Você está na página 1de 9

Lesão celular - Morte celular por Necrose e Apoptose

A função celular pode ser perdida O retículo endoplasmático rugoso


antes que ocorra a morte celular, e as começa a perder os seus ribossomos,
alterações morfológicas na lesão (ou ocorrendo prejuízo ou parada da
morte) celular surgem mais tarde. Por produção de proteínas (estruturais e
exemplo, as células miocárdicas tornam-se funcionais), o que pode culminar na morte
não contráteis após 1-2 minutos de da célula.
isquemia, embora não morram até que 20-
30 minutos de isquemia tenham decorrido.
Esses miócitos não parecem mortos na
microscopia eletrônica por 2-3 horas e por
6-12 horas na microscopia óptica.

Mecanismos da lesão celular


DEPLEÇÃO DE ATP

Quando há depleção do ATP (por


anóxia, isquemia, envenenamento), a falta
de energia produz falha das bombas de
DANO MITOCONDRIAL
sódio e potássio, que são localizadas na
membrana celular. Com isto há entrada de Lesões celulares frequentemente são
Na e água e saída de K, produzindo edema acompanhadas por alterações morfológicas
intracelular. das mitocôndrias. As mitocôndrias são
lesadas por diversos mecanismos, tais
A célula então inicia glicólise
como perda da homeostase do cálcio, cuja
anaeróbia, que é menos eficiente, gerando
concentração aumenta no
menos energia, produzindo substâncias
citosol, stress oxidativo e fragmentação
ácidas (ácido lático, fosfatos inorgânicos) e
dos fosfolipídios. O aparecimento de poros
exaurindo os depósitos celulares de
na membrana mitocondrial pode levar à
glicogênio. Com isto há queda do
morte da célula.
pH intracelular. 

A falha na bomba de Cálcio faz com


que o cálcio comece a se acumular no
citosol, ativando enzimas tais como as
proteases, ATPases, endonucleases e
outras, que causam destruição de
componentes importantes da célula
(proteínas, ATP, ácidos nucléicos,
membranas), podendo levar à morte
celular.
INFLUXO DE CÁLCIO E PERDA DA Porém um desequilíbrio neste sistema
HOMEOSTASIA DO CÁLCIO (aumento da formação e/ou diminuição da
inativação) pode levar a lesões celulares.
A homeostase do cálcio é
Há diversos mecanismos para formação
indispensável para a manutenção das
destes radicais livres: absorção de radiação
funções celulares. A falência da bomba de
ionizante, metabolismo de determinadas
cálcio promove a sua entrada para a
drogas, geração de óxido nítrico (NO) e
célula e seu acúmulo no citoplasma, além
outros. As consequências desta agressão
do seu escape das mitocôndrias e  do
por radicais livres são diversas, mas as
retículo endoplasmático para o citosol. O
principais são: peroxidação dos lipídios das
cálcio promove a ativação de diversas
membranas, oxidação de proteínas e lesões
enzimas. Estas enzimas ativadas
do DNA.
promovem a inativação do ATP
(ATPases), lise das membranas celulares
(fosfolipases), lise das proteínas estruturais
e das membranas (proteases) e
fragmentação da cromatina
(endonucleases).

DEFEITOS NA PERMEABILIDADE
DE MEMBRANA

A perda da permeabilidade seletiva


das membranas celular, mitocondrial,
lisossomal, causa uma série de transtornos
à célula, permitindo a entrada ou escape de
ESTRESSE OXIDATIVO: ACÚMULO substâncias. Esta lesão pode ser causada
DE ESPÉCIES REATIVAS DE por falta de energia (isquemia) ou
OXIGÊNIO por lesão direta por toxinas, vírus,
Como consequência do metabolismo substâncias químicas, fragmentos do
celular normalmente há formação de complemento, etc. Os mecanismos
pequena quantidade de radicais livres, que bioquímicos envolvidos são: disfunção
tem potencial lesivo para as células. Estas mitocondrial, perda de fosfolipídios das
possuem mecanismos de defesa que evitam membranas, anormalidades no
danos por estes radicais livres (vitamina C, citoesqueleto, radicais livres,
catalase, super óxido-dismutases, glutation subprodutos da fragmentação dos
peroxidase, ferritina, ceruloplasmina). lipídios.
ocorre na lesão hipóxica e em várias
formas de lesão metabólica ou tóxica e
manifesta-se pelo surgimento de vacúolos
lipídicos, grandes ou pequenos, no
citoplasma.

