40 -
20-

Log [fármaco]

Acoplamento
altamente
eficiente

Estfmulo Log [fármaco]

Fig. 2.6 Diferentes eficiências no processamento celular de estimulo-resposta podem produzir diferentes
niveis de respostas para três agonistas com efiedcias diferentes.
• Consultar o lexto para mais detalhcs.
2 FARMACODINÃMICA 33
p Potência relativa
Ncsses casos, o lecido se comporta como se houvesse um agonista prcscntc.
Potência relativa
100- U
A
e um antagonista compelitivo convencional não exerce efeito algum. No
80- entanto, como os agonistas invcrsos se ligam seletivamenle a forma inativa
60- ■ /^t B
do receptor e desviam o equilibrio conformacional em direção ao cstado
inativo. esles agenles são capazes de inibir a sinalização independente de
40- / agonistas ou constitutiva. Nos sistemas quc não são constitutivamente ativos.
20-
0- os agonistas inversos se comportarao exatamente como antagonists compe-
titivos, o que explica em pane porquc as propriedades dos agonistas inversos
Log [agonista] Log [agonista]
e os números desses agentes descritos previamente como antagonistas com-
Fig. 2.7 DM«.S maneiras de quantificar 0 agonismo. pctitivos não foram aprcciados até rcccntemente.
• A. A potcncia rclaliva de dois agonistas, quando obtida nos mesmos tecidos,
é uina funçâo cle suas afinidadcs rclativas e eficácias intrínsecas. B. Nos
sistcmas nos quais os dois fárniacos não produzem ambos as mesmas rcspostas Competitivo Antagonismo competitivo
máximas caraclcrísiicas do tccido. a rcsposta maxima observada 6 uma função A B
não-lincar dc suas cficácias inlrlnsccas rclativas.

difercntcs agonistas de induzir uma rcsposta em um sistema de testc c de


prevcr uma alividade comparável em outro. Outro método dc avaliar a
alividade agonista é comparar as assíntoias máximas em sistemas nos quais
os agonistas não procluzcm uma resposta maxima do sistema (Fig. 2.7B). A
vantagem de utilizar a maxima é quc essa propricdadc só depcnde da eficá- Log [A]
cia, enquanto a potência é uma função mista da afinidade e da eficácia.
Quantificando o antagonismo. Os padrões característicos do antago-
nismo estão associados a certos mecanismos de bloqueio dos receptores. Um Antagonismo
é o antagonismo competitive simples, no qual um fârmaco sem eficácia Pseudo-irreversivel não-competitivo
intrinseca mas com afinidade compete com o agonista pelo local de ligaçâo.
A
O padrão caracteristico de tal antagonismo é a produção dependente da
concenlração de um desvio paralelo para a direita da curva de dosc-resposla
do agonistas, scm altcração da resposta assintótica maxima (Fig. 2.8/1). A
magnitude do desvio à direila da curva depende apenas da concentração do
antagonista c dc sua afinidade pelo receptor. A afinidade dc um antagonista
compelitivo pelo seu receptor pode então ser determinada de acordo com sua
capacidade dependente da concentração de desviar à direita a curva de
dose-resposta de um antagonista, como observado pela primeira ve/. por Log [A]
Schild (1957). Deve-se notar que um agonista parcial pode competir de modo
semelhante com um agonista "total" pcla ligação ao receptor. No entanto. Antagonismo
concentrações crescentes de um agonista parcial irão inibir a resposta em
nivel finito caracteristico da eficácia inlrínseca do fármaco; um antagonista
compctitivo irá rcduzir a rcsposta a zero. Os agonistas parciais podem assim
ser utilizados terapeuticamente para (amponar uma resposta pela inibição da
cstimulação indescjada scm abolir completamente o estimulo do receptor.
Um antagonista pode se dissociar tão lentamenle do receptor a ponto dc Alostérico
apresentar uma ação csscncialmcnte irreversivel. Em tais circunstâncias, a A
rcsposta maxima ao agonista será deprimida em algumas concentrações do
antagonista (Fig. 2.8/i). De modo operacional, isso se refere ao antagonismo
não-compeiiiivo, embora o mecanismo de ação molecular não possa na
verdade ser incquivocamente inferido a partir do efeito. Um antagonista
irreversivel competindo pelo mesmo local de ligação que o agonista também
pode produzir o padrão de antagonismo mostrado na Fig. 2.8B.
O antagonismo não-competitivo pode ser produzido por outro tipo de
fármaco, denominado antagonism alostérico. Esse tipo de fármaco produz
seu efeito se ligando a um local no receptor diferenle do local do agonista
primário, altcrando assim a afinidade do receptor pelo agonista (ve/-
Fig. 2.8). No caso de um antagonista alostérico, a afinidade do receptor pelo
agonista 6 diminuida pelo antagonista (ver Fig. 2.8C). Em contrastc, alguns
efeitos alostéricos potencializam os efeitos dos agonistas (Fig. 2-8D). Deste
modo, nos casos cm que a patologia possa envolver um sistema agonista Log [A]
falho (i. e.. miastenia grains, doença de Alzheimer), um potencializador Fig. 2.8 Mecanismos de antagonismo nos receptores.
alostdrico da resposta endogena fortaleceria o sinal e, o mais importante. • A. O amagonismo compelilivo ocorre quando o agonista A e o antagonista B
prcscrvaria o padrão da resposta natural. compelem pelo mesmo local de ligação no receptor. As curvas de resposta para
Ao pcrmitir tanto a hipercxprcssão de receptores dc lipo selvagem como o agonisla se desviam para a dircila, de mancira relacionada com a concentra-
a criação (e a descoberla) de receptores mulantes constitutivamente ativos, a ção, pelo antagonista de modo que a CE50 do agonista aumenta de modo linear
tccnologia da genética molecular facilitou o estudo de uma nova classe de com a concenlração do anlagonista. B. Se o antagonista se liga no mesmo local
antagonistas funcionais, os agonistas invcrsos. Como já foi dito, os recepto­ que o agonisla. mas o faz de modo irreversivel ou pseudo-irreversivel (disso-
res podem adotar espontaneamente conformações ativas que produzem uma ciação lenta sem ügação covalenle), causa um desvio da curva dose-resposla
resposta celular. A fração dc receptores não ocupados na confomiação ativa para a direila, com rcdução da resposta maxima. Os cfeilos alostérícos ocorrem
geralmenie é muito baixa para permitir a observação de sua alividade inde- quando o ligando B sc liga a um local difcrcntc no receptor ou para inibir a
pendente do agonista. mas essa atividade pode ser rapidamente observada resposta (ver C) ou para potencializar a resposta (ver D). Esse efeito é salurá-
quando o receptor é expresso de modo heterólogo em altos niveis ou quando vel; a inibição alcança um valor liinitc quando o local alostérico cslá inteira-
mente ocupado.
a mutação desvia o equilibrio conformacional em direção à forma ativa.
34 Seção / PRINClPlOS ÜERAIS

Não se sabe até que ponto a alividade constitutiva do receptor é um PERSPECTIVAS


fenômcno de importância patológica e portanto não está claro atc quc ponto
o agonismo inverso é uma propriedade de relevância terapêuliea. No entanto, A continuação da identificação e a expansão das fami'lias mole-
em alguns casos, a prefcrência de um agonista inversp sobrc um antagonista cu lares para receptores, especialmente com o advento da era do
compctilivo é evidente. Por exemplo. o herpesvírus humano KSHV codifica genoma humano, acoplada com o enorme potencial de gerar novas
um receptor de quimiocina consliiutivamente ativo que gera um scgundo tnoléculas com estratégias de química combinatória ou DNA rc-
mcnsagciro e dirige o crescimento celular c a replicação viral (Arvanitakis combinante, prenunciam uma nova era de diversidade e especifici-
ei«/., 1997). Scm dúvida, nesse caso um antagonista convencional não seria dade nas intervenções terapêuiicas.
útil, já que o agonista da quimiocina não cstá envolvido, c um agonista
inverso seria a única imervcnção viável.

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3
RINCIPIOS DA TERAPEUTICA

Alan S. Nies

A s regras que governam o desenvolvimento de novos fármacos


evoluíram no ultimo século para garantir a segurança e a
eficácia de novos medicamenios para a população. A segurança on
tomada de decisão sobre a terapêutica foi, até recentemente, lenta e
incongrucnte. Embora os aspectos diagnósticos da medicina sejam
abordados com sofisticação científica, as decisões terapêuticas são
a eficácia de urn fármaco para urn paciente nuiica é garanlida. freqüentemente tomadas com base em impressões e tradições. Nas
Como lodos os pacientes apresentam diferentes respostas aosfár- três ultimas décadas, foram definidos os princípios da experimenta-
macos, cada consulla deve ser considerada como um experimenlo ção em humanos, e as técnicas de avaliação das intervenções terapêu-
com uma hipótese que pode ser teslada. As bases cienlificas das ticas progrediram a ponto de atualmente ser considerado absoluta-
hipóteses derivam do banco de dados gerados a parlir de ensaios mente antiético aplicar a arte, oposta à ciência, da terapêutica em
clinicos conlrolados duranle o desenvolvimento do fármaco e da qualquer paciente que diretamente (adulto ou criança) ou indireta-
experiência obtida apes a comercialização. Devem ser estabeleci- mente (feto) receba fármacos para fins terapêuticos. A terapêutica
dos objetivos hem deftnidos antes do tratamento. Esses objetivos atualmente precisa ser dominada pela avaliação objetiva de uma base
podem ser clinicos, como a redução dafebre ou da dor, ou podem adcquada de conhecimento factual, filosofia recentemente populari-
ser marcadores substitutos, como a redução do colesterol sérico ou zada sob a denominação de "medicina baseada em evidências".
da pressão arterial, que se correlacionam com o desfecho clinico. A
Barreiras conceituais à terapêutica como ciência. A barreira
individualização do tratamento para urn determinado paciente exige
mais importante que inibiu o desenvolvimento da terapêutica como
um conhecimento básico de farmacocinética e farmacodinâmica.
uma ciência parece ter sido a crença de que as diversas variáveis nas
Muitos fatores podem influenciar a resposta de dado paciente a um
doenças e nos efeitos dos fármacos são incontroláveis. Se isso fosse
fármaco, inclusive sua idade, doenças nos órgãos de eliminação
verdade, o método científico não seria aplicável ao estudo da farma­
(rim, fígado). o uso concomitante de outros fármacos, alimentos e
coterapia. Na verdade. a terapêutica é o aspecto do atendimento do
agentes químicos (interações medicamentosas). tratamento anterior
paciente que mais facilmente adquire dados úteis, jâ que envolve
ami o mesmo fármaco ou comfármacos semelhantes (tolerância) e
uma intervenção e oferece uma oportunidade de observar a resposta.
diversos fatores genéticos que podem influenciar a cinética e a
Recentemente. se tornou claro que muitos dos aspectos importantes
toxicidade dos fármacos (farmacogenética). Para um número limi-
da doença — como a dispnéia, a dor e a capacidade funcional —
lado de fármacos, a monitoração da concentração plasmálica do
podem ser definidos, descritos e quantificados com alguma preci-
fármaco pode ser útil para controlar a variabilidade farmacociné-
são. A abordagem aos dados clinicos complexos foi minuciosamen-
tiea, A moniloração da variabilidade farmacodinâmica requer aten-
te discutida por Feinstein (1983, 1999).
çõo rigorosa às respostas do paciente, ulilizando objetivos predefi-
nidos de eflcdcia e toxicidade aceitáveis. Alguns efeitos adversos Outra barreira para a realização da terapêutica como ciência foi
são uma extensão do efeitofarmacológico dofármaco e muitas vezes o excesso de confiança nos tradicionais rótulos diagnóslicos de
SÕO evitáveis se a terapêuticafor individualizada. No entanto, outras doença. o que levou o medico a pensar na doença em termos de
reações adversas graves estão reiacionadas com uma interação estatistica, em vez de em termos dinâmicos. a encarar os pacientes
dofármaco com variáveis idiossincrásicas do paciente. Quando um como o mesmo "rotulo" como uma população homogênea em vez
fármaco é comercializado pela primeira vez, só foi testado em um de heterogênea, e a considerar a doença como uma entidade tinica,
mimero limitado de pacientes bem-deflnidos. Os efeitos adversos mesmo quando as informações sobre a patogenia não estavam dis-
que ocorrem de modo too comum como em I para 1.000 pacientes poniveis. Se a doença não for considerada dinâmica, as terapias
podem não ser descobertos antes da comercialização, e os casos "convencionais" com doses "convencionais" serão a ordem do dia;
raws podem não ser descobertos duranle vários anos após ofárma- as decisões serão reflexivas. É necessário, em vez disso. uma atitude
co estar no mercado. É da responsabilidade de todos os proflssio- que responsabilize o medico pelo reconhecimento e pela compensa-
nais de saúde controlar os efeitos dos fármacos após a comerciali- ção de alterações que ocorrem na fisiopatologia à medida que o
zação e notificar os casos adversos graves que possam estar processo subjacente evolui. Por exemplo, a expressão infarto do
rclacionados com ofármaco para o FDA e/ott o laboratório farma- miocárdio se refere à destruição localizada das células miocárdicas
cêutico. No futuro, é provável que as bases genéticas e ambientais causada pela interrupção do suprimento sangui'neo; no entanto, as
da variação interindividual e das raras reações adversas aosfárma- decisões terapêuticas devem considerar diversas variáveis autonô-
cos sejam descobertas e que exames de triagem sejam aplicados micas, hcmodinâmicas e eietrofisiológicas que mudam em função
para individualizar o tratamento e avaliar o risco individual, o que do tempo, da extensão e da localização do infarto. A incapacidade
melhoraria a segurança geral da farmacoterapia. de levar todas essas variáveis em consideração ao planejar uma
manobra terapêutica pode resultar em uma terapia ineficaz para
alguns pacientes e expor outros a uma toxicidade evitável. 0 diag-
TERAPEUTICA COMO CIÊNCIA nóstico ou rótulo de uma doença ou sindromc costuma indicar uma
gama de causas e desfechos possiveis. As experiências terapêuticas
Há mais de um século, Claude Bernard formalizou os crilérios de que não conseguem controlar as variáveis conhecidas que afetam o
obtenção de informações válidas na medicina experimental. No en­ prognóstico resultam em dados ininterpretáveis. Freqüentemente, se
tanto, a aplicação desses critérios à terapêutica e ao processo de
35
36 Seçãol PRINClPIOS GERMS

não de costume, nem todas as variáveis relevantes são conhecidas. Um marcador substituto é um sinal clinico ou um cxamc laboratorial que se
Nesses casos, a resposta a uma intervenção terapêutica pode ser um correlaciona com o desfecho clinico da doença. Prcssão arterial, colesterol
indício para classificar os parâmetros que contribuem para a respos- sérico, contagem de linfócitOS CD4 na sindrome da iniunodeficiència huma-
la e um modo de descobrir as variáveis subjacenies quc coniribuem na adquirida (AIDS) c complexos ventriculares prematuros são exemplos de
marcadores substitutos quc foram utilizados como desfechos em ensaios
para a doença.
clinicos. Embora os marcadores substitutos sejam frcqüentcmente utcis para
Uma tcrceira barreira conceitual era a noção incorreta de que os reduzir a duração e o tamanho da amostra de um ensaio clinico, os resultados
dados empíricos são inúieis. porque não são gerados pela aplicação desses ensaios podem ser enganadores. como demonstrado pelo Ensaio de
do método cienlífico. O empirismo costuma ser dcfinido como a Supressão da Arritmia Cardfaca (CAST) (Echt el al., 1991), em que os
prática da medicina com base na simples experiência, sem o auxílio aniiarn'tmicos eicanida. flccainida e moricizina foram eficazes na supressão
da ciência ou o conhecimento dos principios. As conotações dessa de arritmias ventriculares (o marcador substituto) em pacientes após um
dellnição são enganadoras: as observações empíricas não precisam infarto do miocárdio, mas apesar disso aumentaram a mortalidade. O teste
sercientificamente inválidas. Na verdade, os conceilos de lerapêulica detlnitivo da eficácia de um medicamento deve continual' sendo o desfecho
avançaram muito com o observador clinico fazendo observações clinico real. (2) A acurâcia do diagnóstico e a gravidade da doença precisam
ser comparáveis entre os grupos comparados; de outro modo, podem ocorrer
rigorosas e controladas dos desfechos de uma intervenção terapêuli-
erros falsos positi vos e falsos negativos, o que constitui uma qucslão especial
ca. Os resultados, mesmo quando os mecanismos patológicos e suas
no desenvolvimento de terapias para sindromes pouco conhecidas, como a
interações com os efeilos dos fármacos não são conhecidos. são. fibromialgia e a sindrome dc fadiga crônica. (3) As doses dos fármacos
apesar disso. fundamentals para a tomada de decisões terapêuticas devem ser escolhidas e individualizadas de modo a permitir que a eficácia
adequadas. Freqüentemenle, a sugeslão inicial de que um fármaco iclativa seja comparada com a toxicidade equivalente ou a toxicidade relativa
possa ser eficaz para uma afecção surge de rigorosas observações seja comparada com a eficácia equivalente. (4) Os efeilos de placebo, que
empíricas realizadas enquanto o fármaco está sendo ulilizado para ocorrcm em grande percenlual de pacientes. podem confundir muitos estu­
oulros fins. Os exemplos de observações empíricas válidas que resul- dos — particularmente aqueles que envolvcm resposlas subjctivas; os con­
taram em novos usos de fármacos incluem o uso da penicilamina troles tern de levar isso em consideração (Temple, 1997). (5) A obediência
para tratar a artrite. da lidocaina para tralar as arriimias cardfacas, do aos esquemas experimentais deve ser avaliada antes de os participantes
serem designados para os grupos experimental ou de controle. A forma como
propranolol e da clonidina para iralar a hipertensão e do sildenafil
os individuos tomam os medicamenlos deve ser rcavaliada durante a evolu-
para a disfunção erétil do homem. Pelo conlrário, o empirismo, quan­
ção do ensaio. A não-obediéncia, mesmo quando distribuida de modo alea-
do não associado a méiodos de observação apropriados e técnicas tório entre os dois grupos. pode provocar baixas estimativas dos verdadeiros
estatísticas, muitas vezes leva a achados inválidos ou ilusórios. beneficios ou das toxicidades potenciais de detcrminado tratamento. (6) 0
Ensaios clinicos. A aplicação do método científico à terapêulica tamanho da amostra deve ser avaliado antes de se iniciar um ensaio clinico,
experimental é exemplificada por um ensaio clínico bem elaborado de modo que ele tenha a capacidade de delectar um efeito estatisticamente
e bcm conduzido. Os ensaios clinicos formam a base das decisões significative, caso esse efeito exista de fato. Depcndendo de fatores como o
prognóstico geral e a variabilidade da doença, e da melhora antecipada e da
terapèulicas para todos os medicos, scndo portanto fundamental que
variabilidade no desfecho ou na toxicidade pelo novo tratamento, podem ser
os últimos sejam capazes de avaliar os resultados de tais ensaios de
necessários mirncros muito grandes de participantes; de outro modo, a pos-
modo critico. Para maximizar a probabilidade de informações úteis sibilidade de um rcsultado falso negativo é alta (i. e., não serão encontradas
resultarem do experimento, as hipóteses testadas do estudo tern de diferenças estatisticamente significalivas entre os dois tratamentos, mesmo
ser claramente definidas, devem ser selecionadas populações homo- que essas difcrenças na verdade existam). Pode ser muito diticil determinar
gêneas de pacientes, devem-se encontrar grupos de controle adequa- se uma nova terapia é ou não equivalente a uma terapia existente sem o uso
dos. escolher indices significativos e sensiveis dos efeitos dos fárma- dc placebo. Mesmo com grandes amostras. pode haver incerteza. A menos
cos para serem observados, e as observações devem ser convertidas que haja um efeito significativo da terapia demonstrado dc modo coerente
em dados e a seguir em conclusões válidas. A condiçào sine qua non em ensaios antcriores, pode ser impossivel assegurar quc o tratamento con-
dc qualquer ensaio clinico é o seu controle. Podem ser usados muitos vcncional ou o novo tratamento tenham um efeito significativo, i. e, sejam
melhores do que um suposto placebo, mcsmo quc os dois tenham mostrado
tipos diferentes de controles, e a denominação ensaio clinico contro-
equivalência estatística. (7) As considerações éticas podem ser detcrminan-
lado nào é sinônimo de ensaio clinico randomizado, duplo-cego,
tes fundamentals dos tipos de controles que podcin ser utilizados e devem ser
controlado por placebo. A escolha de um grupo de controle apropria- explicitamente avaliadas (Passamani, 1991). Por exemplo, nos ensaios tcra-
do é fundamental para a ulilidade final de um experimento, assim péuticos envolvendo docnças poiencialmcnte fatais para as quais já existe um
como a escolha do grupo do experimento. Embora o ensaio clinico tratamento eficaz, o uso do placebo é antiético e os novos tratamentos devem
randomizado, duplo-cego, controlado por placebo seja o mais efi- ser comparados com o tratamento "convencional".
ciente para evitar vieses e distribuir as variáveis desconhecidas entre
os grupos "em tratamento" e "de controle", não é necessariamente o Os resultados dos ensaios clinicos com novos agentes terapêuti-
ideal para todos os estudos. As vezes é impossível usar esse tipo de cos ou de antigos agentes para novas indicações podem ter graves
projeto para estudar distúrbios raros, dislúrbios em pacientes que não limitações em termos do que pode ser esperado dos fármacos quan­
podem — por regras, ética ou ambos — ser estudados (p. ex., crian- do utilizados na prática diária (Feinslein, 1994). Para reduzir a
ças, fetos ou alguns pacientes com doenças psiquiátricas), ou disiúr- variabilidade. os pacientes candidatos a ensaios clinicos costumam
bios com um desfecho tipicamente fatal (p. ex., raiva); em tais casos, ser selecionados de forma a eliminar doenças coexistentes e trata­
podem-sc utilizar controles históricos. mento concomitante. Esses ensaios em geral avaliam o efeito de
apenas um ou dois fármacos, não dos muitos que podem ser admi-
Há várias exigências para a elaboraeão de ensaios clinicos deslinados a nistrados ao mesmo paciente, ou tornados por ele sob os cuidados
tcstar os efeitos relativos de terapias altcrnativas. (1) Os desfechos especlfi- de um medico. Os ensaios clinicos são de modo geral realizados
cos da tcrapia, clinicamente relevantes e quantificáveis tern de ser mcdidos. com números relativamente pequenos de pacientes durante periodos
Eles podem incluir avaliaçõcs subjctivas, importantes para dcterminar sc que podem ser mais curtos que o necessário na prática clínica, e a
uma terapia melhora o bcm-eslar do pacicnte. A qualidade de vida pode ser
obediência à prescrição pode ser mais bem controlada que na prática
avaliada pelo individuo quc participa do experimento e rcgistrada em tabelas
objetivas e incorporada à avaliação de uma terapia (Guyatt eral.. 1993). clinica. Tais fatores levam a diversas conclusões inevitáveis:
Semprc que possivcl. desfechos clinicos bem definidos, i. e., sobrevida ou
alivio da dor, devem ser utilizados. em vez de desfechos intermcdiários ou 1. Mesmo que o resultado de um ensaio clinico vdlido dc um
marcadores "substitutos" (Fleming e DeMets, 1996; Bucher etai.. 1999). fármaco seja inteiramente conhecido, o medico pode apenas
3 PRINClPIOSDATERAPÊUTICA 37

desenvolver uma hipólese sobre o que o fármaco poderia fazer de variabilidade foram apresentados nos Caps. 1 e 2. A discussão a seguir
em determinado paciente. Na verdade, o niédico usa os resultados cslá rclacionada com as estratégias desenvolvidas para lidar com a variabili­
de um ensaio clínico para fazer um experimenlo em cada pacien­ dadc no contexto clínico. (Ver também Apcndice II.)
ie. Deteciar os efeitos previsios e imprevistos e determinar se eles
Considerações farmacocinéticas
se devem ou não ao(s) fármaco(s) utilizado(s) são responsabili-
dades importantes dos médicos durante a supervisào de um es- As variações inter e intrapacientes na distribuição dc um fárma-
quema terapêutico. Se o efeito de um fármaco não for observado co devem ser levadas em consideração ao se escolher um esquema
em um ensaio clínico, pode ainda ser revelado no contexto da farmacologico. Para determinado fármaco. pode haver ampla varia-
prática clínica. Cerca de metade ou mais dos efeitos, lanto úteis ção em suas propriedades farmacocinéticas entre as pessoas. Para
quanto adversos, de fármacos que não foram reconhecidos nos alguns fármacos, essa variabilidade rcsponde pela metade ou mais
ensaios iniciais Ibrmais foram subseqiientemente descobertos e da variação total da resposta final. A importância relativa dos mui­
descriios por medicos que atuam na práiica clínica. tos fatores que contribuem para essas diferenças depende em pane
2. Se o efeito previsto de um fármaco não tiver ocorrido em um do próprio fármaco e de sua via habitual de eliminação. Os fármacos
paciente, não significa que não possa ocorrer no pacienie em exeretados primariamente inalterados pelo rim tendem a apresentar
queslão ou em outros. Muitos fatores individuals do paciente diferenças menores de distribuição enire os pacientes com função
podem contribuir para a falta de eficácia de um fármaco. Eles renal semelhante que os fármacos inativados pelo metabolismo. Dos
compreendem. por exemplo, diagnóslico equivocado, obediên- fármacos extensamente metabolizados. aquelcs com alta depuração
cia precâria do paciente ao esquema, má escolha da dose ou dos metabólica e eliminação pré-sistêmica (de prinieira passagem) apre-
intcrvalos entre as doses, desenvolvimento coincidente de uma sentam acentuadas diferenças na biodisponibilidade, enquanto
doença distinta não-diagnosticada que influencia o desfecho. aqueles com uma biotransformação mais lenta tendem a apresentar
uso de outros agentes que interagem com o s fármacos primários a maior variação nas taxas d e eliminação entre os indivfduos. Estu-
anulando ou alterando seus efeitos, variáveis genéticas ou ani- dos em gêmeos idênticos e não-idênticos revelaram que o genótipo
bieniais não-detectadas que modificam a doença ou as ações é um determinante muito importante das diferenças nas taxas de
farmacológicas do fármaco, ou terapia não conhecida prescrita metabolismo (Penno e Vesell, 1983). Para muitos fármacos, as
por outro medico que trata do mesmo paciente. É igualtnente variações fisiológicas e patológicas da função orgânica são determi-
imporlante, mesmo quando um esquema parece eficaze inócuo, nantes fundamentais de sua taxa de distribuição. Por exemplo. a
que o médico não atribua toda a melhora ao esquema terapêutico depuração da digoxina e da gentamicina está relacionada com a taxa
escolhido. nem assuma que a deterioração do estado do paciente de filtração glomerular, enquanlo a da lidocaína e a do propranolol
reflete apenas a história natural da doença. Isso é parlicularmen-
depende primariamente da taxa de fluxo sanguineo hepático. O
te problemático se o efeito adverso de um fármaco mimetizar
efeito das doenças que acometem o rim ou o fígado é o de prejudicar
uma manifestação comum da doença sendo tratada (p. ex., mor-
a eliminação e aumentar a variabilidade da distribuição dos fárma-
te súbita provocada por um antiam'tmico). De modo semelhante.
cos. Nesses casos, as dosagens das concentrações de fármacos nos
se um efeito indesejado ou tóxico previsto não for observado em
determinado paciente, pode ainda ocorrer em outros. Os medi­ líquidos biológicos podem ser utilizadas para auxiliar a individuali-
cos que uiilizam apenas sua própria experiência com um fárma- zação do tratamento farmacologico. Como a idade avançada e as
co para tomar decisões sobre seu uso expõem desnecessariamen- doenças renais ou hepáiicas também podem alterar a resposta dos
te seus pacientes a um risco injustificado. Por e x e m p l o , tecidos-alvo (p. ex., o cérebro), o medico deve estar atento à possi-
simplesmente porque um medico nunca viu um caso de anemia bilidade de um desvio na faixa das concentrações terapêuticas.
aplásica induzida por cloranfenicol em sua prática clínica. não
significa que tal desastre não possa ocorrer; o fârmaco ainda Um exame não deve ser realizado simplesmente porque há um
deve ser utilizado apenas para suas indicações precisas. teste disponivel. H i mais testes de fármacos disponíveis que os que
seriam geralmente úteis. As determinações das concentrações de
larmacos no sanguc. soro ou plasma são particularmente úteis quan­
3. A tcrapia racional se baseia em observações que foram critica-
do critérios bem definidos são preenchidos: (1) tern de haver uma
mente avaliadas. Não é menos fundamental uma abordagem
relação demonstrada entre a concentração plasmática de um fârma-
cientffica ao tratamento de determinado paciente que utilizar
essa abordagem ao investigar fármacos em situações de pcsqui-
sa. Em ambos os casos, é o paciente quern se beneficia. Tal DOSE
abordagem pode ser formalizada na prática pela realização de PRESCRITA
• adesâo do paciente
um ensaio controlado randomizado em determinado paciente # > erros na medicação
com sintomatologia clínica estável. Com essa estratégia, um DOSE
tratamento especifico de eficácia incerta pode ser comparado ADMINISTRADA
com uma terapia com placebo ou alternativa em um projeto taxa e extensão da absorção
lamanho e composiçào corporal
duplo-cego com desfechos bem definidos adaptados ao paciente distribuiçâo nos liquidos corporais
em questão. O desfecho de um ensaio "n de 1" é imediatamenie ligação plasmáiica e tecidual
taxa de eliminação
relevante para o paciente. embora não possa ser aplicado a todos
os outros pacientes (Guyatt el at., 1986). 1
variáveis lisiológicas
1
CONCENTRAÇÃO fatores patológicos

{
NO LOCAL 1
fatores genélicos
INDIVIDUALIZAÇÃO DO TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DE AÇÃO 1
interaçáo com outros fármacos
Como ficou implicito ameriormcmc, a tcrapia como ciência não se aplica - desenvolvimento de lolerãncia
simplesmente à avaliação e ao leste de novos fármacos pesquisados em • interação fármaco-receptor
animais e seres humanos. Ela se aplica com igual imporlância ao iraiamcnto ■ estado luncional
dc cada paciente como uma pessoa linica. Todos os tipos de lerapeutas há • eleifos de placebo
muilo rcconheceram e admiliram que cada paciente mosira uma ampla INTENSIDADE
DO EFEITO
variabilidadc de resposla ao mesmo fármaco ou método tcrapêutico. Houve
progresses na idenlificação das fontes da variabilidade. Falores imporlanies Fig. 3.1 Falores que determinant as relações enlre as doses prescritas do
são apreseniados na Fig. 3.1; os princípios básicos subjacentes a essas fontes fúrmaco e o efeito dofúrmaco. (Modiflcado de Koch-Weser, 1972.)
38 Seçâol PRlNClPIOS GERA1S

co e o efeito terapéutico final desejado e/ou o efeito tóxico que deve entre a concentração plasmática do fármaco e o efeito medido: a
ser evitado. (2) Deve haver uma variabilidade interpaciente signifi- curva de concentração-efeito pode ter concavidade superior, infe­
caiiva da disiribuição do fármaco (e pouca variação intrapacienie). rior, ser linear, sigmóide ou em forma de U invertido. Além disso.
Caso contrário, as concentrações plasmáticas do fármaco poderiam a relação concentração-efeito pode estar distorcida se a resposta
ser adcquadamente previstas somenle a partir da dose. (3) Deve medida for composta por vários efeitos, como a alteração da pressão
haver dificuldade de controle dos efeitos desejados e indesejados do arterial provocada por uma associação de efeitos cardiacos, vascu-
fármaco. Sempre que os efeilos clfnicos ou as pequenas loxicidades lares e reflexos. No entanto, uma curva de concentração-efeito com­
forem facilmente mensuráveis (p. ex., o efeito de um fármaco na posta desse modo pode ser resolvida em curvas mais simples para
pressão arterial ou na coagulação sanguínea), essas avaliações de- cada um de seus componentes. Essas relações concentração-efcito
vem ser preferidas ao se decidir fazer qualqucr ajuste de dose do simplificadas. independentemente de sua forma exata, podem ser
fármaco. No entanto. os efeitos de alguns fármacos em certos casos encaradas como tendo quatro características variáveis: potência, in-
não são facilmente monitoráveis. Por exemplo, o efeito do Li + no clinação, eficácia maxima e variação individual, ilustradas na
distúrbio bipolar pode ser retardado e dificil de quantificar. Para Fig. 3.2 para uma curva comum sigmóide de dose-efeito em log.
alguns fármacos, a manifestação inicial de toxicidade pode ser grave Potência. A localização da curva de concentração-efeito ao Ion-
(p. ex.. arritmias induzidas por digitálicos ou convulsões induzidas go do eixo de concentração é expressão da potência de um fármaco.
pela teofilina). Os mesmos conceitos se aplicam a numerosos agen- Embora freqiientemente relacionada com a dose necessária de um
tes utilizados para a quimioterapia antineoplásica. Outros fármacos fármaco para produzir um efeito, a potência é mais corretamente
(p. ex., os antiam'tmicos) exercem efeitos tóxicos que mimetizam os relacionada com a concentração plasmática do fármaco para se apro-
sintomas ou sinais da doença tratada. Muitos fármacos são utiliza­ ximar mais da situação dos sistemas isolados in vitro e evitar os
dos para a profilaxia de um evento intermitente potencialmente fatores complicadores das variáveis farmacocinéticas. Embora a po-
perigoso: os exemplos incluem os anticonvulsivantes e os antiam't­ tência evidentemente altere a dose do fârmaco. a potência em si é
micos. Em cada um desses casos, a titulação da dose do fármaco relativamente pouco importante na utilização clínica dos fármacos,
pode ser auxiliada pela dosagem das concentrações sanguíneas do contanto que a dose adequada possa ser administrada de modo con-
fármaco. (4) A concentração de fármaco necessária para produzir venicnte e não haja toxicidade relacionada com a estrutura quimica
efeitos terapeuticos deve ser próxima do valor que provoca toxici­ do fármaco, em vez de seus mecanismos. Não há justificativa para a
dade importante (ver adiante). Se tais circunstâncias não se aplica- concepção de que fármacos mais potentes sejam melhores agentes
rem, os pacientes podem simplesmente receber a maior dose conhe- terapeuticos. No entanto. se o fármaco deve ser administrado por
cidamente necessária para tratar um distúrbio, como se faz absorção transdérmica, é necessario um fármaco muito potente. já
habitualmente com a penicilina. No entanto. se houver uma super- que a capacidade de absorção de fármacos da pele é limitada.
posição da relação de concentração-resposta para os efeitos deseja­
dos e indesejados do fármaco, como é o caso da teofilina, as Eficácia maxima. O efeito máximo produzido por um fármaco
determinações da concentração plasmática do fármaco podem per- é sua eficácia maxima ou clinica (que está relacionada com, mas
mitir que a dose seja otimizada. Todos os quatro critérios descritos não é exatamente o mesmo que o termo eficácia discutido no
anteriormente devem ser preenchidos para que a dosagem das Cap. 2). A eficácia maxima é determinada principalmente pelas
concentrações de um fármaco tenha um valor significativo para o propriedades do fármaco e por seu sistema receptor-efetor. sendo
ajuste de dose. O conhecimento das concentrações plasmáticas ou refletida no platô da curva de concentração-efeito. No entanto, no
urinárias dos fármacos também é particularmente útil para a detec- uso clinico, a dose de um fármaco pode ser limitada por efeitos
ção de falhas terapêuticas por falta de obediência do paciente a um indesejados e a verdadeira eficácia maxima do fármaco pode não ser
csquema ou para a identificação dos pacientes com extremos ines- alcançável. A eficácia maxima de um fármaco é claramente uma
perados da taxa de disiribuição do fármaco. caracteristica fundamental — de importância clinica muito maior do
que sua potência. Além do mais, essas duas propriedades não estão
Os tesles de fármacos para auxiliar o medico a obter a concentra- relacionadas e não devem ser confundidas. Por exemplo. embora
ção almejada do fármaco no sangue ou no plasma (i. e., "o alvo" da alguns diuréticos tiazídicos tenham potência semelhante ou maior
dose) são outro exemplo para o uso de um objetivo intermediário ou do que a furosemida, um diurético de alça, a eficácia maxima da
substituto da terapia, em vez do objetivo clinico final. Os marcadores furosemida é consideravelmente maior.
substitutes também podem ser utilizados de outros modos, um deles
o de fornecer indicações para a alteração da escolha da farmacotera-
pia. As dosagens das concentrações plasmáticas do fármaco e/ou as
dosagens de um ou mais efeitos farmacológicos do fármaco podem
fornecer indicações de uma provável ineficácia. Outras queslões im-
portantes com relação à dosagem e à interpretação das concentrações
de fármacos são discutidas no Cap. I e no Apêndice II.

Considerações farmacodinâmicas
Uma variação interindividual considerável na resposta aos fár-
macos permanece após a concentração plasmática do fármaco ter
sido ajustada para o valor-alvo; no caso de alguns fârmacos. essa
variabilidade farmacodinâmica rcsponde por grande parte da varia-
CONCENTRAÇÃO
ção total da resposta entre os pacientes. Como discutido no Cap. 2,
a relação entre a concentração de um fármaco e a amplitude da Fig. 3.2 A relação concentração-efeito em log.
resposta observada pode ser complexa, mesmo quando as resposlas • Curva representaliva de concenlração-efeito em log. ilustrando suas qualm
são medidas em sistemas simplificados in vitro, embora habitual­ variáveis u'picas. Aqui, o efeito c medido em função de uma concemração
plasmálica de fármaco crescenle. Rclações semelhanies lambém podem scr
mente sejam observadas as típicas curvas sigmóides de concentra-
colocadas em gráficos cm função da dose de fiirmaco administrada. Esses
ção-efeito (ver Cap. 2). No entanto, quando os fármacos são admi- gráficos são denominados curvas de dosc-efcito. (Consultar o lexio para uma
nislrados para os pacientes, não há uma relação característica única abordagem mais deialhada.)
fgmCÍPtOSDh lEKAI'EUTICA 39
Inclinação. A inclinação da curva de concentração-efeito retlete percentual de eficácia e toxicidade não precisam ser paralelas,
o mecanismo de ação de um fármaco, incluindo a forma da curva acrescentando maior complexidade à determinação do indice tera­
que descrevc a ligação do fármaco ao seu receptor (ver Cap. 2). O peutico em pacientes. Finalmente, nenhum fármaco produz um uni­
declive da curva dita a faixa de doses úteis para se obter um efeilo co efeilo e, dependendo do efeito medido, o indice terapeutico do
clfnico. Fora esse fato, a curva de concenlração-efeito tern utilidade fármaco irá variar. Por exemplo, é necessária muito menos codeina
mais teórica que prática. para a supressão da tosse que para o controle da dor em 50% da
Variabilidade biológica. Indivíduos diferentes variam na am­ população e assim a margem de segurança, seletividade ou indice
plitude de sua resposta à mesma concentração de um único fármaco terapeutico da codeina é muito maior como antitussigeno que como
ou a fármacos semelhantes após a correção apropriada das diferen- analgésico.
ças de potência, eficácia maxima e inclinação. Na verdade, um
mesmo individuo pode nem sempre responder do mesmo modo à
mesma concentração de um fármaco. A curva de concentração-efei-
to se aplica apenas a um unico individuo em dado momento, ou a
uma media individual. A interseção mostrada na Fig. 3.2 indica que
irá ocorrer um efeilo de intensidade variável em diferentes indivi-
duos com delenninada concentração de um fármaco. ou que é ne-
cessária uma faixa de concentrações para produzir um efeito dc
imcnsidade especifica em todos os pacientes.
Foram feitas tentativas de definir e medir a "sensibilidade" in­
dividual aos fármacos no contexto clfnico, lendo-se conseguido pro­
gresses na compreensão de alguns determinantes de sensibilidade a
distribuição da
larmacos que agem em certos receplores. Por exemplo, a resposta freqüência
aos agonistas do receptor (J-adrenérgico pode variar devido a doen-
ça (p. ex., tireotoxicose ou insuficiência cardíaca) ou à administra-
ção anterior de agonistas ou antagonistas |3-adrenérgicos capazes de
promover alterações nas concentrações dos receptores p-adrenér-
gicos e/ou acoplamento do receptor aos seus sistemas efetores
(laccarino el al„ 1999; ver também Cap. 10). Os receptores não são 7 10
componentes estáticos da célula; estão em estado dinâmico, influen- CONCENTRAÇÃO (mg/tf)
ciados por fatores tanto endógenos como exógenos.
Curva de concentração-percentual ou quântica de concentra- B 400
índice PI50 _ _ 4
ção-efeito . A concentração de um fármaco que produz um efeito terapeutico: DEs0 100
especifico em um único paciente é denominada concentração efeii-
va individual. Esta é uma resposta quântica.jà que o efeito definido 100-
está presente ou auscnle. As concentrações efetivas individuals ge-
ralmente são distribuídas em modo logarftmico normal, o que sig-
nifica que uma curva de variação normal é o resultado da colocação
em gráficos de logaritmos da concentração contra a freqiiencia de
pacientes que obtcm o efeito definido (Fig. 3.3,4). A distribuição
cumuiativa da freqüéncia dc indivíduos quc obtêm o efeito definido
em função da concenlração de fârmaco é a curva de concentração-
percentual ou a curva quânüca de concenlração-efeito. Esta curva
se assemelha à forma sigmóide da curva de concentração-efeito
graduada discutida anteriormente (Fig. 3.2), mas a inclinação da
curva de concentração-percentual é expressão da variabilidade far-
macodinâmica na população. em vez de uma expressão da faixa de
concentração de um limiar de efeito máximo no paciente individual.
A dose necessária de fármaco para produzir um efeito especifico
em 50% da população é a dose efetiva mediana. abreviada como 50 100 200 400
DE50 (Fig. 3.3B). Em estudos pré-clínicos de fármacos, a dose leial DOSE (mg)
mediana determinada em animais de laboratório é abreviada como Fig. 3.3 Curvas de dislríbuição de freqüência e curvas quânlicas de
DL50 A razão entre a DL50 e a DE50 é uma indicação do (ndice concentração-efeito e dose efeito.
terapeutico, que é a afirmação de quão seletivo o fármaco é na • A. Curvas de freqiiencia de disiribuiçãa. Foi realizado um experimento com
produção de seus efeitos desejados versus [efeitos] adversos. Nos 100 participants, deierminando-se a concenlração plasmálica efetiva quc
esludos clinicos, a dose, ou de preferência a eoncentração, de um rcsullava emrespostaquâmica para cada individuo. O número de participants
fármaco necessária para produzir efeitos tóxicos pode ser compara- quc prccisaram de cada dose está no gráfico. dando uma freqiiencia de dislri-
da à concentração necessária para os efeitos terapêuticos na popula- buiçao logaríimica normal (colunas cinza). As colunas brancas dcmonslram
ção para avaliar o fndice terapeutico clfnico. No entanio. como a quc a freqiiencia normal dc dislribuição. quando somada. resulla na freqiiencia
variação farmacodinãmica na população pode ser acentuada, a con- de dislribuição cumulaliva — uma curva sigmóide quc é a curva quiinlica de
centração ou a dose de fármaco necessária para produzir um efeito conccnlração-efeilo. B. Cunas quânlicas de dose-efeiio. Foram injetadas
várias doses de sedalivos-hipnóticos em animais e as rcsposlas foram deiermi-
terapeutico na maior pane da população geralmente irá se sobrepor
nadas e colocadas em gráfico. O cálculo do indice terapeutico, a raz3o cnirc a
à concentração necessária para causar toxicidade em pane da popu- DL50 c a DE50, é uma indicação de quão seletivo é o fármaco na produção de
lação, mesmo que o indice terapeutico do fármaco para determinado seus efeitos desejados com relação à sua toxicidade. (Consultar o tcxlo para
paciente seja grande. Do mesmo modo. as curvas de concentração- explicações adicionais.)
40 Scçâo I PRINClPIOS GERMS

