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André Heibel Gabriela Fagundes


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Olá, tudo bem?

Agradecemos pelo interesse em nosso e-book: Do


DNA À PRÁTICA CLÍNICA! Obrigado por participar dessa
jornada conosco!
Vamos abordar vários tópicos que vão desde a base
bioquímica e fisiológica até aplicações práticas no seu
consultório de nutrição!
A genômica nutricional é fundamental para
individualização dos tratamentos dietéticos e para ter
melhores resultados com os diferentes perfis de
pacientes.
Conte conosco sempre! A VP Centro de Nutrição
Funcional, em parceria com os autores, está desenvolvendo
um grande projeto para simplificar e levar a Nutrigenética, a
Nutrigênomica e a Epigenética para todos os nutricionistas!

André Heibel Gabriela Fagundes

Capa: Vinícius Guimarães Brisola

André Heibel Gabriela Fagundes


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NUTRIÇÃO DE PRECISÃO

As recomendações dietéticas que nós nutricionistas


utilizamos de norte para as nossas prescrições são
postuladas a partir de observações populacionais, e que
não levam em consideração as necessidades individuais do
paciente, as suas características bioquímicas únicas e a sua
resposta individual frente a oferta de nutrientes específicos1.
Essas recomendações voltadas para a população já
comprovaram sucesso na redução de algumas deficiências
nutricionais graves, mas quando voltamos o olhar para as
doenças crônicas não transmissíveis (DCNT´s) não
percebemos essa mesma mudança nos dados
epidemiológicos2. Acredita-se que parte da população não
responda corretamente as recomendações de ingestão
(DRIs).
O conceito de nutrição de precisão ou nutrição
personalizada surge e ganha interesse da comunidade
científica, de nutricionistas e do público geral como uma
nova ferramenta no combate a obesidade, diabetes e
doenças cardiovasculares3.

André Heibel Gabriela Fagundes


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A principal ideia por trás da nutrição de precisão é


adaptar as ferramentas de prevenção e tratamento às
características únicas das pessoas, considerando as
informações genéticas, a composição do microbioma, o
histórico de saúde, o estilo de vida e os hábitos alimentares4.
A pandemia de obesidade e DCNT’s vem crescendo de
maneira desenfreada, e poucas possibilidades terapêuticas
parecem de fato funcionar. A nutrição de precisão entra
como recurso fundamental no consultório, visando direcionar
o foco do nutricionista para prevenir e gerenciar doenças
com o máximo de individualidade possível 1.
Além de melhorar a eficiência das intervenções
nutricionais, a nutrição de precisão pode estratificar o risco
de doença com mais agilidade, e consequentemente,
realizar obter melhores resultados de saúde para o paciente.

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Isso ocorre graças a integração de dados de


tecnologias emergentes, associada a avaliações nutricionais
tradicionais, visando atingir alguns objetivos, como:
compreender melhor os mecanismos associados às
diferentes respostas individuais após uma intervenção
nutricional; obter uma melhor avaliação da ingestão
alimentar e do estado nutricional; identificar novos
biomarcadores mais eficientes para detecção do risco de
DCNT´s, e por fim, fornecer orientações nutricionais
personalizadas para prevenção e gerenciamento de risco
mais eficaz, conforme ilustrado na figura 11.
Para exemplificar, imagine que dois pacientes diferentes
vivam no mesmo ambiente, sejam expostos aos mesmos
poluentes e tenham uma ingestão semelhante de
xenobióticos. Além disso, ambos têm uma dieta com padrão
ocidental e são sedentários. O desenvolvimento da doença
acontecerá primeiro naquele que possuir um genótipo com a
maior presença de genes polimórficos para o diabetes, por
exemplo.

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Ainda, é possível que o paciente com menos alelos de


risco não desenvolva a doença ou tenha um quadro menos
grave e com menor sintomatologia.

Figura 1: Estrutura conceitual da nutrição de precisão

Fonte: Adaptado de Wang e Hu, 20181.