MORFOLOGIA

A tumefação celular é a primeira manifestação de


DANO AO DNA E ÀS PROTEÍNAS. quase todas as formas de lesão celular. É uma
alteração morfológica reversível, de difícil
O QUE FAZ UMA LESÃO SER
observação na microscopia óptica, podendo ser
REVERSÍVEL OU IRREVERSÍVEL? mais visível ao nível do órgão inteiro. Quando
afeta muitas células em um órgão, causa alguma
1.Incapacidade de reverter a
palidez (resultante da compressão dos capilares),
disfunção mitocondrial aumento do turgor e aumento do peso do órgão. O
exame microscópico pode revelar pequenos
2.Distúrbios profundos na função da
vacúolos claros dentro do citoplasma que
membrana representam segmentos distendidos e separados do
retículo endoplasmático. Esse padrão de lesão não
letal às vezes é chamado de alteração hidrópica ou
degeneração vacuolar.

A degeneração gordurosa é manifestada pela


Lesão reversível
presença de vacúolos lipídicos no citoplasma. Ela
Nos estágios iniciais ou nas formas é encontrada principalmente em células que
participam do metabolismo da gordura (p. ex.,
leves de lesão, as alterações morfológicas e
hepatócitos e células miocárdicas) e também é
funcionais são reversíveis se o estímulo reversível. As células lesadas podem exibir
nocivo for removido. Nesse estágio, também coloração eosinofílica que se torna muito
embora existam anomalias estruturais e mais pronunciada com a progressão para a
funcionais significativas, a lesão ainda não necrose.
progrediu para um dano severo à
membrana e dissolução nuclear. As duas
principais características morfológicas da (3) dilatação do RE com destacamento dos ribos-
somos e dissociação dos polissomos; (4)
lesão reversível são:
alterações nucleares, com condensação da
• Tumefação celular (reversível): A cromatina. O citoplasma pode conter massas
fosfolipídicas, conhecidas como figuras de
tumefação celular é resultado da falência
das bombas de íons dependentes de energia
Alterações relacionadas a lesão
na membrana plasmática, levando a uma
reversível incluem:
incapacidade de manter a homeostasia
iônica e líquida. • Alterações na Membrana

• Degeneração gordurosa • Alterações mitocondriais


(reversível): A degeneração gordurosa
• Dilatação do RE
• Alterações nucleares ALTERAÇÕES
LESÃO HIPÓXICA MORFOLÓGICAS
Perda da integridade de membrana,
Diminuição da síntese de ATP e da
defeitos na síntese proteica, danos ao
produção de energia.
citoesqueleto e ao DNA.
Redução do fornecimento de
Tumefação generalizada da célula e
oxigênio.
suas organelas.
Inibição de enzimas da cadeia
Formação de bolhas na membrana
respiratória.
plasmática, apagamento e perda de
Bloqueio do acoplamento da microvilosidades.
oxidação com a fosforilação do ADP
Alterações mitocondriais
Aumento das exigências de ATP
Destacamento dos ribossomos do
sem induzir aumento proporcional no
RE.
fornecimento de oxigênio.
Aglomeração da cromatina nuclear.
Hipóxia, ou deficiência de oxigênio,
interfere com a respiração oxidativa As lesões celulares reversíveis podem
aeróbica e constitui uma causa comum e levar à inchação da célula (edema celular)
extremamente importante de lesão e morte ou ao acúmulo de gordura (esteatose).
celulares. A hipóxia pode ser distinguida
da isquemia, que é a perda do suprimento Tumefação: As células são incapazes de
sanguíneo em um tecido devido ao manter a homeostasia iônica e líquida.
impedimento do fluxo arterial ou à redução Resulta da falha da bomba de íons
da drenagem venosa. Enquanto a isquemia dependente de energia na membrana
é a causa mais comum de hipóxia, a plasmática. Formam-se pequenos vacúolos
deficiência de oxigênio pode resultar claros dentro do citoplasma, que
também da oxigenação inadequada do representam segmentos distendidos e
sangue, como na pneumonia, ou por separados do RE.
redução da capacidade do sangue em
transportar oxigênio, como na anemia ou
envenenamento por monóxido de carbono
(CO). (O CO forma um complexo estável
com a hemoglobina que impede a ligação
ao oxigênio.).
Alterações morfológicas na lesão celular
reversível e irreversível (necrose). A, Túbulos
renais normais com células epiteliais viáveis.
B, Lesão isquêmica inicial (reversível)
mostrando, em células ocasionais, bolhas na
superfície, eosinofilia aumentada do citoplasma
e tumefação celular. C, Necrose (lesão
irreversível) de células epiteliais com perda dos
Macroscopicamente o órgão acha-se com
peso e volume aumentados, pálido e
túrgido.
Degeneração gordurosa (esteatose):
Resultado da lesão hipóxica, metabólica ou
tóxica. Surgimento de vacúolos lipídicos
no citoplasma. Observada principalmente
em células envolvidas e dependentes do
metabolismo de lipídeos (hepatócitos e
miócitos cardíacos). A esteatose ocorre
por hipóxia, agressão por toxinas ou
alterações metabólicas. Neste caso
formam-se vacúolos pequenos ou
grandes de gordura no citoplasma, que As lesões celulares
podem deslocar o núcleo para a periferia irreversíveis levam à morte da célula por
da célula. Ocorre principalmente nos um de dois possíveis
hepatócitos e células miocárdicas. mecanismos: necrose ou apoptose.
Macroscopicamente o órgão acha-se com
peso e volume aumentados, mole, Necrose
amarelado. Pode-se definir necrose como as
alterações que ocorrem após a morte
celular em um organismo vivo. É sempre
patológica e habitualmente provoca
inflamação no local afetado. Estas
alterações podem ser inicialmente vistas ao
microscópio eletrônico, posteriormente ao
microscópio ótico e finalmente a olho nu.