Outros fatores que alteram o resultado terapêutico


Foi discutida a variação dos parâmetros farmacocinélicos e far-
macodinàmicos que respondem por grande parte da necessidade de
individualizar a lerapia. Ouiros falores, listados na Fig. 3.1, também
devem ser considerados como potenciais dcterminantes do sucesso
ou fracasso do tratamento. A apresentação a seguir serve como uma
inirodução a esses temas, alguns dos quais também são discutidos
no Cap. 1 e no Apêndice II.
Idade. A maioria dos fármacos é desenvolvida e testada em
adultos jovens e de meia-idade. Ein cada extremo etário, os indiví- Termo 1 ano Puberdade Adulto
duos diferem tanto na maneira como lidam com os fármacos (far-
IDADE
macocinética) como em sua resposta aos mesmos (farmacodinâmi-
ca). Tais diferenças podem exigir alterações significalivas na dose Fig. 3.4 Allerações representativas do desenvolvimento na depuraçâo de
ou no esquema posológico para produzirem o efeito desejado no fármacos.
jovem ou no idoso.
Crianças. A maioria dos medicamentos não foi desenvolvida ou para os fármacos com baixos indices terapêuticos, se torna funda­
avaliada cspecificamenle em crianças e muitas vezes as apresenta- mental para uma terapêutica segura e eficaz. O neonato com 7 dias
ções são inadequadas para uma administração apropriada. Desse pode ser muito diferente em termos farmacocinéticos do mesmo
modo. o desenvolvimento de novos fármacos para crianças e o uso paciente ao nascer e as doses que eram apropriadas para uma criança
racional de antigos compostos requer uma abordagem integrada de de 10 anos. com base no ajuste pelo peso corporal, podem levar à
queslões farmacocinéticas, farmacodinâmicas e de apresentação, superdosagem para o mesmo paciente aos 14 anos de idade.
Não há um princípio ou uma formula confiáveis, amplamente apli- As diferenças farmacodinâmicas entre crianças e adultos leva-
cáveis para a conversão das doses de fármacos utilizados em adultos ram a resultados inesperados do tratamento e a efeitos adversos. Por
para doses seguras e eficazes para crianças. Quando o laboraiório exemplo. embora os anti-histamínicos e barbitúricos geralmente
farmacêuiico nào fornece informações adequadas sobre a posolo- promovam sedação em adultos, fazem com que muitas crianças se
gia para crianças, pode haver um risco importante em derivar a dose tornem "hiperativas". Os efeitos dos medicamentos são motivo de
para crianças e bebês a partir da dose para adulto simplesmente grande preocupaçâo, particularmente com o uso crõnico, com o
reduzindo-a com base no peso ou na area de superficie corporal. Em desenvolvimento ffsico e cognitive O tratamento crônico com fe­
geral, as vias de depuração de fármacos (hepática e renal) são limi- nobarbital pode ter um efeito significativo no aprendizado e no
ladas no recém-nascido, particularmente no premature. A fisiologia comportamento em crianças. As tetraciclinas se depositam nos den-
peculiar do recém-nascido levou antigamente a desastres lerapêuti- tes em desenvolvimento. resultado em manchas permanentes. Além
cos, como a sindrome cinzenia (gUcuvonidação inadequada do c\o- de as crianças correrem o risco de todos os efeitos co\a.\et»k 4a
ranfenicol com acúmulo do fármaco) e o kernicterus induzido por corticoterapia crónica observados em adultos, esses fármacos lam-
sulfonamidas (deslocamento da bilirrubina das proteínas plasmáti- bém atrasam o crescimento linear. No entanto, as crianças nem
cas diante do aumento da produção de bilirrubina pela renovação sempre correm maior risco de efeitos farmacológicos adversos. Por
eritrocitária do feto. diminuição da conjugação da bilirrubina. aci- exemplo. embora as crianças pequenas pareçam correr maior risco
dose e redução da barreira hematencefálica). Estudos rigorosos da de hcpatoioxicidade pelo ácido valpróico do que os adultos, elas
farmacocinética em recém-nascidos associados a monitoração far- correm um risco muito menor de hepatotoxicidade pela isoniazida
macológica terapêutica clfnica aumentaram bastante nosso conheci- e possivelmente pela superdosagem de paracetamol.
mento da farmacologia do desenvolvimento neonatal e Icvaram a
uma terapêutica segura. Em 1997, o Congresso norte-americano aprovou a Lei dc Modernização
As vias de depuração de fármacos se desenvolvem de modo da Administração de Alimentos e Medicamentos (FDAMA). Um dos objeti-
variável durante o primeiro ano de vida e podem ser influenciadas vos dessa lei é o de melhorar a quantidade de informações disponíveis sobre
pela indução de enzimas de metabolização de fármacos (p. ex., ex- o uso dc fármacos em crianças. A FDAMA e a Regra Final que se seguiu
posição a fenobarbital). Não foram determinados padrões exatos de dcram ao FDA o poder de exigir informações sobre fármacos comercializa-
dos e recompensar os laboratories farmacêuticos com 6 meses adicionais de
desenvolvimento para a maioria das isoformas do citocromo P450. exclusividade comercial para os estudos que respondem adequadamente às
Para a CYP1A2, estudos utilizando cafeina como modelo de subs- cxigências. Para os fármacos em desenvolvimento, o planejamento de obten-
trato revelaram o padrão apresentado na Fig. 3.4 (Lambert el al., ção de dados em crianças deve ser negociado com o FDA antes da aprovação
1986). Esse padrão foi observado para muitos compostos (p. ex., do fármaco para comercialização. Os dados exigidos para crianças dependem
teofilina. anliconvulsivantes) cuja depuração rnetabólica muito li- da doença estudada. Se a doença é semelhante em adultos e crianças e não há
mitada no recém-nascido amadurece durante o primeiro ano de vida razõcs para suspeitar que o fármaco irá se comportar dc modo diferente em
(embora com considerável variabilidade interindividual e das vias crianças. entâo o volume de dados sobre a eficácia em adultos pode ser
metabólicas). alcançando por fim valores de depuração ajustados ao extrapolado para as crianças, caso uma exposição semelhantc aos fárniacos
peso que excedem os encontrados em adultos. Na puberdade, a em crianças e adultos possa ser assegurada. Desse modo, os dados farmaco-
dcpuração começa a diminuir. mais cedo nas meninas que nos me- citléticos em crianças são exigidos junto com exposiçüo adequada para uma
avaliaçSo segura, mas o padrão de eficácia do FDA para ensaios adequados
ninos, até chegar aos m'veis dos adultos. Os mecanismos que regu- c bem controlados antes da aprovação do fârmaco para crianças pode não scr
lam essas alterações do desenvolvimento são incertos, e provavel- exigido. Essa abordagem do FDA é nova e já levou ao aciimulo de dados
mente outras vias de depuração de fármacos amadurecem seguindo novos sobre crianças. O resto do mundo está observando essa iniciativa e na
padrões diferentes (deWildt el al., 1999). O ponto crítico é que. nos Europa estão sendo discutidas as exigências para a aprovação de farmacos
momentos de alteração fisiológica (prematuro, neonato, na puberda­ para crianças (Conroy el al., 2000).
de), alterações fundamentais na farmacocinética são prováveis, a
variabilidade provavelmente será maior (tanto para o mesmo pa- As apresentações pediátricas de fármacos antigos e novos per-
ciente durante o tempo como entre os pacientes) e o ajuste de dose, manecem problemáticas na prática terapêutica. Embora a toxicidade
muitas vezes auxiliado pela monitoração farmacológica terapêutica dos veiculos utilizados para administrar os fármacos (p. ex., a toxi-
3 PRlNClPlOS DA TERAPÊUTICA 41
cidade do dietilenoglicol do xarope de sulfanilamida) tenha levado pode ser interrompida ou revertida pelo tratamento farmacológico
à Lei de Aiimentos e Medicamentos Puros de 1938. a "sindrome apropriado.
ofeganie" associada ao excesso de adminisiração de fármacos pre- Sexo. Embora possa haver certas diferenças farmacocinéticas ou
servados em álcool benzílico foi descrita em recém-natos até a farmacodinâmicas entre os sexos, o desenvolvimento inicial dos
década de 1980. No caso dos medicamentos intravenosos, as fármacos até recentemente era feito exclusivamente em homens,
apresentações costumam ser muito concentradas para uma medida devido às diretrizes do FDA que proibiam a participação de mulhe-
apropriada das doses diminutas necessárias para recém-nascidos. As res em idade fértil. Em 1990. o FDA reconsiderou a importância da
apresentações orais freqiientemente apresentam problemas impor- inclusão das mulheres nos ensaios clinicos iniciais e as diretrizes
tantes quanto à palatabilidade e possíveis reações adversas aos aro- anteriores foram revistas para permitir a participação das mulheres
matizantes e corantes. Particularmente as suspensões. xaropes e em todas as fases de desenvolvimento dos fármacos. Espera-se que
comprimidos mastigáveis pediátricos, apresentações diferentes dos no momento da aprovação do fármaco, o banco de dados será sufi-
mesmos fármacos, embora equivalentes do ponto de vista da biodis- cientemente completo para permitir uma avaliação racional das
ponibilidade, podem apresentar diferenças de aceitação por determi- questões de farmacocinética, farmacodinâmica e segurança para os
nado paciente. dois sexos (Sherman et al., 1995; Harris et al.. 1995).
O idoso. À medida que o adulto envelhece. as alterações grada- Interações medicamentosas. O uso de muitos fármacos fre­
tivas na cinética e nos efeitos dos fármacos levam ao aumento da qiientemente é fundamental para se obter o objetivo terapêutico
variabilidade individual das doses necessárias para determinado desejado ou tratar doenças coexistcntes. Há milhares de exemplos e
efeito. As alterações farmacocinéticas resultam de alterações da a escolha dos fármacos a serem utilizados concomitantemente pode
composição corporal e da função dos órgãos de eliminaçào dos ser baseada em princípios farmacológicos sólidos. No tratamento da
fármacos. A redução de massa corporal magra. da albumina sérica hipcrtensão, um único fármaco só é eficaz em pequeno percentual
e da água corporal total, e o aumento do percentual de gordura de pacientes. No tratamento da insuficiência cardíaca, o uso conco-
corporal causam alterações da distribuição dos fármacos dependen- mitante de um diurético com um vasodilatador e/ou um glicosideo
do de sua lipossolubilidade e ligação protéica. A depuração de mui- cardíaco muitas vezes é essencial para alcançar um débito cardíaco
tos fármacos é diminuída no idoso. A função renal declina em uma adequado e manter o paciente livre de edema. A terapia com muitos
taxa variável para cerca de 50% daquela do adulto jovem. O fluxo fármacos é a regra na quimioterapia antineoplásica e no tratamento
sanguíneo hepático e a função de algumas das enzimas do metabo- de algumas doenças infecciosas. Ò objetivo nesses casos geralmente
lismo dos fármacos também são reduzidos no idoso, mas a variabi­ é o de aumentar a eficácia terapêutica e retardar o surgimento de
lidade dessa alteração é grande. Em geral, as atividades das enzimas células malignas ou microrganismos resistentes aos efeitos dos fár-
do citocromo P450 diminuem, mas os mecanismos de conjugação macos dispom'veis. Quando os medicos utilizam diversos fármacos
são relativamente bem preservados. Freqiientemente, a meia-vida ao mesmo tempo, encaram o problema de saber se determinada
de eliminação dos fármacos aumenta em conseqüência de urn maior associação em certo paciente tern o potencial de ocasionar interação
volume aparente de distribuição (de fármacos lipossolúveis) e/ou da e, caso o tenha, como tirar vantagem dessa interação se ela resultar
redução da depuração renal ou metabólica. em melhora do tratamento, ou como evitar as conseqüências de uma
As alterações da farmacodinâmica também são fatores impor- interação adversa.
tantes para o tratamento do idoso. Os fármacos que deprimem o A inleração farmacológica potencial diz respeito à possibilida-
sistema nervoso central produzem maiores efeitos diante de qual- de de um fármaco alterar a intensidade dos efeitos farmacológicos
quer concentração plasmática. As alterações fisiológicas e a perda de outro fármaco administrado concomitantemente. O resultado
da elasticidade homeostática podem ocasionar aumento da sensibi- pode ser o aumento ou a diminuição dos efeitos de um ou ambos os
lidade aos efeitos indesejados dos fárniacos, como hipotensão por fármacos, ou o aparecimento de um novo efeito que não é observado
psicotrópicos e hemorragia por anticoagulantes, mesmo que o ajuste com cada um dos fármacos isoladamente.
de dose seja apropriado considerando as alterações farmacocinéti- A freqüência de interações medicamentosas significativas bené-
cas relacionadas com a idade. ficas ou adversas não é conhecida. Enquetes com dados obtidos in
A proporção de nossa população nos grupos de idosos e de vitro, em animais e relatos de casos tendem a prever uma freqiiência
muito idosos está crescendo. Essas pessoas têm mais doenças que de interações maior do que a que de fato ocorre. Embora esses
os mais jovens e consomem uma quantidade desproporcional de trabalhos tenham contribuido para o ceticismo sobre a importância
medicamentos com e sem prescrição médica. Tais fatores, associa- geral das interações medicamentosas, há interações potenciais de
dos as alterações na farmacocinética e na farmacodinâmica que importância clínica definida e o medico deve estar atento à possibi-
ocorrem com o envelhecimento. tornam o grupo de idosos uma lidade de sua ocorrência. As estimativas da incidência de interações
população para a qual o uso de fármacos tern probabilidade de ser medicamentosas clinicas vão de 3%-5% entre os pacientes que re-
prejudicado por reações farmacológicas adversas e interações medi- cebem poucos fármacos até 20% entre os que recebem 10-20 fárma-
camentosas graves. Trata-se de uma população que só deve receber cos. Como a maioria dos pacientes hospitalizados recebe pelo me­
fármacos quando absolutamente necessário para indicações precisas nos 6 fármacos, a dimensão do problema é claramente importante.
e nas menores doses efetivas. Objetivos definidos com prudéncia, O recente tratamento bem-sucedido da AIDS com vários fármacos,
uso apropriado de monitoração farmacológica terapêutica e revisões incluindo diversos deles com efeitos potentes na alteração da ativi-
freqiientes da história medicamentosa do paciente — com suspen- dade das enzimas de metabolização de fármacos, aumentou a aten-
são dos fármacos que não alcançaram os objetivos almejados ou não ção do público para as interações medicamentosas. O reconheci­
são mais necessários — melhorariam muito a saiide da população mento dos efeitos benéficos e o reconhecimento e a prevenção das
idosa. Por outro lado, uma terapia apropriada não deve ser evitada interações medicamentosas adversas exigem um conhecimento ex-
por essas preocupações. Dados de resultados de várias intervençõcs tenso dos efeitos almejados e possiveis dos fármacos prescritos,
farmacológicas comprovaram que o idoso pode se beneficiar pelo uma lendência a atribuir os eventos inabituais aos fármacos em vez
menos tanto quanto. e freqiientemente mais que, o jovem do trata­ de à doença e uma observação apropriada do paciente. A monitora-
mento de doenças crônicas como hipertensão e hipercolesterolemia ção automática das prescrições na farmácia do hospital ou ambula-
(LaRosa et al., 1999). Além disso, a historia natural das doenças torial pode reduzir a necessidade do medico de decorar as potenciais
crônicas no idoso, como a osteoporose e a hiperplasia da próstata. interações. Apesar disso, o conhecimento dos mecanismos prová-
42 Seção I PRINCÍPIOS GERMS

veis de interação farmacológica é a única maneira pela qual o me­ alteraeão dos efeitos farmacológicos. Embora ocorram essas inleraçõcs de
dico pode estar preparado para analisar novos achados de modo ligaçâo/deslocamento. raramente elas têm importância clínica. Isso ocorre
sistemálico. Compete ao medico estar familiarizado com os princí- porque o fármaco deslocado se distribui rapidamente para os lecidos; quanto
pios básicos das interações medicamentosas ao planejar um esque- maior o volume aparente de distribuicão do fármaco. menor o aumento da
eonceniração plasmática de fármaco livre. Além disso, após o deslocamento.
ma terapèutico. Essas reações são discutidas para cada fármaco ao
há mais fármaco livre disponivcl para metabolismo e excreção. Portanto, os
longo deste livro.
proccssos de depuraçâo do corpo em ultima instáncia reduzem a concentra-
As interações podem ser farmacocinéticas (alterações de absor- ção de fármaeo livre à existcnte antes da interação de deslocamento do
ção. distribuição ou eliminação de um fármaco pelo outro) ou farma- farmaco. Como resuitado. o efeilo dessa interação em geral é pequeno.
codinàmicas (p. ex., interações entre agonistas e antagonistas nos iransitório e freqiientementc passa despercebido. No cntanlo. a rclação de
receptores de fármacos). As interações medicamentosas adversas fármaco livre com sua concentração total (ligado e livre) c alterada e a
mais importantes ocorrem com fármacos que apresentam toxicidade intcrprctação dos cxames farmacológicos que dosam a eoncenlração total de
grave e um baixo índice terapêutico. de modo que alterações relali- fármaco tern de ser difercnte.
vamente pequenas dos níveis do fármaco podem ter conseqüências Poucos fármacos sofrem transporte ativo para seu local de ação. Por
adversas importantes. Aiém disso. as interações ínedicamentosas po­ exemplo, os anti-hipertensivos guanetidina c guanadrel inibem a função do
dem ser clinicamente importantes se a doença a ser controlada pelo sistema nervoso simpático após serem Iransportados para os neurônios adre-
nérgicos pelo mecanismo de recaptação da norcpincfrina. A inibição desse
larmaco for grave ou potencialmente fatal caso não seja tratada.
sistema de recaptação neuronal pelos antidepressivos trieíclicos c por algu­
Inlerações medicamentosas farmacocinéticas. Os fánnacos po­ mas aminas simpaticomiméticas inibirá o bloqueio simpâtico e rcduzira os
dem interagir em qualqucr momento durante sua absorção, distri- efeitos anli-hipcrtensivos da guanetidina e do guanadrel. Outros fármacos
buição, metabolismo ou excreção; o resuitado pode ser o aumento podem ser iransportados de seu lugar de açSo pela PGP ou por outros
ou a diminuição da concentração do fármaco em seu local de ação. transportadores. Por cxemplo. a quimioterapia antineoplásica pode ser limi-
C o m o há variações pessoais das taxas de distribuição de qualquer tada pelo transporte dc fármacos anticancerígenos para fora das eélulas
tarmaco, a amplitude de uma interaçâo que altere os parâmetros lumorais pela PGP. Foram feitas tentativas de bloquear a PGP para melhorar
farmacocinéticos nem sempre é previsível, mas pode ser muito sig- a quimioterapia, utilizando assim uma interaeão farmacológica para melho­
rar a eficácia clínica (Krishan et al., 1997).
nifieativa.
As interações que envolvcm o metabolismo dos fármacos podem aumen-
tar ou diminuir a quanlidade de famiaco disponivcl para ação pela inibiçâo
A liberação do lármaco na circulação pode ser alterada por intcrações ou indução do metabolismo, respectivamente (ver tantbém Cap. I). As
físico-químicas que ocorrem anies da absorção. Por cxemplo, os fármacos intcrações podem ocorrer enlrc fármaeos administrados ou entre fármacos e
podem interagir cm uma solução intravenosa produzindo um prccipitado alimentos [p. ex., suco de toranja (um inibidor da CYP3A4)|. ervas medici­
insolúvel que pode ou não ser evidente. Nos intestinos. os fármacos podem nais | p. ex.. erva-de-São João (um indulor da CYP3A4): ver Fugh-Berman.
quelar ions metálicos ou adsorver resinas medicinais. Assim, o Ca 2 t e outros 2000]. ou outros agentcs quimicos [p. ex.. o álcool; outros solvenlcs orgâni-
cálions melálicos exislentes nos antiácidos são quelados pela tetraciclina e o cos (indutores da CYP2EI); tabagismo; bifenis policlorados (indutores da
complexo não é absorvido. A colestiramina adsorve e inibe a absorção de CYPIA2)|. Os efeitos da induçãoou inibiçãoenzimática são mais cvidcnlcs
tireoxina, glicosidcos cardíacos. varfarina, corlieostcróides e. provavclmen- quando os fármacos são administrados por via oral, porque o composto
te, outros fármacos. A taxa e algumas vezes a extensão da absorção podem absorvido tern de passar pelo ligado antes dc alcançar a circulação sistêmica.
ser alteradas por fármacos que alterem a motilidade gáslrica. mas isso em Além disso, a mucosa intestinal contém quantidades substanciais de
geral tern pouca conseqüência clínica. As interaçõcs nos intestinos podem ser CYP3A4. podendo metabolizar alguns fámiacos antes que eles alcancem a
indiretas e complexas. Os antibióticos que alteram a flora gastrintcstinal circulação porta. Ponanto, mesmo para fármacos com depuração sistcmica
podem rcduzir a taxa de sintese bacteriana de vitamina K de modo que o basicamente dependente do fluxo sanguíneo hepálico (p. ex., propranolol), a
efcito dc anticoagulantcs orais, que competem com a vitamina K, seja exa- quantidade de fármaco que escapa no metabolismo dc primeira passagem irá
cerbado. Se um fármaco é metabolizado por microrganismos inlestinais, a ser influenciada por indução ou inibição enzimática. Os exemplos de fárma-
aniibioticoterapia pode aumemar a absorção do fármaco, como dcmonstrado cos altcrados por indutores enzimálieos são anticoagulantes orais, quinidina,
em alguns paeientes recebendo digoxina (Lindenbaum et al., 1981). corticosteróides, contraceptivos com baixas doses de estrogênio, teofilina,
Rccentemente. tornou-se evidente que muitos fármacos são substralos mexiletina, metadona. inibidores da protease do HIV e alguns bloqueadores
de vários sistemas de transportc irregulares presentes em muitas células. A P-adrenérgicos. O conhecimento das vias especificas do metabolismo de um
glicoprotcina P (PGP) é o mais bem cstudado dcsses sistemas. mas eslão famiaco e dos mecanismos moleculares de indução cnzimática pode auxiliar
sendo descobertos muitos outros sistemas, como a famflia dos sistemas de no planejamento dc cstudos de possíveis intcrações medicamentosas, e o
transportadores de ânions orgànicos. A PGP está presentc nas células intcs- desenvolvimento pré-clínico de fármacos habitualmente inclui estudos de
tinais, tubulares renais, dos canalículos biliares e formadoras da barreira determinação da vias melabólicas do fármaco (Yuan et al., 1999). Desse
hemalcncefálica. Nos intestinos, a PGP bombcia o famiaco para a luz intes­ modo, ao se observar que um composto é metabolizado pela CYP3A4 cm
tinal, limiiando assim a absorção. Na barreira hemalencefálica. a PGP climi- estudos in vitro, o potencial de interações clinicamente significativas pode se
na o fármaco do sistema nervoso central (SNC), alterando assim sua dislri- conccntrar em estudos com fármacos comumente utilizados passíveis dc
buição. No ligado e no rim. a PGP transporta o fármaco para os canaliculos inibir (p. ex.. cetoconazol) ou induzir (p. ex., rifampicina) essa enzima. Estão
biliares c a luz tubular, aumentando assim sua eliminação. A inibição da PGP sendo descnvolvidos cxperimentos para a avaliação dc interaçôes medica­
pode então alterar a absorção, a distribuição c a climinação de lYirmacos. mentosas potenciais pelas diferentes isoformas da CYP em seres humanos
sendo alualmentc lema de muitas pesquisas. A cielosporina A, a quinidina, (p. ex.. midazolam ou eritromicina para a CYP3A c dextrometorfano para a
o verapaniil, o itraconazol e a claritromicina são exemplos de fármacos que CYP2D6). O exemplo de arritmias desencadeadas pela associação de lerfe­
podem inibir a PGP, enquanto a rifampicina aparentemenle pode induzir a nadina (que foi reiirada do mercado) e cetoconazol enfatiza a necessidade de
PGP. É curioso que os inibidores e os indutores da CYP3A4 frcqiientemente lais estudos no inicio do desenvolvimento de um fármaco. Ncssa intcração.
parecem apresentar efeitos semelhantes na PGP, embora isso nem sempre o cetoconazol inibe o metabolismo da lerfenadina (através da CYP3A4) para
seja verdade (Kim etui., 1999). Assim como houve uma explosão de seu mctabólito alivo, resultando em alias conccntrações de terfenadina não-
informações na ultima década sobre as enzimas CYP de metabolismo de meiabolizada. que é tóxica (Peck, 1993).
fármacos, a próxima década promete uma rica produção de infomiações
A capacidade de um fármaco de inibir a excreção renal de outro depende
sobre a PGP e os sistemas de transporte semelhantes.
da interação nos locais de transporle ativo. Muilas das inlcrações descritas
Muitos fármacos se ligam amplamenie à albumina plasmática (fármacos ocorrem no local dc Iransporte de ànions onde. por exemplo, a probenccida
ácidos) ou à a|-glicoproteína ácida (fârmacos básicos). Em geral. apenas os inibe a cxcreção da penicilina causando os efeitos desejáveis de elevar as
fármacos que não estão ligados ficam livres para exercer algum efcito ou ser conccntraçõcs plasmálicas do anlibiótico e aumemar sua mcia-vida. De
disiribuídos para os tecidos. Portanto. pode-se esperar que o deslocamcnto modo semelhanle. a climinação renal do metoirexalo é inibida por probenc­
de um fármaco de seu local de ligação por outro fármaco rcsulte em uma cida. salicilatos e fenilbulazona, mas nesse caso pode haver toxicidade do
3 PR1NCÍPI0S DA TERAPÉUriCA 43

ineioircxato pela imeração. As interações nos locais dc transporte de fárma- adversos causados pelo outro (p. ex., um diurético que promove a
cos básicos inclucm a inibiçào da excrcção da procainamida pela cimclidina excreção urinária de K+ associado a um diurético poupador de K + ).
e pela amiodarona. Uma imeração na PGP tubular renal causa inibição da Efeitos de placebo. O efeito da farmacoterapia é o somatório
excreção da digoxina por quinidina, verapamil e amiodarona. Por fini, a dos efeitos farmacológicos do fármaco com os efeitos de placebo
excrcção de Li* pode ser alierada por fármacos que alleram a capacidade do inespecíficos associados à tentativa terapêutica. Embora especifica-
lúbulo proximal renal de reabsorver Na+. Ponaiuo, a depuração plasmálica
mente identificados com a administração de uma substância inerte
do Li4 é aumcniada pelos diurélicos que causam depleção de volume e pelos
à guisa de medicação, os efeitos de placebo estão associados à
aniiinflamatórios não-estcróides que aumenlam a reabsorção tubular renal
tomada de muitos fármacos, ativos ou inertes.
proximal de Na*.
Os efeitos de placebo resultam presumivelmente da relação mé-
Interações medicamentosas farmacodinâmicas. Há numerosos dico-paeiente, d o significado da tentativa terapêutica para o pacien­
exemplos de fármacos que inieragem em urn local receptor comum te, ou do conjunto mental transmitido pelo contexto terapêutico e
ou exercem efeitos aditivos ou inibitórios por ações em diferentes pelo medico. Eles variam signincativamente nos diferentes indivi-
locais de um órgão. Essas interações estão descritas ao longo deste duos e no mesmo paciente em momentos diferentes. Os efeitos de
livro. A multiplicidade de efeitos de muitos fármacos 6 freqüente- placebo em geral se manifestam como alterações do humor, outros
efeitos subjetivos e efeitos objetivos sob controle autônomo ou vo-
mcnte negligenciada. Desse modo. as fenotiazinas são antagonistas
luntário. Podem ser favoráveis ou desfavoráveis com relação aos
cc-adrenérgicos eficazes; muitos anti-histamínicos e antidepressivos
objetivos terapêuticos. Bem explorados. os efeitos de placebo po­
tricíclicos são potentes antagonistas em receptores muscarinicos.
dem complementar significativamente os efeitos farmacológicos e
Essas ações "menores" dos fármacos podem ser a causa das intera-
representar a diferença entre o sucesso e o fracasso terapêutico.
ções medicamentosas.

Há outras interações cuja natureza farmacodinâmica é aparcntementc O placebo (neste contexto mais bem denominado medicamento mudo) c
pouco conhecida ou sofrc mcdiação indireta. Os hidrocarbonetos halogena- um elemcnto indispensável de muitos ensaios clfnicos controlados. Em con-
dos, incluindo muitos anestésicos gerais. sensibilizam o miocárdio às ações traste, o placebo tern apenas um papcl limitado na rotina da prática médica.
arritmogênicas das catecolaminas, efeito que pode resullar de uma ação na Uma boa relação médico-pacicnte geralmente é prefcrível ao uso do placebo
via que leva do receptor ao efetor adrenérgico, mas os detalhes ainda são para promover heneficios tcrapêuticos. O alivio ou a falta de alivio dos
obscures. A interação acenluada entre a mcperidina e os inibidores da mo- sintomas pela administração de placebo nào é uma base confiável para
noaminoxidase. provocando convulxões c hiperpirexia. pode cstar relaciona- dcterminar se os sintomas têm origem "psicogênica" ou "somática".
da com quantidadcs exccssivas de um neurotransmissor excitatório, porém o
mecanismo não foi elucidado. Tolerância. Pode-se adquirir tolerância aos efeitos de muitos
Um fármaco pode altcrar o ambiente interno nonnal, aumentando ou fármacos, especialmente os opiáceos, vários depressores do SNC e
diminuindo assim o efeito de outro agcnte. Um excmplo bem conhecido de os nitratos orgânicos. Quando isso ocorrc. pode haver o desenvolvi-
tal interação é o aumenio dos efeitos toxicos da digoxina rcsultante da mento de tolerância cruzada aos efeitos de medicamentos farmaco-
hipopoiassemia indu/.ida por diuréticos. logicamente relacionados. em particular aqueles que agem no mes­
mo local do receptor, e a dose do fârmaco tern de ser aumentada para
Resumo: inlerações medicamentosas. As interações entre os manter determinado efeito terapêutico. Como geralmente a tolerân-
lármacos são apcnas um dos muitos fatores discutidos neste capitulo cia não se desenvolve por igual para todos os efeitos de um fármaco,
que podem alterar a resposta do paciente ao tratamento. A principal o indice terapêutico pode diminuir. No entanto. também há exem­
tarefa do médico é determinar se houve interação e a amplitude de plos de desenvolvimento de toleráncia aos efeitos indesejados de
seu efeito. Ao se observar em efeitos inesperados. deve-se suspeitar um fármaco. com um aumento resultante de seu índice terapéutico
de uma interação entre fármacos. Histórias meticulosas sobre o uso (p. ex., tolerância à sedação provocada pelo fcnobarbital quando
de fármacos são importantes, porque os pacientes podem tomar utilizado como anticonvulsivante).
fármacos ou ervas medicinais sem prescrição. tomar fârmacos pres- Os mecanismos envolvidos no desenvolvimento da tolerância são
critos por outro medico ou tomar fármacos prescritos para outro apenas parcialmente compreendidos. Pode ocorrer tolerância como
paciente. Deve haver cautela ao fazer grandes alterações em um resultado da indução da sintese de enzimas hepáticas microssômicas
esquema farmacológico e os fármacos desnecessários devem ser envolvidas na biotransformação do fármaco. Outro exemplo de tole-
suspensos. Ao constatar uma interação. muitas vezes os fármacos rãncia farmacocinéiica é o desenvolvimento de resistência das célu-
implicados podem ser utilizados com eficácia com um ajuste da las cancerosas à citotoxicidade farmacológica pela indução da PGP,
dose ou outras modificações terapèuticas. que transports o fármaco para fora da célula, reduzindo assim as
Associações com doses fixas. O uso concomitante de dois ou concentrações intracelulares do agente quimioterápico. O fator mais
mais fármacos aumenta a complexidade da individualização do tra­ importante no desenvolvimento de tolerância aos opiáceos, barbitú-
tamento farmacológico. A dose de cada fârmaco deve ser ajustada ricos, etanol e nitratos orgânicos é um tipo de adaptação celular
para otimizar o beneficio. Assim. a obediência do paciente é essen- denominada tolerância farmacodinâmica; há diversos mecanismos
cial, no entanto ainda mais dificil de obtcr. Para evidenciar o ultimo envolvidos, incluindo alterações de número, afinidade ou função de
receptores farmacológicos. A taquifilaxia. como a dos agentes libe-
problema, são comercializadas muitas associações de fármacos com
radores de histamina e das aminas simpaticomiméticas que agem
dose fixa. O uso dessas associações só é vantajoso se a proporção das
indiretamente pela liberação de norepinefrina, foi atribuída à deple-
doses fixadas corresponder às necessidades do paciente em questão.
ção dos mediadores disponiveis. porém outros mecanismos também
Nos EUA, uma associação de fármacos com dose fixa é conside- podem contribuir para sua ocorrência. O tema da tolerância é discu-
rada um "novo fámiaco" e como tal deve ser aprovada pelo FDA tido de modo mais abrangente no Cap. 24.
antes de poder ser comercializada, mesmo que cada fármaco esteja
disponivel para uso conjunlo. Para esses fármacos serem aprovados, Fatores genéticos. Os fatores genéticos são os principals deter-
dcvcm satisfazer certas condições. Os dois fármacos devem agir para minantes da variabilidade dos efeitos dos fármacos, sendo respon-
uma melhor resposta terapêutica que cada fármaco isolado, de modo sáveis por numcrosas diferenças quantitativas e qualitativas mar-
que a eficácia alcançada scja maior, ou se obtenha o mesmo efeito cantes da alividade farmacológica. Os principios básicos da
com menos toxicidade (p. ex., muitas associações de anti-hipertensi- genética humana se aplicam aos loci genéticos que codificam pro-
vos): ou um fármaco pode agir reduzindo a incidência de efeitos teinas envolvidas nos processos do fármaco, por exemplo. enzimas
44 Seção I PRINCÍPIOS GERMS

dc metabolização de fármacos, proteínas carreadoras e receptores. dico deve escolher um fârmaco dentre um grupo de alternativas
Desse modo, (I) a variação alélica é comum: (2) muitas vezes há razoáveis. A própria extensão dessa avaliação depende de muitos
vários diferenies alelos produzindo variantes de proteínas em deter- fatores. incluindo uma análise de custo-beneffcio dos exames diag-
minado locus; (3) algumas variantes alélicas são "silenciosas", sem noslicos, devendo basear-se na disponibilidade e na especificidade
conseqüências funcionais. enquanto outras podem alterar acentua- das terapias alternativas. bem como na probabilidade de redução de
damente o processamento de coinpostos exógenos; (4) a freqüência futuras utilizações de atendimentos medicos caros. 0 esquema po-
d e genes para diferentes alelos provavelmente varia enire diferentes sológico inicial é determinado pela avaliação. se possivel. das pro-
populações humanas, sugerindo a necessidade de vigilância ao ex- priedades farmacocinéticas dos fármacos em determinado paciente.
Irapolar dados de cinélica e segurança de unia população para outra; A avaliação deve se basear em uma apreciação das variáveis mais
(5) algumas variantes alélicas são classificadas de "polimorfismos", prováveis de afetar a distribuição de determinado fármaco. Tais
variantes alélicas com freqüência de pelo menos 1%, enquanto ou­ variáveisjá foram comentadas (verFig. 3.1 e Apêndice II). Podem-
tras variantes menos comuns são classificadas como "erros inatos se acrescentar ajustes subseqiientes em alguns casos pela medida
raros do metabolismo". As conseqüências da variação farmacoge- das concentrações do fármaco, mas devem definitivamente ser ba-
nélica são: (1) alteração da depuração dos fármacos. levando a uma seados na eficácia ou não do esquema, na ausência de efcitos adver-
"overdose funcional" nos indivíduos incapazes de metabolizar o sos ou em níveis aceitáveis de toxicidade.
composto; (2) incapacidade de converter urn pró-fármaco em fárma- Foi afirmado anteriormente que cada piano terapêutico é e deve ser
co ativo: (3) alteração da farmacodinâmica (p. ex., anemia hemolí- tratado como um experimento. Como tal, a maioria das considerações
tica secundária à deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase); e especificadas na discussão de ensaios clinicos deve sr aplicada para
(4) reações idiossincrásicas aos fármacos, como anemia aplásica ou cada paciente. É de importância crucial a defmição de objetivos espc-
hepatotoxicidade. cificos do tratamento e os meios de avaliar se esses objetivos estão ou
não sendo alcançados. Sempre que possivel, o desfecho objetivo deve
A superlamília das enzimas do citocromo P450 foi exaustivamente pes- estar o mais relacionado possivel com os objetivos clinicos do trata­
quisada em busca de variantes farmacogenéticas (Ingelman-Sundberg el«/., mento (p. ex.. redução de um tumor ou erradicação de uma infecção).
1999). Por cxemplo, uma anormalidade na CYP2D6 (preseme enire 3%-10% Muitos objetivos clinicos são. no entanto, dificeis de avaliar (p. ex., a
de diversas populações) leva a um metabolismo dcficicnte de muilos com­
prevenção das complicacies cardiovascularcs associadas a hipertensão
poses. Com alguns dcsses fármacos — por exemplo, os antidepressivos
c diabetes). Em tais casos, é necessário utilizar marcadores substitutes.
(ricíclicos — pode haver toxicidade por aciimulo mediante o uso de doses
"convencionais" quando ulilizados em pacientes com dcficiência de como a redução da pressão arterial ou a concentração plasmática de
CYP2D6, enquanto outros fármaeos, quer devido a um maior índice terapêu- glicose ou colesteroi. Esses desfechos intermediaries se baseiam em
lico (p. ex., dextromelorfano), quer pelo envolvimento de múltiplas vias em correlações demonstradas (em ensaios clinicos) ou admitidas do mar-
sua depuração (p. ex.. propranolol). não precisam de ajustes de dose. cador substituto com o beneficio clinico final. Em muitos casos —
Duranie o de.senvolvimento de urn fármaco. os compostos podem scr como no aumento da tolerància ao exercicio nos pacientes com insufi-
testados in vitro em cultures de tccido humano ou em enzimas do citocromo ciencia cardiaca congestiva, a eliminação de arritmias ventriculares
P450 humano expressas por recombinação, para verificar se há probabilida- assintomáticas ou as alterações das contagens de linfócitos CD4 na
de de polimorfismos genéticos estarem envolvidos no metabolismo do fár- AIDS — a ligação entre o marcador substituto e o objetivo final é
maco. Estudos com uma única dose em participanies cujo genótipo foi controversa (Fleming e DeMets, 1996).
testado para divcrsos polimorfismos podem ajudar a esclarecer se o potencial
de alteração do processamento do fármaco tern ou não releváncia clínica. O valor ou a utilidade de cada esquema devem ser avaliados em
Para a farmacogenética se tornarclinicamcnte útil, os exames de diagnóstico intervalos durante a vigência do tratamento. A utilidade de um
molecular de variantes farmacogenéticas, feitos de rotina em laboratories esquema pode ser definida como o beneficio produzido mais os
clinicos, devcm se tornar disponiveis, dc modo que o medico possa indivi- riscos de não tratar a doenca. menos o somatório dos efeitos adver-
dualizar a escolha do medicamento ou do esquema posológico com base no sos da terapia. Outra expressão comum da utilidade de um esquema
pcrfil de metabolismo especifico do paciente. Se uma reação adversa relati- é a razão entre os riscos e os beneficios (representando o equilibrio
vamente rara, porém grave, a um fármaco (p. ex., risco de hepatotoxicidade
entre os efeitos eficazes e tóxicos do fármaco). Uma avaliação de-
de I cm 5.000) liver forte relação com dcterminado polimorfismogenético,
lais "pré-triagcns" farmacogencticas poderiam diminuir drasticamente o ris­ finitiva da utilidade dc um fármaco não é fácil: apesar disso, alguma
co para determinados pacientes e para a população como um todo. noção do valor de um esquema tern de estar estabelecida para o
medico e o paciente. O conhecimento da utilidade de determinado
Abordagem de individualização esquema pode ser um determinante critico do cumprimento prolon-
Após ter sido determinado que a farmacoterapia é necessária para gado do paciente a um esquema em longo prazo ou da suspensão
modificar os sintomas ou o desfecho de uma doença. o medico se lógica pelo medico de uma terapia com eficácia marginal e arrisca-
depara com dois tipos de decisão: o primeiro é qualitativo (a escolha da. Deve-se lembrar que o medico, o paciente e a familia do pacien­
inicial de um determinado fármaco) e o segundo é quantitative (o te podem ter opiniões controversas sobre a utilidade de um esquema
esquema posológico inicial). O tratamento ideal irá ocorrer apenas terapêutico. Em um estudo sobre terapia anti-hipertensiva no qual
quando o medico liver ciência das fontes de variação da resposta aos todos os pacientes foram considerados pelo medico como tendo
fármacos e quando o esquema posológico for concebido com base aprcsentado melhora, apenas 4 8 % dos pacientes se consideraram
nos melhores dados disponiveis sobre o diagnóstico, a gravidade e o melhores e 8% sentiam-se piores. Os parentes acharam que apenas
estágio da doenca. a presença de doenças ou tratamento farmacoló- \% dos pacientes melhoraram e 9 9 % apresentaram evidências de
gico concomitantes, os objetivos predefinidos de uma eficácia acei- efeitos adversos do tratamento (Jachuck el«/., 1982).
tável e os limites aceitáveis de toxicidade. Se as expectativas objeti-
vamente avaliáveis do tratamento não forem estabelecidas antes de REGULAMENTAÇÃO E DESENVOLVIMENTO
seu inicio, a terapia provavelmente será ineficaz e desnecessariamen- DOS FÁRMACOS
te prolongada, exceto quando ocorrer um efeito adverso evidente.
Regulamentação dos fármacos. A história da regulameniação dos fár-
Na maioria dos contcxtos clinicos. a decisão sobre a escolha do macos nos EUA reflete o envolvimento crcscente dos governos da maioria
fármaco é substancialmente inlluenciada pela confiança do medico dos paises em asscgurar algum grau de eficácia c segurança dos agentes
na certeza do diagnóstico e na estimativa de extensão e gravidade medicinais comercializados. A primeira legislação, a Lei Federal dc Alimen-
da doença. Com base nas melhores informações disponiveis. o me­ los e Mcdicamcntos (.Federal Food and Drug Acl) de 1906. era concemente
.? I'MNClriOS DA TERAPÈUTICA 45

ao iransporte imerestadual de alimcntos e medicamenios adulterados ou inaceitávcl (Fig. 3.5). Em scgundo lugar. a agenda esiabeleceu revisões
falsificados. Não havia obrigação de estabelecer a eficácia e a segurança dos aceleradas para os fármacos ulilizados para tratar doenças polcncialmcntc
fârmacos. A lei federal sofreu uma emenda em 1938, após as mones de 105 faiais. O Congresso decreiou a Lei de Pagamento pelo Uso de Fármacos
crianças resullanics da comcrcialização de sulfanilamida em dictilenoglicol, Prescritos (PDUFA), segundo a qual o FDA rccolhe uma laxa dos fabricantes
um excelenlc solventc, porém altamenie tóxico. A lei com a emenda. cuja de fármacos para ser utilizada para ajudar a cuslear o pessoal neccssário para
aplicação loi confiada ao FDA, era concerneme primariameme ã roiulagem agilizar o processo de revisão (Shulman e Kaitin, 1996). Por fim. o FDA está
correta e à segurança dos fármacos. Eram cxigidos csludos de toxicidade, sc envolvcndo mais ativamente no processo de desenvolvimento dc fármacos
assim como a aprovação de uma solicilação de um novo fármaco (NDA), para facilitar a sua aprovação. Foi eslabelecido um sistema de prioridade de
antes que um fármaco pudesse ser promovido e distribuido. No entanlo, a
revisão para os fármacos de novas classes terapculicas c os fármacos para o
comprovação da eficácia não era necessária e declarações extravagantcs dc
traiamento dc doenças potencialmente fatais ou debililanles. Trabalhando
indicações lerapèulicas eram comuns (Wax. 1995).
com a indúslria farmacêutica ao longo de todo o pen'odo de desenvolvimento
Ncssa almosfcra relaiivamcnte permissiva, a pcsquisa em farmacologia clfnico do farmaco, o FDA tenta reduzir o lempo desde a submissão de uma
básica c clínica florescia nos laboraiórios industrials e acadcmicos. O resulta- solicilação de IND ate a aprovação de um NDA. Esse processo de simplifi-
do foi uma cnxurrada de novos fármacos, denominados "Tármacos maravilho- cação é feito mcdianie um projeio interalivo de ensaios clinicos bem plane-
sos" pcia imprcnsa leiga. para o tratamento de doenças infecciosas e orgâni- jados e concentrados ulilizando marcadores substilutos válidos ou desfechos
cas. Como a eficácia não era definida com rigor, numerosas declarações clinicos que não sejam a sobrevida ou a morbidade irreversível. Então haverá
terapêuticas não podiam ser corroboradas por dados. A relação risco-bencfício dados suficicntes disponiveis mais ccdo no processo de desenvolvimento
raramente era mencionada, porém surgiu drasticamente no inicio da década dc para permitir uma análise de risco-benefício e uma possívcl decisão de
1960, Cpoca em que a talidomida foi introduzida na Europa. um hipnólico scm aprovação. Em alguns casos, esse sisiema pode reduzir ou evidenciar a
vantagens evidenles sobrc os outros fármacos da mesma classe. Após um
necessidade de testes de fase 3 antes da aprovação. Junlo com esse processo
curio pen'odo, lornou-se aparenie que a incidência de um defeito congênito
acelcrado de desenvolvimenlo há a exigência, quando pertinente, de distri-
relativamenle raro. a focomelia. esiava aumentando. Isso logo alingiu propor-
çõcs cpidêmicas e a pesquisa epidemiológica reirospeciiva eslabelcccu clara- buição restrita a certos especialistas ou insliluições c de estudos pós-comer-
menie que o agente etiológico era a lalidomida (omada na fasc inicial da cialização para rcsponder a questões remanescenies sobre riscos. beneficios
gcsiação. A reação à dramática demonsiração da teratogenicidade de um e usos ideais do fármaco. Se os cstudos de pós-comcrcialização forcm
fármaco desnecessário foi mundial. Nos EUA, isso levou às Emendas Harris- inadequados ou demonsirarem ausência de segurança ou beneficio clinico. a
Kcfauvcr à Lei dc Alimenlos. Medicamenios e Cosméticos em 1962. aprovação do fármaco pode ser reiirada. Em 1997, essas allerações foram
codificadas na Lei de Modernização do FDA (FDAMA) (Suydam e Elder.
As Emendas Harris-Kefauvcr são uma legislação complela. Elas cxigem 1999). Como resullado dessas inicialivas. o lempo de revisão pelo FDA
suficicntes pesquisas farmacológicas e toxicológicas em animais antes que foi draslicamente rcduzido para um pen'odo de menos de I ano, com o
um fármaco possa ser testado em seres humanos. Os dados desses cstudos objetivo definitivo de chegar a 10 meses. Dctalhes dessa lei, que incluem
lêm de ser submelidos ao FDA sob a forma de solicilação dc pcsquisa para divcrsas outras inicialivas como as discutidas anteriormente para o desen­
um novo fármaco experimental (IND) antes de podcr iniciar csludos clinicos. volvimento de fârmacos para crianças, estão disponiveis na Internet em
Foram dcsenvolvidas três fases de lestes clfnicos (ver adiante) para fornccer www.fda.gov/opacom/7modaci.hlml. Essas novas iniciativas do FDA se
os dados utilizados para dar suporte a um IND. Para os fármacos introduzi- baseiam na suposição de que a sociedade eslá disposia a accilar riscos
dos após 1962. é necessária a comprovação da eficácia, assim como a desconhecidos dc fármacos utilizados para iratar doenças potencialmente
documcntação da segurança em termos da relação risco-bcncffcio para a fatais ou debililanles, Há preocupações que esses alalhos no processo de
cnlidadc patológica a ser tratada. Em 1962. emendas também exigiram que
aprovação dc fármacos resullem na liberação dc fármacos sem informaçõcs
os fabricantes forneçam dados que corroborem as afirmações de eficácia
suficientes para delcrminar sua utilidadc c seu uso adequado. No entanto.
para todos os fármacos dcsenvolvidos cntrc 1938 e 1962.
enquanto a segurança do paciente puder ser razoavelmentc asscgurada. os
Para demonstrar a eficácia, precisam ser realizadas "pesquisas adequa- novos pianos para acclerar o processo de desenvolvimento dos fármacos
das c bem conlroladas". Isso em geral foi interpretado como significando devem provar beneficiar os pacientes com lais docnças.
dois ensaios clfnicos reproduzidos que geralmcnle. mas ncm semprc, sâo Uma diretriz aparentemente coniradilória para o FDA também consta da
randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo. A segurança é de- Lei de Alimentos. Fármacos e Cosméticos ■— ou scja. que o FDA não pode
monstrada pela exislência de um banco de dados suficientementc grande de inierfcrir na pn'nica da medicina. Desse modo, uma vez comprovada a
pacienles/participantes tendo rccebido o fármaco no momcnlo do preenchi- eficácia de um novo agcnlc no contexto dc uma toxicidade aceitável, o
mento dc um NDA com a aprovação do FDA. Como resullado dessas fármaco pode ser comercializado. O médico então cslá autorizado a deiermi-
exigências, aumenlou o niimero dc pacientcs rccebendo o fármaco, o mimero nar o seu uso mais apropriado. No cnlanto, os medicos devem entender que
de csludos, os custos dc desenvolvimento e o tempo neccssário para os os novos fármacos sào increnlemenlc mais arriscados devido ao niimero
ensaios clinicos completarem o NDA. O tempo de revisão de regulamenta- relativamente pcqueno de dados sobre seus efeitos. Mesmo assim. não há um
ção também aumentou em resullado da quanlidade e da complexidade dos
modo prático de aumeniar o conhecimento sobrc um fármaco antes de sua
dados, dc modo que cm 1990 a media de lempo de revisão era de quase 3
comercialização. Um mélodo sistemálico de vigilância pós-comercialização
anos. Isso aumentou a tensão inerente existente entre o FDA. cuja motivação
é proteger a saúde pública, e os fabricantes de fármacos, cuja motivaçSo é é uma exigência indispensíível para a otimização precocc do uso do fármaco.
comercializar fármacos cficazes e lucrativos. Também cxistem prcssõcs dc Ames de um fármaco podcr ser comercializado. deve ser preparada a
concorrência na comunidadc. na qual medicos c grupos ativistas de pacienles bula para os medicos. Estc i um csforço de cooperação cntrc o FDA e os
criiicam o FDA pela demora na aprovação, enquanto alguns grupos "cues de laboralórios farmacêuticos. A bula geralmente contém informações farma-
guarda" criiicam o FDA por permitir a colocação no mercado de fármacos cológicas básicas, assim como informações clinicas fundamemais sobrc as
que ocasionalmcntc provocam problcmas inesperados após sua comerciali- indicações aprovadas. conira-indicações. precauções. alcrlas. reaçõcs adver-
zação. O FDA tern a diffcil larefa de equilibrar as exigências de segurança e sas, posologia habilual c aprescmaçõcs disponiveis. O material promocional
cficiicia dos fármacos e ao mesmo tempo permitir que medicamenios úleis não pode se desviar das informações contidas na bula.
scjam disponibilizados na hora cena. Uma area na qual o FDA não possui uma autoridade clara 6 na rcgula-
menlação dos "suplementos dietéticos". incluindo vilaminas. minerals, pro-
Iniciando no final da década de 1980, pela pressão dos grupos ativistas Icinas e crvas medicinais. Até 1994, o FDA rcgulamentava esses suplemen­
da AIDS, o FDA responsabilizou-se por várias iniciativas que tiveram pro- tos como aditivos alimentares ou fármacos. dependendo da substância e das
lundos cfcitos na simplificação do processode aprovação regulamentar. Tais indicações declaradas. No enlanio, em 1994, o Congresso aprovou a Lei de
inicialivas não eliminaram as qucslõcs sobre o "atraso de fármacos". quando Saúde e Orieniação dos Suplementos Dietéticos (DSHEA) que enfraqucccu
fármacos sc tornaram disponiveis cm oulros paises significativamenle mais a autoridade do FDA. A lei definiu suplemenlo dietitico como um produio
rápido que nos EUA (Kessler elat-, 1996). Primciro, o FDA iniciou novas prcvislo para complementar a dicta, contendo: "(A) uma viiamina; (B) um
regulameniações para "tratamentos" com IND. pcrmilindo que os pacientes mineral; (C) uma erva ou ouiro produio bolãnico; (D) um aminoácido; (E)
com doenças potencialmente faiais para as quais não haja tratamento alter- uma subslância dictélica para uso humano para complcmcnlar a dieia pelo
nalivo salisfalório rccebam fármacos para iratamcnto antes da comerciali/a- aumento da ingestão diâria total: ou (F) um concentrado. mctabólito, consli-
çâo, se houvcr cvidências limitadas da eficácia do fármaco sem loxicidadc
luinte, extrato ou associação dc um ingrcdieme descrito nas cláusulas (A),
46 Seçáo I PRINCÍPIOS GERAIS

(B), (C), (D) ou (E)". Esses produios podem ser rolulados como "suplementos efeitos adversos graves ou em que foi demonslrado que interagem com
dietéticos". O FDA não lem autoridade de exigir aprovação antes da comer- fármacos que exigem prescrição (yer Fugh-Berman, 2000). Em tais circuns-
cialização de tais suplcmcmos a mcnos que eles contenham declarações rela- láncias, o FDA pode agir, mas o onus da prova dc quc os suplcmenlos não
cionadas espccificamente com diagnóslico, Iratamento, prevenção ou cura de s3osegurosé do FDA. De muitas maneiras essa situaçãoé análogaàausência
uma doença. No entanlo, as afecções comuns relacionadas com esiados nalu- de regulamentação dos fármacos que existia antes do dcsastrc dc 1938 com
rais — como gestação, mcnopausa, envelhecimenio e adolescência — nüo oxaropedcsulfanilamida, descrito anieriormenle. Os médicos eospacicntes
serão iraladas como doenças pclo FDA. O iralamento de ruborcs. sintomas devem estar cientcs da falta de regulamentação dos suplcmcntos dictéticos.
mensiruais, náuseas malinais associadas à geslação, discrelos problemas de As reações advcrsas ou a suspeita dc inierações com essas substâncias dcvem
memória associados ao envelhecimenio, perda de cabelos e acne não-císlica ser nolificadas ao FDA pelos mesmos mecanismos ulilizados para as reaçõcs
são cxcmplos dc dcclarações que podem ser feitas sem a aprovação prévia do adversas aos fármacos (ver adianlc).
FDA. Do mesmo inodo, a manutenção da saúde e ouiras declarações "não-re- Desenvolvimcnto de fármacos. Excclo quanto à preocupação sobrc a
lacionadas com doença"como "ajuda você a relaxar" ou "mantém acirculação interferência do governo na prática da medicina. o médico médio não consi-
saudável" são permilidas sem aprovação. Muitos suplemcntos em que cons- derou importante conhecer o processo de descnvolvimento dos fármacos.
lam lais declarações são rolulados da scguinte maneira: "esla declaração não Todavia, é neccssária a apreciação desse processo para avaliar a relação dc
foi avaliada pelo FDA. Esie produlo não pretende diagnoslicar, iraiar, curarou risco-benelicio de urn fármaco e entender as limilaçõex dos dados que
prcvenir qualquer docnça". O FDA não pode retirar esses produtos do merca- corroboram a eficácia e a segurança de um produlo comercializado.
do a menos que possa provar a existência de "risco importanie ou não-razoável No momenlo em que uma solicitaçâo 1ND foi iniciada e o fármaco alinge
de doença ou lesão" quando o produlo 6 ulilizado dc acordo com as instmções o eslügio de leslc cm seres humanos, suas farmacocinética, farmacodinâmica
ou sob condições normais de ulilização. É de responsabilidadc do fabricante e propricdades tóxicas foram avaliadas in vitro c cm várias espécies de
garaniir a segurança de seus produtos. animais, segundo as regulamentações e direlrizcs publicadas pelo FDA.
Como resullado da lei DSHEA, dispõe-se de um grande número de Embora o valor dc muiias exigências para o leste pré-clínico seja aulo-evi-
produios não-regulamenlados quc n5o dcmonslraram sercm seguros ou efi- denie, como os que pesquisam toxicidade direta para os órgãos e caracteri-
cazes. Houve diversas ocasiõcs em que esses produtos foram associados a zam os efeitos relacionados com as doses, o valor de outras é controverso,

TESTES PRE-CLIN1COS
Estudos in vitro Curto 1 -5 anos
prazo Longo
(Media de 2,6 anos)
prazo
De 30 dias do FDA
Revisão de segurança

2-10 anos
(Media de 5.6 anos)

^Submissão NDA

- Media de 12 meses

^NDAaprovado
VIGILÂNCIA PÓS-COMERCIALIZAÇÃO
FASE4

Quern? Pacientes sendo tratados com o tármaco


Por què? Reações adversas, padrões de utilização do
fármaco, indicações adicionais descobertas
Por quern? Todos os medicos

Fig. 3.5 Fuses de desenvolvimento dosfármacos nos EUA.