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INFORMAÇÕES GENÉTICAS:
DOS ESTUDOS AO CONSULTÓRIO
As informações genéticas que determinam
recomendações nutricionais específicas e visam minimizar o
risco de deficiências são obtidas a partir da observação dos
polimorfismos 5,6. Todos os seres humanos têm quase a
mesma sequência de 3 bilhões de bases de DNA (adenina,
citosina, guanina ou timina). Em certos locais podem existir
diferenças, que são chamadas de mutações. Quando elas
ocorrem com uma prevalência de mais de 1% na população
são consideradas polimorfismos7.
Os polimorfismos de nucleotídeo único (single
nucleotide polymorphisms - SNPs) são as alterações
genéticas mais estudas para entendimento dos efeitos da
genética nas respostas à alimentação. Como o próprio nome
sugere, ocorre a troca de um nucleotídeo na composição da
fita do DNA em determinadas regiões dos genes, conforme
ilustrado na figura 26.

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Figura 2: Polimorfismo de nucleotídeo único (SNP), neste exemplo A-


T é substituído por G-C, criando assim duas formas de alelos nesta
região do gene.

Fonte: Reid-Lombardo e Petersen, 20098.

Diversos estudos buscam associar a interação entre


gene e nutriente por meio da avaliação de SNP’s. Alguns
exemplos clássicos já são conhecidos pela maioria dos
nutricionistas, como a mutação da enzima fenilalanina
hidroxilase, que leva a fenilcetonúria ou o polimorfismo do
gene da lactase, que leva ao mal funcionamento dessa
enzima, culminando na intolerância à lactose.

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Outro exemplo interessante sobre o efeito individual da


genética a resposta aos diferentes tipos de dieta é o
polimorfismo do FGF21. Esse hormônio hepático é um
controlador sistêmico da resposta aos macronutrientes.
Existem três possibilidades genéticas comuns do
polimorfismo rs838147 do FGF21 (CC, TC ou TT). Quando
submetidos a uma dieta com restrição de carboidratos (low-
carb high-fat) os indivíduos com o alelo TT perdiam mais
peso que os outros dois. Por outro lado, quando a restrição
era de lipídeos e havia um aumento no consumo de
carboidratos, os que tinham o padrão genético CC
respondiam melhor em se tratando de perda de peso10. Isso
nos leva a crer que os resultados de estratégias nutricionais
amplamente conhecidas como efetivas podem depender do
padrão genético, e parte dos indivíduos não responderá ao
estímulo que funciona para maioria dos seres humanos.
Um detalhe importante de destaque é que essas
alterações citadas como exemplo envolvem mutações
monogênicas, situação que não acontece das DCNT´s.

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Nesses casos, vários SNP’s, em conjunto e associados


com fatores ambientais colaboram para o desenvolvimento
das doenças, como diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e
doenças cardiovasculares (DCV´s)1.
Os Estudos de Associação Ampla do Genoma (genome-
wide association study - GWAS) foram desenvolvidos como
painéis de ampla avaliação dos polimorfismos associados a
obesidade, o DM2 e as DCV’s. Estes estudos são realizados
de duas formas distintas: estudos em famílias e estudos na
população. Eles visam detectar, respectivamente, alelos
polimórficos transmitidos de pais para filhos e alelos que
ocorrem com frequência na população estudada11. Dessa
forma, são criados painéis de polimorfismos que estão muito
associados a doença em questão.

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ALTERAÇÕES DO DNA E DOENÇAS


CRÔNICAS NÃO TRASMISSÍVEIS
O estilo de vida e nossa informação genética podem ser
fatores de risco para o desenvolvimento de doenças
crônicas não transmissíveis (DCNT), que tradicionalmente
eram relacionadas à população dos países desenvolvidos,
mas hoje tem uma importância global12.
São diversos os polimorfismos estudados em
populações de risco ou que já apresentaram alguns
desfechos, e muitos autores enfatizam a importância desta
avaliação para predizer alterações que já podem ser
devidamente cuidadas para reduzir a magnitude das
doenças13.
Dentre os polimorfismos associados ao processo
aterosclerótico e inflamação, uma recente revisão
sistemática meta-analítica aponta as variações genéticas de
receptores tipo toll (TLR) – receptores transmembrana que
em ativação conduzem cascatas inflamatórias - como alvos
de investigação.