É o tipo de morte celular que está


associado à perda da integridade da
membrana e extravasamento dos conteúdos
O edema intracelular ocorre quando celulares, culminando na dissolução das
a célula é incapaz de manter o seu células, resultante da ação degradativa de
equilíbrio iônico, ocorrendo entrada e enzimas nas células lesadas letalmente. •
acúmulo de sódio e água na célula. Ao Os conteúdos celulares que escapam
microscópio ótico nota-se aumento do SEMPRE iniciam uma reação local do
tamanho da célula, que geralmente torna-se hospedeiro: INFLAMAÇÃO
arredondada e com citoplasma pálido, às
vezes percebendo-se pequenos vacúolos. O Os lisossomos da própria célula
núcleo mantém-se na sua posição normal. lesada são os responsáveis pela digestão
Ocorre princialmente nas células tubulares celular.
renais e nas células miocárdicas.
Morfologia lisossômicas digerem as células mortas.
Finalmente, os restos celulares são
É caracterizada por alterações no removidos por fagocitose. A necrose de
citoplasma e no núcleo das células lesadas. coagulação é característica de infartos
(áreas de necrose isquêmica) em todos os
Citoplasma: órgãos sólidos, exceto o cérebro.
• Proteínas plasmáticas desnaturadas; • Necrose liquefativa é observada em
infecções bacterianas focais ou,
• Dilatação das mitocôndrias ocasionalmente, nas infecções fúngicas
porque os micróbios estimulam o acúmulo
• Descontinuidade das membranas das
de células inflamatórias e as enzimas dos
organelas leucócitos a digerirem (“liquefazer”) o
tecido. Por motivos desconhecidos, a morte
Núcleo: participação de
por hipóxia, de células dentro do sistema
endonucleases nervoso central, com frequência leva a
• Picnose – condensação da cromatina necrose liquefativa. Seja qual for a pato-
genia, a liquefação digere completamente
• Cariorrexe – fragmentação as células mortas, resultando em
destrutiva transformação do tecido em uma massa
viscosa líquida. Finalmente, o tecido
do núcleo digerido é removido por fagocitose. Se o
processo foi iniciado por inflamação
• Cariólise – dissolução da cromatina aguda, como na infecção bacteriana, o
material é frequentemente amarelo
Destino das células necróticas cremoso e é chamado de pus.
• Podem ser digeridas ou persistir por • A necrose gangrenosa não é um
algum tempo padrão específico de morte celular, mas o
termo ainda é usado comumente na prática
• Células mortas são substituídas por clínica. Em geral, é aplicado a um
figuras de mielina que são fagocitadas ou membro, comumente a perna, que tenha
degradadas em ácidos graxos, resultando perdido seu suprimento sanguíneo e que
em células mortas calcificadas. sofreu necrose de coagulação, envolvendo
várias camadas de tecido. Quando uma
A necrose de coagulação é a forma infecção bacteriana se superpõe, a necrose
de necrose tecidual na qual a arquitetura de coagulação é modificada pela ação
básica dos tecidos mortos é preservada por, liquefativa das bactérias e dos leucócitos
pelo menos, alguns dias. Os tecidos atraídos (resultando na chamada gangrena
afetados adquirem textura firme. úmida).
Supostamente, a lesão desnatura não
apenas as proteínas estruturais, como tam- • A necrose caseosa é encontrada
bém as enzimas, bloqueando assim a mais frequentemente em focos de infecção
proteólise das células mortas; como tuberculosa. O termo caseoso (semelhante
resultado, células anucleadas e a queijo) é derivado da aparência friável
eosinofílicas persistem por dias ou branco-amarelada da área de necrose. Ao
semanas. Os leucócitos são recrutados para exame microscópico, pela coloração de
o sítio da necrose e suas enzimas hematoxilina e eosina, o foco necrótico
exibe uma coleção de células rompidas ou mediadas (p. ex., a poliarterite nodosa), nas
fragmentadas, com aparência granular quais esse tipo de necrose é observado.