3 PRINCÍPIOS OA THRAPÈUTICA 47

particularmente devido à bem conhecida variação intcrespécics dos cfcitos previsíveis — limitam a identificação do risco de reações adversas
dos fármacos. Curiosamenie. embora muitos dos tesies pré-clínicos não idiossincrásicas na população humana. A comprcensão das bases
lenham dcmonstrado dc modo convincenlc prever os efeilos que acabam genéticas e ambientais dos eventos idiossincrásicos adversos man-
scndo obscrvados em humanos. o risco de reali/.ar lesies rigorosos com um tém a promessa de avaliar o risco individual em vez do populacio­
novo fármaco é surpreendentemcnte baixo.
nal. aprimorando assim a seguranca geral da farmacoterapia.
Ensaios com fármacos em seres humanos nos EUA são geralmcnte
Detecção pós-comereialização d e reações a d v e r s a s . Existem
conduzidos em irês fascs, que devem ser compleiadas antes de um NDA
poder ser submelido para a revisão pelo FDA; essas fases são indicadas na várias estratégias para detectar reações adversas após a comerciali-
Fig. 3.5. Embora a avaliação do risco seja um objelivo fundamental desses zação de um fármaco, mas o debate continua sobre qual o método
testes, é muito mais dificil que a determinação se um fármaco é ou não eficaz mais eficiente e efetivo. As abordagens formats para a avaliação da
para delerminada afecção clínica. Em geral. cerca de 2 ou 3 mil pacientes amplitude de um efeito adverso de um fármaco são os estudos de
cuidadosamenle selecionados recebem um novo fármaco durante os ensaios acompanhamcnto ou "coorte" de pacientes recebendo determinado
clinicos de fase 3. No máximo. apenas poucas centenas são iralados por mais fármaco, estudo de "caso de controle", no qual é avaliado o poten­
de 3-6 mescs, independeniemente da duração provável da terapia necessária cial de um fármaco causar determinada doença, e metanálise de
na priliea. Desse modo, os riscos mais profundos e visivcis que ocorrcm estudos pré e pós-comercialização. Os estudos de coorte podem
quase imediatamente após a administração do fármaco podem ser deiceiados
avaiiar a incidência de uma reação adversa, mas não podem. por
em um cnsaio de fase 3, caso ocorram com frcqüência maior do que 1 para
motivos práticos, descobrir eventos raros. Para ter alguma vantagem
100 administrates. Os riscos clinicamente importantes porém tardios ou
mcnos freqiientes que em I para 1.000 administraçõcs podcm não ser reve- significativa sobre os estudos pré-comercialização, um estudo de
lados antes da comcrcialização. E portanto evidente que muitos efeitos coorte deve acompanhar no minimo 10.000 pacientes recebendo o
imprevislos adversos e benéficos dos fármacos só são dctectados após elc ser fármaco para detectar com 9 5 % de confiança um evento que ocorra
amplamcnte utilizado. O mesmo pode ser aftrmado dc modo mais eonvin- em uma taxa de I para 3.300, e o evento só pode ser atribuido ao
ccnte sobre a maioria dos efeitos dos fármacos em crianças e felos, para os fármaco se não ocorrer espontaneamente na população de controle.
quais os cstudos experimentais pré-comercialização são restrilos. É por isso Se o evento ocorrer espontaneamente na população de controle.
que muitos paises. incluindo os EUA, estabeleceram métodos sistemâticos deve ser acompanhado um número substancialmente maior de pa­
de vigilância dos efeitos dos fármacos após sua aprovação para distribuição cientes e controles para estabelecer o fârmaco como causador do
(Brewer e Colditz, 1999; ver também adiante).
evento (Strom e Tugwell. 1990). A metanálise associa os dados de
vários estudos em uma tentativa de discernir beneficios ou riscos
REAÇÕES ADVERSAS AOS FÁRMACOS E TOXICIDADE suficientemente pouco comuns que um estudo individual não tem
FARMACOLÓGICA capacidade de descobrir (Temple. 1999). Os estudos de caso de
controle tambcm podem descobrir eventos raros induzidos por fár-
Qualquer fármaco, não importa quão banai sejam suas ações
macos. No entanto, pode ser dificil estabelecer o grupo de controle
lerapêuticas, tem o potencial de causar dano. As reações adversas
apropriado (Feinstein e Horwitz, 1988) e um estudo de caso de
são o preço da terapêutica clínica moderna. Embora o papel do FDA
controle não pode estabelecer a incidência de um efeito adverso de
seja o de garantir que os fármacos são seguros e eftcazes, ambos os
um fármaco. Além disso, a suspeila de um fármaco como fator
termos são relativos. O beneficio previsto de qualquer decisâo tera-
causal de uma doença deve ser um estitnulo para o inicio desses
pêulica deve ser equilibrado pelos riscos potenciais. Os pacientes,
estudos de caso de controle.
em maior extensão que os medicos, não estão cientes das limitações
da fase pré-comercialização do desenvolvimento de um farmaco na A amplitude do problema das reações adversas aos fármacos
definição até de riscos relativamente comuns dos novos fárniacos. comercializados é dificil de quantificar. Foi estimado que 3%-5%
Como apenas alguns milhares de pacientes são expostos aos fárma- de todas as hospitalizações podem ser atribuidas a reações adversas
cos experimentais. em circunstâncias mais ou menos controladas e a fármacos. levando a 300.000 hospitalizações anuais nos EUA.
bem deftnidas durante o desenvolvimento do farmaco, efeitos ad­ Uma vez hospitalizados, os pacientes têm uma chance de aproxima-
versos com freqüência de 1 para 1.000 pacientes podem não ser damente 3 0 % de um evento indesejado relacionado com a farmaco­
detectados antes da comercialização. A vigilância pós-comerciali- terapia e o risco atribuivel a cada série de farmacoterapia é de cerca
zação do uso do fármaco é portanto imperativa para detectar efeitos de 5%. A chance de uma reação farmacológica polencialmente fatal
adversos pouco freqiientes. porém significativos. é de 3 % por paciente hospitalizado e de aproximadamente 0.4%
As reações adversas aos fármacos "baseadas no mecanismo" para cada série terapêutica (Jick, 1984). As reações adversas aos
(extensões da principal ação farmacológica do medicamento) são fármacos são as causas mais comuns de doença iatrogênica (Leape
previstas com relativa facilidade pelos estudos pré-clínicos e farma- era!., 1991).
cológicos clinicos. Para as reações adversas "idiossincrásicas", que Devido às deficiências dos estudos de coorte e caso de controle
resultam da interação do fármaco com fatores exclusivos do hospe- e das metanálises, outras abordagens devem ser utilizadas. A notifi-
deiro e não estão relacionadas com as principais ações do fármaco, cação espontânea de reações adversas comprovou ser um modo
as abordagens atuais para "avaliaçâo da seguranca". tanto em en­ eficaz de gerar um sinal precoce de que um fármaco possa estar
saios pré-clínicos como em ensaios clinicos, são problemáticas. A causando um efeito adverso. E o unico modo prático de detectar
relativa raridade das reações idiossincrásicas graves (p. ex., toxici- eventos raros. eventos que ocorrem após o uso prolongado do far­
dade grave dermatológica, hematológica ou hepática) apresenla maco. efeitos adversos de aparecimento tardio e muitas interações
questões de averiguação epidemiológica. Além disso. é claro que medicamentosas. Nos últimos anos, foram fcitos csforços conside-
um risco populacional de 1 para 1.000 não é distribuído de modo ráveis para melhorar o sistema de notificação nos EUA, que atual-
homogêneo enire a população; alguns pacientes, devido a fatores mente é denominado M E D W A T C H (Brewer e Colditz. 1999). Ainda
genéticos ou ambientais peculiares. apresentam um risco extrema- assim. o sistema de notificação voluntária nos EUA é deficientc,
mente elevado, enquanto o restante da população pode apresentar comparado com os sistemas legalmente obrigatórios do Reino Uni-
baixo risco, ou nenhum risco. Em contraste com a heterogeneidade do. do Canada, da Nova Zelândia, da Dinamarca e da Suécia. A
humana subjacente ao risco idiossincrásico. os processos padroniza- maioria dos medicos acredita que a detecção de reações adversas é
dos de desenvolvimento de fármacos — particulannente a avaliação uma obrigação profissional, mas relativamente poucos na verdade
pré-clínica utilizando animais de linhagens higidas mantidos em um notificam essas reações. Muitos medicos não estão cientes de que o
ambiente definido. com uma dieta definida e manifeslando hábitos FDA possui um sistema de notificação de reações adversas, mesmo
48 Seção I PRINCÍPIOS GERMS

que esse sistema tenha sido reiteradamente publicado nas principais to de alguns farmacos como a levodopa e a dextroanfeiamina. Ate os nomes
revistas médicas. quimicos cilados pelo Conselho USAN muitas vezes são ambíguos. Os
As notificações espontâneas mais importantes são aquelas que medicos e oulros cicnlistas medicos freqiientemenlc ignoram a eslereoiso-
descrevein reações graves, tenham elas sido descritas anteriormente meria do fármaco e provavelmente continuarão ignorando até o sistema dc
nomenclatura generica incorporar informações cstereoisoméricas (Gal,
ou não. As notificações sobre fármacos recém-comercializados (nos
1988).
últimos 3 anos) são as mais importantes, mesmo que o médico não
O nome genérico ou oficial de um fármaco deve ser utilizado sempre que
possa atribuir um papel causal a determinado fármaco. A principal
possivel, prática adotada neste livro. O uso do nome genérico é claramentc
utilidade desse sistema é a de fornecer sinais precoces de efeitos menos confuso quando o fármaco está disponível com muitos nomes comer­
adversos inesperados, que podem então ser investigados por meio ciais e quando o nome genérico identifica mais rapidamente o farmaco de
de técnicas mais formais. No entanto, o sistema também serve para acordo com sua classe farmacológica. O melhor argumento para o nome
monitorar alterações da natureza ou da freqüência de reações adver- comerciai é que ele freqiientemente é mais facilmenie pronunciado e lembra-
sas farmacológicas por envelhecimento da população, alterações da do por causa da propaganda.
própria doença ou pela introdução de novos tratamentos concomi- A Lei de Restauração da Compelição de Prcços de Farmacos e Termos
tantes. As fontes primârias de notificação são os medicos responsá- de Patentes de 1984 permile que versões mais genéricas de nomes de marcas
veis c alertas; outras fontes potencialmente úteis são enfermeiras, de farmacos sejam aprovadas para comercialização. Quando o medico pres-
farmacêuticos e estudantes dessas disciplinas. Além disso, a farmá- creve farmacos. surge a questão dc se dever empregar o nome comerciai ou
cia hospitalar e os comitês de terapêutica e de controle de qualidade o genérico. O farmacêutico pode subslituir uma apresentação equivalente a
menos que o médico escreva "sem subslituição" ou especifique o fabricanie
freqiientemente recebem a tarefa de monitorar reações adversas far-
na prescrição. Tendo em vista a discussão anterior sobre a individualizaçào
macológicas nos pacientes hospitalizados e suas notificações devem
do Iratamento farmacológico, é compreensível por que um medico que
ser encaminhadas ao FDA. Os formulários simples de notificação ajuslou cuidadosamente a dose de um fármaco de acordo com as exigências
podem ser adquiridos 24 h por dia, 7 dias por semana, pelo telefone individuals do paciente para um iraiamento crônico possa relutar em eniregar
(800)-FDA-1088, ou a notificação pode ser feita diretamente pela o conlrole da fonte do agente que o paciente recebe (Burns. 1999).
Internet (www.fda.gov/medwatch). Além disso, os profissionais de Com base em muitas considerações — como a freqüência do uso dc um
saúdc podem eritrar em contato diretamente com o laboratório fabri- fármaco disponfvel de um únieo fabricanie. o custo global da prescrição e o
canle, que tern a obrigação legal de enviar relatórios para o FDA. acréscimo dc preço do farmacêulico —, parece que a economia geral para a
sociedade da prcscriçao da apresentação genérica mais barata é de cerca de
5% (ver Trout e Lee, 1981), Evidentcmente, as economias individuals podem
GUIA PARA A "SELVA TERAPÊUTICA" ser muilo maiores. Por outro lado, o custo mais baixo da venda por atacado
de aprescntações genéricas algumas vezes não é passado para o consumidor
A enxurrada de novos fármacos nos últimos anos proporcionou muitas (Bloom aid., 1986). E o mais importanie. prescrever um nome genérico
melhorias importantes na terapia, mas também criou muilos problemas de pode fazer com que o paciente receba uma apresentação de qualidade inferior
igual magnitude. Alguns deles, e não os menos importantes, são a "selva ou biodisponibilidade incerta, tendo sido relalados fracassos terapêuticos
terapêutica", expressão utilizada com referéncia à associação de um número devido à redução da biodisponibilidade (Hendeles etaL, 1993). Para lidar
impressionante de fármacos, à confusão da nomenclatura e à incerteza asso- com esse problema. o FDA estabeleceu padrões de biodisponibilidade e
ciada à situação de muitos desses fármacos. A redução da comercialização recolheu informações sobre a intercambialidade de produtos farmacológicos,
de congêneres próximos e associações dc fármacos e a melhora da qualidade que são publicados todos os anos (Produtos Farmacológicos Aprovados por
da propaganda são ingredientes importantes para remediar a selva terapcuti- Avaliações da Equivalência Terapêulica). Devido ao potencial de economia
ca. No entanto, os medicos também podem contribuir para solucionar o para o paciente e a simplificação da "selva terapcutica". os nomes genéricos
problema utili/.ando nomes gcnéricos em vez de marcas sempre que possivel, devem ser ulilizados durante a prescrição. exceto para os farmacos com
ulilizando protótipos tanto como dispositivos instrutivos como na prálica baixo fndicc terapêulico e diferenças conhecidas de biodisponibilidade entre
clínica, adotando uma atitude apropriadamente cn'tica com relação aos novos os produtos comercializados (Hendeles el at., 1993).
fármacos e conhecendo e ulilizando fontes confiávcis de informações farma-
cológicas. E. o mais importante, devem descnvolver um "modode pensar nos
fármacos" com base nos princípios fannacológicos. Uso d e protótipos. E evidentemente fundamental para o medico
Nomenclatura dos farmacos. A existência de muitos nomes para cada estar inteiramente familiarizado com as propriedades farmacológi-
farmaco, mesmo quando os nomes estão reduzidos a um mínimo, lcvou à cas de um fármaco antes de administrá-io. Em decotrência disso, o
lamcnlável e confusa situação da nomenclatura dos fármacos. Além do nome paciente irá se beneficiar se o medico evitar a tentação de escolher
quimico formal, um novo farmaco geralmente recebe uin nome de código pelo o esquema do paciente entre muitos farmacos diferentes. A necessi-
laboratório fabricante. Se o farmaco parece promissor e o fabricante quer dade de agentes terapêuticos para um medico habitualmente pode
colocá-lo no mercado. é escolhido um Nome Adotado Americano (USAN ) ser satisfeita pelo conhecimento integral de um ou dois farmacos em
pelo Conselho de USAN, que é conjunlamente subvencionado pela Associa- cada categoria terapêutica. Inevitavelmente. um pequeno ntimero de
ção Médica Americana, pela Associação Farmaccutica Americana e pela farmacos pode ser utilizado de modo mais eficaz. Quando o caso
Convenção da Farmacopéia Americana. Esse é o nome generic/). Se o farmaco
clinico demandar um fármaco que o medico utiliza com pouca fre-
for finalmenlc admitido à Farmacopéia Americana (ver adiante). o nome
USAN se torna o nome oficial. No entanto, o nome genérico e o oficial de qiiência, ele deve se sentir obrigado a cstudar seus efeitos, ter grande
farmacos anligos podem ser diferentes. Subseqiientemente, o fármaco irá cautela em sua administração e aplicar os procedimentos necessá-
rcceber um nome comerciai ou marca regislrada pelo fabricante. Se o fârma- rios para monitorar seus efeitos.
co for comercializado por mais de um laboratorio, pode tcr vários nomes Para fins didálicos neste livro, a confusão criada pelo tumulto de
comerciais. Se forem comercializadas associações do fármaco com outros farmacos semelhantes é reduzida pela restrição aos principais pro-
agentes, cada associação lambém pode tcr um nome comerciai difercnte.
tótipos de cada classe farmacológica. Um protótipo didático é fre­
Há um movimento cresccntc mundial de adoção do mesmo nome para qiientemente o agente com maior probabilidade de ser empregado
cada substáncia tcrapêutica. Para os novos farmacos, o USAN costuma ser na prática clínica, mas esse nem sempre é o caso. Um determinado
adotado como nome genérico em outros paises. mas isso nSo ocorre com os
farmaco pode ser mantido como prototipo, mesmo que um novo
farmacos anligos. O acordo internacional sobre os nomes dos fármacos é
congênere seja clinicamente superior, quer porque se (enha mais
mediado pela Organização Mundial dc Saúde e pelas agendas de saúde
pcriinemes dos paises cooperantcs. conhecimento sobre o farmaco antigo, quer porque este é mais
ilustrativo para toda a classe de agentes.
Uma area dc confusão e ambigiiidade conlínuas é a designação da
composição estereoquímica no nome dc um fármaco. Os nomes genéricos Atitude com relação aos novos f a r m a c o s . Uma atitude razoá-
geralmente não dflo qualquer indicação da esiereoquimica do fármaco, excc- vel com relação aos novos fármacos é resumida pelo ditado que
.1 PRINClPIOS DA TERAPÊUTICA 49

aconselha o medico a "não ser o primeiro a usar um novo fármaco. com freqüência. A publicação intitulada Drug Evaluations da AMA
ncm o ultimo a descartar o antigo". Apenas uma pequcna parte dos compilada pelo Deparlamenio de Fármacos da Associação Médica
novos fármacos rcpresenta um avanço terapêutico significativo. A Americana em cooperação com a Sociedade Americana dc Farma­
limiiação das informações sobre toxicidade e eficácia no momento cologia Clínica e Terapêutica inclui informações gerais sobre o uso
da liberação de um fármaco j á foi enfatizada anteriormente. e isso é de fármacos em casos especiais (p. ex., pediatria. geriatria, insufi-
parlicularmente pertinente às comparações com os antigos agentes ciéncia renal etc.) e reflete o consenso de uma equipe sobre o uso
da mesma classe terapêutica. No entanto. os importantes avanços clinico eficaz dos agentes terapêuticos. Facts and Comparisons
lerapêuticos dos últimos 50 anos, ressaltam a obrigação de se man- lambent é uma publicação organizada por classes farmacológicas,
ter a par dos avanços significativos na farmacoterapia. sendo alualizada meiisalmente. As informações nas monografias
são apresentadas de modo convencional e incorporam as informa-
FONTES DE INFORMAÇÕES SOBRE OS FÁRMACOS ções aprovadas pelo FDA, complementadas por dados atuais obti-
A necessidade do medico de informações objetivas, concisas e dos da literatura biomédica. Uma característica útil é a abrangente
bem organizadas sobre fármacos é obvia. Entre as fontes disponiveis. lista de apresentações com um "Indice de Custos". um indice do
há os livros de farmacologia e terapêutica, as principals revislas preço médio no atacado para quantidades equivalentes de fármacos
médicas, compêndios farmacológicos, seminários e seminários pro- semelhantes ou idênticos. Muitas dessas publicações estão disponi­
fissionais e propaganda. Apesardessa cornucopia de informações, os veis em disquete ou CD-ROM para PC.
porta-vozes medicos responsáveis insistent que a maioria dos medi­ A propaganda dos laboratórios — em forma de malas-diretas,
cos não consegue extrair dados objetivos e não tendenciosos neces- antincios em revistas. apresentações, cortesias profissionais ou pela
sários para a prática de uma lerapêulica racional (Woosley, 1994). propaganda — tern a intenção de ser persuasiva, e não didática. A
Dependendo de seu objetivo e ámbito. os livros de farmacologia indústria farmacêutica não pode, não deve e realmente não se pro-
fornecem (em proporções variadas) princípios básicos de farmaco­ põe a ser responsável pela educação dos medicos para o uso de
logia, apreciação crítica das categorias úteis dos agentes terapéuti- fármacos.
cos e descrições detalhadas de fármacos ou protótipos que servem Mais de 1.500 revistas médicas são publicadas regularmente nos
como padrões dc referência para a avaliação de novos fármacos. EUA. No entanto. das duas ou três dúzias de revistas médicas com
Além disso, a farmacodinámica e a fisiologia paiológica são corre- circulação acima de 70.000 exemplares. a grande maioria é enviada
lacionadas. A terapêulica é eonsiderada em pralicamente todos os gratuitamente para os medicos e paga pelos laboratórios. Além dis­
livros de medicina, mas freqüentemente de modo superficial. so. suplementos especiais de algumas revistas com artigos selecio-
A fonte de informações mais freqüentemenle utilizada pelos nados são inteiramente subvencionados por um único laboratório
medicos segundo uma enquete comercial é o Physicians' Desk Re­ cujo produto é caracterizado com destaque e descrito favoravelmen-
ference (PDR), subvcncionado pelos laboratories cujas marcas apa- te. Publicações objetivas, que não são subvencionadas por laborato­
recem nele. Não há dados comparativos sobre eficácia. segurança ries farmacêuticos, incluem Clinical Pharmacology and Therapeu­
ou custo. As informações são idênticas às contidas nas buias, que tics, dedicada a artigos originais avaliando as ações e os efeitos de
são amplamente baseadas nos resultados de testes de fase 3 ; seu larmacos em humanos, e Drugs, que publica periodicamente revi-
principal valor é o de informar quais as indicações de uso de urn sões de fármacos e classes de fármacos. As publicações New En­
fármaco aprovadas pelo FDA. gland Journal of Medicine. Annals of Internal Medicine, Journal of
Há, no entanto, diversas fontes baratas. não-tendenciosas, de the American Medical Association. Archives of Internal Medicine.
informações sobre o uso clínico de fármacos, que fornecem dados British Medical Journal. Lancet e Postgraduate Medicine oferecem
comparativos equilibrados. Todas reconhecem que o uso legítinio relatos e revisões terapêuticas esporadicos. O Prescriber's Letter
de um fármaco em particular pelo médico não se limita aos rótulos (www.prescribersletter.com) é um boletim que oferece alertas e
aprovados pelo FDA nas bulas. A Distribuição de Informações da conselhos práticos sobre antigos e novos fármacos. O Medical Let­
Farmacopéia Americana (USPDI), publicada pela primeira vez em ter (www.medlctter.com) oferece resumos objetivos em um boletim
1980. tern dois volumes. Um, Informações sobre fármacos para o quinzenal de trabalhos científicos e avaliações de consultores sobre
professional de sai'tde, consiste em monografias dos fármacos con- segurança, eftcácia e justificative teórica para o uso de um fármaco.
tendo informações práticas, clinicamcnte significativas, com o ob­ A United States Pharmacopeia (USP) e o National Formulary
jetivo dc minimizar os riscos e aumentar os beneffcios dos fárma- (NF) foram reconhecidos como "compêndios oficiais" pela Lei Fe­
cos. As monografias são desenvolvidas pela equipe da USP, sendo deral de Alimentos e Medicamentos de 1906. Os agentes terapêuti-
revisadas por equipes de conselheiros e outros revisores. O volume
cos utilizados na prática médica nos EUA são descritos e defmidos
Orieniação ao paciente tern por objetivo reforçar, em linguagem
com relação à fonte. química, às propriedades ffsicas, aos testes de
leiga, o aconselhamento oral dado pelo terapeuta, que pode ser
identidade e pureza, análise e armazenamento. Os dois compêndios
fornecido ao paciente por escrito. Esses volumes são publicados
oficiais são atualmentc publicados em um unico volume.

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4
RINCIPIOS DA TOXICOLOGIA E
TRATAMENTO DO ENVENENAMENTO

Curtis D. Klaassen

A s substâncias químicas transformadas emfármacos devem ter


eficácia terapêutica e ser seguras. Infelizmenle, lodas as subs-
tâneias químicas têm potential para causar efeitos indesejáveis. Por
quiinica analitica com toxicologia fundamental, dedica-se aos as-
pectos médico-legais reiacionados com as substâncias químicas. Os
toxicologistas forenses ajudam nas i n v e s t i g a t e s pós-morte, visan­
essa razão, durante o desenvolvimento dos fánnacos, é essential do descobrir a causa ou as circunstâncias da morte. A toxicologia
escolher compostos quimicos que tenham uma margem de seguran- clinica enfatiza as doenças causadas ou associadas unicamente às
ça emre a dose que produz o efeito desejado (terapêutico) e a que substâncias tóxicas. Os toxicologistas clinicos tratam dos pacientes
causa efeitos indesejáveis (tóxicos). A margem de segurança de envenenados por fármacos e outros compostos quimicos e desenvol-
alguns fármacos épequena e algumas pessoas ingerem doses exces- vem novas técnicas para o diagnóstico e o tratamento dessas
sivas intencionalmente. Por esse motivo, os efeitos tóxicos dos far- intoxicações.
macos são encontrados com freqüência. O medico deve avaliar a possibilidade de que os sinais e sintomas
O medico deve estar ciente de que os sintomas que um paciente de um paciente possam ser causados por substâncias químicas tóxi-
apresenta podem ser devidos à exposição química. seja a umfárma- cas presentes no ambiente ou administradas como agentes terapêuti-
co ou outra substância química. Neste capt'tulo. resumimos os prin- cos. Muitos dos efeitos adversos dos fármacos simulam sintomas de
cipios pelos quais as substâncias qut'mkas exercem efeitos tóxicos. uma doença. A avaliação dos principios da toxicologia é importante
assim como os fundamentos do tralamento dos envenenamentos. para o reconhecimento e o tratamento desses problemas clinicos.

PRINCÍPIOS DA TOXICOLOGIA RELAÇÃO DE DOSE-RESPOSTA


Toxicologia 6 a ciència que estuda os efeitos adversos das subs- O estudo da relação de dose-resposta ou de dose-efeito é extre-
tâncias químicas nos organismos vivos. Em geral. a disciplina é mamente importante para os toxicologistas. Exisle uma relação de
subdividida em várias areas importantes. O toxicologista descritivo dose-resposta gradativa em determinado indivíduo e uma relação
realiza testes de toxicidade (descritos adiante), visando obter de dose-resposta quântica para a população (yer Cap. 3). As doses
informações que possam ser usadas para avaliar o risco que a expo- gradativas de um fármaco administrado a determinado individuo
sição a uma subslância química acarreta aos seres humanos e ao geralmente levam ao aumento da magnitude da resposta à medida
ambiente. O toxicologista mecanicista lenta determinar como os que a dose aumenta. Numa relação de dose-resposta quántica. a
composlos quimicos provocam efeitos deletérios nos organismos percentagem da população afetada cresce à medida que a dose au­
vivos. Tais estudos são fundamentais ao desenvolvimento dos testes menta, sendo uma relação quântica porque o efeito é especificado
de previsão dos riscos, para facilitar a pesquisa de substâncias quí- como presente ou ausente em determinado individuo (ver Fig. 3.3).
micas mais seguras, e ao tratamento racional das manifestações de Esse fenômeno d e dose-resposta quântica é extremamente impor­
toxicidade. O toxicologista regulador avalia se um fármaco ou outra tante em toxicologia e usado para determinar a dose letal media
substância química implica risco suficientemente baixo que justifi- (DL50) dos fármacos e outros compostos quimicos.
que sua disponibilidade para a finalidade pretendida.
A Food and Drug Administration (FDA) regulamenta os fárma- A DL 5 0 e determinada experimentalmenie. Em geral. a substância quí-
cos, dispositivos medicos, cosméticos e aditivos alimentares no co- mica a ser estudada é administrada a camundongos ou ratos (por via oral ou
mércio interestadual dos EUA. No caso dos aditivos alimentares, a intraperitoneal) em várias doses (geralmente quatro ou cinco) na faixa lctal
FDA tenta determinar a ingestão diária aceitável (IDA), que pode (Fig. 4.1/t). Para obter uma dcscrição linear dos dados, a resposta (mone)
ser consumida durante toda a vida. sem causar qualquer risco apre- pode ser convertida em unidades de desvio da media, ou probitos*
ciável. A Environmental Protection Agency (EPA) é responsável Um probilo descreve o desvio da media; desta forma, um probito de 5
pela regulamentação dos pesticidas, compostos quimicos tóxicos, corresponde a uma resposta de 50% e, como cada probito equivale a um
dclritos perigosos e poluentes tóxicos na água e no ar. A Occupatio­ desvio-padrão, um probito de 4 corresponde a 16% e um probito de 6
nal Safety and Health Administration (OSHA) determina se os em- equivale a 84%. Um gráfico ilustrando a porcentagem da população que
respondeu (cm unidades probito), com relação à dose logarítmica, resulta
pregadores estão oferecendo condições de trabalho apropriadas, que
numa linha reta (Fig. 4.IB). A DL 50 é determinada traçando-se uma linha
garantam a segurança dos empregados. Os empregadores devem vertical desde o ponto na linha em que o probito equivale a 5 (mortalidade
manter as concentrações de todos os compostos quimicos no ar do de 50%). A inclinação da curva de dose-resposta também é importante. As
ambiente de trabalho dentro de um valor limitrofe (VL). A Consu­ DL 5 0 dos dois compostos exemplificados na Fig. 4.1 são iguais (10 mg/kg).
mer Products Safety Commission regulamenta todos os artigos ven- Contudo, as inclinações das curvas de dose-resposta são muito difcrentes.
didos para uso nos lares, escolas ou para atividades recreativas, com Numa dose igual à metade da DL 50 (5 mg/kg), menos dc 5% dos animais
exceção dos produtos controlados pela FDA e pela EPA.
Duas areas especializadas da toxicologia são particularmente N.R.T.: expressão aportuguesada do ingles probil. que por sua vez c abrcvialura
importantes para a medicina. A toxicologia forense. que combina resultantc da contração dc probability units, ou seja. unidades de probabilidade.
51
52 Seçãnl PRINC/PIOS GERM
Hoje, há muita preocupação quanto ao risco da exposição às
substâncias quimicas que provocaram cancer em animais de labora-
tório. Não está claro se a maioria desses compostos quimicos tam-
bém causa cancer nos seres humanos. Os órgãos regulameniadores
usam uma dentre trés abordagens frente aos carcinógenos quimicos
potenciais. No caso dos aditivos alimentares, a FDA é muito caute-
losa, pois grandes numeros de pessoas provavelmente estarão ex-
postos às subslancias quimicas e esses compostos por certo não
trazem quaisquer efeitos benéficos aos individuos. No caso dos
fármacos. a FDA avalia os riscos e beneficios relativos para os
pacientes. Dessa forma, não é provável que aprove 0 uso de um
fármaco que provoca tumores nos animais de laboratório, caso deva
ser usado para tratar uma doença branda; no entanto. a FDA pode
liberar seu uso para uma enfermidade grave. Na verdade. a maioria
dos agentes quimioterápicos usados no câncer também é de carci-
nógenos quimicos.
Na regulamentação dos carcinógenos ambientais, a EPA tenta
limitar a exposição durante a vida. de forma que a incidência do
cancer devido a determinada substância química não seja superior a
um caso por 1.000.000 de pessoas. Para determinar a exposição
diária pennitida para os seres humanos, os pesquisadores usam mo-
delos matemáiicos para extrapolar as doses dos composlos quimicos
2 5 10 20 50 que produzem uma incidência específica de tumores nos animais de
DOSE (mg/kg, escala logaritmica)
laboratorio (em geral. na faixa de 10-20%), visando determinar a
Composio A —— dose que produziria cancer em apenas uma em cada 1.000.000 de
Composio B pessoas. Os modelos usados são conservadores e acredita-se que
Fig. 4.1 Relações de dose-resposta. ofereçam proteção adequada contra riscos indesejáveís atribuidos à
• A. A resposla lóxica a uma subslância química é avaliada em várias doses na exposição aos carcinógenos potenciais.
faixa ióxica ou Icial. O pomo iiucnnediíírio da curva rcprcsenlando a percen- Exposição aguda versus crônica. Os efeitos da exposição agu-
lagem da população que respondeu (nestc caso. a resposla é a MORTE) versus da a uma substância química geralmcnte são diferentes dos que
dose (escala logaritmica) assinala a DL50. ou coiiccniração do fármaco que é ocorrem depois da exposição subaguda ou crônica. A exposição
Icial para 50% da população. B. Uma Iransformação linear dos dados iluslra- aguda ocorre quando a dose for administrada de uma só vez. A
dos em A podc ser conseguida colocando-sc num gráfico 0 log da dose
adminisirada versus a percenlagem da população morla em unidades probilo. exposição crônica tende a envolver quantidades pequenas da subs-
lància e periodos longos de tempo, geralmenie levando ã acumula-
ção lenta do composto quimico no corpo. A avaliaçáo dos efeitos
tóxicos cumulativos está suscitando interesse crescente. em virtude
cxpostos ao composto B morreriam. mas 30% dos animais cxposlos ao da exposição crônica a concentrações baixas de várias substâncias
composio A morreriam, quimicas naturais e sintéticas encontradas no ambiente.
A resposla quântica. ou "ludo ou nada", não se reslringe à leialidade. Preparações quimicas dos fármacos que causam toxicidade.
Como foi descrilo no Cap. 3. curvas de dose-efcilo semelhanies podem ser
desenvolvidas para qualquer efeilo produzido pelas subslancias quimicas. O fârmaco "original" administrado ao paciente geralmenie é a pre-
paração química que exerce o efeito terapêutico desejado. Da mes-
RISCO E SUA AVALIAÇÃO ma forma, os efeitos tóxicos dos fármacos costumam ser devidos
aos efeitos deletérios do composto original. Entretanto, os efeitos
Exislem difercnças marcantes nas DL50 dos vários composlos tóxicos dos fármacos (assim como seus efeitos terapêuticos) e ou-
quimicos. Alguns provocam a morte em doses equivalenles a uma tras substâncias quimicas também podem ser devidos aos seus me-
fração do micrograma (a DL50 da toxina botulínica é de 10 pg/kg); tabólitos. produzidos pelas enzimas, pela luz ou pelas espécies rea-
outros podem ser relativamcnte inofensivos em doses de vários tivas do oxigênio.
gramas ou mais. Embora tenham sido descritas categorias de toxi- Metabólilos lóxicos. Os metabólitos de algumas subslancias qui­
cidade com alguma ulilidade prálica, baseadas na quantidade neces- micas são responsáveis por seus efeitos tóxicos. Muitos inseticidas
sária para causar a morte. geralmenie não é fácil diferenciar entre as organofosforados sofrem biotransformação pelo sistema do citocro-
subslancias quimicas atóxicas e tóxicas. Paracelso (1493-1541) afir- 1110 P450, gerando compostos responsáveis por seus efeitos tóxicos;
mava que "Todas as subslancias são venenos; não exisle uma que por exemplo, o paration é bioiransformado em paraoxon (ver
não o seja. A dose certa diferencia urn veneno de urn remédio". Fig. 4.2). O ultimo composto é um metabólito cstável, que se liga e
Embora a sociedade espere que o toxicologisla classifique lodas as inaliva a colinesterase. Alguns metabolites dos fármacos não são
subslancias quimicas como seguras ou lóxicas, islo não 6 possível. quimicamente estáveis e são conhecidos como intermediários reaii-
A questão principal é o risco associado ao uso de determinado vos. Um exemplo de inlermediário reativo tóxico é o metabólito do
composto químico, e não se ele é tóxico ou seguro. Na avaliaçâo do paracetamol (ver Fig. 4.3), muilo reativo e que se liga a nucleofflicos
risco, também é importanle levar em consideração os efeitos Iesivos como a glutationa: quando as reservas do ultimo composto são csgo-
da subsiância química. que podem ser atribuidos direta ou indireta- tadas. o metabólito liga-se aos macrogránulos celulares e este é 0
mente aos efeitos deletérios provocados no ambiente. quando ela for mecanismo pelo qual o paracetamol destrói as células hepáticas. O
usada na quantidade e na forma recomendadas. Dependendo do uso paration e o paracetamol são mais tóxicos quando a atividade das
e do descarte de uma substância química, urn composto exlrema- enzimas do citocromo P450 esiiver aumentada, por exemplo, depois
mente tóxico pode acabar sendo menos lesivo que uma substância da exposição a etanol ou fenobarbilal. porque tais enzimas são res-
relativamcnte alóxica. ponsáveis pela produção dos metabólitos tóxicos (ver Cap. 1).
J 1'KINCÍPIOS DA TOXICOI.OGIA E TRATAMENTO DO ENVENENAMENTO S3
circulação sislèmica. podem ser envolvidos nas reaçõcs foloquímicas da
pele, podendo ocasionardiretamente rcações de foiossensibilidade induzidas
por reações químicas ou acentuar os efeitos habituais da luz solar. Tctracicli-
(C2H50)2 - P - O V Q ) - N 0 2 nas. sulfonamidas, clorpromazina c ácido nalidíxico são exemplos de subs-
lâncias químicas fototóxicas: cm geral. esses fíírmacos são inócuos para a
pclc. caso não haja exposição a luz.
Paration
Espécies reativas do oxigênio. O paraquat i um hcrbieida quc pode
causar lesão pulinonar grave. Seus efeilos lóxicos não são devidos ao com-
posio original ou a seus metabólitos, mas Sim às especies rcalivas do oxigê-
O nio. que são produzidas durante a redução dc um eléiron do paraqual. scguida
da doação desie elétron ao oxigênio (ver Fig. 4.4).
(C2H50)2 - P - 0 - ^ ^ - N 0 2
E S P E C T R O DOS EFEITOS INDESEJÁVEIS
Paraoxon
O espectro dos efeitos indesejáveis das substâncias químicas
Fig. 4.2 Biotransformação do paration. pode ser amplo e mal-definido (ver Fig. 4.5). Em tcrapèutica. um
larmaco geralmente produz vários efeilos, mas apenas um é consi-
derado como objetivo principal do iralamento; a maioria dos outros
Reações fololóxicas e foloalérgicas. Algumas substâncias químicas são efeitos é classificada como efeitos indesejáveis desse fármaco para
transformadas cm metabólitos tóxicos pela biotransformação produzida pe- tal indicação terapêutica. Os efeitos colaterais dos fármacos geral­
las enzimas hepálicas. Contudo. ouiros compostos químicos podcm ser ati- mente não são deletérios, por exemplo, o ressecamento da boca
vados na pclc, dcpois da cxposição a radiação ultraviolela e/ou luz visfvel. associado ao tratamento com antidepressivos triciciicos. A classifi-
Na Ibloalergia, a radiação absorvida por um fármaco (p. ex.. sulfonamida) cação mecanicista dos efeitos tóxicos é um pré-requisito para que
provoca sua Iransfonnação num produiu que é um alergênio mais poienle eles sejam evitados ou, caso venham a ocorrer. sejam tratados efi-
que o composto original. Ao comrário das reações fotoalérgicas, os fenôme-
cazmente com medidas racionais.
nos fototóxicos não envolvem um processo imunológico. Os fármacos absor-
vidos topicamcnie pcla pelc. ou que chegaram aos lecidos cutâncos pela T i p o s d e reações tóxicas. Os efeitos tóxicos dos fármacos po-
dem scr classificados como farmacológicos, patológicos ou genotó-
xicos (alterações do DNA) e sua incidência e gravidade estão rela-
c i o n a d a s . p e l o m e n o s p a r c i a l m e n t e . c o m a c o n c e n t r a ç ã o da
Paracetamol substância química no organismo. Um exemplo de efeito tóxico
HNCOCH3 farmacológico é a depressão excessiva do sistema nervoso central
(SNC) causada pelos barbitúricos; um exemplo de efeito patológico
é a lesão hepática causada pelo paracetamol; e um exemplo de efeito
genotóxico é a neoplasia induzida por uma mostarda nitrogenada.
HNCOCH3 Se a concentração da substància química nos tecidos nào ultrapassar
um nivel critico, os efeitos geralmente serão reversíveis. Em geral.

o
os efeitos farmacológicos desaparecem, quando a concentração do
fármaco ou da substância química nos tecidos é reduzida pela bio-
transformação ou excreção do organismo. Os efeitos patológicos e
genotóxicos podem ser reparados. Se tais efeitos forem graves, o
paciente pode m o r r e r e m pouco tempo; se a lesão mais sutil do DNA
Glicuronídeo não for reparada. o individuo pode desenvolver cancer em alguns
meses ou anos (no caso dos animais de laboratório) ou uma década
ou mais (no caso dos seres humanos).

ntermediário Efeitos tóxicos locais versus sistêmicos. Efeito tóxico local é a reaçito
tóxico que se desenvolvc no local do primeiro conlato entre o sistema biológico e
um composto lóxico. Os efeitos locais podcm ser causados pcla ingcstão de
substâncias cáusticas, ou pela inalação de compostos irritantcs. Os efeitos
tóxicos sistcmicos dependem da absorção e da distribuição do composto tó-
Macromoléculas xico; com exceção dos compostos quimicos altamcnte reaiivos. a maioria das
celulares nucleofilicas
HNCOCH3

H3C-NQ) (T^N-CHg
Espécies _ Paraquat
Macro- reativas ' O 2 " * ^
moléculas do oxigênio +1e"
celulares
Os

H3C-N'^)—<(^JN-CHS
Morte celular

Fig. 4.3 Etapas do metabolismo do paracetamol. Fig. 4.4 Biolransformação do paraquat.