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Neste estudo, que usou como base estudos conduzidos


com a população asiática, observou-se que o polimorfismo
(rs4986791) do TLR4 apresenta correlação com maior risco
de desenvolvimento de aterosclerose e a inflamação
observada nestes casos14.
Em outro estudo em que o TLR4 foi estudado, notou-se
correlação entre a presença de polimorfismos genéticos
neste receptor em pacientes que tiveram infarto agudo do
miocárdio – um dos desfechos do processo inflamatório da
aterosclerose. Além deste resultado, os autores verificaram
positiva associação entre polimorfismo e doenças
periodontais – condição comum nas doenças
cardiovasculares, que é explicada pela maior predisposição
à infecção microbiana15.
O polimorfismo no KCNJ11, chamado canal de
potássio sensível ao ATP, foi um dos primeiros a ser
elucidado e relacionado com o risco de DM. Para que a
insulina seja secretada da célula β-pancreática é necessário
que primeiro a glicose entre no meio intracelular, percorra as
vias bioquímica usuais para formação de ATP.

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Daí, então, o receptor de potássio é capaz de perceber


um aumento nos níveis de ATP, que corresponde ao
aumento da glicemia, gerando um influxo de cálcio. Uma
despolarização de membrana fará com que a vesícula que
armazena a insulina já pronta seja fundida com a membrana,
liberando o hormônio. Com mais de 200 SNP conhecidos, o
KCNJ11 é um dos genes mais associados ao risco de
diabetes. Alterações no gene levam à uma construção
incorreta do receptor que prejudica a liberação de insulina
16.

O principal resultado entre a associação de obesidade


com alterações no metabolismo da glicose é o
desenvolvimento de DM2, e por isso entender os genes que
estão associados a obesidade interferem também na
estratificação de risco para DM2. Já se sabe que diversos
fatores genéticos contribuem para a prevalência de
obesidade, e muitos genes, incluindo MC4R, BDNF, FTO e
PCKS1 já foram descritos e associados ao risco de
obesidade. Dentre esses, o gene FTO é considerado o mais
relevante.

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Portanto, a simples presença da alteração genética


herdada dos pais e permanente ao longo de toda a vida já é
capas de predispor o indivíduo as doenças metabólicas.
O FTO (fat mass and obesity associated gene) é
responsável pelo fator de risco mais importante no
desenvolvimento da resistência à insulina: o índice de massa
corpórea. A regulação da homeostase energética promovida
pelo gene da obesidade tem correlação direta com o
acúmulo de substratos e com uma menor flexibilidade
metabólica em pacientes diabéticos17. A capacidade de
oxidar diferentes substratos é o que torna o indivíduo flexível
e mais resiliente a diferentes estímulos dietéticos, como o
excesso de carboidratos e de energia. Acredita-se que a
progressão do diabetes, principalmente do tipo 2, é capaz
de impossibilitar que as mitocôndrias possam utilizar
glicídios e lipídeos corretamente, gerando acúmulo e
posterior ativação de vias de síntese, como a lipogênese18.
Além dos achados citados acima, o gene FTO
desempenha papel importante na regulação do
comportamento alimentar e apetite.

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Estudos recentes mostraram uma forte associação entre


o polimorfismo do gene FTO e o aumento da ingestão de
açúcar, levando os atores a conclusão de que existe uma
redução da percepção do sabor doce nos indivíduos
polimórficos.
No contexto de regulação energética e de uso dos
macronutrientes para geração de energia os genes dos
fatores de transcrição PPAR-ɑ, PPAR-γ e PGC-1ɑ também
têm grande importância. Em suma, os três fatores
coordenam quais vias metabólicas estarão ativadas no
período absortivo ou na restrição alimentar. No intestino
existe o controle genômico da absorção de glicose e
lipídeos. No fígado a ativação ou inativação de
gliconeogênese, ponto fundamental no agravo do paciente
diabético descompensado. E, por fim, no músculo
esquelético o PGC-1ɑ controla a mitocondriogênese,
usualmente reduzida em pacientes com resistência à
insulina17,19 .

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Não menos importante, genes que controlam o eixo da


fome e saciedade como o MC4R (receptor de melanocortina
4), o ADIPOQ (adiponectina), LEP (leptina) podem alterar a
ingestão alimentar do paciente, causando episódios de
hiperfagia ou mesmo compulsão alimentar20-22. Em uma
anamnese nutricional bem estruturada deve-se avaliar a
ingestão usual, as preferências por grupos alimentares
específicos e a frequência das ocorrências de compulsão.
Além do evidente desequilíbrio hormonal, a presença de
alterações nesses genes pode explicar os tópicos
supracitados.
Ainda, alterações em genes do ciclo circadiano podem
induzir alterações nos marcadores da homeostase de
glicose. Polimorfismos de genes como o ARNTL (da proteína
BMAL-1), CRY2 e CLOCK foram associados ao aumento no
risco de DM 2 e da glicemia em jejum23.
Deve-se ainda levar em consideração que as enzimas-
chave que regulam glicólise, gliconeogênese, ciclo do ácido
tricarboxílico e a fosforilação oxidativa também podem sofrer
mutações.