amorfa rósea. Diferentemente da necrose
de coagulação, a arquitetura do tecido é Apoptose
completamente obliterada, e os contornos É uma via de morte celular induzida
celulares não podem ser distinguidos. A por um programa de suicídio estritamente
área de necrose caseosa é frequentemente regulado, no qual as células destinadas a
encerrada dentro de uma borda morrer ativam enzimas que degradam seu
inflamatória nítida; essa aparência é próprio DNA, as proteínas nucleares e
característica de um foco de inflamação citoplasmáticas. A membrana plasmática
conhecido como granuloma. da célula apoptótica sofre alterações que
• A necrose gordurosa refere-se a promovem a fagocitose.
áreas focais de destruição gordurosa, Uma vez que não há
tipicamente resultantes da liberação de extravasamento de conteúdo celular, a
lipases pancreáticas ativadas na substância morte celular por esta via não induz
do pâncreas e na cavidade peritoneal. Isso inflamação. A necrose e a apoptose podem
ocorre na emergência abdominal coexistir e a apoptose induzida por alguns
calamitosa conhecida como pancreatite estímulos patológicos pode progredir para
aguda. Nesse distúrbio, as enzimas necrose.
pancreáticas que escapam das células
acinares e dos ductos liquefazem as Apoptose Fisiológica
membranas dos adipócitos do peritônio, e
as lipases dividem os ésteres de Muitas situações funcionais
triglicerídeos contidos nessas células. Os envolvem apoptose:
ácidos graxos liberados combinam- Destruição programada de células
secamente visíveis (saponificação da durante a embriogênese
gordura), que permitem ao cirurgião e ao
patologista identificar as lesões. Ao exame Involução de tecidos hormônio-
histológico, os focos de necrose exibem dependentes
contornos sombreados de adipócitos
Perda celular em populações
necróticos com depósitos de cálcio
proliferativas
basofílicos circundados por reação
inflamatória. Morte de células que já cumpriram
seu papel
• A necrose fibrinoide é uma forma
especial de necrose, visível à microscopia Eliminação de linfócitos
óptica, geralmente observada nas reações autorreativos
imunes, nas quais complexos de antígenos
e anticorpos são depositados nas paredes Morte celular induzida por linfócito
das artérias. Os imunocomplexos T citotóxico
depositados, em combinação com a fibrina
Apoptose Patológica
que tenha extravasado dos vasos, resulta
em aparência amorfa e róseo-brilhante, Neste contexto a apoptose elimina
pela coloração do H&E, conhecida pelos células que estão geneticamente alteradas
patologistas como fibrinoide (semelhante ou lesadas de modo irreparável, sem iniciar
à fibrina). As doenças imunologicamente uma reação severa no horpedeiro:
Lesão de DNA Via Mitocondrial (Intrínseca) da
Acúmulo de proteínas Apoptose
anormalmente dobradas As mitocôndrias contêm uma série de
Lesão celular em infecções proteínas que são capazes de induzir
apoptose; essas proteínas incluem o
Atrofia patológica em casos de citocromo c e outras proteínas que
obstrução neutralizam inibidores endógenos da
apoptose. A escolha entre a sobrevivência
Apoptose - Morfologia e a morte celular é determinada pela
Os núcleos de células apoptóticas permeabilidade da mitocôndria, que é con-
exibem vários estágios de condensação e trolada por uma família de mais de 20
agregação da cromatina e, finalmente, proteínas cujo protótipo é a Bcl-2 (Fig. 1-
cariorrexe. 23). Quando as células são privadas de
fatores de crescimento e outros sinais de
As células se retraem, formando sobrevivência ou são expostas a agentes
brotos citoplasmáticos, e se fragmentam que lesam o DNA ou acumulam
formando corpos apoptóticos. quantidades inaceitáveis de proteínas
anormalmente dobradas, um grupo de
Uma vez que estes eventos não sensores é ativado. Esses sensores são