54 Seção I PRINClPIOS CERAIS

venem os pró-carcinógenos em inlermediários reativos com defi-


EFEITOS ciência de elétrons (eletrofílicos). Esses intermediários reativos po­
dem inieragir com centros ricos em elétrons (nucleofílicos) do
DNA. gerando uma mulação. Essa interação do carcinógeno final
com o DNA da célula parece ser a primcira etapa da carcinogênese
DESEJAVEIS
INDESEJAVEISl química. O DNA pode voltar ao normal, caso os mecanismos de
(terapêuticos) reparo sejam ativados com sucesso; se isso não ocorrer, a célula
■ transformada pode crescer e formar um tumor detectável clinica-
X 1 mente.
NAO-DELETERIOS DELETERIOS
Isoladamente, os carcinógenos não-genotóxicos, também conhe­
(efeitos colaterais) (efeitos lóxicos)
cidos como promotores, não produzem tumores. mas potencializam
L farmacológicos os efeitos dos carcinógenos genotóxicos. A promoção envolve a
facilitação do crescimento e do desenvolvimento das chamadas célu-
— patológicos
las tumorais latentes ou adormecidas. O tempo decorrido entre a
— genotóxicos iniciação e o desenvolvimento de um tumor provavelmente depende
KÍR. 4.5 Classifwaçâo dos efeitos das substâncias químicas. da presença desles promotores; em muitos tumores humanos, o pe­
riodo de latência é de 15-45 anos.
Visando determinar se uma substância química é potencialmen-
subslâncias causa cfcilos lóxicos sistêmicos. Esses dois tipos de toxicidade
te carcinogênica para os seres humanos, existem dois tipos princi­
não se cxcluem muluamente. Por excmplo. o chumbo lelraeiílico lesa a pcle
pals de testes iaboraloriais. Um tipo é realizado para determinar se
no local de coniato e exerce efcitos deleiérios no SNC depois de sua absorção
o composto químico é mutagênico, porquc alguns carcinógenos
para a circulação.
também são muiagênicos. Em geral, esses estudos são efetuados in
A maioria dos composios tóxicos sislêmicos afela prcdominantcmenle
vitro, por exemplo. o teste de Ames que usa Salmonella typhimu-
um ou alguns órgãos. O órgão-alvo da loxicidade não é necessariamenie
aquclc em que a subslância química se acumula. Por cxemplo. o chumbo rittm (Ames el al., 1975) e pode detectarcarcinógenos genotóxicos,
concenira-se nos ossos. mas seu efeilo tóxico principal ocorre nos iccidos mas não promotores. O segundo tipo de estudo para detectar carci-
moles; o DDT (clorofcnoiano) concenira-se nos tecidos adiposos. mas não nógenos quimicos consiste na alimentação de animais de laborató-
excrce efciios lóxicos conhecidos nesses tecidos. rio (camundongos e ratos) com o composto quiinico em doses altas
O SNC é afclado mais comumenie pelos cfeitos tóxicos sislêmicos, mas durante todo o seu ciclo de vida. Nccropsias e exames histopatoló-
alguns coniposlos químicos com efeitos prcdominantes cm oulros órgãos gicos são realizados em lodos os animais. As incidências dos tumo­
lambém lesam o cérebro. Em ordem decrescenlc de acomciimento pelos res nos animais usados como controlc e nos animais alimentados
efeitos lóxicos sislémicos cstão o sistema circulaiório; o sanguc c o sistema com a substãncia química são comparadas para saber se ela aumen-
hcmaiopoiético; os órgãos viscerais como fígado, rim c pulmão; c a pele. Os tou a incidencia dos tumores. Esse ultimo tipo de estudo pode de­
músculos c ossos são afetados com menos Ireqiiência. No caso das substán- tectar carcinógenos promotores e genotóxicos.
cias que cxcrcem efeilos prcdominantcmenlc locais. a freqüência da reação
lissular dcpende em grandc pane da via dc accsso (pele. traio gasiriniesiinal Reações alérgicas. Alergia química é uma reação adversa que
ou respiraiório). resulta da sensibilização prévia a uma substância química específi-
Efeitos tóxicos reversíveis e irreversíveis. Os efeitos dos fármacos nos ca, ou a um composto com estrutura semelhante. Tais reações são
seres huinanos devem. semprc que for possivcl, ser reversfveis; caso conira- mediadas pelo sistema imunológico. Os termos hipersensibilidade
rio. os fármacos poderiam ser inaccilavelmcnle lóxicos. Sc a substáncia e alergia aos fármacos são usados comumente para descrever esse
química causa lcsão de um lecido. a capacidadc dc regeneraçâo ou recupcra- estado alérgico.
ção dessc lecido deicrmina, em grande pane, a reversibilidade do cfeito. As
lcsõcs cm lecidos como o figado. que tern gTande capacidade dc regeneração. Para que uma substância quimica de baixo peso molecular produza
gcralmenie são reversfveis; as lcsões do SNC são pralicamenie irreversiveis. reacjio alérgica. cla própria ou um dos scus produlos metabólicos gcralmenie
lendo cm visla que os neurônios cerebrais são células altamcnie diferencia- aiua como hapteno, combinando-se com uma prolcína cndógcna para formar
das, que possucm muilo pouca capacidade de divisão e rcgeneração. um complexo antigênico. Esses antigenos induzem a sintese de anlicorpos,
Toxicidade tardia. A maioria dos efeilos lóxicos dos fârmacos ocorre geralmcnte depois de um periodo de laténcia de pelo menos 1-2 semanas. A
num inlervalo previsivel (gcralmenie curio) depois da administração. Conlu- cxposição subscqüenie do organismo a essa substância quimica rcsulla na
do. ncm sempre é assim. Por exemplo. a anemia aplásica causada pelo inleração anlígcno-anlicorpo. que provoca as nianifestaçõcs lípicas da aler­
cloranfenicol pode dcsenvolver-se semanas depois da inlerrupeão do trata- gia. Em geral. nâo lui uma relação de dose-resposta no desenvolvimento das
mcnlo. Em geral, os cfeitos carcinogênicos das substâncias químicas tern um reaçõcs alérgicas.
periodo de Iatència longo c podem Iranscorrer 20-30 anos antes que os As respostas alérgicas foram divididas cm 4 grupos gcrais, com base no
lumores sejam deiectados. Como esses cfeitos tardios não podem ser avalia- mecanismo das reaçõcs imunológicas (Coombs c Gell. 1975). Nos seres
dos durante qualquer intervalo ra/oável de avaliação de um composto quimi- humanos, as reações do tipo I, ou anafiláiicas, são mediadas pelos anlicorpos
co. exislc a nccessidadc urgenie de desenvolver leslcs rápidos e allamentc IgE. A fração Fc da IgE pode ligar-sc aos rcceptores dos maslócitos e
confiáveis para esses cfcilos tóxicos. assim como a vigiláncia sislemática dos basófilos. Em scguida, sc a fração Fab da molécula do anlicorpo se ligar ao
efeilos a longo pra/.o dos fármacos comercializados e outros compostos aniigeno, havcrá liberação dc vários mediadorcs (hisiamina, leucoiricnos.
quimicos (i'crCap. 3). prostaglandinas), que causam vasodilatação, edema e rcsposia inflamalória.
Os alvos principais dessc lipo dc rcação são o irato gaslriniesiinal (alergias
C a r c i n ó g e n o s quimicos. Os carcinógenos quimicos são classi- alimcnlares). a pele (urticaria c dermalile alópica), o sislcma respiraiorio
ficados em dois grupos principais — genotóxicos e não-genotóxi- (rinite e asma) e o sistema circulatório (choquc anafilálico). As respostas que
cos. Os carcinógenos do primeiro grupo interagem com o DNA. o icndcm a ocorrcr rapidamenie depois da cxposição dc um individuo sensibi-
lizado ao aniigeno e são conhecidas como reações de hipersensibilidade
que não ocorre com os agenies não-genotóxicos. A carcinogènese
imediata.
química é um processo que envolve várias etapas. A maioria dos
As reações do lipo II, ou citolílicas. são mediadas pelos anlicorpos IgG
carcinógenos genotóxicos não é intrinsecamente reativa (pró-carci- c IgM c geralmentc sao airibuídas à sua capacidade dc ativar o sistema
nógenos ou carcinógenos próximos), mas esses compostos são con- complemento. Os alvos principais das reações citolílicas são as células do
vertidos pelo organismo em carcinógenos primários ou finais. As sisiema circulatório. Excmplos de respostas alérgicas do lipo II são a anemia
enzimas que metabolizam o fármaco (fases I e II) geralmentc con- hemolitica induzida pela penicilina. a anemia hemolitica aulo-imune associa-
4 PRINCfPlOS DA T0XIC0L0G1A E TRATAMENTO DO ENVENENAMESTO 55
da ao mciildopa, a púrpura irombocilopênica induzida pcla quinidina c a
granulociiopcnia associada as sulfonamidas. Felizmenie, cssas reações auto- Mecanismos das
imuncs aos fánnacos coslumam rcgredir alguns mcscs dcpois da inlerrupção
ia r.ynvfap an agemc desencadeante. interações químicas
As rcaçõcs do lipo III. ou de Arthus, são mediadas principalmcnle pela
IgG: o mecanismo envolvc a formação de complexos ann'geno-anticorpo
quc. em seguida. fixani complemenio e são depositados no cndotciio vascu­
FARMACO- FARMACO-
lar. ondc provocam uma resposia ioflamatoria desiruliva conhccida como CINÉTICAS DINÂMICAS
doença do soro. Tal fenômcno comrasta com a rcaeão do lipo II, em que a biotransformação ' extra-receptor
resposia inflamatória é induzida pelos anticorpos dirigidos contra os antige-
dislribuição — — receptor
nos (eeiduais. Os simomas clinicos da doença do soro incluem erupções
culâneas. arlralgia ou arlrilc. linfadcnopalia e lebre. Em geral, essas reações absorção ———
duram 6-12 dias e em seguida regridem depois da eliminação do agcnlc excreçãq ^ — ^ ~
desencadeante. Vários fármacos — sulfonamidas. penicilinas. alguns anti-
convulsivanles e iodetos — podem provocar a doença do soro. A sindromc
de Stevens-Johnson, que pode ser causaila pelas sulfonamidas, c uma for­
ma de vasculitc imune mais grave. Os sinais c simomas dessa sindromc são
eritcma multiformc, artrite, nefrite. anonnalidades do SNC e miocarditc.
As reações do tipo IV. ou de hipcrscnsibilidade tardia. são mediadas ADITIVA
pelos linfócitos T e macrófagos sensibilizados. Quando as células sensibiii-
zadas entrain cm contalo com o antfgeno. a produção de linfocinas e o afluxo SINÉRGICA
subsec|iiente de neuirófilos e macrofagos gcram uma reaeão inflamatória. POTENCIALIZAÇÃO -
Urn cxcmplo da reação do lipo IV ou de hipersensibilidade lardia é a derma- ANTAGONISMO
lite de contalo causada pclo sumagre venenoso. funcional ^ — —
químico ^—^—
Reações idiossincrásicas. A definição de Utiossincrosia é uma
dispositivo — —
reaiividadc anormal a uma substância química, determinada geneti-
receptor
camenle. A resposia observada é qualiiativamente semelhanie em
lodos os individuos, mas a resposia idiossincrásica pode assumir a Fig. 4.6 Mecanismos e ciassifwações das inierações quimkas.
forma de sensibilidade exlrema a doses baixas ou insensibilidade
extrema a doses alias da subsiância química. Esses polimorfismos
administrado isoladamente; o efcito aditivo é o mais comum. Ocorre cfeilo
genéiicos podem ser devidos às diferenças interindividuais na far- sinérgico quando os efeitos combinados de dois compostos quimicos forem
macocinéiica dos fármacos, por exemplo. enzimas de biotransfor- maiorcs do quc a soma dos efeilos de cada agente usado isoladamente. Por
mação das fases I e II. Um exemplo é o aumenlo da incidência da exemplo. o telraclorelo de carbono c o ctanol são hepatoloxinas. mas ambos
neuropalia periférica nos pacientes com deficiencias hereditárias causam lesão hepálica muilo mais cxtensa que se podcria csperar com base
da acelilação quando se usa isoniazida no iraiamento da tuberculo- na soma matcmálica dos seus efeitos individuals. Potencialização 6 o au-
sc. Os polimorfismos lambém podem ser devidos a fatores farmaco- mento do efeilo de um agente tóxico quc alua simultaneamenle com um
dinâmicos como as interações enire fármaco e receptor (Evans e composto atóxico. Por exemplo. isoladamente o isopropanol não c hcpatotó-
Relling, 1999). Por exemplo. alguns homens negros (cerca de 10%) xico. mas acenlua sobrcmaneira a hepalotoxicidadc do telraclorelo dc carbo­
desenvolvem anemia hemolilica grave quando recebem primaquina no. Anlagonismo c a inicrfcrência de uma substâneia química na ação de
outro composto. Em muitos casos. um agente antagonista é dcscjável como
como traiamento para malaria. Esses individuos têm dcficiência de
antídolo. Ocorre anlagonismo funcionul ou fisiológico quando dois compos­
glicose-6-fosfato desidrogenase eritrociiária (ver Cap. 40). A resis- tos quimicos exercem efeilos contrários na mesma função fisiológica. Por
lência deierminada geneiicamenie à ação anticoagulante da varfari- exemplo. csse princípio aplica-se à capacidade de a infusão intravenosa de
na se deve a uma alteração da epóxido redutase da vitamina K (ver dopamina manier a perfusão dos órgàos vitais durante algumas inloxicaçocs
Cap. 55). O uso das descobertas genéticas para explicar as diferen- graves, que se caracterizam por hipotensão profunda. Anlagonismo ou inati-
ças interindividuais nas resposias aos fármacos. ou para individua- vação química é uma reação cntrc dois compostos quimicos. quc resulla na
lizar as doses dos fármacos dos pacienies com polimorfismos gené- nculralização dos seus efeitos. Por cxcmplo, o dimercaprol (British aniilewi-
licos conhecidos. é descrilo como farmavogenômica. siie. ou BAL) produz a quelação de vários mclais e reduz seus efeitos loxicos
(ver Cap. 67). Anlagonismo disposicional c a alteração da disposição de uma
substãncia (sua absorção. biotransformaçSo. disiribuição ou cxcrcçào). de
Intcrações entrc substânciiis químicas. A existência de numcrosos forma quc quantidades menores do agente chegucm ao órgão-alvo, ou que
compostos lóxicos exigc a consideração das suas inierações poienciais (ver sua persistència seja reduzida (ver adiante). Anlagonismo pelo receptor dc
Fig. 4.6). As cxposições concomilanies podem allerar a farmacocinélica dos uma subslãncia química envolvc o bloqucio do efeilo de um agonista por um
fármacos. allcrando as taxas de absorção, o grau dc ligação às protefnas, ou antagonista apropriado, que compete pelo mesmo local receptor. Por cxcm­
as laxas de biotransformação ou excreção de um ou ambos os composios que plo, o antagonista naloxona é usado para tratar a dcpressilo respiralória
eslSo inieragindo. A farmacodinâmica das substáncias químicas pode ser causada pelos opióides (ver Cap. 23).
allerada pela compelição pelo receptor; por cxcmplo, a atropina é usada para
iralar os cfcilos lóxicos dos inseiicidas organofosforados porquc cla bloqueia
os reeeptores coliniSrgicos muscarinicos e impede sua estimulação pelo ex- TESTES TOXICOLÓGICOS DESCRITIVOS EM ANIMAIS
cesso de acclilcolina. resullante da inibição da acelilcolinesicrãse pelo inse-
Todos os lestes loxicológicos descriiivos realizados com ani­
licida, Também podem ocorrer intcraçõcs farmacodinâmicas independentcs
mals baseiam-se em 2 principios fundamentals. Em primeiro lugar.
do receptor quando 2 fármacos liverem mecanismos de ação diferentes: por
exemplo. acido acciilsalicilico e heparina administrados simtillaneamente os efeilos das subsiâncias qufmicas produzidos nos animais de labo-
podem causal sangramento inesperado. Dessa forma, a resposia aos agentes ratório, caso sejam adequadamente qualificados, aplicam-se à loxi-
tóxicos combinados pode ser igual, maior ou menor do quc a soma dos cidade nos seres humanos. Quando são calculados com base na dose
cfeiios de cada agente. por unidade de superficie corporal, os efeitos tóxicos nos seres
Vários termos são usados para descrever as interações farmacológicas e humanos geralmente são enconirados na mesma faixa de concenlra-
toxicológicas (ver Fig. 4.6B). Efeito adiiivo descrevc os efeitos combinados ções obtidas nos animais de experiência. Tomando como base o
de dois composios quimicos. que 6 igual à soma do efeito de cada agente peso corporal, os seres humanos geralmente são mais susceliveis
56 Seção I PRINCÍPIOS GERM

que os animais de laboratório, infbrmação usada para selecionar ters. O numero real de intoxicações quase certamente é muito maior
doses para experiências clínicas com agentes terapêuiicos em poten- do que os casos notificados.
cial e tentar estabelecer limites de exposição permissíveis aos agen- Nos EUA, as mortes devidas às intoxicações passam de 775 por
les lóxicos ambientais. ano. A incidência das intoxicações entre crianças com menos de
O segundo principio fundamental é que a exposição dos animais 5 anos de idade diminuiu dramaticamente nas ultimas 3 décadas.
de laboratório aos agentes tóxicos em doses altas é um método válido Por exemplo, não houve casos notificados de morte infantil devida
e necessário para descobrir danos possiveis aos seres humanos ex- ao ácido acetilsalicílico em 1998, em comparação com cerca de 140
postos a doses muito menores. Esse principio baseia-se no conceito óbitos por ano no inicio da década de 1960. Essa tendência favorá-
de dose-resposta quântica. Por molivos de praticidade, o número de vel provavelmente se deve às embalagens seguras dos fármacos,
animais usados nas cxperiéncias com compostos tóxicos geralmente desentupidores de ralos. aguarrás e outros compostos quimicos de
serâ pequeno, em comparação com o tamanho das populações huma- uso doméstico; ao aperfeiçoamento do treinamento e da assistência
nas potencialmente sob risco. Porexemplo, a incidencia de 0,01 "X- de médica: e à conscientização mais ampla do ptiblico quanto aos
dcterminado efeito tóxico (p. ex.. cancer) representa 25.000 pessoas
tóxicos potenciais.
numa população de 250 milhões. Essa incidência seria inaceitavel-
mente alta. Contudo, a detecção experimental da incidência de 0,01 % As substâncias envolvidas mais comumente nas intoxicações
provavelmente exigiria pelo menos 30.000 animais. Para estimar o humanas estão relacionadas no Quadro 4.1. Duas das três categorias
risco com doses baixas. as doses grandes devem ser administradas a de substáncias responsáveis mais freqüentemente pelas intoxicações
grupos relativamente pequenos. Evidcntemente, a validade da extra- humanas não são de fármacos. mas sim cosméticos e agentes de
polação necessária é uma questão crucial. limpeza. Embora a maioria dos fármacos não represente a classe
mais comum de compostos quimicos envolvidos nas intoxicações
humanas. os 5 grupos principals de substàncias que causam mortes
A loxicidade dos compostos químicos é lestada inicialmcmc pela esti- são fármacos (Quadro 4.2). Os compostos quimicos associados
mativa da DL5() em 2 cspécies de animais e 2 vias de adminislração, uma
mais comumente aos casos fatais são antidepressivos tricíclicos,
dclas sendo a esperada para a exposição dos seres humanos ao composto
qufmico que está sendo testado. Os pesquisadores regislram o número de paracetamol, salicilatos. opiáceos, cocaína, digoxina, monóxido dc
animais que morreram num período de 14 dias depois da administração carbono e bloqueadores do canal de cálcio. A maioria dos pacientes
de uma tiflica dose. Os animais também são examinados para detectar si- que morrem devido às intoxicações é adulla e os óbitos geralmenie
nais de intoxicação. letargia. alteração comporlamental e morbidade. são provocados pela exposição intencional, em vez de acidental.
Em scguida, a toxicidadc da substância química é teslada para exposição Crianças com menos de 6 anos de idade representam 5 3 % dos en-
subaguda. geralmenie por 90 dias. A exposição subaguda cosluma scr reali- venenamentos acidentais notificados. mas apenas 2% das mortes.
zada em 2 espécies, usando a mesma via pretendida de USO ou exposiç3o e As crianças de 1-2 anos de idade tern a incidencia mais alta de
pelo menos em 3 doses. Vârios parâmetros são monitorados durante esse intoxicações acidentais. Felizmente. a maioria das substâncias aces-
pen'odo e. ao final do estudo. os órgãos e tecidos são examinados por um
siveis a essas crianças não é muito tóxica. Compostos ferrosos e
patologista.
pesticidas são as causas principals de intoxicações falais acidentais
Os estudos dc exposição crõnica ou em longo prazo são realizados com na faixa etária pediátrica.
animais. ao mcsino tempo que são efeiuadas experièncias clínicas (ver
Cap. 3). No caso dos fármacos. a duração da cxposição depende até certo Recentemente, alguns estudos demonstraram que a incidencia
ponlo do uso pretendido. Se o fármaco normalmente for usado por perfodos de reações colaterais graves e fatais aos fármacos nos hospitais dos
breves e sob supcrvisão médica (p. ex., um agente anlimicrobiano), a expo- EUA é extremamente alta (Lazarou el al., 1998: Institute of Medi­
sição crônica dos animais por 6 meses poderia scr suficiente. Sc o fármaco cine, 1999). Algumas estimativas indicam que. todos os anos, cer­
for usado pclos seres humanos por perfodos maiores, seria nccessário reali- ca de 2 milhões de pacientes hospitalizados desenvolvam reações
zar um estudo de exposição crônica por pelo menos 2 anos. colaterais graves aos fármacos e cerca de 100.000 tenham reações
Em gcral, os esludos de exposição crónica são usados para detcrminar o adversas fatais aos fármacos. Se tal estimativa estiver certa. então
potencial carcinogénico dos compostos quimicos e em geral são realizados
com ratos e camundongos, durante toda a vida do animal. Outros testes são
usados para avaliar a teratogenicidade (malformações congênilas), toxicida-
Quadro 4.1 Substâncias mais comumente envolvidas nas intoxicações
des perinatal e pós-natal c efeitos sobre a fertilidade. Em geral, os estudos de
teratogenicidade são efetuados administrando-se os fármacos a ratas c coe- humanas
Ihas grávidas durante o pen'odo da organogênese.
SUBSTANCIA NUMERO
Além dos esludos de exposição crônica para avaliar o potencial carcino-
genico ou a teratogenicidade, os fármacos costumam ser tcstados quanto ao Agenlcs dc limpeza 229.500 10.2
potencial mutagênico. O mais popular desses testes disponíveis hojc é o da Analgésicos 215.067 9.6
mutação reversa, dcsenvolvido por Ames c colaboradores (Ames el al.. Cosméticos e produtos de higicne pessoal 210.224 9.4
1975), que usa uma cepa dc 5. typhimurium portadora de um gene mulante Planlas 122.578 5.5
para a enzima fosforribosil-adenosina-trifosfato (ATP) sintetase, necessária Corpos csiranhos 103.696 4,6
para a sintese da histidina, com a cepa bacteriana não conseguindo dcsenvol- Anlitussígenos e remédios para gripe 99.924 4.5
ver-sc num meio com pouca histidina, a menos que seja induzida uma Pieadas/cnvenenamcntos 92.182 4.1
mutação reversa. Como muitas substâncias químicas não são mulagênicas ou Inselicidas/pesticidas (incluindo raticidas) 86.289 3,9
carcinogênicas, a menos que sejam ativadas por enzimas do rcticulo endo- Agemes lópicos 83.455 3.7
plasmático, microssomos hcpáticos de ratos geralmentc são acrescentados ao Produlos alimentícios. inloxicaçâo alimcnlar 78.690 3.5
meio contendo a bacteria mutante e o fármaco. O leste de Ames 6 rápido e Sedaiivos/hipnólicos/aniipsicóticos 70.982 3,2
sensivcl. Sua utilidade como previsor dos carcinógenos gcnotóxicos é am- Aniideprcssivos 67.872 3.0
plamentc aceita, mas não consegue detectar carcinógenos não-genolóxicos Hidrocarbonetos 66.623 3,0
(promotorcs). Anlimicrobianos 62.034 2.8
Subsiãncias químicas 61.061 2.7
INCIDÊNCIA DAS INTOXICAÇÕES AGUDAS Alcoóis 55.246 2.5
A incidência real das intoxicações ocorridas nos EUA não é * As pcrccnlagcns csião bascadas no numero lolal dc ubslâncias ingcridas conhecidas. cm
conhecida, mas em 1998 foram notificados voluntariamente mais de vcz do numero lolal dc casos dc cxposição humana.
2 milhões de cases à American Association of Poison Control Cen­ FONTE: segundo Lilovitz el al.. 1999. Concsia do Am* can Journal of Emergency Medicin
4 PRINClPIOS DA TOXICOLOGIA E TRATAMF.NTO DO ENVENENAMENTO 57
Quadro 4.2 Grupos com números maiores d c mortes to. Para a grande maioria dos fármacos e outros compostos quimi-
cos, não há tratamento especifico; as únicas intervenções indicadas
% DE TODAS AS são os cuidados medicos sintomáticos, visando manter as funções
EXPOS1ÇÒES NO vitais.
GRUPO NÚMERO GRUPO
As medidas de suporte, assim como ocorre com outras emergên-
Analgcsicos 264 0,108 cias médicas. são o componente mais importante do tratamento da
Anlidcprcssivos 152 0.224 intoxicação por fármacos. O adágio "Trate o paciente, não o vene-
Esiimulanlcs e drogas ilicitas 118 0.345 no" ainda é o princfpio mais básico e importante em toxicologia
Fíírmacos cardiovasculares 118 0.279 clinica. A manutenção da respiração e da circulação é prioritária. A
Sedativos/hipnóticos/antipsicótícos 89 0.125
determinação repetida e o preenchimento de gráficos com sinais
Alcoóis 56 0.101
Compostos c|uímieos 45 0.074
vitais e reflexos importantes ajudam a avaliar a progressão da into-
Gases c vaporcs 38 0.092 xicação, a resposta ao tratamento e a necessidade de realizar outras
Subslâncias dc limptva 24 0.010 inlervenções terapêuticas. Em geral. essa monitoração requer inter-
Anliconvulsivantes 20 0.090 nação hospitalar. A classificação apresentada no Quadro 4.3 coslu-
Aiuiasmalicos 18 0,114 ma ser usada para avaliar a gravidade da intoxicação do SNC. O
Anli-hislamínicos 18 0,036 tratamento com doses grandes de estimulantes e sedativos geral-
Hidrocarbonelos 18 0.027 mente pode causar mais danos que a própria inloxicação. Os antido­
Produlos aulomolivos 16 0,108 tos qufmicos devem ser usados com critério e medidas extremas
Hormônios/aniagonislas hormonais 16 0.043
raramente são necessárias.
Inscticidas/pesticidas (incluindo 16 0.024
O tratamento da intoxicação aguda deve ser institufdo imediala-
mente. O primeiro objetivo é manter as funções vitais, caso haja
l:ONTK: scgundo Lilovitz el at.. 1999. Cortcsia do American Journal of Emergency Medicine sinais iminentes de descompensação. 0 segundo objetivo é manter
a concentração do agente tóxico nos nfveis mais baixos possfveis
nos tecidos essenciais, evitando a absorção c acelerando a elimina-
niais pessoas morrem anualmente ilcvido a erros de medicação que
por acidenies automobilfsticos, cancer dc mama ou AIDS. ção. O terceiro objetivo é combater os efeitos farmacológicos e
toxicológicos nos órgãos efetores.
FONTES PRINCIPAIS DE INFORMAÇÕES SOBRE Prevenção da absorção adicional do veneno
INTOXICAÇÕES
Vômitos. Embora os vômitos estejam indicados depois das
Os livros-texto de farmacologia são uma fonle confiável de intoxicações ocorridas pela ingestão oral da maioria das substâncias
informações sobre o tratamento das intoxicações por fármacos, mas químicas. c uma medida contra-indicada em algumas situações: (11
geralmenle trazem poucos dados sobre oulros compostos qufmicos. se o paciente tiver ingerido um tóxico corrosivo (p. ex., um ácido
Informaçõcs adicionais sobre drogas e oulros compostos qufmi­ ou álcali forte, como desentupidor de ralos). os vômitos aumentam
cos podem ser encontradas em vários livros sobre intoxicações. (Ver as chances de perfuração gástrica e necrose adicional do esófago.
Ellcnhorn. 1997; Goldfrank er al., 1998; Haddad et al., 1998; (2) Se o paciente estiver em coma ou num estado de eslupor ou
Klaassen. 2001.) delfrio. os vômitos podem causar aspiração do conteúdo gástrico.
Uma fonte útil de informações sobre o tratamento das intoxica-
ções agudas por produtos à venda no comércio é o Clinical Toxico­
logy of Commercial Products, escrito por Gosselin e colaboradores
Quadro 4.3 Sinais e sintomas da intoxicação do SNC
(1984). que tern 7 seções principais. Uma delas relaciona mais de
17.500 nomes comerciais dc produtos que poderiam ser ingeridos GRAVIDADE CARACTERÍSTICAS
acidentalmente ou como tentativa de suicídio. Além disso, o livro
relaciona os fabricantes e ingredientes de cada produto comercial e Depressores
descreve os componentes considerados responsáveis pelos efeitos 0 Adormecido. mas pode ser acordado e responde as
pergunlas
deletérios. Um sistema informaiizado popular com informações so­
1 Semicomatoso. afasla-se de eslimulos dolorosos. reflexos
bre substâncias tóxicas é o POISINDEX (Micromedex. Inc., Den­ prescrvados
ver, Colorado). II Comatose não se afasta dos cstimulos dolorosos, não hi
Nos EUA, existem cerca de 120 centros de controle das dcpressão respiratória ou eirculatória, a maioria dos
intoxicações. coordenados e contratados pelo Poisoning Surveillan­ reflexos está preservada
ce and Epidemiology Branch da FDA, e há 34 centros regionais de m Comaloso; a maioria ou todos os reflexos cstão
controle das intoxicações, designados pela American Association of suprimidos. mas não há deprcssão respiralória ou
Poison Control Centers. Esses centros podem fornecer infonnações circulatória
importantes por tclefone. IV Comatoso: reflexos suprimidos. dcpressão respiratória
com cianose ou faléncia circuialória ou choque, ou
PROFILAXIA E TRATAMENTO DAS INTOXICAÇÕES ambos
Estimulanles
Muitas inioxicações agudas causadas por fármacos poderiam ser I Agitação. irritabilidadc. insôiiia. iremor. hipcr-reflcxia.
evitadas se os medicos fornecessem instruções de senso comum sudoresc, midríase. rubor
quanto ao armazenamento dos fármacos e outras substâncias qufmi- II Confusão. hiperalividade. hipcrtcnsão. taquipncia.
cas, ou se os pacientes ou os pais dos pacientes obedecessem a tais taquicardia. exlra-sístolcs, sudorcsc. midríase. rubor c
recomendações. Essas instruções são divulgadas de forma tão am- hiper-reflcxia leve
pla. que não é necessário repeti-las aqui. III Delírio, mania, automutilação, hipcrtensão grave,
taquicardia. arritmias. hiperpirexia
Com propósitos clínicos, todos os agentes tóxicos podem ser
IV Igual ao grau III. acrcscido dc convulsões. coma e
divididos em 2 grupos; aqueles para os quais existem antfdotos para colapso circulatório
o tratamento especifico e aqueles para os quais não existe tratamen-
58 Seçâo I PRINCÍPIOS GERMS

(3) Se o paciente liver ingerido um estimuiante do SNC, a estimu- publicaram um relatório consensual sobre o uso da lavagem gástri-
lação adicional associada aos vômitos pode desencadear convul- ca, tendo concluido que esse procedimento não deve ser realizado
sões. (4) Se o paciente tiver ingerido derivados do petróleo (p. ex., rotineiramentc no tratamento dos pacientes intoxicados, devendo
querosene, gasolina ou líquido polidor de móveis derivado do pe- ser reservado para os individuos que ingcriram doses potcncialmcn-
tróleo). os hidrocarbonelos regurgitados podem ser aspirados facil- te fatais de um agente tóxico e desde que a lavagem gástrica possa
mente c causar pneumonile qufmica (Ervin, 1983). Em contraparti- ser efetuada no decorrer de 60 min depois da ingestão.
da, os vômitos devcm ser considerados se a solução ingerida tiver
eomposios potencialmente tóxicos, como é o easo dos pesiicidas. Os ilnicos equipamenlos necessários para a lavagem gástrica são um
Os desiilados do petróleo demonslram diferenças marcantes no lubo e uma seringa grande. O lubo deve ser o mais calibroso possivel, dc
potencial de causar pneumonia dos hidrocarbonelos. que é um pro- forma que a solução de lavagem. os alimentos e o lóxico (seja sob a forma
cesso necrosante e hemorrágico agudo. Em geral, a capacidade de de cápsulas, comprimidos ou liquidos) fluam livremenlc e a lavagem possa
ser realizada rapidamente. Um lubo 36 F ou mais grosso deve ser usado em
os diversos hidrocarbonetos causarem pneumonia 6 inversamente
adullos e para as crianças o tubo deve ser 24 F ou mais calibroso. A lavagem
proporcional à viscosidade do agente; se a viscosidade for alta, orogástrica é preferida à via nasogástrica. porque pode ser usado um lubo
como aconiece com os óleos e graxas. o risco é pequeno: se a mais calibroso. Para eviiar aspiração, deve-se insialar um tubo endolraqueal
viscosidade for baixa (p. ex., óleo mineral encomrado nos polidores com manguiio inflável anies de iniciar a lavagem. caso o paciente esteja em
liquidos de móveis), o risco de aspiração é grande. coma, aprescnte convulsões ou esteja com o reflcxo de engasgo suprimido.
Os vômitos podem ser induzidos mecanicamenle pela estimula- Durante a lavagem gaslrica, o paciente deve ser colocado em deciibilo iaieral
ção física da faringe posterior. Contudo, essa técnica nào é tão esqucrdo, devido à assimetria anatômica do estômago, com a cabeça penden-
cficaz quanto a administração da ipeca ou apomorfina. do para fora da borda da maca de exame. Se for possivel, devem-se elcvar os
pés da cama. técnica que reduz as chances de aspiração.
Ipeca. O agente emético mais eficaz para uso doméstico é o xarope
O conlcúdo gásirico deve ser aspirado com uma seringa de irrigação e
de ipeca (não o extralo líquido de ipeca. que é 14 vezes mais potente c
conservado para análises químicas. Em seguida. o esiômago pode ser lavado
podc levar à morie). O xarope de ipeca é vendido em fiascos de 15
com soro fisiológico. Nas crianças, essa solução 6 mais segura que a água,
e 30 m(. que podem ser adquiridos sem prescrição. Esse fármaco pode em vinude do risco dc intoxicação hídrica, que se cvidencia por convulsões
ser administrado por via oral, mas demora 15-30 min para produzir lônico-clônicas e coma (Arena, 1975). A cada vez, deve-se instilar no eslô-
vômitos. intervalo comparativamente menor do que o tempo que cos- mago apenas volumes pcqucnos (120-300 mt) da soluçflo de lavagem, de
tuma ser necessário para realizar a lavagem gáslrica adequada. A dose forma que o agenle tóxico não scja empurrado para o intcslino. A lavagem
oral é de 15 mP para as crianças de 6-12 meses de idade e 30 ml1 para deve ser rcpelida até que a soluçüo volte limpa. oque em geral requer 10-12
crianças maiores e adultos. Como os vòmitos podem não ocorrer quan- repetições e um volume total dc 1.5-4,0 f da solução. Quando a lavagem
do o estómago estiver vazio, a administração da ipeca deve ser seguida eslivcr concluída, o eslômago pode ficar va/.io ou podc-sc instilar um ami-
da ingestão de um copo d'agua. doto pelo tubo. Se não houver um anlidoto especifico conhecido para o
agente lóxico, geralmente se adminislra uma suspcnsão aquosa de carvão
ativado e um caiártico.
A ipeca atua como emético devido ao scu efcito irritativo local no traio
gastriniesiinal c ao seu efeito sobre a zona de disparo (ou gatilho) dos
quimiorreceptores (ZDQ), que se localiza na região postrema do bulbo. O Adsorção química. O carvão ativado adsorve fármacos e subs-
xarope de ipeca pode ser cficaz mesmo quando o paciente liver ingerido tâncias químicas com grande afinidade nas superficies das particu-
fármacos aniieméticos (p. ex., fenoiiazinas) (Thoman e Verhulst. 1966). las de carvão, impedindo assim a absorção e os efeitos tóxicos.
provavclmente devido à sua ação irritaliva direla no traio gastrintestinal. A Embora muitos compostos quimicos sejam adsorvidos pelo carvão.
ipeca pode produzir efeitos cardiotóxicos devido ao seu leor dc emetina. mas isso não ocorre com todos. Por cxemplo, álcoois, hidrocarbonetos,
isso em geral não causa problemas, desde que sejam usadas as doses reco- metais e corrosivos não são bem adsorvidos pelo carvão ativado e.
mendadas para produzir vômitos (Manno e Manno. 1977). Se não houver portanto, ele tern pouca utilidade no tratamento dessas intoxicações.
vômitos, a ipeca deve ser removida por lavagem gástrica. O abuso crônico A eficácia do carvão ativado tambcm depende do tempo decorrido
da ipeca visando reduzir o peso pode causar miocardiopalia. fibrilação ven- desde a ingestão e da dose do carvão: o medico deve tcntar obter
iricular c morte.
uma relação de pelo menos 10:1 enlre as quantidades de carvão e
Apomorfina. Esle larmaco esiimula a ZDQ c provoca vômilos. A apomor­ larmaco. O carvão ativado também pode interromper a circulação
fina é instávcl em solução e deve ser preparada pouco antes de usar; por essa
enteroepática dos fármacos e aumentar a taxa final de difusão da
razão. é um fíírmaco que geralmente não pode ser adminisirado de imediaio.
substància química do organismo para o trato gastrintestinal. Por
Além disso. a apomorfina não é cficaz por via oral e deve ser adminisirada por
via parcnleral. geralmente por via subcutânca — 6 mg para adullos c exemplo, alguns estudos demonstraram que a adminislração de do­
0.06 mg/kg para crianças (Goldfrank et al., 1998). Contudo. essa pode ser uma ses repetidas de carvão ativado aumenta a eliminação da leofilina e
vanlagem em comparação com a ipeca. pois a apomorfina pode ser adminisira­ do fenobarbital (Berg et al., 1982; Berlinger el al., 1983).
da a um paciente incapaz de colaborar e provocar vômiios em 3-5 min. Como Durante as ultimas duas décadas, tern sido observado um au-
esse larmaco produz depressão respiratória, não deve ser usado se o pacienie mento do uso do carvão ativado e reduções correspondentes na
liver sido imoxicado por um depressor do SNC. ou se a sua rcspiração esliver estimulação dos vômitos com ipeca e lavagem gaslrica no tratamen­
lenta e dil'icil. Hoje. a apomorfina raramenle é usada como emético.
to das intoxicações. Estudos realizados com pacientes que ingeriram
doses excessivas de drogas e tambcm com individuos normais não
Lavagem gástrica. A lavagem gâstrica é realizada iniroduzin- conseguiram demonstrar qualquer beneficio com o iraiamcnto com
do-se um tubo no estômago e lavando-se a cavidade gástrica com ipeca ou lavagem gaslrica combinada com o carvão ativado, em
água, soro fisiológico ou solução salina a 0.45% com o objetivo de comparação com o uso isolado do ultimo fármaco (Neuvonen el al..
remover o lóxico que não foi absorvido. Tal procedimento deve ser 1983: Curtis el al.. 1984; Kulig el al., 1985; Albertson et al., 1989).
realizado o mais rapidamente possivel. mas apenas quando as fun- Em geral. pode-se concluir que a administração do carvão ativado 6
ções vitais estiverem preseivadas ou as medidas de suporte tivcrcm a intervenção mais eficaz isoladameme que pode ser insiituida nos
sido implementadas. As conlra-indicações a esse procedimento cm pacientes que rccebcram doses excessivas.
geral são as mesmas da indução dos vômitos. mas há a complicação
adicional da lesão mec.lnica da faringe. do esôfago e do esiômago. Em geral, o carvão ativado é preparado como uma mistura de pelo menos
A American Academy of Clinical Toxicology e a European Asso­ 50 g (cerca de 10 colheres de sopa bem cheias) num copo com água. Em
ciation of Poison Centers and Clinical Toxicologists (Vale, 1997) seguida. essa mistura é adminisirada por via oral ou por um lubo g.istrico.
V PRINCÍPIOS DA TOXICOLOGIA S TRATAMENTO DO ENVENENAMENTO 59

Como a maioria das subslâncias tóxicas não parece desprender-sc do carvão, ser cuidadosamenle lavada com água caso tenha enirado em coniato
caso cle esteja em quanlidades excessivas, o tóxico adsorvido não precisa ser com um tóxico. As roupas contaminadas devem ser retiradas. O
rctirado do tralo gastrinlestinal. O carvão alivado não dcve scr usado simul- tratamento inicial de todos os tipos de lesões químicas dos olhos
taneamente com ipeca, porque o primciro pode adsorvcr o ageme eméiico da deve ser rápido, iniciando imediatamente a irrigação ocular com
ipcca c, dessa forma, reduzir seu efcilo emélico. O carvão lambcni pode
água por 15 min.
adsorver e rcdu/.ir a eficácia dos anlfdotos cspecíficos.
O carvão alivado deve scr diferenciado do chamado antídotn universal, Aceleração da eliminação do tóxico
quc consistc em duas paries de lorrada queimada (não carvão ativado). uma
pane dc ácido lânico (chá forte) e uma pane de óxido de magnésio. Na B i o t r a n s f o r m a ç ã o . Quando a substância química tóxica tiver
prática, o antídolo universal è ineficaz. sido ingerida. alguns procedimentos podem ser realizados para ace-
Como jií foi mencionado, a presença de urn adsorvenie no intesüno pode lerar sua taxa de eliminação. Muitos fármacos são metabolizados
inierrompcr a circulação enieroepálica do lóxico e portanto acclcrar sua pelo sistema do citocromo P450 no retículo endoplasmático do Ef-
excreção. O earvão ativado é úlil para impedir a circulação enierocpáiica de gado e os componentes desle sistema podem ser induzidos por al­
fíírmacos como antidepressivos tricíclicos e glulctimida. Uma rcsina nào-ab- guns compostos (ver Cap. 1). Contudo. a indução dessas enzimas
sorvível dc poliliol lem sido usada para tratar a inloxicação com melilmercú- oxidativas é muito lenta (dias) para ser eficaz no tratamento das
rio. em vinude dc sua capacidade dc ligar-sc ao mcrcúrio excrelado na bile intoxicações agudas pela maioria dos compostos quimicos.
(ver Cap. 67). A colesliramina acelcra a eliminação dos glicosídeos cardia- Algumas substâncias químicas são tóxicas porque sofrem bio-
cos por um mecanismo semelhanle.
transformação em compostos químicos mais lóxicos. Dessa forma, a
inibição da biotransformação reduz a toxicidade de tais substâncias.
Inativação química. Os aniídotos podem alterar a composição
química de um veneno tornando-o menos tóxico ou impedindo sua
Por cxemplo, o etanol 6 usado para inibir a conversSo do metanol em seu
absoição. A inloxicação por formaldeido pode ser traiada com ainô- metabólito allamente tóxico (ácido fórmico), através da desidrogenasc al-
nia para fonnar hexamelilenotetramina (Goldstein et al., 1974); o coólica (verCap. 68). Comojá foi ressaltado neste capítulo. o paracetamol é
sulfoxilato de formaldeido sódico pode converter o ion mercúrio em convertido pelo sistema do citocromo P450 em um mctabólito clctrofflico
mercúrio metálico menos solúvel (Gosselin el at., 1984); e o bicar- que é detoxificado pela glutationa (um nucleofilico celular). O paracetamol
bonato de sódio convene o ferro ferroso em carbonato ferroso, que não causa hepatotoxicidade até que as rcservas da glutationa cstcjam cxauri-
não é bem absorvido. Contudo, as técnicas de inativação química das; depois disso, o metabólito ativo liga-sc aos componentes macromolccu-
raramente são usadas hoje. porque podem acarretar uma perda de lares essenciais do hepatócito. provocando morte celular. O figado pode ser
tempo valioso. enquanto os agentes eméticos, o carvão alivado e a protegido mantendo-se as conccntrações da glutationa, o que se consegue
lavagem gásirica são rápidos e eficazes. pela administração da A/-acetilcistcina (Black. 1980; ver Cap. 27).
Alguns fármacos são detoxil'icados pela conjugação com ácido glicurô-
No passado, a neutralização era o tratamento usado habitual-
nico ou sulfato. antes da eliminação pelo organismo. e a disponibilidadc dos
mente para as intoxicações com ácidos ou bases. Vinagre. suco de co-substralos endógcnos para a conjugação pode limitar a taxa dc climina-
laranja ou limão costumavam ser usados para tratar pacientes que ção, como é o caso da detoxicação do paracetamol (Hjelle et til., 1985).
linham ingerido álcalis e vários antiácidos eram recomendados para Quando forem desenvolvidos métodos para repor esses compostos. tcremos
o tratamento das queimaduras por ácidos. O uso dos agentes neutra- à disposição mais um mecanismo para o tratamento das intoxicações. Da
li/.antcs é controvertido, porque pode gerar calor e x c e s s i v e O gás mesma forma, a detoxicaçâo do ciancto pela convcrsão em tiocianato pode
dióxido de carbono produzido pelos bicarbonatos usados para tratar ser acelerada pela administraç3o do tiossulfato (ver Cap. 68).
as intoxicações orais com ácidos pode causar distensão gástrica e
ale mesmo perfuração. O tratamento preferido para a ingestao de E x c r e ç ã o biliar. O figado excreta muitos fármacos e outras
ácidos ou álcalis é a diluição com água ou leite. Da mesma forma, substâncias químicas cxógenas na bile, mas pouco se sabe acerca
as queimaduras provocadas por ácidos ou álcalis na pele devem ser dos métodos eficazes para aumentar a excreção biliar dos xenobió-
iratadas com grandes quantidades de água. ticos no tratamento das intoxicações agudas. Os indutores da ativi-
P u r g a ç ã o . A razão para usar um catártico osmótico é reduzir a dade das enzimas microssomais aceleram a excreção biliar de al­
absorção do agente tóxico, acelerando seu trânsito pelo trato gas- guns xenobióticos. mas esse efeito tern im'cio lento (Klaassen e
irintcsiinal. Existem poucos ou nenhum dado clinico controlado Watkins, 1984).
sobre a eficácia dos catárticos no tratamento das intoxicações. Em E x c r e ç ã o u r i n á r i a . Os fármacos e tóxicos são excretados na
geral, os catárticos são considerados inofensivos, a menos que o urina por filtraeão glomerular e secreção tubular ativa (ver Cap. 1),
tóxico tenha lesado o tralo gastrintestinal. Os catárticos estão indi- podendo ser reabsorvidos para o sanguc caso estejam numa forma
cados depois da ingestão de comprimidos com revestimento entéri- lipossoliivel capaz de penetrar nos uibulos ou exista um mecanismo
co, quando o intervalo decorrido depois da ingestão for superior a ativo para seu transporte.
uma hora. assim como para as intoxicações por hidrocarbonctos Não há métodos conhecidos para acelerar o transporte ativo dos
volátcis (Ruinack e Lovejoy. 1985). O sorbitol é o mais eficaz, mas tóxicos para a urina e o aumento da filtração glomerular não é um
os sulfatos de sódio e magnésio também são usados; todos esses método prático de facilitar a eliminação das substàncias tóxicas.
caiárticos aluam imediatamente e. em geral. provocam efeitos tóxi- Contudo, a reabsorção passiva da luz tubular pode ser alterada. Os
cos minimos. Contudo. o sulfalo de magnésio deve ser usado com diuréticos diminuem a reabsorção reduzindo o gradiente de concen-
euidado nos pacientes com insuficiência renal, ou nos individuos tração do fármaco entre a luz e as células tubulares e aumentado o
que tendem a desenvolver disfunção renal: os catárticos contendo fluxo pelo túbulo. A furosemida é usada com mais freqüência. mas
Na + devem ser evitados nos pacientes com insuficiència cardíaca os diurcticos osmóticos também são administrados (ver Cap. 29). A
congestiva. A irrigação intestinal total é uma técnica que. além de diurese forçada deve ser usada com euidado. principalmente nos
esiimular as evacuações, também climina todo o conteúdo dos in- pacientes com complicações renais, cardiacas ou pulmonares.
lesiinos. Nessa técnica, emprega-se uma solução de polietilenogli- Os compostos não-ionizados são reabsorvidos muito mais rapi-
col de alto peso molecular e solução clctrolítica isosmolar (PEG- damente que as moléculas polares ionizadas; portanto. um desvio
EESS). que não altera as concentrações séricas dos eletrólilos. das formas não-ionizadas para ionizadas do agente tóxico, através
Inalação e exposição d é r m i c a aos tóxicos. Quando o paciente da altcração do pH do liquido tubular, pode acelerar a eliminaçfio
tiver inalado uma substância tóxica. a prioridade maxima é reiirá-lo (ver Cap. 1). Os compostos ácidos como fenobarbital e saliciiatos
do ambiente ondc houve a exposição. Da mesma forma, a pele deve são depurados com mais rapidez na urina alcalina, em comparação
60 Seçâo I PRINClPIOS GERA

com a urina ácida. A Fig. 4.7 iluslra os efeitos do aumento do fluxo


urinário e da alcalinização da urina sobre a depuração do fenobar- Bicarbonato de sódio _
40 intravenoso para CL.
bilal. O bicarbonato de sódio intravenoso é usado para alcalinizar a alcalinizar a urina
urina. Teoricamente, é possível aumentar a excreção renal dos fár- /A
macos básicos (p. ex., anfetaminas) adminislrando-se cloreto de fc
5
amónio ou ácido ascórbico. A excreção urinária de um composto a 30- A
ácido é particularmente suscetível às alterações do pH urinário caso 2 A /
seu pKa esteja na faixa de 3,0-7,5; para os composios básicos, a o
111 C A /
variação correspondente é de 7,5-10,5. 20-
O .
Diálise. Em geral. a hemodiálise ou hcmoperfusão tem pouca Q E / Nenhum
uiilidadc no [ratamento das intoxicações por compostos químicos. O ~ / antldoto v,
-< N,
o
Coniudo, em algumas siiuações, esses procedimentos podem salvar
as vidas dos pacientes. A ulilidade da diálise depende da quantidade
<
tr 10- &Á ^
D A A
O
Q.
do lóxico presente no sangue. em comparação com a carga total do Ill
organismo. Assim, se um agentc tóxico liver volume de distribuição a
grande, como é o caso dos antidepressivos tricfclicos, o plasma tera 0- I I I I I i
quaniidades muito pequcnas do composto e a diálise será ineficaz. 0 2 4 6
A ligação extensa do agente tóxico às proteínas plasmáticas reduz
FLUXO URINÁRIO (mf/min)
significativamente a cficácia da diálise. A cinética de eliminação de
um composto tóxico pela diálise lambém depende da taxa de disso- Fig. 4.7 Depuração renal dofetwbarbital em cues, relacionaiia com opH
ciaçâo dos locais de ligação dos tecidos; no caso de alguns compos­ urinârio e a taxa dejlitxo uriiuirio.
tos qufmicos, essa taxa pode ser lenta. • Os valores represenlados porcirculos foram oblidos das experiências nas quais
Embora a diálise peritoneal necessite de um minirno de pessoal a diurese foi incluzida pcla adminislração dc igua por vira oral ou de NaiS04
por via inlravenosa e o pH urinário eslava abaixo de 7.0. Os valores represen­
c possa ser iniciada logo que o paciente seja internado no hospital,
lados por iriângulos foram oblidos das experiêneias nas quais o NaHCOi foi
sua eficácia é muito pequena para ser usada no tratamento das
adminisirado por via inlravenosa e o pH urinário eslava enlre 7.8-8,0. (Segun-
intoxicações agudas. A hemodiálise (diálise extracorporal) é muito do Waddell e Buller, 1957. Corlesia do Journal of Clinical Investigation.)
mais eficaz que a diálisc peritoneal e pode ser fundamental em
algumas intoxicações potcncialmente fatais, por exemplo, por me-
tanol, etilenoglicol c salicilatos.
titular o efeito antagônico de um fármaco sobre outro quando os
A circulação do sangue por uma coluna de carvão ou resina
dois atuam cm sistemas contrários. Um exemplo desta complicação
adsorvente (hemoperfusão) é uma técnica de remoção extracorporal
é o uso dos estimulantes do S N C na tentativa de reverter a depressão
de substâncias tóxicas (Winchester, 1983). Graças à elevada capa-
respiratória. As convulsões são uma complicação típica desse trata­
cidade de adsorção e à afinidade do material presente na coluna.
mento e o suporte mecânico da respiração é preferível. Além disso,
algumas substâncias químicas ligadas às proteínas plasmáticas po­
as durações das ações do tóxico e do antídoto podem diferir. algu­
dem ser removidas. O efeito colateral principal da hcmoperfusão é
mas vezes resultando na intoxicação pelo antídoto.
a depleção das plaquetas.
Os antagonistas químicos específicos de um agente tóxico. por
Antagonismo ou inativação química de u m tóxico absorvido exemplo. antagonisms opióides (ver Cap. 23) e atropina como anta­
O antagonismo funcional e farmacológico dos efeitos das subs- gonista para o excesso de acetilcolina induzido pelos pesticidas
tâncias tóxicas absorvidas foram analisados nas seções anteriores. (Cap. 7), são valiosos. mas infelizmente também são raros. Os agen­
Se o paciente estiver intoxicado por um composto que atua como tes quelantes com alta seletividade para alguns ions metâlicos são
agonista num receptor para o qual existe um agente bloqueador exemplos desse tipo (ver Cap. 67). Os anticorpos oferecem a possi-
especifico. a administração do antagonista d o receptor pode ser bilidude de produzir antidotos especificos para vários tóxicos co-
altamente eficaz. O antagonismo funcional também pode ser útil muns e fármacos usados abusiva ou incorretamente. Um exemplo
para manter as funções vilais do paciente. Por exemplo. os agentes notável desse sucesso é o uso dos fragmenlos Fab purificados dos
anticonvulsivantes são usados para tratar as convulsões induzidas anticorpos especificos para digoxina no tratamento dos casos poten-
quimicamente. Contudo, os fármacos que estimulam mecanismos cialmentc fatais de intoxicação digitálica (ver Cap. 34). O desenvol-
fisiológicos antagônicos nem sempre tern utilidade clinica e podem vimento dc anticorpos monoclonais humanos voltados contra toxi-
até reduzir as taxas de sobrevivência. porque muitas vezes é difícil nas especificas tem valor terapêutico potencial significativo.