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Apesar de menos estudados, são igualmente


importantes e podem desencadear desequilíbrios orgânicos
culminando a um mal funcionamento celular.
Existe uma forte ligação entre alterações metabólicas,
inflamação crônica de baixo grau e a presença de danos ao
DNA. A persistência do estado hiperglicêmico, característico
do DM2, gera uma produção excessiva de radicais livres
que lesa o DNA24. Essa produção aumentada ocorre
principalmente devido ao excesso de reações de glicação
não-enzimática, consequência da interação açúcar-proteína.
Após algumas reações, são formados os chamados
produtos de glicação avançada (AGE – Advanced Glycation
Products), e nesse processo é gerada uma grande
quantidade de radicais livres. A produção de AGE ocorre
associada ao aumento da peroxidação de lipídeos, e
redução na capacidade antioxidante nos pacientes
diabéticos 25,27. Os radicais livres formados têm capacidade
de gerar danos em algumas estruturas celulares, como
proteínas, lipídeos e o próprio DNA27.

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Com o intuito de comprovar a relação entre instabilidade


genômica e doenças metabólicas, Xavier et al. (2015)28,
compararam dois grupos de pacientes diabéticos tipo 2,
com e sem controle glicêmico, e obsevaram um aumento de
dano em DNA no grupo de diabéticos que não
apresentavam controle glicêmico, mesmo utilizando
hipoglicemiante oral. Resultado que comprova a relação
entre descontrole metabólico e dano em DNA. Ainda, o DNA
que sofrer dano decorrente da inflamação, da hiperglicemia
ou do estresse oxidativo não poderá ser corretamente
consertado, caracterizando a situação chamada de
instabilidade genômica. Os níveis de 8-desoxiguanosina,
marcador de lesão de DNA, são diretamente relacionados
ao IMC do paciente29.
A instabilidade genômica é descrita por taxas de
mutações superiores as normais. Este fato pode ser
essencial para a diversidade genética e seleção natural, e
consequentemente, benéfico para a evolução, mas também
pode estar relacionada a consequências graves à saúde,
como o desenvolvimento e progressão do câncer.

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Essas mutações podem surgir a partir de inativação ou


redução de vias de reparo do DNA, ou por estresse
associado a genotoxicidade30.
A manifestação da fragilidade genômica pode surgir em
diferentes níveis, desde uma mudança na sequência do
DNA até uma anomalia em nível cromossômico, que pode
participar de gênese de cromossômico, que pode participar
de gênese de um possível câncer, por exemplo. Alguns
alimentos, compostos bioativos e diferentes nutrientes são
capazes de modular a mutabilidade genômica31. Como
exemplos temos os isotiocianatos e os carotenóides,
presentes nas Brassicas como a couve e o espinafre, o
selênio presente na castanha do Brasil, e a vitamina D32.

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ESTRATÉGIAS NUTRICIONAIS
O consumo de polifenóis é ponto chave para controle
da inflamação do paciente com doenças metabólicas. Vários
alvos moleculares são regulados por compostos bioativos
(CBA’s). A tabela a seguir exemplifica alguns mediadores
celulares e os respectivos polifenóis que exercem efeito de
regulação genômica em suas transcrições33.
Tabela 02. Alvos moleculares do DM, compostos bioativos
reguladores e seus alimentos fonte respectivamente.
Adaptado de Suganya et. al.33
ALVO AÇÃO COMPOSTO BIOATIVO ALIMENTO FONTE

Curcumina, ácido Açafrão-da-terra,


Iniciador de
VEGF clorogênico, ácido ɑ- café, brócolis e
angiogênese
lipóico e resveratrol vinho

Mediador de Apigenina, berberina, Salsinha, pimenta,


NF-κB processos curcumina e galato de açafrão-da-terra e
inflamatórios epigalocatequina chá verde

Berberis, açafrão-
Promotor Berberina, curcumina,
da-terra, soja,
Nrf2 de proteção genisteína, naringina e
frutas cítricas e
antioxidante resveratrol
vinho

