Metabolismo do ferro

Embriogênese hematopoiética:
- Saco vitelínico - ilhotas
- Células da ilhota migram para o esplâncnopleura - origina região AGM (forma aorta,
gônadas, parte renal também).
- Esplâncnopleura forma os primórdios do sistema hematopoiético;
- Fígado é colonizado em seguida (7º mês +/-) e torna-se o principal sítio hematopoiético.
- Do fígado teremos a transferência de células para o timo (surgimento não tão primitivo);
- Células migram para o baço também;
- Medula óssea inicia também;

Adultos:
- Células próximas ao endósteo desencadeiam sinalizações para a ocorrência de
hematopoese.
- Pélvis – 40%
- Vértebras - 28%
- Crânio/mandíbula - 13%
- Costelas – 8%
- Esterno – 2%
- Extremidades dos ossos longos – 8%

Sinalizações envolvidas:
SCF (stem cell factor):
- Estimula a diferenciação das células tronco;
- Estimula a proliferação de mastócitos;

Eritropoetina (EPO):
- Produzida nos rins;
- Induz a síntese de globina;
- Promove a eritropoiese;

Interleucinas (IL):
- IL – 1: Estimula células granulocíticas;
- IL – 3: Estimula o crescimento em fagócitos;
- IL – 6: Estimula diferentes linhagens celulares a diferenciar-se.

CSF (colony stimulating factors): Dividem-se em diferentes fatores que estimulam células
multipotentes a tipos específicos:

- G – CSF: estimula diferenciação de neutrófilos;

- GM - CSF: estimula diferenciação de neutrófilos, eosinófilos e monócitos;
- M – CSF: estimula a diferenciação de monócitos/macrófagos;
TGF – beta (transforming growth factor):
- Inibe hematopoese;
- Diretamente inibe a proliferação de progenitores;
- Inibe a expressão de GM-CSF, G-CSF e IL-3R.
- Interrompe a função de outros fatores locais.

Funções do Fe:
- Produção oxidativa de energia - compondo citocromos a,b,c e P450, além da catalase e
peroxidase.
- Transporte de oxigênio - Hemoglobina e mioglobina;
- Respiração mitocondrial – succinato – desidrogenase;
- Inativação de radicais O2 nocivos - xantina-oxidase;
- Síntese de DNA - ribonucleotídeo-redutase.

Forma ferrosa (Fe+²) forma reduzida (perda de oxigênio, ganho de hidrogênio ou ganho
de elétrons)
Forma férrica (Fe+³) = forma oxidada (ganho de oxigênio, perda de hidrogênio ou perda
de elétrons)

Origem do ferro:
- Boa parte vem da reciclagem das hemácias;
- Dieta;

Transferrina: beta-globulina
- 2 locais de ligação para os átomos de íon férrico;
- Sintetizada principalmente no fígado;
- Captação e transporte de ferro em condições solúveis;
- Protege o organismo dos efeitos tóxicos do ferro livre.

Classificações:
- Apotransferrina: transferrina sem ferro;
- Transferrina monoférrica: 1 só átomo de ferro;
- Transferrina diférrica: 2 átomos de ferro (possui maior afinidade que a monoférrica para os
receptores celulares da transferrina.

Atuação da transferrina:
- Complexo ferro-transferrina liga-se ao receptor da transferrina;
- Entrada na célula por endocitose;
- O ferro é liberado no meio mais ácido;
- Com a mudança de pH, o íon férrico passa para o estado de íon ferroso;
- Íon ferroso passa pelo canal divalente;
- Uma parte do íon ferroso vai compor a ferritina (armazenamento de ferro no fígado);
- Outra parte do ferro vai compor o grupo heme na hemoglobina;
- A apotransferrina continua ligada ao receptor;
- Complexo transferrina-receptor só se desfaz com o retorno à superfície celular – na
presença de pH neutro.
 - Transferrina retorna ao plasma para reiniciar o ciclo;

Receptores da transferrina:
TfR1:

- Expressão regulada pelo ferro plasmático;

- Sobrecarga Fe: baixa expressão;

TfR2:

- Não regulada pelo Fe;

- Menor afinidade pelo Fe;

Ferritina: (quando o ferro vai para a estocagem, retorna ao íon férrico.