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5
ERAPIA GENETIC A

Christopher S. Rogers, Bruce A. Sullenger e Alfred L. George, Jr.

s avanços em biologia molecular e celular descreveram as bilitar a expressão genética duradoura e não ser tóxico ou imunogê-
O proteinas que intermedeiam muiios processos paiológicos, en-
quanto a tecnologia do DNA possibilitou promo acesso aos genes
nico. Ainda não existe tal sistema de libcração do DNA e nenhuma
das lecnologias disponiveis para a transferência genética HI vivo está
que conirolam esses evenlos. O lamanho, a complexidade e a ina- isenta de limitações significativas. Estão sendo desenvolvidas vá-
cessibilidade celular dessas proteinas impossibiliiam sua liberação rias tecnologias virais e não-virais para serem usadas na terapia
ou modifwação pelos métodosfarmacológicos convencionais. Teo- genética humana. No Quadro 5.1, há uma comparação dos princi-
ricamente, a lerapia genética pode suplantar essas barreiras pela pios gerais, vantagens e desvantagens das tecnologias de transferee
introdução seleliva do DNA recombinanie nos lecidos, deforma que cia genética usadas com mais freqüência.
possam ser simetizadas proteinas biologicamente ativas dentro das
células. cujas funções se prelende alterar. Dessa forma, a liberação Obstáculos à terapia genética
do DNA recombinanie tornou-se urn componenle fundamental de As aplicações terapêuticas da tecnologia de transferéncia gené-
todas as estratégias da lerapia genética. Além das lecnologias usa­ tica aumentam a cada descoberta de um processo celular novo.
das nesse processo de liberação. existent alguns paradigmas tera- Hoje. a possibilidade de desenvolver terapias clinicamente eficazes
péuticos que usarn o DNA e ouiros ãcidos nucléicos comofármacos. a partir de principios cientificos sólidos é limitada por vários pro-
Embora tenha sido concebida originalmeme como tralamento para blcmas que, até certo ponto, são compartilhados por todas as estra-
dislúrbios hereditários, a lerapia genélica tern sido usada em doen- tégias de terapia genética. Em curto prazo. a terapia genética estará
ças adquiridas como cáncer e infecções. Nesle capitulo, fazemos limitada às celulas somáticas (células que não pertencem à linhagem
uma introdução aos aspecios terapcuticos e às estratégias modernas germinaliva). Uma area intensamente investigada é como essas ce­
que estão sendo investigadas, visando à aplicação da lerapia gené- lulas de determinado tecido são usadas como aivo pela tecnologia
tica nesta gama extensa de doenças. de liberação do DNA. Depois que o gene tiver sido (ransferido com
sucesso, a duração da expressão transgenica passa a ser importante.
A era moderna da medicina molecular foi prenunciada pelos Por 11m, o próprio vetor do DNA deve ser analisado quanto ao seu
avanços revolucionários na genélica, na genômica e na biologia potencial de causar efeitos colaterais indesejáveis (Jolly. 1994).
molecular humana. Existe um otimismo exlraordinário de que. den­ Transferência e farmacocinética do DNA. A liberação do
tro em breve, a medicina seja favorecida pelo desenvolvimento de DNA exógeno e seu processamento subseqüente pelas células-alvo
novas lecnologias terapêuticas voltadas diretamente para os genes exigem a incorporação de novos paradigmas farmacocinéticos, além
humanos, conhecida como lerapia genética. O desenvolvimento dos que descrevem os fármacos convencionais usados atualmente
dessa disciplina. que começou na ultima década. pode ser eviden- (ver Cap. 1). Com a transferência genética in vivo, é necessário
ciado pelo crescimento exponencial da literature médica e cientifica conhecer o destino do próprio vctor do DNA (volume de distribui-
voltada para o assunto. Existem 5 novos periódicos biomédicos que ção. taxa de depuração para os lecidos etc.), assim como as conse-
se dedicam exclusivamente ao tema da terapia genética ou do de­ qüências das alterações da expressão genética e da função protéica.
senvolvimento de fármacos à base de ácidos nucléicos e há inúme- Alguns pesquisadores desenvolveram um modelo mullicomparti-
ros livros e monografias sobre o assunto. Foram aprovadas mais de mental para descrever esses evenlos numa abordagem quaniitativa
300 experiencias clinicas envolvendo a transferência de genes em (Ledley e Ledley, 1994). Os diversos processos que precisam ser
pacientes (Rosenberg et al., 2000) e. nos EUA. a Food and Drug considerados são: (1) a distribuiçâo do vetor do DNA depois da
Administration (FDA) liberou o primeiro fármaco à base de ácido adminislração in vivo; (2) a fração do veior capiada pela população
nucléico — um oligonucleotídeo antisense (fomivirsen). de células-alvo; (3) a circulação do material genético dentro das
Apcsar dos avanços espantosos ocorridos na ultima década. a organelas celulares; (4) a taxa de degradação do DNA; (5) o nfvel
terapia gcnética ainda é experimental em sua maior parte. Alguns do mRNA produzido; (6) a estabilidade do mRNA formado; (7) a
obstáculos importantes ainda precisam ser superados no desenvol­ quantidade e a estabilidade da proteina sinletizada; e (8) a compar-
vimento de estratégias seguras e eficazes de liberação dos ácidos limentalização da proteina transcrita dentro da célula ou seu destino
nucléicos, que possibilitem a expressão duradoura e histoespecifica secretor. Embora ainda não esteja comprovado. é provâvel que to-
do material genético. Este capitulo divide o campo da terapia gené- dos esses eventos possam ser incorporados racionalmcntc no projelo
tica cm três temas gerais: tecnologias para liberação dos genes, do sisiema de Iransferência gcnética, visando adequar a transferen-
paradigmas terapêuticos e doenças como alvos. cia do gene às necessidades especificas da doença a ser tratada.
Duração da expressão do gene transferido. O intervalo durantc
TECNOLOGIAS DE TRANvSFERÊNCIA GENÉTICA o qual o gene transferido funcionará tern importância fundamental.
O sistema ideal de libcração dos genes seria aquele capaz de No tralamento das doenças hereditárias. deseja-se que a expressão
acomodar uma faixa ampla de DNA inserido, que fosse produzido estável do gene persista por vários anos. Já no tralamento das neo-
facilmentc em forma concentrada e que pudesse ser voltado para plasias malignas, a produção prolongada de uma proteina terapêutica
tipos espeefficos de células. Além disso. tal sistema deveria possi- pode ser desnecessária e poderia irazer conseqüências deletérias.
(,.<
64 StçãO I PRINClriOS GERMS

Q u a d r o 5.1 C o m p a r a ç ã o dos vetorcs dc transfcrência gcnélica

CAPACIDADE VARIEDADE DE PERSISTÊNCIA


vi-.roK (QUILOBASES) HOSPEDEIROS DA EXPRESSÃO VANTAGENS PRINCIPAIS DESVANTAGENS PRINCIPALS

Rclrovírus <8 Apcnas células em Estávcl Expressão cstável. Uso reslrilo às cclulas em
divisão imunogenicidade baixa divisão, cficácia baixa de
iransfccção. qucslõcs de
scgurança relacionadas com a
integração randômica
Adcnovírus <7.5 A maioria das células Transitória Ampla variedadc de células; Exprcssão iransiiória; resposla
inl'cciam células em repouso; imune do hospedeiro
produção em n'lulos altos;
grandc cficácia de transfccção
Virus adcnoussociados < 5,2 A maioria das células Estável Ampla variedade de células; Capacidade limitada de
nâo-patogcnicos c Iransporle. produção incficicnlc
não-imunogênicos; cxprcssão
eslávcl
l.cnlivírus <8 Células em divisão e Esiável Expressão estável; infectam Queslões de scgurança rclalivas
algumas células cm células cm repouso aos velorcs dcrivados do HIV;
repouso produção difícil
Hcrpcsvims simples 20-30 Algumas cclulas cm Grande capacidade de iransporle Cilotoxicidadc, inalivação do
repouso. incluindo-sc promoior
ncurônios
Lipossomos >I0 A maioria das células Transilória Não-palogênicos, pouco Baixa cllcácia. cxpressão
dispendiosos. produção transiiória
simples, seguros
Conjugados dc DNA > 10 A maioria das cclulas Transiiória Não-palogênicos. pouco Encácia baixa. expressão
dispendiosos, produção Iransilória
simples; segurança

Os vetores que integram o D N A iransferido aos c r o m o s s o m o s vida para desempenhar as funções que foram suprimidas no virus.
da célula receptora têm mais chances de possibililar a expressão Mediante esses métodos, foram desenvolvidos retrovirus. adenovi­
genética duradoura. Os velores retrovirais e os vetores virais ade- rus, virus adenoassociados e herpesvírus replicação-incompetentes.
n o a s s o c i a d o s d e s e m p e n h a m funções integralivas. C o n t u d o , a per- Tal abordagem não climina por completo o potencial de replicação
sistência d o D N A transgênico no g e n o m a da célula receptora n ã o em todas as circunstâncias. O virus pode supcrar a deleção dos
garante a expressão prolongada d o gene nessa célula. A produção mecanismos de replicação usando fatores desconhecidos nas células
d o m R N A e d a proteína pretendida pode diminuir, e m virtude da hospedeiras ou. teoricamente. recombinando-se com virus "selva-
inalivação d o promotor transgênico. m e s m o que o D N A persista gens" no próprio paciente. Felizmente, essas ultimas possibilidades
(Bestor, 2000). Em a l g u m a s circunstâncias, a perda d a expressão ainda não forani demonstradas até hoje.
iransgênica pode ser devida à destruição d a célula receptora pelos Aspectos éticos e regulamentadores. Os aspectos éticos rela-
p r o c e s s o s i m u n e s d o h o s p e d e i r o (ver J o l l y , 1 9 9 4 ) . cionados com a terapia genética têm suscitado muito interesse
Conseqiiências adversas da exprcssão dos genes heterólogos. (Juengst e Walters. 1999). As questões principals referem-se às
Além dos falores que limitam a transferência e a expressão dos preocupações acerca das comparações dos riscos e beneficios para
genes, existem conseqiiências deletérias potenciais, que podem os individuos incluidos nas experiências de transferência genética;
ocorrer depois da transferência genética bem-sucedida. C o m o tam- a seleção e a proteção dos individuos pesquisados: e a ética da
bém ocorre com qualquer fármaco novo. não é possível prever esses transferência de células hurnanas da linhagem germinativa. Como
eventos antes que haja mais experiência clínica. No entanto. alguns será detalhado adiante, a garantia da segurança dos pacientes passou
eventos especificos podem ser antecipados, qualquer que seja o a ser uma questão fundamental no processo regulamentador das
iransgene utilizado. Na maioria das circunslàncias, como a transfe- pesquisas de terapia genética. A transferência de genes para a linha­
rência genética rcsulta na síntese de uma proteína nova, deve-se gem germinativa humana, embora seja potencialmente exeqiiivel,
considerar a possibilidade de ocorrer uma resposta imune. Uma tern implicações morais importantes. A possibilidade de alterar a
resposta imunológica grave poderia inativar o produto seeretado c o n s t i t u i ç ã o g e n é t i c a d a s g e r a ç õ e s futuras suscita enormes
(como ocorre nos pacientes hemofi'licos tratados com terapia de preocupações na opinião pública, de que as práticas eugênicas pos-
reposição do fator VIII) ou levar a uma resposta "auto-imune" aos sam evoluir e levar a sociedade a selecionar individuos com genó-
tccidos transduzidos. Em alguns casos, o próprio vetor do DNA tipos especificos. Também existe a preocupação de que as técnicas
pode ser imunogênico. como foi demonstrado para os vetores de de transferência genética possam ser usadas para finalidadcs "frivo-
adenovirus. A resposta imune ao vetor pode reduzir a duração da las", tais como alterações estéticas ou outras melhorias não-relacio-
sua eficácia ou impedir sua administração subseqüente. nadas com o tratamento das doenças. Os debates publicos constan-
A replicação do vetor viral pode causar conseqüências patológi- tes e as discussões entre cientistas e eticistas são fundamentals ao
cas. Os pesquisadores têm envidado esforços significativos no sen- sucesso e à aceitação generalizada da terapia genética como opção
tido de desenvolver vetores virais incapazes de replicar-se na célu- terapêutica padronizada.
la-alvo (rcplicação-incompetente). o que tern sido conseguido pela Com base nas preocupações da opinião pública e dos governos
deleção dos genes especificos do genoma viral, necessários para a acerca da segurança e das implicações éticas da terapia genética,
replicação do virus (ver Fig. 5.1). Nesse caso, para produzir o virus, foram desenvolvidos processos regulamentadores rigorosos (Wivel e
é necessário cultivá-Io in vitro numa célula especialmcnte desenvol- Anderson, 1999). No inicio da década dc 1980, a supervisão federal
5 TERAPIA ÜENÉTICA 65
das experiências de lerapia genética realizadas em seres humanos nos de pesquisa — o Institutional Review Board (1RB) c a Institutional
EUA passou a ser responsabilidade do Recombinani DNA Advisory Biosafely Committee (IBC). OIRB tern a função de proteger os seres
Committee (RAC) do National Institutes of Health (NIH). O RAC humanos conira os riscos desnecessários associados aos tratamentos
revê as experiências clínicas envolvcndo a transferência de genes experimentais, enquanto a IBC supervisiona o cumprimento das
humanos e oferccc urn fórum ptiblico importante para a discussão Recomendações dos INH para Experiências Envolvendo Moléculas
dos aspectos éticos e cientificos da terapia genética. Como também de DNA Recomhinanle. Esses mecanismos de revisão e supervisao
ocorre com outras terapias experimentais, as experiências clínicas de asseguram que a comunidade cientifica siga medidas de seguranca
terapia genética precisam ser revistas e aprovadas pela FDA antes de rigorosas, visando proteger a seguranca dos seres humanos que par­
começarem. No ni'vel local, as pesquisas de terapia genética envol- ticipate das experiências de lerapia genética; além disso, tais instân-
vendo seres humanos precisam ser aprovadas por duas comissões cias tranqiiilizam a opinião pública. demonstrando que essas expe-
independentes, que atuam nos centres medicos e outras instituições riências atendem a normas éticas e profissionais rigorosas.

Célula auxiliar Célula empacotadora Célula produtora

Vetor plasm idico Vetor plasm idico


que codifica que codifica
os genes gag, o gene de
pol, env interesse ( E ü )
Vetor retroviral
que codifica o
gene de
interesse ( B

Ligação à
superfície DNA do retrovirus sendo incorporado
celular ao genoma da célula em divisão

, ^ V " Fenda revestida

I Endocitose

Remoção
do reves
timento
Transcriptase
,reversa (TR)
RNA,/\A^V
D N A . / v R/ TW
X
Y RNaseH
DNA./^\/\y
DNAVN/\/V

Membrana celular J
F i g . 5.1 Transferência genética mediada pelos retrovirus.
• A. Eslralégia global da produção dos retrovirus. Os velores rctrovirais replicação-incompclentcs são produzidos
a partir de uma cclula auxiliar. que é dcscnvolvida por engenharia gcnclica visando desempenhar as funções virais
(DNA) que I'oram retiradas do virus. As scqiiêneias do DNA dos genes gag (C), pol (P) e env (£) são clonadas
em plasmidios baclerianos que. cm scguida. são transfcridos para a célula auxiliar visando produzir a celula
empacotadora. Tais células são capazes de produzir as proteinas gag. pol e do envelope, que são neccssárias a
replicação viral. Um plasmidio contendo o DNA pró-viral recombinante, mas sem os genes gag. pol e env. é
iransfcrido para a linhagem de células empacotadoras visando gerar a célula produtora. que contém todos os
mecanismos molcculares nccessários à rcprodução do retrovirus recombinante, que é secrctado no meio de
cullura de tccidos, Apcnas a scqüência pró-viral rccombinanlc c acondicionada dentro do retrovirus. Como os
retrovirus recombinantes não contêm os genes gag, pol e env, as células que esses virus recombinanles rcplica-
ção-inconipctcntcs infectam não podem produzir outros virions.
B. Expressão dos genes pela célula-alvo, depois da liberação do RNA mediada pelos retrovirus (ver cxplicação
completa na seção sobre ciclo de vida dos retrovirus).
66 Seçâo I PKINCÍPIOS GF.RAIS

Vetores virais seja rompida durante a mitosc. O pro-virus incorporado é capaz de usar os
meeanismos da célula hospedcira para rcalizar a transcrição dos mRNA
O ciclo dc vida natural dos virus dos mamíferos faz com que virais. seu processamento e sua tradução subseqiiente em proteinas virais. 0
esses microrganismos scjam o ponlo dc partida lógico para o desen- virus completa seu ciclo de vida simetizando novos genomas dc RNA dc fita
volvimcnto dos vetores de transferência genética. Os virus transfe- positiva a partir do pro-virus incorporado. Um sinal de encapsidação (psi)
rem e expressam material genético exógeno durante a infecção das dentro do RNA intermedeia a organização do RNA gcnõmico e das proteinas
células hospedeiras. Numa anâlise mais simples, urn virus consiste virais em particulas. que germinam na superficie da céltila.
num genoma de ácido nucléico encapsulado numa panícula. que Desenvolvimeiilo e produção dos vetores. Os vetores retrovirais são
pode ser captada pela célula-alvo, resultando na expressão dos ge­ construídos a partir da forma pró-viral do virus. Os genes gag, pol c env são
nes codificados pelo virus. Para que os vetores virais sejam úteis, é removidos para abrir espaço para o(s) gcnc(s) de intcrcssc terapcutico e
necessário alterar várias funções dos virus. Na maioria das aplica- climinar as funções rcplicativas do virus (ver Fig. 5.1 para uma revisão
ções clínicas, o virus é levado a um estado de replicação-incompc- eslralégica). Até 8 kb de DNA hcterólogo podem ser incorporados ao vetor
tência para evitar a disseminação descontrolada do transgene e deve retroviral. Como todos os mRNA codificados pelos virus Sâo eliminados
tcr algum componcnte do seu próprio genoma removido para per- do retrovirus recombinanie. esses vetores não produzem quaisqucr proteinas
mitir a inscrção do transgene. Afora isso, as demais modifícações virais, o que elimina qualquer possibilidade dc formação dc antigenos codi­
dependem do virus especifico. Os vetores virais tern sido ampla- ficados pelo virus, que poderiam desencadear uma resposta imune às células
mente usados nas pesquisas pré-clínicas e constituem a base da transduzidas. Junto com o gene de interesse terapéutico, as seqiiencias con-
maioria das experiências clínicas de terapia genética em andamento tendo as funções de promoção e estimulação também podem ser incluidas no
na atualidade. transgene para facilitar sua expressão eficaz e. cm algumas circunstâncias,
possibililar a expressão histoespeeffiea in vivo. Como alternativa. as funções
Antes de escolher um vetor para determinada aplicação clínica. de promoção e estimulação naturais contidas na rcpctição terminal longa
dcvem ser considcrados vários aspectos importantes do ciclo de (RTL) do virus podem ser usadas com essa finalidade.
vida e outros fatores biológicos do virus (Robbins e Ghivizzani, Dcpois da dcleção dos genes que codificam as proteinas estruturais do
1998). Um determinant fundamental do sucesso da transferência virus e as proteinas que intermedeiam sua replicação, esses virus podem ser
genética baseada em vetores virais é a capacidade de o virus infcctar produzidos apenas nas linhagens eelulares de acondicionamenio viral descn-
as células-alvo (tropismo) e expressar um gene heterólogo. O tro- volvidas por técnicas de engenharia genética especiais (ver Fig. 5.1). Em
pismo é determinado parcialmente pela expressão de receptores condições ideais, a linhagem de células de acondicionamenio <i desenvolvida
especificos na superficie celular das células do hospedeiro, que pela inscrção tlrme dos genes virais deletados (gag. pol c env) na cclula. dc
possibilitam o acoplamento do virus infectante c facilitam sua cap- forma que fiquem localizados em cromossomos diferentes dentro da cclula
lação. A expressão de um gene heterólogo requer a entrada do empacotadora. Tal eslratégia diminui as chances de ocorrer um evento de
rccombinação. que produz um genoma viral intacto. que poderia ser acondi-
genoma viral no núcleo da cclula hospedcira, seguida da transcrição
cionado num virus rcplicação-compctcnle. A linhagem dc células cmpacota-
e da translação apropriadas das suas seqüências. Vários outros tato­
doras é usada para construir uma linhagem de células produloras de retrovi­
res determinant se a expressão na célula infectada será transitória ou
rus. que geram retrovirus replicação-incompetentes contendo o(s) gcne(s)dc
duradoura. Por fim, vários aspectos da engenharia genética e da interesse. Isto é conscguido introduzindo-se o DNA pró-viral rccombinantc
produção dos vetores virais influenciam sua utilidade como vciculo na linhagem de células empacotadoras. O DNA pró-viral recomhinantc en-
de transferência genética. Os principals vetores virais usados nas contra-se na forma de DNA plasmidico contendo as seqiiencias da RTL.
experiências clínicas atuais de transferência genética. ou que parc- flanqucando iirni pequcna porção do gene gag, que content a seqüância de
ccm ser promissores nas experiências futuras. são derivados dos cncapsidação e os genes de interesse: esse material è iransfcrido para dentro
retrovírus, adenovírus, virus adenoassociados. herpesvirus simples da célula empacotadora usando lécnicas convencionais dc transferência do
e lentivirus. As seções subseqiientes descrevem os aspectos biológi- DNA. Várias versões desse projeto básico têm sido usadas para rcduzir a
cos básicos dc cada vetor viral, que são importantes para sua ulili- probabilidade dc cvenlos rccombinanlcs, que poderiam rcsullar na produção
zação nas aplicações clínicas da terapia genética. Os usos especifi­ dc virus replicação-compelentes (Jolly. 1994).
cos de cada vetor estão dcscritos com mais detalhes nas ultimas Variedade de células hospedeiras. A capacidade de o virus infectar um
seções dcste capítulo. tipo celular especifico é determinada. em grande parte. pelas intcraçôcs entre
a proteina do envelope viral (codificada pelo gene env) cum receptor corres­
R e t r o v i r u s . Os retrovírus são virus de RNA pequenos. que po- pondent da superficie celular. O envelope do MMLV 6 ccotrópico. o que
dem infcctar e replicar-se exclusivamente dentro das células em significa que a infccção limita-se às células dc uma espécie cspecífica. no
divisão e são capazes de incorporar seus genomas ao DNA da célula caso camundongos. Exisie um envelope que permite uma amplitude dc
hospedeira. Portanlo. os vetores retrovirais oferecem a possibilidade infecção mais ampla e usa o gene env relirado da ccpa 4070A do virus
de conseguir expressão prolongada numa gama limitada de células- da leucemia murina. Esse gene do envelope tern especificidadc anfotrópica
alvo. A maioria dos vetores retrovirais foi derivada do virus da c pode promover a infecção das células de seres humanos. camundongos c
leucemia murina de Moloney (MMLV) e desenvolvida pelas técni- outros mamiferos. As modificações da proteina do envelope podem ser
cas de engenharia genética, visando evitar a expressão dos genes conseguidas por um fenômeno conhecido como pscudotipagem. através do
naturais do virus e. dessa forma, impedir as respostas imunes contra qual o retrovirus incorpora proteinas alternativas do envelope durante o
acondicionamenio viral. Por exemplo. alguns cstudos dcinonstraram que a
as células infectadas. Como esses virus dependem da existéncia de
glicoprotcina (proteina G armada, que não deve ser confundida com as
células em divisão. os vetores retrovirais tern sido mais usados para
proteinas G envolvidas na iransdução dos sinais; ver Cap. 2) do virus da
a iransfcrència genética ex vivo (ver adiante). ou no tratamento
esiomalite vesiculosa (VSV-G) incorpora-se eficazmente às particulas do
experimental do cancer. retrovirus da MMLV (Chen el at., 1996). A incorporação da VSV-G amplia
a gama de hospedeiros do vetor e aumenta a eficácia da infecção. Além disso.
Ciclo de vida. Os retrovirus são compostos de um genoma de RNA a pseudolipagem com a VSV-G aumenta a cstabilidade do vcior retroviral.
envolvido por um envelope dcrivado da membrana celular do hospedeiro e possibililando que o virus pseudolipado seja concenlrado cm U'lulos allos
proteinas virais. Três genes virais (gag. pol, env) são necessários à replicação pela ultraccntrifugação. Um inconvenienie da utilização da VSV-G é sua
e ao acondicionamcnto. Para que um retrovirus efetuc a expressão genélica, toxicidade para as células dos mamiferos. que são usadas no empacotamenio
è prcciso primeiro fazcr a transcrição reversa do seu genoma de RNA de íita viral. Até certo ponto. essa (oxicidadc pode ser cvitada pela uiilização das
posiliva em um DNA de fila dupla que. em seguida. é incorporado ao DNA linhagens de células empacotadoras. que tern a expressão induzivcl da VSV-G
da célula do hospedeiro. processo mediado pela transcriptase reversa e pelas (lida et al., 1996). Os vetores retrovirais pseudolipados com ouiras proteinas
proteinas intcgrascs contidas na particula retroviral. Para quo o virus cntre no do envelope, por exemplo. os derivados do virus da leucemia do macaco
núcleo da célula, é necessário que a membrana nuclear da célula hospedeira gibão (Gallardoei al.. 1997) e do virus da coriomeningite linfociiica (Milclic
Í TERAPIA GENÉTICA 67

elal.. 1999), podem ser mcnos tóxicos para as cdlulas hospedeiras dos nervosos centrais dos animais dc laboralório. A liberação estável e eficaz dos
mamifcros, embora conservem as vanlagens da pseudotipagem da VSV-G. genes lambém foi dcmonsirada na retina. A cxprcssão dos transgenes codi­
Aplicações clúiicas gerais. A adminisiração clfnica dos reirovi'rus tcm ficados pelos leniivirus cstá associada a pouca ou nenhuma inflamação, ou
sido conseguida com mais freqüência pcla Iransdução ex vivo das cclulas do sinais de paiologia iccidual.
hospedeiro e pcla injeção dircia do virus no tccido. A abordagcm ex vivo Segurança. Tcndo em vista a linhagem dos vetores lenlivirais derivados
cxigc o isolamcnlo c a manutenção cm culluras dc cclulas, a infccção com o do HlV-l,cxistcm preocupações pcrtinentcs quantoà possibilidadede ocor­
vclor viral e a reimplantação subscqiicntc no pacicntc. Tal abordagem foi rerem eventos recombinantes. levando ao desenvolvimento de um virus
usada para modificar linfócilos c células hemalopoiélicas no tratamenlo da rcplicação-compctcnlc (Amado c Chen, 1999). Tcoricamente. um vctor len-
dcficicncia dc adcnosina dcsaminase (Parkman el al.. 2000) e da hiperlipide- liviral auto-replicante poderia ser perigoso por produzir mulagenese inser­
mia (Grossman el al., 1994); a mesma eslratégia foi usada para expressar cional, ou adquirir as caractcristicas do HIV-1 original. Também foram
agenies iniunomoduladorcs nas células (umorais (Lode c Reisfeld, 2000). A levantadas dúvidas quanto às conseqüências da infecção pelo HIV de um
liberacão dircia In vivo dos vetores reirovirais tern sido amplamenie usada no paciente tralado anteriormente com um vctor Icnliviral. Tcoricumentc, o HIV
iraiamcnto dos lumores sólidos (Gomez-Navarro el al., 1999). selvagem poderia permitir a mobilização do vetor de transferência genética.
Segurança. O uso dos veiorcs reirovirais suscilou várias qucslões im- atuando como um virus auxiliar. Na vcrdade, esse fenõmeno teórico poderia
ponanies relalivas â segurança. Uma preocupação é que, como o virus ser vantajoso para a ulilizaçâo dos vetores lentivirais no tratamento da
incorpora-sc ao DNA da célula-alvo (um aspcclo inlcrcssanle para a exprcs- infecção pelo HIV pela lerapia genélica anli-HIV. Esta c outras preocupa-
são duradoura) e a inlegração ocorre de forma praticamente alealória, a ções podem ser sanadas pela melhoria do desenvolvimento e da produçâo dos
incorporação podcria ser mutagenica (mulagenese insercional). Por exem- velores.
plo, poderiam ocorrer mulações indesejáveis se a inserção do DNA retroviral
allcrassc a função dc um gene que rcgula o crcscimento cclular. Embora os Adenovirus. Os adenovírus são virus de DNA lineares de fila
relrovírus replicação-compeienics lenham poiencial lumorigénico. islo não dupla. que se replicam independentemente da divisão das células do
(em sido observado com os velores rcplicação-incompclenles usados como hospedeiro. Os vetores adenovirais possuem vários aspectos alraen-
agenies de iransferência genélica. tes, que eslimularam seu desenvolvimento para uso clinico. Esses
virus são capazes de transduzir uma ampla gama de tecidos huma-
Lentivírus. Os leniivírus formam um subgrupo dos retrovirus nos, incluindo epitélio respiratório. endotélio vascular, músculos
que infeciam cclulas em divisão e em repouso (Buchschacher, Jr., e cardíaco e esquelético, tecidos dos sistemas nervosos central e peri-
Wong-Staal, 2000). O leniivirus mais estudado é o virus da imuno- férico, hepatócitos. pancreas exócrino e alguns tipos de tumor. Exis-
dcllciência humana lipo I (HIV-1) e os vetores de iransferência tem mais de 40 sorotipos de adenovirus humanos e o espectro clini­
genética derivados desse genoma viral tern vantagens poienciais,
co das infecções adenovirais humanas está bem descrito (Horwitz.
em comparação com os vetores reirovirais analisados anteriormen-
1990). Quase todos os adultos já foram expostos aos adenovirus e
tc. Em especial, esses vims são promissores por sua capacidadc de
são soropositivos para anticorpos contra estes virus, caso sejam
transduzir eficazmente células-tronco hematopoiéticas (Miyoshi
testados por métodos sensíveis.
el al„ 1999). Esses vetores também são capazes dc produzir expres-
sSo duradoura. Contudo. em virtude da sua linhagem, é necessário A transferência genética e a expressão transgênica eficazes po­
avaliar questões importantes de biossegurança antes que os vetores dem ser conseguidas nas células em divisão e repouso. É possível
lentivirais possam ser usados em experiências clínicas (Amado e usar várias vias de administraçào. incluindo injeções intravenosa,
Chen, 1999). inirabiliar. intraperitoneal, intravesicular, intracraniana e intratecal,
assim como a injeção direta no parênquima do órgão-alvo. As di-
versas vias de administração oferecem flexibilidade na escolha das
Ciclo de vida. A biologia dos Icnlivírus í semelhame à dos reirovi'rus células-alvo com base nos limites analômicos. Existem duas des-
(Tang el al., 1999). A principal difcrença a possibililar que os leniivirus in- vanlagens importantes com os vetores adenovirais. Primeiramente,
feciem células em repouso c a capacidadc dc seu complexo pré-intcgração
como o virus continua num cstado epissômico depois da infecção
viral inleragir com c ser Iransportado pela membrana nuclear. Esse complexo
pré-integração consistc no DNA viral iranscrilo, na iniegrasc e na proieina da célula hospedeira, geralmente não há expressão duradoura. Em
da mairiz codificada pelo gene gag. A proieina da malriz conlém uma segundo lugar, a infecção pelos adenovirus provoca respostas imu-
scqüência de localização, que permiie que o complexo airaquc num nuclco- nes celular e humoral, que eliminam as cclulas transduzidas pelo
poro. Em seguida, o transporlc para dcnlro do núclco dc uma célula cm virus e reduzem a eficácia das administraçõcs repetidas. Essa res-
repouso oferccc a oportunidade para que o genoma viral seja incorporado ao posta imune também pode explicar os efeitos adversos da transfe-
DNA da ciSlula hospedeira. rência genética com adenovirus.
Desenvolvimento eprodução dos velores. Os velores lenlivirais deriva­
dos do HIV-1 são levados a um csiado de replicação-incompctência pcla Ciclo de vida. A infccção pelos adenovirus comcça com a ligação da
delcção dc vários genes accssórios e pela ulilizacão das linhagens de células proteina de fibra, que se estende do capsídeo icosaédrico ao receptor dos
empacoiadoras. nas quais os componenies ncccssários ã monlagcm das par- virus Coxsackie e adenovirus (RCA), enconlrado na superficie das células
tfculas virais são fornecidos por clemenlos gcnélicos separados (Srinivasa- dos mamiferos (Fig. 5.2). Depois da ligação, ocorre a interaçüo enire uma
kumar c Schuening, 1999), o que rcduz significativamenlc a possibilidadc de molécnla tripcptídica (Arg-Gly-Asp) da base penlon com as intcgrinas da
ocorrerem evenlos recombinantes duranle a produção do vctor que, teorica- superficie celular (avf33 ou avp5) que. em seguida. leva à endocitose e à
menlc, poderiam gcrar um virus auto-rcplicante. Alcm disso, a dclcção do interiorização mediadas pelo receptor. O virus escapa do endossomo ames
gene tal c as delcções na região da RTL viral lambém redu/.cm as chances da sua fusão com os compartimenlos lisossômicos e assim evita a digestão.
de surgimenlo de um lentivírus replicação-competentc duranic a produ- O DNA viral é capaz de entrar no núcleo da célula-alvo e iniciar a transcrição
ção do velor ou in vivo. do mRNA viral sem divisão celular concomitanle. Embora a integração do
Variedade de células hospedeiras. Os vetores lentivirais podem infeciar DNA viral ao DNA genõmico da célula hospedeira possa ocorrer cm niveis
células cm divisão ativa c cclulas cm repouso. incluindo as células-ironco altos de infecção das células em divisão. esie é um evento relativamente
hcmalopoiéticas c células em difcrenciação terminal, por exemplo. muscula- incomum e não contribui significalivamenle para a ulilidade desses virus
rcs. neurõnios. hcpatócilos c fotorrecepiorcs da retina. Contudo. pode ser como vetores de transferência genética. A cxpressão dos genes e a replicação
necessário estimular as células para que entrem na fase GI do ciclo celular, viral ocorrem de forma ordenada e são estimuladas em grandc pane pelos
antes que possam ser transduzidas com o leniivirus (Park el al.. 2000). O genes El A e EIB da porção 5' do genoma dos adenovirus. Os genes El A e
gene env dos leniivirus pode ser substiluido pela pseudotipagem com a EIB desempenham funçõcs dc iransalivação da iranscrição dc vários genes
VSV-G ou outra proteina apropriada do envelope viral, visando obter uma virais distais (ver Horwitz, 1990).
gama dc hospedciros mais ampla (Li elal., 1998). A expressão duradoura Como os genes El estão direlamenle envolvidos com a replicação dos
dos transgenes codificados pelos leniivirus foi demonstrada nos sistemas adenovirus. sua remoção leva os virus ao csiado de replieação-incompetên-
68 Seçâo I PRINCÍPIOS GERA1S

do iropismo dos velores adenovirais lambent c possivel (Wickham. 2000).