Catequina, daidzeína, Chá verde, fava,


Controlador da
eNOS ácido ferúlico farelo de arroz e
pressão arterial
e hesperidina frutas cítricas
Inibidor da Frutas cítricas,
Hesperidina, quercitina e
PAI-1 agregação cebola roxa e
resveratrol
plaquetária amendoim

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Além dos CBA’s, a ingestão de vitamina D é insuficiente


na maior parte da população ocidental. Em pacientes
diabéticos isso não é diferente e os níveis séricos refletem o
controle do calcitriol em nível de regulação do DNA34. A
dimerização do receptor de vitamina D com o receptor do
retinoide X é fundamental para reduzir o risco de DM 235. O
mecanismo de proteção está ligado a ação supressora da
transcrição de NF-κB que evita que proteínas inflamatórias
como o TNF-ɑ, as interleucinas 1, 6 e 8 e a ciclooxigenase
sejam expressas36.
A vitamina D desempenha um papel importante em
vários estágios essenciais no desenvolvimento da
instabilidade genômica. Uma das principais ações
associadas à vitamina D é a capacidade de proteção contra
aberrações cromossômicas, encurtamento de telômeros37.
Além dos micronutrientes, alterações dietéticas podem
induzir mudanças epigenéticas com desfechos importantes.

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Uma dieta hipercalórica e rica em lipídeos foi capaz de


alterar agudamente a expressão gênica e os padrões de
metilação do gene PPARGC1A no músculo esquelético e no
tecido adiposo em apenas cinco dias. No mesmo estudo, o
retorno ao padrão isocalórico e equilibrado conseguiu
reverter as mudanças feitas no período de oveerfeeding38,39.
Estes dados são importantes para a compreensão que
mesmo uma rápida mudança no padrão dietético pode
induzir importantes alterações no padrão epigenético e na
saúde do DNA.
Em pacientes obesos, com risco aumentado para DM2
ou arteriosclerose o foco principal do tratamento
dietoterápico deve ser baseado no controle da inflamação e
do estresse oxidativo. Muitas das complicações usuais são
causadas por alterações do fluxo sanguíneo e pelo efeito da
inflamação no tecido vascular. A inflamação crônica de
baixo grau promove indução de genes como do NF-κB,
VCAM-1 (molécula de adesão celular vascular-1) e MCP-1
(proteína quimiostática de monócitos).

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O QUE FAZER NO CONSULTÓRIO, ENTÃO?

Em suma, uma alimentação majoritariamente baseada


em alimentos in natura, com adequado aporte de
micronutrientes e compostos bioativos é capaz de reduzir os
marcadores inflamatórios, de estresse oxidativo e da
progressão de diversas doenças. O controle calórico e de
macronutrientes também é fundamental para regulação a
saúde do DNA do paciente resistente à insulina. Fatores
como a ingestão e xenobióticos e alterações do ciclo
circadiano também podem interferir diretamente na
homeostase do organismo.
Um planejamento alimentar bem acertado e rico em
nutrientes e fitoquímicos pode proteger e retardar o
surgimento de doenças, mesmo em nível de DNA. Em
pacientes que já tenham desenvolvido o problema, a dieta é
essencial para controle dos sinais e sintomas causados por
uma desregulação e pela instabilidade genômica.

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A predisposição genética afeta diretamente o risco de


diversas doenças, além de alterar completamente o foco da
conduta nutricional aplicada a um paciente. A ferramenta
utilizada em cada paciente deve ser cuidadosamente
escolhida e acompanhada pelo nutricionista.
Nenhum recurso pode ser considerado 100% efetivo,
uma vez que existem mais de três milhões de SNP’s
conhecidos. Deve-se avaliar cada estratégia planejada e os
resultados obtidos pela mesma. Diferentes artifícios como a
variação calórica (flutuações entre os padrões hipo, iso e
hiper), oscilações entre os níveis de macronutrientes (ora
restrição de carboidratos, ora de lipídeos) e variação na
ingestão de vitaminas e minerais devem ser programados
antes mesmo da entrega do primeiro plano alimentar ao
paciente.
A genômica nutricional passará a ser cada vez mais
presente nos consultórios de todo o Brasil e o entendimento
do a relação DNA-comida será fundamental para otimizar os
resultados de mudanças antropométricas, de marcadores
bioquímicos e nos desfechos de doenças e mortalidade.

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