- Estocamento de ferro;
- Pode estocar até 4.500 átomos de íon de Fe;

Tipos de subunidades da apoferritina (possui 24):

- Subunidade H (pesada): encontradas, predominantemente, no coração, eritrócitos,
linfócitos e monócitos;
- Subunidades L (leves): encontradas, predominantemente, no fígado, baço e placenta.

Hemossiderina:
- Advém do acúmulo de ferro;
- Estrutura insolúvel;

Redutores do ferro (mobilizam o ferro):

- Ácido ascórbico;
- Glutationa;
- Cisteína;
- Retiram o ferro do estoque e convertem em íon ferroso.

Proteína HFE:
- Glicoproteína - composta por 343 resíduos;
- Proteína transmembrana;
- Não está presente na superfície das células do cérebro;
- Hemocromatose: quando ocorre mutação dessa glicoproteína ou quando ocorre excesso de
ingestão de ferro.
- Regula a quantidade de ferro que deve entrar - através da ligação aos receptores de
transferrina.

DMT1 – transportadora de metal divalente:

- Superfície apical de enterócitos duodenais;
- Principal proteína responsável pelo transporte de ferro do lúmen intestinal para o interior
dos enterócitos e do endossomo do eritroblasto para o citoplasma;
- Cadeia simples;
- Possui locais de glicosilação entre domínios transmembrânicos;
 - “Liga-se à cadeia leve da P2-microglobulina, formando um heterodímero que, por sua vez,
liga-se ao receptor de transferrina presente na membrana das células que revestem o trato
intestinal e modula a afinidade de ligação desse receptor à transferrina e a internalização
desse complexo para o meio intracelular por endocitose.”

Ceruloplasmina:
- Glicoproteína;
- Contém mais de 95% do cobre plasmático;
- Cada molécula é capaz de se ligar a até 6 átomos de cobre.
- Indivíduos com deficiência hereditária de ceruloplasmina desenvolvem sobrecarga de ferro
(hemocromatose);
- Ação ferroxidase;
- Promove a mobilização de ferro dos tecidos para o plasma;
- Oxida o ferro e o incorpora à transferrina plasmática;

Hefaestina:
- Recentemente identificada;
- Função semelhante à da ceruloplasmina;
- Presente no citoplasma dos enterócitos;
- Promove a saída do ferro do enterócito para o plasma;
- Função ferroxidase;

Cinética interna do ferro:

- Feto acumula ferro, via transplacentária;
- Feto possui cerca de 75mg de Fe/kg.
- Ferro no adulto é em torno de 3,5 a 4 g;
- Mulher ~ 40mg de Fe/kg
- Homem ~ 50mg de Fe/kg;

Eliminação do ferro: não ocorre a excreção do ferro em condições normais;

Absorção de ferro:
- Promotores de absorção: ácido ascórbico, alimentos de origem animal e vegetal;
- Inibidores da absorção do ferro alimentar: café, fosfatos, fitatos, taninos;

Regulação da absorção de Fe:

- Quando falta ferro: estímulo a maior expressão de receptores de transferrina na superfície
celular; Inibição da produção de ferritina;
- Com ferro presente: Produção de ferritina e parada na transcrição dos receptores de
transferrina (fica intercalando entre produção de ferritina e expressão de receptores de
transferrina – meio para manter o equilíbrio).

Armazenamento de Fe:
- Medula óssea, baço, fígado, parênquima hepático e músculo esquelético;
- 2/3 sob a forma de ferritina;
- 1/3 sob a forma de hemossiderina;
Hemocaterese:
Destruição intravascular:
- Ocorre em casos de ruptura da membrana celular do eritrócito, dentro da circulação.
- Liberação de moléculas de Hb livre.
- Ocorre predominantemente em processos hemolíticos patológicos;
- Haptoglobina captura a Hb e forma um complexo que sai da circulação de vai para o fígado;
- No fígado, o heme é convertido em Fe e proporfirina em bilirrubina.
- Bilirrubina segue seu metabolismo normal;

Destruição extravascular:
- Eritrócito envelhece, perdendo a capacidade de se deformar – em decorrência do
enrijecimento da membrana citoplasmática;
- Eritrócitos são, então, fagocitados por macrófagos (principalmente do baço), degradados
dentro dos lisossomos, convertidos em lipídios, proteínas e heme.
- Proteínas e lipídios são reaproveitados;
- Heme é quebrado em íon Fe e ocorre o metabolismo da bilirrubina;