I^Y Ligação à
J R L superfície celular Alguns pesquisadores lêm usado técnicas imunológicas. nas quais um anli-
corpo duplo especifico dirigido contra a libra viral e a proteina da superficie
Membrana cell
da célula-alvo neutraliza, simulianeamenle. o direcionamento intrinscco do
Ciloplasma virus e rcdireciona sua fixaçâo a um tipo celular especifico. A prolcina
Ligação ao da fibra e sua saliência terminal lambém podem ser alterados pelas lécni-
complexo cas dc cngenharia genctica. visando redirecionar ou aumentar a fixação do
do poro nuclear, virus (Douglas ei id.. 1999). Por Tim, pode-se ulilizar uma eslralégia de
desmonlagem
proteina adaptadora. na qual o RCA recomhinanle é fundido com um ligantc
do capsideo,
iransferência .- (p. ex.. um fator de crescimento epidérmico — FCE); a proleina resuliante
doDNA \ê da fusão facilita a fixação cspecífica do virus às células quc expressam o
receptor do FCE (Dmilriev el a/., 2000).
Aplicaçôes clínicas gerais. Existem várias experiências clínicas em anda-
menlo. utilizando velores adenovirais para transferir genes para pacieniescom
distúrbios hercdilarios e adquiridos. A dificuldade de conseguir expressão
duradoura e a reação imune rcsultantc às cílulas infecladas são obstáculos
significativos ao tratamento das doenças hereditárias por pen'odos longos. A
Complexo do poro do envelope nuclear
naturcza cpissômica do genoma do adenovirus limita. por fim. a duracüo da
Fig. 5.2 Infecção das células-alvo mediada pelos adenovirus. expressão dos genes nos lecidos com divisão celular ativa (p. ex.. mcdula óssea
• Exprcssão do gene de intcrcssc na cdlula-alvo. dcpois da libcração do DNA c cpitélio), tendo em visia quc cada ciclo de divisão das células-alvo depois da
nwdiada pelos adenovirus. Urn adenovirus recombinanic liga-sc aos rcceplo- iransferência genética não é scguido de replicação do iransgene. 0 uso dos
res espeeilicos da superficie celular de uma cciula-alvo c entra na célula por vetores adenovirais rcplicação-incompelcnies e replicação-competentes lam-
cndocilose. As proieinas virais permilcm quc o adenovirus escape do endos- bém pode ser úlil no iralamcnlo do cancer (ver adianle).
somo anles de sua iusão com os lisossomos c sua deslruição. O DNA do Segurança. Os efeitos colatcrais principals dos vetorcs adenovirais es-
adenovirus fica descnvelopado e viaja alé o núclco. onde começa a sinlelizar lão relacionados com a reação imune desencadeada pelas células infectadas.
mRNA novo. O DNA eodificado pelo adenovirus. incluindo-se o rransgene. As qucslões relalivas à segurança dos vetorcs adenovirais foram ressalladas
não é incorporado ao genoma da célula hospedeira. depois da morte amplamcnle divulgada. que ocorrcu duramc uma cxperiên-
cia clinica (Marshall. 1999). Também exisiem preocupações quanto ao sur-
gimento de virus recombinantcs replicaçSo-competcntes, quc ocorre duranie
cia ou. pelo menos, produ/ uma interferência grave com o processo da a produção do vetor. E nccessário rcalizar anáiiscs c caracterização exlrema-
rcplicação. Devido à complcxidadc do virus, tern sido mais dificil remover menic rigorosas dos vetores adenovirais recombinanies desenvolvidos para
lodos os genes dos adenovirus que dos velores rcirovirais. A expressão das uso clinico.
proieinas dos adenovirus com os vetorcs adenovirais usados hoje provoca
resposias imuncs celulares e humorais aos vetores recombinantcs. Em alguns Virus adenoassociados. Os virus adenoassociados (VAA) são
casos, isso pode limiiar a ulilidade desse vetor, tamo em termos dc rcsposta virus de DNA pequenos de fita simples sem envelope, que possuem
imune do hospedciro às células transduzidas pelos adenovirus. quanto com alguns atributos desejáveis para um vetor de transferência genética.
relação à rcpclição da adminislração do vetor. Esses microrganismos não sâo patogênicos, podem fazer a transdu-
Desenvolvimento e produção dos vetores. Embora cxislam vários soroti- ção estável das células em repouso com grande eficácia e ser irata-
pos dc adenovirus conhecidos, os sorolipos 2 e 5 tern sido usados com mais dos pelas técnicas de engenharia genética visando transportar genes
freqiiência na construção dos vetores. Os vetores adenovirais de primeira
heterólogos, sem a necessidade de expressar proieinas virais potcn-
geração cram desenvolvidos por lécnicas de cngenharia genclica, por mcio da
dclcção das regiões El e E3 do genoma viral. Tais deleções levam o virus a um cialmenle imunogênicas. As limilações principals dos VAA usados
cstado dc rcplicação-incompetcncia c permitem a inserçüo do DNA exógeno dc como velores genéticos são sua capacidade resirila de transportar
até 7.5 kb de comprimenio. Os vetores adenovirais de segunda geração tambcm D N A e as dificuldades de produzir virus em titulos altos. As
incorporam deleções adicionais das rcgiocs E2 c E4. modificações que ajudam investigações clínicas usando os VAA estão começando e existem
a rcduzir a antigenicidade. mas limitam a expressão dos genes virais nas células indicios de que esse vetor de transferência genélica possa ser bas-
infectadas. A remoção mais ampla das genes virais resulta em vetores adenovi­ tante adequado para várias aplicaçõcs da terapia genélica (Monahan
rais depcndenles de um agente auxiliar. que deve ter muito menos chance de e Samulski. 2000).
induzir uma resposla imune e aumentar sobremancira sua capacidadc transpor-
ladora (Kochanek. 1999). Conludo, os sistemas dc vetores adenovirais depen-
Ciclo de vida. Os virus adenoassociados tern um ciclo de vida dependentc
denlcs de um auxiliar parecem ser menos cstãveis in vivo e existem limitações
dc um virus auxiliar. o que significa que a rcplicação viral depende dos compo-
na produção dos virus em titulos altos.
nenies genéticos de outro genoma viral. Esses virus tern duas fases distinias em
É possivel produzir grandes quantidades dos velores adenovirais pela scu ciclo de vida. Na ausencia do virus auxiliar (adenovirus), o virus selvagem
cullura do virus rccombinante numa linhagem de células empacotadoras (em infecta uma célula hospedeira. incorpora-sc ao genoma da célula e permancce
gcral. células 293 dos rins embrionârios humanos), descnvolvidas por lécni- latente por um periodo longo. Na presença do adenovirus. a fase litica do virus
cas dc cngenharia genética visando expressar proieinas E1. que complemen- 6 induzida e leva à rcplicação viral aliva. Do pontode vista estruiural. o genoma
tam o genoma dos virus deficiente em El. O virus é isolado por desintcgra- do VAA é formado por duas malrizes de leitura aberta (denominadas rep c cap).
ção das células cmpacoladoras infectadas e purificação do lisado cm estado flanqucadas pelas seqüências de repelição lerminal invertida (RTI). A região
nalural pela cenirifugação por gradicntc dc densidade com cloreto de cesio. rep codifica 4 proieinas que medeiam a rcplicação do VAA, a transcrição do
procedimenlo que não apcnas scpara o virus das outras substâncias dcrivadas DNA viral e as funções dc endonucleasc usadas na incorporação ao genoma
da cullura dc lecidos. como também concenira o virus em tilulos muito altos do hospedeiro. Os genes rep são as únicas seqüências necessárias para a rcpli-
(mais de K)1-1 particulas por mi). O virus purificado é cxtrcmamente esiável cação viral. A seqüéncia cap codifica as proieinas csirulurais que formam o
em vários sisiemas de tamponamento aquosos e pode ser congclado por um capsideo viral. As RTI contêm as origcns virais da rcplicação. fomecem os
periodo longo. sem perder sua alividade. sinais para a cncapsidação e participant da intcgração do DNA viral. A função
Variedade de células hospedeiras. Os adenovirus podem infectar grande de algumas deslas proieinas e a biologia geral do virus foram amplamenle
variedade de células em divisão c repouso. Sua ampla gama de hospedeiros cstudadas nos virus selvagens (Kolin, 1994).
pode ser alribuída à cxpressão praticamente oniprescnte dos receptores da A infecção comcça com a fixação do virus ao scu receptor principal da
superficie celular. que podem mediar o rcconhccimcnto c a captação dos superficie celular. que é o protcoglicano sulfalo de heparan (Summerford c
adenovirus. Conludo. algumas células expressam niveis baixos do RCA, ou Samulski. 1998). Outros co-fatores — receptor tipo I do fator de crescimento
apresentam o receptor numa localização celular inacessivel. A modificaçâo dos fibroblastos c inlcgrina avP5 conlribucm para a captação celular (Sum-
S TERAPIA GENÊTICA 69
mcrford elal.. 1999). A inleriorização do virus ocorrc por endocitose media- e Glorioso. 1997: Simonato ei al., 2000). Os inconvenientes princi­
da pelo receptor, atravcs das dcpressões reveslidas por clatrina (Bartlell pais da utilização do VHS-1 são sua citotoxicidade e a ocorrência
el al.. 2000a). Durante a iransdução das cclulas hospedeiras, o gcnoma viral de silenciamento transgênico.
do VAA sofre circularizaçSo e formação de concalâmeros circulares. que se
localizam numa posiçãocpissômica na célula hospedeira (Yang el al.. 1999). Ciclo de vida. A biologia natural da infecçâo pelo VHS-1 cnvolve fases
A forrmrçã» dcssas lormas circulares epissômicas do genoma do VAA cor- de lisc c latência. Durante a infecção primária, o virus liga-se e penctra nas
rclaciona-se hem com a expressão duradoura do transgene (Duan ei al., células cpiteliais (pele ou mucosa) e replica-se. Os capsidcos virais monta-
1998). Ü VAA do tipo sclvagcm pode incorporar-se bem ao DNA hiunano dos deixam a célula infectada e, simultaneamente. adquirem um envelope
numa localização espccífica do cromossomol9 (19qI3.3-qier); contudo. o durante a gcrminação pela membrana plasmalica. Em seguida. as particulas
VAA recombinanle pode perder sua capacidadc de incorporação silio-espe- virais fundem-se com os nervos sensoriais periféricos na vizinhança da in-
Cffica (Rivadeneira el al.. 1998). íecção primária c são transponados em direção retrógrada pelo axônio do
Desenrolvimento eprodução do vetor. u s vetores de VAA cxistentes hoje ncrvo até scu corpo cclular. A fixação do virus é mediada pelas moliculas
podcm scr produzidos usando urn sistema dc trés plasmídios recombinantes do sulfato de heparan exisientes na superti'cie das células-alvo (Laqucrrc
(Xiao etal., 1998). O vetor plasmidico principal conlém um transgene locali- el al., 1998). Depois que chega ao corpo do neurõnio, o virus pode continuar
zado entre duas RT1. Um scgundo plasmidio fomece as regiões rep e cap e o na fase lilica ou enirar numa fase de lalência. A ultima fase caractcriza-se
lerceiro plasmidio transports clcmcntos esscnciais do genoma adenoviral. que pelo silenciamento dos genes liticos e pela cxprcssão dc um conjunlo divcrso
sflo necessários ao acondicionamento viral. Essa estratégia de três plasmídios de transcritos associados à latência (TAL). estimulados por dois promoiores
evita a necessidade de co-infccção das cclulas geradoras pelos adcnovirus associados a latència (PALI e PAL2). O virus selvagem pode cntrar nova-
selvagens. Devido ao tamanho pequeno do genoma dos VAA. a capacidade de menie na fase lítica e liberar a progênic viral no local da infecção primária.
transportar DNA limita-sc a 5.2 kb. Evidentemente. isso restringe o tamanho do ou entrar no sistema nervoso central.
DNA e limita a capacidade de o vetor transportar elementos promotores/facili- Desenvolvimento e produção dos veiores. O VHS-1 rcplicação-incom-
ladores importantes. para oricntar a expressão dos genes na célula-alvo. A petente foi submetido às lécnicas de engenharia genética visando à deleção
duplicacâo da capacidadc do vetor pode ser conseguida com o uso de um de vários genes esscnciais à fase litica. principalmcntc os genes iniciais-ime-
sistema dc vetores duplos. no qual duas metades de um transgene são montadas diatos ICP4, ICP22 e ICP27 (Krisky el al.. 1998). A deleçSo desses genes
in vivo a partir de dois vetores dc VAA scparados, que se combinam num lambém produz vetores com menos citotoxicidade e expressão transgênica
concatâmcro circular durante a transdução (Sun el al., 2000; Yan el al., 2000). mais duradoura nas células cultivadas. Alguns pesquisadores dcsenvolveram
Usando essa abordagem. é possível montar genes maiores ou incluir clcmcntos sistemas de acondicionamenlo que nfio usam virus auxiliares. que pcrmitcm
rcguladores importantes. muiio grandes para se adaptarcm a uma única niolc- a produção de vetores capazes de transduzir células neuronais in vivo, sem
cula vetora (Duan el al.. 2000). Hoje. as limiiações principais na produção de os efeitos citopaticos (Fracfcl ei al., 1996). embora o lilulo viral possa ser um
VAA rccombinantcs refcrcm-se às dificuldades de conseguir virus em titulos pouco reduzido. TambiSm cxislem descrições de abordagens mais eficazes
altos e quanlificar os titulos virais. para a produção de vetores do VHS-1 por engenharia gcnética. que permilem
Variedades de células hospedeiras. Os VAA recombinantes podem a inserção de 2 cassetes de expressão transgênica independenies num único
infeclar grande variedade dc células hospedeiras. Estudos pré-clínicos de­ virus (Krisky el al.. 1997).
monstraram a transferência genética eficaz para músculo esquelético. siste­ Um problema significative com os vetores dc VHS-1 é a dificuldade dc
ma ncrvoso central, pulmão. figado, trato gastrinlcslinal e olho. conseguir expressão duradoura devido ao silenciamento iransgênico. O uso
Aplicações clínicas gcrais. A expcriência clínica com a transferència dos promotores latência-alivos para estimular a exprcssão genética. ou da
genética bascada nos VAA está aumentando e, hoje em dia. estão sendo ligação dos iransgenes a um local dc cntrada ribossômica inlcrna (SERI)
realizadas pesquisas clinicas para avaliar a liberação dos transgenes para introduzido num ponto distal das seqüências reguladoras dos transcritos
cclulas pulmonarcs e muscularcs. Essc vetor parcce scr bastante conveniente associados à laléncia, parcce ser uma boa opção para mclhorar ;i longevidadc
para produzir a expressão duradoura no músculo. coração. sistema ncrvoso da expressão mediada pelo VHS-1 (Goins el al.. 1999; Lachmann e Efsta-
central e outros tecidos. Os resultados iniciais das expcriências clinicas com thiou, 1997; Marshall el al.. 2000).
vetores dc VAA para cxprcssar o fator IX no músculo esquelélico (ectópico) Variedade de células receploras. O VHS-1 6 capaz dc infectar grande
no inuanicnto da hemoniia parecem ser bem-sucedidos (ver adiante). A variedade de células humanas, mas sua prcdileção pelos neurónios é mais
possibilidade dc que esse sistema vetor produza a cxpressão duradoura sem marcanic. A modificação do tropismo do VHS-1 pode permitir o direciona-
ativar rcações imuncs ou citotoxicidade concomitante no hospedeiro sugere mento mais especifico do vetor. A deleção dos genes da glicoprotefna viral
que os VAA possam ser um veiculo de transferência adequado para o responsive! pela lixação celular produz um VHS-1 entrada-incompentente.
tralamenlo de algumas docnças hcreditárias. que pode ser eomplementado por proteínas de fixação altcrnativas (Anderson
Segurança. Os VAA não são vims patogénicos e as primeiras expcriên- el al.. 2000).
cias com esses vetores virais demonstraram a inexistência de respostas Aplicações gerais. Graças à sua capacidadc de transportar DNA. os
imuncs significativas do hospedeiro. Anleriormentc, havia preocupaçào vetores dc VHS-1 podem ser usados como veiculos para a transfcrencia de
quanto a contaminação do vetor dc VAA pelo adcnovirus auxiliar, mas isso grandes cargas de genes. Por exemplo. o cDNA completo da distrofina (14
foi climinado pelas técnicas de produção mais modernas (Xiao el al.. 1998). kb) foi introduzido com sucesso nas células muscularcs cultivadas dc camun-
Por fim. os vetores de VAA recombinanle podem incorporar-se randomica- dongos com distrofia muscular experimenial (Akkaraju el al.. 1999). Os
nicnte ao genoma e existe a prcocupação quanto à possibilidade de mutagc- vetores de VHS-1 replicação-compctcntcs cstão sendo descnvolvidos para o
nese inscrcional. A integraçâo sítio-cspecífica do VAA selvagem ao cromos- tratamento das neoplasias cerebrais e outros cânccres (Martuza, 2000).
somo 19 pcxle exigir a conservação de seqüências virais especificas no vetor Segiirança. A principal questão de segurança com relação aos vetores de
(Rivadeneira el al., 1998). VHS-1 é sua citotoxicidade. Os sistemas mais novos de produção, que
eliminam o virus auxiliar c outras técnicas de engenharia genética para
Herpesvirus simples tipo 1. Os herpesvirus simples (VHS) são remover os genes citopaticos. podem reduzir essa possibilidade.
virus DNA grandes (152 kb) de fita dupla, que se replicam no
iiúclco das células infectadas e apresentam uma ampla gama dc Estratégias não-virais de liberação do DNA
células receptoras. O virus pode infectar células eni divisão e repou- Várias abordagens não-virais para mediar a captação celular do
so e persistir num esiado não-incorporado. As seqüências longas DNA exógeno foram desenvolvidas e testadas. Dentre essas técnicas
(20-30 kb) de DNA exógeno podem ser inseridas no genoma viral estão o DNA plasmidico, os complexos DNA-lipossomo, os comple-
por recombinação homóloga ou mutagênese dc inserção/deleção. O xos DNA-proteina e as particulas de ouro revestidas com DNA. Em
herpesvirus simples tipo I tern tropismo natural pelos lecidos neu- geral. a produção é mais fácil e menos dispendiosa que a dos vetores
ronais c alguns pesquisadores demonstraram sua utilidade potencial virais. Contudo, em geral, a baixa eficácia da transdução e a expres-
como vetor de iransferéncia genética para o traiamento das doenças são transitória são limitações significativas de sua utilização em te-
neurológicas. incluindo doença de Parkinson e cancer cerebral (Fink
rapia genética. A expressão mais duradoura pode ser conseguida pela
70 Seçüo I PRINClPlOS CERAIS

cngenharia genética dos genes necessârios com transpósons. que são Lipossomos Piasmidio
clcmcnlos genéticos móveis de ocorrência natural, capazes de se r^TX^< e DNA do
incorporarem ao DNA cromossômico (Yani et al., 2000). fyf" ^ÇX gene
DNA plasmídico scm complexos. Surpreendentemente, o DNA
(ou mRNA) purificado pode ser injetado direiamente nos lecidos,
resuliando na expressão transitória dos genes, o que é mais bem V
excmplificado pelo tecido muscular, no qual a injeção direla do
DNA não-ligado a complexos (exposlo) é mais eficaz (Wolff et al.. Membrana celular
1992). A pele também é capaz de expressar o DNA plasmídico
liberado por injeção direta (Hengge ei al.. 1996) ou outros métodos
físicos, incluindo a Iransfccção balística usando panículas dc ouro
reveslidas com DNA (Lin el al., 2000). A expressao de uma protei-
na aniigènica na pele ou no músculo usando essa abordagein pode
ser útil para a imunização (Davis el al., 1995) e algumas experiên-
cias clinicas estão avaliando a eficácia e a segurança dessa estraté-
gia na vacinação contra docnças infecciosas (Le el al., 2000; Tacket
el al.. 1999). A injeção do DNA plasmidico no músculo também
pode ser útil para a síntese ectópica das proteinas terapculicas, como
a critropoietina (Tripathy et al., 1996).
Particulas de ouro reveslidas com DNA. O DNA plasmidico
pode ser afixada às particulas de ouro (cerca de 1 micron de diâme-
tro) c em seguida "injetado" nas células acessíveis. O DNA é co-pre-
cipitado na particula de ouro e em seguida propelido usando uma
Fig. 5.3 Liberação do UNA mediada por lipossomos catiônicos.
fagulha elétrica ou gás pressurizado como força motriz. Este "revol­
• Os lipossomos enlram nas ceiulas depois da fusão com a membrana plasmáti-
ver de genes" pode ser usado para acelerar as particulas reveslidas ca. usando um mccanismo que permite que sua carga dc ácido nuclcico escape
por DNA dentro das células supcrficiais da pclc (epidemic) ou nos da degradação pelos lisossomos. O DNA plasmidico (demonslrado nesla
tumores cutâneos (melanomas). A expressao dos genes dura apenas figura) precisa cnirar no núclco para ser Iranscrilo cm mRNA que. cm seguida,
alguns dias e isso pode depender mais das células-alvo {p. ex., células é exporlado para o ciloplasma para a Iradução em proteinas. A inlcgração do
cutâneas descamadas) que do método de liberação. Teoricamente. DNA ao genoma da célula hospcdcira é um cvcnlo cxlrcmamenle raro.
esse sistema de liberação dos genes é conveniente para a imunização
mediada por genes (Haynes et al., 1996). na qual é necessária apenas
exposição breve ao antigeno para conseguir uma resposta imune. IJpossomos caliônicos. In vivo, os lipossomos caliônicos possucm proprie-
dades muiio difercntes dos seus corrcspondcntcs aniônicos. Alguns esludos
Lipossomos. Os lipossomos são esferas unilamelares ou multi-
demonslraram que a injeção inlravenosa dos complexos cationicos produz a
lamelares fabricadas usando vários lipídios. Essas particulas são expressao gcnética na maioria dos órgãos. sc o complcxo lipossomo-DNA for
capazes de liberar o DNA no interior das células. O pressuposto injetado num vaso sanguinco afcrenie do órgão. Além disso. os complexos
básico é de que. mediante o envolvimento das moléculas hidrofíli- lipossomo-DNA podem ser adminislrados por injeção nas vias respiratórias
cas com moléculas hidrofóbicas, agentes que de outra forma seriam para chegarem ao epitélio pulmonar. Em animais de laboralório, a injeção
impermeáveis nas membranas celulares. poderiam ser guiadas para inlravenosa ou a libcração por aerossol dos complexos lipossomo-plasmidio
dentro das cclulas. Na Fig. 5.3, há um diagrama ilustrando o meca- cationicos nfio parece ser lóxica (Canonico et al., 1994).
nismo teórico da transfccção por lipossomo-plasmidio. Proteinas e
outras moléculas não-lipídicas podem ser incorporadas às membra­ Conjugados DNA-proteina. Alguns pesquisadores desenvol-
nas lipidicas. Como a substância a ser liberada precisa estar encap- veram sistemas de liberação do DNA para células específicas, que
sulada dentro dos lipossomos. o processo de fabricação é complexo. utilizam receptores especiais da superficie celular da célula-alvo
Além disso. a maioria dos fragmentos de DNA usados na terapia (Michael e Curiel, 1994). Através da fixação do ligante reconhecido
genética é grande. em comparação com o lipossomo, de forma que por este receptor ao DNA transgênico. o complcxo ligante-DNA
a eficiência da encapsulação é muito baixa. Por conveniência. os pode ser ligado seletivamente e interiorizado na célula-alvo (Wu e
lipossomos são classificados em aniônicos ou catiônicos, de acordo Wu, 1987). Esses vetores de conjugados moleculares são interessan-
com a carga negativa ou positiva final, respectivamente. les porque oferccem a possibilidade da transferência de genes para
células específicas, sem os problemas associados aos veiores virais.
Lipossomos aniônicos. A prinieira libcração in vivo dc um gene usando Os primeiros sistemas enfatizavam o descnvolvimenio de métodos
lipossomos cnvolvcu a iransferência da insulina complexada com liposso­ eficazes dc fixação do DNA ao ligante usando policátions. comple­
mos aniônicos cm raios (Soriano et al., 1983). Nos ralos transfectados, xos antígeno-anticorpo e fixadores biotina-estreptavidina. A poli-L-
houvc aumenio dos niveis circulantes da insulina e redução das concenira- lisina (PLL). que é um policátion, tern sido amplamente usada por­
ções sanguineas de glicose. Apesardesse sucesso inicial. houve inconvenien- que pode ser acoplada com facilidade a víírios liganies protéicos por
les signincalivos associados ao uso dos lipossomos aniônicos para liberar mctodos de ligação química cruzada. Quando o complexo PLL-li-
DNA. Quando adminislradas por via intravenosa. essas eslruluras lêm como gante é misturado com DNA plasmidico, formam-se complexos
alvo principal as ceiulas reticuloendoleliais do fígado, o que as lorna pouco macromoleculares nos quais o DNA está ligado clclrostaticamenie
ulcis para outras células-alvo. Várias proleínas podem ser inseridas na cama-
às moléculas de PLL-liganle. Tais estruturas loróides (50-100 nm
da cierna dos lipossomos. com o objetivo de alterar seu comporlamenio in
de diâmetro) aprcsentam os liganies ao receptor da superficie celu­
vivo, incluindo a liheração para lipos especificos de ceiulas. Tal abordagem
pode permilir que os lipossomos sejam adminislrados por via inlravenosa lar. que la/ sua endocilosc ellcicnle. <) receplor da transferrina
para fugir ao sisiema reliculoendoielial. Ligantes protéicos ou anlicorpos (Zenke et al.. 1990). o receptor asialo-orosomucóide (Wu e Wu,
contra as moléculas da supcrficie cclular incorporados à supcrfície dos 1987) e os carboidralos da superficie cclular (Balra et al., 1994)
lipossomos lambém podem dirigi-los especificameme para os receptorcs da também tém sido usados para demonstrar o polcncial dos sistemas
supcrficie celulardas populaçõcs celulares desejadas (Wu e Wu. 1987). de liberação de genes mediados por ligante. O receplor assialoroso-
J TEKAPIA GENÉTKA 71

nuicóide é particularmente interessanie. porque é encontrado quase dobramcnto. Com essa abordagem. urn segmento deficiente dc uma
exclusivamente nos hepatócitos e. por essa razão, poderia ser litil molécula dc mRNA é substituído pela seqüência natural correspon-
para mediar a transferência dos genes para o figado. dente. Outra estratégia enfatiza o reparo da mutação no nivel genô-
mico, medianle a indução dos mecanismos de reparo do DNA. que
PARADIGMAS TERAPÊUTICOS usam oligonucleotideos especializados compostos de fragmentos de
RNA e DNA. Nos dois casos, o gene ou transerito reparado perma-
A iransferência das moléculas de ácido nucléico para dentro das nece sob controle transcricional do gene natural.
células vivas tem várias aplicações clínicas. Embora tenha sido con-
R e p a r o do RNA p o r r i b o z i m a s / r a m - c l i v a n t e s . As enzimas de
cebida inicialmente para o iratamento dos distúrbios hereditários. a
RNA ou ribozimas tern sido muito estudadas, desde sua descoberta
[erapia genélica e o uso de fármacos de ácido nucléico iêni sido
no inicio da década de 1980. Várias experiências clínicas foram
empregados no tralamento de várias doenças adquiridas, incluindo
realizadas para esclarecer os mecanismos que explicam como algu-
câncer e infecção. A seção seguinte apresenta discussões sobre algu-
mas moléculas de RNA podem formar locais ativos e realizar catá-
mas dessas eslraiégias diferentes e ilustra suas aplicações possíveis. lise. Mais recentemente, o cstudo das ribozimas atraiu mais atenção
em vinude da utilidade potencial dessas enzimas de RNA em varias
Terapia genética para distúrbios hereditários
aplicações da terapia genética.
A Icrapia gcnclica pode ser aplicada no iralamcnlo de dislúrbios
herediiários, principalmenle dos que são iransmiiidos por urn pa-
drão heredilário recessivo. Nesse caso. a anomalia genélica geral- Ribozimas. A primeira ribozima descoberta era o intron autodesdobrador
do grupo I. provenicnte do Tetrahymena ihermophila (T. ihermophila). A
nienie suprime a expressao do produlo genético normal (perda i'un-
reação mediada por essa enzima dc RNA loi caraclcrizada cm delalh.es c o
cional). As estraiégias visando recuperar a função genélica exigem mecanismo pelo qual ela produz a própria excisão a partir dos RNA ribossômi-
urn sistcma aliamentc eficaz dc libcração da scqiicncia gcnclica cos precursores (pré-rRNA). seja a ajuda das proteinas. esta bem esclarccido
normal para os lecidos acometidos pelo distúrbio hereditário. Tal (Cech. 1993). A segunda ribozima descoberta foi a subunidade da RNasc P.
abordagcm tem sido dcscrita como "substituição gcnctica", embora enzima que catalisa a remocão das seqüências proximais dos iRNA precursores
geralmente não se faça qualquer tentaiiva de remover o gene mutan- com o objetivo de produzir tcrminaçõcs 5' maduras nas molcculas do tRNA dc
te naiivo. Urn termo mais apropriado para descrever essa abordagem várias espécies celulares (Symons. 1992). Um segundo grupo de fntrons calalf-
ticos (grupo II) foi descobcrto nos genomas das organelas de varios microrga-
seria "potencialização genélica". Além disso. a inserção de cópias nismos inferiores (Frank e Pace. 1998). Além da reação dc desdohramento, os
adicionais de urn gene normal nos tecidos que expressam urn distiir- fntrons do grupo II também possuem a capacidadc dc sc inserircm dentro do
bio Iransmilido por padrão hereditário dominanle não eliminaria, DNA de fita dupla. com a ajuda de uma protefna multifuncional codificada pelo
necessariamente, a anormalidade celular. Isto é particularmente vá- fntron. Foram deseobertas várias outras moléculas de RNA catalfticas. associa-
lido quando houver urn mecanismo dominante-negativo para a das naturalmente a palógenos de vegetais e seres humanos. As ribozimas em
doença. Nas seções subseqüentes deste capítulo, o uso desse para- cabeça de manelo e grampo deslizante são derivadas dos RNA satéliles retira-
dos de viróides e virusóides vegetais. enquantO a ribozima do virus da hepatite
digma será ilustrado para várias doenças.
delta (VHD) é derivada de um virus de RNA de fita simples curta. enconirado
A coneçao de Lima deficiència genética cxige que o produlo em alguns paciemes infectados pelo virus da hepatite B. Todas essas pequenas
genético inserido seja expresso em quanlidades suficientes para pro- enzimas de RNA catalisam uma rcação de autoclivagem que parcce desempe-
duzir urn efeito terapêutico: o limiar para este efeito varia muito nhar uma função significativa na replicação desses palógenos de RNA dc fita
simples (Symons. 1992).
entre as diversas doenças genéticas. Em muitos casos, isso pode ser
estimado com base nas observações clínicas comparando a gravidade
O tamanho e o mecanismo catalftico das ribozimas sSo diferentes. Cada
da doença com a extensão da deficiência genética. Isto pode ser
tipo de ribozima adota uma estrutura secundííria e lerciária típica. necessária
ilustrado pelas hemofilias, nas quais a gravidade das complicações para formar um centro catalftico e realizar a catálise (Cech. 1992). As
hemorrágicas é, grosso modo. proporcional à extensão da deficiên- ribozimas derivadas dos inlrons do grupo I e da RNasc P geralmente são
cia dos fatores da coagulação na circulação. Tais estimativas não formadas por mais dc 200 nuclcotfdeos; essas duas ribozimas clivam o
são possíveis em outras doenças como a fibrose cfstica, na qual RNA-alvo para gcrar produtos com tcrminações 3'-hidroxil c 5'-fosfato. Por
não é possível determinar o grau de expressao do gene regulador do outro lado. as ribozimas em cabeça de manelo. grampo deslizante e do VHD
transporte da fibrose cfstica (GRTFC) nas vias respiratórias e outras tern apenas 30-80 nucleotfdeos de comprimento e formam produtos de diva-
células epiteliais, o que é necessário para se obter urn beneficio gem com terminações de 2'. 3'-fosfato cíclico e 5'-hidroxil.
terapêutico. Essas questões tornam-se mais complexas nas doenças Todas essas ribozimas autoclivantes foram submetidas às técnicas de reen-
em que a expressao genética precisa ser efeiuada por mecanismos genharia. de forma que possam clivar outras moléculas-alvo de RNA no modo
extremamente controlados, o que pode ser ilustrado pelas talasse- trans e seguindo uma seqüência especifica. Essa capacidade de clivar RNA
espeefficos suscitou muitas especulações quanto à utilidade potencial das ribo­
mias, que são devidas às anormalidades da sintese das cadeias a ou
zimas rni;u'-clivantes como inibidorcs da expressao dos genes (Rossi. 1999).
P da hemoglobina. A produção excessiva de uma dessas cadeias da
Essas ribozimas /ra/i.v-elivantes podem ser eficazes na reparação de transcritos
subunidade por urn transgene lerapêutico desregulado poderia ser celulares anormais. mediante a clivagem dos nuclcotidcos mutantcs c o acopla-
tão perigosa quanto a própria doença. mento das seqüências de RNA funcionais (yer Fig. 5.4) (Sullcnger. 1999).

Estratégias de r e p a r o genético
O reparo do RNA mediado pelas ribozimas pode ser titil no
Existem várias estratégias desenvolvidas para reparar direta- iratamento de várias doenças. C o m o já foi mencionado, a ribozima
mcntc as anomalias genéticas. em vez de complcmentar a deficién- do grupo I derivada do Tetrahymena pode catalisar uma reação de
cia com inn alelo funcional. As eslratégias de reparo genético pos- //wi.v-clivagem. No primeiro exempio dessa aplicação, a ribozima
sucm várias v a n t a g e n s p o t e n c i a i s . por c x e m p l o . a r e d u ç ã o do grupo I derivada do T. ihermophila foi submctida às técnicas de
concomitante da produção dos produtos genéticos deletérios e o reengenharia para reparar transcritos lacZ. truncados pcia trans-c\\-
aumento da probabilidade de que a expressao do gene objetivado vagem especifica em Escherichia coli (SuIIenger e Cech. 1994) e
persista sob controle fisiológico apropriado. Teoricamente. esse pa- células dos mamfleros (Jones el «/.. 1996). Nos dois casos, a ribo­
radigma é bastante conveniente para o tratamento dos distiirbios zima clivou com muita fidelidade as seqüências reparadoras para os
hereditários causados por mutações dominante-negativas. RNA-alvo com lacZ mutantes e manteve a estrutura de leitura aberta
para a tradução dos transcritos rcparados. Num cstudo subseqiicnte.
Uma estratégia é o reparo do RNA. que inclui moléeulas catalf-
os autores monitoraram a eficácia do reparo do RNA; a ribozima foi
ticas dc RNA (ribozimas) capazes de mediar reações de trans-des-
72 Seçâo I PRINCÍPIOS GERMS

A. B.
mRNA mutante alvo Ribozima do grupo I com éxon tipo-selvagem mRNA patogênico Ribozima em cabeça de martelo
Éxon 5- 3' 3' 1 v 5'
1
"111/1""

Clivagem do RNA-alvo
catalisado pela ribozima
Clivagem catalisada pela ribozima e
liberação do produto contendo a mutação Vmm
Éxon mutante

Ligação e reparação do RNA - Liberação da ribozima'


Ribozima mutante mediadas pela ribozima para reciclagem
Liberação dos produtos da clivagem
5'' Xwt 3' para degradação
Transcrito corrigido
Fig. 5.4 Reparo e clivagem do RNA mediados pelas ribozimas.
• A. Reaçâo de ums-clivagem mediada por uma ribozima do inlron do grupo I. A localização do nuclcotideo mutante no mRNA-alvo
eslá indicada por X„, c a base correspondente no exon natural eslá marcada com X w . A reação de ;ra;i.v-clivagcm comcça com a
formação de pares de bases coniplcmcntares entre a ribozima e o mRNA-alvo. Em seguida. a ribozima catalisa a clivagem do
mRNA-alvo c a ligação do éxon natural para gerar um transcrito reparado.
B. Reação de irans-clivagem mediada por uma ribozima em cabeça de marlelo. Inicialmente. a ribozima Iiga-se a um RNA-alvo
através da correspondência de pares de bases e. em seguida. catalisa a clivagem do RNA num residuo não-pareado. posicionado
entre os troncos I e III. Por fim, a ribozima é liberada e pode mediar outra reação de clivagem.

capaz de rever até 5 0 % dos transcritos do lacZ truncados. quando a Deseiivolvimento dos oligonucleotideos quiméricos. A seqüência oligo-
ribozima e o substrato (lacZ) que codifica os plasmfdios foram nucleotidica quimcrica convcncional 6 formada por duas filciras dc 10 resi­
co-transfeccionados para fibroblastos de mamiferos (Jones e Sullen- duos ribonuclcotidcos modificados. imerrompidos por 5 residuos desoxinu-
ger. 1997). cleou'dicos com a base do DNA central conformada dc forma a corrcsponder
à mutação almejada (Fig. 5.5). No ponto dessa desigualdade. a seqüência
Mais recentemente. três estudos demonstraram que as ribozimas oligonucleotídiea funciona como um molde para orientar os mecanismos de
do grupo I podem emendar com sucesso os transcritos lesados, que reparo do DNA na correção da mutação. Os oligonucleotideos quimen-
eslão associados às doenças genéticas comuns e ao cancer. Num cos tambéni podem dirigir a inscrção e a deleção de nucleotideos isola-
estudo, os autores demonstraram que uma ribozima /ra/i.v-clivame dos. Embora o comprimento n'pico da scqüência orientadora homóloga seja
loi capaz de reparar os transcritos associados à distrofia miotônica de 25 bases, alguns esludos demonstraram quc a freqiiencia das corre-
(Phylactou et al.. 1998). Outras pesquisas usaram o reparo do RNA ções dos nucicotidcos aumenta com o comprimento dessa rcgião (Gamper
para corrigir a p-globina falciforme (Lan el al.. 1998) e os transcri­ ei al., 2000).
tos p53 mutantes (Watanabe e Sullenger, 2000). Mecanismo de ação. O mecanismo exato da ação dos oligonucleotideos
quimcricos dc RNA/DNA ainda não foi esclarccido por completo, mas foram
Oligonucleotideos de RNA/DNA (quimeroplastia). As doen-
feitas grandes descobertas usando um sistema de ensaio com extrato acelular
ças que causam mutações podem ser reparadas pelo aproveitamento humano (Cole-Strauss el al., 1999; Gamper et al.. 2000). A reação de reparo
dos mecanismos de reparo celular do DNA mal emparelhado. Al- dos genes objetivados parece depender da recombinação homóloga celular c
guns pesquisadores conseguiram usar oligonucleotideos quiméricos dos mecanismos dc correção das dcsuniões. Alguns cstudos sugcriram que o
de DNA/RNA para reparar seqüências mutantes no nível genômico intermediário fundamental seja uma alça em D cstabilizada por complemen-
em viirios modelos animais de doença. As descobertas possibilita- to. que é uma molécula articulada com 4 fragmentos. nos quais 2 fileiras de
das pelos esludos de recombinação homóloga levaram Kmiec e oligonucleotideos quiméricos são pares de bases com seqüência complemen-
colaboradores a explorarem esse novo tipo de reparo genético, co- lar ao gene-alvo (Fig. 5.5). Os estudos iniciais de quimeroplastia foram
nhecido como quimeroplastia (Yoon el al., 1996). Os oligonucleo­ realizados usando uma molécula quc continha a desuniao descjada nas 2
tideos quiméricos consistem numa seqüência autocomplementar faixas do oligonucleotideo. Hoje. acredita-se que a faixa de RNA/DNA
quimcrica cstabilize a interação com a seqüência visada e que apenas o
formada por DNA e residues de RNA modificados (ribonucleoti-
fragmento de DNA funcione como modelo para o reparo da desuniao; por-
deos 2'-0-metil). que formam uma estrutura duplex flanqueada por tanto. cssc ultimo fragmento é a única seqüência neccssária para corrigir a
duas alças de grampo deslizante com politimidina (Fig. 5.5). A pre- desunião. Além disso. alguns pesquisadores acreditam que a alividade da
sença dos residuos de 2'-0-melil RNA aumenla a afinidade da liga- molécula aumente caso a seqüéncia quimérica consista apenas cm bases de
ção com a seqüência almejada e a resisténcia às nucleases. RNA, em vez de uma mistura de RNA/DNA.
5 TERAP1A GBNÈTICA 7.1

A. B.
Região de homologia

i
Gtampo GC
CZ
o
hWt%(MM

AlçaT
3*5' c
+
5'
Alietíiçáo nucleoiidica pretendida 3'-

Alinhamento homólogo
iiiiiaiiiiiiiifiiiiiiiiiiiiiii e permuta da fila
Rogiâo de homologia
Grampo GC |
. „ ■ . :i\.\ :■■■- mtMRtW

AlcaT

Alietaçào nucleoiidica pretendida

Reparação da desunião

Fig. 5.5 Reparo genétieo mcdiado por oligonucleottdeos t/uimàricos de RNA/DNA.


• A. Eslrulura dos oligonucleotideos quimerieos de RNA/DNA. A filcira superior de um oligonucleotidco quimérico iluslrado ao allo
consisie cm dois segmentos de residuos de RNA 2'-0-mclllicos (em einza-elaro). frunqueados por cinco residuos de DNA (em
cinza-eseuro). que fonnarn uma região de homologia complemenlar à seqüência do DNA-alvo. Unia posição na scqüência {seta prela)
foi descnvolvida para formar uma dcsunião com a seqilência-alvo. A fiIcira inferior 6 Ibrmada inteiramente por DNA c conlém a alleração
nucleoiidica prelendida. Uma ligação G-C confere estabilidade e alças de grampo dcslizante T poli-T (alça T) impedem a coneatemeri-
zação dos vários oligonucleotideos. Nos oligonuclcolídeos quimerieos de RNA/DNA de ultima geraçâo (eslrulura inferior em A), a filcira
superior consiste tolalmcntc em RNA 2'-0-metflico e apenas 0 segmenio inferior apresenta uma desuniào com a scqüência-alvo.
B. Mectmismo ledrieo de reparo do DNA mediado pelos oligonueleolideos quimerieos. O oligonuclcolideo quimérico passa por um
alinhamento homólogo c permuta de segmentos com a scqiiêneia-alvo. forntando uma alça estabili/ada por complemento. A filcira
superior (prelo) estahiliza a ligação do oligonucleotidco com a seqüência-alvo. A fileira inferior (c'mza) serve como modelo para o
reparo dos genes, realizado pclos mecanismos celulares de reparo das desuniões.

Os oligonucleou'dcos quimerieos de RNA/DNA foram esluda- camundongos BALB/c albinos e dos genes da distrofina nos mode-
dos inicialmcntc pelo dirccionamento do DNA plasmidico expresso los de disirofia muscular de Duchenne em camundongos e cães da
nn iii'vel epissômieo e. cm segtiida. aiguns cstudOS demODStraiam 0 raça Retriever dourado (Alexeev et al.. 2000: Bartlett et al.. 2000b:
reparo das mutações do DNA genômico em eélulas culiivadas. Os Rando et al., 2000).
sistemas in vitro incluiam a expressão do alclo (3s da hemoglobin» Os desafios atuais que impedem a utilização dos oligonucleoti­
falciforme nas células linfoblaslóides, de um gene anormal da fos- deos quimerieos de RNA/DNA na terapia genélica humana são a
fatase alcalina nas células HuH-7 e do gene da lirosinase nos mela- necessidade de desenvolver estratégias de Iiberação idcais e meca­
nocitos de camundongos albinos (Alexecv e Yoon. 1998; Cole- nismos de sintese e purificação em larga escala com rclação custo-
Sirauss el al., 1996: Kren et al.. 1997). benefício favorável (Ye et al.. 1998). A maior parte dos esforços no
O reparo genético in vivo foi demonstrado pela primeira vez no sentido de desenvolver um sistema de liberação tern enfatizado a
modelo de raios Gunn com a sindrome de Crigler-Najjar lipo I, uiilização de lipossomos carregados e polfmeros sintéticos. incluin­
causada por uma mutação deslocamento do modulo de leitura no do PEI e polilisina. A queslão mais importante relativa à aiividade
gene que codifica a UDP-glicuronosillransferase. Essa muiação pro- ideal da molécula é conseguir a liberação eficaz no núcleo. Em
voca a perda da aiividade enzimática e causa hiperbilirrubinemia virtttde do comprimento do oligonucleotideo (em geral. 68 bases) e
(Kren et al., 1999). Um oligonucleolídeo quimérico foi desenvolvi- da sua estrutura secundária extremamente estável. a sintese e a
do para a inserção dirigida da base ausente no DNA genõmico que purificação das moiéculas completas em quantidades suficientes 6
codifica essa proieina e foi administrado por via iniravenosa no difi'cil e dispendiosa. Os subprodutos da sintese dos oligonucleoti­
figado dos raios afetados sob a forma de um complexo com polieti- deos poderiam ser tóxicos para as células e os produtos incompletos
leneimina lactosilada (PEI) ou encapsulado deniro de lipossomos podem competir com a molécula completa pela ligação ao DNA-
aniônicos. A mulação loi reparada nessas experiências com freqüên- alvo. A cromatografia liquida de alto desempenho e a eletroforese
cia de 20% e o mRNA iranscrilo pelo gene reparado foi traduzido desnaturante em gel de poliacrilamida são as técnicas de purificação
cm proteina funcional. Os niveis da bilirrubina sérica diminuíram usadas com mais freqüência.
25% depots da primeira dose e quase 50% depois da segunda admi-
nislração. em comparação com os niveis detectados antes do Irata- Estratégias de inativação dos genes
menlo, demonstrando o efeito adiiivo potencial das aplicações repe- Os métodos destinados a inibir a expressão de genes especificos
lidas dos oligonucleotideos quimerieos. A restauração da aiividade passaram a ser um paiadigma terapeutico importante para a terapia
enzimática foi confirmada por exames bioquímicos e os efeiios do genética de algumas doenças adquiridas. Os oligonucleotideos an-
reparo genético persisiiram por pelo menos 6 meses. tisense e aiguns grupos de ribozimas estão sendo usados ou se
Outros estudos demonstraram a possibilidade de usar a quime- encontram em vários estágios de desenvolvimento para tratar gran-
roplasiia in vivo para reparar mutações do gene da lirosinase dos de variedade de doenças. incluindo infccções virais e cancer. Na
74 .V<Y«» / PRINCiPlOS GERMS

verdade, um oligonucleotideo ami sense desenvolvido especifica- Em geral. os parâmeiros farmacocindlicos não dependem da sequència e do
mente para o iratamemo da infecção ocular pelo ciiomegalovfrus comprimenio do oligonucleotideo. Depois da adminisiraçâo iniravenosa, os
(CMV) foi o primciro fármaco de ácido nucléico aprovado para uso oligonucleoiideos antisense são excreiados principalmcnlc na urina em
clinico pelo FDA. 24 horas. Nos animais de laboratorio, podem ser deieclados níveis mensurá-
Oligonucleotideos antisense. Os fragmentos siniéticos curtos veis na maioria dos lecidos (com cxccção do cérebro) por alé 48 horas. A
meia-vida de climinação dos oligonucleoiideos adminislrados por via inlra-
de fita simples do DNA complememar a um mRNA podem blo-
ocular é mais longa (de Smel et al.. 1999).
quear a expressão dos genes especificos no nfvel da tradução (Gal-
derisi et al., 1999; Ma et al.. 2000). Os oligonucleotideos antisense
de primeira geração linham Iigações de fosforolionato, nas quais um Fomivirsen. Os oligonucleotideos antisense estão sendo desen-
dos átomos de oxigênio não-ligado no fosfato era substituido pelo volvidos principalmente como agentes antivirais e aniineoplásicos.
enxofre, para tornara molécula resistenie as nucleases (v<?r estrutura O primeiro agente terapêutico de base genélica a receber a liberação
adiante). Os oligonucleotideos antisense de segunda geração incor- da FDA é o fomivirsen. um oligonucleotideo fosforolionato com 21
poram ligações iniramoleculares allemalivas e também inclucm pares de bases, dirigido ao mRNA transcrito a partir da unidade de
misturas de desoxirribonucleoli'deos e ribonucleolfdeos subsiituidos iranscrição inicial-intermcdiária do citomegaloviras (CMV) huma-
por reações químicas. Os oligonucleoiideos antisense mais novos no (Nichols e Bocckh, 2000; Perry e Balfour. 1999). Esse fármaco
podem ter perils de farmacocinética c segurança mais favoráveis. está indicado para o iratamento local (intravitreo) da retinite causa-
cm vinude da redução das inierações inespecíficas (Agrawal e Kan- da pelo CMV nos pacientes com a sindrome da imunodeficièn-
dimalla. 2000). cia adquirida. Para os pacientes com doença avançada e refratária
aos fármacos convencionais e que correm risco de perder a visão. a
administração semanal do fomivirsen podc rctardar significativa-
Oligodesoxinucleotideo
fosforotioato mente a progressão da doença. Os efeitos adversos mais comuns do
iratamento são aumento da pressão inira-ocular e inflamação intra­
Base ocular branda a moderada, que lendem a ser transitórios e revcrter
facilmente com a aplieação de corlicóides lópicos.
Outros oligonucleotideos antisense. Vários outros oligonucleo­
tideos antisense esião em fase inicial de cxperiencia clinica para o
tratamento de várias neoplasias hematológicas e de órgãos sólidos
(Cotter. 1999; Yuen e Sikic, 2000). Os oligonucleotideos que eslão
sendo desenvolvidos para o iratamento da leucemia miológcna crô-
nica são dirigidos para uma seqüência de mRNA hfbrido, que se
forma em virlude de uma translocação cromossômica rcsuliando na
Base expressão excessiva do mRNA que codifica um oncogene quiméri-
co (bcr/abl). Outros agenles em desenvolvimento desiinam-se a
bloquear a expressão da bcl-2, uma proteina que inibe a apoptose e
pode desempenhar um papcl significativo no desenvolvimento de
várias neoplasias malignas linfóides humanas. Oulras aplicações
Base
anlineoplásicas dos oligonucleotideos antisense são os mRNA que
codificam cinases proiéicas (c-raf, cinase protéica C), faiores de
transcrição das células hematopoiéiicas (c-myb) e outras proteinas
comprovadamenie envolvidas na lumorigênese ou na supressão lu­
moral (b-ras. p53). Os resultados das primeiras pesquisas com cstes
compostos sugcrcm que sua lolerância geral menle seja boa e sua
eficácia clinica é promissora.
Mecanismo de açõo. Os oligonucleoiideos antisense produzem scus
Ribozimas / « w s - c l i v a n t e s . Várias pesquisas demonstraram a
eieitos por mecanismos seqüência-específicos c seqiiência-inespecííicos
(Galdcrisi et al.. 1999: Ma el al.. 2000). O principal mecanismo seqiiencia- possibilidade de clivar uma seqüência de RNA especifica in vitro,
especiTico envolve a hibridizaçáo dc um mRNA-alvo pcla formação de pares usando várias ribozimas desenvolvidas por engenharia genéüca (Ja­
dc bases complemeniares de Walson-Crick. Es.sa interação impede a iradu- mes c Gibson, 1998: Kijima et al.. 1995). A maior pane dos esiudos
ção do mRNA cm proieina mediada pelos ribossomos c esiimula a aiividade realizados usou ribozimas tipo cabeça de martelo ou grampo dcsli-
da KNasc H, que é uma enzima que cliva o RNA em presença dc um duplex zante, que são signiflcaiivamenie menores do que as ribozimas de-
RNA/DNA. O comprimcnlo Ifpico dos oligonucleoiideos antisense (15-20
rivadas dos inlrons do grupo I, Essas moléculas podem ser criadas
bases) é suficicntcmcnic longo para assegurar um direcionamenio da scqiicn-
cia genélica allamenle cspccifico. Também exislcm cfeilos inespecificos dos para se ligarem às seqiiencias especilicas do RNA e produzir uma
oligonucleotideos antisense. que não dependem da seqüência do mRNA- reação de c l i v a g e m , q u e pode inaiivar o u a n s c r i t o almejado
alvo. Em virlude da sua composição polianiônica, OS oligonucleoiideos ami- (Fig. 5.4). Essa estratégia de inativação genética lem sido aplicada
\ense podem ligar-se a várias proleínas e alivar. complememar ou inierierir no tratamento experimental de vârias infecções. incluindo pelo
no sistema da eoagulação. el'eiios quo podem prolongar os tempos da coagu- HIV-1 e pelo virus da hepatite B (Menke e Hobom. 1997; Wands
Iação plasmática nos seres humanos (Sheehan c Lan, 1998). Os oligonuclco- et al., 1997), e doeneas malignas causadas pela expressão dos onco-
lulcos antisense que conlêm algumas seqiiencias (p. ex., dinucleou'dcos de
ciiosina-giiunosina K'pG] c iriplelos de guanosina [GGG]) podem nulu/ii genes dominanles (irie et al.. 1997). As ribozimas //wu-clivantes
rcspostas imunes significativas, incluindo a modulaçãoda função das células tèm duas vanlagens teóricas, em comparação com as outras técnicas
T e a indução de várias citocinas como inierleucinas. inierferon-y c falor a de inibição baseadas no RNA: (1) a clivagem do transcrito resulta
de necrose lumoral (Piselsky. 1999). na inativação direta e irreversivel do RNA-alvo e (2) como uma
única ribozima pode catalisar várias reações de clivagem e, dessa
Farmacocinética. Aumenios dependenies da dose dos níveis plasmáli-
forma, destruir muitos Iranscrilos, podem ser nccessárias quaniida-
cos em esiado de equilibrio dos oligonucleoiideos antisense geralmente
I'oram observados nas experiencias clínicas de íase inicial. quando os fárma- des relalivamente pequenas da ribozima para inibir determinado
cos foram adminislrados por via iniravcnosa ou subculânca (Levin, 1999). gene-alvo dc forma eficaz.
S Ti-RAPIA CENimCA 75