induzem resposta inflamatória, mesmo membros da família Bcl-2, as chamadas
apoptose substancial pode ser, “proteínas BH3” (por conterem apenas o
histologicamente, indetectável. terceiro dos domínios conservados da
Mecanismos família Bcl-2). Eles ativam, por sua vez,
dois membros pró-apoptóticos das famílias
A apoptose resulta da ativação de chamadas Bax e Bak, que se dimerizam e
CASPASES se inserem dentro da membrana
mitocondrial, formando canais através dos
Há um constante equilíbrio entre quais o citocromo c e outras proteínas
vias PRÓ e ANTI apoptóticas, que mitocondriais extravasam para o citosol.
regulam a ativação das caspases Esses sensores também inibem as
Duas vias distintas convergem para moléculas antiapoptóticas Bcl-2 e Bcl-xL
a ativação de caspase: (ver adiante), aumentando o
extravasamento de proteínas mitocondriais.
Via mitocondrial (intrínseca) O citocromo c, em conjunto com alguns
cofatores, ativa a caspase 9. Outras
Via receptor de morte (extrínseca)
proteínas que extravasam das mitocôndrias
bloqueiam as atividades dos antagonistas
das caspases, os quais funcionam como
inibidores fisiológicos da apoptose. O
resultado final é a ativação da cascata de
caspases, levando, finalmente, à
fragmentação nuclear. De modo contrário,
se as células forem expostas a fatores de
crescimento e outros sinais de
sobrevivência, elas sintetizarão membros
antiapoptóticos da família Bcl-2, dos quais
os dois principais são o próprio Bcl-2 e o sugerido que isso seja um mecanismo
Bcl-xL. Essas proteínas antagonizam Bax e usado pelos vírus para manter as células
Bak, limitando, portanto, o escape das infectadas vivas. A via receptor de morte
proteínas mitocondriais pró-apoptóticas. está envolvida na eliminação de linfócitos
As células privadas de fatores de autorreativos e na eliminação de células-
crescimento não apenas ativam as alvo por alguns linfócitos T citotóxicos.
proteínas pró-apoptóticas Bax e Bak, mas
mostram também níveis reduzidos de Bcl-2 Necrose: morte celular que decorre da
e Bcl-xL, portanto tendendo o balanço, desnaturação de proteínas intracelulares e
mais tarde, em direção à morte. A via da digestão enzimática das células lesadas
mitocondrial parece ser a via responsável letalmente.
pela maioria das situações de apoptose,  Autólise: degradação enzimática dos
como veremos. componentes celulares por enzimas da
própria célula, liberadas dos lisossomos.
Via Receptor de Morte da Apoptose
(Extrínseca)  Heterólise: degradação enzimática
por enzimas liberadas de lisossomos de
Muitas células expressam moléculas leucócitos recrutados pelo processo
de superfície, chamadas receptores de inflamatório.
morte, que disparam a apoptose. A maioria
dessas moléculas são receptores membros
da família do fator de necrose tumoral
(TNF) que contêm em suas regiões
citoplasmáticas um “domínio de morte”
conservado, assim chamado porque medeia
a interação com outras proteínas
envolvidas na morte celular. Os receptores
de morte prototípicos são do tipo TNF I e
Fas (CD95). O ligante de Fas (Fas-L) é
uma proteína de membrana expressa,
principalmente, em linfócitos T ativados.
Quando essas células T reconhecem os
alvos que expressam Fas, as moléculas Fas
são ligadas em reação cruzada pelo Fas-L e
proteínas de ligação adaptadoras via
domínio de morte. Estas, por sua vez,
recrutam e ativam a caspase 8. Em muitos
tipos celulares, a caspase 8 pode clivar e
ativar um membro pró- -apoptótico da
família Bcl-2, chamado de Bid, portanto
dentro da via mitocondrial. A ativação
combinada de ambas as vias lança um
golpe letal para a célula. As proteínas
celulares, notadamente um antagonista de
caspase chamado FLIP, bloqueia a cascata
de ativação das caspases dos receptores de
morte. De modo interessante, alguns vírus
produzem homólogos de FLIP, e tem sido

Você também pode gostar