Inibiçâo do HIV pelas ribozimas. As ribozimas podem clivar ON RNA bradas nas ceiulas humanas pela inserção da seqüéncia do inlron num ponlo
virais em alguns cstágios do ciclo dc vida do virus. Os alvos potcnciais são definido. Embora ainda esteja em Case preliminar, cssa linha dc investigação
os RNA genômicos iniciais. os RNA virais iniciais c lardios e os RNA oferece uma nova abordagem para a inativação genélica.
genômicos completes, que osião sendo encapsidados. Embora a clivagcm
dos RNA iniciais possa cviiar a incorporação do virus e, dessa forma, scria Síntese ectópica de p r o t e í n a s terapêuticas
allamcnlc cficaz para proteger as células. o falo dc quc os RNA gcnòmicos As deficiências de vârios fatores do crescimento c hormônios
do HIV estfio encapsidados dcmro de um miclco viral podc dificuliar o peptídicos são potencialmente suscetíveis ao tratamento bascado no
acesso das ribozimas a esses iranscrilos. PortantO, a clivagcm dos Iranscrilos paradigina da expressão genética ectópica. Tal abordagem envolve
virais iniciais pocle ser uma abordagem mais alracnlc, visando conferir a liberação de um gene para descncadear a expressão de uma pro-
resislência ao HIV. As ribozimas lipo cabcça dc martclo c grampo deslizanlc
teína circulante por um tecido que. nornialmcnte. não sintetiza cssc
são parlicularmciuc adequadas para essc proposito. lendo cm visla scu tama-
nho pcqucno. sua csirulura sccundária simples c a facilidadc com quc podem produto. Nos animais de laboraiório e nas experiências clinicas
ser manipuladas para clivagcm dos substraios cspccificos do RNA do HIV. iniciais. essa estratégia foi usada com sucesso para induzir a expres-
Vários esiudos sugeriram que as ribozimas podem inibir a replicação do são Jus fatorcs da coagulação (fatores v i n . i x i . fatores do cresci­
HIV cm experiencias com culturas dc células. quando estas cclulas são mento (IGF-1. eritropoictina) e hormônios peplídicos (honnônio do
cxpostas a um inóculo muilo pcqucno desse virus. Na primeira aplicação crescimento. hormônio liberador do hortnônio do crescimenio). Em
dessa abordagem para inibir a rcplicação do HIV. os pesquisadorcs desen- alguns casos, é desejável induzir a secreção contínua de um agente
volveram uma ribozima do pcixc lipo cabeça de martclo anti-gag, que clivou terapéutico (p. ex., faior IX). enquanto em outros a expressão do
especificamcnic in vitro os RNA quc codificam o gag c inibiu a replicação gene deve estar sob regulação rigorosa (p. ex., eritropoietina).
do HIV numa linhagem de células T humanas (Sarver elal.. 1990). Mais
O mi'isculo esquelético lornou-se o tecido usado com mais fre-
tardc. cssas ribozimas /iwii-clivantes foram desenvolvidas para várias se-
qiiencias altamciitc conscrvudas cm todo o genoma do HIV c os pesquisado­ qüência para a produção ectópica das proteínas lerapêuticas (Mac-
rcs demonstraram que elas eram capazes de inibir a replicação viral em graus Coll ei al., 1999). O músculo esquelético constitui uma massa celu-
variáveis, em alguns cstudos com culluras de tecidos. Além disso. outros lar volumosa e estável. que pode ser acessada lacilmente por injeção
estudos demonstraram que as ribozimas iram-clivantcs inibem a replicaeão intramuscular. Em vários estudos pré-elínicos, os pesquisadores de­
de vürias ccpas virais. assim como dos virus isolados na prática clínica e monstraram que as técnicas virais e não-virais de transferência ge-
manlidos cm culluras dc células T primãrias (Poeschla e Wong-Staal, 1994). nética conseguiram produzir a transdução eficaz do mi'isculo esque-
As comparaçõcs cntrc as formas cataliticamcntc ativa c inativa dessas ribo­ lético, com poucos efeitos adversos.
zimas anti-HIV demonstraram que a inibição maxima da rcplicação viral
Existem varias vantagens potenciais com essa estratégia dc libc-
geralmcnic estava associada à alividade catalitica c não era devida simplcs-
mente à propriedade antisensc dessas ribozimas. ração das proteínas lerapêuticas usando a expressão ectópica dos
genes. Em geral. essa abordagem é menos dispendiosa e mais con-
Para a\ aliai ;i alh idadc .la- ribozimas em condições mais importantcs do
ponto dc vista clinico, alguns pesquisadorcs usaram linfócitos humanos veniente que as proteinas recombinantes ou os concentrados deriva-
do sangue periférico para fazer a transdução estável com uma ribozima dos do plasma. Também ha uma redução significativa do risco de
grampo deslizanlc vollada para a rcgião I ■ do genoma do HIV Os auiores transmissão de doenças pelo sangue (p. ex., hepatite e infecção pelo
demonstraram quc essas células resistiam à exposição aos dois clones mole- HIV) associado ao tratamento da hemofilia. O USO bem-sucedido
culares do HIV c as ccpas clinicas isoladas (Lcavitt eial., 1994). Mais desse paradigma foi demonstrado no tratamento experimental da
rccentcmcntc, ccJulas scmclhante.s aos macrófagos, quc sc difcrenciaram a hemofilia. na liberação do lioniiónio do crescimento pani H'alar
pariir das cOlulas-ironco/progcniloras hcmatopoiclicas do sangue do cordflo nanismo congenito e na produção cctópica da eritropoietina para
fetal c foram transduzidas cm forma cstávcl com uma ribozima grampo tratar anemia crònica, conformc será descrito adiante.
deslizanlc vollada para a scqüência 5' principal, rcsistiram à infccção por um
virus com tropismo para macrófagos (Yu el al., 1995). A transdução das
cclulas-troneo hcmatopoiélicas pluripoicneiais com genes de rcsistencia ao Fator IX. As hemofilias A e B são devidas à deficiência congênita dos
HIV pode representar uma forma de gerarcontinuamente células resistentes fatorcs da coagulação VIII c IX, respectivamente. Esiudos pré-clfnícos usan­
à infecção por esse virus. Essas células-ironco diferenciam-sc cm monócilos do camundongos e cães hcmofílicos demonstraram a cficácia dc um velordc
c macrofagos, ijuc sSo os alvos principals da infecção pelo HIV. Expcriên- VAA. que codifica o fator IX para promover a expressão conn'nua desse fator
cias clinicas visando avaliar a scgurança e a eficácia dessa estralcgia nos da coagulação nos músculos esquclcticos. em niveis suficicntes para melho-
pacientes HIV-positivos já foram iniciadas (Wong-Staal et at., 1998). rar o fenólipo clfnico (Hcrzog et al., 1999). Alguns pesquisadorcs publica-
ram a primeira experiência clinica usando um vetor de VAA para expressar
Clivagem dos oncogenes dominanles pelas ribozimas. A transformação
o fator IX humano. eslimulada por um promolor inicial-intermediário do
ncoplíisica costuma cstar associada à cxprcssão dc oncogenes mutanlcs.
CMV. nos pacientes com hemofilia B grave (Kay et al.. 2000). Esie estudo
Como as ribozimas podem ser criadas para inibir a expressão de produios
demonstrou alterações modesias no fator IX circulantc c redução da neccssi-
gcnélicos espccíficos. alguns cstudos investigaram seu potential antineoplá-
dade de usar infusõcs protcicas desse fator num grupo pcqucno dc pacientes
sico. Por excmplo. as ribozimas cabcça dc martelo foram descritas como
iratados. Usando promotores allernativos. incluindo seqiiências promolo-
capazes de suprimir as propricdades tumorigénicas dc várias células ncoplá-
ras/eslimuladores espeefficas para imisculos, é possfvel mclhorar o m'vel de
sicas. quc são portadores dos genes raj humanos alivados (Scharovsky et al.,
cxpressão que pode ser conseguido (Hagstrom et al.. 2000).
2()()()) c o iranscrilo dc fusão bcr/abl, quc sc desenvolvc na leuccmia mleló-
gena crõnica (James e Gibson. 1998). Experiências in vitro demonstraram
quc o transcrito bcr/abl do nuclcotfdco 8500 podc ser clivado eficazmente E r i t r o p o i e t i n a . A deficiência de eritropoietina (EPO) é mais
por uma ribozima caheça de martelo dirigida para o ponto de fusão (James coniuni na insuficiência renal crônica. A injeção freqüente da EPO
eial., 1996). Nas linhagens celularcs da crise blástica da LMC, alguns recombinante é necessâria para manter os niveis adequados do he-
esiudos demonstraram que a expressão das ribozimas volladas para o mRNA matócrito nos pacientes em diülise crônica. A desvantagem princi­
do bcr/abl rcduz a produeao dos iranscrilos p21()'"'/"'''e bcr/abl c diminui a pal desse tratamento é o custo. Estudos pré-clínicos demonstraram
prolifcração cclular (Shore et al., 1993). Resultados semelhantes foram des- a utilidade da indução da produção ectópica da eritropoietina no
crilos com uma ribozima anti-bcr/abl baseada na cstrutura da RNase P
mi'isculo csquelético (Tripathy eial., 1996) ou na pele (Klinman
(Cobaleda e Sanchez-Garcia, 2000).
eial.. 1999), o quc foi conseguido pela injeção intramuscular ou
Inativação genélica insercionalpelos introns do grupo II. Um estudo
intradérmica de DNA plasmidico ou vetor viral, que codifica a EPO
recenie sugeriu que os introns do grupo II também sejam úteis na inativação
genélica dirigida (Guo et al., 2000). Dois alvos importantes para a infecção sob conlrolc de um promolor consiitucionalmente alivo (p. ex.. pro-
pelo HIV-1 — o gene CCR5 do receptor da quimiocina humana e as regiões motor imedialo-inicial do CMV). Experièncias com animais de­
do DNA pró-viral do HIV — foram atingidos por uin intron modificado do monstraram a possibilidade de manter os niveis plasmaiicos de EPO
grupo U. As scqüências codificadoras desses dois genes poderiam ser que- e hematócrilos elevados por vários meses depois do tratamento.
76 Seção I PRINCÍPIOS CERAIS

Em condições Fisiológicas, a secreção de EPO peios rins é rigo- de liberação do hormônio do crescimento (GHRH) também pode ser
rosamente conirolada e. portanto. é desejável ter um sisiema de expresso ectopicamente no miisculo suino depois da injeção direta
expressão induzível para as aplicações tcrapêuiicas. Ta! sistema foi do DNA plasmidico que codifica esse peptidio sob conlrole irans­
descnvolvido usando um fator de transcrição artificial regulado pelo cricional de um promotor da a-actina do miisculo esquelético
sirolimo (rapamicina) (Fig. 5.6) (Ye et al., 1999). O imunossupres- (Draghia-Akli et al.. 1997: Draghia-Akli et al.. 1999).
sor sirolimo é um fármaco adminisirado por via oral (ver Cap. 53). O fator 1 de crescimento semelhante à insulina (1GF-1) também
capaz de inieragir com 2 proteínas — proteína 12 de ligação do foi expresso ectopicamente no miisculo esquclélico. Esse fator é
FK506 (FKBP12) e proteína associada a rapamicina F K B P 1 2 fundamental ao crescimento do músculo esqueléúco e de outros
(FRAP). O sistema de expressão induzível para a expressão regula- tecidos. A injeção intramuscular de um VAA que codifica o 1GF-1
da da EPO consiste em três componenles moleculares: (1) dominio em camundongos resultou em aumenlos duradouros da massa e da
de ativação transcricional proveniente da subunidade p65 da proteí- força muscular por até 27 meses (Barton-Davis et al.. 1998), efeitos
que impediram as alteraçôes da função muscular associadas ao en-
na nuclear kapa B ( N F K B ) . fundido ao domínio de ligação FKBP12-
velhecimento. sugerindo que essa estratégia poderia ser benéfica
rapamicina (FRB) da FRAP; (2) um domínio de ligação única do
para as doenças nas quais o músculo esquelético é lesado porque o
DNA. fundido com o FKBP12: e (3) um transgene sob conlrole
envelhecimento é acelerado.
direto do fator de transcrição artificial. O sirolimo reconstitui um
falor de transcrição funcional pela ligação das unidades FRB e
Terapia genética do cancer
F K B P I 2 e aproximando os domínios separados de ativação e liga-
ção do DNA. O fator de Iranscrição reconstituído pclo sirolimo O consenso gcral aceita que o cancer desenvolve-se devido ao
estimula a expressão do iransgene numa relação dose-dependente. acúmulo de várias anomalias genéticas moleculares, que culminam
A expressão da EPO pelo músculo esquelético ocorre apenas em num fenótipo celular caracterizado pelo crescimento descontrolado.
presença do sirolimo, que pode ser adminislrado por via oral. Esse Com base nesse conhecimento, tern sido desenvolvidas várias estra-
sistema tern sido usado para induzir a expressão da EPO no miisculo légias de terapia genética como abordagens terapêuticas novas para
esquelético dos camundongos e macacos rhesus imunocompetentcs, o cancer (Gomez-Navarro et al.. 1999). Na verdade. mais de metade
depois das injeções iniramusculares de dois vetores de V A A que de todas as experiências aprovadas de terapia genética relaciona-se
codificam componentes separados desse sistema. com o tratamento do cancer. Para alguns distúrbios neoplásicos, a
terapia genética pode ser uma aliernativa terapêulica eficaz aos
Outros fatores de crescimento e hormônios. A expressão re- iratamentos convencionais, enquanto em outros casos pode funcio-
gulada e duradoura do hormônio do crescimento humano foi conse- nar como tratamento coadjuvante.
guida cm camundongos depois da injeção intramuscular dos vetores
de VAA que codificam esse gene (Rivera et al.. 1999). Tais estudos O câncer é um processo patológico cxtremamente complexo e os pesqui-
usaram o sistema induzivel pelo sirolimo, descrito anteriormente sadorcs conceberam vãrias eslralégias de lerapia genéiica (ver Cap. 52). O
com referenda à EPO. Nessas experiências. o sirolimo induziu conhecimenio aiual acerca do papel dos prolo-oncogenes e dos genes supres-
elcvações significativas dos níveis séricos do hormônio do cresci­ sores tumorais na paiogenia das neoplasias malignas tern eslimulado o dc-
mento humano numa relaçüo dose-dependente, com um intervalo senvolvimento de técnicas de terapia gcnética voliadas para a ablação ou
recuperação desses genes, respeciivameme. Em outras esiratégias, as células
enire a administração do fármaco e o primeiro nível detectável do
do câncer são equipadas com a capacidade de converter um pró-fármaco
hormônio de crescimento sérico de cerca de 3 horas. Nesse estudo. adminislrado por via sislêmica em um melabólito tóxico (suicídio celular
os níveis sanguíneos deste hormônio atingiram níveis máximos em dirigido), ou funcionam como alvos para a destruição por vetores virais em
tomo de um dia depois da administração do sirolimo. O hormônio rcplicação (oncólise mediada por virus). Já a transferéncia dos genes de
resistência aos fármacos para as cclulas normais pode conferir quimioprolc-
ção durante o tratamento com doses altas dos agentes antineoplásicos. Por
fim. a modulação do sistema imunc pode alivar os mecanismos de defesa
Rapamicina FRB antincoplásica. Todas essas estratégias têm vantagens e desvantagens. assim
FKBP12 como obsiáculos cspecíficos para sua ulilização bem-sucedida.

Domínio Dominio de O desenvolvimento bem-succdido das estralégias eficazes de terapia


de ligação ativação genética para o câncer enfrenta vários desafios. Para erradicar uma neoplasia
do DNA maligna. qualquer estratégia terapêutica precisa alingir todas as células nco-
plásicas. Como a maioria dos cânceres acarreta morbidadc e mortalidade por
Promotor Gene
disseminação metastática, os métodos de liberação dos genes devem ser
capazes de atingir localizaçõcs anatómicas distantes.
Fator de
Iranscriçâo
reconsliluido
I /
RNA-polimerase
A especificidade das células-alvo c outro obstáculo importante para o
traiamcnlo genélico do cancer. Um vetor ideal deveria usar como alvo apenas
as células malignas. deixando intaclas as cclulas normais. Estão sendo desen­
volvidas várias abordagens para ulilizar marcadores moleculares cspecificos
Transcrição das células lumorais. ou usar estratégias de direcionamenio iranscricional
mediante o uso de promotores genéiicos cspecificos para o lumor (Curiel,
1999; Netielbeck el al.. 2000). Por fim, a complexidade genilica do cancer
Promotor Gene significa que podem ser necessárias várias abordagens para conseguir succs-
so definitivo.
Fig. 5.6 Sistema ile expressão genética regulado pelo sirolimo (rapamicina).
• Diagrams esquemálico de um sistema dc expressão usado para conlrolar a Inativação dos oncogenes. Existcm várias proteínas oncogênicas co-
cxprcssão celópica das proieínas lerapêuiicas. Os componentes moleculares nhecidas c associadas as diversas neoplasias malignas (Park. 1998). Estão
ilusirados na pane superior da figura são (I) um vetor de cxpressão que sendo desenvolvidas várias esiratégias para bloqucar a cxpressão dessas
codifica o gene dc inlercsse sob conlrole Iranscricional de um promolor. (2) protcinas oncogenicas nas células malignas, interferindo na iranscrição ou
FKBPI2 (ver o lexlo) fundida com um dominio de ligação do DNA do falor tradução. A abordagem usada com mais freqüência nas experiências clínicas
de íranscrição, (3) dominio FRB da FRAP (ver o lexlo) fundida com um realizadas até hoje é a utilização das estratégias antisense (ver seções anlc-
dominio de ativação do falor de iranscrição e (4) sirolimo (rapamicina). O riores) (Gewinz et al.. 1998). A liberação insatisfatória das moliSculas aiui-
sirolimo promove a monlagem de um falor de transcrição funcional. que aliva sense para as células malignas e a eficácia variável das moléculas especfficas
a polimerase do RNA para Iranscrever o mRNA do gene. para dcterminado gene .são obstáculos significalivos ao sucesso dessa abor-
5 TF.RAPIA GENETICA 77
dagem. A iranscrição dos oncogcnes tambcm pode ser inibida usando o gene do fürmaco tóxico pelas células lumorais iransduzidas faciliia a desiruição
adenoviral E1A, que inicrfere na iranscrição do erbB-2: tal cstratcgia ê úlil das células lumorais adjacenles medianlc a disseminação local do composto.
no iraiamenlo dos càneeres com expressão excessiva dessa proteína oneogê- No caso do sisiema da VHS-TK/ganciclovir. o efeilo especlador depende das
nica, por excmplo, carcinomas dc mama c ovário (Gomez-Navarro etal., junções inlercelularcs funcionais. provavelmenle para permilir a dissemina-
1999). ção iniercclular do mciabóliio lóxico. que não se difunde pelas membranas
Kstimulação dos genes supressores lumorais. Existern mais de 24 celulares. As combinaçõcs de 2 ou mais enzimas que melabolizam o pró-fár-
genes supressores lumorais conhecidos e as muiaçocs desses genes têm sido maco pode aumenlar a eficacia. cm vinudc da sincrgia enire os diversos
associadas a vários dislúrbios neoplásicos (Fearon. 1998). Esse conhecimen- melabólilos lóxicos. que atuam por mecanismos diferenles.
lo esiimulou o descnvolvimento de técnicas para substiiuir OU rcparar os A limitação principal dessa abordagem lem sido a necessidade de libcrar
genes supressores lumorais allerados nas células neoplásicas. Várias cxpe- o complexo pró-fármaco/enzima meiabolizanie no local numa dose suficien-
riências clínicas eslão sendo realizadas para conseguir a liberação do p53, le para iransduzir a maioria ou lodas as células do lumor. scm haver dissemi-
usando veiorcs adenovirais para vários cânceres (Gomez-Navarro ei ai. nação sislêmica. O desenvolvimenlo dc populaçõcs de células malignas
1999). Da mesma forma, os vetores virais lêm sido usados para introduziro resisienies ao fármaco lambém é um impedimenlo polencial ao uso dessa
gene do rctinoblastoma e o gene BRCA1 do cancer de mama nos cânceres da abordagem.
bexiga e dos ovários, respcclivamenie. Esludos pré-clínicos demonslraram o Quimioproteção. As lécnicas de Iransferéncia genélica podem ser usadas
succsso dessa abordagcm. mas não em todos os cânceres. Em algumas para conferir maior loleráncia das células normais da medula ôssea aos fiirma-
siiuações. essa abordagem falha porque o gene mulanie exerce urn efeito cos nos pacienies que eslão sendo iralados com quimiolcrapia em doses alias.
dominanie-negalivo sobre o gene normal. Para evitar esse problema com a Os mecanismos pclos quais as células ncoplásicas consegucm resislir aos
tcrapia genélica usando p53. uma abordagem de rcparo genélico (ver seção cfcilos ciiotoxicos da quimiolcrapia csião bem descrilos para alguns agcnles
anterior) podcria scr mais eficaz que a eslralégia da eslimulação dos genes quimioterápicos (vcr Cap. 52), Embora esses genes limitem a eficacia dc alguns
supressores (Waianabe c Sullenger, 2000). prolocolos de quimioterapia. eles poderiam scr aprovcilados para prolcger os
lecidos normais dos efcilos toxicos dos agcnles quimioierápicos.
Suicidio cclular dirigido. A conversão de um pró-fármaco cm urn
metábtflito tóxico pelas células tumorais submciidas às técnicas de engenha- O gene MDR-I, que coditica a proleina iransponadora de miilliplos
ria gcnélica é uma abordagem interessante para criar uma diferença artificial fármacos (lambém conhecida como glicoproleina P). lem suscilado muilo
cntrc os tccidos normals e neoplásicos (Springer e Niculcscu-Duvaz, 2000). inieresse nesse sentido. Essa proleina iransmembrana iransporta diversos
Isso podc scr conseguido pela exprcssão de um gene que confere um fenólipo agenles quimioierápicos (p. ex.. doxorrubicina, alcalóides da vinca. epipodo-
dominanie selecionável negalivamente. lal como a morte celular provocada filotoxinas c paclitaxel) c ouiros fármacos para fora das células, protegendo-
pela cxpressão de uma enzima que mctaboliza o pró-fármaco. Várias cnzi- as assim contra os efeiios lóxicos dos agemes lerapèuiicos (Goiicsman et al..
1994). Alguns cânccrcs dcmonsiram sensibilidade à quimiolcrapia depen-
mas são capazes de realizar essa função c, cm geral. elas dcslrocm as células
denle da dose, por meio da qual doses maiores dos agcnles quimioicrápicos
pela alivação de um pró-fârmaco relalivamenle alóxico nuiii composlo cilo-
provocam regressão maior do lumor c aumeniam a sobrevida (ver Cap. 52).
tóxico (Quadro 5.2). A transfcrencia dc um gene que não sc enconlra normal- falo iluslrado com mais clareza pelos cánceres lesliculares. que lem grandes
menie nos seres humanos (p. ex.. cinasc da limidina do VHS). em vez da possibilidades de cura quando iralados de forma agressiva. Infclizmcnie. a
expressão exagerada de um gene endógeno (p. ex.. cinase da desoxicitidina) toxicidade dos lecidos normais. principalmenlc da medula c5ssea. limita a
aumcnla a selciividadc da dcsiruição das células malignas. ulilizacSo dc doses maiores dos agenles quimioterápicos em muitos lipos de
O protóiipo dessa abordagem usa o gene da cinasc da timidina do VHS-1 cancer. Para superar esse problema. o transplant de medula óssea autógena
(VHS-TK). adminisirada em combinação com o pró-fármaco ganciclovir lem sido usado para rccuperar a medula dos efeiios loxicos da quimioterapia
(Morris ei al.. 1999). A VHS-TK fosforila o ganciclovir de forma diferenle cm doses alias. Tirando partido dessc efeilo. alguns pesquisadores desenvol-
da cinase da limidina dos mamiferos. Por fim. o lYirmaeo fosforilado c veram uma cslratégia experimental de lerapia gcnclica. na qual o gene
incorporado ao DNA e inibe sua síntese e sua iranscrição. A eficacia e a MDR-1 podcria ser usado para tornar a medula óssca rcsisicnte aos efeiios
scgurança dessa abordagem estão sendo avaliadas em várias experiências tóxicos da quimioterapia (Aran et al.. 1999).
clinicas envolvcndo divcrsas neoplasias malignas. O obslâculo principal é a
liberação seleliva da VHS-TK para as células neoplásicas. As células nor­ Algumas experiências clinicas demonslraram a segurança e a exeqiiibi-
lidade da iransferência do gene MDR-I para as células-lronco da medula
mals. principalmenlc os hcpalócilos. também podem se lornar sensiveis ao
óssca c células progeniloras hcmaiopoiiiiicas do sangue periférico dos pa­
ganciclovir. caso sejam transduzidos pela VSH-TK. Oulra limilação impor-
cienies submetidos à quimioterapia com doses maciças para tralar cancer
lante dessa abordagem é a necessidade de Iransduzir lodas as células lumo­ avançado (Cowan ei al.. 1999; Dcvercux el al.. I99S: Hanania et al.. 1996;
rais com o complexo pró-fármaco e enzima meiabolizanie. Esse obsláculo é Hesdorffer el al.. 1998; Moscow el al.. 1999). Todos esses esludos usaram
parcialmenlc superado pelo "efeilo especlador". fenómeno no qual a gcração vctorcs relrovirais rcplicação-incompclenlcs para iransduzir as células ex
vivo cm divcrsas condiçõcs dc cullura celular. Em geral. a eficacia da trans-
dução observada com essa abordagem c o grau de succsso foram pcquenos.
Contudo. o uso do pré-condicionamcnlo com citocinas c a inclusão dos
Quadro S.2 Combinacõcs de enzima/pró-fármaco para a icrapia gcnéiica
dominios de adesão celular da fibroneclina nas culluras de células-tronco
do cancer antes da Iransfecção viral possibilitam uma transdução significalivamentí
mais eficaz e expressão mais duradoura das células mcdularcs cnxcrtadas
(iliNI: PRÓ-FÂRMACO (Abonour ei al.. 2000).
Timidinocinase do VHS (IIVS-TK) Ganciclovir
Oncólise mediada por virus. Alguns virus, incluindo os adenovfrus e o
Aciclovir
VHS-1. podem infeciar e destruir células lumorais (Alemany el ill., 2000: Heise
Timidinocinase do VEV Ara-M c Kirn, 2000). Na maioria das aplicações cm tcrapia genética. a capacidade de
replicação dos virus na célula hospedcira é desaiivada. Já a oncolisc pode ser
Desoxicilidinocinase Ara-C conscguida pcrmitindo-sc que o virus sc replique selelivamenie deniro das
Fludarabina células lumorais. O uso dos virus oncolilicos junlo com ouiras esiraiégias
2-Clorodesoxiadenosina amineoplásicas baseadas na tecnologia gcnética lornou-sc um acrcscimo pro
Difluorodesoxicilidina missor ao Iraiamenlo multidimensional do cancer (Hcrmiston. 2000).
Cilosinodcsaminase 5-Fluorocilidina A rcplicação seletiva de um virus nas células lumorais resulla em des-
iruicão cclular e disseminação local da progênie viral inlccciosa para as
Fosforilasc nucleosidii McP-dR células neoplásicas adjacenles. fcnômeno que possibilila a amplificação da
dose viral inicial. Como a deslruição celular é o objelivo final desse irata-
• A rosfocilase nucleosWic» e codificada pelo gene n«,i> da /•;. <■««. <|m- é a -eqiièm-
UKÍificadora usada nessa cstratvgiii dc lerapia genctiea menlo, não é ncccssário que esses vclorcs virais produzam cxpressão irans-
NO I A: VMS, herpesvirus simples: VEV. virus da csromalitc vesiculosa; Ara-C. cilosii gênica duradoura nas células hospedeiras usadas como alvos. Algumas
nrabinosidco ou cilnrabina: Ara-M. 6-mcrcapiopurina arabinosideo: MeP-dR, 6-niciilpm aplicações experimeniais dessa esiraiégia usaram adenovirus e VHS-1 repli-
na-2'-deso>;inbosc. cação-competentes.
78 Seçõo I PRINCÍPIOS GERAIS

Duas estratégias gcrais lcm sido usadas para desenvolver veiores virais várias combinações de interlcucinas. interfcron-Y e GM-CSF desencadeiam
pelas lécnicas de engenharia genética que sejam capazes de replicar-se nas respostas imunes antitumorais. Como já foi ressallado, a libcração dos genes
cclulas lumorais. mas não nas células normais. Prinieirameme. um gene viral das citocinas usando vims rcplicação-compctcntcs é mais promissora quanto
necessíírio à rcplicação (p. ex.. gene El A do adenovínis) pode ser csiimulado aos beneficios tcrapculicos adieionais.
por um promoior espccífico do tumor. A outra abordagem envolve a deleção Imunoestimulação. Alguns pesquisadores dcsenvolveram outras aborda­
dos genes virais eujas funeões são nccessárias para a replicação nas células gens voltadas para a ampliação da resposta imune às células neoplásicas. Uma
normais. mas que não são exigidas para a replicação nas células neoplásicas. dessas abordagens i5 expressar moléculas altamente imunogênicas na supcrlicie
Por excmplo, o gene ElB-55kD dos adcnovírus 6 necessário para a replica- das células tumorais, por excmplo. os antigenos MHC alotipicos. Como allcr-
ção eficaz nas células normais que expressam unia proieina p53 ativa, mas nativa, em vez de expressar um anlígeno de "rejeição" exógcno, as células
os virus que não possucm esse genc (Onxy-015) replicam-se deniro das tumorais podem ser modificadas de forma que antigenos tumorais endógenos
células malignas que não lêm a p53 funcional e provocam sua desiruição pouco imunogênicos sejam reconhecidos com mais facilidadc. Já há algum
(Dix et ul.. 2000). Numa expcricncia elíniea da fasc I, quc utiliza a injeção tempo se sabe que outras vias ""co-estimuladoras" diferentes do receptor das
iniraiumoral do Onxy-015 nos pacientes com cânceres rccidivanies da cabc- células T são necessárias para conseguir a alivaeão dessas células Iyer Cap. 53).
ça c do pcscoço, csse vctor viral foi bem lolcrado e produziu cvidcncias de As moléculas B7-I (CD 80) c B7-2 (CD 86) estimulam uma dessas vias. As
necrose lumoral no local da injeção (Ganly eial.. 2000). Numa esiratégia moléculas B7. cuja exprcssão normalmente se reslringe às células apresenlado-
scmelhanle, a deleção do gene que codifica a redutase dos ribonuclcolídeos ras de antigeno c outras células efetoras imunes cspccializadas, arregimentam
no genoma do VHS produz um virus quc podc replicar-se selelivamcnie nas receptores especificos (CD 28 e CLTA-4) na superficie das células T, em
celulas lumorais de mamifcros, que expressam quanlidades excessivas dessa conjunto com a ligaçâo do antigeno ao receptor dessas cclulas. Em scguida. há
enzima. Embora o VHS lenha iropismo natural pelos tecidos neuronais. ativação das células T, proliferação celular e produção de citocinas, que podem
alguns estudos demonstraram a eficácia dos vetores oncolilicos baseados no levar a elaboração da imunidade antitumoral. A ausencia dc um sina] co-csli-
VHS para neoplasias de outros tecidos (Yoon et al.. 2000). mulador no momento em que o receptor da célula T é ativado não é isenta de
Talvcz a niaior utilidade dos vims com capacidade seletiva de replicação conseqüèncias; pelo contrário, leva ao desenvolvimento de ancrgia tumor-espe-
nas células neoplásicas seja a combinação dessa abordagem com outros trata- cifica. em vez da incapacidadc simples de ativar as células T. Dessa forma, a
mciilos antincopliisicos baseados na tccnologia genélica. Em especial, alguns simples prcsença dos antigenos nas cclulus tumorais poderia produzir um
pesquisadores dcsenvolveram vetores de adenovírus e VHS replicação-compe- estado de tolcráncia imunc. em vez de um estado dc rcatividadc imune, caso os
tentes que transponam unia ou duas enzimas que metabolizam pró-fármacos e eventos eo-estimuladorcs não ocorrcssem. Na verdade, é o que se observa na
são capazes de sensibUizar as células lumorais à quimiolerapia. Aghi eial. maioria das condições clínieas, quando os tumores humanos crcsccm aparcnlc-
(1999) demonstraram quc um vctor de VHS replicação-competcnte desenvol- mentc sem qualquer reação dos mccanismos imunes do hospedeiro. Quando
vido por tecnieas de engenharia gcnélica. que exprcssa os genes CYP2B1 e algumas células tumorais recebem moléculas co-estimuladoras, há ativação
VHS-TK. confere sensibilidade à ciclofosfamida e ao ganciclovir. respeciiva- eficaz das células T. o que foi demonstrado pela expressão ectópica da B7 nas
mcnle, nas células do glioma em cullura. Da mesma forma, Rogulski et at. células tumorais; em scguida, cssas células modificadas pelas tecnieas de
(2000) utilizatam a terapia genéiica duplo-suicida liberada por um adenovirus engenharia gcnética são usadas pani estimular uma resposta imunc à linhagem
replicação-competente nos xenoenxertos de carcinoma cervical em camundon- original de células tumorais.
gos. Neste caso, a combinação dos dois genes suicidas incluia a VHS-TK/gan-
ciclovir e a desaminase da citosina/5-fluocitosina. Tal abordagem aumentou de Vacinas de DNA
modo formidávcl a eficácia da radioterapia. A vacinação contra docnças infccciosas e não-infccciosas é possível com
A oncólise mediada por virus também podc ampliar as respostas imunes antigenos codificados pclo DNA (Gurunathan et al.. 2000; Kowalczyk e Ertl,
antitumorais. que podem incluir reações não apenas contra o componente 1999). A pele ou os miisculos podem ser inoculados facilmente com um
viral, como também aos antigenos tumorais especificos liberados depois da vetor plasmidico baeteriano que transporta um gene que codifica uma proiei­
oncólisc (Agha-Mohammadi e Lotze, 20(X)). Várias observações sugerem
na antigénica. Depois da transcrição c da tradução do gene nas células
que esses cslfmulos imunes adieionais talvcz pcrmitam a crradicação das
hospedeiras, o antigeno induz uma reação imune multifatorial. quc inclui
meliistases depois do tratamento do tumor local. As léenicas de reengenharia
do vctor viral visando dirigir a expressão de várias citocinas tambcm resul­ respostas humorais e celulares. A capacidade de estimular as células T
tant em efeitos imtinológicos. auxiliarcs e os linfócitos T citotóxicos ofcrece uma vaniagem aclicional em
comparação com as vacinas protéicas convencionais, que não produzem
Imunomndulação. A maioria das células neoplasicas tern pouca imunoge- estes efeitos. Duas outras vantagens das vacinas de DNA são os custos
nicidade c o proprio estado neoplásico pode estar associado a deficiências relalivamentc baixos de produção e a inexistencia de riscos associados aos
espeefficas no desenvolvimento das respostas imunes antitumorais eficazes. patógenos atcnuados. Além disso, as seqüências plasmídicas desmetiladas
Varias citocinas podem ampliar a imunidade contra cdlulas canccrosas, obscr- contendo fragmentos de purina-purina-C-G-pirimidina-piriitiidina estimu­
vaçüo que estimulou o desenvolvimento de abordagens gencticas para modular lam a proliferação dos linfócitos e a liberação das citocinas, atuam assim
I reação imunc na neoplasia maligna (Agha-Mohammadi e Lotze. 2000). como coadjuvantes potenies (Roman et al.. 1997; Salo etui.. 1996). As
ExpressSes de citocinas ectópicas. Alguns estudos demonstraram quc limitaçõcs principals das vacinas de DNA são a resposta imune humoral
várias citocinas diminuem o crescimento tumoral quando cxpressas ectopi- relalivamentc fraca, os riscos teóricos da mutagênesc insercional e a provo-
camente nascélulas tumorais ou noseu ambiente (Teppcr e Mule, 1994). As cação de uma resposta auto-imune.
células tumorais submetidas às lécnicas de engenharia genélica para secretar As vacinas de DNA estão sendo investigadas em estudos prê-clínicos e
algumas citocinas são menos capazes de formar tumores quando cstão im- clinicos para o tratamento dc grandc varicdade de infccçõcs (virais, bacteria-
plantadas em hospedciros singênicos, embora seu crescimento in vitro não nas e parasitárias), assim como para algumas doenças adquiridas (p. ex.,
seja alterado; tal fato sugcrc que fatores do hospedeiro sejam induzidos em neoplasias malignas e alergias crônicas). Recentemente, alguns pesquisado­
rcsposta às citocinas, que diminuem a tumorogenicidadc. Alguns agentes res demonstraram a segurança c a excqiiibilidadc da estralégia de vacinação
imunomoduladorcs nSo alteram inicialmente a taxa de crescimento do tumor, com DNA para imunizar contra a infecção pelo HIV-1 (Boyef et al.. 2000).
mas resultant em imunidade contra o crescimento tumoral caso o animal seja
exposto em scguida às células tumorais originais. E evidente quc as células
lumorais transformadas por engenharia genética desencadeiam várias res­ DOENÇAS SUSCETÍVEIS À TERAPIA GENÉTICA
postas imunes no hospedeiro. dependendo do agenle imunomodulador usa- Nesta scção, descrevemos a utilização da terapia genética no
do. Por excmplo. a secrcção da interlcucina 4 (1L-4) por uma célula tumoral iratamento de vários distúrbios hereditários que afetam o sislema
desencadeia uma resposta inflamatória local vigorosa, sem qualquer efeito
imune. os órgãos hcmaiopoiéticos, fígado, pulmão e músculo esque-
nas células tumorais distantes ou nas células tumorais administradas subse-
lético. Muitos outros sistemas do organismo e dezenas de outros
qtientemente num velor exógeno. Já o fator de estimulação das colònias de
granulócitos/macrófagos (GM-CSF) tern pouco efeito sobre a tumorogenici­ distúrbios genéticos que não serão discutidos também são alvos
dadc, mas estimula imunidade antitumoral acentuada (Dranoff et al.. 1993). potenciais para a terapia genética. Os poucos tópicos apresemados
A transdução das células tumorais com vários genes das citocinas pode adiante devem ilustrar algumas das questões principals e dos obstà-
aumentar a eficâcia lerapêutica. Alguns pesquisadores demonstraram que culos ao tratamento de outras doenças.
5 TERAPIA CENÊTICA 79

Distúrbios de imunodeficiência cariócitos, ligando FU3). As citocinas estimulam a divisão das célu-
A ierapia genética para o tratamento das imunodeficiências con- las-tronco e. desta forma, favorecem a infecção pelo retrovfrus. A
gênitas ilustra a ulilização da transferência genética ex vivo para as fibronectina aumenta a eficácia da transdução promovendo a co-lo-
células-tronco hemalopoiéticas. Hoje, irés síndromes de imunodefi- calização das células e dos virus.
ciência diferenies — deficiência de adenosina desaminase (ADA), Doença granulomatosa crônica. E uma doença causada por
iniunodeficiência combinada grave ligada ao X (DICG-XI) e doen- anomalias genéticas em um dos 4 genes que codificam as subunida-
ça granulomatosa crônica (DGC) — são alvos das investigações des da oxidase da cadeia respiratória. que é um complexo enzimáti-
pré-clínicas e clínicas de terapia genética. O sucesso tem sido liirii- co gerador de superóxido. encontrado dentro dos leucócitos fagoci-
lado pela eficácia baixa da iransdução das céluias-tronco hemato- tários. Uma deficiência desse sistema resuita na incapacidade de
poiéticas, embora estudos recentes na DICG-X1 lenham demonslra- combater infecções bacterianas e fúngicas e pode levar o paciente à
do um aumenlo da eficácia da transferência genélica com reirovírus, morte. A correção genética de uma fração pequena dos fagócitos
usando técnieas novas de cullura celular (Cavazzana-Calvo ei àl., circulantes poderia ser suficiente para conferir bencfi'cios clinicos.
2000). Isso se baseia na observação de que as mulheres normais portadoras
Defíciência de adenosina desaminase. O primeiro distúrbio do traço ligado ao X tern apenas 5% dos neutrófilos positivos para
genético Iratado clinicamenle pcla terapia genélica foi a ADA oxidase. O tratamento convencional é o transplante de medula <5s-
(Parkman ei til., 2000). Nas crianças com essa doença, a ausência sea, mas existem algumas vantagens teóricas da terapia genética.
da adenosina desaminase provoca a acumulação do trifosfalo de Dois dos genes que causam a DGC (gp91/>'"we p47/''"'-v) são alvos
desoxiadenosina, que é tóxico para os linfócitos. Os pacientes com das experiências de terapia genética (Kume e Dinauer, 2000). Numa
ADA desenvolvem infecções potencialmente fatais e recidivantes, experiência da fase I envolvendo 5 pacientes adultos com deiicien­
devido à deficiência das respostas imunes celular e humoral. O cia do p47P'"'v. as infusões intravenosas das células-tronco do san­
tratamento convencional é o transplantc de mcdula óssca com infu- gue periférico transduzidas ex vivo com um vetor retroviral com
sões periódicas de enzima recombinante acoplada ao polietilenogli- p47/''"" normal conseguiram gerar granulócitos funcionalmente nor­
col (PEG-ADA). Na primeira experiência clínica, 2 pacientes rece- mais (Malech el al., 1997). A persistência do fenótipo celular corri-
beram infusões de linfócitos T do sangue periférico que tinham sido gido foi demonstrada por até 6 meses depois da infusão, embora a
transduzidos com um vetor retroviral contendo o gene da ADA quantidade de células funcionais provavelmente não fosse suficien­
humana (Blaese el al., 1995). Um desses pacientes teve persistência te para assegurar a melhora clinica. São necessários estudos adicio-
duradoura dos linfócitos T transduzidos, enquanto o outro não teve nais para aumentar a eficácia da transferéncia genética para células-
uma resposta satisfatória. O paciente que respondeu apresentou me- tronco e demonstrar efeitos mais duradouros.
Ihora dos sintomas da doença e leva vida normal vários anos depois
do tratamento (Anderson, 2000). Doenças hepáticas
Em vista das preocupações de que a utilização dos linfócitos T O figado pode ser afetado por várias doenças metabólicas. infec-
maduros no tratamento da ADA poderia não recuperar o repertório ciosas e neoplásicas, para as quais podem ser desenvolvidas
completo das respostas imunes, as experiências clínicas subseqüen- intervenções moleculares especificas. As aplicações potenciais são
tes avaliaram o uso da tcrapia genética ex vivo, empregando células- mais exequfveis devido à existência de vários métodos para transfe­
tronco hematopoiéticas. As células-tronco hematopoiéticas pluripo- rir material genético para o figado. Conjugados moleculares, vetores
tenciais são capazes de diferenciar-se em todos os tipos de células adenovirais. Iipossomos e vetores retrovirais tern sido usados para a
sanguíneas. Infelizniente, na maioria dos estudos. o sucesso da transferência genética dos hepatócitos (Shetty ei al., 2000). No caso
transdução das células-tronco hematopoiéticas obtidas da medula da transferência genética in vivo, o figado é acessível por algumas
óssea, do sangue periférico ou do cordão umbilical foi pequeno no vias, incluindo injeção direta e administrações intravenosa e intra-
que diz respeito à eficácia da transfecção (Halene e Kohn, 2000). biliar dos vetores. As estratégias ex vivo podem ser implementadas
Além disso, os transgenes transferidos pelos vetores retrovirais tern pela ressecção cirúrgica parcial do figado, pelo isolamento dos he-
expressão baixa nos linfócitos T em repouso (Parkman et al., 2000). patócitos e pela transdução celular in vitro. Em seguida, as células
Os vetores lentivirais podem ser capazes de possibilitar niveis mais inodificadas geneticamente podem ser reimplantadas no figado.
altos de transdução (Case el al., 1999), mas existem questões impor- O figado pode ser usado como alvo seletivo para a transferência
tantes de biossegurança. de material genético, aproveitando-se dos receptores de superficic
Imunodeficiência combinada grave ligada ao X. Na forma da especificos dos hepatócitos. que são capazes de mediar a endocitose
IDCG mais comum. mutações do gene que codifica a cadeia y (yc) via receptor (Smith e Wu, 1999). Os ligantes especificos que são
do receptor das citocinas, localizado no cromossomo X, acarretam reconhecidos pelo receptor da assialoglicoproteina podem ser aco-
uma sfndrome de imunodeficiência fatal que se caracteriza por pro- plados ao DNA, geralmente em combinação com um polfmero
blemas na diferenciação dos linfócitos. Assim como ocorre na como a polilisina. ou Iipossomos. As proteinas do envelope dos
ADA, as técnicas de terapia genética que utilizam células-tronco vetores retrovirais também foram inodificadas geneticamente para
hemalopoiéticas são consideradas muito promissoras no tratamento incorporar seqüências peptídicas das proteinas especificas dos hepa-
da IDCG. Os resultados de um estudo recente demonstraram a uti- tócitos, por exemplo, fator de crescimento dos hepatócitos humanos
lização de um vetor retroviral para transferir o gene yc normal para (Nguyen et al., 1998). Alguns vetores virais podem apresentar um
as células-tronco ex vivo que, em seguida. foram reinfundidas em 2 tropismo natural pelo figado. A captação hepática rápida dos veto­
lactentes com IDCG-X1 (Cavazzana-Calvo ei al.. 2000). Dez meses res adenovirais administrados por via intravenosa representa cerca
depois do tratamento, esses 2 pacientes tinham quantidades e fun- de 90% da dose administrada. A protefna do entalhe adenoviral
ções normals dos linfócitos T associadas à expressão detectável da (domfnio terminal da protefna de fibra. Fig. 5.2) parece ser respon-
protefna yc nos linfócitos circulantes. O sucesso desse estudo foi sável por esse fenômeno (Zinn el al., 1998).
atribuído à melhoria das técnicas de cultura celular usadas para Hipercolesterolemia familiar. Os pacientes com hipercoleste-
mantcr e propagar as células-tronco Iransduzidas. Tais progressos rolemia familiar tern uma deficiência ou disfunção hereditária do
incluiam o cultivo das células em superficies revestidas com frag- receptor das lipoprotefnas de baixa densidade (LDL) e, por essa
mentos de fibronectina. em presença de uma mistura espeeffica de razão, desenvolvem niveis plasmáticos extremamente altos de co-
citocinas (fator das células-tronco, fator de diferenciação dos mega- lestcrol e artcriosclerose numa idade muito precoce (ver Cap. 36).
80 Sèfãe l PRINCÍPIOS GERMS

A anomalia gcnética manifesta-se pela capacidade reduzida de o ricamenle, essas doenças seriam suscetíveis à iransfcrência ex vivo
figado depurar as particulas de LDL do sangue e os níveis séricos de material genético para as células-tronco hematopoiéticas que. em
dos lipídios são urn marcador confiável da doença. Embora as seguida, poderiam ser usadas para reconslituir a medula óssea do
intervenções farmacológicas tenham sucesso limitado, a correção da paciente com células capazes d e expressar um gene especifico trans-
disfunção hepática pelo transplanie ortotópico resuita em normali- ferido. Contudo, ainda existem desafios imporiantes no desenvolvi­
zação dos níveis sanguíneos dos lipídios e redução da taxa de pro- mento de vetores capazes de conseguir niveis de expressão terapêu-
gressào da doença arterial. Tal observação clínica sugeriu que, se o licos e duradouros dos genes da globina transferidos (Emery e
figado pudesse ser modificado geneticamenic para expressar o re­ Slamatoyannopoulos, 1999; Persons c Nienhuis. 2000). Além disso,
ceptor das LDL, os mesmos beneficios seriam conseguidos. Os alguns estudos usaram esiralégias de reparo genética usando ribozi-
coelhos de Watanabe com hiperlipidemia hereditária foram usados mas r/wi.ç-clivantes ou oligonucleotídeos quiméricos de DNA/RNA
como modelo animal ideal, demonstrando que essa abordagem pos- in vitro {ver seções anteriores).
sibilita rcduções persistentes das LDL séricas (Chowdhury et al„
1991). Recentemente. vários pacientes foram tratados numa expe- Ate o momenlo. a abordagem in vivo mais bem-sucedida lem sido a
riência cifnica usando uma abordagem de liberação do D N A ex vivo ulilização dos vetores retrovirais que iransfcrem o gene da P-globina com
e reiro virus para introduzir o gene do receptor das LDL nos hepató- segmenlos variáveis do locus da região de conlrolc (LRC). que é uma
citos isoiados dos pacientes, depois da hepatectomia parcial (Gros­ pcça-chave para o controlc da transcrição de lodos os genes da P-globina.
sman et ul.. 1994). Esse esludo demonstrou a exeqiiibilidade, a se- Embora lenha havido sucesso inicial na iransfcrencia das seqiiencias dos
gurança e a eficácia potencial da terapia genética hepáiica ex vivo. genes da P-globina humana para as células-tronco hemaiopoiélicas ex vivo
usando vetores retrovirais. a expressão duradoura depois do iransplanie de
Hemofilia A. A deficiência hereditária do fator VIII da coagu- medula óssca em animais de laboratório não foi demonsirada. Os lenlivinis
lação acarreta urn risco permanente de hemorragias cspontâneas, recombinanies podem promovcr a iransferência e a inlcgração mais eficaz.es
que podem ser debilitanies e levar os pacientes à morte. O iraiamen- do gene da p-globina humana. junto com segmenlos maiorcs do seu LRC
to convencional inclui infusões freqüentes do fator VIII derivado do para as células-tronco hemalopoiélicas (May etat., 2000).
plasma, que impõem o risco de infecções hematogénicas e inconve- A expressão iransilória e insalisfalória da P-globina pelas células-tronco
nicnies signillcativos. A hemofilia A é bastante suscetível à terapia hematopoiéticas depois do transplants de medula foi alribuida ao silencia­
genética, porque os níveis sanguíneos do fator VIII são lerapêuticos mento iransgénico e à variação do efeito posicional (Rivclla e Sadelain.
numa faixa ampliada e mesmo niveis modestos ( 5 % do normal) da 1998). O silenciamenlo gcnético é quase certamente um processo epigcnéli-
co. que resulta na supressão de um gene da progênie de uma célula-lronco
proieina podem atenuar a morbidade significativa associada a essa
iransduzida. I'enomeno que pode ser causado pelas seqiiencias da RTL virais.
doença (Kay c High, 1999). Ao conlrário da hemofilia B e da defi- que podem ser eliminadas ou modificadas pela reengenharia do vetor. A
ciência do fator IX, tem-se conseguido pouco sucesso com a aplica- variação do efeito posicional é um fcnômeno que se caracleriza pela expres-
ção do paradigma da sfntesc ectópica (ver seções anteriores). Isso é são exlrcmamcnle variávcl dc uma célula a outra do gene das hemácias,
explicado pelo fato de que a região complcta do gene que codifica mesmo quando as células foram dcrivadas de um progenitor comum com um
o faior VIII lem mais dc 7 kb e isso limita a escolha dos rctrovfrus local único dc inicgração do iransgene. Os vetores reirovirais que iranspor-
e adenovfnis (Balague el at., 2000; VandenDriessche et ai. 1999). lam segmenlos muito grandes do LCR também sSo suscctiveis à lise e a
Coniudo, também é possível aplicar as técnicas de engenharia gené- outros eventos que afctam a estabilidade do transgene.
tica para criar um vetor de VAA recombinante que transporte uma A pré-seleçSo das células iransduzidas clicazmentc rcduz a incidêneia do
forma trancada (dominio B deletado) do fator VIII (Chao el at., silenciamento genético c da rcdução dependente da idadc dos niveis de expres-
2000). O dominio B do fator VIII pode ser deletado sem prejudicar sâo e pode evitar parcialmente esses problemas. Essa abordagem provavelmen­
a atividade pró-coagulante da proteina e o gene truncado (4.4 kb) ie é bem-sucedida porque são selecionadas células-lronco hematopoiéticas nas
quais o gene translerido não foi silenciado desde o inicio. Exisiem duas abor­
fica exatamente dentro da capacidade de transporte dos vetores de
dagens para a pré-seleção das células-tronco iransduzidas. Kalbercr etal.
VAA recombinanies. (2000) descrcvcrani a utilização eficaz da pré-seleção ex vivo das células-tronco
Nos animais de laboralório. alguns pesquisadores conseguiram transduzidas, com base na expressão dc uma proteina marcadora. Um método
allemativo para a pré-seleção das células hematopoiélicas capazes de produzir
expressão hepática duradoura usando vários vetores virais para
a expressão duradoura do transgene envolve a utilização de um gene co-expres-
transporter o fator VIII (Kaufman. 1999). A liberação pode ser
so de resisténcia aos fármacos. que possibilita o uso das cstratégias de seleção
conseguida por via inlravenosa. embora possa ocorrer transfcrència negativa (Emery e Stamatoyannopoulos. 1999).
genélica a outros órgãos além do figado (inclusive baço e pulmões).
Além disso. abordagens ex vivo também foram usadas. As células Doenças p u l m o n a r e s
do cstroma da medula óssea humana foram iransduzidas com veto­ Do ponto de vista da especificidade orgâniea. o pulmão oferece
res retrovirais iransportando fator VIII e, em seguida, iranspiantadas a oporlunidade de conseguir a iransfcrencia aliamente seletiva de
para o baço de camundongos imunodeficienies (Chuah et at., 2000). veiorcs genéticos para o epitélio respiratório através das vias respi-
Embora os niveis circulante.s do fator VIII desses animais tenham ralórias brônquicas. A maioria das experiências clínicas de terapia
aumenlado significativamente depois da enxertia. o silenciamento genética para as doenças pulmonares tern usado sistemas de aeros-
transgênico impediu a expressão duradoura. sol para conseguir a liberação tópica dos vetores de transferência dc
Uma questão imponante enfrentada na terapia genética da he­ malerial genético (Ennisl, 1999). Coniudo, a p e s a r d a sua acessibili-
mofilia é a possibilidade de dcsenvolver anlicorpos inibitórios con­ dade, o epilélio respiraiório resisle vigorosamente à invasão por
tra o transgene. O desenvolvimento desses anticorpos também é particulas estranhas. incluindo sistemas dc liberação virais e não-vi-
uma sequela comum da terapia baseada em proteinas para as hemo- rais. Existem vários obstâculos para a transdução das células do
filias A e B. A escolha do vetor de transferência genética, da dose epitélio respiratório por via aerossol (Boucher. 1999). Tais obstácu-
usada e do tecido usado como alvo são fatores que provavelmenie los incluem um inecanismo de eliminação do muco. que pode remo­
influcnciam a lendència de desenvolver anlicorpos (Kaufman. ver os vetores das vias respiratórias; um glicocálix que pode impedir
1999). a ligação aos receptores da superficie cclular: e. finalmente, uma
membrana celular apical que expressa pouca quanlidade de recep­
Hemoglobinopatias tores para velores virais e apresenla taxas reduzidas de endocitose.
A doença faiciforme e as talassemias são distúrbios de genes Vários vetores de iransferéncia gcnética têm sido usados no
simples, associados a morbidade e mortalidade sigrtificativas. Teo- tratamento das doenças pulmonares heredilárias (Albelda et ai,
5 TERAPIA GENÉTICA 81
2000). Os vetores adenovirais são particularmente convenientes está associado aos riscos de exposição. Estudos pré-clínicos realiza-
para a terapia genélica das doenças pulmonares. lendo em vista seu dos com animais demonstraram que a a.|-aniitripsina pode ser libe-
tropismo natural pelo cpilélio respiratório. Contudo. vários estudos rada nos pulmões pela corrente sangufnea ou pelas vias respirató-
demonstraram que os vetores adenovirais não são veículos eficazes rias, sob a forma de urn complexo catiônico lipídio-DNA (Canonico
de iransfcrcncia, em virtude da sua expressão transitória e da ten- el al., 1994). Um estudo clinico demonstrou a possibilidade de esse
dência de provocar respostas imunes (Welsh. 1999). Os vetores complexo plasmídio-lipossomo liberar o gene da ct|-anlitripsina no
virais adenoassociados podem oferecer as vantagens da expressão epitélio respirarório nasal dos pacientes com a doenca. Nesse estu­
mais estdvei do gene transduzido e menos inflamação. do, as concentrações extracelulares locais da proteina expressa che-
Fibrose cística. O gene responsável pela fibrose cística (RTFC) garam a praticamente 3 3 % dos niveis normais (Brigham el al.,
foi descoberto há mais de 10 anos e têm sido realizadas várias 2000). Além disso, a expressão do transgene na mucosa nasal resul-
tentativas de desenvolver vetores seguros e eficazes para introduzi- tou em um efeito antiinflamatório local, que não ocorre durante o
lo no epitélio respiratório dos pacientes portadores dessa doença tratamento intravenoso com a proteina recombinante.
(Boucher, 1999). Os pesquisadores publicaram os resultados de vá-
Doenças do músculo esquelético
rias experiências clínicas da fase 1 e a maioria delas envolveu a
utilização de vetores adenovirais para transdu/.ir o epitélio nasal ou Vários distúrbios musculares hereditários. incluindo a distrofia
pulmonar. Em geral, os vetores adenovirais são capazes de realizar muscular de Duchenne e as distrofias musculares das cinturas esca-
a translerência genética, mas sem eficiência, conforme foi demons- pular e pélvica. são alvos excelentes para o desenvolvimento das
trado pela porcentagem pequena de células transduzidas e pela na- lerapias genéticas. O músculo esquelético adulto apresenta várias
tureza transiiória da expressão genética, que geralmente dura apenas oportunidades e obstáculos únicos para a liberação genética (Harti-
alguns dias (Grubb el al., 1994; Zuckerman el al., 1999). Além g a n - 0 ' C o n n o r e Chamberlain. 2000). Esse tecido pode ser transdu­
disso. as respostas imunes atenuam a eficácia das administrações zido em nível local pela injeção direta de DNA plasmidico exposto
subseqiientes dos vetores (Harvey el al., 1999). ou DNA transportado por vetores virais e não-virais. Alcm desses
mélodos de transferência genética in vivo, alguns pesquisadores
Eslão sendo realizadas experiências com vetores virais adenoas­
demonstraram uma estratégia ex vivo alternativa mediada pelos
sociados para a liberação do RTFC. Estudos pré-clínicos demons­
mioblastos (Floyd el al.. 1998).
traram expressão transgênica duradoura. com pouca resposla imunc
nos sistemas experimentais. Recentemente. os pesquisadores publi-
A liberação sistêmica dos genes para os músculos é complicada pela
caram os resultados de uma experiência clínica da fase I, usando
grandc massa desse tecido e por uma barreira de permcabilidadc que consiste
como alvo o epitelio do seio maxilar de 10 pacientes com fibrose
no cndolélio vascular c na matriz cxtracclular, que impedem o accsso dos
cfstica (Drapkin el al.. 2000). Os resultados desse estudo são esti- vetores dc Iranst'ercncia gcnética presentes no espaço vascular ã membrana
mulantes. mas ainda são necessários muitos estudos para avaliar a dos miócilos. Várias esiratégias foram descnvolvidas para supcrarcssa bar­
segurança e eficácia desse vetor em longo prazo. Os vetores lipos- reira de permcabilidadc. Uma abordagem particularmente bem-sucedida foi
sômicos também estão sendo investigados na fibrose cistica. Os a uiilização do mediador inflamatório histamina. Num estudo, o sislema
resultados de três experiências clínicas foram publicados e existe vascular da paia dianteira dos hamsters com miocardiopatia foi pcrfundida
alguma evidência de transferéncia genética eficaz. Contudo. assim seqiicncialmente com um vasodilatador (papaverina). histamina e um vetor
como ocorre com a transfcrência genética por vetores adenovirais de VAA uansporlando um gene marcador (/>. ex., gene que codifica a p-ga-
ao epitélio respiratório, a terapia genética mediada por lipossomos lactosidase) ou o gene que codifica o 6-sarcoglicano (gene deficiente nesse
modclo animal) (Greelish el al.. 1999). A histamina tornou pcrmcável a
causa expressào iransitória (Albelda el al., 2000).
barreira do endotélio dos músculos da paia dianteira, permitindo a transfe-
rência eficaz e gencralizada desses dois transgenes.
Esliio sendo avaliadas várias estratégias novas para aumentar a eficacia O músculo esquelético impõe outros obstáculos à infccção por alguns
da transl'erencia cle material genélico viral para os tecidos respiralórios. vetores virais. Os adenovirus tern baixa infecciosidade do músculo esquelé-
Como a maioria dos rcceptores dos velores virais localiza-se na membrana tico maduro. em virtude dos niveis baixos de expressão do RAC e das
basolatcral dcssas células. as abordagens experimentais que abrem as jun- moléculas de integrina, que são ncccssários para a fixaeão c a intcriorização
ções cstrcitas do epitélio foram testadas c os pesquisadores demonstraram do virus (Nalbamoglu et al., 1999). Este nivel baixo de infecciosidade 6
urn aumento da eficacia da Iranst'ercncia do material genético aplicado na dependente da maluracão. pois a transdução 6 mais eficaz nas fihras muscu­
supcrl'icie da cilula apical (Boucher. 1999). Contudo, nüo é provável que lares imaturas (Acsadi el al.. 1994). Já a transfcréncia gcnctica usando veto­
cssas csiratégias sejam adoiadas com segurança para uso clinico. Em oulra res de VHS não é dependente da maluração (van Deutekom el al., 1998). O
abordagem, foram criadas modificaçõcs gcnélicas do vetor para facililar as uso experimental dos adenovirus para transdu/.ir músculo csquclctico foi
interações específicas com os rcceptores da membrana da célula apical. bem-sucedido, mas a cxprcssão dos transgenes foi iransitória na maioria dos
Alguns estudos investigaram vetores modificados dirigidos para os recepto- casos, em virtude da reação imune induzida pela infecção viral. Alguns
rcs dos nuclcotideos purinicos das células apicais usando anticorpos mono- estudos lambém demonstraram que os vims adenoassociados são capazes de
clonais (Boucher, 1999), ou para o receptor da urocinase/ativador do plasmi- produzir a transdução eficaz e esiavel no músculo esquclético adulio (Fisher
nogènio usando pcquenos ligantcs protéicos; lais modificações parecem el al., 1997). Em alguns estudos com animais, os pesquisadores demonstra­
aumentar a eficacia da transferência gcnética in vino (Drapkin el al., 2000). ram que a expressão transgenica persisliu por até 2 anos.

Deficiência d e (/ f -;nititripsina. A deficiência de a|-antitripsina Distrofia m u s c u l a r d e D u c h e n n e . A distrofia muscular de Du­


predispõe os pacientes ao enfisema pulmonar e à cirrose hepática. chenne é uma doença muscular recessiva ligada ao X, causada pela
Nos pulmões. essa deficiência torna os tecidos vulneráveis à destrui- ausência da proteina do citoesqueleto conhecida como distroftna. A
ção pelas proteases ncutrofilicas liberadas nos locais de inflamação. seqüência que codifica a distrofina é grande (14 kb), o que impede
Embora a ai-antitripsina normalmente não seja produzida pelo epi- a uiilização dos velores virais com capacidade limitada de transpor-
télio respiratório, as estratégias de transferência genética visando le. por exemplo, vetores de VAA e adenovirus dc primeira geração.
conseguir a expressão do gene nessas células provavelmente teriam Os vetores adenovirais mais novos, capazes de iransponar toda a
urn efeito protetor nos pulmòes (Albelda el al., 2000). seqüência do gene da distrofia, foram testados cm modelos experi­
Existe à venda uma proteina ai-antitripsina recombinante para mentais de distrofia muscular (como o camundongo mdx) e alguns
uso humano, que é o tratamento convencional para essa doença. estudos demonstraram que eles foram eficazes na iransdução das
Contudo, esse tratamento é extremamente dispendioso e intensivo e células musculares quando aplicados em nivel local (Clemens et al..
82 Sefào I PRINClPIOS GERAIS

1996). Aléin do gene completo da disirofina. oulros esiudos de- cionais. Outros fármacos oligonucleotídicos antisense para o trata-
monstraram que vetores virais que transportam o gene relacionado mento das infecções virais, incluindo a do HIV e possivelmente para
para a utrofina corrigiram o fenótipo distrófico dos camundongos ncoplasias malignas, serão aprovados para uso clinico cm fuluro
niílx-(Rafael eial, 1998). proximo. As perspectivas q u a n t o ao uso rotineiro nos próxi-
Distrofías m u s c u l a r e s d a s c i n t u r a s e s c a p u l a r e pélvica. As mos anos da transferência genética para conseguir a expressão ec-
distrofías musculares das cinturas escapular e pélvica formam um tópica dos fatores da coagulação e eritropoietina para o tratamento
grupo de doenças semelhanles. que incluem 4 formas geneticamente da hemofilia e anemia crônica, respectivamente. parecem promisso-
clifercntes, causadas por mutações dos genes a , P, ye 8 do sarcogli- ras.
cano. Os sarcoglicanos são suposias proteínas transmembrana que O desenvolvimento de veiculos de transferência genética mais
forniam um complexo protéico com a distrofina. As anomalias ge- seguros e eficazes é fundamental ao sucesso da maioria dos paradig-
néticas dessas moléculas causam uma doença que apresenta várias mas da terapia genética e progressos nesse campo cstão diretamente
scmelhanças com a distrofia de Duchenne. Ao contrário da distrofi­ relacionados com os avanços no projeto, na fabricação e na eficácia
na. os sarcoglicanos são codificados por seqüências genéticas pe- dos vetores. Esses progressos provavelniente abrirão caminho para
quenas (menos de 2 kb), que podem ser iransportadas facilmente outras medidas mais heróicas, tais como a terapia genética in uiero.
pelo VAA recombinante. Estudos pré-clínicos demonslraram a pos- Por fim, para que esses progressos se concretizem, é fundamental
sibilidade de reconslituir a expressão dos sarcoglicanos em modelos que se garanta a segurança dos pacicntes que participant das fases
de camundongos e hamsters com esses distúrbios (Greelish el al.. de investigação do desenvolvimento da terapia genética e que as
1999), e hoje está sendo realizada uma experiência clínica da fase I questões éticas da população sejam cuidadosamente avaliadas e
visando testar a segurança e a eficácia da liberação intramuscular respeitadas.
dos sarcoglicanos usando vetores de VAA (Stedman et al., 2000).
A demanda da terapia genética para tratar as doenças hereditá-
rias certamente crescerá com as descobertas continuas de novos
PERSPECTIVAS distúrbios genéticos e suas anormalidades moleculares. A terapia
A lerapia genética humana ainda é experimental, mas existem genética também poderia tornar-sc uma modalidadc importante para
algumas indicações de que, na segunda década de sua evolução, essa o tratamento de doenças mais comuns, à medida que ampliemos
estratégia seja uma alternativa segura e eficaz para as terapias con- nossa compreensão sobre o papel das variações alélicas na expres-
vencionais existentes para muitas doenças hereditárias e alguns dis- são da suscetibilidade às doenças. A necessidade de tecnologias de
túrbios adquiridos. Alguns protocolos de terapia genética do cancer transferência genética aperfeiçoadas e de novos paradigmas tera-
já estão sendo testados em experiências clínicas da fasc III, visando pêuticos apenas aumentará. à medida que os medicos entram na era
comparar sua eficácia e sua segurança com os tratamentos conven- da medicina genética.

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Agradecimentos

Os autores goslariam de agradecer aos Drs. Stephen L. Eck e James M. Wilson, autores deste capitulo na 9* edição
dc Goodman & Oilman As Bases Farmacológicas da Terapêtttica, McGraw-Hill, Rio de Janeiro, 1998, do qual
alguns trcchos foram mantidos nesia edição.
(SEÇÃOII

d%'ARMACOS QUE AGEM EM


SINAPSES E LOCAIS NEUROEFETORES
JUNCIONAIS

87
QMIEUROTRANSMISSAO
Os sistemas nervosos autônomo
e motor somático

Brian B. Hoffman e Palmer Taylor

reoria da transmissão neuro-humoral recebeu validação expe­ Diferenças entre os nervos autônomos e somáticos. Os nervos
A rimental direta há qnase um século (ver von Eider, 1981) e
extensas pesquisas durante os anos que se seguiram levuram à sua
eferentes do sistema involuntário suprem todas as estruturas inerva-
das do corpo, exceto o músculo esquelético, inervado pelos nervos
aceitação geral. Os nervos Iransmilem informações pela maioria somáticos. As junções sinápticas mais distais do arco reflexo autô-
das sinapses e dasjunções nearoefetoras at raves de agenies quimi- nomo ocorrem em gàngltos inteiramente fora do eixo cerebroespi-
cos especificos conhecidos como transmissores neuro-hiimorais ou, nhal. Tais gânglios são estruturas pequenas. porém complexas. que
mais simplesmente, neurotransmissores. As ações de muilos feirma- contêm sinapses axodendn'ticas entre os neurônios pré e pós-gan-
COS que agent na muscidatura Visa, no mitsctdo cardíaco e nas glionares. Os nervos somáticos não possuem gânglios periféricos e
células glandulares podem ser compreendidas e classificadas êm suas sinapses se locaiizam dentro do eixo cerebroespinhal. Muilos
termos dè sua simulação on modificação das ações dos neurotrans­ nervos autônomos formam grandes plexos periféricos, porém essas
missores liberados pelas Jibras autônomas nos gânglios ou nas redes não existem no sistema somático. Embora os nervos motores
células efetoras. para os músculos esqueiéticos sejam mielinizados. os nervos autô-
nomos pós-ganglionares geralmente não são mielinizados. Quando
A maior parle dos principios gerais concernentes à ftsiologia e
os nervos espinhais eferentes são seccionados. os músculos es-
à farmacologia do sistema nervoso aittônomo periférico e a : ;tts
queléticos por eles inervados perdem o lônus miogênico. Ream
órgõos efetores lambent se aplica, com algumas modijicações. à
paralisados e atrofiam, enquanto os músculos lisos e as glandulas
junção neuromuscular da muscidatura esquelética e ao sistema
geralmente a| resentam algum nível de atividade espontânea inde­
nervoso central (SNC). Na verdade, o estudo da neurotransmissão
p e n d e n t da inervação preservada.
no SNC foi muiio beneftciado pelo delineamcnto desse processo na
periferia (ver Cap. 12). Tanto no SNC como na periferia. houve
uma série de especializações de modo a permitir a slntese, « arma- Fibras aferentes visccrais. As fibras afercntes das estruturas viscerais
zenamento, a liberação, o metabolismo e o reconhecimento dos são a primcira conexão dos arcos reflexos do sistema autônomo. Com algu­
neurotransmissores. Tais especializações controlam as ações dos mas exeeções, como nos reflexos axónicos locais, a maioria dos reflexos
principals neurotransmissores auiònomos, a aceiilcolina e a nore- visccrais & mediada pclo sistema nervoso central (SNC). As fibras aferentes
pinefrina. Outros neurotransmissores, incluindo diversos peptidios, sao, em sua maioria. não-mielinizadas. sendo levadas para o eixo cerebroes­
purinas e o óxido nitrico. medeiam secundariamente a funçào au- pinhal pelos nervos vago, pélvico. esplâncnico e outros nervos autônomos.
Por exemplo, cerea de quatro quintos das fibras do vago são sensoriais.
tdnoma.
Outros aferentes autônomos dos vasos sangufneos. dos miísculos esqueléti-
A compreensão clara da anatomia e da fisiologia do sistema cos c de ccrtas estruturas intcrtegumentares são levados pelos nervos somâ-
nervoso aitlônomo é fundamental para o estudo da farmacologia ticos. Os corpos celularcs das fibras aferentes viscerais se locaiizam nos
das substuncias que atuam nesse nt'vel. As ações de urn agente gãnglios das raizes dorsais dos nervos espinhais c nos gânglios sensoriais
autônomo em vários órgãos do corpo podem freqiiememenie ser corrcspondentes dc ccrtos nervos cranianos. como o gânglio nodoso do vago.
A conexão cferente do arco reflexo autónomo será disculida nas seções
previstas se as respostas aos impulsos nervosos que chegam a esses
seguintes.
órgãos forem conhecidas. Nesie capitulo, abordamos a anatomia, a
bioquimica e a fisiologia dos sistemas nervosos autônomo e motor As fibras aferentes autônomas estão relacionadas com a mediação da
sonuhico, com ênfase nos locais de ação dos fármacos discuiidos sensibilidade visceral (incluindo dor e dor refcrida); com os reflexos vaso-
nos Caps. 7. 8, 9 e 10. motorcs. rcspiratórios c viscerossomátkos; c com a regulação das atividades
viscerais inter-relacionadas. Um exemplo de sistema aferente aulônomo é o
das terminações barorreceptores no seio carolídeo e no arco aórtico, e o das
ANATOMIA E FUNÇÕES GERAIS DOS SISTEMAS células quimiorreceptoras nos corpos carotídeos e aórticos; esse sistema é
NERVOSOS AUTÔNOMO E MOTOR SOMÁTICO importante para o controle reflexo da prcssão arterial, freqüência cardíaca e
respiração. e suas fibras aferentes percorrem os nervos glossofaríngeo e vago
O sistema nervoso autônomo. como descrito por Langley há ate o bulbo no tronco encefálico.
mais de um século (Langley. 1898). também é denominado sistema
Os neurotransmissores que medeiam a transmissão das fibras sensoriais
nervoso visceral, vegetativo ou involuntário. Na periferia. é repre-
não foram caracterizados de modo inequivoco. No entanto. a substáncia P
sentado por nervos, gânglios e plexos que fornecem inervação para está presente nas fibras sensoriais aferentes, nos gânglios das raizes dorsais
o coração, os vasos sangufneos. as glándulas, outras vísceras e a e no como posterior da medula espinhal, e esse peptrdio é um candidato
musculatura lisa em diversos tecidos. Ele está. portanto. amplamen- importante a ser o neurotransmissor que atua na passagem dos estimulos
le distribuido através do corpo e regula as funções autônomas que nociceptivos da periferia para a medula espinhal e as estruturas mais alias.
ocorrcm scm conirolc consciente. Outros peptidios neuroativos. como somatostatina, polipeptidio intestinal

89
90 Scç, II IÀRMACOS QUE AGEM EM SINAPSES E LOCAIS NEUROEFE10RES JUNCIONAIS

vasoativo (PIV) e colecistocinina, também foram cnconlrados nos neurônios glios simpáticos são encontrados em três localizações: paravertebral, pré-
sensoriais (Lundburg, 1996; Hòkfcll el al., 2000); um ou mais desses peplí- vcrtebral e terminal.
dios podcm desempenhar o papel de transmissão dc impulses afercntes Os gânglios simpáticos paravenebrais consistem em 22 pares em cada
provenicntcs das estruturas autônomas. As encefalinas, prcsenies nos inier- lado da coluna vencbral, formando as cadeias laterals. Os gânglios se conec-
neurônios da mcdula cspinhal posterior (cm uma area denominada subsiân- lam uns aos outros através de troncos nervosos c com os nervos espinhais
cin gelatinosa), têm efeitos antinoeiceptivos que parecem ser ativados pelas pelos ramos comunicantes. Os ramos brancos se limitam aos segmentos da
açõcs pré e pós-sinápticas para inibir a liberação de substância P e diminuir divisão toracolombar; elcs conduzem as fibras mielinizadas pré-gangliona-
a alividadc das células que se projetam da medula espinhal para os centres rcs que sacm da mcdula cspinhal pelas raizes espinhais antcriores. Os ramos
mais altos do SNC. Os aminoácidos excitatórios, glutamato c aspartato, cinzentos se originam dos gánglios e levam fibras pós-ganglionares de volta
também desempenham papéis importantcs na transmissão das respostas sen­ aos nervos espinhais para sua distribuição para as glándulas sudoríparas e
soriais para a medula espinhal. músculos pilomotorcs. bem como para os vasos sanguineos da musculaluni
Conexões autônomas centrais. Provavclmente não há ccnlros de inte- csquelética e da pelc. Os gânglios pré-vertebrais se localizam no abdome e
gração exclusivamente autônomos ou somálicos, ocorrendo uma ampla su- na pelve, próximos da superficie ventral da coluna vertebral e consistem
perposição entre os dois. As respostas somáticas são sempre acompanhadas principalmente nos gânglios celíaco (solar), mcsentérico superior, aorticor-
de respostas viscerais e vice-versa. Os rcflcxos autônomos podem ser desen- rcnal e mescnlérico inferior. Os gânglios terminals são pouco numerosos, se
cadeados no nivel da mcdula cspinhal. sendo claramentc demonstráveis no localizam perto dos órgãos que inervam e incluem os gànglios ligados à
animal cspinhal, incluindo seres humanos. se manifestando por sudoresc, bexiga e ao reto, e os gânglios cervicais na região do pescoço. Além desses.
altcrações da prcssão arterial, respostas vasomotoras às modificações da ha pequenos gânglios intermediaries, especialmente na região toracolombar,
lempcratura e csvaziamento reflexo da bexiga, do reto e da vesicula seminal. localizados fora da cadeia vertebral convencional. cm número c localização
Existem extensas ramificações centrais do sistcma nervoso autônomo acima variável. mas de modo geral cstão bcm próximos dos ramos comunicantes e
do nivel medular. Por exemplo, é bem conhecida a intcgração do controle da das raizes nervosas espinhais antcriores.
respiração no bulbo. O hipotálamo c o núcleo do trato solitário (nucleus As fibras pré-ganglionares oriundas da medula cspinhal podem fazer
Iractus soliiarius) em geral são considerados como os principals locais dc sinapse com os neurônios de mais de um gànglio simpátieo. Seus principals
integração das funçõcs do sistema nervoso autônomo, que incluem regulação gânglios de tcrminação não precisam corresponder ao nivel no qual original­
da lempcratura corporal, equilibrio lu'drico, metabolismo de carboidratos c mente a libra pré-ganglionar sai da coluna espinhal. Muitas das fibras pré-
lipídios. pressão arterial, emoções. sono, respiração e respostas sexuais. Os ganglionares do quinto ao ultimo segmento torácico passam pelos gânglios
sinais são recebidos pelas vias cspinobulbares ascendentes. Aléni disso, lais paravenebrais para formar os nervos espláncnicos. A maioria das fibras dos
areas rcccbcm cslimulos do sistema limbico. do neoestriado, do cortex e. em nervos csplâncnicos não faz sinapse até chegar ao gânglio celíaco; outras
menor cscala, de outros centros cerebrais superiores. A cstimulação do inervam diretamente a mcdula supra-renal (ver adiante).
nucleo do trato solitário e do hipotálamo ativa as vias bulbocspinhais e a As fibras pós-ganglionarcs oriundas dos gânglios simpálicos inervam
liberação hormonal para mediar as respostas aulònomas e motoras do orga- estruturas viscerais do tórax. do abdome. da cabcça e do pescoço. O tronco
nismo (Andresen e Kunze, 1994; Locwy e Spyer, 1990; ver lamhém e os membros são inervados pelas fibras simpáticas dos nervos espinhais.
Cap. 12). Os núcleos hipotalâmicos posteriores e laterals têm conexões prin- como descrito anteriormente. Os gânglios pré-vcnebrais contcm corpos ce-
cipalmentc simpáticas, enquanto as funções parassimpáticas sào evidcnte- lulares cujos axônios inervam as glândulas c a musculatura lisa das visccras
mentc intcgradas pelos núcleos intermediaries da rcgião do tuber cinereum abdominais e pclvicas. Muitas das fibras simpálicas torácicas alias prove-
e pelos núclcos siluados nas areas antcriores. nientes dos gânglios vertcbrais formam plcxos Icrminais, como os plexos
cardíaco, esofágico c pulmonar. A distribuição simpática para a cabcça e o
pescoço (vasomotora, dilatadora da pupila, sccrctora e pilomolora) ocorre
Divisões do sistema autônomo periférico. No segmento efe- através da cadeia simpálica cervical e de seus irês gânglios. Todas as fibras
renie. o sistema nervoso autônomo apresenta duas divisões princi­ pós-ganglionares dessa cadeia se originam de corpos cclulares localizados
pals: (1) a divisão simpálica ou toracolombar e (2) a divisão paras- nesses trés gânglios; todas as fibras pré-ganglionarcs se originam dos seg­
si mpática ou eraniossacral. Faremos aqui uma breve descrição das mentos torácicos altos da mcdula espinhal. não havendo fibra simpática
características anatômicas necessárias para a compreensão das a- alguma saindo do SNC acima do primeiro segmento torácico.
ções dos fármacos autônomos. A medula supra-renal c oulros tccidos cromafinicos são embriológica e
analomicamenie semelhanles aos gânglios simpálicos; lodos dcrivam da
A distribuição dos principals componentes do sistema nervoso crista neural. A medula supra-renal difcre dos gânglios simpáticos pelo fato
aulônomo periférico é apresentada esquematicamente na Fig. 6 . 1 . dc a principal caiecolamina liberada cm seres humanos e em muitas outras
Como será discutido adiante, o neurotransmissor de todas as fibras espécies ser a epinefrina, enquanto a norepinefrina é liberada das fibras
autônomas pré-ganglionares, todas as fibras parassimpáticas pós- simplílicas pós-ganglionares. As células cromafínicas da mcdula supra-renal
ganglionares e algumas fibras simpáticas pós-ganglionares é a ace- são inervadas por fibras pré-ganglionarcs lípicas que liberam acetilcolina.
tilcolina (ACh); essas fibras denominadas colinérgicas eslão repre- Sistema nervoso parassimpático. O sistema nervoso parassimpálicoc
s e n t a d a s em a z u l . As fibras a d r e n é r g i c a s , r e p r e s e n t a d a s e m composto por fibras pré-ganglionares que se originam cm 3 iireas do SNC e
vermelho, compõem a maioria das fibras simpáticas pós-gangliona- em suas conexões pós-ganglionares. As regiões dc origem central são o me-
res; no caso o transmissor é a norepinefrina (noradrenalina. levarte- sencéfalo. o bulbo e a pane sacral da medula cspinhal. A divisão do mesen-
renol). Os termos colinérgico e adrenérgico foram originalmente ccifalo, ou lectal, é formada por fibras que se originam no núcleo de Edinger-
propostos por Dale (1954) para descrever os neurônios que liberam Westphal do lerceiro par craniano e se dirigem para o gànglio ciliar da órbila.
A divisão medular é formada pelos componentes parassimpáticos do sétimo.
ACh c norepinefrina, respectivamente. C o m o observado anterior-
do nono e do décimo pares cranianos. As fibras do sétimo par craniano, ou
mente, todos os transmissores das fibras aferentes primárias, repre­ ncrvo facial, formam o ncrvo corda do timpano, que inerva os gânglios
sentadas em verde, não foram definitivamente identificados. Acre- localizados nas glândulas submaxilares e sublinguais. Formam tarnbém o
dita-se que a substância P e o glutamato medeiam muitos impulsos nervo petroso superficial maior, que inerva o gânglio esfenopalalino. Os
aferentes; ambos estão presentes em alias concentrações nas regiões componentes autônomos do nono par craniano. ou glossofaringeo. inervam
dorsais da medula espinhal. o gânglio óptico. As fibras parassimpáticas pós-ganglionares originadas
neste gânglio inervam o esfi'ncter da iris (músculo constritor da pupila), o
mtisculo ciliar, as glândulas salivares e lacrimais c as glândulas mucosas do
Sistema nervoso simpático. As células que dão origem às fibras pré- nariz. da boca e da faringe. Essas fibras também incluem nervos vasodilata-
ganglionarcs dessa divisão se localizam principalmente nas colunas interme- dores para os órgãos mencionados. O décimo par craniano. ou nervo vago,
diolaterais da mcdula espinhal e se esiendem do primeiro segmento torácico se origina do bulbo c contém fibras pré-ganglionares cuja maioria não faz
ao segundo ou lerceiro segmento lombar. Os axónios dessas ciSlulas passam sinapse até alcançar os numerosos pequenos gânglios localizados diretamen­
pelas raizes nervosas anteriores (venlrais) e fazem sinapsc com neurônios te nas visccras do tórax e do abdome. Na parede intestinal, as fibras vagais
localizados nos gânglios simpáticos, fora do cixo cerebroespinhal. Os gàn- tcrminam cm torno das células ganglionares nos plexos de Auerbach e
6 NEUROTRANSMISSÃO 91
Meissner. As fibres pré-ganglionares são. porlanio. muilo longas, enquanto nal. As mitocôndrias e um conjunto de vesículas sinápticas se con-
as pós-ganglionares são muito curtas. O nervo vago. além disso. possui um centram na terminação nervosa. Graças às influências tróficas do
mímcro muilo maior de fibres afcrenlcs (mas aparentcmcnte não tem fibres nervo, esses núcleos celulares nas células multinuclcadas da muscu-
dc dor) dos órgãos para o bulbo; os corpos celulares dessas fibres eslão
localizados principalmcnlc no gânglio nodoso. latura esquelética localizados em aposição direta à sinapse adqui-
rem a capacidade de alivar genes especificos que expressam protei-
A divisão parassimpática sacral é formada por axônios originados de
cclulas no segundo. no lerceiro c no quarto segmentos da medula sacral, que nas de sinapse (Hall e Sanes, 1993; Sanes e Lichtman, 1999).
seguem como fibras pré-ganglionares para fonnar os nervos pélvicos (nervi
erigentes). Fazem sinapse nos gânglios lerminais localizados na proximida- Dctalhcs da inervação. As terminações das fibras aulônomas pós-gan-
de ou no interior da bexiga. no rcto e nos órgãos sexuais. As divisões vagal glionares na musculature lisa e nas glândulas l'ormam um rico plexo ou
e sacral forneccm fibras motoras e secretoras para os órgãos torácicos. reticulo terminal. O reliculo terminal (algumas vezes denominado plexo
abdominais c pélvicos. como indicado na Fig. 6.I. básico autônomo) <S formado pelas ramificações finais das fibres simpáticas
Sistcma ncrvoso cntérico. Durantc certo tempo sabia-sc que a cstimu- pós-ganglionares (adrenérgicas), parassimpáticas (colinérgicas) e aferentes
lação de determinados núcleos vagais no bulbo. ou de certas fibras no tronco viscerais. lodas no interior de uma bainha freqiientcmente inlenompida de
vagal. provocava relaxaniento muscular em dcterminadas regioes do cstôma- células salélites ou cclulas dc Schawnn. Ncssas intcrrupções são obscrvadas
go ou intcslino, como csfincteres, em vez da resposta contrátil mais comum varicosidades com vesiculas nas fibras cfcrcntes. Tais varicosidades ocorrem
e cspcrada. Em meados da década de 1960, tornou-sc claro que o relaxanien­ repctidamente, porém em distâncias variadas, ao longo do trajeto das
to do trato digestivo c dc outros órgãos viscerais não era neccssariamentc raniificações do axônio.
mediado por estimulação adrenérgica; cm vez disso. a liberação de outros Há. "ponies protoplasmâticas" entre as próprias fibras da musculature
iransmissorcs hipotálicos pelos neurõnios enléricos localizados nos plexos lisa nos pontos de contato entres suas membranas plasmáticas. Acredita-se
de Aucrbach c Meissner (lava origem à hiperpolarização c ao relaxamemo da que elas pcrmitam a condução direta do impulso de uma célula para outra
musculature lisa (Fig. 6.1). Durante os anos seguintes. algunspepiidios (i. c , sem necessidade dc transmissão quimica. Essas estruturas foram denomina-
PIV). nucleolideos (ATP) c o óxido nítríco (ON) foram considerados trans- das nexos oujuuções de oclusão e permitem que as fibras da musculature lisa
missores inibilórios do trato digestivo e de outros órgãos viscerais (ver
funcionem como uma unidade ou sincicio.
Bennett. 1997). A inibição c obtida pela ativação da guanililciclase pelo
óxido nítrico, ou pela hiperpolarizaçüo mediante a ativação dc canais dc K*. Os gânglios simpáticos são muito complcxos, tanto em termos anatômi-
lnibidores especificos de canais de K+ como a apamina. ou inibidores da cos quanto farmacológicos (ver Cap. 9). As fibras pré-ganglionarcs perdem
óxido nitrico sintctasc podem difcrcnciar os efeilos inibitórios e sua duração. suas bainhas de mielina e se dividem repetidamente em um grande número
Observa-se que também são libcrados transmissores excitatórios não-coli- de fibras terminals com diâmetros que variam dc 0,1-0,3 urn; exectuando os
nérgicos, como as taquicininas (p. ex.. silbstõncia P). nas regioes do plcxo pontos de contato sináptico, clas conservam suas bainhas de cclulas satélites.
entérico. A substincia P é um transmissor do sistcma sensorial aferente. A grande maioria das sinapscs c axodendritica. Aparenlemente. uma dctcr-
libcrada localmcntc ou dc ramos dc ncrvos aferentes ligados aos gânglios minada tcrminação axõnica pode fazer sinapse com um ou mais processos
intramurais. 0 sistema entérico não possui uma conexão exclusive com o dendn'ticos.
SNC. Emhora sob a influència dos nervos parassimpáticos pré-ganglionares.
a liberação de transmissores é de modo geral dominada por controlc local. Respostas dos ó r g ã o s efetores aos impulsos nervosos autôno-
Espera-se a coordenação cntrc a contração e o relaxamemo em nivel lo­
cal para a regulaçâo das ondas peristállicas intestinais. mos. A partir das respostas dos diversos órgãos efetores aos impul­
sos nervosos autônomos e do conhecimento do lônus autònomo
intrínseco, pode-se prever a ação dos fármacos que simulam ou
Diferenças entre os nervos simpáticos, parassimpáticos e inibem as ações desses nervos. Na maioria dos casos, os neurotrans-
motores. O sistema simpático c distribuido para os efetores em todo missorcs simpáticos e parassimpáticos podem ser encarados como
o corpo, enquanlo a distribuição parassimpática é muito mais litni- antagonistas fisiológicos ou funcionais. Se um neurotransmissor
tada. Além disso, as fibras simpáticas se ramiftcam em maior exten- inibe determinada função, outro em geral a exaccrba. A maioria dos
são. A libra simpálica pré-ganglionar pode pcrcorrer uma distância órgãos é inervada por ambas as divisões do sistema nervoso autô-
considerável da cadeia simpática e passar através de vários gánglios nomo e o nivel dc atividadc em dado momento representa a integra-
antes de finalmente fazer sinapse com um neurônio pós-ganglionar; ção das influcncias dos dois componentes. Apesar do conceilo tra-
suas tcrminações também fazem contato com um grande número de dicional de antagonismo entre as duas panes do sistema nervoso
neurônios pós-ganglionares. Em alguns gânglios. a proporção entre autônomo, suas atividades em determinadas estruturas podem ser
axônios pré-ganglionares e células ganglionares pode ser de 1:20 ou pontuais e independentes, ou integradas e interdependentes. Por
mais. Assim, é possível ocorrer uma descarga difusa do sistema exemplo, os efeitos da estimulação simpática e parassimpática do
simpátíco. Alcm disso, a inervação simpática se superpõe. de modo coração e da iris demonstram um padrão dc antagonismo funcional
que uma célula ganglionar pode ser inervada por várias fibras pré- no controle da freqüência cardíaca e da abertura pupilar, respectiva-
ganglionares. mente. Suas ações nos órgãos sexuais masculinos são complemen-
0 sistema parassiinpático, por outro lado. tem seus gânglios tares e integradas para promover a função sexual. O controle da
lerminais muito próximos dos órgãos inervados, ou cm scu interior, rcsistência vascular periférica deve-se primariamente. porém não
tendo portanio uma influência mais limitada. Foi sugerida para al­ exclusivamente. ao controle simpático da resistência arteriolar. Os
guns órgãos uma relação de 1:1 entre o ntimero de fibras pré e efeitos da estimulação dos nervos simpáticos (adrenérgicos) e paras-
pós-ganglionares, mas a proporção entre as fibras vagais pré-gan- simpáticos (colinérgicos) em vários órgãos, estruturas viscerais e
glionares e as células ganglionares no plexo de Auerbach foi calcu- células efetoras estão rcsumidos no Quadro 6.1.
lada em 1:8.000. Por conseguinte, essa diferenciação entre os dois Funções gerais do sistema nervoso autônomo. A açâo integra-
sistemas não sc aplica em todos os locais. dora do sistema ncrvoso autônomo é de importância vital para o
Os corpos celulares dos neurônios motores somáticos sc locali- bem-estar do organismo. Em geral. o sistema nervoso autônomo
zam no corno ventral da medula espinhal; o axônio se divide em regula a atividade de estruturas que não estão sob controle voluntá-
muitos ramos. cada qual inervando uma única fibra muscular, de rio e que funcionam abaixo do nivel de consciência. Desse modo, a
modo que mais dc 100 fibras musculares podem ser inervadas por respiração, a circulação, a digestão. a temperatura corporal, o meta-
um único neurônio motor e formar uma unidade motora. Em cada bolismo, a transpiração e a secreção d e certas glândulas endócrinas
junção neuromuscular. a terminação axônica perde sua bainha de são regulados, parcial ou inteiramente. pelo sistema nervoso atttô-
mielina c forma uma ramificação terminal aposta à superffcie espe- nonio. C o m o Claude Bernard (1878-1879). J. N. Langley (1898.
cializada da membrana muscular, denominada placa motora termi­ 1901) e Walter Cannon (1929, 1932) ressaltaram, a constância do
Fiy. 6.1 0 sisíema nervoso autônomo.
• Represemacâo esqueinálica dos nervos c órgãos cfclorcs auiônomos com base na mediaç&o química dos impulsos nervosos.
Azul = colinérgico; vermelho = adrenérgico; verdc = aferenlc visceral; linhas continues = pré-ganglionar: linhas imerrompidas
= pós-ganglionar. No reiângulo superior à direila sâo mostrados maiores dclalhcs das ramiÜcaçõcs das fibras adrenéigitas em
qualqucr scgmcnlo da medula espinhal. a via dos ncrvos afçrenics visccrais. a naturcza colinérgica dos ncrvos motorcs
somíHicos para o músculo csquelOiieo e a suposia naiure/a colincrgica das fibras vasodilaiadoras nas raí/.cs dorsais dos
ncrvos cspinhais. O astcrisco (*) indica quc não sc sabc sc cssys fibras vasodilatadoras são moloras ou sensoriais. ou ondc se
localizam sens corpos cclularcs. No relãngulo inferior a direila, os nervos vagais pní-ganglionarcs (azul contínuo) do ironco
cncefiilico fazcm sinapsc com neurônios lanio excilalórios quanlo inibiiórios cnconlradot; no plexo mioentérico. A Ninapse
com urn ncurônio colinérgico pós-ganglionar (azul iracejado com varicosidades) gcra exciiação. cnquanto as sinapses com
ncurônios purinérgicos. conlendo pcplídio (P1V) ou gerando ON (prcio com varicosidades) gcram relaxamcnto. Os ncrvos
scnsoriajs (vctde) que se original» primariamcnie na camada mucosa cnviam sinais arercrucs para o SNC. mas muitas vezcs
sc ramificam e fazem sinapses com gànglios nos plcxos. Sen transmissor e" a subslância P ou oulras laquicininas. Outros
inlcrncurônios (cinza) contt'in seroionina e modulam a aiivídade inlrínscca airavés dc sinapses com oulros neurônios,
causando excitação ou relaxamenio (preio). Neurônios colinérgicos. adrcnérgicos e outros neuronios pcplidéigicos passam
airavís da musculalura lisa circular para fazcr sinapse no plexo submucoso ou tcrminar na camada mucosa, ondc scu
iransmjssor pode estimulai ou inibii u secreçito gastrintestínal.
92 Sefâolt FÁRMACOS QUE AGEM EM SINAPSES E LOCAIS NEUROEFETORES JUNCIONAIS

Quadro 6.1 Rcsposias dos órgãos efetores aos impulsos dos nervos autônomos

Impulsos adrenérgicos' Impulsos colinérgicos'

TIPODÉ
Órgõos efeiores RECEPTOR2 RESPOSTAS' RESPOSTAS»

Olho
íris, músculo radial ai Contração (midríasc) + + —
íris, esfíncler — Coniração (miose) + + +
Músculo ciliar 02 Rclaxamenlo para visão a dislância + Conlração para visão para perto + + +
Glàndulas lacrimais a Secreção + Sccreção + + +

Coraçâo*
Nodo SA P..P2 Aumcnlo da frcqücncia cardíaca + + Diminuição da freqücncia cardíaca; parada
vagal + + +
Á trios P.. P2 Aumenlo da conlralilidadc e da velocidade de Diminuição da conlraiilidade e redução da
condução + + duração do PA + +
Nodo AV Pl.P2 Aumcnlo da aulomalicidade e da velocidade de Diminuição da velocidade de condução;
condução + + bloqueio AV + + +
Sislema His-Purkinje Pl.P2 Aumento da aulomalicidade e da velocidade de Pouco efeilo
condução + + +
Venlrículos P..P2 Aumenlo da conlraiilidade, velocidade de Ligeira diminuiçâo da conlraiilidade
condução, aulomalicidade e freqüência dos
marca-passos venlriculares + + +

Arleríolas
Coronarianas « i . a 2 : P: Conslrição +; dilalação 5 +■ + Dilalação (constrição com lesão cndoielial.l
Da pclc c mueosa 0 C | , CC 2 Constrição + + + Dilalação 6
Dos músculos esquelélicos a:p2 Constrição + +; dilalação 5 - 7 + + Dilalação 8 +
Ccrcbrais a, Conslrição (leve) Dilalação 6
Pulmonarcs a,:p2 Conslrição +; dilalação 5 Dilalação 6
Dos órgãos abdominais a,;pj Constrição + + +: dilalação 7 + —
Das glàndulas salivarcs exi. a 2 Conslrição + + + Dilalação + +
Renais ai,a2;pi,p2 Conslriçüo + + +; dilalaçâo 7 + —
Veins (sislêmicas) cti. a 2 ; p 2 Constrição + +; dilalação + + —
Pulmão
Musculalura traqueal e h Relaxamento +